JP2019506407A

JP2019506407A - 酸化感受性製剤のための安定なすぐ使用できる注入バッグを製造するプロセス

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Publication number: JP2019506407A
Application number: JP2018539952A
Authority: JP
Inventors: ヒンゴラニトゥーシャー; チャイタニャクナダーラジュササンク; マルカーントゥーシャー; ペジャヴァールサティーシュ
Original assignee: イノファーマインク
Priority date: 2016-02-05
Filing date: 2017-01-23
Publication date: 2019-03-07
Also published as: KR102246136B1; EP3411004B1; CA3013413A1; AU2019257508A1; BR112018014354A2; AU2017215419B2; HUE053952T2; RU2018128397A3; AU2017215419A1; WO2017134540A1; KR20180100615A; ES2867392T3; RU2729528C2; EP3411004A1; AU2019257508B2; US20200330411A1; ZA201804970B; IL260320B; PT3411004T; DK3411004T3

Abstract

酸化を受けやすい医薬品有効成分（ＡＰＩ）の薬液の湿熱滅菌中の最も多い分解生成物の形成を最小限にするためのプロセスを提供し、ここで、水は脱酸素化されておらず、窒素ブランケットは製剤中に使用されておらず、または製剤は、周囲条件でポリマーバッグ中に貯蔵されオートクレーブされる。非経口薬物製品中の最も多い分解生成物は、非経口薬物製品中の酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．１重量％未満である。

Description

本発明は、ビヒクルを脱酸素化しない、または製剤の製造中に窒素ブランケットを使用しない、酸化感受性薬物製剤の安定なすぐ使用できる製剤を製造するプロセスに関する。本明細書に開示されたプロセスに従って調製される製剤において、周囲条件であっても、生成された最も多い不純物の量は、ガラス瓶内でオートクレーブし、窒素でバブリングして２ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを得たアセトアミノフェン溶液よりも有意に少ない。

本明細書に開示されている薬物製品は、軟質注入バッグ中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む薬液の湿熱滅菌によって調製される、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品であって、薬物製品中のＡＰＩが、周囲の酸素、光、または湿気による酸化を受けやすく、薬物製品の製造にビヒクルの脱酸素化の使用または製剤の製造中の窒素ブランケットの使用が含まれない、非経口薬物製品に関する。

無機および有機化合物の酸化は、電子を失うことおよび水素の分子を失うことによって起こる。アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、カテコール、エーテル、および有機金属は、易酸化性官能基の例である。これらの官能基は、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリドなどの医薬化合物、およびアミノ酸などの化合物のクラスに見られる。

パラセタモールまたはＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセトアミドとも呼ばれるアセトアミノフェンは、非ステロイド系鎮痛薬であり、様々な経路を介して広く使用されている解熱薬であり、下記式に示すように表される：

静脈内経路によって投与したアセトアミノフェンは、効果発現がより早く、経口または直腸アセトアミノフェン製剤よりも予測可能な薬物動態をもたらす。成人ボランティア６人に静脈内、経口、および直腸アセトアミノフェンを投与した研究では、観察された平均静脈内Ｃ_ｍａｘは、経口経路および直腸経路による別々の投与と比較して、ほぼ２倍および４倍高い。静脈内治療グループは、経口または直腸投与後よりも、一貫してより優れた効果発現およびより高いピーク血漿およびばらつきがより少ない脳脊髄液（ＣＳＦ）最高濃度値を示した。

静注のアセトアミノフェンの利点は、静注のアセトアミノフェンが手術前または手術中に投与でき、術後期の初期に有効な鎮痛療法が開始できるようになることである。静注のアセトアミノフェンは、初回通過肝臓曝露および門脈循環を経由した代謝を回避するようであり、それは肝損傷の可能性を下げ得る。治療投与では、例えば、毎日４，０００ｍｇまで用いる場合、静注のアセトアミノフェンは、めったに肝毒性と関連がなく、潜在的な肝臓症状を有する一部の患者での使用が安全であることが示されている。それにもかかわらず、その処方情報に応じて、静注のアセトアミノフェンは、重篤な肝障害または重篤な活動性肝疾患のある患者に禁忌である。アセトアミノフェン注射の利点は、当技術分野でよく知られている。

