JP2019513143A - 新規塩類および結晶 - Google Patents
新規塩類および結晶 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019513143A JP2019513143A JP2018550823A JP2018550823A JP2019513143A JP 2019513143 A JP2019513143 A JP 2019513143A JP 2018550823 A JP2018550823 A JP 2018550823A JP 2018550823 A JP2018550823 A JP 2018550823A JP 2019513143 A JP2019513143 A JP 2019513143A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- iti
- salts
- diffraction pattern
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 148
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 12
- -1 pyrrolo [1,2,3-de] quinoxalin-8-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 24
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 17
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 10
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LHAPOGAFBLSJJQ-GUTACTQSSA-N iti007 Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@@H]1N2CCN(C=3C=CC=C(C2=3)[C@@H]1C1)C)CN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LHAPOGAFBLSJJQ-GUTACTQSSA-N 0.000 claims 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- HOIIHACBCFLJET-SFTDATJTSA-N 4-((6br,10as)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1h-pyrido-[3',4':4,5]-pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-(7h)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone Chemical compound C([C@@H]1N2CCN(C=3C=CC=C(C2=3)[C@@H]1C1)C)CN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HOIIHACBCFLJET-SFTDATJTSA-N 0.000 description 58
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 15
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 15
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 15
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 13
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 13
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 12
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 12
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 4
- 206010041247 Social fear Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- 238000003705 background correction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000001507 sample dispersion Methods 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000004876 x-ray fluorescence Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2016年3月28日出願の米国仮出願62/314,326号に基づく優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンのある新規塩類および結晶形態、その製造方法、その医薬組成物および、例えば、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD1/D2受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態の処置におけるその使用に関する。
1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8(7H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ブタノンまたはITI−007と称されることもある)は、次の構造を有する。
ITI−007の新規塩類および多形を発見する努力の過程で、広範な塩スクリーニングを実施した。最初の努力において、塩酸塩のみ特定されたが、吸湿性であり、安定性が悪いことが証明された。本化合物は、他の一般的な薬学的に許容される酸類と容易に塩を形成しない。最終的に、WO2009/114181に記載のとおり、トルエンスルホン酸付加塩(トシル酸塩)が製造されたが、他の安定な塩類は発見されなかった。最後に、可能な塩形態を特定するために、主要な塩スクリーニングを実施し、そこで、遊離塩基化合物を種々の溶媒系および種々の条件下で試験し、次いで、種々の条件および種々の溶媒、共溶媒および貧溶媒系を用いる、100を超える酸類のセレクションを使用した体系的スクリーニングを行った。広範なスクリーニングおよび実験後、次の新規塩が発見され、特徴付けされ、再現可能かつ安定であることが判明した:シュウ酸塩、4−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩。
本発明は、詳細な記載および添付する図面からより完全に理解される。図面は次のとおりである。
好ましい実施態様の次の記載は本質的に単なる例示であり、本発明、その適用または使用を限定する意図は決してない。
第一の実施態様において、本発明は、シュウ酸塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)(塩1)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
1.1. 固体形態の塩1。
1.2. 乾燥結晶形態の塩1または1.1。
