[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2018532707A - 殺虫剤としてのスピノシン誘導体 - Google Patents

殺虫剤としてのスピノシン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2018532707A
JP2018532707A JP2018512326A JP2018512326A JP2018532707A JP 2018532707 A JP2018532707 A JP 2018532707A JP 2018512326 A JP2018512326 A JP 2018512326A JP 2018512326 A JP2018512326 A JP 2018512326A JP 2018532707 A JP2018532707 A JP 2018532707A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
oxy
methyloxan
spinosyn
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2018512326A
Other languages
English (en)
Inventor
アンドリュー キャラブリーズ、
アンドリュー キャラブリーズ、
ブライアン グリーン、
ブライアン マイケル グリーン、
デビッド アール． スプリング、
ジェローム イブ カセール、
パスクアーレ エヌ． コンファローネ、
Original Assignee
アグリメティス，エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アグリメティス，エルエルシー filed Critical アグリメティス，エルエルシー
Publication of JP2018532707A publication Critical patent/JP2018532707A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
    • A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

スピノシンの誘導体を含む組成物およびスピノシンの誘導体の生成のための方法が提供される。本明細書において記述されているスピノシン誘導体は、スピノシンのＣ５〜Ｃ６二重結合上で官能基化されているスピノシン誘導体を含む。方法は、昆虫、クモおよび／または線虫に対して活性を呈し、農業および動物の健康市場において有用な、スピノシン誘導体を生成する。

Description

本明細書において記述されているのは、農薬として使用するためのスピノシン誘導体である。
スピノシンは、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａの土壌放線菌種の発酵から生成される化合物の大きなファミリーを指す。発酵ブロスからの個々の成分には、その後、これらの化合物をそれらの生成微生物、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓｅと関連付けるために、スピノシンの一般名が与えられた。スピノシンファミリーのメンバーは、２つの糖が付加されたポリケチド由来四環系マクロライドを有するコア構造を共有する。作物および他の植物に大規模な損害を引き起こす多くの商業的に重要な種に対して強力な殺昆虫活性を呈する、多くの天然に存在する変種がある。これらの変種の一部は、家畜、コンパニオンアニマルおよびヒトの重要な外部寄生虫に対しても、活性を呈する。
Ｓ． ｓｐｉｎｏｓａの発酵は、主成分としてスピノシンＡを、微量成分としてスピノシンＤを含有し、スピノサドと命名される、天然混合物を生成する。スピノシンＡの構造は、ＮＭＲ、ＭＳおよびＸ線分析によって決定されたものであり、Ｃ−９ヒドロキシル基上で中性の糖置換基（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ラムノシル）が、およびＣ−１７ヒドロキシル基上でアミノ糖部分（β−Ｄ−ホロサミニル）が結合している四環系ポリケチドアグリコンを含む。１２員ラクトンと縮合したシス−アンチ−トランス−５，６，５−三環部分で構成されるこのスピノシン四環式環系は、独自の環系である。
二番目に豊富な発酵成分は、スピノシンＤであり、これは、６−メチル−スピノシンＡである。スピノシンＤは、おそらく、ポリケチド集合中の適切な段階における、アセテートの代わりのプロピオネートの組み込みによって形成される。
現在では、種々のスピノシン発酵からの、多数の構造的に関連する化合物が単離され同定されている。これらの構造は、スピノシンＡのアグリコンまたは糖における単一種類の変化のいくつかの一般的なカテゴリーに分類される。
スピノシンは、ニコチン性アセチルコリン受容体の破壊を伴う独自の作用機序（ＭＯＡ）を有する。多くの他の殺虫剤と比較した場合、スピノシンは、一般的に、標的昆虫に対してより大きい選択性を、多くの有益な捕食者に対してより少ない活性を示す。構造活性相関（ＳＡＲ）については広く研究されており、半合成第２世代誘導体、スピネトラムの開発につながっている（Ｋｉｒｓｔ （２０１０） Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ６３：１０１〜１１１）。
これまでの研究では、スピノシンがその殺虫作用を発揮する機序は、任意の他の公知の作用物質のものとは異なっており、故に、スピノシンと他の作用物質との間の交差耐性は、最初は存在しないかまたは低かったと結論付けている。しかしながら、他の殺虫剤について周知である通り、継続使用により、おそらく、昆虫に対して選択圧を発揮し、最終的には耐性を誘発する。
スピノシンの独自かつ非常に複雑なコア構造は、合成のための挑戦しがいのある機会を提供してきた。加えて、昆虫の耐性が増大するにつれて、新たなスピノシン化合物およびそれらの合成のための方法が必要とされる。
スピノシン化合物、ならびにスピノシン化合物を作製および使用するための方法が提供される。本明細書において記述されているスピノシン化合物は、昆虫、クモおよび線虫に対して活性を呈し、農業および動物の健康市場において有用である。本明細書において記述されているスピノシン化合物は、スピノシン型天然生成物に匹敵するまたはそれより大きい活性を呈し、多くの場合、天然生成物よりも改善された耐性プロファイルを伴う。
本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物は、下記の式の化合物：
Figure 2018532707
 またはその塩
［式中、
Figure 2018532707
 は、単結合または二重結合であり；Ａは、水素であるか、あるいは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｃは、ＯまたはＮＨであり；Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールであり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、Ｘ１がＯである場合、Ｘ３は、Ｎではない］。場合により、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アリールである。場合により、Ｒ１は、エチルである。
場合により、Ｘ１およびＸ２が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ１およびＸ２のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。場合により、Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ２およびＸ３のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。
場合により、Ａは、水素、ホロサミン、または［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−（メチルアミノ）オキサン−２−イル］オキシ基等のホロサミン誘導体を含む。場合により、Ｂは、ラムノースまたは［（２Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基（３，４，５−トリメトキシラムノース）もしくは［（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基（４−エトキシ−３，５−ジメトキシラムノース）等のラムノース誘導体を含む。
一部の例において、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、３，４，５−トリメトキシラムノースまたは４−エトキシ−３，５−ジメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎ、ＳまたはＮＨであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮであり、Ｒは、水素、置換および非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチルまたはハロゲン化アルキル）、置換および非置換アミノ（例えば、フェニルアミノ、アルキルフェニルアミノ、アルコキシフェニルアミノ、ハロゲン化フェニルアミノ、（ベンジルオキシ）フェニルアミノ、ベンジルアミノまたはベンゾイルアミノ）、置換および非置換シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換および非置換アリール（例えば、フェニル、ハロゲン化フェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルまたはハロゲン化アルキルフェニル）、置換および非置換ヘテロアリール（例えば、チオフェニルまたはピリジニル）、ならびに置換および非置換チオール（例えば、アルキルチオール）から選択される。
一部の例において、Ａは、ホロサミン誘導体であり、Ｂは、（２Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−ジメトキシ−６−メチルオキシ−であり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、Ｓであり、Ｒは、置換および非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチルまたはハロゲン化アルキル）ならびに置換および非置換アリール（例えば、フェニル、ハロゲン化フェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルまたはハロゲン化アルキルフェニル）から選択される。一部の例において、ホロサミン誘導体の窒素上のメチル基の１つは、水素、トシル、ベンジル、プロピル、５−メチルフラン−２−イル、クロロフルオロベンジル、エチル、シクロプロピル、オクトノイル、（２−メチル）プロパノイル、ベンゾイル、プロペノイル、または−Ｓ（ＣＨ３）Ｏ２基から選択される基で置換されている。
一部の例において、Ａは、水素であり、Ｂは、（２Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−ジメトキシ−６−メチルオキシ−であり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、Ｓであり、Ｒは、置換および非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチルまたはハロゲン化アルキル）ならびに置換および非置換アリール（例えば、フェニル、ハロゲン化フェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルまたはハロゲン化アルキルフェニル）から選択される。
一部の例において、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、（２Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−ジメトキシ−６−メチルオキシ−であり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換ヘテロアリール環（例えば、置換または非置換ピリジニル環）を形成する。
一部の例において、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、３，４，５−トリメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（ＣＨ３）であり、Ｘ３は、Ｓである。場合により、スピノシン化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである。
一部の例において、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、３，４，５−トリメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（ＮＨ２）であり、Ｘ３は、Ｓである。場合により、スピノシン化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである。
一部の例において、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、３，４，５−トリメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、（ＣＣＨ３）であり、Ｘ３は、Ｓである。場合により、スピノシン化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである。
一部の例において、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、４−エトキシ−３，５−トリメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、Ｓであり、Ｒは、シクロプロピルである。場合により、スピノシン化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−シクロプロピル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである。
製剤も、本明細書において記述されている。本明細書において記述されている通りの製剤は、本明細書において記述されている通りの少なくとも１つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む。場合により、製剤は、少なくとも１つの追加の活性成分および／または少なくとも１つの植物もしくは植物生成物処理化合物をさらに含み得る。少なくとも１つの追加の活性成分は、例えば、殺虫剤または殺ダニ剤（例えば、接触作用性殺虫剤または接触作用性殺ダニ剤）を含み得る。
さらに、害虫を防除するための方法が、本明細書において記述されている。本明細書において記述されている通りの害虫を防除するための方法は、害虫を、有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物または製剤と接触させるステップを含む。場合により、害虫は、昆虫、クモまたは線虫である。
スピノシン化合物を作製するための方法も、本明細書において記述されている。スピノシン化合物を作製するための方法は、スピノシンＡのＣ−５，６二重結合を反応させて、本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物を形成するステップを含み、ここで、スピノシン化合物は、α−ハロケトン中間体を介して形成される。
１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の図面および記述において説明する。他の特色、目的および利点は、記述および図面から、ならびに請求項から明らかとなるであろう。
本明細書において、スピノシン化合物が提供される。組成物は、昆虫、クモ、線虫等の害虫に対して活性を有し、農業および動物の健康市場において有用である。化合物を作製するための方法も提供される。
Ｉ．化合物
本明細書において記述されているスピノシン化合物のクラスは、式Ｉ：
Figure 2018532707
 およびその塩によって表される。
式Ｉにおいて、
Figure 2018532707
 は、単結合または二重結合である。
また、式Ｉにおいて、Ａは、水素であるか、あるいは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。場合により、Ａは、置換または非置換糖であってよい。例えば、Ａは、ホロサミンまたは［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−（メチルアミノ）オキサン−２−イル］オキシ−等のホロサミン誘導体であってよい。
加えて、式Ｉにおいて、Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。場合により、Ｂは、置換または非置換糖であってよい。例えば、Ｂは、ラムノースまたは３，４，５−トリメトキシラムノースもしくは４−エトキシ−３，５−ジメトキシラムノース等のラムノース誘導体であってよい。
さらに、式Ｉにおいて、Ｃは、ＯまたはＮＨである。
また、式Ｉにおいて、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。場合により、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アリールである。場合により、Ｒ１は、エチルである。
また、式Ｉにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。
式Ｉにおいて、Ｘ１がＯである場合、Ｘ３は、Ｎではない。
場合により、Ｘ１およびＸ２が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ１およびＸ２のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。場合により、Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ２およびＸ３のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。
場合により、式Ｉの化合物のＣ１４−Ｃ１５結合は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ａ：
Figure 2018532707
 によって表すことができる。
構造Ｉ−Ａにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、式Ｉについて上記で定義した通りである。
場合により、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、Ｓであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｂ：
Figure 2018532707
 によって表すことができる。
構造Ｉ−Ｂにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りである。
場合により、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、ＮＨであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｃ：
Figure 2018532707
 によって表すことができる。
構造Ｉ−Ｃにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りである。
場合により、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、ＮＲであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｄ：
Figure 2018532707
 によって表すことができる。
構造Ｉ−Ｄにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りである。
場合により、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、ＮＨであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｅ：
Figure 2018532707
 によって表すことができる。
構造Ｉ−Ｅにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りである。
場合により、Ａは、水素であり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｆ：
Figure 2018532707
 によって表すことができる。
構造Ｉ−Ｆにおいて、Ｂ、Ｃ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲは、式Ｉについて上記で定義した通りである。
場合により、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３のＲ基は、組み合わさって、環状構造を形成し、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｇ：
Figure 2018532707
 によって表すことができる。
構造Ｉ−Ｇにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ１およびＲは、式Ｇについて上記で定義した通りである。
場合により、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、３，４，５−トリメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（ＣＨ３）であり、Ｘ３は、Ｓである。スピノシン化合物は、例えば、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンであってよい。
場合により、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、３，４，５−トリメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（ＮＨ２）であり、Ｘ３は、Ｓである。スピノシン化合物は、例えば、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンであってよい。
場合により、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、４−エチル−３，５−ジメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｒは、アルキルであり、Ｘ３は、Ｓである。スピノシン化合物は、例えば、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンであってよい。
場合により、Ａは、ホロサミンであり、Ｂは、４−エチル−３，５−ジメトキシラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｒ１は、エチルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｒは、シクロアルキルであり、Ｘ３は、Ｓである。スピノシン化合物は、例えば、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−シクロプロピル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンであってよい。
式Ｉの例は、表１に示す化合物を含む。表１において、化合物番号は、対応する構造の左に示されている。
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
Figure 2018532707
 置換基群が、左から右に書かれたそれらの慣例的な化学式によって指定される場合、構造は、場合により、化学的に同一の置換基も包括し、これは、構造を右から左に書くことによって生じ得、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−を場合により列挙することも意図されている。
用語「アルキル」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、完全飽和、一価または多価不飽和であってよく、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）二価、三価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、同族体等の基、および、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の異性体を含むがこれらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体を含むがこれらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、「ヘテロアルキル」等、下記でより詳細に定義されるアルキルの誘導体を場合により含むことにもなっている。炭化水素基に限定されるアルキル基を、「ホモアルキル」と称する。例示的なアルキル基は、一価不飽和Ｃ９〜１０、オレオイル鎖または二価不飽和Ｃ９〜１０、１２〜１３リノレイル（ｌｉｎｏｅｙｌ）鎖を含む。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの慣例的な意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