アセトアミノフェンは、ｐ−アミノフェノールを無水酢酸でアセチル化して合成されるｐ−アミノフェノール誘導体である。アセトアミノフェンは、高温で、かつ酸性媒質または塩基性媒質の存在下でｐ−アミノフェノールに加水分解することができる。ｐ−アミノフェノールは、アセトアミノフェンの貯蔵中または合成中に形成し得るアセトアミノフェン調製物中の主要な不純物である。ｐ−アミノフェノールは、腎毒性および催奇形性を引き起こし得ることが報告されている；したがって、ｐ−アミノフェノールの量は、厳密に制御すべきである。米国および英国薬局方は、アセトアミノフェン物質中のｐ−アミノフェノールの量を０．００５％ｗ／ｗに制限している。

アセトアミノフェンの水溶液中での分解は、酸触媒反応でも塩基触媒反応でもある。それは、アセトアミノフェンの濃度に関して一次であり、水素およびヒドロキシルイオン濃度に関して一次である。ｐＨ５およびｐＨ６における緩衝溶液中のアセトアミノフェンの半減期は、それぞれ１９．８年および２１．８年と計算された。ｐＨ２では、半減期は０．７３年であり、またｐＨ９では、半減期は２．２８年であり、中間値は中間ｐＨにおけるものである。処方薬中にアセトアミノフェンを配合している間、製品の貯蔵寿命を最大化するために、媒質のｐＨを約５〜約６に保持することが望ましい。

ＤｉｅｔｌｉｎおよびＦｒｅｄｊ、米国特許第６，０２８，２２２号は、フリーラジカル捕捉剤および／またはラジカルアンタゴニストを使用することによって、および水性溶媒中に不活性ガスをバブリングして媒質から酸素を除去して、製剤の安定性を維持し、製剤中のアセトアミノフェンの酸化を防止することによって調製されたアセトアミノフェン分散液について記載している。

米国特許出願公開第２００４００５４０１２号は、酸化を受けやすいフェノール性の有効成分からなる水性製剤を得るための方法を開示している。これらの製剤は、少なくとも１種の不活性ガスでバブリングすることおよび／または真空下に置くことによって調製される。これらの製剤は、不活性ガス雰囲気下で保持され、または不活性ガスによる吹入によって、および酸化防止剤の添加によって、予め空気を取り除いたボトルに不活性ガス下で充填される。

米国特許出願公開第２０１４０３０３２５４号は、酸化を受けやすいＡＰＩの薬液の湿熱滅菌中に最も多い分解生成物の形成を最小限にするためのプロセスであって、ＡＰＩを脱酸素化された水と混合して非無菌薬液を調製するプロセスを開示している。非無菌薬液は、湿熱滅菌可能な軟質注入バッグに充填され、非無菌薬液を含む注入バッグは、事前設定した空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで最終的に湿熱滅菌されて、非経口薬物製品を得る。

最終滅菌は、熱的に安定なＡＰＩを滅菌するための選択法である。非無菌薬液（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｉｌｅｄｒｕｇｓｏｌｕｔｉｏｎ）の無菌性を達成するために、非無菌薬液は、オートクレーブ内で滅菌して、非無菌薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得なければならない。各対数減少（１０^−１）は、微生物バイオバーデンの９０％減少を表す。したがって、「６対数減少」（１０^−６）を達成するために示されるプロセスは、理論的には１００万（１０^６）からゼロに非常に近い生物数まで微生物バイオバーデンを減少させるはずである。非経口液剤、埋込型デバイスなどの重要な製品のために最大限の無菌性保証を提供するためにオーバーキルサイクルを使用することは一般的である。６対数減少は、非無菌薬液を、１２１℃（２５０°Ｆ）、１００ｋＰａ（１５ｐｓｉｇ）で少なくとも１５分間、または１３４℃（２７３°Ｆ）、１００ｋＰａ（１５ｐｓｉｇ）で少なくとも３分間滅菌することによって達成される。所望の滅菌温度に到達するまでより時間がかかり得るので、非無菌薬液および機器がオーバーラップ内にオーバーラップされている場合に、追加の滅菌時間が通常必要である。

アセトアミノフェンＡＰＩは、酸化を受けやすい。アセトアミノフェン薬液がｐＨ約５〜約６の場合に、酸素存在下におけるアセトアミノフェンのオートクレーブサイクルは、ダイマーおよびポリマー不純物の形成をもたらす。最終滅菌中のＡＰＩの分解および不純物の生成を最小限にするために、異なる手法がとられている。１つの手法では、アセトアミノフェンを混ぜ合わせるのに使用した水を脱酸素化し、アセトアミノフェン薬液をその後、酸化防止剤の存在下において非酸素透過性ガラス瓶中で最終滅菌する。従来、患者の血流への非経口投与のための流体は、ガラス容器中に詰められていた。しかしながら、ガラス容器の製造および輸送は難しい。ガラスより資源消費が少なく、安く、かつ取扱いが便利な代替のポリマー材料を見つけるために工業的な努力が行なわれている。

