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JP2019513143A - 新規塩類および結晶 - Google Patents

新規塩類および結晶 Download PDF

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JP2019513143A JP2018550823A JP2018550823A JP2019513143A JP 2019513143 A JP2019513143 A JP 2019513143A JP 2018550823 A JP2018550823 A JP 2018550823A JP 2018550823 A JP2018550823 A JP 2018550823A JP 2019513143 A JP2019513143 A JP 2019513143A
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Abstract

本発明は、1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オンの新規の、安定な、薬学的に許容される塩形態を、それらの製造法および使用法ならびにそれらを含む医薬組成物と共に記載する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2016年3月28日出願の米国仮出願62/314,326号に基づく優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
分野
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンのある新規塩類および結晶形態、その製造方法、その医薬組成物および、例えば、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態の処置におけるその使用に関する。
背景
1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8(7H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ブタノンまたはITI−007と称されることもある)は、次の構造を有する。
ITI−007は、強力な5−HT2A受容体リガンド(Ki=0.5nM)であり、ドーパミン(DA)D2受容体(Ki=32nM)およびセロトニントランスポーター(SERT)(Ki=62nM)に強い親和性を有するが、抗精神病剤の認知および代謝副作用と関連する受容体(例えば、H1ヒスタミン作動性、5−HT2Cおよびムスカリン)にほとんど結合しない。ITI−007は、現在、とりわけ統合失調症の処置について治験中である。ITI−007は有望な薬物であるが、その製造および製剤は難題がある。遊離塩基形態で、ITI−007は油性、粘性固体であり、水だけでなく、大多数の有機溶媒に溶解性が乏しい。本化合物の塩の製造は、極めて困難であることが証明されている。ITI−007の塩酸塩形態はUS7183282に開示されているが、この塩は吸湿性であり、安定性が悪いことが示されている。最後にITI−007のトルエンスルホン酸付加塩(トシル酸塩)がWO2009/114181で特定され、記載されている。
ITI−007の、代替となる安定なおよび薬学的に許容される塩類および多形に対する必要性がある。
要約
ITI−007の新規塩類および多形を発見する努力の過程で、広範な塩スクリーニングを実施した。最初の努力において、塩酸塩のみ特定されたが、吸湿性であり、安定性が悪いことが証明された。本化合物は、他の一般的な薬学的に許容される酸類と容易に塩を形成しない。最終的に、WO2009/114181に記載のとおり、トルエンスルホン酸付加塩(トシル酸塩)が製造されたが、他の安定な塩類は発見されなかった。最後に、可能な塩形態を特定するために、主要な塩スクリーニングを実施し、そこで、遊離塩基化合物を種々の溶媒系および種々の条件下で試験し、次いで、種々の条件および種々の溶媒、共溶媒および貧溶媒系を用いる、100を超える酸類のセレクションを使用した体系的スクリーニングを行った。広範なスクリーニングおよび実験後、次の新規塩が発見され、特徴付けされ、再現可能かつ安定であることが判明した:シュウ酸塩、4−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩。
本発明は、故に、ガレヌス製剤の製造における使用に特に有利である、ITI−007の新規シュウ酸塩、4−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩形態およびその多形を、その製造法および使用法と共に提供する。
本発明の適応性のさらなる領域は、次に提供する詳細な記載から明らかとなる。詳細な記載および特定の例は、本発明の好ましい実施態様を示すが、説明のみを目的とすることを意図し、本発明の範囲を限定する意図はないことは理解されるべきである。
図面の簡単な説明
本発明は、詳細な記載および添付する図面からより完全に理解される。図面は次のとおりである。
図1は、ITI−007シュウ酸塩結晶のX線粉末回折パターンを記載する。 図2は、ITI−007 4−アミノサリチル酸塩結晶のX線粉末回折パターンを記載する。 図3は、ITI−007シクラミン酸塩結晶のX線粉末回折パターンを記載する。
詳細な記載
好ましい実施態様の次の記載は本質的に単なる例示であり、本発明、その適用または使用を限定する意図は決してない。
本明細書を通して使用する、範囲は、該範囲内の各および全ての値を述べるための略号として使用される。該範囲内のあらゆる値が、範囲の終点として選択され得る。さらに、ここに引用する全ての参考文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本開示と引用した参考文献における定義の矛盾がある場合、本開示が優先する。
特に断らない限り、ここにおよび本明細書の他の箇所に示す全てのパーセンテージおよび量は重量パーセントをいうと理解されるべきである。示される量は、物質の活性重量に基づく。
シュウ酸塩類
