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JP2019504827A - ポリヒドロキシ化ベンゾフェノンの組成物及び神経変性障害の処置方法 - Google Patents

ポリヒドロキシ化ベンゾフェノンの組成物及び神経変性障害の処置方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、神経変性、神経学的、精神医学的及び認知性の疾患、特にHDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患の処置に有用なポリヒドロキシル化ベンゾフェノン化合物に関する。
【選択図】図1A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年12月17日に出願された米国仮出願番号第62/268,899号に対する優先権を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、神経変性、神経障害、精神障害及び認知障害の処置を提供する。特に、ポリヒドロキシル化ベンゾフェノンが、これらの処理におけるそれらの使用について記載されている。
最近の研究では、アルツハイマー病(AD)において細胞周期再突入及びDNA損傷をブロックすることにより、神経変性を予防するための新規戦略として、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)1の低分子活性化因子を同定及び特徴づけることに焦点が当てられている(Tsai et al.2013)。HDAC1活性の調節解除は、脳卒中/虚血及びADに重要であり得る中枢神経系の病態に決定的に関与する(Kim et al.2008)。誘導性p25/Cdk5神経変性マウスモデルにおけるp25/Cdk5によるヒストンデアセチラーゼHDAC1触媒活性の阻害は、前脳におけるニューロン欠損、β−アミロイドペプチド産生の増大を含む、ADの重要な病理学的特徴の発生をもたらした。また、げっ歯類の脳卒中モデルにおいて、HDAC1の過剰発現は、p25誘導性DNA損傷及び神経細胞死に対する救済をもたらし、これによって、神経保護剤としてのHDAC1機能獲得に関する治療的可能性を実証した。これらの結果は、ニューロンにおけるDNA完全性の維持及び細胞周期抑制におけるHDAC1の役割を示した(Kim et al.2008)。従って、HDAC1を活性化する方法、特にHDAC1がその酵素活性を介してタンパク質を脱アセチル化する能力を特異的に高める方法が必要である。
本発明の一態様は、式Iの化合物:

ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、式中:
、R、R、R、R及びRは、各々独立して、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:

ではない。
本発明の別の態様は、式IIの化合物:

ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、式中:
各々のR、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし(1)R、R、R、R10及びR11のうちの少なくとも2つ及びR12、R13、R14、R15及びR16のうちの少なくとも2つは両方ともヒドロキシルであり、お互いに隣接しており、かつ(2)この化合物は以下:
ではない。
本発明の別の態様は、それを必要とする患者に式I、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を処置する方法に関する。
本発明の別の態様は、HDAC1の活性化のための式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、式Iまたは式IIの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含んでもよい。この医薬組成物は、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を、それを必要とする対象において処置するために有効であり得る。この医薬組成物は、本明細書に記載の疾患を処置する際に使用するための本発明の化合物を含んでもよい。
本発明の別の態様は、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を処置するための薬剤の製造における式Iまたは式IIの化合物の使用に関する。
本発明はまた、限定するものではないが、神経変性、神経学的疾患、精神障害または認知障害を含むヒトの疾患または障害の処置方法を提供する。
本技術のさらなる特徴及び利点は、以下の発明の詳細な説明を読むことにより当業者には明らかである。
エキシホンがHDAC1の強力な低分子活性化因子であることを示す。 基質変換のパーセンテージをモニタリングすることによって観察されるように、エキシホンがHDAC1による脱アセチル化反応の速度を増大させることを示す。 エキシホンが、HDAC1と活性部位HDAC阻害剤CI−994とのプレインキュベーションによって引き起こされる阻害を逆転し得ることが示される。 HDAC1活性化に対するエキシホンの選択性を例示する。 基質及び活性化因子の両方の濃度を変えることによって決定される、エキシホンによるHDAC1活性化の反応機序を示す。 アセチル化されたヒストン基質(Bio−H4K12ac)の可変基質濃度でのエキシホンによるHDAC1の用量依存性の活性化を示す。 ニューロンのエキシホン処理がDNA損傷からの保護をもたらすことを示す。 エキシホン処理が、CK−p25マウスのニューロン欠損及び認知低下を改善することを示す。 ADマウスモデルに対するエキシホン投与の結果を示す。 インビボでのHDAC活性のエキシホン活性化を示す。 ADマウスモデルに対するコンテクスト及びキューによる行動試験ならびにエキシホン投与の結果の模式図を示す。 LTP誘導に対するエキシホン投与の結果を示す。 ビヒクル対照またはエキシホンで処理した5XFADマウスのRNA−Seq結果及び遺伝子エンリッチメント解析の結果を示す。 抗PD1及びエキシホン処理後のアップレギュレートされた遺伝子の遺伝子エンリッチメント解析を示す。 微小管関連タンパク質タウにおける突然変異及びミトコンドリアストレスへの暴露を伴う、神経変性のヒトiPSCモデルにおけるエキシホン処理の結果を示す。
ポリヒドロキシル化ベンゾフェノン、エキシホンは、HDAC1のデアセチラーゼ活性を増大させるが、ヒドロキシル化されていないベンゾフェノンは、増大させないことが、予期せぬことに観察された。以下に、神経障害の処置におけるエキシホンの使用を記載する。式I及び式IIのポリヒドロキシル化ベンゾフェノンもまた、神経障害の処置におけるそれらの使用が記載されている。
本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されているものと類似または等価な方法及び材料を、本発明の実施または試験に使用し得るが、例示的な方法及び材料をここで記載する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈上他に明確に指示されない限り、複数形も包含する。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用したすべての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
定義
冠詞「a」及び「an」は、本開示において、2つ以上の(すなわち、少なくとも1つの)物品の文法的対象物を指すために使用される。例として、「ある要素」とは、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
「及び/または」という用語は、本開示において、他に示されない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
「必要に応じて置換されている」という用語は、所定の化学的部分(例えば、アルキル基)が他の置換基(例えば、ヘテロ原子)と結合され得る(しかし必須ではない)ことを意味すると理解される。例えば、必要に応じて置換されているアルキル基とは、完全に飽和したアルキル鎖(すなわち、純粋な炭化水素)であってもよい。あるいは、同じ必要に応じて置換されているアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してもよい。例えば、この基は、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「必要に応じて置換されている」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしもさらなる官能基を有する必要はないことを意味する。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような単環式または二環式の基を含む1〜2個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。2つの芳香族環(二環式など)を含む場合、アリール基の芳香族環は、単一の点(例えば、ビフェニル)または縮合(例えば、ナフチル)で結合されていてもよい。アリール基は、任意の結合点で、1つ以上の置換基、例えば1〜5個の置換基で必要に応じて置換されてもよい。例示的な置換基としては、限定するものではないが、−H、−ハロゲン、−O−C−Cアルキル、−C−Cアルキル、−OC−Cアルケニル、−OC−Cアルキニル、−C−Cアルケニル、−C−Cアルキニル、−OH、−OP(O)(OH)、−OC(O)C−Cアルキル、−C(O)C−Cアルキル、−OC(O)OC−Cアルキル、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、−S(O)−C−Cアルキル、−S(O)NHC−Cアルキル、及びS(O)N(C−Cアルキル)が挙げられる。置換基は、それ自体、必要に応じて置換されていてもよい。さらに、2つの縮合環を含む場合、本明細書に定義するアリール基は、完全に飽和した環と縮合した不飽和または部分飽和環を有していてもよい。これらのアリール基の例示的な環系としては、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、N、OまたはSから選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、5〜12環原子の一価単環式もしくは二環式の芳香族基、または多環式芳香族基を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子(複数可)がN、OまたはSから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族基は、必要に応じて、本明細書に記載の1つ以上の置換基で独立して置換される。例としては、限定するものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−2−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル及びそれらの誘導体が挙げられる。さらに、2つの縮合環を含む場合、本明細書に定義されるヘテロアリール基は、完全に飽和した環と縮合した不飽和環または部分飽和環を有してもよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。C−Cアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。C−Cアルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられる。
本明細書で定義される「アルキレニル」は、一般式−(CH)n−の基を指し、nは1〜6の整数である。アルキレニル基の適切な例としては、メチレニル、エチルエニル及びプロピルエニルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、炭素間の二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましいアルケニル基は、鎖中に2〜約4個の炭素原子を有する。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルのような1つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、及びi−ブテニルが挙げられる。C−Cアルケニル基は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基である。
「アルキニル」という用語は、炭素間の三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましいアルキニル基は、鎖中に2〜約4個の炭素原子を有する。分枝とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの1つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合されていることを意味する。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、n−ブチニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、及びn−ペンチニルが挙げられる。C2−アルキニル基とは、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基である。
「シクロアルキル」という用語は、3〜18個の炭素原子を含む単環式または多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルまたはビシクロ[2.2.2]オクテニルが挙げられる。C3−シロクアルキルは、3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合されてもよいし(例えば、デカリン)または架橋(例えば、ノルボルナン)されてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、3〜18個の炭素原子を含む単環式、非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例としては、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル及びノルボレニルが挙げられる。C3−シクロアルケニルは、3〜8個の炭素原子を含むシクロアルケニル基である。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、酸素、窒素または硫黄から取り出された炭素及びヘテロ原子を含有する単環または多環の3〜24員の環を指し、環の炭素またはヘテロ原子の間で、共有されるπ電子(芳香族性)は、非局在化はされていない。ヘテロシクリル環としては限定するものではないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラニドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが挙げられる。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環は、縮合されても、または架橋されていてもよく、例えば、二環式環であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子を構成する官能基を意味する。これは、本明細書では「オキソ」、C(O)またはC=Oと略記してもよい。
本開示はまた、有効量の開示された化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート(4,4−ジアミノスチルベン−2,2−ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシル酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート(1,1−メテン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、エインボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
「立体異性体」という用語は、同じ数及びタイプの原子を有し、それらの原子間で同じ結合結合性を共有するが、三次元構造が異なる化合物のセットを指す。「立体異性体」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。
全ての異性体は、それらの混合物を含めて、本発明の化合物内に含まれることを理解すべきである。その化合物が二重結合を含む場合、置換基は、E配置であっても、またはZ配置であってもよい。その化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、このシクロアルキル置換基はシス配置を有しても、またはトランス配置を有してもよい。すべての互変異性体も含まれるものとする。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合の周りの回転によって重ね合わせることができない立体異性体のセットを指す。例えば、シス二重結合及びトランス二重結合、二環式環系におけるエンド置換及びエキソ置換、ならびに異なる相対配置を有する複数の立体中心を含む化合物は、ジアステレオマーであると考えられる。「ジアステレオマー」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。提示されたいくつかの例において、合成経路は、単一のジアステレオマーを生成しても、またはジアステレオマーの混合物を生成してもよい。ある場合には、これらのジアステレオマーは分離され、他の場合には、波状の結合を用いて、立体配置が可変である構造要素を示す。
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体を指す。「エナンチオマー」という用語は、この対の立体異性体の単一メンバーを指す。
「ラセミ」という用語は、一対のエナンチオマーの1:1混合物を指す。
「互変異性体」という用語は、同じ数及びタイプの原子を有するが、結合の接続性が異なり、互いに平衡している化合物のセットを指す。「互変異性体」とは、このセットの化合物の単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描写されるが、この単一の構造は、存在し得る可能性のある全ての互変異性体を表すことを意味すると理解される。例としては、エノール−ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描写される場合、エノール型及びケトン型の両方とも本発明の一部であることが理解される。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」とは、本明細書に記載されるような対象における疾患の処置または予防に有効な量である。
「組成物」という用語は、本明細書において用いる場合、患者及び/または対象及び/または細胞に投与または送達することができる、本明細書に記載の1つ以上の化合物の製剤を指す。典型的には、製剤は、任意の生理学的に許容される担体、希釈剤及び/または賦形剤との、その誘導体及び/またはプロドラッグ、溶媒和物、立体異性体、ラセミ化合物、または互変異性体を含むすべての生理学的に許容される組成物を含む。「治療組成物」または「医薬組成物」(本明細書では互換的に使用される)とは、特定の疾患または障害の処置のために患者及び/または被験者及び/または細胞に投与または送達することができる1つ以上の化合物の組成物である。
「担体」という用語は、本開示において用いる場合、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、1つの臓器または身体の一部から別の臓器、または対象の身体の一部へ医薬品を運搬または輸送することに関与する、材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。
対象に関する「処置する」または「処置」という用語は、対象の障害の少なくとも1つの症状を改善することを指す。処置としては、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的に改善することが挙げられる。
「障害」という用語は、別段示さない限り、本開示においては、疾患、状態、または疾病という用語を意味して使用され、かつそれらと交換可能に使用される。
本開示において使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示された化合物または開示された化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に等量の活性化合物を形成し得る、化合物のプロドラッグ誘導体もしくはアナログまたは化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を対象に投与することを指す。
本開示において使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝手段(例えば加水分解による)によってインビボで開示化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本明細書中で使用される場合、プロドラッグとは、体内で不活性であるが、典型的には、吸収中または胃腸管から吸収の後のいずれかで、体内で活性化合物へ変換される薬物である。体内でのプロドラッグの活性化合物への変換は、化学的または生物学的に(すなわち、酵素を用いて)行われ得る。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない場合がある。適切な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、MeOH、EtOH、及びAcOHが挙げられる。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物としては、化学量論的量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び/または化学的特性が異なる化合物を指す。構造上の相違は、構成(幾何異性体)にあってもよく、または偏光面を回転させる能力(立体異性体)にあってもよい。立体異性体に関して、本明細書に開示される化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。
「患者」または「被験者」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたは非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルである。
ヒストンデアセチラーゼ(例えば、HDAC1)は、ヒストンを含むタンパク質からアセチル基を除去し、転写因子などのタンパク質によるクロマチン圧縮の増大及びDNAへの接近性の低下をもたらす酵素である。本明細書中で使用される場合、「HDAC1デアセチラーゼ活性」とは、酵素活性HDAC1及びヒストンタンパク質からアセチル基を除去するその能力を指す。「HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損」とは、HDAC1デアセチラーゼ活性の低下または機能不全を指す。HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損は、HDAC1遺伝子の発現の減少、HDAC1タンパク質発現の減少、またはHDAC1阻害剤への遺伝的変異または曝露に起因するHDAC1の酵素活性の低下から生じ得る。
「HDAC1の活性化」とは、HDAC1デアセチラーゼ活性の活性化(例えば、エキシホンによる処理による)を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置は、HDAC1の1%、10%、20%、30%、40%、50%、100%、200%、300%またはそれ以上の増大を生じる。
本明細書で使用される「神経変性疾患」とは、処置(例えば、エキシホンによる処置)によって逆転、改善及び/または排除され得る任意の神経学的障害を指す。
本発明の第一の態様では、式Iの化合物:

ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体が提供され、式中:
、R、R、R、R及びRは上記のとおりであり;
ただし上記化合物は以下:

ではない。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、式Iaの化合物:

であってもよく、
式中:
は、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
、R、R、R及びRは、各々独立して、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:

ではない。
他の実施形態では、式Iの化合物は、式Ib:

の化合物であり、
式中:
は、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
、R、R、R及びRは、各々独立して、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:

ではない。
本発明の他の実施形態では、式Iの化合物は、式Ic:

の化合物であり、
式中:
、R、R、R、R及びRは、各々独立して、PO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:

ではない。
他の実施形態では、式Iの化合物は、式Id:

の化合物であり、
式中:
、R、R、R、R及びRが各々独立して、PO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、
ここで各々のPO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:

ではない。
他の実施形態では、式Idの化合物は、式Id−1:

の化合物であってもよく、
式中:
、R、R、R、R及びRは、各々独立して、[PO(OR、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)は、除去され、かつCO(C−Cシクロアルキル)及びCO(C−Cヘテロシクリル)は、追加される]CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(C−Cヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のCO(C−Cアルキル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(C−C複素環)、CO(アリール)またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:

ではない。
他の実施形態では、式Iの化合物は、式Ie:

の化合物であってもよく、
式中:R、R、R、R、R及びRは、各々独立して、CO(C−Cアルキル)であり、ここでCO(C−Cアルキル)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
式Ieの化合物の別の実施形態では、各々のR、R、R、R、R及びRは、CO(C−Cアルキル)である。
式Ieの化合物の別の実施形態では、各々のR、R、R、R、R及びRは、CO(Cアルキル)である。
例示的な実施形態では、式Iの化合物は、I−1:

である。
別の例示的な実施形態では、式Iの化合物は:
本発明の別の態様において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Id−1、Ie、II、IIa、IIbまたはIIcの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様において、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を処置する方法が提供され、この方法は、それを必要とする患者に式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する。
本発明の別の態様において、神経変性疾患、神経障害、精神障害または認知障害を処置する方法は、それを必要とする患者に式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を包含する。
本発明の別の態様において、認知症(例えば、アルツハイマー病または前頭側頭認知症)を処置する方法であって、それを必要とする患者に式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法、が提供される。
本発明の別の態様において、神経変性障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び他の運動ニューロン変性障害)を処置する方法であって、それを必要とする患者に式Iの化合物またはその許容される塩を投与することを包含する方法が提供される。
本発明の別の態様では、精神障害(例えば、大うつ病、双極性障害及び統合失調症)を処置する方法であって、それを必要とする患者に式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する、方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態では、患者への投与は、経口、非経口、鼻腔内、皮下、注射または注入によって行われる。
本発明の他の実施形態では、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造における使用のための式I、Ia、Ib、Ic、Id、Id−1、Ie、II、IIa、IIbまたはIIcの化合物である。
本発明の他の実施形態では、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Id−1、Ie、II、IIa、IIbまたはIIcの化合物の使用である。
本発明の他の実施形態では、HDAC1の活性化のための式I、Ia、Ib、Ic、Id、Id−1、Ie、II、IIa、IIbまたはIIcの化合物の使用である。
本発明の他の実施形態では、細胞を式I、Ia、Ib、Ic、Id、Id−1、Ie、II、IIa、IIbまたはIIcの化合物と接触させることを包含するHDAC1活性を活性化する方法である。
本発明の第二の態様では、式IIの化合物:

ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体が提供され、式中:
各々のR、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし(1)R、R、R、R10及びR11のうちの少なくとも2つならびにR12、R13、R14、R15及びR16のうちの少なくとも2つは両方ともヒドロキシルであり、かつ互いに隣接しており、かつ(2)ただしこの化合物は以下:
ではない。
本発明のいくつかの実施形態では、式IIの化合物は、式IIa:

の化合物であり、
式中、R、R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただしこの化合物は以下:
ではない。
他の実施形態では、式IIの化合物は、式IIb:

の化合物であり、
式中R、R10、R11、R12、R13及びR14は、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただしこの化合物は以下:
ではない。
他の実施形態では、式IIの化合物は、式IIc:

の化合物であり、
式中、R、R10、R11、R12、R13及びR16は、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただしこの化合物は以下:
ではない。
ある例示的な実施形態では、式IIの化合物は、II−1:

であり、
別の例示的な実施形態では、式IIの化合物は:
である。
さらなる実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物または薬学的に許容される塩、及び上で定義したHDAC1活性化に応答する疾患の処置に有効な化合物を備えるキットが提供される。いくつかの実施形態では、HDAC1活性に応答する疾患の処置に有効な化合物は、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Razadyne(登録商標)、Cognex(登録商標)及びNamenda(登録商標)からなる群より選択される。
さらなる実施形態では、試験と組み合わせて式Iもしくは式IIの化合物または薬学的に許容される塩を使用し、血清アミノトランスフェラーゼ活性及び安全性を改善するための他のマーカーの評価を通じて肝臓機能をモニターする。
本発明のさらなる実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物または薬学的に許容される塩を遺伝子試験と組み合わせて使用して、肝臓代謝酵素遺伝子型をモニタリングして安全性を改善する。
全ての異性体は、それらの混合物を含めて、本発明の化合物に含まれることが理解されるべきである。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、EまたはZ配置であってもよい。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス配置を有してもまたはトランス配置を有してもよい。すべての互変異性体も含まれるものとする。
開示化合物を合成する方法
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製することができる。適切な合成経路を以下に示すスキームに示す。
式I及び式IIの化合物は、部分的には以下の合成スキーム及び実施例によって記載される有機合成の分野で公知の方法によって調製してもよい。以下に記載するスキームでは、一般的な原理または化学に従って、必要に応じて、感受性または反応性基の保護基を用いることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される(T.W.Green及びP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Third edition、Wiley、New York 1999)。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセスならびに反応条件及びそれらの実行順序は、式Iまたは式IIの化合物の調製と一致しなければならない。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から製造してもよいし、または公知の有機、無機及び/または酵素プロセスを用いて合成してもよい。
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製し得る。例として、本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に理解されるようなそれらの変形と共に、以下に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に記載のポリヒドロキシル化ベンゾフェノンの一般的合成
本発明の化合物は、一般に、米国特許第4,015,017号に記載されているように調製してもよい。具体的には、これらの化合物は、フリース型の反応によって、無水塩化亜鉛及びオキシ塩化リンの存在下で、ポリヒドロキシル化芳香族カルボン酸とポリヒドロキシル化芳香族化合物とを反応させることにより調製してもよい(Fries and Finck、Chem.Ber.41:4271、1908)。
開示化合物の使用方法
式I及び式IIの化合物は、神経変性疾患、精神障害及び認知障害を含む神経学的疾患を処置するために使用することができる。神経学的障害は、中枢または末梢神経系(例えば、脳、脊髄及び連結神経)の障害として理解される。神経障害としては、限定するものではないが、てんかん、注意欠陥障害(ADD)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、本態性振戦、組織損傷により引き起こされる中枢神経系外傷、酸化ストレス誘発神経変性または軸索変性、多発性硬化症、認知症、前頭側頭認知症、自閉症スペクトル障害、失読症、統合運動障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、失語症、失行症、運動失調、麻痺、運動ニューロン疾患、筋ジストロフィー、外傷性脳損傷または虚血性脳損傷が挙げられる。
精神障害とは、患者がどのように行動し、知覚し、または考えているかに影響を及ぼす行動または精神的パターンを指す。精神障害としては、限定するものではないが、双極性障害、統合失調症、及び大うつ病、不安障害、摂食障害、中毒及び制御障害、強迫性障害及び外傷後ストレス障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物は、限定するものではないが、AD、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭認知症、またはALSを含む、欠損HDAC1デアセチラーゼ活性に関連する障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の投与は、HDAC1デアセチラーゼ活性を増大させる。HDAC1活性に対する特定の化合物の効果は、とりわけ、ヒストンの脱アセチル化のためのウエスタンブロット分析またはRapidFire(商標)プラットフォームなどのハイスループット質量分析法を含む、当技術分野で公知の方法によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、特定の免疫経路または神経形成経路に関連する遺伝子をアップレギュレーションする。特定の実施形態では、化合物は、インターフェロン(IFN)シグナル伝達(IFNα、IFNβ及び/またはIFNγを含む)などのサイトカインシグナル伝達に関連する遺伝子のアップレギュレーションを生じる。特定の経路に関連する遺伝子のアップレギュレーションは、とりわけ、qPCR及び次世代配列決定(RNA−Seq)を含む当該分野で公知の方法によって決定され得る。いくつかの実施形態では、特定の経路に関連する遺伝子のアップレギュレーションを決定することは、対象または患者からの試料の収集を必要とする。「試料」という用語は、得られ、提供され、及び/または分析に供される容積及び/または質量を指す。いくつかの実施形態では、試料は、組織試料、細胞試料、流体試料などを含む。いくつかの実施形態において、試料は、対象(例えば、ヒトまたは動物の対象)から採取される。いくつかの実施形態では、組織試料は、任意の内部器官から採取された組織の一部、癌性、前癌性または非癌性の腫瘍、皮膚、毛髪(根を含む)、眼、筋肉、骨髄、軟骨、白色脂肪組織、または褐色脂肪組織を含む。いくつかの実施形態では、流体試料は、頬側スワブ、血液、臍帯血、唾液、精液、尿、腹水、胸膜液、脊髄液、肺洗浄液、涙、汗などを含む。当業者であれば、いくつかの実施形態において、「試料」は、それが供給源(例えば、対象)から直接得られるという点で「一次試料」であることを理解する;いくつかの実施形態では、「試料」とは、例えば、特定の潜在的に汚染されている可能性のある成分を除去するため、ならびに/または目的の特定の成分を単離及び/もしくは精製するための、一次試料の処理の結果である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による処置は、抗PD1処置後に見られるものと同様の遺伝子発現パターンをもたらす。プログラム細胞死タンパク質1(PD1)は、T及びBリンパ球などの免疫系の細胞によって発現される免疫チェックポイントタンパク質である。さらなる免疫チェックポイントタンパク質としては、とりわけCTLA−4、BTLA、A2AR、B7−H3、B7−H4、IDO、LAG3及びTIM−3が挙げられる。免疫チェックポイントタンパク質は、一般に、T細胞応答の調節を介して免疫応答を弱めるように機能する。したがって、これらのタンパク質は、癌及び自己免疫研究において広範に標的化されている。理論に縛られることなく、本明細書のデータによって、本明細書に記載の化合物(例えば、エキシホン)及び免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗PD1抗体)が、インターフェロン応答に関与する遺伝子のような類似の経路の遺伝子発現を誘導し得ることが示される。
本明細書中に開示される化合物は、障害を処置もしくは予防するため、及び/または対象におけるその発症を予防するために、有効量で投与してもよい。疾患の処置とは、疾患発症前のレベルに匹敵する重症度レベルまでの疾患症状の低減を意味し得る。いくつかの実施形態において、処置は、疾患症状の短期間(例えば、一時的及び/または急性)及び/または長期間(例えば、持続性)の低減を意味し得る。いくつかの実施形態では、処置は、疾患症状の緩解を意味し得る。疾患の処置はまた、疾患の症状の軽減または軽減を意味し得る。いくつかの実施形態において、対象の処置は、疾患発症を予防するために、疾患を発症するリスクのある対象に組成物を投与することを包含する(例えば、予防的処置)。疾患発症の予防は、疾患の症状の完全な予防、疾患発症の遅延、またはその後に発症する疾患における症状の重症度の低減を意味し得る。好ましくは、本明細書に記載の組成物での処置は、疾患または状態の症状の改善または修正を生じる。改善とは、疾患もしくは病態、または疾患もしくは病態の症状の任意の改善もしくは修正である。改善は、観察可能もしくは測定可能な改善であるか、または被験者の一般的な生活状態の改善であってもよい。
特定の実施形態では、処置することまたは処置は「神経保護」をもたらす。本明細書中で使用される場合、神経保護または「神経保護効果」とは、神経構造または組織構造の保存を指す。傷害(例えば、神経学的障害の存在)の場合、神経保護は、ニューロンの喪失の低減もしくは遅延、ニューロンの機能の回復、またはさらなる神経変性の予防を意味し得る。