一般に、酸化を受けやすいＡＰＩの非経口剤形への加工中、ＡＰＩは、最終湿熱滅菌中にＡＰＩが曝された熱によって分解を起こす。非経口製剤のためのＩＣＨガイドラインは、未知の不純物が特定されることを要求している。不純物の最大許容量は、１日量の濃度によって決まる。例えば、１日量が１〜１０ｍｇの場合、確認限界は、ＡＰＩの０．５重量％であり；１日量が１日当たり２ｍｇよりも大きい場合、確認限界は、ＡＰＩの０．１重量％である。

湿熱滅菌サイクルでは、軟質注入バッグ中の薬液を含む内容物が滅菌中に軟質注入バッグを膨張させ、破裂させることを防ぐために、空気過剰圧は、通常約１．３バール〜約１．４バールに設定する。また、酸化を受けやすいＡＰＩの約１．４バールに設定された空気過剰圧での湿熱滅菌サイクルでは、酸化を受けやすいＡＰＩの分解は、非経口剤形の薬物製品中の酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．1重量％を超え得る。

従来の製剤およびプロセスは、製剤を安定化させるためにいくつかの賦形剤および包装を使用するが、最終滅菌中のＡＰＩの分解に取り組み損ねている。したがって、最終湿熱滅菌中の酸化を受けやすい製剤の分解を減らすために、長年にわたる未解決の要求がある。さらに、軟質注入バッグに含有されている安定な、酸化を受けやすい薬液の要求がある。さらに、最終湿熱滅菌中に酸化を受けやすいＡＰＩの酸化および分解を妨げ、または減らす、軟質注入バッグ中の安定なすぐ使用できる、酸化を受けやすい薬物製品を製造するためのプロセスの要求がある。

先行技術から、滅菌中および滅菌後のアセトアミノフェンの液体製剤の安定性を維持するために、アセトアミノフェンの液体製剤には、製剤の脱酸素化、不活性ガスのブランケットの適用または窒素のパージが必要とされることが理解される。製剤の調製中または調製後に不活性ガスを使用しないで、または製剤に不活性ガスを導入しないで、軟質注入バッグ中の安定なすぐ使用できる酸化を受けやすい薬物製品を製造するプロセスには、長年にわたる満たされていない要求がある。

この概要は、本発明の詳細な説明にさらに開示されている、単純化された形で概念の選択を紹介するために提供している。この概要は、特許請求した主題の重要なまたは本質的な本発明の概念を特定するものではなく、また特許請求した主題の範囲を決定するためのものでもない。

本発明は、ビヒクルを脱酸素化しない、または製剤中に窒素ブランケットを使用しない、または製剤を周囲条件でポリマーバッグ中に貯蔵しオートクレーブすることで、酸化感受性薬物製剤の安定なすぐ使用できる製剤を製造するプロセスに関する。

本発明の一実施形態では、湿熱滅菌可能な容器中で湿熱滅菌され得る酸化を受けやすいＡＰＩを含む薬学的に許容できる製品を製造するためのプロセスであって：水に溶解した酸化を受けやすいＡＰＩを含む薬液を滅菌して、前記酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．１重量％未満の分解を伴って非経口薬物製品を得るステップを含み、前記薬液は湿熱滅菌可能な容器に含有され、前記湿熱滅菌は空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで行なわれており；前記湿熱滅菌可能な容器は、プラスチック材料でできた軟質注入バッグであり；水は脱酸素化されておらず、窒素ブランケットは製剤中に使用されておらず、または製剤は、周囲条件でポリマーバッグ中に貯蔵されオートクレーブされ；前記プラスチック材料は、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、またはその任意の組合せである、プロセスが提供される。

本発明の別の実施形態では、酸化を受けやすいＡＰＩおよび１種または複数の賦形剤の溶液を含む非経口薬物製品であって、前記溶液は、前記酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．１重量％未満のレベルで最も多い分解生成物を有し、前記溶液は、空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで湿熱滅菌によって滅菌され；水は脱酸素化されておらず、窒素ブランケットは製剤中に使用されておらず、または製剤は、周囲条件でポリマーバッグ中に貯蔵されオートクレーブされる、非経口薬物製品が提供される。