用語「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、それらの慣例的な意味で使用され、酸素原子を介して分子の残りに結合しているアリールまたはヘテロアリール基を指す。
用語「アリール」は、別段の定めがない限り、一緒に縮合しているまたは共有結合している単環または多重環（好ましくは１から３個までの環）であってよい、多価不飽和芳香族置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＢから選択される１から４個までのヘテロ原子を含有し、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されている、アリール基（または環）を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を経由して分子の残りに結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、後述する許容される置換基の群から選択される。
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義した通りのアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。故に、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）によって置き換えられたアルキル基を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）に、アリール基が結合しているラジカルを含むことになっている。
上記用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指示されたラジカルの置換および非置換形態の両方を場合により含むことになっている。
記号「Ｒ」は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基群を表す一般的な略語である。
ＩＩ．化合物を作製するための方法
本明細書において記述されている化合物は、多様な手法で調製することができる。化合物は、種々の合成方法を使用して合成することができる。これらの方法の少なくとも一部は、合成有機化学の分野において公知である。本明細書において記述されている化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、当業者により、日常的な最適化手順によって決定することができる。
式Ｉにおける変動は、各化合物について記述されている通りの種々の構成要素の、付加、削減または移動を含む。同様に、１つまたは複数のキラル中心が分子中に存在する場合、すべての考えられるキラル変異体が含まれる。加えて、化合物合成は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の使用、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２０１４において見ることができる。
本明細書において記述されている化合物を生成するための反応は、有機合成の当業者によって選択され得る溶媒中で行うことができる。溶媒は、反応が行われる条件、すなわち、温度および圧力下で、出発材料（反応物質）、中間体または生成物と、実質的に非反応性であってよい。反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。生成物または中間体形成は、当該技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）もしくは質量分析法（ＭＳ）等の分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。
本明細書において記述されている化合物は、米国特許第５，３６２，６３４号において説明されているもの等、スピノシン前駆体、スピノシンまたはスピノシン類似体出発材料を使用して調製することができる。本明細書において使用される場合、合成方法において使用されるスピノシン前駆体、スピノシンまたはスピノシン類似体出発材料は、２つの糖が付加されたポリケチド由来四環系マクロライドを含む、任意の四環系スピノシン分子を含む。
本明細書において記述されている化合物を作製する方法は、スピノシンに対して実施される１から５つまでの化学ステップを含んでよく、多くの場合、このようにして形成された中間体の精製は必要ない。
式Ｉによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Ｉの化合物［式中、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲであり、Ｘ３は、Ｓである］の合成を描写する、スキーム１に示されている方法を使用して作製することができる。
Figure 2018532707
 スキーム１において上記で示した合成方法において、スピノシンＡは、臭素（Ｂｒ２）またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等の試薬を使用し、水の存在下、塩基性または酸性条件下で臭素化することができる。臭素化された中間体は、デス・マーチンペルヨージナンまたはＳｗｅｒｎ条件を使用して酸化し、続いて、チオアミドまたはチオ尿素による中間体の処理をすることができる。
代替として、本明細書において記述されている化合物は、Ｃ，Ｃ二重結合を、直接的にまたは多重化学ステップでのいずれかで複素環式誘導体に変換することが公知である合成化学変換を使用して、当業者により作製することができる。例えば、Ｒａｋｅｓｈ Ｋ．Ｐａｒａｓｈａｒ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２０１４、ＩＳＢＮ−１３ ９７８−１４６６５１７ならびにＪｏｈｎ Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫｅｉｔｈ Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ、２０１０、ＩＳＢＮ−１３ ９７８−１４０５１３３００５を参照されたい。
式Ｉによる化合物に、化合物の所望の活性を保持しながら、追加の修飾をすることができる。例えば、式Ｉによる化合物中にＡおよびＢとして場合により存在する糖基（例えば、ホロサミンおよびラムノース）は、当該技術分野における方法によって修飾され、殺害虫活性を保持することができる。ホロサミンは、ある程度の活性を保持しながら、ある特定の窒素含有糖および非糖置換基によって置き換えることができる。参照により本明細書に組み込まれる、Ｇａｉｓｓｅｒら（２００２） Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ． ６：６１８〜６１９；およびＧａｉｓｓｅｒら（２００９） Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ７：１７０５〜１７０８を参照されたい。同様に、ラムノース置換類似体を生成してよい。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｒｅｅｍｅｒら（２０００） Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、５３：１７１〜１７８； Ｓｐａｒｋｓら（２００１） Ｐｅｓｔ Ｍａｎａｇ． Ｓｃｉ．、５７：８９６〜９０５を参照されたい。スピノシン誘導体の活性は、ラムノースの構造における変化、とりわけ、トリ−Ｏ−メチルラムノース部分のＣ−２’およびＣ−３’におけるある特定の修飾後、保持され得る。
糖修飾の他の方法が為され得、当該技術分野において周知である。Ｋｉｒｓｔら（２００２） Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２：６７５〜６９９を参照されたい。一部の実施形態において、糖部分の１つまたは複数を、別の天然または合成糖で置き換える。合成糖は、修飾された糖を含む。本明細書において使用される場合、「修飾された糖」は、「修飾基」で共有結合的に官能基化されている。有用な修飾基は、水溶性ポリマー、治療的部分、診断的部分、生体分子等を含むがこれらに限定されない。前駆体または基質上に存在する任意の糖部分の付加または除去は、化学的にまたは酵素的にのいずれかで遂行される。
一部の実施形態において、化学的脱グリコシル化は、化合物トリフルオロメタンスルホン酸、または同等の化合物への、本明細書において記述されているスピノシン化合物の曝露によって使用することができる。この処理は、結合糖（Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン）を除くほとんどまたはすべての糖の開裂をもたらし、一方、分子の残りをインタクトなままにする。Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎら（１９８７） Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． ２５９：５２およびＥｄｇｅら（１９８１） Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１８：１３１を参照されたい。ペプチド変異体上の炭水化物部分の酵素的開裂は、Ｔｈｏｔａｋｕｒａら（１９８７） Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １３８：３５０によって記述されている通りの多様なエンドおよびエキソグリコシダーゼの使用によって達成することができる。グリコシル部分の化学的付加は、任意の当該技術分野において承認されている方法によって行われる。例えば、米国特許第５，８７６，９８０号、同第６，０３０，８１５号、同第５，７２８，５５４号、同第５，９２２，５７７号およびＷＯ ２００４／９９２３１を参照されたい。
本発明の化合物の合成を、実施例において後述する。一般的に、方法は、スピノシンまたはスピノシン前駆体に対して実施される１から５つの化学ステップ（半合成）を含み、多くの場合、中間体の精製は必要ない。本明細書において指示される通り、方法において使用される用語「スピノシン前駆体」または「スピノシン」は、２つの糖が付加されたポリケチド由来四環系マクロライドを含む任意の四環系スピノシン分子を含む。
ＩＩＩ．製剤
本明細書において記述されている化合物またはその塩は、製剤または組成物で提供され得る。本発明のスピノシン誘導体は、害虫の防除のための組成物で調製されてよい。製剤は、他の活性成分および／または植物もしくは植物生成物処理化合物を含み得る。場合により、製剤は、接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤を含み得る。例示的な接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸糖エステル、および脂肪酸塩、除虫菊抽出物、植物油およびそれらの塩、野菜油およびそれらの塩、精油、鉱油、除虫菊抽出物、ならびにそれらの組合せに由来するものを含む。接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤は、アベルメクチンも含み得る。当業者ならば、本明細書において開示される得られたスピノシン含有組成物および製剤は、殺害虫剤として有効であるだけでなく、環境的に健全かつヒト使用に安全でもあることが分かるであろう。さらに、組成物および製剤の一部は、雨の中、餌から浸出もせず、葉から簡単に洗い流されることもないという点で、残留することができ、故に、雨天時およびその後、昆虫およびダニ害虫から保護することができる。場合により、組成物および製剤は、相乗効果を呈することができ、スピノシンまたは殺虫剤もしくは殺ダニ剤処理単独だけの場合よりも良好な、期待される結果をもたらすことができる。
場合により、本発明の化合物は、外寄生生物撲滅薬（典型的には、それらの宿主の外部（「外」）表面を攻撃する節足動物害虫を防除する作用物質）と有用に組み合わせられる。スピノシン化合物は、当業者に公知の様式で、外寄生生物撲滅薬として使用するために製剤化される。代表的な外寄生生物撲滅薬は、下記を含む：アバメクチン、アルファメトリン、アミトラズ、アベルメクチン、クマホス、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ダイアジノン、ジフルベンズロン、ジオキサチオン、ドラメクチン、ファンファー、フェンチオン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、ヘキサフルムロン、イベルメクチン、リンデン、ルフェヌロン、マラチオン、メトプレン、メトリフォネート、モキシデクチン、ペルメトリン、ホスメ、ピリミホス、プロペタンホス、プロポクスル、ロテノン、テメホス、テトラクロルビンホス、トリクロルホン、ゼータシペルメトリン、Ｂ．ｔ．生物毒素およびホウ酸。
場合により、本発明の化合物は、他の外寄生生物撲滅薬とまたは駆虫薬と有用に組み合わせられ、後者は、内寄生生物撲滅薬としても公知である（「内」＝内部、典型的には扁形動物門および線形動物門である内部寄生虫を防除する）。代表的なそのような内寄生生物撲滅薬は、下記を含む：アバメクチン、アルベンダゾール、アベルメクチン、ブナミジン、クマホス、ジクロルボス、ドラメクチン、エプシプランテル、フェバンテル、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、イベルメクチン、レバミゾール、メベンダゾール、ミルベマイシン、モランテル、モキシデクチン、ネトビミン、ニクロサミド、ニトロスカナート、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、ピランテル、リコムベンダゾール、テトラミゾール、チアベンダゾール、クロルスロン、クロサンテル、ジアンフェネチド、ニトロキシニル、オキシクロザニド、ラフォキサニド、トリクラベンダゾール。
本明細書において記述されている製剤は、スピノシン成分と組み合わせて、防除すべき具体的な外寄生虫または内寄生虫に対して活性を有する１つまたは複数の他の化合物、例えば、合成ピレスロイド、天然ピレトリン、有機リン酸エステル、有機塩素、カルバメート、ホルムアミジン、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫成長制御剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモン類似体および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ピリジンおよびピラゾール等をさらに含み得る。例示的な実施形態において、組成物は、追加の接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤を含み得る。組成物は、使用者のニーズに応じて、濃縮液、使用準備済の（ＲＴＵ）液体スプレー、粉塵または固体として利用され得る。使用中、組成物を、害虫自体、害虫の付近、ならびに／または保護すべき植物および植物生成物の付近に施用することができる。
一般に、製剤は、本明細書において記述されている通りの化合物および１つまたは複数の生理学的に許容されるアジュバントを含むことになる。製剤は、本発明の活性剤が０．００１から９８．０パーセントまでの濃度で存在し、残りの内容物が生理学的に許容される担体である、濃縮バージョンを含む。そのような製剤、とりわけ５０パーセント未満の本発明の化合物を持つものは、時に直接的に使用され得るが、これらの製剤を他の生理学的に許容される担体で希釈して、より希釈した処理製剤を形成することもできる。これらの後者の製剤は、活性剤を０．００１から０．１パーセントまでのより低い濃度で含み得る。
組成物は、農業または害虫防除技術分野において慣例的である手順および式に従って調製される。組成物は、濃縮して水中に分散してもよいし、粉塵、餌または顆粒製剤の形態で使用されてもよい。分散液は、典型的には、化合物の濃縮製剤から調製された水性懸濁液またはエマルションである。水溶性もしくは水懸濁液または乳化製剤は、固体、水和剤、または、乳剤もしくは水性懸濁液として公知の液体のいずれかである。水和剤を凝集または圧縮して、水分散性顆粒を形成することができる。これらの顆粒は、化合物、不活性担体および界面活性剤の混合物を含む。化合物の濃度は、典型的には、約０．１重量％から約９０重量％の間である。不活性担体は、典型的には、アタパルジャイト粘土、モンモリロナイト粘土および珪藻土または精製シリケートである。
界面活性剤は、典型的には、約０．５％から約１０％の水和剤を含む。界面活性剤は、スルホン化リグニン、凝縮ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩もしくは非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールのエチレンオキサイド付加物等、またはそれらの混合物を含む。本発明の誘導体の乳剤は、典型的には、水と混和しない溶媒および乳化剤の混合物である不活性担体に溶解された、約１０％から約５０％と同等の、液体１リットル当たり約５０から約５００グラムの範囲のスピノシン誘導体である。有機溶媒は、キシレン等の有機物、ならびに、重い芳香族ナフサを含む石油の高沸点ナフテンおよびオレフィン部分等の石油留分を含む。テルペン系溶媒−ロジン誘導体、シクロヘキサノン等の脂肪族ケトン、および複雑なアルコール等、他の有機物を使用してもよい。乳剤のための乳化剤は、典型的には、本明細書において言及したものまたはそれらの同等物等の混合イオン性および／または非イオン性界面活性剤である。
水性懸濁液は、水不溶性スピノシン誘導体を含有して調製されてよく、ここで、化合物は、典型的には約５重量％から約５０重量％の範囲内の濃度で、水性ビヒクルに分散される。懸濁液は、化合物を微粉砕し、それを水のビヒクル、界面活性剤および分散剤中に激しく混合することによって調製される。無機塩および合成または天然ガム等の不活性成分を用いて、水性ビヒクルの密度および／または粘度を所望の通りに増大させてもよい。
沈殿した流動性物質は、少なくとも１つの本発明のスピノシン誘導体を、水混和性溶媒および界面活性剤または表面活性ポリマーに溶解することによって調製されてよい。これらの製剤を水と混合すると、活性スピノシン誘導体は、界面活性剤とともに沈殿して、得られる微結晶沈殿物のサイズを制御する。結晶のサイズは、具体的なポリマーおよび界面活性剤混合物の選択によって制御することができる。
スピノシン誘導体を、土壌に施用される顆粒組成物として施用してもよい。顆粒組成物は、典型的には、約０．５重量％から約１０重量％までの誘導体を含有する。スピノシン誘導体は、典型的には粘土または同等の物質である不活性担体に分散される。一般的に、顆粒組成物は、本発明の化合物を好適な溶媒に溶解し、それを望ましい粒径に予め形成された顆粒担体に施用することによって調製される。粒径は、典型的には、約０．５ｍｍから３ｍｍの間である。顆粒組成物は、担体および化合物の生地またはペーストを形成し、合わせた混合物を乾燥させ、生地またはペーストを所望の粒径に押し固めることによって調製することもできる。
スピノシン誘導体を、適切な有機溶媒と組み合わせてもよい。有機溶媒は、典型的には、農産業において広く使用されている無刺激性石油である。これらの組合せは、典型的には、スプレーとして使用される。より典型的には、スピノシン化合物は、液体担体中の分散液として施用され、ここで、液体担体は水である。化合物は、エアゾール組成物の形態で施用されてもよい。化合物は、圧力生成噴射剤混合物である不活性担体に溶解される。エアゾール組成物は、容器にパッケージされ、ここで、混合物は、噴霧用バルブによって分散される。噴射剤混合物は、低沸点ハロカーボンのいずれかを含有し、これは、不活性ガスまたはガス状炭化水素で加圧した、有機溶媒または水性懸濁液と混合されていてよい。
化合物は、昆虫またはダニが生息する任意の場所に施用されてよい。そのような場所は、典型的には、綿、大豆および野菜作物、果物および堅果樹、ブドウの蔓、家ならびに観賞用植物である。昆虫およびダニの場所に施用されるスピノシン誘導体の量は、当業者によって決定することができる。一般的に、約１０ｐｐｍから約５，０００ｐｐｍまでの濃度が所望の防除を提供する。大豆および綿等の作物について、施用量は、約０．０１から約１ｋｇ／ｈａであり、ここで、スピノシン誘導体は、５から５０ｇａｌ／Ａスプレー製剤で施用される。
組成物は、濃縮液、使用準備済の（ＲＴＵ）液体スプレー、粉塵または固体形態で製剤化することができる。選ばれる製剤は、生成物の使用によって決まることになる。
下記の一般的な処理方法は、好ましくは、本発明に従って、種子処理または植物繁殖材料処理を行うために好適である：乾燥処理（好ましくは、例えば流動パラフィンまたはタルク等の接着促進剤の添加による）、および、適切ならば、着色剤、スラリー処理（好ましくは、湿潤剤、分散剤、乳化剤、接着剤、不活性充填剤および着色剤の添加による）、水性液体処理（好ましくは、乳化剤、分散剤、増粘剤、凍結防止剤、ポリマー、接着剤および着色剤の添加による）、溶媒ベースの液体処理（溶媒および着色剤の添加による）、エマルション処理（乳化剤、溶媒および着色剤の添加による）。
処理製剤中における総活性スピノシン誘導体は、好ましくは、０．０１重量％から８０重量％になる。例えば、総活性スピノシン化合物は、０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、または８０重量％になり得る。一般的に、１００ｋｇの種子または植物繁殖材料ごとに約１から約３００ｇのスピノシン誘導体が、処理の形態で施用される。
当業者ならば、任意の特定の対象のための具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は変動してよく、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、対象の種、年齢、体重、全身の健康状態、性別および食生活、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含む多様な要因によって決まることを理解するであろう。製剤において用いられる正確な用量は、投与経路および感染の重篤度によっても決まることになり、医師の判断および各対象の状況に従って決められるべきである。
ＩＶ．使用方法
本明細書において記述されているスピノシン化合物は、昆虫、クモおよび線虫を含む害虫に対して殺昆虫および殺害虫活性を有する。したがって、本明細書において記述されている通りの化合物および製剤は、目的の害虫を、防除する、阻害するおよび／または不活性化するために使用することができる。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、農薬の主な供給源に、作物の害虫種に対する活性を提供する。一部の事例において、化合物および製剤は、動物の健康において使用することができる。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、農業および／または医薬組成物において、害虫または処理されている状態を防除または阻害するための有効量で提供され得る。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、天然スピノシンと比較して、１つまたは複数の下記の特徴：効能の増大、非標的種に対するリスクの低減、環境損傷の可能性低下、他の殺害虫剤に対する最小交差耐性を保有し得、現在利用可能なスピノシン生成物に対する既存の害虫抵抗性を克服し得る。
本明細書において記述されている化合物および製剤は、害虫個体群を防除するまたは含有するのに有用である。化合物および製剤は、多数の商業的に重要な昆虫の害虫に対して強力かつ広域スペクトル活性を呈する。標的昆虫のスペクトルは、ウンカ、ヨコバイ、ハダニおよびゴキブリを含むいくつかの他の昆虫目の一部のメンバーとともに、鱗翅目および双翅目の多くの種を含む。化合物および製剤は、鱗翅目の多くの問題となる幼虫の種に対して強力かつ広範な活性を有する。殺昆虫活性は、一般的に、接触および経口摂取アッセイを含む多様な送達方法によるスピノシンの投与後に観察される。