開示された化合物の投与は、治療剤のための任意の投与様式を介して達成され得る。投与は、注射、灌流、吸入、摂取、電気浸透、血液透析、イオントフォレシス、及び当該分野で公知の他の方法によって行うことができる。いくつかの実施形態では、投与経路は、耳介、頬側、結膜、皮膚、歯科、内頸部、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質、関節内、動脈内、腹腔内、耳介内、胆管内、気管支内、滑液嚢内、空洞内、脳内、大槽内、角膜内、クローン内、冠動脈内、頭蓋内、皮内、円板内、管内、十二指腸内、内腔内、心外膜内、表皮内、食道内、胃内、歯茎内、肝臓内、回腸内、病巣内、舌内、腔内、リンパ管内、乳房内で、髄内、髄膜内、筋肉内、節内、眼内、網内、卵巣内、腹腔内、心膜内、胸膜内、前立腺内、肺内、反芻胃内、洞内、脊髄内、滑液包内、腱内、精巣内、鞘内、胸腔内、管内、腫瘍内、鼓室内、子宮内、血管内、脳室内、膀胱内、前庭内、静脈内、硝子体内、喉頭内、鼻腔内、経鼻胃、口腔、眼科、口咽頭、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、呼吸器系、球後、直腸、脊髄、クモ膜下、結膜下、皮下、歯肉下、舌下、粘膜下、網膜下、局所、経皮的、経心内膜、経粘膜、経胎盤、経気管、中耳内、尿管、尿道、及び/または膣である。
意図された投与様式に応じて、開示された組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルジョン、シロップ剤、散剤、液体剤、懸濁剤などとして、時には単位用量でもよく、かつ従来の薬学的慣例と一致してもよい。同様に、それらは、薬学分野の当業者に周知の形態を用いて、静脈内(ボーラス及び輸液の両方)、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で投与することもできる。
例示的な医薬組成物は、錠剤及びゼラチンカプセル剤であって、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容される担体、例えば、希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば水素化油もしくは部分水素化植物油、またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、魚油、例えば、EPAもしくはDHA、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはそれらの混合物、オメガ−3脂肪酸またはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び/またはグリシン;b)潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた;c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはナトリウムのアルギン酸塩、ワックス及び/またはポリビニルピロリドン、必要に応じて;d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;e)吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味料;f)乳化剤または分散剤、例えば、Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、カプロイル909、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスキトール、カプムルMCM、カプムルPG−12、カプテックス355、ゲルシレ、ビタミンETGPS、または他の許容される乳化剤;及び/またはg)化合物の吸収を増強する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、PEG400、PEG200を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液剤、特に、注射用組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製してもよい。例えば、開示の化合物を、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒中に溶かすか、またはそれらと混合し、それによって、注射用等張剤または懸濁剤を形成する。アルブミン、キロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を、開示の化合物を可溶化するために使用してもよい。
開示の化合物はまた、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用して調製することができる坐剤として製剤化してもよい。
開示の化合物はまた、リポソーム送達系の形態、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多重層ベシクルで投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成してもよい。一部の実施形態では、米国特許第5,262,564号に記載されているとおり、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、その薬物をカプセル封入する脂質層を形成する。
開示の化合物は、開示の化合物がカップリングされている個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することによって送達されてもよい。開示の化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、開示の化合物を、薬物の制御放出の達成において有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。一実施形態では、開示の化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリラートに共有結合性に結合されていない。
非経口注射投与は一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注射及び注入のために使用される。注射剤は、従来の形態で、液体剤もしくは懸濁剤、または注射の前に液体に溶解させるために適した固体形態として調製してもよい。
本開示の別の態様は、式Iまたは式IIの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体としてはさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を包含し得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製してもよく、本医薬組成物は、重量または容積で開示の化合物約0.1%〜約99%、約5%〜約90%、または約1%〜約20%を含有し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、治療、研究または診断の用途のためのキット中に構成されてもよい。具体的には、このようなキットは、本明細書に記載される1つ以上の化合物とともに、意図される治療的適用及び化合物の適切な投与を記述する説明書を備えてもよい。特定の実施形態では、キット中の化合物は、特定の適用及び薬剤の投与方法に適した医薬製剤及び投薬量であってもよい。いくつかの実施形態では、キットは、HDAC1活性化に応答する疾患の処置に有効な化合物をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、HDAC1活性に応答する疾患の処置に有効な化合物は、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Razadyne(登録商標)、Cognex(登録商標)及びNamenda(登録商標)からなる群より選択される。
さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、血清アミノトランスフェラーゼ活性及び安全性を改善するための他のマーカーの評価を通じて肝機能をモニタリングするための試験と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、肝臓試験は、肝臓代謝酵素遺伝子型を決定して安全性を改善するための遺伝子検査を含む。
開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態;処置される状態の重篤度;投与経路;患者の腎機能または肝機能;ならびに使用される特定の開示された化合物を含む様々な因子に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、状態の進行を予防、阻止または停止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方し得る。
示された効果のために使用される場合、開示された化合物の有効投与量は、その状態を処置するために必要とされる開示化合物の約0.5mg〜約5000mgの範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、開示された化合物を、約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500もしくは5000mg、または用量の列挙の1つの量から別の量というある範囲で含んでもよい。一実施形態では、この組成物は折り線分割できる錠剤の形態である。
本開示は、以下の実施例によってさらに説明され、この実施例は、本明細書に記載された特定の手順の範囲または趣旨においてこの開示を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、特定の実施形態を説明するために提供されること、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、改変及び等価物が、本開示の趣旨及び/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、可能であることがさらに理解されるべきである。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される定義は、以下である:
塩化亜鉛:ZnCl
オキシ塩化リン:POCl
炭酸水素ナトリウム:NaHCO
実施例1−(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)(3,4,5トリヒドロキシフェニル)メタノン(IId)の調製