本発明の別の実施形態では、酸化を受けやすいＡＰＩを含む、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を製造するためのプロセスであって：軟質材料でできた湿熱滅菌可能な容器を提供するステップと；酸化を受けやすい薬液を前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填するステップと；および前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填した前記酸化を受けやすい薬液を、空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで、オートクレーブ内で滅菌するステップとを含み、前記安定なすぐ使用できる非経口薬物製品中の最も多い分解生成物が、前記酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．１重量％未満であり、水は脱酸素化されておらず、窒素ブランケットは製剤中に使用されておらず、または製剤は、周囲条件でポリマーバッグ中に貯蔵されオートクレーブされる、プロセスが提供される。

本発明の別の実施形態では、上記のように調製された非無菌薬液を充填された軟質注入バッグは、１種または複数のオーバーラップ内に封入して、最終湿熱滅菌中および滅菌後の薬物製品の貯蔵中における軟質注入バッグ内の非無菌薬液への酸素、湿気、および／または光の侵入を妨げる。オーバーラップを含みまたは含まず、非無菌薬液を含む軟質注入バッグは、湿熱滅菌して、軟質注入バッグ中の非無菌薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得る。

別の実施形態では、上記のように調製された非無菌薬液を充填された軟質注入バッグは、オートクレーブ内で湿熱最終滅菌される。滅菌された、酸化を受けやすい薬液を含む軟質注入バッグは、クラス１０，０００またはクラス１００，０００クリーンルーム内でオーバーラップ内に封入して、薬物製品の貯蔵中における酸化を受けやすい薬物製品への酸素、湿気、および／または光の侵入を妨げる。一実施形態では、滅菌された、酸化を受けやすい薬物製品を含む軟質注入バッグは、クラス１００，０００クリーンルーム内のクラス１００またはクラス１０，０００層流フード下でオーバーラップ内に封入される。

別の実施形態では、軟質注入バッグ、または上記のように調製された酸化を受けやすい薬液を含有するオーバーラップを含む軟質注入バッグは、酸化を受けやすい薬液中の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少が得られるように構成された温度およびサイクル時間で、水カスケード滅菌法または蒸気滅菌によって滅菌し、例えば、最低温度約１２１℃で、事前設定した時間、例えば、約１０分〜約３０分間、空気過剰圧を約０．２バール〜約１．２バールの圧力、例えば、約０．７バールに設定して、滅菌する。軟質注入バッグは、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマーなどからできていてよい。軟質注入バッグの例は、ＴｅｃｈｎｏｆｌｅｘＳｏｃｉｅｔｅＡｎｏｎｙｍｅａＤｉｒｅｃｔｏｉｒｅのＴｅｃｈｎｏｆｌｅｘ（登録商標）注入バッグである。一実施形態では、軟質注入バッグは、最低で２種のポリマー材料の１種または複数の複合層を含む。別の実施形態では、軟質注入バッグは、１つまたは２つ以上の区画を含む。一実施形態では、軟質注入バッグは、１つまたは２つ以上のポートを含む。

本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品は一般に、任意の適当な治療有効量で酸化を受けやすいＡＰＩを含む酸化を受けやすい薬液の安定な製品に関するものであり、ここで、酸化を受けやすいＡＰＩは、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、カテコール、エーテル、および有機金属を含む１種または複数の易酸化性官能基を有している。本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品はまた、一般に、アセトアミノフェン、アセチルシステイン、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリド、オキシトシンなどの医薬化合物中に１種または複数の易酸化性官能基を含んでいる酸化を受けやすいＡＰＩの安定な製品に関する。一実施形態では、本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品は、１種または複数の酸化を受けにくいＡＰＩと一緒に１種の酸化を受けやすいＡＰＩを含む。

酸化を受けやすい薬液は、１種または複数の賦形剤を含む。例えば、酸化を受けやすい薬液の製剤は、ビヒクルを含む。一実施形態では、使用したビヒクルは、最低で２種の溶媒の混合物である。別の実施形態では、ビヒクルは、水、アルコール、グリコール、ジメチルアセトアミドＮ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの１種または複数を含む。別の実施形態では、賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリコール、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの１種または複数を含む。