当業者ならば、本明細書において開示される化合物、製剤および方法を使用して、多様な家および庭の昆虫ならびにダニ害虫、例えば、非限定的な例として、南アワヨトウ、コドリンガ、ヨトウムシ、イガ、ノシメマダラメイガ、ハマキガ、コーンイヤーワーム、コットンボールワーム（トマトフルーツワームとも呼ばれる）、ヨーロッパアワノメイガ、モンシロチョウ、キャベツルーパー、ワタアカミムシ、アメリカンボールワーム、トマトホーンワーム、ミノムシ、東テント毛虫、ソッドウェブワーム、コナガ、トマト蟯虫、グレープベリーモス、コットンリーフワーム、ビートアワヨトウおよびツマジロクサヨトウを含む昆虫目鱗翅目のメンバー；ワタアブラムシヨコバイ、ウンカ、フタホシナシキジラミ、カイガラムシ、コナジラミおよびアワフキムシを含む同翅目のメンバー；ならびにイエバエ、サシバエ、クロバエおよび蚊を含む昆虫目双翅目のメンバー；ダニ；ならびにアリ等を処理することができることが分かるであろう。本明細書において記述されている化合物および製剤を使用して、メロンアザミウマおよびミカンキイロアザミウマを含む総翅目のメンバー；コロラドハムシを含む鞘翅目のメンバー；直翅目のメンバー；ならびに鱗翅目（蛾および蝶）、膜翅目（潜葉性ハバチ）、鞘翅目（甲虫）および双翅目（ハエ類）の潜葉虫を処理することもできる。化合物および製剤を使用して、アリ、モモアカアブラムシ、成熟イエバエ、西テント毛虫幼虫、およびナミハダニを防除および／または処理することができる。一般的に、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、多様な経路により、若干数の動物における若干数の外寄生虫に対して、活性であり得る。本発明の化合物および製剤を使用して、多種多様な節足動物害虫を防除することができる。
本発明の化合物および製剤によって防除され得る代表的な害虫は、加えて、クモ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ （ローンスターマダニ）、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｍａｃｕｌａｔｕｍ （湾岸マダニ）、Ａｒｇａｓ ｐｅｒｓｉｃｕｓ （家禽マダニ）、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ （ウシマダニ）、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ． （キュウセンヒゼンダニ）、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｂｏｖｉｓ （ウシニキビダニ）、Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉｓ （イヌニキビダニ）、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ａｎｄｅｒｓｏｎｉ （ロッキー山紅斑熱マダニ）、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ （アメリカ犬マダニ）、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ （ニワトリダニ）、Ｉｘｏｄｅｓ ｒｉｃｉｎｕｓ （普通のヒツジマダニ）、Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ ｇａｌｌｉｎａｅ （ニワトリヒゼンダニ）、Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ ｍｕｔａｎｓ （トリアシヒゼンダニ）、Ｏｔｏｂｉｕｓ ｍｅｇｎｉｎｉ （ミミダニ）、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｅｑｕｉ （かさぶたダニ）、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ （かさぶたダニ）、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ （クリイロコイタマダニ）、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ （キュウセンヒゼンダニ）、昆虫−ヤブカ（蚊）、ハマダラカ（蚊）、イエカ（蚊）、ハボシカ属、Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｂｏｖｉｓ （ウシハジラミ）、Ｃａｌｌｉｔｒｏｇａ ｈｏｍｎｉｖｏｒａｘ （クロバエ）、Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ． （メクラアブ）、Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ （トコジラミ）、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｓｐｐ． （ラセンウジバエ）、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ （イヌノミ）、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ （ネコノミ）、Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ． （ユスリカ、サシチョウバエ、ヌカカ科またはヌカカ）、Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｏｖｉｓ （ヒツジハジラミ）、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ． （ウシバエ（ｗａｒｂｌｅ ｆｌｙ））、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ （アトアカウマバエ）、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ （普通のウマバエ）、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ （顎ウマバエ）、Ｇｌｏｓｓｉｎａ ｓｐｐ． （ツェツェバエ）、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ （ノサシバエ、バッファローバエ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ａｓｉｎｉ （ウマ吸血シラミ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ （短鼻ウシジラミ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｏｖｉｌｌｕｓ （ヒトジラミ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｕｉｓ （ブタジラミ）、Ｈｙｄｒｏｔａｅａ ｉｒｒｉｔａｎｓ （刺咬性イエバエ）、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ （ウシバエ（ｂｏｍｂ ｆｌｙ））、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ （キスジウシバエ）、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｏｖｉｌｌｕｓ （ヒトジラミ）、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｐｅｄａｌｉｓ （脚シラミ）、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｖｉｔｕｌｉ （長鼻ウシジラミ）、Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｐｐ． （ウジバエ）、Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ （ヒツジシラミバエ）、Ｍｕｓｃａ ｓｐｐ． （イエバエ、フェイスフライ）、Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ （アトアカウマバエ）、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｓｐｐ． （シラミ）、Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ ｓｐｐ． （サシチョウバエ）、Ｐｈｏｒｍｉａ ｒｅｇｉｎａ （クロバエ）、Ｐｓｏｒｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ． （蚊）、Ｐｔｈｉｒｕｓ ｓｐｐ． （シラミ）、Ｒｅｄｕｖｉｕｓ ｓｐｐ． （サシガメ）、Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ． （ブユ）、Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｃａｐｉｌｌａｔｕｓ （ケブカウシジラミ）、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ （サシバエ）、Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ． （アブ）、Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｓｐｐ． （ゴミムシダマシ）、Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ． （オオサシガメ）を含む。
同様に、スピノシン誘導体は、等脚目から、例えば、Ｏｎｉｓｃｕｓ ａｓｅｌｌｕｓ、Ａｒｍａｄｉｌｌｉｄｉｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ、Ｐｏｒｃｅｌｌｉｏ ｓｃａｂｅｒ；ヤスデ綱の目から、例えば、Ｂｌａｎｉｕｌｕｓ ｇｕｔｔｕｌａｔｕｓ；唇脚綱の目から、例えば、Ｇｅｏｐｈｉｌｕｓ ｃａｒｐｏｐｈａｇｕｓ、Ｓｃｕｔｉｇｅｒａ ｓｐｐ；コムカデ目から、例えば、Ｓｃｕｔｉｇｅｒｅｌｌａ ｉｍｍａｃｕｌａｔａ．；シミ目から、例えば、Ｌｅｐｉｓｍａ ｓａｃｃｈａｒｉｎａ；トビムシ目から、例えば、Ｏｎｙｃｈｉｕｒｕｓ ａｒｍａｔｕｓ；直翅目から、例えば、Ｂｌａｔｔａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｌｅｕｃｏｐｈａｅａ ｍａｄｅｒａｅ、Ｂｌａｔｔｅｌｌａ ｇｅｒｍａｎｉｃａ、Ａｃｈｅｔａ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ、Ｇｒｙｌｌｏｔａｌｐａ ｓｐｐ．、Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉｏｉｄｅｓ、Ｍｅｌａｎｏｐｌｕｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ ｇｒｅｇａｒｉａ；ハサミムシ目から、例えば、Ｆｏｒｆｉｃｕｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ；シロアリ目から、例えば、Ｒｅｔｉｃｕｌｉｔｅｒｍｅｓ ｓｐｐ．；シラミ目から、例えば、Ｐｈｙｌｌｏｘｅｒａ ｖａｓｔａｔｒｉｘ、Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ；食毛目から、例えば、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｄａｍａｌｉｎｅａ ｓｐｐ．；アザミウマ目から、例えば、Ｆｒａｎｋｌｉｎｉｅｌｌａ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｈｅｒｃｉｎｏｔｈｒｉｐｓ ｆｅｍｏｒａｌｉｓ、Ｔｈｒｉｐｓ ｐａｌｍｉ、Ｔｈｒｉｐｓ ｔａｂａｃｉ；異翅目から、例えば、Ｅｕｒｙｇａｓｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｄｙｓｄｅｒｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｐｉｅｓｍａ ｑｕａｄｒａｔａ、Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ、Ｒｈｏｄｎｉｕｓ ｐｒｏｌｉｘｕｓ、Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ．；半翅目から、例えば、Ａｌｅｕｒｏｄｅｓ ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｂｅｍｉｓｉａ ｔａｂａｃｉ、Ｔｒｉａｌｅｕｒｏｄｅｓ ｖａｐｏｒａｒｉｏｒｕｍ、Ａｐｈｉｓ ｇｏｓｓｙｐｉｉ、Ｂｒｅｖｉｃｏｒｙｎｅ ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｃｒｙｐｔｏｍｙｚｕｓ ｒｉｂｉｓ、Ａｐｈｉｓ ｆａｂａｅ、Ｄｏｒａｌｉｓ ｐｏｍｉ、Ｅｒｉｏｓｏｍａ ｌａｎｉｇｅｒｕｍ、Ｈｙａｌｏｐｔｅｒｕｓ ａｒｕｎｄｉｎｉｓ、Ｍａｃｒｏｓｉｐｈｕｍ ａｖｅｎａｅ、Ｍｙｚｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｈｏｒｏｄｏｎ ｈｕｍｕｌｉ、Ｒｈｏｐａｌｏｓｉｐｈｕｍ ｐａｄｉ、Ｅｍｐｏａｓｃａ ｓｐｐ．、Ｅｕｓｃｅｌｉｓ ｂｉｌｏｂａｔｕｓ、Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ、Ｌｅｃａｎｉｕｍ ｃｏｒｎｉ、Ｓａｉｓｓｅｔｉａ ｏｌｅａｅ、Ｌａｏｄｅｌｐｈａｘ ｓｔｒｉａｔｅｌｌｕｓ、Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ ｌｕｇｅｎｓ、Ａｏｎｉｄｉｅｌｌａ ａｕｒａｎｔｉｉ、Ａｓｐｉｄｉｏｔｕｓ ｈｅｄｅｒａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｙｌｌａ ｓｐｐ．；鱗翅目から、例えば、Ｐｅｃｔｉｎｏｐｈｏｒａ ｇｏｓｓｙｐｉｅｌｌａ、Ｂｕｐａｌｕｓ ｐｉｎｉａｒｉｕｓ、Ｃｈｅｉｍａｔｏｂｉａ ｂｒｕｍａｔａ、Ｌｉｔｈｏｃｏｌｌｅｔｉｓ ｂｌａｎｃａｒｄｅｌｌａ、Ｈｙｐｏｎｏｍｅｕｔａ ｐａｄｅｌｌａ、Ｐｌｕｔｅｌｌａ ｍａｃｕｌｉｐｅｎｎｉｓ、Ｍａｌａｃｏｓｏｍａ ｎｅｕｓｔｒｉａ、Ｅｕｐｒｏｃｔｉｓ ｃｈｒｙｓｏｒｒｈｏｅａ、Ｌｙｍａｎｔｒｉａ ｓｐｐ．、Ｂｕｃｃｕｌａｔｒｉｘ ｔｈｕｒｂｅｒｉｅｌｌａ、Ｐｈｙｌｌｏｃｎｉｓｔｉｓ ｃｉｔｒｅｌｌａ、Ａｇｒｏｔｉｓ ｓｐｐ．、Ｅｕｘｏａ ｓｐｐ．、Ｆｅｌｔｉａ ｓｐｐ．、Ｅａｒｉａｓ ｉｎｓｕｌａｎａ、Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｓｐｐ．、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｅｘｉｇｕａ、Ｍａｍｅｓｔｒａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｐａｎｏｌｉｓ ｆｌａｍｍｅａ、Ｐｒｏｄｅｎｉａ ｌｉｔｕｒａ、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ、Ｃａｒｐｏｃａｐｓａ ｐｏｍｏｎｅｌｌａ、Ｐｉｅｒｉｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｉｌｏ ｓｐｐ．、Ｐｙｒａｕｓｔａ ｎｕｂｉｌａｌｉｓ、Ｅｐｈｅｓｔｉａ ｋｕｅｈｎｉｅｌｌａ、Ｇａｌｌｅｒｉａ ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｔｉｎｅｏｌａ ｂｉｓｓｅｌｌｉｅｌｌａ、Ｔｉｎｅａ ｐｅｌｌｉｏｎｅｌｌａ、Ｈｏｆｍａｎｎｏｐｈｉｌａ ｐｓｅｕｄｏｓｐｒｅｔｅｌｌａ、Ｃａｃｏｅｃｉａ ｐｏｄａｎａ、Ｃａｐｕａ ｒｅｔｉｃｕｌａｎａ、Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ ｆｕｍｉｆｅｒａｎａ、Ｃｌｙｓｉａ ａｍｂｉｇｕｅｌｌａ、Ｈｏｍｏｎａ ｍａｇｎａｎｉｍａ、Ｔｏｒｔｒｉｘ ｖｉｒｉｄａｎａ、Ｃｎａｐｈａｌｏｃｅｒｕｓ ｓｐｐ．；鞘翅目から、例えば、Ａｎｏｂｉｕｍ ｐｕｎｃｔａｔｕｍ、Ｒｈｉｚｏｐｅｒｔｈａ ｄｏｍｉｎｉｃａ、Ａｃａｎｔｈｏｓｃｅｌｉｄｅｓ ｏｂｔｅｃｔｕｓ、Ａｃａｎｔｈｏｓｃｅｌｉｄｅｓ ｏｂｔｅｃｔｕｓ、Ｈｙｌｏｔｒｕｐｅｓ ｂａｊｕｌｕｓ、Ａｇｅｌａｓｔｉｃａ ａｌｎｉ、Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ ｄｅｃｅｍｌｉｎｅａｔａ、Ｐｈａｅｄｏｎ ｃｏｃｈｌｅａｒｉａｅ、Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ ｓｐｐ．、Ｐｓｙｌｌｉｏｄｅｓ ｃｈｒｙｓｏｃｅｐｈａｌａ、Ｅｐｉｌａｃｈｎａ ｖａｒｉｖｅｓｔｉｓ、Ａｔｏｍａｒｉａ ｓｐｐ．、Ｏｒｙｚａｅｐｈｉｌｕｓ ｓｕｒｉｎａｍｅｎｓｉｓ、Ａｎｔｈｏ ｎｏｍｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｉｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｏｔｉｏｒｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓｕｌｃａｔｕｓ、Ｃｏｓｍｏｐｏｌｉｔｅｓ ｓｏｒｄｉｄｕｓ、Ｃｅｕｔｈｏｒｒｈｙｎｃｈｕｓ ａｓｓｉｍｉｌｉｓ、Ｈｙｐｅｒａ ｐｏｓｔｉｃａ、Ｄｅｒｍｅｓｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．、Ａｎｔｈｒｅｎｕｓ ｓｐｐ．、Ａｔｔａｇｅｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｌｙｃｔｕｓ ｓｐｐ．、Ｍｅｌｉｇｅｔｈｅｓ ａｅｎｅｕｓ、Ｐｔｉｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｎｉｐｔｕｓ ｈｏｌｏｌｅｕｃｕｓ、Ｇｉｂｂｉｕｍ ｐｓｙｌｌｏｉｄｅｓ、Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｍｏｌｉｔｏｒ、Ａｇｒｉｏｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｏｎｏｄｅｒｕｓ ｓｐｐ．、Ｍｅｌｏｌｏｎｔｈａ ｍｅｌｏｌｏｎｔｈａ、Ａｍｐｈｉｍａｌｌｏｎ ｓｏｌｓｔｉｔｉａｌｉｓ、Ｃｏｓｔｅｌｙｔｒａ ｚｅａｌａｎｄｉｃａ、Ｏｕｌｅｍａ ｏｒｙｚａｅ、Ｌｉｓｓｏｒｈｏｐｔｒｕｓ ｏｒｙｚｏｐｈｉｌｕｓ；膜翅目から、例えば、Ｄｉｐｒｉｏｎ ｓｐｐ．、Ｈｏｐｌｏｃａｍｐａ ｓｐｐ．、Ｌａｓｉｕｓ ｓｐｐ．、Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ ｐｈａｒａｏｎｉｓ、Ｖｅｓｐａ ｓｐｐ．；双翅目から、例えば、Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ、Ｍｕｓｃａ ｓｐｐ．、Ｆａｎｎｉａ ｓｐｐ．、Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ ｅｒｙｔｈｒｏｃｅｐｈａｌａ、Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｐｐ．、Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａ ｓｐｐ．、Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐｐ．、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｈｙｐｐｏｂｏｓｃａ ｓｐｐ．、Ｌｉｒｉｏｍｙｚａ ｓｐｐ．、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｓｐｐ．、Ｏｅｓｔｒｕｓ ｓｐｐ．、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．、Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．、Ｔａｎｎｉａ ｓｐｐ．、Ｂｉｂｉｏ ｈｏｒｔｕｌａｎｕｓ、Ｏｓｃｉｎｅｌｌａ ｆｒｉｔ、Ｐｈｏｒｂｉａ ｓｐｐ．、Ｐｅｇｏｍｙｉａ ｈｙｏｓｃｙａｍｉ、Ｃｅｒａｔｉｔｉｓ ｃａｐｉｔａｔａ、Ｄａｃｕｓ ｏｌｅａｅ、Ｔｉｐｕｌａ ｐａｌｕｄｏｓａ；ノミ目から、例えば、Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐｉｓ、Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｌｌｕｓ ｓｐｐ．；クモ綱の目から、例えば、Ｓｃｏｒｐｉｏ ｍａｕｒｕｓ、Ｌａｔｒｏｄｅｃｔｕｓ ｍａｃｔａｎｓ；ダニ目から、例えば、Ａｃａｒｕｓ ｓｉｒｏ、Ａｒｇａｓ ｓｐｐ．、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｅｒｉｏｐｈｙｅｓ ｒｉｂｉｓ、Ｐｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒｕｔａ ｏｌｅｉｖｏｒａ、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｈｙａｌｏｍｍａ ｓｐｐ．、Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．、Ｔａｒｓｏｎｅｍｕｓ ｓｐｐ．、Ｂｒｙｏｂｉａ ｐｒａｅｔｉｏｓａ、Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ ｓｐｐ．、Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｓｐｐ．を含む害虫に対して有用である。
本明細書において記述されている化合物および製剤を活用して防除することができる昆虫は、下記の目のものを含む：土壌生息昆虫：双翅目（例えば、キモグリ、小麦球根のハエ）、鞘翅目（例えば、ジアブロチカ（ハリガネムシ））、鱗翅目（例えば、ダートモス）、ブラットフテロイデア、多足類。コノハムシ：アフィディナ目、甲虫目、ハエ亜目、チョウ目、半翅目、アザミウマ目、アレウロディナ目、セミ亜科、アカシ目、コッシナ目、異翅目。
本明細書において記述されている通りの昆虫およびダニ害虫を防除するための方法は、有効量の少なくとも１つの本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物、追加の殺虫剤および殺ダニ剤の少なくとも１つ、ならびに溶媒または許容される担体の少なくとも１つを有する製剤を提供するステップと、害虫を防除するための有効量の製剤を投与するステップとを含み得る。製剤が液体である場合、方法は、有効量の製剤が、害虫、植物および植物生成物、害虫の付近、ならびに／または植物および植物生成物の付近と接触するような、有効量の製剤を投与するステップをさらに含み得る。製剤が粉塵または固体である場合、有効量の製剤を投与するステップは、有効量の組成物を害虫の付近に置くステップならびに／または有効量の組成物を保護すべき植物および植物生成物の付近に置くステップを含み得る。
有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物または製剤は、標的害虫を防除するまたは死滅させるための量である。使用率は広く変動し、標的害虫、標的害虫サイズおよび数、宿主作物および作物年齢、気候および経済的閾値または許容される損傷によって高度の影響を受ける。一般に、典型的な使用率は、約１ｐｐｍ （１ｍｇ ａ．ｉ．／ｋｇの穀類）に設定される。作物に対して使用するには、１ヘクタール当たり約２５から約２００グラム（１エーカー当たり０．０２３から０．１８４ｌｂ）の間の活性成分が使用される。芝生率は、８８〜４５０ｇ ａ．ｉ．／ｈａ （０．０７８〜０．４ｌｂ ａｉ／エーカー）である。観賞率は、０．０４６〜０．１７ｌｂ ａｉ／１００ガロンまたは５５〜２０４ｐｐｍである。典型的には、より高温でより良好な活性をもたらす正の温度相関がある。潜葉虫およびアザミウマ等の一部の害虫に対する性能は、公称率の作物油等の貫通界面活性剤の添加によってプラスの影響を受ける。
すべての動物は、そのような害虫による攻撃を受けやすいが、問題は脊椎動物宿主の間で最も深刻である。したがって、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、ヒト、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、バッファロー、スイギュウ、シカ、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ダチョウ等）、ウマおよび他の娯楽動物、ミンクおよび毛皮のために育てられた他の動物、ラット、マウス、実験室および研究の場において使用される他の動物、イヌおよびネコ等のコンパニオンアニマル、魚、甲殻類、ならびに他の水生動物に対して使用され得る。要するに、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、全範囲の動物の処理に有用である。
節足動物害虫は、宿主動物上で、害虫を、有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物と接触させることによって阻害されるまたは死滅する。
本明細書において記述されている化合物および製剤を送達するための技術は、当業者に周知である。一般に、少なくとも１つのスピノシン化合物を含む本発明の製剤は、動物の外面に施用され、それにより、製剤は宿主上に既に存在する害虫および有効期間以内に宿主の体に到着した害虫と接触する。典型的には、スピノシン化合物は、液体製剤で製剤化され、これが、動物の表面上にスプレーされるか、または動物の表面上に注がれる。別の慣例的な処理は「浸漬」であり、それにより、ウシは、スピノシン化合物を含有する希釈溶液に実質的に浸されることによって処理される。一部の宿主および害虫について、製剤は、宿主上に散布される粉塵、または動物を入浴させるのに用いられるシャンプーもしくはクリームであり得る。ネコおよびイヌの首輪は、動物の表面に誘導体を直接送達する手法として用いることもできる。