1.3. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、10wt.%未満、好ましくは約5wt.%未満、より好ましくは約2wt.%未満、なお好ましくは約1wt.%未満、なお好ましくは約0.1%未満、最も好ましくは約0.01wt.%未満である、塩1.2。
1.4. 例えば、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物を含む、例えば、有機溶媒中、シュウ酸とITI−007の混合物から結晶化したときの、ここで、例えば、シュウ酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒が酢酸エチルである、前記塩1の何れか。
1.5. 溶媒和物、例えば、酢酸エチル溶媒和物である、前記塩1の何れかの形態。
1.6. 溶媒和物ではない、前記塩1の何れかの形態。
1.7. 水和物である、前記塩1の何れかの形態。
1.8. 水和物ではない、前記塩1の何れかの形態。
1.9. 遊離ITI−007遊離塩基とシュウ酸を1:1モル比で合わせることにより形成した、前記塩1の何れかの形態。
1.10. DSC分析が83℃および219℃に2つの吸熱事象を示す;例えばDSC/TGA分析が第一吸熱事象をT開始=74.5℃、Tピーク=83.3℃およびΔE=−6.0J/gおよび第二をT開始=194.2℃、Tピーク=218.6℃およびΔE=−162.1.0J/gで示す、前記塩1の何れかの形態。
1.11. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のd−スペーシングおよび/または角度(2シータ)値に対応するX線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8有する、例えば、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも0.4、例えば、少なくとも0.5、例えば、少なくとも0.6の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク1、2、6、7、8および9を含む結晶形態である、前記塩1の何れかの形態:
1.13. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約11.37、11.50、13.63、14.90、16.28、17.06、17.09、18.93、18.99、20.91、22.84、23.80および24.77からなる群から選択される角度(2シータ)値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩1の何れかの形態。
1.14. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約7.78、7.69、6.49、5.93、5.44、5.19、5.18、4.68、4.67、4.24、3.89、3.74および3.59からなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶の形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩1の何れかの形態。
1.15. 1.13および1.14に提供される角度(2シータ)値および/またはd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩1の何れかの形態。
1.16. 実施態様1.11の表に提供する相対的角度(2シータ)値を有するX線粉末回折粉末を有する結晶であって、ここで、値は±0.2°までシフトしている、例えば、値は±0.2°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩1の何れかの形態。
1.17. ITI−007が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素:プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも2x、例えば少なくとも10x高い;例えば、WO2015/154025(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ITI−007のメチル化窒素部分に隣接するおよび/またはカルボニル部分に隣接する−CH2−が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−CHD−または−CD2−の形態であるおよび/またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでCD3−である、例えば、塩1の形態である、前記塩1の何れかの形態。
1.18. 1.1〜1.17に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩1の何れかの形態。
(a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基とシュウ酸を、例えば、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物を含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ;例えば、ここで、シュウ酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒が酢酸エチルであり;そして
(b)こうして形成させたシュウ酸塩を回収する、例えば、上記塩1以降の何れかのシュウ酸塩を回収する
ことを含む。
他の実施態様において、本発明は、4−アミノサリチル酸塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)(塩2)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
2.1. 固体形態の塩2。
2.2. 乾燥結晶形態の塩2または2.1。
2.3. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、10wt.%未満、好ましくは約5wt.%未満、より好ましくは約2wt.%未満、なお好ましくは約1wt.%未満、なお好ましくは約0.1%未満、最も好ましくは約0.01wt.%未満である、塩2.2。
2.4. 4−アミノサリチル酸の混合物を、例えば、メタノールを含む、有機溶媒中で結晶化させたときの;例えば、ここで、4−アミノサリチル酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がメタノールであり、ジブチルエーテルが、結晶沈殿のための貧溶媒として添加される、前記塩2の何れか。
2.5. 溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物である、前記塩2の何れかの形態。
2.6. 溶媒和物ではない、前記塩2の何れかの形態。
2.7. 水和物である、前記塩2の何れかの形態。
2.8. 水和物ではない、前記塩2の何れかの形態。
2.9. 遊離ITI−007遊離塩基と4−アミノサリチル酸を1:1モル比で合わせることにより形成した、前記塩2の何れかの形態。
2.10. DSC分析が125℃および166℃に2つの吸熱事象を示す;例えばDSC/TGA分析が第一吸熱事象をT開始=119.1℃、Tピーク=125.4℃およびΔE=−26.8J/gおよび第二をT開始=142.3℃、Tピーク=166.3℃およびΔE=−115.9J/gで示す;例えば、TGAが3つの異なる質量損失を示す、40℃〜120℃の温度範囲で1.8%、120℃〜190℃の温度範囲で10.8%および190℃〜260℃の温度範囲で13.8%を示す、前記塩2の何れかの形態。