別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液の製剤は、緩衝賦形剤を含む。一実施形態では、緩衝賦形剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フタル酸緩衝剤、ギ酸緩衝剤、およびトリス緩衝剤の１種または複数を含む。別の実施形態では、緩衝剤は、例えば、約２ミリモル（ｍＭ）〜約５００ｍＭの濃度で存在する。例えば、緩衝剤は、約８０ｍＭ、約４０ｍＭ、約２０ｍＭ、約１０ｍＭ、または約５ｍＭの濃度で存在する。例えば、一実施形態では、アセトアミノフェン薬液は、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フタル酸緩衝剤、ギ酸緩衝剤、トリス緩衝剤、またはその任意の組合せの少なくとも１種を含む。

別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液は、張性賦形剤を含む。一実施形態では、酸化を受けやすい薬液の製剤は、例えば、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の塩化カリウム、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の塩化カルシウム、約１ｗ／ｖ％〜約２０ｗ／ｖ％のデキストロースなどの糖、約０．１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％のプロピレングリコール、および約０．１ｗ／ｖ〜約１０ｗ／ｖ％のグリセリンの１種または複数を含む。張性賦形剤は、薬物製品を血液に対して等張にする量で存在する。

酸化を受けやすい薬液のｐＨは、ｐＨ１〜１４に調整されている。例えば、一実施形態では、酸化を受けやすい薬液のｐＨは、ｐＨ４〜８である。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液のｐＨは、ｐＨが５．４０〜５．６０である。一実施形態では、アセトアミノフェン薬液のｐＨは、約５〜約６の範囲である。

別の実施形態では、軟質注入バッグは、軟質注入バッグ中の酸化を受けやすい薬液を滅菌する前に、１種または複数のオーバーラップ内にオーバーラップされる。一実施形態では、オーバーラップは、滅菌中または滅菌後に軟質注入バッグ内に含有されている酸化を受けやすい薬液への酸素の浸透を減らすまたは妨げるように構成されているバリヤー層である。別の実施形態では、オーバーラップは、滅菌中または滅菌後に軟質注入バッグ内に含有されている酸化を受けやすい薬液への湿気の浸透を減らすまたは妨げるように構成されているバリヤー層である。別の実施形態では、オーバーラップは、滅菌中または滅菌後に軟質注入バッグ内に含有されている酸化を受けやすい薬液への光の浸透および侵入を減らすまたは妨げるように構成されているバリヤー層、例えば、プラスチック箔またはアルミ箔である。別の実施形態では、オーバーラップは、酸素、湿気、および光の浸透および侵入を妨げるように構成されているバリヤー層、例えば、アルミニウムオーバーラップである。一実施形態では、酸化を受けやすい薬液は、最低で１種のオーバーラップ、例えば、アルミニウムオーバーラップ、ならびに最低で１種の酸素捕捉剤、例えば、ＭｕｌｔｉｓｏｒｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．のＤ−１００ＦｒｅｓｈＰａｘ（登録商標）、三菱ガス化学株式会社のＰｈａｒｍａｋｅｅｐ（登録商標）ＫＨ−５００などでオーバーラップされた軟質注入バッグに充填される。別の実施形態では、酸素捕捉剤は、粉末、キャニスター、シートフィルム、および小包の形態である。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液は、最低で１種のオーバーラップ、ならびに最低で１種の湿気捕捉剤、例えば、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙのＺｏｌｄｉｎｅ（登録商標）湿気捕捉剤、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．Ｃｏｎｎ．のＳｙｌｏｓｉｖ（登録商標）湿気捕捉剤などでオーバーラップされた軟質注入バッグに充填される。一実施形態では、湿気捕捉剤は、粉末、キャニスター、シートフィルム、および小包の形態である。一実施形態では、オーバーラップは、例えば、酸素浸透率が約＜０．０１［ｃｍ^３／（ｍ^２＊ｄ^＊ｂａｒ）］で水蒸気浸透率が約＜０．０１［ｇ／（ｍ^２＊ｄ）］のＰｏｌｉａｌｕｖｅｌ（登録商標）オーバーラップ、ＷＩＰＦＭａｎａｇｅｍｅｎｔＡＧＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＷｉｐｆ（登録商標）ＡＧである。

別の実施形態では、軟質注入バッグ中の酸化を受けやすい薬液は、最低で１種のオーバーラップと共に湿熱滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を含有する軟質注入バッグは、最低で１種のオーバーラップと共にまたは１種もしくは複数のオーバーラップと共に湿熱滅菌され、オーバーラップは、軟質注入バッグ内の酸化を受けやすい薬液への酸素、湿気、および／または光の侵入に対するバリヤーをもたらすように構成されている１種もしくは複数の酸素捕捉剤および／または湿気捕捉剤を含む。