本明細書において記述されている化合物および製剤は、動物が頻繁に出入りする場所に施用することもでき、それによって、宿主への直接施用と同様に、害虫に化合物が接触する。ペットの寝具への施用および敷物への施用を使用することができる。ウシでは、収塵袋を使用することができる。これらは、戸口に位置付けられ、ここで、ウシは、袋を必然的に擦り、害虫に本発明の化合物が接触する。
場合により、本発明の化合物および製剤を使用して、ウシおよび他の動物の糞便中の害虫である昆虫およびクモを防除することができる。化合物および製剤は、経口的に投与され、化合物は、腸管を経由して運ばれ、糞便中に出現する。糞便中の害虫の防除は、動物を害虫から間接的に保護する。
本明細書において記述されている化合物および製剤は、害虫が常食とするかもしれない植物の枝葉に施用されてよい。加えて、化合物は、動物の害虫を防除するために、経口的にまたは局所的に使用されてよい。
経口投与は、錠剤および動物飼料を使用して行われてよい。ある特定のネコ等の一部の動物について、投与は、直接的に投与される、またはそれらの食糧供給に添加される、許容される液体製剤を使用することによって遂行するのが最良である。スピノシン誘導体を経口的に投与するとりわけ有用な方法は、該誘導体を、咀嚼錠またはおやつおよび動物飼料中に投与することによるものである。
本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、動物の害虫である節足動物、すなわち、昆虫およびクモを防除するための動物の処理にも有用である。これらの節足動物害虫は、典型的には、それらの宿主の外部（「外」）表面を攻撃し、そのような害虫を防除する作用物質を、「外寄生生物撲滅薬」と称する。
スピノシン化合物および製剤を、土壌を処理するため、種子または植物繁殖材料を処理するため、ならびに植物に灌注および灌漑するために使用することができる。下記の例示的な種類の種子および植物繁殖材料を処理することができる：トウモロコシ、穀物（例えば、小麦、大麦、オート麦、ライ麦等）、米、種イモ、綿、菜種、ヒマワリ、ビート（例えば、テンサイ等）、野菜種子（例えば、タマネギ、キャベツ、トマト等）、（飼料用）豆類、落花生、大豆、モロコシ等。
本明細書において記述されている活性化合物を含む顆粒を土壌の中または上に施用することが有利である。好適な施用の例は、種まき、バンド、畝間および植穴施用を含む。
スピノシンまたはそれらの塩を水に乳化または溶解し、植物に灌漑するためにこれを使用することが特に有利である。好適な施用の例は、土壌にスプレーすること、灌注すること、すなわち、植物に活性化合物含有溶液を灌漑すること、および点滴灌漑、ならびに、水耕システムにおける、特に野菜および観賞植物の生成における使用もである。
種子処理は、農業においておよび森林において見られる動物害虫、好ましくは節足動物および線虫、特に昆虫およびクモを防除するために好適である。該処理は、正常な感受性のおよび耐性の種に対して、ならびにすべてのまたは個々の発達段階に対して有効である。
一部の実施形態において、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、少なくとも１つのスピノシン化合物または生理学的に許容されるその誘導体もしくは塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において創傷治癒を促進するまたは加速するために使用することができる。この様式で、スピノシン化合物および製剤を、ヒトを含む動物において創傷治癒を促進するまたは加速するための医薬の製造に（例えば、米国特許第８，５３６，１４２号を参照）またはヒトにおけるアタマジラミの処理において使用することができる。
本明細書において使用される場合、処理、処理する、または処理することという用語は、疾患、感染または状態の１つまたは複数の症状を低減させる方法を指す。そのような方法は、害虫を、防除する、阻害するおよび／または不活性化するステップを含む。故に、開示される方法において、処理は、作物もしくは動物において見られる害虫における、および／またはそのような害虫に関連する疾患、感染もしくは状態の１つもしくは複数の症状の重症度における、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の低減を指すことができる。例えば、害虫を防除するための方法は、対照と比較して、作物においてまたは対象において１つまたは複数の害虫における１０％の低減がある場合に、処理であるとみなされる。同様に、感染を処理するための方法は、対照と比較して、対象において感染の１つまたは複数の症状または徴候における１０％の低減がある場合に、処理であるとみなされる。本明細書において使用される場合、対照は、未処理の状態を指す。故に、低減は、自然または対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または、１０％から１００％の間の任意のパーセントの低減であり得る。処理は、害虫の完全排除、あるいは疾患、感染、状態、または疾患、感染もしくは状態の症状の治療または完全切除を必ずしも指すとは限らないことが理解される。
本明細書において使用される場合、対象は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラット、マウス、ブタならびにヤギを含む。非哺乳動物は、例えば、魚および鳥を含む。
非限定的実施形態は、以下を含む：
１．下記の式のスピノシン化合物：
Figure 2018532707
 またはその塩
［式中、
Figure 2018532707
 は、単結合または二重結合であり、
Ａは、水素であるか、あるいは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｃは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アリールであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、Ｘ１がＯである場合、Ｘ３は、Ｎではない］。
２．Ｘ１およびＸ２が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ１およびＸ２のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、段落１の実施形態。
３．Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ２およびＸ３のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、段落１の実施形態。
４．Ａが、ホロサミンまたはホロサミン誘導体を含む、段落１〜３のいずれかの実施形態。
５．Ｂが、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシまたは（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基を含む、段落１〜４のいずれかの実施形態。
６．Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシまたは（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、アルキルであり、Ｘ３が、Ｓである、段落１〜５のいずれかの実施形態。
７．スピノシン化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、段落１〜６のいずれかの実施形態。
８．Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシまたは（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、アミノであり、Ｘ３が、Ｓである、段落１〜５のいずれかの実施形態。
９．スピノシン化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、段落１〜５または８のいずれかの実施形態。
１０．Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、アルキルであり、Ｘ３が、Ｓである、段落１〜５のいずれかの実施形態。
１１．スピノシン化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、段落１〜５または１０のいずれかの実施形態。
１２．Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、シクロプロピルであり、Ｘ３が、Ｓである、段落１〜５のいずれかの実施形態。
１３．スピノシン化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−シクロプロピル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、段落１〜５または１２のいずれかの実施形態。
１４．式Ｉの化合物のＣ１４−Ｃ１５結合が、二重結合である、段落１または３〜１３のいずれかの実施形態。
１５．構造Ｉ−Ａ：
Figure 2018532707
 によって表される式を有する、段落１、３〜１３または１４のいずれかの実施形態。
１６．Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、Ｓであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、段落１または３〜１３のいずれかの実施形態。
１７．構造Ｉ−Ｂ：
Figure 2018532707
 によって表される式を有する、段落１、３〜１３または１６のいずれかの実施形態。
１８．Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＨであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、段落１または３〜５のいずれかの実施形態。
１９．構造Ｉ−Ｃ：
Figure 2018532707
 によって表される式を有する、段落１、３〜５または１８のいずれかの実施形態。
２０．Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＲであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、段落１または３〜５のいずれかの実施形態。
２１．構造Ｉ−Ｄ：
Figure 2018532707
 によって表される式を有する、段落１、３〜５または２０のいずれかの実施形態。
２２．Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＨであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、段落１または３〜５のいずれかの実施形態。
２３．構造Ｉ−Ｅ：
Figure 2018532707
 によって表される式を有する、段落１、３〜５または２２のいずれかの実施形態。
２４．Ａが、水素であり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、段落１、３または５のいずれかの実施形態。
２５．構造Ｉ−Ｆ：
Figure 2018532707
 によって表される式を有する、段落１、３、５または２４のいずれかの実施形態。
２６．Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３のＲ基が、組み合わさって、環状構造を形成し、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、段落１または３〜５のいずれかの実施形態。
２７．構造Ｉ−Ｇ：
Figure 2018532707
 によって表される式を有する、段落１、３〜５または２６のいずれかの実施形態。
２８．段落１〜２７のいずれかの少なくとも１つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む、製剤。
２９．少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、段落２８の実施形態。
３０．少なくとも１つの植物または植物生成物処理化合物をさらに含む、段落２８または２９の実施形態。
３１．少なくとも１つの追加の活性成分が、殺虫剤または殺ダニ剤を含む、段落２９の実施形態。
３２．殺虫剤が、接触作用性殺虫剤である、段落３１の実施形態。
３３．殺ダニ剤が、接触作用性殺ダニ剤である、段落３１の実施形態。
３４．害虫を防除するための方法であって、害虫を、有効量の段落１〜２７のいずれかのスピノシン化合物または段落２８〜３３のいずれかの製剤と接触させるステップを含む、方法。
３５．害虫が、昆虫である、段落３４の実施形態。
３６．害虫が、クモである、段落３４の実施形態。
３７．害虫が、線虫である、段落３４の実施形態。
３８．スピノシン化合物を作製するための方法であって、スピノシンＡのＣ−５，６二重結合を反応させて、段落１によるスピノシン化合物を形成するステップを含み、ここで、スピノシン化合物は、α−ハロケトン中間体を介して形成される、方法。
以下の経路は、式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩を合成する一般的な方法を例証するものである。当業者ならば、本明細書において記述されている化合物は、本明細書において記述されている方法の適応により、および／または当該技術分野において公知の方法の適応により、本明細書において具体的に記述されているもの以外の方法によって作製できることが分かるであろう。例えば、本明細書において記述されている化合物は、他のスピノシン誘導体（例えば、スピネトラム、スピノシンＪ、スピノシンＬ、またはその他）を出発材料として使用して作製することができる。一般に、本明細書において提供される化合物は、以下に示す通りの多重ステップ合成で調製され得る。示されるすべての分量は近似であり、例証のみを目的として与えられる。
以下の実施例は、本明細書において記述されている方法および化合物のある特定の態様をさらに例証することを意図しており、請求項の範囲を限定することを意図していない。
中間体１：（２Ｓ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＲ，１６ｂＳ）−４−ブロモ−１３−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−９−エチル−１４−メチル−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，５ａＨ，５ｂＨ，６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，−１１Ｈ，１２Ｈ，１３Ｈ，１４Ｈ，１５Ｈ，１６ａＨ，１６ｂＨ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデカン−５，７，１５−トリオン
Figure 2018532707
 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５０ｍＬ）中のスピノシンＡ（５．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの水および濃硫酸（６７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間にわたって撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体５、白色固体（５．５ｇ、９７．１％）を得、これを、さらに精製することなく次の化学ステップにおいて使用した。
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のこの白色固体（５．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（３．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０／１から１５／１までのジクロロメタン（ジクロロメタン）からメタノール（メタノール）勾配を使用する）によって精製して、表題化合物（２．１ｇ、３８．６％）を白色固体として得た。
中間体２：（２Ｓ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＲ，１６ｂＳ）−５−ブロモ−１３−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−９−エチル−１４−メチル−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，５ａＨ，５ｂＨ，６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，１１Ｈ，１２Ｈ，１３Ｈ，１４Ｈ，１５Ｈ，１６ａＨ，１６ｂＨ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデカン−４，７，１５−トリオン
Figure 2018532707
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体５（６００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（３６８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール １００：１〜２０：１）によって精製して、中間体２（１５０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
実施例１：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］−ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；３ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（７３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波下、８０℃に１２分間にわたって加熱した。室温に冷却した後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、２７．５％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，５Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（７２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、マイクロ波下、１２０℃に１時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、１１．８％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−５，２２−ジエチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびプロピオンアミジン塩酸塩（１３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃に６時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、油を得、これを、５０／１から１５／１までのジクロロメタン／メタノール勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（５３ｍｇ、収率１０．９％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：（１Ｒ，１５Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｒ，２４Ｒ，２５Ｓ，２９Ｓ，３３Ｓ）−２５−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２９−エチル−２４−メチル−１７−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−３０−オキサ−３，１３−ジアザヘプタシクロ［１８．１３．０．０２，１４．０４，１３．０５，１０．０１５，１９．０２２，３３］トリトリアコンタ−２（１４），３，５（１０），６，８，１１，２１−ヘプタエン−２３，３１−ジオン
Figure 2018532707
 ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびキノリン−２−イルアミン（８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波によって、８５℃で３時間にわたって加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率５．７％）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，７Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（フェニルアミノ）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、フェニルチオ尿素（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１７．０％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，７Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−５，２２−ジエチル−６，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例３の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間にわたって撹拌した後、ヨードメタン（８９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、７．６％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−フェニル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオベンズアミド（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で１０分間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、２４．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．３１（ｍ，１７Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．１４−１．１３（ｍ，２０Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−フェニル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびベンズアミジン塩酸塩（３７９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５０１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃に２時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、油を得、これを、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １２．１５−１１．９９（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．２９（ｍ，２９Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．０７（ｍ，２４Ｈ），０．８０−０．７７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−６，２２−ジエチル−１７−メチル−５−フェニル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例８（１．０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、氷水浴下で添加した。１０分間にわたって撹拌した後、ヨードエタン（２７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４．８％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，１５Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．１２（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，９Ｈ），２．０１−１．６９（ｍ，８Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−チオベンズアミド（４７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で１時間にわたって加熱した。濃縮後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、１２．６％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９４３．９，９４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシ−チオベンズアミド（３３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、室温に冷却させた。混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、３８．６％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．０８（ｍ，２０Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．１７（ｍ，９Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２および３２：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（１２）、および
