JP2019178110A - 外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ｌ−メントールとフェルビナクとを含有する水中油型乳化組成物において、フェルビナクの含量低下の抑制された外用剤の提供。【解決手段】次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有し、ｐＨが６．５〜８．０である水中油型乳化型外用剤。（Ａ）フェルビナク（Ｂ）ｌ−メントール（Ｃ）多価アルコール（Ｄ）トリグリセリド【選択図】なし

Description

本発明は、フェルビナクを含有する外用剤に関する。

非ステロイド系抗炎症剤の一種であるフェルビナクは、強い消炎鎮痛作用を示す薬物であり、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、パップ剤、テープ剤等の経皮吸収型製剤として広く使用されている。そしてその中でも、フェルビナクを含有するクリーム剤等の乳化組成物に関しては、乳化系の安定性、フェルビナク結晶の析出や皮膚刺激等の使用感を改善した組成物が種々報告されている（特許文献１〜５）。また、非水系のテープ剤においては、フェルビナクのカルボキシル基とｌ−メントールのヒドロキシ基との反応によるエステル化反応を抑制するため、尿素、亜硫酸水素ナトリウム、２−メルカプトベンズイミダゾール、炭酸金属塩、金属水酸化物等を配合する技術が報告されている（特許文献６〜９）。さらに、一部の貼付剤においては、カルボン酸基を有する抗炎症薬とｌ−メントールのエステル化を抑制するため、脂肪酸金属塩を配合する技術も報告されている（特許文献１０）。

特開２００３−２０１２３１号公報 特開２００８−６９１２７号公報 特開平１０−１０１５５５号公報 特開２０１２−７７０２７号公報 特許第４９９０６１７号公報 特開２０１０−９０１００号公報 特開２０１０−９００９９号公報 特開２０１０−９００９８号公報 特開２００５−３１４３２８号公報 特許第３２３８４０９号公報

しかしながら、これら多数の報告があるにも関わらず、フェルビナク及びｌ−メントールを含有する乳化型外用剤において、エステル化物の生成による含量の低下やその抑制技術に関する知見は見当たらない。
本発明者が、皮膚への塗布のしやすさ、良好な使用感等を考慮し、フェルビナクとｌ−メントールとを配合した水中油型乳化組成物の製造を検討したところ、当該組成物中においてフェルビナクとｌ−メントールがエステル化反応を起こし、フェルビナクの含有量が低下してしまうことが判明した。
従って、本発明の課題は、ｌ−メントールとフェルビナクとを含有する水中油型乳化組成物において、使用感や長期乳化安定性に優れ、さらに、フェルビナクの含量低下が抑制された外用剤を提供することにある。

そこで本発明者は、フェルビナクとｌ−メントールとを配合した水中油型乳化組成物を製造し、フェルビナク含量低下を抑制すべく種々検討した結果、多価アルコール及びトリグリセリドを配合し、かつｐＨを６．５〜８．０に調整すれば、フェルビナクの含量低下が顕著に抑制され、長期乳化安定性に優れ、使用感の良好な外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。

〔１〕次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有し、ｐＨが６．５〜８．０である水中油型乳化型外用剤。
（Ａ）フェルビナク
（Ｂ）ｌ−メントール
（Ｃ）多価アルコール
（Ｄ）トリグリセリド
〔２〕成分（Ｃ）が、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール及びグリセリンから選ばれる１種以上である〔１〕記載の外用剤。
〔３〕成分（Ｄ）が、トリＣ₆−Ｃ₁₂脂肪酸グリセリンである〔１〕又は〔２〕記載の外用剤。
〔４〕成分（Ａ）を０．５〜５質量％、成分（Ｂ）を０．１〜６質量％、成分（Ｃ）を０．５〜１０質量％、成分（Ｄ）を０．５〜１５質量％含有する〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の外用剤。
〔５〕外用剤のｐＨが、７．０〜８．０である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の外用剤。

本発明の水中油型乳化型外用剤は、ｌ−メントールによる清涼感及び水中油型乳化組成物による良好な使用感を有し、かつフェルビナクの含量低下が防止され、乳化安定性に優れた安定な外用剤である。

本発明の外用剤は、水中油型乳化型であり、次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有し、かつｐＨが６．５〜８．０である。
（Ａ）フェルビナク
（Ｂ）ｌ−メントール
（Ｃ）多価アルコール
（Ｄ）トリグリセリド