2.11. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のd−スペーシングおよび/または角度(2シータ)値に対応するX線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8有する、例えば、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも0.4、例えば、少なくとも0.5、例えば、少なくとも0.6の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク5、6および19を含む結晶形態である、前記塩2の何れかの形態:
2.13. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約6.74、7.12、8.37、11.10、12.25、12.44、13.22、13.40、14.85、15.21、16.12、16.77、17.70、17.71、18.19、18.80、18.97、19.70、20.18、20.67、21.49、22.07、22.47、23.87、24.29、24.40、24.94、25.24、25.99、26.42、27.29、27.30、28.05、30.12、33.53、35.96、36.21および36.07からなる群から選択される角度(2シータ)値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩2の何れかの形態。
2.14. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約13.10、12.41、10.55、7.96、7.22、7.11、6.69、6.60、5.96、5.82、5.49、5.28、5.01、5.00、4.88、4.72、4.67、4.50、4.40、4.29、4.13、4.02、3.95、3.73、3.66、3.65、3.57、3.53、3.43、3.37、3.27、3.26、3.18、2.96、2.67、2.50、2.49および2.48からなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩2の何れかの形態。
2.15. 2.13および2.14に提供される角度(2シータ)値および/またはd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩2の何れかの形態。
2.16. 実施態様2.11の表に提供する相対的角度(2シータ)値を有するX線粉末回折粉末を有する結晶形態であって、ここで、値は±0.2°までシフトしている、例えば、値は±0.2°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩2の何れかの形態。
2.17. ITI−007が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素:プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも2x、例えば少なくとも10x高い;例えば、WO2015/154025(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ITI−007のメチル化窒素部分に隣接するおよび/またはカルボニル部分に隣接する−CH2−が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−CHD−または−CD2−の形態であるおよび/またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでCD3−である、例えば、塩2の形態である、前記塩2の何れかの形態。
2.18. 2.1〜2.17に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩2の何れかの形態。
(a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基と4−アミノサリチル酸を、例えば、メタノールを含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ;例えば、ここで、4−アミノサリチル酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がメタノールであり;
(b)所望により貧溶媒、例えば、ジブチルエーテルを添加し;
(b)こうして形成させた4−アミノサリチル酸塩を回収する、例えば、上記塩2以降の何れかの4−アミノサリチル酸塩を回収する
ことを含む。
第一の実施態様において、本発明は、シクラミン酸塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)(塩3)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
3.1. 固体形態の塩3。
3.2. 乾燥結晶形態の塩3または2.1。
3.3. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、10wt.%未満、好ましくは約5wt.%未満、より好ましくは約2wt.%未満、なお好ましくは約1wt.%未満、なお好ましくは約0.1%未満、最も好ましくは約0.01wt.%未満である、塩3.2。
3.4. シクラミン酸の混合物を、例えば、アセトニトリルを含む、例えば有機溶媒で結晶化させたときの;例えば、ここで、シクラミン酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がアセトニトリルである、前記塩3の何れか。
3.5. 溶媒和物、例えば、アセトニトリル溶媒和物である、前記塩3の何れかの形態。
3.6. 溶媒和物ではない、前記塩3の何れかの形態。
3.7. 水和物である、前記塩3の何れかの形態。
3.8. 水和物ではない、前記塩3の何れかの形態。
3.9. 遊離ITI−007遊離塩基とシクラミン酸を1:1モル比で合わせることにより形成した、前記塩3の何れかの形態。
3.10. DSC分析が192℃、245℃および301℃で3つの吸熱事象;例えばDSC/TGA分析が第一吸熱事象をT開始=180.4℃、Tピーク=192.2℃およびΔE=−109.8J/g、第二をT開始=236.8℃、Tピーク=244.7℃およびΔE=−143.6J/gおよび第三をT開始=268.1℃、Tピーク=301.4℃およびΔE=−954.61J/gで示す、前記塩3の何れかの形態。
3.11. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のd−スペーシングおよび/または角度(2シータ)値に対応するX線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8有する、例えば、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも0.4、例えば、少なくとも0.5、例えば、少なくとも0.6の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク2、7、10および11を含む結晶形態である、前記塩3の何れかの形態:
3.13. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約6.45、7.11、8.92、11.63、14.21、14.98、17.35、18.45、19.44、19.95、21.42、21.81、23.44、24.71、25.79、27.44、27.76、28.69、30.13、30.87、31.35、31.84、33.47、33.88、35.09、36.10、37.13、37.34、38.75、39.56、41.02、42.03、43.33、43.69および44.57からなる群から選択される角度(2シータ)値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩3の何れかの形態。