ステップ−1:(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)(3,4,5トリヒドロキシフェニル)メタノン(IId)
3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸、3−フルオロベンゼン−1,2−ジオール、無水塩化亜鉛及びオキシ塩化リンを、丸底フラスコ中で合わせ、撹拌し、80℃で2時間加熱した。冷却後、生成物を、水と氷の混合物を添加して反応混合物から沈殿させた。生成物を水で洗浄し、重炭酸ナトリウムの溶液で処理し、水で再度洗浄し、最後に水溶液から再結晶して所望の生成物を得た。
以下の本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて上に概説した手順に従って製造し得る:

実施例2−ヒストンデアセチラーゼのRapidFire質量分析アッセイ
Bio−H4K12ac及びBio−p53K382acペプチドは、Anaspec(Fremont、CA)から購入した。組換えHDAC1及びHDAC2は、BPS Biosciences(San Diego、CA)のものであった。酵素活性の評価のための生化学アッセイは、384ウェルマイクロプレート(Perkin Elmer、Waltham、MA)で行った。ヒストンBio−H4K12ac(Anaspec#64849)及び非ヒストンBio−p53K382ac(Anaspec#65046)配列由来のアセチル化ペプチド基質によるHDAC活性の分析には、RapidFire(商標)プラットフォーム(Agilent Technology、Wakefield、MA)に基づくハイスループット質量分析法アッセイを用いた。
用量依存曲線の決定のために、試験化合物を、HDAC1と15分間プレインキュベートした。アセチル化ペプチド基質の添加後にヒストンデアセチラーゼ反応を行った。50mMのTris、pH7.4、100mMのKCl、及び0.01%のBrij−35を含有するアッセイ緩衝液を用いて、50μl容積の標準384ウェルプレート中で反応を行った。5μlの10%ギ酸を添加することによって酵素反応を停止させた。作用機序を決定するために設計された実験では、様々な基質及び試験化合物濃度を使用した。個々の化合物の用量反応を決定するために、基質転化率を10%未満に保つことを目的として、1μMのアセチル化ペプチド基質を用いて、Bio−p53K382acについては45分、Bio−H4K12acについては60分の範囲の期間、HDAC1反応を行った。
Mass Specに基づく検出のために、アッセイプレートを、API4000トリプル四重極質量分析計(Applied Biosystems、Concord,Ontario,Canada)に連結したハイスループットRapidFire200統合オートサンプラー/固相抽出(SPE)システム(Agilent Technologies、Wakefield、MA)に移した。RapidFire MS分析のさらなる詳細は、他の箇所に記載されている(Rye et al.Advances in label−free screening approaches for studying sirtuin−mediated deacetylation.J Biomol Screen.2011 Dec;16(10):1217−26;Rye et al.Advances in label−free screening approaches for studying histone acetyltransferases.J Biomol Screen. 2011 Dec;16(10):1186−95)。Mass Specによって検出されたピークは、RapidFireピーク統合ソフトウェア(Agilent)で統合し、処理した。
基質転化率は、RapidFire HTMSアッセイから、生成物及び基質質量スペクトルピーク面積の関数として推定され、100[生成物/(生成物+基質)]に等しい。酵素活性化率=[(MIN−試験化合物)/(MIN−MAX)100]であって、MINimal(最小)(0%)の酵素活性が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤[10μMのSAHA(スベロイルアニリドヒドロキサム酸)、SAHA;Vorinostat]の存在下で、HDAC1反応の最大酵素活性が試験化合物の非存在下で、100%活性として観察される。MAX値及びMIN値は、384ウェルプレートの単一カラムの平均16ウェルから計算した。データを分析し、Graphpad Prism 6を用いてプロットした。
活性化因子効力は、EC1.5値を、EC50値及び最大相対速度(RVmax)の関数として推定することによって比較した(Dai et al.2010)。EC1.5は、1.5倍の活性化を達成するのに必要とされる活性化因子の濃度である(Dai et al、2010)。酵素活性化に関するデータを、非必須酵素活性化(Segel、(1975)Enzyme Kinetics、John Wiley、New York)を用いて分析した。
実施例3−動物及び行動試験
8ヶ月齢のオス(WTまたは5XFADマウス)に、ビヒクル(80%生理食塩水、10%DMSO、10%Tween−80)またはエキシホン(図1A)(50mg/kg)のいずれかを2週間にわたる完全処置のために毎日投与した。投与は、2週間の腹腔内注射で行った。処置の2週間後、各行動試験の3日より前にマウスを処置した。
オープンフィールド試験は、TSE Multi Conditioning Systemによってモニタリングし、移動総距離及びセンターの訪問回数は、自動活動モニタを使用して測定した。
記憶形成を評価するために、げっ歯類における恐怖条件付け試験を用いた。これらのパラダイムでは、嫌悪的な刺激(例えば、軽度のフットショック)、及び特定のコンテクスト(例えば、試験チャンバー)またはキュー(例えば調子)の形態の環境的なキューへの再曝露時の呼吸以外の動きの完全な喪失として定義されるフリージング行動の程度によって、記憶の強度の評価が得られる。コンテクスト恐怖条件付けでは、試験チャンバーのコンテクストに再暴露した際にフリージング行動を示すげっ歯類は、連想記憶を形成したとみなされる。キューによる恐怖条件付けでは、改変された試験チャンバー内で聴覚刺激に再曝露された時にフリージング行動を示すげっ歯類は、連想記憶を形成したとみなされる。コンテクスト恐怖条件付けは、海馬機能に大きく依存することが知られているが、対照的に、キュー恐怖条件付けは、特定の条件下で海馬と組み合わせた扁桃体の機能に大きく依存することが知られている。
コンテクスト恐怖条件付けのために、マウスを条件付けチャンバー(TSEシステム)に3分間入れた後、1回のフットショック(2秒、0.8mA)を与えた。ホームケージで24時間後、マウスを同じチャンバーに入れ、心拍及び呼吸を除いた完全な運動の喪失と定義されるフリージング状態を、3分間に10秒ごとにスコア付けした。
キュー恐怖条件付けは、聴覚キュー(30秒、20kHz、75dBの音圧レベル)及びフットショック(2秒、0.8mA)に曝された後、動物を試験チャンバーに3分間置くことによって行った。24時間後、改変されたチャンバーにマウスを置き、3分間同じ聴覚キューを与えることにより、連想学習を評価した。
実施例4−エキシホンは、HDAC1の強力な低分子活性化因子である
ヒストンテールペプチド(Bio−H4K12ac)基質によるRapidFire Mass Specアッセイを用いて、本発明者らは、エキシホン(図1A)がHDAC1の低分子活性化因子として作用することを実証する。エキシホン(図1B及び1D)またはベジソフェノン(図1C及び1E)の存在下で、ヒストンテールペプチドbio−H2K12ac(図1B及び1C)及びbio−p53K382ac(図1D及び1E)を基質として使用して、HDAC1活性化を測定した。このデータは、エキシホンの存在下でのHDAC1活性化の用量依存的増大を示す。エキシホンは、0.045μMのEC50値を示し、最大活性化値は、最大9倍に達する(反応混合物に添加する前に室温でHDAC1を2時間インキュベートすると)(図1B及び1D)。ベンゾフェノンは、構造的にさらに単純な化合物であり、エキシホン(図1A)に見られる6つのヒドロキシル基を欠き、HDAC1活性化を引き起こさなかった(図1C及び1D)。
さらに、エキシホンは、HDAC1媒介脱アセチル化反応の速度を増大させた(図2)。エキシホン存在下(0.05μM)及びエキシホン非存在下(対照)におけるHDAC1(40nM)によるbio−H2K12ac(1μM)の基質変換速度。図2に示すように、エキシホンは、対照条件と比較してHDAC1媒介性反応の速度を増大させた。エキシホンはまた、HDAC1の活性化に対して、HDAC2のものと比べて少なくとも4倍以上選択的であった。HDAC1について観察されたEC50値は、HDAC2についての0.082μMと比較して0.02μMであった(図4)。
エキシホンは、用量依存的な方式で、ベンズアミドHDAC阻害剤、CI−994の阻害効果を部分的に逆転させた(図3)。HDAC1を1μMまたは10μMのエキシホンとともに15分間プレインキュベーションすると、CI−994のより低い濃度でHDAC1が活性化された(図3A)。さらに、HDAC1を1μM、5μMまたは10μMのCI−994とともに2時間プレインキュベートした場合でさえも、HDAC1活性の用量依存的増大が観察された(図3B及び図3C)。
エキシホン媒介性HDAC1活性化の機序は、基質(bio−H4K12ac)及び活性化因子(エキシホン)の濃度を変えることによって確認した。エキシホン濃度の増大は、bio−H4K12acペプチドの見かけのKを低下させ(図5B)、またVmaxを増大させた(図5C)。勾配(K/Vmaxの比)対エキシホン濃度のリプロットは、下行性の双曲線を生じた(図5D)。この作用機序は、混合された非必須反応の作用機序と一致していた。HDAC1の用量依存的なエキシホン媒介性の活性化もまた、bio−H4K12acの可変基質濃度で観察された(図6)。活性化の最高レベルは、基質濃度がK値よりも有意に低い([5]<<[K])場合に観察された。125μM及び250μMのペプチド濃度では活性化は観察されなかった。
さらに、培養されたニューロンにおけるDNA二本鎖切断のマーカーであるγH2AXに対する免疫染色によって、エキシホンでの処置がγH2AXの強度を有意に減少させることが実証された。これらのデータは、DNA損傷からの保護を提供する上でのエキシホンの役割についての証拠を提供した(図7)。