第一の実施態様において、本発明は、シュウ酸塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)(塩1)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
1.1. 固体形態の塩1。
1.2. 乾燥結晶形態の塩1または1.1。
1.3. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、10wt.%未満、好ましくは約5wt.%未満、より好ましくは約2wt.%未満、なお好ましくは約1wt.%未満、なお好ましくは約0.1%未満、最も好ましくは約0.01wt.%未満である、塩1.2。
1.4. 例えば、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物を含む、例えば、有機溶媒中、シュウ酸とITI−007の混合物から結晶化したときの、ここで、例えば、シュウ酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒が酢酸エチルである、前記塩1の何れか。
1.5. 溶媒和物、例えば、酢酸エチル溶媒和物である、前記塩1の何れかの形態。
1.6. 溶媒和物ではない、前記塩1の何れかの形態。
1.7. 水和物である、前記塩1の何れかの形態。
1.8. 水和物ではない、前記塩1の何れかの形態。
1.9. 遊離ITI−007遊離塩基とシュウ酸を1:1モル比で合わせることにより形成した、前記塩1の何れかの形態。
1.10. DSC分析が83℃および219℃に2つの吸熱事象を示す;例えばDSC/TGA分析が第一吸熱事象をT開始=74.5℃、Tピーク=83.3℃およびΔE=−6.0J/gおよび第二をT開始=194.2℃、Tピーク=218.6℃およびΔE=−162.1.0J/gで示す、前記塩1の何れかの形態。
1.11. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のd−スペーシングおよび/または角度(2シータ)値に対応するX線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8有する、例えば、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも0.4、例えば、少なくとも0.5、例えば、少なくとも0.6の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク1、2、6、7、8および9を含む結晶形態である、前記塩1の何れかの形態:
1.12. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、図1に対応するX線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成した図1に対応するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩1の何れかの形態。
1.13. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約11.37、11.50、13.63、14.90、16.28、17.06、17.09、18.93、18.99、20.91、22.84、23.80および24.77からなる群から選択される角度(2シータ)値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩1の何れかの形態。
1.14. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約7.78、7.69、6.49、5.93、5.44、5.19、5.18、4.68、4.67、4.24、3.89、3.74および3.59からなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶の形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩1の何れかの形態。
1.15. 1.13および1.14に提供される角度(2シータ)値および/またはd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩1の何れかの形態。
1.16. 実施態様1.11の表に提供する相対的角度(2シータ)値を有するX線粉末回折粉末を有する結晶であって、ここで、値は±0.2°までシフトしている、例えば、値は±0.2°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩1の何れかの形態。
1.17. ITI−007が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素:プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも2x、例えば少なくとも10x高い;例えば、WO2015/154025(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ITI−007のメチル化窒素部分に隣接するおよび/またはカルボニル部分に隣接する−CH−が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−CHD−または−CD−の形態であるおよび/またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでCD−である、例えば、塩1の形態である、前記塩1の何れかの形態。
1.18. 1.1〜1.17に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩1の何れかの形態。
他の実施態様において、本発明は、塩1を製造する方法(方法1)を提供し、方法は、
(a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基とシュウ酸を、例えば、トルエン、酢酸エチルまたはそれらの混合物を含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ;例えば、ここで、シュウ酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒が酢酸エチルであり;そして