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（プロピルスルファニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（１３）
Figure 2018532707
 エタノール（１２ｍＬ）中の中間体１（１．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジチオカルバミン酸アンモニウム（４１８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、油浴で、７５℃に１時間にわたって加熱し、次いで、マイクロ波下、１００℃に３０分間にわたって加熱した。混合物を真空中で濃縮して、実施例１２（２．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例１２（５００ｍｇ、粗製物、０．６０ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＢｒ（２２５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３（３９ｍｇ、７．４％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ８６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（１Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２５Ｓ，２９Ｓ）−６−クロロ−２１−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２５−エチル−２０−メチル−１３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２６−オキサ−３，９−ジアザヘキサシクロ［１４．１３．０．０２，１０．０４，９．０１１，１５．０１８，２９］ノナコサ−２（１０），３，５，７，１７−ペンタエン−１９，２７−ジオン
Figure 2018532707
 ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１（２．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（６２９．２ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波によって、８５℃で３時間にわたって加熱した。反応溶液に水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、粗生成物を得、これを、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７．２％）を得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３４（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，７Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４−チア−６−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），５，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（５ｍＬ）中の中間体２（８００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロベンゾチオアミド（３３２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣおよびキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率４．０％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，７Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−（３−メトキシフェニル）−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−チオベンズアミド（３２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９．３％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．５０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，７Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−チオプロピオンアミド（２３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で１０分間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、２８．２％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−（メチルアミノ）オキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ８０％メタノール−Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の実施例２（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１５２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、４７℃に加熱した。次いで、ヨウ素（１４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを８〜９の間に調整した。２．５時間後、ＬＣＭＳによってモニターしながら、反応を完了した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３４．３％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパンチオアミド（１８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流状態まで加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．２３（ｍ，２９Ｈ），３．２１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９４（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，７Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，１３Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．０６（ｍ，１０Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−１７−メチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−（メチルアミノ）オキサン−２−イル］オキシ｝−５−（プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ８０％メタノール−Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の実施例１９（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、４７℃に加熱した。次いで、Ｉ２（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを８〜９の間に調整した。２．５時間後、ＬＣＭＳによってモニターしながら、反応を完了した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２０．１％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．００（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１および２２：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（２１）、および
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２２−エチル−１８−ヒドロキシ−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（２２）
Figure 2018532707
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−チオベンズアミド（４１５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物２１（１７５ｍｇ、１６．０％収率）を白色固体として、および化合物２２（３９ｍｇ、１４．１％収率）を白色固体として得た。
化合物２１：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３６（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３および２４：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（２２）、および
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（５ｍＬ）中の中間体１（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−チオベンズアミド（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１３５℃で１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物実施例２３（４３ｍｇ、１５．６％収率）を白色固体として、および実施例２４（１６０ｍｇ、１４．７％収率）を白色固体として得た。
実施例２３：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１６，２４−ジオキソ−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−５−イル］ベンズアミド
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物実施例１（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣおよびキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ９．４６−９．３７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，７Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４−チア−６−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），５，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（８ｍＬ）中の中間体２（８００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−チオベンズアミド（２９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，７Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７および２８：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（２７）、および
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−１８−ヒドロキシ−１７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（２８）
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トリフルオロメチル−チオベンズアミド（４４６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１０５℃に１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製して、実施例２７（６０ｍｇ、５．９％収率）を白色固体として、および化合物実施例２８（３０ｍｇ、３１．５％収率）を白色固体として得た。
実施例２７：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ １Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１６，２４−ジオキソ−５−（チオフェン−２−イル）−２３−オキサ−４−チア−６−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），５，１４−トリエン−１０−イル］オキシ｝−４，５−ジメトキシ−２−メチルオキサン−３−イル］オキシダニル
Figure 2018532707
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体２（１．０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−チオフェンカルボチオアミド（３４６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を、マイクロ波下、１００℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）および分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９．５％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，７Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４−チア−６−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），５，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（３ｍＬ）中の中間体２（４５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−チオベンズアミド（１８２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で終夜撹拌した後、混合物を、マイクロ波下、１２０℃に１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣおよびキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率２．４％）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−チオベンズアミド（４０５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（６０ｍｇ、収率５．６％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２および３３：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（３２）、および
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−２２−エチル−１８−ヒドロキシ−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン（３３）
Figure 2018532707
 エタノール（２５ｍＬ）中の中間体１（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−チオベンズアミド（８３０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１０５℃に２０分間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１５／１）によって精製して、実施例３２（３８０ｍｇ、１７．４％収率）を白色固体として、および実施例３３（３２ｍｇ、２８．３％収率）を白色固体として得た。
実施例３２：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−シクロプロピル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボチオ酸アミド（２２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で５分間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、次いで、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１０／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、３６．９％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェン−２−カルボチオ酸アミド（３１１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で５分間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、３８．０％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（６ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−チオベンズアミド（１８５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜２０／１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１８．７％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．８４（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４−チア−６−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），５，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体２（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−チオベンズアミド（１４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で終夜撹拌した後、混合物を、マイクロ波によって、１２０℃で２時間にわたって加熱した。混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率７．１％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（６ｍＬ）中の中間体１（８００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−チオベンズアミド（２９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜２０／１）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率７１．２％）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2018532707
 ０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のスピノシンＡ（２．５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．７６ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。５０ｍＬのＮａ２ＳＯ３水溶液を混合物中に添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、これをジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール １００：１〜１０：１）によって精製して、中間体４エポキシド（２．０ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
中間体５：（２Ｓ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＲ，１６ｂＳ）−５−ブロモ−１３−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−９−エチル−４−ヒドロキシ−１４−メチル−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，５ａＨ，５ｂＨ，６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，１１Ｈ，１２Ｈ，１３Ｈ，１４Ｈ，１５Ｈ，１６ａＨ，１６ｂＨ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデカン−７，１５−ジオン
Figure 2018532707
 ０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の中間体４（１．０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン−ＨＢｒ（９１３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール １００：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