本明細書に開示されている安定なすぐ使用できる非経口薬物製品では、軟質注入バッグに充填される酸化を受けやすい薬液の体積は、例えば、約１０ｍＬ〜約５０００ｍＬである。例えば、酸化を受けやすい薬液の体積は、約５０ｍＬ〜約１０００ｍＬである。別の実施形態では、軟質注入バッグ中の酸化を受けやすい薬液の体積は、約８０ｍＬ〜約１２０ｍＬである。一実施形態では、非経口アセトアミノフェン薬物製品中のアセトアミノフェンの力価は、１０ｍｇ／ｍＬである。

別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグは、最低温度約８０℃における湿熱滅菌によって最終滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグは、最低温度約９０℃における湿熱によって最終滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグは、最低温度約１００℃における湿熱によって最終滅菌される。別の実施形態では、酸化を受けやすい薬液を充填された軟質注入バッグは、約５分〜約２０分間、最低温度約１２１℃における湿熱によって最終滅菌される。

別の実施形態では、本明細書に開示されている酸化を受けやすい薬物製品は、すぐ使用できる、アセトアミノフェンの非経口溶液であり、アセトアミノフェン薬物製品中の最も多い分解生成物は、非経口アセトアミノフェン薬物製品中のアセトアミノフェンのラベル表示量の０．５重量％未満である。一実施形態では、すぐ使用できる非経口アセトアミノフェン薬物製品中の最も多い分解生成物は、非経口アセトアミノフェン薬物製品中の酸化を受けやすいアセトアミノフェンＡＰＩの、任意の最も多い不純物の約０．１％以下、例えば、任意の最も多い不純物の約０．０８％以下、任意の最も多い不純物の約０．０５０％以下、任意の最も多い不純物の約０．０３５％以下、または任意の最も多い不純物の約０．０１０％以下である。

（実施例１）
オートクレーブ中におけるガラス瓶中のアセトアミノフェン溶液（表１に記載されたように調製した）の安定性に対する溶存酸素の影響を、異なる量の溶存酸素を含有する水中で溶液を調製することによって決定した。

方法１：溶存酸素レベルが百万分の２未満（ｐｐｍ）であることが分かるまで、窒素をバブリングすることによって配合に使用すべき水を脱酸素化した。薬物製品に必要とされる最終的な水の約９０パーセントを配合容器内に取り入れた。窒素の一定の上部空間を配合容器内に維持した。塩化ナトリウムを加え、それが完全に溶解するまで溶液を混合した。クエン酸を加え、それが完全に溶解するまで溶液を混合した。水酸化ナトリウムを用いてｐＨを約５．５に調整した。加熱によって溶液の温度を約４０℃に高めた。アセトアミノフェンＡＰＩを加え、透明溶液が得られるまで混合を続けた。加熱を止め、溶液を室温にした。上記のように２ｐｐｍ未満に脱酸素化した水を用いて最終体積を作り上げた。溶液約１００ｍＬを１００ｍＬメディアボトルに充填した。ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏポータブル溶存酸素計を用いて溶存酸素を調べた。Ｔｕｔｔｎａｕｅｒ（登録商標）Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ（登録商標）オートクレーブ内でメディアボトルを１２１℃で２０分間オートクレーブした。

方法２：アセトアミノフェン溶液を上記のように調製したが、配合に使用した水の溶存酸素レベルを３ｐｐｍ〜５ｐｐｍに脱酸素化した。溶液約１００ｍＬを１００ｍＬメディアボトルに充填し、１２１℃で２０分間オートクレーブした。

方法３：アセトアミノフェン溶液を上記のように調製したが、配合に使用した水の溶存酸素レベルを脱酸素化しなかった；周囲の溶存酸素レベルは９．１８ｐｐｍであった。溶液約１００ｍＬを１００ｍＬメディアボトルに充填し、１２１℃で２０分間オートクレーブした。

ＨＰＬＣを用いて、オートクレーブ前後に各溶液について不純物レベルを決定した。方法１、２、および３の結果を、以下の表２にまとめて示す。

ガラス容器内では、最も多い未知の不純物は、溶存酸素レベルが増加するにつれて増加した。周囲条件において最も多い不純物の量は、窒素をバブリングした溶液のものの約１．５倍である。

（実施例２）
オートクレーブ中におけるポリプロピレンバッグ中のアセトアミノフェン溶液の安定性に対する溶存酸素の影響を、異なる量の溶存酸素を含有する水中で溶液を調製することによって決定した。