3.14. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約13.69、12.42、9.90、7.60、6.23、5.91、5.11、4.80、4.56、4.45、4.15、4.07、3.79、3.60、3.45、3.25、3.21、3.11、2.96、2.89、2.85、2.81、2.68、2.64、2.56、2.49、2.42、2.41、2.32、2.28、2.20、2.15、2.09、2.07および2.03からなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩3の何れかの形態。
3.15. 3.13および3.14に提供する角度(2シータ)値および/またはd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩3の何れかの形態。
3.16. 実施態様3.11に提供する相対的角度(2シータ)値を有するX線粉末回折粉末を有する結晶形態であって、ここで、値は±0.2°までシフトしている、例えば、値は±0.2°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩3の何れかの形態。
3.17. ITI−007が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素:プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも2x、例えば少なくとも10x高い;例えば、WO2015/154025(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ITI−007のメチル化窒素部分に隣接するおよび/またはカルボニル部分に隣接する−CH2−が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−CHD−または−CD2−の形態であるおよび/またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでCD3−である、例えば、塩3の形態である、前記塩3の何れかの形態。
3.18. 2.1〜2.17に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩3の何れかの形態。
(a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基とシクラミン酸を、例えば、アセトニトリルを含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ;例えば、ここで、シクラミン酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がアセトニトリルであり;そして
(b)こうして形成させたシクラミン酸塩を回収する、例えば、上記参照の何れかの塩のシクラミン酸塩を回収する
ことを含む。
X線粉末回折(XRPD):X線粉末回折試験は、Bragg-Brentano型Bruker AXS D2 PHASER、装置#1549/#2353を使用して実施する。装置は、30kV、10mAのCuアノード;サンプルステージ標準回転;Κβ−フィルター(0.5%Ni)による単色化を使用する。スリット:固定発散スリット1.0mm(=0.61°)、一次軸ソーラースリット2.5°、二次軸ソーラースリット2.5°。検出器:受容スリット5°検出器開口を備えた直線的検出器LYNXEYE。標準サンプルホルダー((510)シリコンウェーハに0.1mm腔)は、背景シグナルに最小寄与を有する。測定条件:走査範囲5〜45°2θ、サンプル回転5rpm、0.5秒/ステップ、0.010°/ステップ、3.0mm検出器スリット;および全測定条件を装置制御ファイルに記録する。システム適性として、コランダムサンプルA26-B26-S(NIST標準)を毎日測定する。データ回収に使用するソフトウェアはDiffrac.Commander v2.0.26である。データ分析はDiffrac.Eva v1.4を使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
種々の溶媒への遊離塩基の溶解度を評価し、溶解度範囲の結果に基づき、適当な溶媒を塩スクリーニングに選択する。塩スクリーニングを、90の異なるカウンターイオン、6つの異なる溶媒を使用して、7つの別々のスクリーニングに分け、4つの異なる結晶化方法、スラリー実験、冷却結晶化、蒸発および沈殿実験を含む。カウンターイオンは、利用可能性および薬学的に許容される酸付加塩類を形成する潜在的適合性に基づき、選択する。それらは、Stahl P. H., Wermuch C.G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, IUPAC (2008)で同定されたクラスI、IIおよびIII酸を含む。
4−アミノサリチル酸塩は、メタノールを使用する沈殿実験のスクリーニングで得られる。この実験をグラムスケールで繰り返す。ITI−007遊離塩基および4−アミノサリチル酸(比1:1)をメタノール(5mL)に溶解し、次いでジブチルエーテルを貧溶媒(10mL)として添加する。混合物を室温で振盪し、黄色固体が沈殿する。黄色固体を濾過し、乾燥させ、XRPDで分析する。XRPD分析は、4−アミノサリチル酸塩が結晶であることを示す。XRPDパターンを図2に示す;ピークを表3に表形式で特定する:
ITI−007のシクラミン酸塩は、アセトニトリルでのスラリー実験のスクリーニングにより得られる。この実験を、100mg/mL ITI−007遊離塩基濃度を使用して、グラムスケールで繰り返す。遊離塩基およびシクラミン酸を1:1比で添加し、次いでアセトニトリルを添加し、混合物を50℃で2時間スラリー化する。混合物を室温に冷却し、次いで濾過し、乾燥させて、灰白色粉末を得る。XRPD分析は、シクラミン酸塩が結晶粉末であることを示す。XRPDパターンを図3に示す;ピークを表5に表形式で特定する:
Claims (10)
- シュウ酸塩、4−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩から選択される、1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)の塩。
- 結晶形態である、請求項1に記載の塩。
- 図1に実質的に対応するX線回折パターンを有するシュウ酸塩結晶である、請求項2に記載の塩。
- 図2に実質的に対応するX線回折パターンを有する4−アミノサリチル酸塩結晶である、請求項2に記載の塩。
- 図3に実質的に対応するX線回折パターンを有するシクラミン酸塩結晶である、請求項2に記載の塩。
- 上記の塩1〜1.18、塩2〜2.18または塩3〜3.18から選択される、請求項1に記載の塩。
- 請求項1に記載の塩の製造方法であって、
(a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基とシュウ酸、4−アミノサリチル酸およびシクラミン酸から選択される塩を、例えば、有機溶媒と共に反応させ、
(b)こうして形成した塩を回収する
ことを含む、方法。 - 遊離または塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)を精製する方法であって、粗製ITI−007とシュウ酸、4−アミノサリチル酸およびシクラミン酸から選択される塩を反応させ、こうして形成した塩を回遊し、所望により4−アミノサリチル酸塩をITI−007遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む、方法。