実施例３９：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−５，２２−ジエチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオプロピオンアミド（８１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間にわたって撹拌し、次いで、マイクロ波下、１２０℃に１０分間にわたって加熱した。室温に冷却した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、１１．８％）を白色固体として提供した。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．２８（ｍ，２２Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，７Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，８Ｈ），１．９１−１．０３（ｍ，２８Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（２２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で４時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から２０／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、２２．１％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３０（ｍ，１８Ｈ），３．０３−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．２９−１．０５（ｍ，３４Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアミジン（２７１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で３時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から２０／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、１１．８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３２（ｍ，２２Ｈ），３．０４−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１１−１．０６（ｍ，１９Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−１８−ヒドロキシ−１７−メチル−５−（プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１５ｍＬ）中の中間体１（２．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルチオプロピオンアミド（３７４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流状態まで加熱した。室温に冷却した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ）４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３０（ｍ，２４Ｈ），３．１０−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，７Ｈ），１．６１−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１７−１．１６（ｓ，４Ｈ），１．０７−１．０６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６８９．９［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例４３：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−スルファニリデン−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），１４−ジエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 （４５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸アンモニウム（１８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたって還流した後、これを室温に冷却した。混合物を酢酸エチルと水（６０ｍＬ／５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８２ｍｇ、１７．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，２４Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０５（ｍ，１０Ｈ），１．９８−１．０５（ｍ，２７Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：（１Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２５Ｓ，２９Ｓ）−２１−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２５−エチル−２０−メチル−１３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２６−オキサ−３，９−ジアザヘキサシクロ［１４．１３．０．０２，１０．０４，９．０１１，１５．０１８，２９］ノナコサ−２（１０），３，５，７，１７−ペンタエン−１９，２７−ジオン
Figure 2018532707
 ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１（２．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン塩酸塩（４５５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で終夜にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、油を得、これを、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．２９（ｍ，２２Ｈ），３．１７−２．９１（ｍ，７Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．０８（ｍ，３１Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 １０ｍＬのジオキサン中のホルムアミド（６５３ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｓ５（５３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって還流した。この溶液に、５ｍＬのジオキサン中の中間体１（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を３時間にわたって還流した後、これを減圧下で濃縮し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（５０：１から１５：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得、次いでこれを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、２３．０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，１８Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．０７（ｍ，３０Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３および実施例４６：（２Ｓ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＲ，１６ｂＳ）−１３−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−９−エチル−１４−メチル−４−（メチルアミノ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，５ａＨ，５ｂＨ，６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，１１Ｈ，１２Ｈ，１３Ｈ，１４Ｈ，１５Ｈ，１６ａＨ，１６ｂＨ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデカン−５，７，１５−トリオン（中間体３）、および
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−６，１７−ジメチル−５−スルファニリデン−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），１４−ジエン−１６，２４−ジオン（４６）
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１４７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃で１時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３（８００ｍｇ）を黄色固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸アンモニウム（３１３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたって還流した。混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ／５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４６（４０ｍｇ、４．７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，１７Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，８Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．１７（ｍ，２４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４−チア−６−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），５，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波下、８０℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって直接的に精製して、表題化合物（８．５ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．２７（ｍ，１７Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．１１（ｍ，２１Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４−チア−６−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），５，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（３ｍＬ）中の中間体２（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌還流し、次いで、混合物を、マイクロ波下、１２０℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．３１（ｍ，１６Ｈ），３．２９−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３３−１．１０（ｍ，３８Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体１（１．０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（３８１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５０１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃に終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、油を得、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２８ｍｇ、収率２．７％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体１（８００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および４−メチル−ベンズアミジン塩酸塩（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃に終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、油を得、これを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率１２．６％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：（１Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２５Ｓ，２９Ｓ）−２１−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２５−エチル−２０−メチル−７−フェニル−１３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２６−オキサ−３，９−ジアザヘキサシクロ［１４．１３．０．０２，１０．０４，９．０１１，１５．０１８，２９］ノナコサ−２（１０），３，５，７，１７−ペンタエン−１９，２７−ジオン
Figure 2018532707
 ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（１６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃に終夜加熱し、冷却させた。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１から１５：１）によって精製して、黄色固体を得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、収率９．５％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：（１Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２５Ｓ，２９Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２１−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２５−エチル−２０−メチル−１３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２６−オキサ−３，９−ジアザヘキサシクロ［１４．１３．０．０２，１０．０４，９．０１１，１５．０１８，２９］ノナコサ−２（１０），３，５，７，１７−ペンタエン−１９，２７−ジオン
Figure 2018532707
 ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルアミン（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃に終夜加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１からジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製して、黄色固体を得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率６．２％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．１３（ｍ，６Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：（１Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２５Ｓ，２９Ｓ）−２１−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２５−エチル−５−メトキシ−２０−メチル−１３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２６−オキサ−３，９−ジアザヘキサシクロ［１４．１３．０．０２，１０．０４，９．０１１，１５．０１８，２９］ノナコサ−２（１０），３，５，７，１７−ペンタエン−１９，２７−ジオン
Figure 2018532707
 ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃に終夜加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１からジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３９ｍｇ、収率７．５％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３１（１ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−４，６−ジアザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩（１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃に終夜加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、油を得、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（３９ｍｇ、収率７．６％）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．３９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：（１Ｒ，１５Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｒ，２４Ｒ，２５Ｓ，２９Ｓ，３３Ｓ）−２５−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２９−エチル−２４−メチル−１７−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−３０−オキサ−３，１３−ジアザヘプタシクロ［１８．１３．０．０２，１４．０４，１３．０５，１０．０１５，１９．０２２，３３］トリトリアコンタ−２（１４），３，５（１０），６，８，１１，２１−ヘプタエン−２３，３１−ジオン
Figure 2018532707
 ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびキノリン−２−イルアミン（８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波によって、８５℃で３時間にわたって加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率５．７％）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，７Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（フェニルアミノ）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、フェニルチオ尿素（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１７．０％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０６（ｍ，７Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１６，２４−ジオキソ−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１８−イル］オキシ｝−２−メチルオキサン−３−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１８（２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（８９．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、Ｎ２下、０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ、３．６％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−［ベンジル（メチル）アミノ］−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１８（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（６３．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１２．０％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−［メチル（プロピル）アミノ］オキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 メタノール中のプロピオンアルデヒド（４３．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１滴のＨＯＡｃの溶液に、実施例１８（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１７．３ｍｇ、８．３％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−｛メチル［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］アミノ｝オキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 メタノール中のプロピオンアルデヒド（８２．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１滴のＨＯＡｃの溶液に、実施例１８（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７．１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、１３．６％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］（メチル）アミノ｝−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 メタノール中の２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（７１．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および１滴のＨＯＡｃの溶液に、実施例１８（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７１．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１０．８ｍｇ、３．０％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−［エチル（メチル）アミノ］−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 メタノール中のアセトアルデヒド（５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および２滴のＨＯＡｃの溶液に、実施例１８（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７時間にわたって撹拌した。この時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７１．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１６．４ｍｇ、５．２％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 メタノール中の実施例１８（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２滴のＨＯＡｃの溶液に、（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（６６．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２２．２％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．４６−０．２４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１６，２４−ジオキソ−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１８−イル］オキシ｝−２−メチルオキサン−３−イル］−Ｎ−メチルオクタンアミド