(b)こうして形成させたシュウ酸塩を回収する、例えば、上記塩1以降の何れかのシュウ酸塩を回収する
ことを含む。
他の実施態様において、本発明は遊離または塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)を精製する方法を提供し、該方法はITI−007の粗製溶液とシュウ酸を反応させ、例えば、方法1によりこうして形成したシュウ酸塩を回収し、所望によりシュウ酸塩をITI−007遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む。
他の実施態様において、本発明は、ITI−007の単離および/または精製法における、シュウ酸の使用を提供する。
他の実施態様において、本発明は、塩1、例えば、塩1.1〜1.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、塩1、例えば、塩1.1〜1.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供し、ここで、塩1は、主にまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である。
特定の実施態様において、本発明は、塩1、例えば、塩1.1〜1.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、ITI−007の持続放出を提供するための注射可能デポー形態の形の医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害の処置に使用するための、塩1、例えば、塩1.1〜1.18の何れかまたは塩1、例えば、塩1.1〜1.18を含む医薬組成物の何れかを提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の塩1以降の何れかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害を有するヒトを予防または処置する方法を提供する。
4−アミノサリチル酸塩類
他の実施態様において、本発明は、4−アミノサリチル酸塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)(塩2)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
2.1. 固体形態の塩2。
2.2. 乾燥結晶形態の塩2または2.1。
2.3. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、10wt.%未満、好ましくは約5wt.%未満、より好ましくは約2wt.%未満、なお好ましくは約1wt.%未満、なお好ましくは約0.1%未満、最も好ましくは約0.01wt.%未満である、塩2.2。
2.4. 4−アミノサリチル酸の混合物を、例えば、メタノールを含む、有機溶媒中で結晶化させたときの;例えば、ここで、4−アミノサリチル酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がメタノールであり、ジブチルエーテルが、結晶沈殿のための貧溶媒として添加される、前記塩2の何れか。
2.5. 溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物である、前記塩2の何れかの形態。
2.6. 溶媒和物ではない、前記塩2の何れかの形態。
2.7. 水和物である、前記塩2の何れかの形態。
2.8. 水和物ではない、前記塩2の何れかの形態。
2.9. 遊離ITI−007遊離塩基と4−アミノサリチル酸を1:1モル比で合わせることにより形成した、前記塩2の何れかの形態。
2.10. DSC分析が125℃および166℃に2つの吸熱事象を示す;例えばDSC/TGA分析が第一吸熱事象をT開始=119.1℃、Tピーク=125.4℃およびΔE=−26.8J/gおよび第二をT開始=142.3℃、Tピーク=166.3℃およびΔE=−115.9J/gで示す;例えば、TGAが3つの異なる質量損失を示す、40℃〜120℃の温度範囲で1.8%、120℃〜190℃の温度範囲で10.8%および190℃〜260℃の温度範囲で13.8%を示す、前記塩2の何れかの形態。
2.11. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のd−スペーシングおよび/または角度(2シータ)値に対応するX線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8有する、例えば、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも0.4、例えば、少なくとも0.5、例えば、少なくとも0.6の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク5、6および19を含む結晶形態である、前記塩2の何れかの形態:
2.12. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、図2に対応するX線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成した図3に対応するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩2の何れかの形態。
2.13. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約6.74、7.12、8.37、11.10、12.25、12.44、13.22、13.40、14.85、15.21、16.12、16.77、17.70、17.71、18.19、18.80、18.97、19.70、20.18、20.67、21.49、22.07、22.47、23.87、24.29、24.40、24.94、25.24、25.99、26.42、27.29、27.30、28.05、30.12、33.53、35.96、36.21および36.07からなる群から選択される角度(2シータ)値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩2の何れかの形態。