- 5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD1/D2受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態を有するヒトを予防または処置する方法であって、該ヒトに請求項1〜6の何れかに記載の塩の有効量を投与することを含む、方法。
- 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して請求項1〜6の何れかに記載の塩を含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662314326P | 2016-03-28 | 2016-03-28 | |
US62/314,326 | 2016-03-28 | ||
PCT/US2017/024562 WO2017172784A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-03-28 | Novel salts and crystals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019513143A true JP2019513143A (ja) | 2019-05-23 |
JP2019513143A5 JP2019513143A5 (ja) | 2020-04-30 |
Family
ID=59965145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018550823A Pending JP2019513143A (ja) | 2016-03-28 | 2017-03-28 | 新規塩類および結晶 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10654854B2 (ja) |
EP (1) | EP3436455A4 (ja) |
JP (1) | JP2019513143A (ja) |
WO (1) | WO2017172784A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021100852A1 (ja) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | キリンホールディングス株式会社 | 結晶スポンジ法による構造解析のための結晶構造解析用試料の調製方法 |
JP2021089263A (ja) * | 2019-11-21 | 2021-06-10 | キリンホールディングス株式会社 | 結晶スポンジ法による構造解析のための結晶構造解析用試料の調製方法 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6106361B2 (ja) * | 2008-05-27 | 2017-03-29 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 睡眠障害および他の障害のための方法および組成物 |
JP6242855B2 (ja) | 2012-04-14 | 2017-12-06 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
DK3838274T3 (da) | 2016-01-26 | 2024-01-22 | Intra Cellular Therapies Inc | Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-derivat til brug til behandling af cns-lidelser |
EP3497104B1 (en) | 2016-08-09 | 2021-10-06 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of lumateperone ditosylate salt |
BR112019019875A2 (pt) | 2017-03-24 | 2020-04-22 | Intra Cellular Therapies Inc | novas composições e métodos |
JP2020513023A (ja) | 2017-04-10 | 2020-04-30 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ルマテペロンp−トシラートの非晶質形態および固体分散体 |
BR112020001654A2 (pt) | 2017-07-26 | 2020-07-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | compostos orgânicos |
US11440911B2 (en) | 2017-09-26 | 2022-09-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Salts and crystals |
CA3094204A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
MX2020013116A (es) * | 2018-06-06 | 2021-05-12 | Intra Cellular Therapies Inc | Sales y cristales novedosos. |
EP3801527A4 (en) | 2018-06-08 | 2022-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
JP7483671B2 (ja) * | 2018-06-11 | 2024-05-15 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環縮合ガンマ-カルボリン類合成 |
JP2022500362A (ja) | 2018-08-29 | 2022-01-04 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規組成物および方法 |
AU2019331490A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-03-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
EP3887374A2 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of lumateperone salts and processes for preparation of lumateperone and salts thereof |
AU2019403150A1 (en) | 2018-12-17 | 2021-07-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compound |
US12195463B2 (en) | 2018-12-21 | 2025-01-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2020182978A1 (en) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | Sandoz Ag | Crystalline salt of a 5-ht2a receptor antagonist |