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１８（２５０ｍｇ、０．３１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オクタノイル（８０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、７．０％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１６，２４−ジオキソ−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１８−イル］オキシ｝−２−メチルオキサン−３−イル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１８（２５０ｍｇ、０．３１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（４９．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で２０分間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、５．６％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１６，２４−ジオキソ−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１８−イル］オキシ｝−２−メチルオキサン−３−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１８（２５０ｍｇ、０．３１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（６６．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２０．５ｍｇ、７．４％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４１−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１６，２４−ジオキソ−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１８−イル］オキシ｝−２−メチルオキサン−３−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１８（２５０ｍｇ、０．３１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（５３．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、５．６％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−６−｛［（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１６，２４−ジオキソ−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１８−イル］オキシ｝−２−メチルオキサン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エナミド
Figure 2018532707
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１８（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（８．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、Ｎ２下、０℃で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６０％収率）を黄色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボチオ酸アミド（２３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６６ｍｇ、１１．８％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１５（ｍ，．２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−（４−プロポキシフェニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１１（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−プロパン（６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を終夜撹拌還流した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、２４．８％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（４−ブロモフェニル）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−チオベンズアミド（４７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流し、次いで、マイクロ波下、１２０℃で１時間にわたって加熱した。濃縮後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１から１５／１）によって精製して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、１２．６％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９４３．９，９４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−２２−エチル−１７−メチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−（メチルアミノ）オキサン−２−イル］オキシ｝−５−（３−メチルフェニル）−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 メタノール／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の実施例３８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に加熱した。この時点で、ヨウ素（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１Ｎ ＮａＯＨによってｐＨを８〜９の間に維持した。２．５時間後、ＬＣＭＳによってモニターしながら、反応を完了した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、３０．６％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−エチル−１７−メチル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−５−（メチルアミノ）オキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 メタノール／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の実施例１７（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃に加熱した。この時点で、ヨウ素（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを８〜９の間に調整した。２．５時間後、ＬＣ−ＭＳによってモニターしながら、反応を完了した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４０．８％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−（ベンジルアミノ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、ベンジルチオ尿素（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２２．４％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、（２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、２３．１％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、（３−クロロ−フェニル）−チオ尿素（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、２４．１％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−５−［（３−メチルフェニル）アミノ］−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−トリル−チオ尿素（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２２．４％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、（２−クロロ−フェニル）−チオ尿素（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、２４．１％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、（３−フルオロ−フェニル）−チオ尿素（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、２１．２％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、（４−クロロ−フェニル）−チオ尿素（２０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、２４．１％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、（２−ベンジルオキシ−フェニル）−チオ尿素（２８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、２５．４％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（８２５ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオ尿素（２８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、終夜撹拌還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、２４．３％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ９８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：（２Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−１３−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−９−エチル−１４−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，５ａＨ，５ｂＨ，６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，１１Ｈ，１２Ｈ，１３Ｈ，１４Ｈ，１５Ｈ，１６ａＨ，１６ｂＨ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデカン−７，１５−ジオン
Figure 2018532707
 臭化エチル（１５ｍＬ）中のスピノシンＪ（８５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化した水酸化カリウム／ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの混合物（１０：１、１．０ｇ／０．１ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残留物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１から２０：１）によって精製して、表題化合物（６９０ｍｇ、７８．１％）を白色固体として提供した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７：（２Ｓ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＲ，１６ｂＳ）−４−ブロモ−１３−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−９−エチル−５−ヒドロキシ−１４−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，５ａＨ，５ｂＨ，６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，１１Ｈ，１２Ｈ，１３Ｈ，１４Ｈ，１５Ｈ，１６ａＨ，１６ｂＨ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデカン−７，１５−ジオン
Figure 2018532707
 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の中間体６（６４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の濃硫酸（８４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間にわたって撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７５０ｍｇ、９６．２％）を白色固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４２．０，８４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：（２Ｓ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＲ，１６ｂＳ）−４−ブロモ−１３−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−９−エチル−１４−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，５ａＨ，５ｂＨ，６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，１１Ｈ，１２Ｈ，１３Ｈ，１４Ｈ，１５Ｈ，１６ａＨ，１６ｂＨ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデカン−５，７，１５−トリオン
Figure 2018532707
 デス・マーチンペルヨージナン（３７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体７（７５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で小分けにして添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油を得、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝５０／１から１５／１）によって精製して、表題化合物（７０５ｍｇ、９４．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４０．１，８４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（５ｍＬ）中の中間体８（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１からジクロロメタン：メタノール＝２０：１まで）によって精製して、黄色固体を得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（６６ｍｇ、２２．６％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）， ２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４：（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−シクロプロピル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオン
Figure 2018532707
 エタノール（５ｍＬ）中の中間体８（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボチオ酸アミド（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流した。混合物を濃縮し、次いで、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１からジクロロメタン：メタノール＝２０：１まで）によって精製して、黄色固体を得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（１０２ｍｇ、３４．０％収率）を白色固体として得た。Ｐａｒｔｉａｌ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ８４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：殺虫剤、殺ダニ剤、および殺線虫剤効用について化合物を試験する
上述した方法によって生成された化合物を、若干数の昆虫、ダニおよび線虫に対する活性について試験する。成功した化合物は、昆虫、ダニおよび／または線虫の個体群を低減させるために有用であり、害虫の場所への、有効昆虫−、ダニ−または線虫−不活性化量の化合物の施用後に、昆虫、ダニおよび／または線虫個体群を阻害する方法において使用される。
Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ種に対する活性：
綿葉片を、２４ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、ＤＭＳＯストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、２００ｐｐｍの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片にＬ１幼虫を寄生させ、４から８日後、試料を死亡率について評価する。
Ｐｌｕｔｅｌｌａ種に対する活性：
鱗翅目の種のために最適化した人工飼料を、２４ウェルマイクロタイタープレートにアリコートし、ＤＭＳＯストック溶液から調製した試験水溶液で、２００ｐｐｍの最高用量でピペット操作することにより処理する。乾燥させた後、プレートにＬ２幼虫を寄生させ、４から８日後、死亡率を評価する。
Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ種に対する活性：
甲虫種のために最適化した人工飼料を、２４ウェルマイクロタイタープレートにアリコートし、ＤＭＳＯストック溶液から調製した試験水溶液で、２００ｐｐｍの最高用量でピペット操作することにより処理する。乾燥させた後、プレートにＬ２幼虫を寄生させ、４から８日後、死亡率を評価する。
Ｍｙｚｕｓ種に対する活性：
ヒマワリ葉片を、２４ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、ＤＭＳＯストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、２００ｐｐｍの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片に混合齢のアブラムシ個体群を寄生させ、４から８日後、試料を死亡率について評価する。
Ｔｈｒｉｐｓ種に対する活性：
ヒマワリ葉片を、２４ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、ＤＭＳＯストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、２００ｐｐｍの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片に混合齢のアザミウマ個体群を寄生させ、４から８日後、試料を死亡率について評価する。
Ｅｕｓｃｈｉｓｔｕｓ種に対する活性：
ヒマワリ葉片を、２４ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、ＤＭＳＯストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、２００ｐｐｍの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片にＮ２若虫を寄生させ、４から８日後、試料を死亡率について評価する。
Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ種に対する活性：
豆葉片を、２４ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、ＤＭＳＯストック溶液から調製した試験水溶液の連続希釈物を、２００ｐｐｍの最高用量でスプレーする。乾燥させた後、葉片に混成の可動性の個体群を寄生させ、４から８日後、試料を死亡率について評価する。
Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ種に対する活性：
未処理のキュウリ種子を、透明なカップの底に入れ、そこにきれいな白砂を添加する。カップに試験水溶液をスプレーし、その間、台座の上で回転させて、試験溶液を砂に堆積させる。各カップに、線虫を含有する水を分注する。１０から１４日後、線虫個体群を死亡率について評価する。
Ｂｌａｔｔｅｌｌａ種に対する活性：
緑色昆虫飼料材料を、飼料カップに分注し、これに、試験水溶液をスプレーする。処理したカップを風乾させ、第３齢後期または第４齢初期のゴキブリを寄生させる。１０から１４日後、ゴキブリ個体群を死亡率について評価する。
Ａｅｄｅｓ種に対する活性：
栄養混合物中のＬ２ Ａｅｄｅｓ幼虫を、９６ウェルマイクロタイタープレートに入れる。試験水溶液をウェルにピペット操作で入れる。１から３日後、蚊個体群を死亡率について評価する。
上述したすべての例は、２００ｐｐｍ以下の試験溶液濃度で、上記試験生物の少なくとも１つに対して活性であった。
本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、術語は限定を意図していないことが理解される。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定される。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。値の範囲が提供される場合、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限および下限の間の各介在値、ならびに定められた範囲における任意の他の定められた値または介在値は、本発明内に包括されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、そのより小さい範囲に独立して含まれてよく、同じく本発明内に包括され、定められた範囲における任意の具体的に除外された限界に依存する。定められた範囲が、限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。ある特定の範囲は、本明細書において、用語「約」が前に付く数値で提示される。用語「約」は、本明細書において、その後に付く正確な数字、およびその用語の後に続く数字に近接または近似する数字に、文字による支持を提供するために使用される。ある数字が、具体的に列挙されている数字に近接または近似しているかどうかを決定する際には、その近接または近似している列挙されていない数字は、それが提示されている文脈において、具体的に列挙されている数字の実質的な同等物を提供する数字であってよい。