2.14. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約13.10、12.41、10.55、7.96、7.22、7.11、6.69、6.60、5.96、5.82、5.49、5.28、5.01、5.00、4.88、4.72、4.67、4.50、4.40、4.29、4.13、4.02、3.95、3.73、3.66、3.65、3.57、3.53、3.43、3.37、3.27、3.26、3.18、2.96、2.67、2.50、2.49および2.48からなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩2の何れかの形態。
2.15. 2.13および2.14に提供される角度(2シータ)値および/またはd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩2の何れかの形態。
2.16. 実施態様2.11の表に提供する相対的角度(2シータ)値を有するX線粉末回折粉末を有する結晶形態であって、ここで、値は±0.2°までシフトしている、例えば、値は±0.2°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩2の何れかの形態。
2.17. ITI−007が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素:プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも2x、例えば少なくとも10x高い;例えば、WO2015/154025(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ITI−007のメチル化窒素部分に隣接するおよび/またはカルボニル部分に隣接する−CH−が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−CHD−または−CD−の形態であるおよび/またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでCD−である、例えば、塩2の形態である、前記塩2の何れかの形態。
2.18. 2.1〜2.17に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩2の何れかの形態。
他の実施態様において、本発明は、塩2を製造する方法(方法2)を提供し、方法は、
(a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基と4−アミノサリチル酸を、例えば、メタノールを含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ;例えば、ここで、4−アミノサリチル酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がメタノールであり;
(b)所望により貧溶媒、例えば、ジブチルエーテルを添加し;
(b)こうして形成させた4−アミノサリチル酸塩を回収する、例えば、上記塩2以降の何れかの4−アミノサリチル酸塩を回収する
ことを含む。
他の実施態様において、本発明は、遊離または塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)を精製する方法を提供し、該方法はITI−007の粗製溶液と4−アミノサリチル酸を反応させ、例えば、方法2によりこうして形成した4−アミノサリチル酸塩を回収し、所望により4−アミノサリチル酸塩をITI−007遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む。
他の実施態様において、本発明は、ITI−007の単離および/または精製法における、4−アミノサリチル酸の使用を提供する。
他の実施態様において、本発明は、塩2、例えば、塩2.1〜2.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、塩2、例えば、塩2.1〜2.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供し、ここで、塩2は、主にまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である。
特定の実施態様において、本発明は、塩2、例えば、塩2.1〜2.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、ITI−007の持続放出を提供するための注射可能デポー形態の形の医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害の処置に使用するための、塩2、例えば、塩2.1〜2.18の何れかまたは塩2、例えば、塩2.1〜2.18の何れかを含む医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の塩2以降の何れかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害を有するヒトを予防または処置する方法を提供する。
シクラミン酸塩類
第一の実施態様において、本発明は、シクラミン酸塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)(塩3)を提供する。それ故に、本発明は次のものを提供する。
3.1. 固体形態の塩3。
3.2. 乾燥結晶形態の塩3または2.1。
3.3. 均一結晶形態である、他の形態がないまたは実質的にない、例えば、非晶質形態がないまたは実質的にない、例えば、10wt.%未満、好ましくは約5wt.%未満、より好ましくは約2wt.%未満、なお好ましくは約1wt.%未満、なお好ましくは約0.1%未満、最も好ましくは約0.01wt.%未満である、塩3.2。
3.4. シクラミン酸の混合物を、例えば、アセトニトリルを含む、例えば有機溶媒で結晶化させたときの;例えば、ここで、シクラミン酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がアセトニトリルである、前記塩3の何れか。
3.5. 溶媒和物、例えば、アセトニトリル溶媒和物である、前記塩3の何れかの形態。
3.6. 溶媒和物ではない、前記塩3の何れかの形態。