CA3141223A1 (en) | 2019-07-07 | 2021-01-14 | Sharon Mates | Novel methods |
JP7261942B2 (ja) | 2019-12-11 | 2023-04-20 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
WO2022199708A1 (zh) * | 2021-03-26 | 2022-09-29 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 卢美哌隆药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502331A (ja) * | 1999-06-15 | 2003-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | 置換複素環縮合ガンマーカルボリン |
JP2010521464A (ja) * | 2007-03-12 | 2010-06-24 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの合成 |
JP2011513485A (ja) * | 2008-03-12 | 2011-04-28 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体 |
JP2011523949A (ja) * | 2008-05-27 | 2011-08-25 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 睡眠障害および他の障害のための方法および組成物 |
JP2012517999A (ja) * | 2009-02-18 | 2012-08-09 | ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ウデナフィル酸付加塩、その製造方法、およびこれを含む薬学的組成物 |
JP2013525352A (ja) * | 2010-04-22 | 2013-06-20 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2490813A (en) | 1944-11-29 | 1949-12-13 | Standard Oil Co | Continuous process for making aryl amines |
US3299078A (en) | 1962-10-01 | 1967-01-17 | Smith Kline French Lab | Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines |
US3813392A (en) | 1969-06-09 | 1974-05-28 | J Sellstedt | Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds |
US3914421A (en) | 1972-06-19 | 1975-10-21 | Endo Lab | Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression |
US4183936A (en) | 1972-06-19 | 1980-01-15 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US4115577A (en) | 1972-06-19 | 1978-09-19 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US4238607A (en) | 1972-06-19 | 1980-12-09 | Endo Laboratories Inc. | Pyridopyrrolo benzheterocycles |
US4219550A (en) | 1978-11-09 | 1980-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles |
US4522944A (en) | 1982-12-23 | 1985-06-11 | Erba Farmitalia | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use |
JPH07110865B2 (ja) | 1986-03-19 | 1995-11-29 | クミアイ化学工業株式会社 | チアジアゾロピリミジン−5−オン誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
DE3786365T2 (de) | 1986-04-07 | 1993-10-21 | Ihara Chemical Ind Co | 5H-1,3,4-Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-Derivate und diese enthaltende Gartenbau- und landwirtschaftliche Fungizidmittel. |
HU208484B (en) | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
US5114976A (en) | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
US5576460A (en) | 1994-07-27 | 1996-11-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of arylamines |
US5648542A (en) | 1996-02-29 | 1997-07-15 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5648539A (en) | 1996-02-29 | 1997-07-15 | Xerox Corporation | Low temperature arylamine processes |
US5654482A (en) | 1996-02-29 | 1997-08-05 | Xerox Corporation | Triarylamine processes |
US5847166A (en) | 1996-10-10 | 1998-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthesis of aryl ethers |
US5723669A (en) | 1997-01-30 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5705697A (en) | 1997-01-30 | 1998-01-06 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US5723671A (en) | 1997-01-30 | 1998-03-03 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US6323366B1 (en) | 1997-07-29 | 2001-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Arylamine synthesis |
GB2328686B (en) | 1997-08-25 | 2001-09-26 | Sankio Chemical Co Ltd | Method for producing arylamine |