成分（Ａ）は、フェルビナクであり、本発明外用剤の有効成分である。

成分（Ａ）の含有量は、消炎鎮痛作用を示す量であればよいが、本発明外用剤中に０．５〜５質量％であるのが好ましく、１〜５質量％がより好ましく、１〜４質量％がさらに好ましい。

成分（Ｂ）は、ｌ−メントールである。

成分（Ｂ）の含有量は、良好な清涼感が得られる量であればよいが、本発明外用剤中に０．１〜６質量％であるのが好ましく、０．５〜６質量％がより好ましく、１〜５質量％がさらに好ましい。

成分（Ｃ）は多価アルコールであり、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のエステル化反応を抑制し、成分（Ａ）の含量低下を防止する作用を有する。多価アルコールとしては、２価から３価のアルコールが好ましく、２価〜３価の炭素数２〜６のアルコールがより好ましい。多価アルコールの例としては、１，３−ブチレンアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール及びグリセリンから選ばれる１種以上が好ましく、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンから選ばれる１種以上がより好ましく、１，３−ブチレングリコールがさらに好ましい。

成分（Ｃ）の含有量は、成分（Ａ）の含量低下を防止する点及び使用感の良好な外用剤を得る点から、本発明の外用剤中に０．５〜１０質量％であるのが好ましく、１〜１０質量％がより好ましく、２〜８質量％がさらに好ましい。

成分（Ｄ）はトリグリセリドであり、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のエステル化反応を抑制し、成分（Ａ）の含量低下を防止する作用を有する。トリグリセリド、すなわちトリアシルグリセロールとしては、トリ脂肪酸グリセリン、より好ましくはトリＣ₆−Ｃ₂₄脂肪酸グリセリンが挙げられ、さらに好ましくはトリＣ₆−Ｃ₁₂脂肪酸グリセリンが挙げられる。具体的には、トリヘキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン、トリデカン酸グリセリン、トリドデカン酸グリセリン及びトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリルから選ばれる１種以上が挙げられる。なお、これらのトリグリセリドとしては、中鎖脂肪酸トリグリセリドとして販売されているものを用いることができる。

成分（Ｄ）の含有量は、成分（Ａ）の含量低下を防止する点及び使用感の良好な外用剤を得る点から、本発明外用剤中に０．５〜１５質量％であるのが好ましく、１〜１２質量％がより好ましく、２〜１０質量％がさらに好ましい。

本発明の外用剤は、水中油型乳化型外用剤であり、そのｐＨは６．５〜８．０である。ｐＨが６．５未満では成分（Ａ）の含量低下を十分に防止することができない。またｐＨが８．０を超えると皮膚刺激性が生じるので好ましくない。より好ましいｐＨの範囲は６．８〜８．０であり、さらに好ましくは７．０〜８．０である。
ｐＨの調整は、塩基性物質の配合により行うことができる。ｐＨ調整剤としては、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアルカノールアミン、トリアルキルアミン等を用いることができる。

本発明の外用剤は、水中油型乳化組成物であり、前記成分以外に、医薬品に通例使用される添加物を配合することができる。その一例としては、水、界面活性剤、成分（Ｄ）以外の油性基剤、粘稠剤、防腐剤、血行促進剤、局所刺激剤、香料等を含有させることができる。

界面活性剤としては、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤が挙げられ、特に非イオン性界面活性剤が好ましい。具体的には、モノ脂肪酸グリセリン、ポリオキシエチレンモノ脂肪酸グリセリン、モノ脂肪酸ポリエチレングリコール、ジ脂肪酸ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられ、これらを１種又は組み合わせて用いることができる。具体例としては、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
これらの界面活性剤の含有量は、本発明外用剤の乳化安定性の点から、本発明外用剤中に０．５〜１０質量％であるのが好ましく、０．５〜８質量％がより好ましく、１〜８質量％がさらに好ましい。