さらに、ADマウスモデル(CK−p25マウス)におけるエキシホンの全身投与は、ニューロン欠損を有意に改善し(図8)、コンテクスト恐怖条件試験において認知機能を強化し、海馬の記憶の回復を示すが、キュー恐怖条件付け試験では、オープンフィールド試験(図9)における基礎的な移動に影響を与えず、回復を示さなかった。
ポリヒドロキシル化ベンゾフェノンエキシホンを用いた上記の結果は、海馬機能が破壊されるアルツハイマー病及び記憶関連障害を標的とする、神経保護戦略としてのHDAC1活性化の可能性を実証している。
実施例5−エキシホン処理により、神経変性マウスモデルにおいて記憶障害を回復させる
神経変性疾患の処置におけるエキシホン使用の可能性を決定するために、ADの5XFADマウスモデルにおいてHDAC1活性を評価した。12ヶ月齢の5XFADマウスまたは年齢適合対照由来の海馬を、IP緩衝液中でホモジナイズした。溶解物を、抗HDAC1(Abcam、ab7028)で免疫沈降させた。内因性HDAC1結合ビーズを、FLUOR DE LYS(登録商標)HDAC蛍光測定活性アッセイキット(Enzo)を使用して、製造者の指示に従って、ヒストンデアセチラーゼ活性について分析した。ヒストンデアセチラーゼ活性を、ウェスタンブロットによって分析したHDAC1タンパク質レベルを入力するために標準化した。興味深いことに、我々は、野生型(WT)対照と比較して、5XFADマウス脳においてHDAC1の活性が損なわれていることを観察した(図10A)。
5XFADマウスにおけるHDAC1活性の回復の効果を決定するために、マウスをエキシホンで処置した。要するに、8ヵ月齢のマウスに、50mg/kg体重のエキシホンまたはビヒクル対照(10%DMSO、10%Tween−80及び80%生理食塩水)の腹腔内注射による投与を2週間行った。処置の2週間後、海馬を切り出し、ウェスタンブロッティングのためにRIPA緩衝液中でホモジナイズした(図10B及び10C)。これらの結果によって、エキシホンで処置した5XFADマウスにおけるヒストン脱アセチル化及びHDAC1活性の増大傾向が実証される。
ビヒクル処置野生型(WT)マウス及びビヒクル対照またはエキシホンのいずれかで処置した5XFADマウスで行動試験を行った。8ヵ月齢のマウスに、50mg/kg体重のエキシホンまたはビヒクルを、2週間腹腔内注射により投与し、次いで実施例3に記載の恐怖条件付け試験を行った。マウスを、3分間条件付けチャンバーに入れ、次いで、1回、2秒のフットショックの直前に30秒間キュー(音)を与える。1日後、マウスをコンテクストの恐怖記憶に対処するためにキューなしで3分間トレーニングコンテクストに再暴露させた。翌日、マウスを新規のチャンバーに曝露し、次いでキューを3分間適用した。図11の図を参照。両方のコンテクストにおいて、マウスのフリージング行動を検査記憶のためにスコア付けした。
移動した総距離(図9A)及びセンターへの訪問回数(図9B)をオープンフィールド試験中に分析した。エキシホン処置は、これらのパラメーターのいずれにも影響を及ぼさず、移動に対するエキシホンの混乱する影響を示さなかった。条件付け(図9C)及びキュー(図9D)恐怖条件付け試験におけるマウスのフリージング応答は、エキシホン処理した5XFADマウスにおいて有意に増大した。これらのデータによって、エキシホンの投与が関連する記憶を増強し、したがって5XFADマウスにおける認知低下を予防したことが実証される(図9)。
13ヶ月齢のマウスに、長期増強(LTP)記録の前に2週間、腹腔内注射により体重kgあたり50mgの用量のエキシホンまたはビヒクルを投与した。LTP記録のために、マウスをイソフルランで麻酔し、断頭した。横断海馬スライス(厚さ400μm)を、氷冷解剖緩衝液(mM:211スクロース、3.3KCl、1.3NaH2PO4、0.5CaCl2、10MgCl2、26NaHCO3及び11グルコース)中で、Leica VT1000Sビブラトーム(Leica)を用いて、調製した。切片は、mMとして124のNaCl、3.3のKCl、1.3のNaH2PO4、2.5のCaCl2、1.5のMgCl2、26のNaHCO3及び11のグルコースからなる95%O/5%CO飽和人工脳脊髄液(ACSF)を用いて28〜30℃で1時間、浸漬したチャンバー中で回復させた。細胞外LTP記録のために、双極電極によるSchafferの副次的刺激によって誘発されたCA1電場電位を30秒毎に測定した。安定したベースラインを15分間記録した後、単一のシータバースト刺激(TBS、100Hzで4つのパルスからなる10回の短いバーストを含む)によってLTPを誘導した。エキシホンによる5XFADマウスの処置は、LTP誘導の回復をもたらした(図12B)。
CK−p25マウスを用いた前脳特異的神経変性の誘導性マウスモデルにおいても同様の効果が観察された。CK−p25マウスは、p25導入遺伝子誘導の6週間後に大規模なニューロンの欠損及び重度の記憶障害によって特徴付けられる(Cruz et al.Aberrant Cdk5 activation by p25 triggers pathological events leading to neurodegeneration and neurofibrillary tangles. Neuron. 2003 Oct 30;40(3):471−83)。エキシホンを、CK−p25マウスに慢性投与し(モデル)、3ヶ月齢のCK−p25マウス及び対照マウス(p25過剰発現なし)を6週間誘導した。彼らは、誘導期間中、第3週から第6週まで、毎日エキシホンまたはビヒクルを3週間投与した(図8A)。免疫組織化学を用いて、CK−p25マウスの海馬におけるNeuN及びHoechst染色強度の低下によって明らかにされるように、増大したγH2A.X陽性ニューロンの増大及び明らかなニューロンの欠損によって明らかにされるとおり、DNA損傷の上昇が観察された。エキシホンでの処置は、神経変性のこれらのマーカーの有意な減少をもたらした(図8B)。
マウスの連想記憶を、実施例3に記載されているコンテクスト恐怖条件付け試験によって調べた。マウスを、ビヒクル対照またはエキシホンで処置して、コンテクスト恐怖条件付けトレーニングの24時間後にフリージング行動を観察した。ビヒクル対照で処置したCK−p25マウスのフリージング行動は、ビヒクル処置対照マウスと比較して顕著に減少した。しかし、エキシホン処置を受けたCK−p25マウスは、ビヒクル処置またはエキシホン処置対照マウスと匹敵するフリージング行動を示した(図8C)。これらのデータによって、CK−p25マウスにおける神経変性表現型が、エキシホン処理によって有意に改善されたことが示されている(図8B及び図8C)。
前頭側頭認知症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病のような神経変性障害に対するエキシホンの効果をさらに決定するために、ミトコンドリア機能不全及びタウオパチーの細胞モデルを使用した。健常対照(図15A)及びタウの突然変異を有する前頭側頭認知症患者(図15B)由来のヒト誘導性多能性幹細胞(iPSC)由来ニューロンを、培養中で8週間分化させた(Silva et al.Stem Cell Reports、2016を参照)。次に培養物をエキシホンで8時間前処理し、続いてミトコンドリア及び酸化ストレッサー(ロテノン)を様々な濃度で用いて18時間処理した。1μMのロテノンは、健康な対照ニューロンの生存率に影響を及ぼさなかった(図15A、黒のバー)。しかしながら、タウオパチー患者由来ニューロンは、ロテノンに対する脆弱性が増強され、生存率が>50%低下した(図15B、黒のバー)。複数の用量でのエキシホン処置は、ロタネン誘発ストレスに対するタウオパシー患者由来ニューロンの脆弱性を救済した。細胞生存率は、Alamar Blue(4h)アッセイ±SDで測定した。統計解析:スチューデントT検定;nsP>0.05、P<0.05、**P<0.01、***P<0.001;n=2であり、技術的に三重である。
実施例6−エキシホンは、免疫及び神経形成経路の遺伝子発現をアップレギュレートする
神経変性におけるエキシホン作用の機序を決定するために、ゲノムワイドなトランスクリプトミクス解析を行った。8ヶ月齢のマウスに、50mg/kgのエキシホンまたはビヒクルの腹腔内注射による投与を2週間行った。2週間の投与後、TRIzolを用いて海馬から全RNAを抽出した。精製されたmRNAを、BIOO NEXTflexキット(BIOO 5138−08)を製造者の指示に従って使用して、RNA−seqライブラリー調製に使用した。総mRNA(1μg)を、ポリA精製、断片化、第1鎖及び第2鎖合成、DNA末端アデニル化、ならびにアダプターライゲーションの連続ワークフローに供した。このライブラリーを15サイクルのPCR反応により濃縮し、Agencourt AMPure XP磁気ビーズ(Beckman Coulter)で浄化した。バーコード化されたライブラリーは、MIT BioMicro CenterのIllumina HiSeq 2000プラットフォーム上の単一のレーンで配列決定のために等しく混合した。示差的な遺伝子発現の閾値は、0.05未満というp値に設定した。RNA−Seqの結果、エキシホン処理が1,383個の遺伝子の異なる発現をもたらし、そのうちエキシホン処理後に784がアップレギュレーションされ、599がダウンレギュレーションされることが明らかになった(図13A)。
次いで、ToppGene Suiteを用いて遺伝子リストのエンリッチメント解析を行った。これらの解析によって、サイトカイン応答(例えば、インターフェロン(IFN)−β及びIFN−γに対する応答)、中枢神経系発生及び神経形成経路に関与する遺伝子に関して、エキシホン処理によりアップレギュレートされた遺伝子が富化されたことが示された(図13B及び13C)。これらの結果は、5XFADマウス(Baruch et al.Nature Medicine、22(2)、2016、pp.135−139)における免疫チェックポイント阻害剤PD−1の抗体遮断において観察された結果と類似していた。次いで、エキシホンによってアップレギュレートされた遺伝子を、抗PD1処理によってアップレギュレートされた遺伝子と比較し、その後のエンリッチメント解析を、複遺伝子セット(Anti−PD1_UP及びエキシホン_UP、図14A)に対して行った。重複する遺伝子は、エキシホン処理について観察された同じカテゴリーで有意に濃縮された。Reactome解析を用いたさらなるデータは、IFN−γが最も有意に富化された経路であることを示し(図14B)、これはエキシホンがPD−1と同様に機能し得ることを示している。
等価物
本発明を上に示した特定の実施形態と関連して説明してきたが、当業者にはその多くの代替、変更及び他の変形が明らかである。このような代替、変更及び変形は全て、本発明の趣旨及び範囲内に含まれるものとする。