US6395939B1 (en) | 1997-10-06 | 2002-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Diaryl ether condensation reactions |
US6235936B1 (en) | 1998-02-26 | 2001-05-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates |
ATE229499T1 (de) | 1998-02-26 | 2002-12-15 | Massachusetts Inst Technology | Metallkatalysierte arylierungen und vinylierungen von hydrazinen, hydrazonen, hydroxylaminen und oximen |
US5902901A (en) | 1998-05-07 | 1999-05-11 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
US7223879B2 (en) | 1998-07-10 | 2007-05-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
ATE316532T1 (de) | 1998-07-10 | 2006-02-15 | Massachusetts Inst Technology | Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren |
US6395916B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-05-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
US6307087B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon |
US20010008942A1 (en) | 1998-12-08 | 2001-07-19 | Buchwald Stephen L. | Synthesis of aryl ethers |
US6407092B1 (en) | 1999-04-23 | 2002-06-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Tetracyclic azepinoindole compounds |
AR023574A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-09-04 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de azepinindol tetraciclico,composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para preparar un medicamento, e intermediarios |
US6713471B1 (en) | 1999-06-15 | 2004-03-30 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines |
US7071186B2 (en) | 1999-06-15 | 2006-07-04 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines |
US6541639B2 (en) | 2000-07-26 | 2003-04-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles |
US6849619B2 (en) | 2000-12-20 | 2005-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |
BR0116429A (pt) | 2000-12-20 | 2006-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | piridoindóis substituìdos como agonistas e antagonistas da serotonina |
WO2002085838A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds |
EP1534671A4 (en) | 2002-08-02 | 2007-10-24 | Massachusetts Inst Technology | FORMATION OF CARBON-HETEROATOME AND CARBON-CARBON BONDS CATALYZED WITH COPPER |
US7223870B2 (en) | 2002-11-01 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction |
US7109339B2 (en) | 2002-12-19 | 2006-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists |
RU2006106429A (ru) | 2003-07-21 | 2006-08-27 | СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) | Соль (2s, 4s)-4-фтор-1-(4-фтор-бета-(4-фторфенил)-l-фенилаланил) -2-пирролидинкарбонитрила с пара-толуолсульфоновой кислоты и ее безводные кристаллические формы |
US7109064B2 (en) | 2003-12-08 | 2006-09-19 | Semiconductor Components Industries, L.L.C. | Method of forming a semiconductor package and leadframe therefor |
JP2005259113A (ja) | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Ricoh Co Ltd | プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法 |
US20050222209A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
US7592454B2 (en) | 2004-04-14 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists |
ES2338139T3 (es) | 2004-12-15 | 2010-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. |
AU2006208201A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Celgene Corporation | Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione |
WO2007025103A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds for treating reduced dopamine receptor signalling activity |