方法Ａ：上記組成のアセトアミノフェン溶液を、２ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを含有する水で調製した。溶液約１００ｍＬをポリプロピレンバッグに充填し、ポリプロピレンエンドコネクターで栓をした。蒸気滅菌器内で溶液を１２１℃で２０分間オートクレーブした。

方法Ｂ：上記組成のアセトアミノフェン溶液を、窒素バブリングなしの水で調製した。溶液約１００ｍＬをポリプロピレンバッグに充填し、ポリプロピレンエンドコネクターで栓をした。蒸気滅菌器内で溶液を１２１℃で２０分間オートクレーブした。

結果を以下にまとめて示す。

ポリプロピレンバッグの使用は、生成される最も多い不純物の低減をもたらす。周囲条件であっても、生成された最も多い不純物の量は、ガラス瓶内でオートクレーブし、２ｐｐｍ未満のレベルで窒素でバブリングしたアセトアミノフェン溶液よりも少ない。

（実施例３）
オートクレーブ後、実施例２、方法Ｂからのバッグを、酸素捕捉剤（Ｄ−１００ＦｒｅｓｈＰａｘ）を含有するオーバーラップで包装した。種々の時点における製品中の溶存酸素レベルを決定した。結果を以下にまとめて示す。

２８８時間後の製品は、実施例２、方法Ａを用いて製造した製品と本質的に同一である。

（実施例４）
オートクレーブ後、実施例２、方法Ｂからのバッグを、酸素捕捉剤（Ｄ−１００ＦｒｅｓｈＰａｘ）を含有するオーバーラップで包装した。種々の時点における製品中の溶存酸素レベルを決定した。結果を以下にまとめて示す。

配合：ｐＨ調整のために０．１Ｎ塩酸（１０００ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（５０００ｍＬ）の溶液を調製した。６００Ｌステンレス鋼配合タンクを注射用水（ＷＦＩ）ですすいだ。すすぎ水を捨て、タンクを乾燥させた。次いでタンクをＷＦＩ４５０Ｌで充填し、２０℃〜２５℃に維持した。調製タンク内のＷＦＩに、必要量の塩化ナトリウムを撹拌下でゆっくり加え、完全に溶解するまで最低１０分間撹拌を続けた。必要量のクエン酸無水物を調製タンクにゆっくり加え、完全に溶解するまで最低１０分間撹拌した。ｐＨ電位差計を用いて溶液のｐＨを調べた。必要に応じて、０．１Ｎ塩酸または５Ｎ水酸化ナトリウム溶液のいずれかを用いて、溶液のｐＨが５．４〜５．６（標的：５．５）になるように調整した。各添加の間に溶液を最低５分間撹拌した。溶液をもう１０分間混合した。ゆるやかな撹拌下で、溶液を３５℃〜４５℃（標的：４０℃）の温度まで加熱し、溶存酸素レベルが≧３ｐｐｍになるまで混合を継続した。撹拌下で、必要量のアセトアミノフェンを加え、最低６０分間、完全に溶解するまで撹拌した。次いで溶液を２０℃〜２５℃の温度まで冷却する。ＷＦＩを用いて溶液を最終体積にし、最低１０分間撹拌した。

バイオバーデン減少のためのろ過：ろ過した圧縮空気を配合タンクと接続し、１．５〜３．０バールの圧力で、０．２２μｍＭｉｌｌｉｐｏｒｅＰＶＤＦフィルターを用いて溶液をろ過し、ポリプロピレンバッグに充填した。