Claims (50)

  1. 式Iの化合物:

    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体であって、式中:
    、R、R、R、R及びRは、各々独立して、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    は独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    ただし前記化合物は以下:

    ではない。
  2. 式Ia:

    を有する請求項1に記載の化合物であって、
    式中:
    が、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    、R、R、R及びRは、各々独立して、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    ただし前記化合物は以下:

    ではない、前記化合物。
  3. 式Ib:

    を有する請求項1に記載の化合物であって:
    式中:
    が、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    、R、R、R及びRが、各々独立して、H、PO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    ただし前記化合物は以下:

    ではない、前記化合物。
  4. 式Ic:

    を有する請求項1に記載の化合物であって、R、R、R、R、R及びRが、各々独立して、PO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cアルケニル)、CO(C−Cアルキニル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(C−Cアルケニル)、COO(C−Cアルキニル)、COO(C−Cシクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    ただし前記化合物は以下:

    ではない、前記化合物。
  5. 式Id:

    を有する請求項4に記載の化合物であって、
    式中:
    、R、R、R、R及びRが各々独立して、PO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(OR、CO(C−Cアルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(R、COO(C−Cアルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    ただし前記化合物は以下:

    ではない、前記化合物。
  6. 式Id−1:

    を有する請求項5に記載の化合物であって、
    式中:
    、R、R、R、R及びRが、各々独立して、CO(C−Cアルキル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(C−Cヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のCO(C−Cアルキル)、CO(C−Cシクロアルキル)、CO(C−C複素環)、CO(アリール)またはCO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
    ただし前記化合物は以下:

    ではない、前記化合物。
  7. 式Ie:

    を有する請求項1に記載の化合物であって:
    式中:
    、R、R、R、R及びRは、各々独立して、CO(C−Cアルキル)であり、ここでCO(C−Cアルキル)が、ハロゲン、OH、NH、CN、C−Cアルキル、アリール、ヘテロアリール及びC−Cアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されている、前記化合物。
  8. 、R、R、R、R及びRの各々が、CO(C−Cアルキル)である、請求項7に記載の化合物。
  9. 、R、R、R、R及びRの各々が、CO(Cアルキル)である、請求項7に記載の化合物。
  10. 前記化合物がI−1:

    である、請求項1に記載の化合物。
  11. 以下:
    、からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
  12. 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  13. HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを包含する方法。
  14. 前記化合物がHDAC1デアセチラーゼ活性を活性化する、請求項13に記載の方法。
  15. 前記化合物が、サイトカイン応答、神経形成及び/または中枢神経系発生に関与する遺伝子の発現を増大させる、請求項13に記載の方法。
  16. サイトカイン応答に関与する遺伝子が、インターフェロン(IFN)−γ及び/またはIFN−β応答に関与する遺伝子である、請求項15に記載の方法。
  17. 前記疾患が、神経変性疾患、神経障害、精神障害または認知障害である、請求項13に記載の方法。
  18. 前記疾患が、認知症または筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項13に記載の方法。
  19. 前記認知症が、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、またはパーキンソン病である、請求項18に記載の方法。
  20. 前記疾患が大うつ病、双極性障害及び統合失調症である、請求項13に記載の方法。
  21. 投与が、経口的、非経口的、鼻腔内、皮下、注射または注入によって行われる、請求項13に記載の方法。
  22. 請求項1に記載の化合物がIh

    である、請求項13に記載の方法。
  23. HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
  24. HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  25. HDAC1の活性化のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  26. 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と細胞とを接触させることを包含する、HDAC1活性を活性化する方法。
  27. 式IIの化合物:

    またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体であって、式中:
    各々のR、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし(1)R、R、R、R10及びR11のうち任意の2つならびにR12、R13、R14、R15及びR16のうち任意の2つは、OH基に隣接しており、かつ(2)前記化合物は以下:
    ではない前記化合物。
  28. 式IIa:

    を有する請求項23に記載の化合物であって、
    式中、R、R10、R11、R12、R13及びR14が各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし前記化合物は以下:
    ではない、前記化合物。
  29. 式IIb:

    を有する請求項23に記載の化合物であって、
    式中、R、R10、R11、R12、R13及びR14が、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし前記化合物は以下:
    ではない、前記化合物。
  30. 式IIc:

    を有する請求項23に記載の化合物であって、
    式中、R、R10、R11、R12、R13及びR16は、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし前記化合物は以下:

    ではない、前記化合物。
  31. 前記化合物がII−1:

    である、請求項23に記載の化合物。
  32. 以下:

    からなる群より選択される請求項23に記載の化合物。
  33. 請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  34. 請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を処置する方法。
  35. 前記化合物がHDAC1デアセチラーゼ活性を活性化する、請求項34に記載の方法。
  36. 前記化合物が、サイトカイン応答、神経形成及び/または中枢神経系発生に関与する遺伝子の発現を増大させる、請求項34に記載の方法。
  37. サイトカイン応答に関与する遺伝子が、インターフェロン(IFN)−γ及び/またはIFN−β応答に関与する遺伝子である、請求項36に記載の方法。
  38. 前記疾患が、神経変性疾患、神経障害、精神障害または認知障害である、請求項34に記載の方法。
  39. 前記疾患が、認知症または筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項34に記載の方法。
  40. 前記認知症が、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、またはパーキンソン病である、請求項39に記載の方法。
  41. 前記疾患が大うつ病、双極性障害及び統合失調症である、請求項34に記載の方法。
  42. 投与が、経口的、非経口的、鼻腔内、皮下、注射または注入によって行われる、請求項34に記載の方法。
  43. 請求項27に記載の化合物がIId:

    である、請求項34に記載の方法。
  44. HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造における使用のための、請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物。
  45. HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための、請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  46. HDAC1の活性化のための、請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  47. 請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物と細胞とを接触させることを包含する、HDAC1活性を活性化する方法。
  48. 請求項1〜11または27〜32のいずれか1項に記載の化合物を1つ以上備えるキット。
  49. HDAC1活性化に応答する疾患の処置に有効な化合物をさらに備える、請求項48に記載のキット。
  50. HDAC1活性化に応答する疾患の処置に有効な前記化合物が、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Razadyne(登録商標)、Cognex(登録商標)、及びNamenda(登録商標)を含む群から選択される、請求項49に記載のキット。
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