CN101370775A (zh) | 2006-01-13 | 2009-02-18 | 惠氏公司 | 作为5-羟基色胺受体配体的经磺酰基取代1h-吲哚 |
US7998971B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-08-16 | Braincells Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
AU2008282742A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy |
JP6242855B2 (ja) | 2012-04-14 | 2017-12-06 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
PT2968320T (pt) | 2013-03-15 | 2021-01-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Compostos orgânicos |
CN105939712A (zh) | 2013-12-03 | 2016-09-14 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
WO2017172811A1 (en) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel co-crystals |
-
2017
- 2017-03-28 JP JP2018550823A patent/JP2019513143A/ja active Pending
- 2017-03-28 WO PCT/US2017/024562 patent/WO2017172784A1/en active Application Filing
- 2017-03-28 US US16/090,144 patent/US10654854B2/en active Active
- 2017-03-28 EP EP17776467.7A patent/EP3436455A4/en not_active Ceased
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003502331A (ja) * | 1999-06-15 | 2003-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | 置換複素環縮合ガンマーカルボリン |
JP2010521464A (ja) * | 2007-03-12 | 2010-06-24 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの合成 |
JP2011513485A (ja) * | 2008-03-12 | 2011-04-28 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン類固体 |
JP2011523949A (ja) * | 2008-05-27 | 2011-08-25 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 睡眠障害および他の障害のための方法および組成物 |
JP2012517999A (ja) * | 2009-02-18 | 2012-08-09 | ドン ア ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ウデナフィル酸付加塩、その製造方法、およびこれを含む薬学的組成物 |
JP2013525352A (ja) * | 2010-04-22 | 2013-06-20 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN7014002019, 2002, pages 1629 - 1644, ISSN: 0004451842 * |
小嶌隆史ら: "医薬品開発における開発形態の最適化", ファルマシア, vol. 52(5), JPN6021047939, 2016, pages 387 - 391, ISSN: 0004656496 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004451843 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021100852A1 (ja) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | キリンホールディングス株式会社 | 結晶スポンジ法による構造解析のための結晶構造解析用試料の調製方法 |
JP2021089263A (ja) * | 2019-11-21 | 2021-06-10 | キリンホールディングス株式会社 | 結晶スポンジ法による構造解析のための結晶構造解析用試料の調製方法 |
JP7213839B2 (ja) | 2019-11-21 | 2023-01-27 | キリンホールディングス株式会社 | 結晶スポンジ法による構造解析のための結晶構造解析用試料の調製方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3436455A4 (en) | 2019-09-04 |
US10654854B2 (en) | 2020-05-19 |
EP3436455A1 (en) | 2019-02-06 |
WO2017172784A1 (en) | 2017-10-05 |
US20190112309A1 (en) | 2019-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019513143A (ja) | 新規塩類および結晶 | |
JP6997718B2 (ja) | 新規共結晶 | |
CN112384218B (zh) | 盐和晶体 | |
RU2470935C2 (ru) | Бензодиазепиновые соли кратковременного действия и их полиморфные формы | |
JP2009542787A (ja) | 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびその多型形態 | |
US20220363682A1 (en) | Novel salts and crystals | |
JP6161538B2 (ja) | 結晶形及びその製造方法 | |
JP2023540506A (ja) | 新規の塩、結晶および共結晶 | |
JP2015534989A (ja) | {s−3−(4−アミノ−1−オキソ−イソインドリン−2−イル)(ピペリジン−3,4,4,5,5−d5)−2,6−ジオン}の固体形態 | |
AU2019280850C1 (en) | Novel salts and crystals | |
TW201718538A (zh) | 福奈孚匹坦的結晶形式 | |
CN106459064A (zh) | C‑met抑制剂的多晶型形式和共晶体 | |
NZ728634B2 (en) | Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200319 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200319 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210601 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211207 |