最終滅菌：最終滅菌パラメーターは以下の通りであった：滅菌温度、１２１．１℃；滅菌時間、２０分；および滅菌圧力、０．５バール。

オートクレーブしたバッグを１個の捕捉剤小包（Ｄ−１００ＦｒｅｓｈＰａｘ）と一緒にアルミニウムオーバーパウチ内に入れ、直ちに密封した。

インプロセスアッセイ、充填ライン評価および最終製品データを以下にまとめて示す。

配合プロセス中に溶存酸素を測定した；結果を以下にまとめて示す。

不純物をタンクの下部で７２時間にわたってモニターした；結果を以下にまとめて示す。

バルク溶液は少なくとも７２時間まで安定であった。

Claims

湿熱滅菌可能な容器中で湿熱滅菌され得る酸化を受けやすい医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含有する薬学的に許容できる製品を製造するためのプロセスであって、水に溶解した酸化を受けやすいＡＰＩを含む薬液を滅菌して、前記酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．１重量％未満の分解を伴って非経口薬物製品を得るステップを含み、前記薬液は湿熱滅菌可能な容器に含有され、前記湿熱滅菌は空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで行なわれており、前記湿熱滅菌可能な容器は、プラスチック材料でできた軟質注入バッグであり、水は脱酸素化されておらず、窒素ブランケットは製剤中に使用されておらず、または製剤は、オートクレーブされる前に周囲条件でポリマーバッグ中に貯蔵される、プロセス。
前記湿熱滅菌可能な容器が、プラスチック材料でできた軟質注入バッグであり、前記プラスチック材料が、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレンポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、およびその任意の組合せの１種である、請求項１に記載のプロセス。
前記湿熱滅菌可能な容器の充填体積が、約２０ｍｌ〜約１０００ｍｌである、請求項１に記載のプロセス。
易酸化性官能基を有する前記薬液が、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルキン、アルケン、スルフィド、チオール、カルボン酸、ベンゾイン、フェノール、キノン、アルキルベンゼン、イミン、エポキシド、および有機金属を含む、請求項１に記載のプロセス。
前記酸化を受けやすいＡＰＩが、アセトアミノフェン、アセチルシステイン溶液、硫酸アミカシン、塩酸ドパミン、塩酸プロメタジン、リネゾリド、およびオキシトシンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記薬液がアセトアミノフェン溶液である、請求項１に記載のプロセス。
前記アセトアミノフェン溶液が水性基剤の等張液である、請求項６に記載のプロセス。
前記アセトアミノフェン溶液が、約２ｍＭ〜約５００ｍＭの緩衝剤を含有する、請求項６に記載のプロセス。
前記アセトアミノフェン溶液のｐＨが、約５〜約６である、請求項８に記載のプロセス。
前記緩衝剤が、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フタル酸緩衝剤、ギ酸緩衝剤、トリス緩衝剤、およびその任意の組合せから選択される、請求項８に記載のプロセス。
前記湿熱滅菌可能な容器が、１種または複数のオーバーラップ内に封入される、請求項１に記載のプロセス。
前記１種または複数のオーバーラップが、酸素捕捉剤および湿気捕捉剤の１種または複数を含む、請求項１１に記載のプロセス。
前記１種または複数のオーバーラップが、前記湿熱滅菌可能な容器内の前記薬液への酸素、湿気、および光の１種または複数の侵入に対するバリヤーをもたらすように構成されている、請求項１１に記載のプロセス。
前記薬液を含んだ前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、水カスケード滅菌および蒸気滅菌の１つによって行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、前記薬液の微生物バイオバーデンの最低で６対数減少を得るように構成されている温度および時間で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、最低温度約１２１℃で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
オーバーラップを含みまたは含まず、前記薬液を含む前記湿熱滅菌可能な容器の前記湿熱滅菌が、約１０分〜約３０分の時間で行なわれる、請求項１に記載のプロセス。
前記最も多い分解生成物が、前記酸化を受けやすいＡＰＩの約０．０１重量％〜約０．１重量％の不純物を含有する、請求項１に記載のプロセス。
ａ．空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで湿熱滅菌器によって滅菌される、酸化を受けやすい医薬品有効成分（ＡＰＩ）および１種または複数の賦形剤の溶液と、
ｂ．前記酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．１重量％未満のレベルにおける最も多い分解生成物と
を含み、溶液は脱酸素化されておらず、窒素ブランケットは前記溶液の製剤中に使用されていない、非経口薬物製品。
酸化を受けやすい医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む薬液の湿熱滅菌中の最も多い分解生成物の形成を最小限にすることによって、安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を調製するためのプロセスであって、
ａ．軟質材料でできた湿熱滅菌可能な容器を提供するステップと、
ｂ．酸化を受けやすい薬液を前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填するステップと、
ｃ．前記製造した湿熱滅菌可能な容器に充填した前記酸化を受けやすい薬液を、空気過剰圧約０．２バール〜約１．２バールで、オートクレーブ内で滅菌して、前記安定なすぐ使用できる非経口薬物製品を調製するステップと
を含み、前記安定なすぐ使用できる非経口薬物製品中の最も多い分解生成物が、前記酸化を受けやすいＡＰＩのラベル表示量の０．１重量％未満であり、
溶液は脱酸素化されておらず、窒素ブランケットは製剤中に使用されておらず、または製剤は、周囲条件でポリマーバッグ中に貯蔵される、プロセス。