3.7. 水和物である、前記塩3の何れかの形態。
3.8. 水和物ではない、前記塩3の何れかの形態。
3.9. 遊離ITI−007遊離塩基とシクラミン酸を1:1モル比で合わせることにより形成した、前記塩3の何れかの形態。
3.10. DSC分析が192℃、245℃および301℃で3つの吸熱事象;例えばDSC/TGA分析が第一吸熱事象をT開始=180.4℃、Tピーク=192.2℃およびΔE=−109.8J/g、第二をT開始=236.8℃、Tピーク=244.7℃およびΔE=−143.6J/gおよび第三をT開始=268.1℃、Tピーク=301.4℃およびΔE=−954.61J/gで示す、前記塩3の何れかの形態。
3.11. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、次の表のd−スペーシングおよび/または角度(2シータ)値に対応するX線粉末回折パターンを有する、例えば、該値を少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8有する、例えば、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、例えば、少なくとも0.4、例えば、少なくとも0.5、例えば、少なくとも0.6の相対強度を有する少なくともこれらピークを含む、例えば、ピーク2、7、10および11を含む結晶形態である、前記塩3の何れかの形態:
3.12. 例えば、サンプル純度および装置多様性による変動、例えばX線波長変動による2θシフトの可能性を考慮に入れて、図3に対応するX線粉末回折パターン、例えば、銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成した図3に対応するX線粉末回折パターンを有する、前記塩3の何れかの形態。
3.13. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約6.45、7.11、8.92、11.63、14.21、14.98、17.35、18.45、19.44、19.95、21.42、21.81、23.44、24.71、25.79、27.44、27.76、28.69、30.13、30.87、31.35、31.84、33.47、33.88、35.09、36.10、37.13、37.34、38.75、39.56、41.02、42.03、43.33、43.69および44.57からなる群から選択される角度(2シータ)値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩3の何れかの形態。
3.14. サンプル純度および装置多様性による変動の可能性を考慮に入れて、約13.69、12.42、9.90、7.60、6.23、5.91、5.11、4.80、4.56、4.45、4.15、4.07、3.79、3.60、3.45、3.25、3.21、3.11、2.96、2.89、2.85、2.81、2.68、2.64、2.56、2.49、2.42、2.41、2.32、2.28、2.20、2.15、2.09、2.07および2.03からなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態であって、ここで、X線粉末回折パターンが銅アノードおよびニッケルフィルターを備えたX線回折計を使用して作成される、前記塩3の何れかの形態。
3.15. 3.13および3.14に提供する角度(2シータ)値および/またはd−スペーシング値を有する少なくとも5または少なくとも6または少なくとも7または少なくとも8ピークを有するX線粉末回折パターンを有する結晶形態である、前記塩3の何れかの形態。
3.16. 実施態様3.11に提供する相対的角度(2シータ)値を有するX線粉末回折粉末を有する結晶形態であって、ここで、値は±0.2°までシフトしている、例えば、値は±0.2°までで実質的に均一にシフトしている、前記塩3の何れかの形態。
3.17. ITI−007が重水素化されている、例えば、分子の一カ所以上の特定の位置での重水素:プロチウム比が天然同位体比または該分子の他の位置の同位体比より顕著に高い、例えば、少なくとも2x、例えば少なくとも10x高い;例えば、WO2015/154025(内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のとおり、ITI−007のメチル化窒素部分に隣接するおよび/またはカルボニル部分に隣接する−CH−が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より顕著に高いレベルで−CHD−または−CD−の形態であるおよび/またはメチル基が重水素化されている、例えば、天然重水素:プロチウム同位体比または該分子の他の位置での重水素:プロチウム同位体比より、例えば、顕著に高いレベルでCD−である、例えば、塩3の形態である、前記塩3の何れかの形態。
3.18. 2.1〜2.17に記載の特徴の任意の組み合わせを示す、前記塩3の何れかの形態。
他の実施態様において、本発明は、塩3を製造する方法を提供し、方法は、
(a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基とシクラミン酸を、例えば、アセトニトリルを含む、例えば、有機溶媒と共に反応させ;例えば、ここで、シクラミン酸およびITI−007が約1:1のモル比であり、溶媒がアセトニトリルであり;そして
(b)こうして形成させたシクラミン酸塩を回収する、例えば、上記参照の何れかの塩のシクラミン酸塩を回収する
ことを含む。
他の実施態様において、本発明は、遊離または塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)を精製する方法を提供し、該方法はITI−007の粗製溶液と4−アミノサリチル酸を反応させ、例えば、方法2によりこうして形成した4−アミノサリチル酸塩を回収し、所望により4−アミノサリチル酸塩をITI−007遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む。
他の実施態様において、本発明は、ITI−007の単離および/または精製法における、4−アミノサリチル酸の使用を提供する。