成分（Ｄ）以外の油性基剤としては、エステル油、炭化水素油、シリコーン油、高級アルコール等が挙げられる。エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等が挙げられる。炭化水素油としては、スクワラン、白色ワセリン、流動パラフィン、ゲル炭化水素等が挙げられる。高級アルコールとしては、セタノール、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール等が挙げられる。これら成分においても１種又は組み合わせて用いることができる。
成分（Ｄ）以外の油性基剤の含有量は、使用感、乳化安定性等の点から、本発明外用剤中に０．１〜３０質量％が好ましく、０．２〜２０質量％がより好ましく、０．２〜１５質量％がさらに好ましい。

粘稠剤としては、多糖類、水溶性高分子が挙げられ、特に水溶性高分子が好ましい。水溶性高分子としては、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。これら成分においても１種又は組み合わせて用いることができる。
水溶性高分子の含有量は、０．１〜５質量％が好ましく、０．１〜３質量％がより好ましい。

血行促進剤及び局所刺激剤としては、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル、カプサイシン、トウガラシチンキ等が挙げられる。これら成分においても１種又は組み合わせて用いることができる。
温感成分の含有量は、０．００１〜０．５質量％が好ましく、０．０１〜０．２％がより好ましい。

本発明の外用剤の形態は、水中油型乳化型外用剤であり、使用感、均一な塗布性等の点から、その２５℃における粘度は５，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、１０，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓがより好ましい。ここで、当該外用剤の粘度はブルックフィールド粘度計コーンプレートタイプを用いて測定することができる。

本発明の外用剤は、通常の乳化組成物の製造方法に準じて製造することができる。例えば、水性成分、油性成分、界面活性剤等を混合し、必要に応じて加熱した後、ホモミキサー等を用いて乳化すればよく、特に限定されるものではない。

本発明の外用剤は、水中油型乳化組成物であるので、手指等により患部の皮膚に塗布することにより使用するのが好ましい。水中油型乳化組成物の形態としては、クリーム、乳液、ローション等の形態が挙げられる。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

実施例１〜４及び比較例１〜３
表１に示す組成の乳化組成物（クリーム剤）を製造し、保存前後のフェルビナク含量及び乳化安定性について評価を実施した。その結果を表１に示す。表１中の比較例１〜３については、ｌ−メントールとフェルビナクとのエステル生成物を検出した。

（製造方法）
ｌ−メントール、油性基剤（ミリスチン酸イソプロピル、スクワラン、セタノール、ジメチルポリシロキサン、白色ワセリン）、界面活性剤（モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ショ糖脂肪酸エステル）、防腐剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル）を約７０℃に加温、溶解して油相とした。別に、精製水に粘稠剤であるカルボキシビニルポリマー、トリグリセリド（トリイソオクタン酸グリセリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル）を分散し、約７０℃に加温して水相とした。フェルビナク、多価アルコールである１，３ブチレングリコール又は可溶化剤であるＮ−メチルピロリドン、ｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン）、を約７０℃に加温、溶解し、水相に加えて均一になるまで攪拌した。この液に油相を添加し、均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得た。

（フェルビナク残存率評価方法）
クリーム剤を気密容器に入れて６０℃に３週間保存し、保存開始前と保存後のクリーム中のフェルビナク含量をＨＰＬＣにより測定した。試験開始前のクリーム剤中のフェルビナク含量に対する保存後のフェルビナク含量の割合（％）をフェルビナク残存率（％）とした。

（乳化安定性の評価方法）
クリーム剤を気密容器に入れて４０℃に２箇月間保存し、保存開始前と保存後のクリーム剤の状態を目視により観察し、相分離の有無、形態から見た粘度の変化を評価した。

Claims (5)

1. 次の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含有し、ｐＨが６．５〜８．０である水中油型乳化型外用剤。
   （Ａ）フェルビナク
   （Ｂ）ｌ−メントール
   （Ｃ）多価アルコール
   （Ｄ）トリグリセリド
2. 成分（Ｃ）が、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール及びグリセリンから選ばれる１種以上である請求項１記載の外用剤。
3. 成分（Ｄ）が、トリＣ₆−Ｃ₁₂脂肪酸グリセリンである請求項１又は２記載の外用剤。
4. 成分（Ａ）を０．５〜５質量％、成分（Ｂ）を０．１〜６質量％、成分（Ｃ）を０．５〜１０質量％、成分（Ｄ）を０．５〜１５質量％含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤。
5. 外用剤のｐＨが、７．０〜８．０である請求項１〜４のいずれか１項記載の外用剤。