他の実施態様において、本発明は、塩3、例えば、塩3.1〜3.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、塩3、例えば、塩3.1〜3.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物を提供し塩3は、主にまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形態である。
特定の実施態様において、本発明は、塩3、例えば、塩3.1〜3.18の何れかを、活性成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、ITI−007の持続放出を提供するための注射可能デポー形態の形の医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害の処置に使用するための、塩3、例えば、塩3.1〜3.18の何れかまたは塩3、例えば、塩3.1〜3.18の何れかを含む医薬組成物を提供する。
他の実施態様において、本発明は、治療有効量の塩3以降の何れかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態、例えば、肥満、摂食障害、過食症、うつ病、不安、精神病、統合失調症、片頭痛、強迫性障害、性障害、うつ病、統合失調症、片頭痛、注意欠損障害、注意欠陥多動障害、強迫性障害、睡眠障害、頭痛と関連する状態、社会恐怖または認知症から選択される障害を有するヒトを予防または処置する方法を提供する。
次の装置および方法を例示塩形態の単離および特徴付けに使用する。
X線粉末回折(XRPD):X線粉末回折試験は、Bragg-Brentano型Bruker AXS D2 PHASER、装置#1549/#2353を使用して実施する。装置は、30kV、10mAのCuアノード;サンプルステージ標準回転;Κβ−フィルター(0.5%Ni)による単色化を使用する。スリット:固定発散スリット1.0mm(=0.61°)、一次軸ソーラースリット2.5°、二次軸ソーラースリット2.5°。検出器:受容スリット5°検出器開口を備えた直線的検出器LYNXEYE。標準サンプルホルダー((510)シリコンウェーハに0.1mm腔)は、背景シグナルに最小寄与を有する。測定条件:走査範囲5〜45°2θ、サンプル回転5rpm、0.5秒/ステップ、0.010°/ステップ、3.0mm検出器スリット;および全測定条件を装置制御ファイルに記録する。システム適性として、コランダムサンプルA26-B26-S(NIST標準)を毎日測定する。データ回収に使用するソフトウェアはDiffrac.Commander v2.0.26である。データ分析はDiffrac.Eva v1.4を使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
同時熱重量分析(TGA)および示差走査熱量測定(DSC)またはTGA/DSC分析:TGA/DSC試験を、オートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 Stare System、装置#1547を使用して、40μlのピンホールを開けたAlるつぼを使用して行う。測定条件:5分、30.0℃、10℃/分で30.0〜350.0℃、40ml/分のN流。装置制御およびデータ分析のためのソフトウェアはSTARe v12.10である。
示差走査熱量測定(DSC):DSC試験は、Mettler Toledo DSC1 STARe System, 装置#1564を使用して行う。サンプルをAlるつぼ(40μl;穿刺)を使用して調製する。一般に1〜8mgサンプルを予め秤量したAlるつぼに載せ、30℃に5分維持し、その後10℃/分で30℃から350℃まで加熱し、350℃で1分に維持する。40ml/分の窒素パージをサンプル上に維持する。システム適性確認として、インジウムおよび亜鉛を対照として使用する。データ採取および評価に使用するソフトウェアは、STARe Software v12.10 build 5937である。サーモグラムに補正は適用しない。
偏光顕微鏡検査(PLM):顕微鏡試験を、AxioCamERc 5s、装置#1612を備えたAxioVert 35Mを使用して行う。顕微鏡は4つのレンズを備える:Zeiss A-Plan 5x/0.12、Zeiss A-Plan 10x/0.25、LD A-Plan 20x/0.30およびAchros TIGMAT 32x/0.40。データ回収および評価を、Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011 v1.0.0.0ソフトウェアを使用して行う。少量のサンプルを対物レンズに載せ、薄層が得られるまで注意深く広げる。
動的水蒸気吸脱着(DVS):動的水蒸気吸脱着試験を、Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 No Video、装置#2126を使用して実施する。サンプルを上皿秤に、一般に20〜30mg載せ、0%RHで秤量する。物質を乾燥させたら、RHを1ステップあたり10%で増分あたり1時間で増加させ、95%RHで終わる。吸着サイクル完了後、サンプルを同じ方法を使用して乾燥させた。データ採取に使用するソフトウェアはDVSWin v3.01 No Videoである。データ分析をDVS Standard Analysis Suite v6.3.0(Standard)を使用して実施する。
粒子径分布(PSD):粒子径分布試験をMalvern Instruments Mastersizer、装置#1712を使用して実施する。Mastersizerは、0.05μm〜900mm範囲の300RFレンズを使用する。多分散系を分析モデルとして使用する。測定条件:各サンプル測定前、背景測定を実施し、背景捜査時間は12秒(12000スナップ)である。各サンプルを、1.42の屈折率でMultipar Gに分散する。サンプル分散上の遮蔽範囲は10%〜30%である。各サンプルをt=0およびt=30分に6回測定し、測定走査時間は10秒(10000スナップ)である。サンプル分散単位の目標撹拌速度は2000±10rpmである。データ回収および評価をMastersizer S Version 2.19ソフトウェアを使用して行う。
毛管融点:毛管融点を、USPガイドラインに合うBuechi Melting Point B-545、装置#000011を使用して決定する。
X線蛍光(XRF):X線蛍光試験を、Bruker AXS S2 RANGER、装置#2006を使用して行う。優れた光要素分析のためにパラジウムアノードおよび極薄ベリリウム窓(75μm)を備えた端窓X線測定管を使用。ディテクターとして、Cr、Ti、Al、Taコリメーター(100000cpm Mnkαでエネルギー分解能<129eV FWHM)を備えたXflash V5ディテクターを使用する。S2 Rangerは、交換可能トレイを有する集積28位置X−Y自動サンプルチェンジャーを備えたオートサンプラーを備え、これにより最大サンプル直径40mmを可能とする。サンプルを、自動操作のために51.5mm直径の鋼リングにマウントする。測定条件:ポリプロピレンホイル5μmを備えた使い捨て液体カップ(35mm内径、40mm外径)。システム適性確認として、銅ディスクを毎日測定し、数要素を含むガラスディスクを毎週測定する。データ回収に使用するソフトウェアはS2 Ranger Control Software V4.1.0である。データ分析をSPECTRA EDX V2.4.3評価ソフトウェアを使用して行う。背景補正または平滑化はパターンに適用しない。
フーリエ変換赤外分光分析(FT−IR):FT−IR試験を、Thermo Scientific Nicolet iS50、装置# 357を使用して行う。全反射測定法(ATR)技術をKBrビームスピリッターと共に使用した。回収サンプルの実験設定は、400cm−1〜4000cm−1の4解像度を用いて、16走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアOMNIC version 9.2を使用する
熱重量分析(TGA)と赤外分光法(TGA−IR):TGA−IRにおいて、オフガス処理した物質をトランスファーラインを介してガスセルに指向させ、そこで、赤外光がガスと相互作用する。TGAからの温度勾配および第一誘導体重量減少情報がGram-Schmidt(GS)プロファイルとして示される;GSプロファイルは、本質的に初期状態に対するIRシグナルの総変化を示す。ほとんどの場合、GSおよび誘導体重量減少は形が類似するが、2つの強度は異なり得る。このため、実験は互いに連結した2デバイスである。TGA試験は、34位置オートサンプラーを備えたMettler Toledo TGA/DSC1 STARe System、装置#1547を使用して行う。サンプルをAlるつぼ(100μl;穿刺)を使用して調製する。一般に20〜50mgサンプルを予め秤量したAlるつぼに載せ、30℃で5分維持し、その後10℃/分で30℃から350℃まで加熱する。40ml/分の窒素パージをサンプル上に維持する。Nicolet iS50のTGA−IRモジュールをTGA/DSC1と連結する。IR試験を、Thermo Scientific Nicolet iS50、装置#2357を使用して行う。回収シリーズの実験設定、プロファイルGram-Schmidtを、4の解像度で10の走査数で使用する。データ回収および評価のためにソフトウェアOMNIC version 9.2を使用する
高速液体クロマトグラフィー(HPLC):高速液体クロマトグラフィー分析を、Agilent 1100シリーズG1322A脱気装置#1894Agilent 1100シリーズG1311Aクォータナリポンプ装置#1895、Agilent 1100シリーズG1313A ALS装置#1896、Agilent 1100シリーズG1318Aカラム装置#1897およびAgilent 1100シリーズG1314A VWD装置#1898を備えたLC−31/Agilent 1200シリーズG1379B脱気装置#2254、Agilent 1100シリーズG1311Aクォータナリポンプ装置#2255、Agilent 1100シリーズG1367A WPALS装置#1656、Agilent 1100シリーズG1316Aカラム装置#2257およびAgilent 1100シリーズG1315B DAD装置#2258を備えたLC−34で行う。データをLC systems Rev. B.04.02用Agilent ChemStation[96]を使用して回収および評価する。溶液を次のとおり調製する:移動相A:800mlのMilliQ水を1Lメスフラスコに入れる。1mlのTFAを入れ均質化する。MilliQで印まで満たす;移動相B:800mlのアセトニトリルを1Lメスフラスコに入れる。1mlのTFAを入れ均質化する。アセトニトリルで印まで満たす;希釈剤:50/50 MeOH/ACN。
実施例1:シュウ酸塩結晶
種々の溶媒への遊離塩基の溶解度を評価し、溶解度範囲の結果に基づき、適当な溶媒を塩スクリーニングに選択する。塩スクリーニングを、90の異なるカウンターイオン、6つの異なる溶媒を使用して、7つの別々のスクリーニングに分け、4つの異なる結晶化方法、スラリー実験、冷却結晶化、蒸発および沈殿実験を含む。カウンターイオンは、利用可能性および薬学的に許容される酸付加塩類を形成する潜在的適合性に基づき、選択する。それらは、Stahl P. H., Wermuch C.G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, IUPAC (2008)で同定されたクラスI、IIおよびIII酸を含む。
ITI−007のシュウ酸塩は、酢酸エチル中のスラリーからの塩スクリーニングの過程で得られる。シュウ酸を使用した実験において形成されたITI−007シュウ酸塩のFT−IRは、遊離塩基のFT−IRと80%類似性およびシュウ酸自体と5〜10%類似性を示す。さらに、LC分析は、形成された塩の遊離塩基部分の分解を示さず、ITI−007のシュウ酸塩が形成されたことを示す。この実験を次いでグラムスケールで繰り返し、ITI−007遊離塩基100mg/mL濃度を使用する。遊離塩基およびシュウ酸を1:1比で添加し、次いで酢酸エチルを添加する。混合物を50℃で2時間スラリー化する。混合物を室温に冷却し、濾過し、乾燥させて、黄色(粘性)固体を得る。XRPD分析は、シュウ酸塩が乏しい結晶性固体であることを示す。XRPDパターンを図1に示す;ピークを表1に表形式で特定する:
シュウ酸塩をDSC/TGA、DVS、HPLC、H−NMRおよびFT−IRでも分析する。DSC/TGA分析は2吸熱事象を示し、第一はT開始=74.5℃、Tピーク=83.3℃およびΔE=−6.0J/gおよび第二はT開始=194.2℃、Tピーク=218.6℃およびΔE=−162.1.0J/gである。両吸熱事象は、それぞれ8.5%および12.0%の質量損失と関連し、溶媒和物が形成されていることを意味する。HPLCデータの分析は91面積%の純度を示す。H−NMRデータの分析は、遊離塩基と比較して幾分かのシフトを示し、これは塩形成を確認する。FT−IR分析は化学構造を確認する。DVS分析はある程度の段階的吸着を示す;95RH%での総質量取り込みは5%であり、シュウ酸塩は中程度に吸湿性である。
実施例2:4−アミノサリチル酸塩結晶
4−アミノサリチル酸塩は、メタノールを使用する沈殿実験のスクリーニングで得られる。この実験をグラムスケールで繰り返す。ITI−007遊離塩基および4−アミノサリチル酸(比1:1)をメタノール(5mL)に溶解し、次いでジブチルエーテルを貧溶媒(10mL)として添加する。混合物を室温で振盪し、黄色固体が沈殿する。黄色固体を濾過し、乾燥させ、XRPDで分析する。XRPD分析は、4−アミノサリチル酸塩が結晶であることを示す。XRPDパターンを図2に示す;ピークを表3に表形式で特定する:
4−アミノサリチル酸塩をDVS、DSC/TGAおよびHPLCでも分析し、結果を表4に要約する。DSC/TGA分析は2つの吸熱事象を示し、第一はT開始=119.1℃、Tピーク=125.4℃およびΔE=−26.8J/gおよび第二はT開始=142.3℃、Tピーク=166.3℃およびΔE=−115.9J/gである。TGAは、40℃〜120℃の温度範囲で1.8%、120℃〜190℃の温度範囲で10.8%および190℃〜260℃の温度範囲で13.8%の3つの異なる質量損失を示す。物質は260℃以上で分解する。HPLCデータの分析は、78面積%の純度を示す。H−NMRデータの分析は遊離塩基と比較してシフトを示し、遊離塩基および4−アミノサリチル酸が存在し、これは、塩形成を確認する。FT−IR分析は化学構造を確認する。DVSデータの分析は、総質量取り込み5%(95RH%で)の段階的吸着を示し、これは、4−アミノサリチル酸塩は中程度に吸湿性であることを示す。
実施例3:シクラミン酸塩結晶
ITI−007のシクラミン酸塩は、アセトニトリルでのスラリー実験のスクリーニングにより得られる。この実験を、100mg/mL ITI−007遊離塩基濃度を使用して、グラムスケールで繰り返す。遊離塩基およびシクラミン酸を1:1比で添加し、次いでアセトニトリルを添加し、混合物を50℃で2時間スラリー化する。混合物を室温に冷却し、次いで濾過し、乾燥させて、灰白色粉末を得る。XRPD分析は、シクラミン酸塩が結晶粉末であることを示す。XRPDパターンを図3に示す;ピークを表5に表形式で特定する:
ITI−007のシクラミン酸塩をDVS、DSC/TGAおよびHPLCでも分析する。結果を表20に要約する。DSC/TGA分析は3吸熱事象を示し、第一はT開始=180.4℃、Tピーク=192.2℃およびΔE=−109.8J/g、第二はT開始=236.8℃、Tピーク=244.7℃およびΔE=−143.6J/gおよび第三はT開始=268.1℃、Tピーク=301.4℃およびΔE=−954.61J/gである。第三吸熱事象は化合物の分解を示し、56.3%の対応する質量損失により確認される。TGAは、180℃〜260℃の温度範囲で他の19.9%の質量損失を示す。HPLCデータの分析は67面積%の純度を示す。H−NMRデータの分析は遊離塩基と比較して幾分かのシフトを示し、遊離塩基およびシクラミン酸の両方が存在し、これはシクラミン酸塩形成を確認する。FT−IR分析は化学構造を確認する。DVSデータの分析は、95RH%で8%の総質量取り込みの段階的吸着を示し、シクラミン酸塩がいくぶん吸湿性であることを示す。

Claims (10)

  1. シュウ酸塩、4−アミノサリチル酸塩およびシクラミン酸塩から選択される、1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)の塩。
  2. 結晶形態である、請求項1に記載の塩。
  3. 図1に実質的に対応するX線回折パターンを有するシュウ酸塩結晶である、請求項2に記載の塩。
  4. 図2に実質的に対応するX線回折パターンを有する4−アミノサリチル酸塩結晶である、請求項2に記載の塩。
  5. 図3に実質的に対応するX線回折パターンを有するシクラミン酸塩結晶である、請求項2に記載の塩。
  6. 上記の塩1〜1.18、塩2〜2.18または塩3〜3.18から選択される、請求項1に記載の塩。
  7. 請求項1に記載の塩の製造方法であって、
    (a)1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)遊離塩基とシュウ酸、4−アミノサリチル酸およびシクラミン酸から選択される塩を、例えば、有機溶媒と共に反応させ、
    (b)こうして形成した塩を回収する
    ことを含む、方法。
  8. 遊離または塩形態の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H,7H−ピリド[3’,4’:4,5]ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−イル)−ブタン−1−オン(ITI−007)を精製する方法であって、粗製ITI−007とシュウ酸、4−アミノサリチル酸およびシクラミン酸から選択される塩を反応させ、こうして形成した塩を回遊し、所望により4−アミノサリチル酸塩をITI−007遊離塩基に変換して戻すかまたは他の塩形態に変換することを含む、方法。
  9. 5−HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)および/またはドーパミンD/D受容体シグナル伝達経路が関与するまたは介在する疾患または異常状態を有するヒトを予防または処置する方法であって、該ヒトに請求項1〜6の何れかに記載の塩の有効量を投与することを含む、方法。
  10. 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して請求項1〜6の何れかに記載の塩を含む、医薬組成物。
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