本明細書において引用されているすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が具体的にかつ個々に参照により組み込まれることが指示されているかのような程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、各引用されている刊行物、特許または特許出願は、どの刊行物が引用されているかとの関係で主題を開示し記述するために、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、先行発明を理由として、本明細書において記述されている発明にそのような刊行物に先行する権限がないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供されている刊行物の日付は、実際の公開日と異なるかもしれず、独立して確認することが必要となり得る。
請求項は、いずれかの任意選択の要素を除外するように起草されてよいことに留意されたい。そのため、この明細書は、請求項の要素の列挙に関係する「ただ単に」、「のみ」等の排他的な術語の使用、または「消極的」限定の使用ための、先行詞として役立つことが意図されている。本開示を読んで当業者には明らかであろうように、本明細書において記述および例証されている個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特色から容易に分離することもそれらと組み合わせることもできる、弁別的な成分および特色を有する。任意の列挙されている方法は、事象が列挙されている順序で、または論理的に可能である任意の他の順序で行ってよい。本明細書において記述されているものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を本発明の実践または試験において使用してもよいが、ここでは代表的な例証的方法および材料を記述する。

Claims (38)

  1. 下記の式のスピノシン化合物：
    Figure 2018532707
     またはその塩
    ［式中、
    Figure 2018532707
     は、単結合または二重結合であり、
    Ａは、水素、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｃは、ＯまたはＮＨであり、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アリールであり、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択され、
    ここで、Ｘ１がＯである場合、Ｘ３は、Ｎではない］。
  2. Ｘ１およびＸ２が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択され、Ｘ１およびＸ２のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載のスピノシン化合物。
  3. Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択され、Ｘ２およびＸ３のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載のスピノシン化合物。
  4. Ａが、ホロサミンまたはホロサミン誘導体を含む、請求項１から３のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  5. Ｂが、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基、または（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基を含む、請求項１から４のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  6. Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基、または（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、アルキルであり、Ｘ３が、Ｓである、請求項１から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  7. （１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１から６のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  8. Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、アミノであり、Ｘ３が、Ｓである、請求項１から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  9. （１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１から５または８のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  10. Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、アルキルであり、Ｘ３が、Ｓである、請求項１から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  11. （１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１から５または１０のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  12. Ａが、ホロサミンであり、Ｂが、（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ基であり、Ｃが、Ｏであり、Ｒ１が、エチルであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｒが、シクロアルキルであり、Ｘ３が、Ｓである、請求項１から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  13. （１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−シクロプロピル−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１から５または１２のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  14. 式Ｉの化合物のＣ１４−Ｃ１５結合が、二重結合である、請求項１または３から１３のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  15. 構造Ｉ−Ａ：
    Figure 2018532707
     によって表される式を有する、請求項１、３から１３または１４のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  16. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、Ｓであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、請求項１または３から１３のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  17. 構造Ｉ−Ｂ：
    Figure 2018532707
     によって表される式を有する、請求項１、３から１３または１６のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  18. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＨであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、請求項１または３から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  19. 構造Ｉ−Ｃ：
    Figure 2018532707
     によって表される式を有する、請求項１、３から５または１８のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  20. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＲであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、請求項１または３から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  21. 構造Ｉ−Ｄ：
    Figure 2018532707
     によって表される式を有する、請求項１、３から５または２０のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  22. Ｘ１が、Ｓであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＨであり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、請求項１または３から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  23. 構造Ｉ−Ｅ：
    Figure 2018532707
     によって表される式を有する、請求項１、３から５または２２のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  24. Ａが、水素であり、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、請求項１、３または５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  25. 構造Ｉ−Ｆ：
    Figure 2018532707
     によって表される式を有する、請求項１、３、５または２４のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  26. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲであり、Ｘ３が、ＮＲであり、Ｘ２およびＸ３のＲ基が、組み合わさって、環状構造を形成し、式Ｉの化合物の、Ｘ１とＸ２との間の結合（１）、Ｃ３とＣ７との間の結合（２）、およびＣ１４とＣ１５との間の結合（３）が、二重結合である、請求項１または３から５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  27. 構造Ｉ−Ｇ：
    Figure 2018532707
     によって表される式を有する、請求項１、３から５または２６のいずれかに記載のスピノシン化合物。
  28. 請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む、製剤。
  29. 少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項２８に記載の製剤。
  30. 少なくとも１つの植物または植物生成物処理化合物をさらに含む、請求項２８または２９に記載の製剤。
  31. 少なくとも１つの追加の活性成分が、殺虫剤または殺ダニ剤を含む、請求項２９に記載の製剤。
  32. 殺虫剤が、接触作用性殺虫剤である、請求項３１に記載の製剤。
  33. 殺ダニ剤が、接触作用性殺ダニ剤である、請求項３１に記載の製剤。
  34. 害虫を防除するための方法であって、害虫を、有効量の請求項１から２７のいずれかに記載のスピノシン化合物または請求項２８から３３のいずれかに記載の製剤と接触させるステップを含む、方法。
  35. 害虫が、昆虫である、請求項３４に記載の方法。
  36. 害虫が、クモである、請求項３４に記載の方法。
  37. 害虫が、線虫である、請求項３４に記載の方法。
  38. スピノシン化合物を作製するための方法であって、スピノシンＡのＣ−５，６二重結合を反応させて、請求項１によるスピノシン化合物を形成するステップを含み、ここで、スピノシン化合物は、α−ハロケトン中間体を介して形成される、方法。
JP2018512326A 2015-09-03 2016-09-02 殺虫剤としてのスピノシン誘導体 Withdrawn JP2018532707A (ja)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562214083P 2015-09-03 2015-09-03
US62/214,083 2015-09-03
US201662290676P 2016-02-03 2016-02-03
US62/290,676 2016-02-03
US201662303015P 2016-03-03 2016-03-03
US201662303078P 2016-03-03 2016-03-03
US62/303,078 2016-03-03
US62/303,015 2016-03-03
US201662380664P 2016-08-29 2016-08-29
US62/380,664 2016-08-29
PCT/US2016/050034 WO2017040882A1 (en) 2015-09-03 2016-09-02 Spinosyn derivatives as insecticides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018532707A true JP2018532707A (ja) 2018-11-08

Family

ID=56940400

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018512332A Withdrawn JP2018531912A (ja) 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体
JP2018512331A Withdrawn JP2018532708A (ja) 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体
JP2018512326A Withdrawn JP2018532707A (ja) 2015-09-03 2016-09-02 殺虫剤としてのスピノシン誘導体

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018512332A Withdrawn JP2018531912A (ja) 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体
JP2018512331A Withdrawn JP2018532708A (ja) 2015-09-03 2016-09-01 殺虫剤としてのスピノシン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10717756B2 (ja)
EP (3) EP3344612B1 (ja)
JP (3) JP2018531912A (ja)
KR (3) KR20180050340A (ja)
CN (3) CN108026063A (ja)
AU (3) AU2016317848A1 (ja)
BR (2) BR112018004310A2 (ja)
CA (3) CA2997499A1 (ja)
CL (2) CL2018000527A1 (ja)
IL (2) IL257760A (ja)
MX (3) MX2018002540A (ja)
WO (4) WO2017040763A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026063A (zh) 2015-09-03 2018-05-11 阿格里麦蒂斯有限责任公司 作为杀虫剂的多杀菌素衍生物
CN110191888A (zh) 2017-01-13 2019-08-30 阿格里麦蒂斯有限责任公司 氮丙啶多杀菌素衍生物和制备方法
DK3723739T3 (da) * 2017-12-15 2024-06-17 Tarsus Pharmaceuticals Inc Isoxazolin-parasiticidformuleringer og deres anvendelse til behandling af blepharitis
AR116524A1 (es) * 2018-10-04 2021-05-19 Elanco Tiergesundheit Ag Potenciación de tratamiento de helmintos
CA3216243A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Acies Bio D.O.O. Novel spinosyn prodrugs
EP4079744A1 (en) 2021-04-23 2022-10-26 Acies Bio d.o.o. Novel spinosyn prodrugs
EP4101858A1 (en) 2021-06-08 2022-12-14 Acies Bio d.o.o. Novel spinosyn compounds

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1049845B (de) 1957-01-04 1959-02-05 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von Carbonylverbindungen
US5362634A (en) 1989-10-30 1994-11-08 Dowelanco Process for producing A83543 compounds
US5728554A (en) 1995-04-11 1998-03-17 Cytel Corporation Enzymatic synthesis of glycosidic linkages
US5876980A (en) 1995-04-11 1999-03-02 Cytel Corporation Enzymatic synthesis of oligosaccharides
US6030815A (en) 1995-04-11 2000-02-29 Neose Technologies, Inc. Enzymatic synthesis of oligosaccharides
US5922577A (en) 1995-04-11 1999-07-13 Cytel Corporation Enzymatic synthesis of glycosidic linkages
EP0837870B1 (en) * 1995-06-14 2002-07-24 Dow AgroSciences LLC Synthetic modification to spinosyn compounds
US6001981A (en) * 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
US6143526A (en) 1998-03-09 2000-11-07 Baltz; Richard H. Biosynthetic genes for spinosyn insecticide production
JP4582909B2 (ja) 1998-07-02 2010-11-17 イーライ リリー アンド カンパニー ヒトのシラミのコントロール用製剤
US6927210B1 (en) 1999-08-12 2005-08-09 Eli Lilly And Company Ectoparasiticidal aqueous suspension formulations of spinosyns
EA004251B1 (ru) 1999-08-12 2004-02-26 Эли Лилли Энд Компани Эктопаразитицидные водные суспензионные препараты спинозинов
TWI275592B (en) 2001-03-21 2007-03-11 Dow Agrosciences Llc Synthetic derivatives of 21-butenyl and related spinosyns
US6919464B1 (en) 2001-03-21 2005-07-19 Dow Agrosciences Llc Synthetic derivatives of 21-butenyl and related spinosyns
AU2004236174B2 (en) 2001-10-10 2011-06-02 Novo Nordisk A/S Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods
DK1492404T3 (da) * 2002-02-19 2012-04-23 Dow Agrosciences Llc Nye spinosyndannende polyketidsyntaser
MXPA06012388A (es) 2004-04-29 2007-01-17 Lilly Co Eli Espinosins para cicatrizacion de heridas.
JP5607633B2 (ja) 2008-09-22 2014-10-15 クリティコ，クリスティーヌ スピノシン防汚組成物、その使用方法、汚損生物の付着から保護された物品
WO2010150100A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Entarco Sa The use of spinosyns and spinosyn compositions against diseases caused by protozoans, viral infections and cancer
US9913824B2 (en) 2010-01-25 2018-03-13 Elanco Us Inc. Methods for internally controlling or treating equine bot larvae
CA2817001C (en) 2010-11-05 2015-09-29 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting insect infestations
WO2012085683A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Entarco Sa The use of spinosyns and spinosyn compositions as local anesthetics and as antiarrhythmic agents
WO2012141754A2 (en) 2010-12-29 2012-10-18 Dow Agrosciences Llc Methods of controlling insects
US9631195B2 (en) 2011-12-28 2017-04-25 Dow Agrosciences Llc Identification and characterization of the spinactin biosysnthesis gene cluster from spinosyn producing saccharopolyspora spinosa
US9895388B1 (en) * 2012-07-27 2018-02-20 ParaPRO Methods and compositions useful for controlling cutaneous mites
CN102977166B (zh) * 2012-12-05 2015-07-29 湖南化工研究院 13-硫醚取代多杀菌素衍生物及其制备方法
JP6282016B2 (ja) * 2013-01-22 2018-02-21 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
CN105828612A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
US9873639B1 (en) * 2015-07-17 2018-01-23 Joe Doccola Agricultural biomass as a matrix for release of plant active compounds
CN108026063A (zh) 2015-09-03 2018-05-11 阿格里麦蒂斯有限责任公司 作为杀虫剂的多杀菌素衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018002538A (es) 2018-08-14
US10711026B2 (en) 2020-07-14
MX2018002540A (es) 2018-08-14
KR20180050340A (ko) 2018-05-14
AU2016317848A1 (en) 2018-03-15
CN108026063A (zh) 2018-05-11
EP3344612B1 (en) 2020-06-17
CL2018000525A1 (es) 2018-07-13
WO2017040882A1 (en) 2017-03-09
US20190309007A1 (en) 2019-10-10
AU2016317854A1 (en) 2018-03-15
CA2997499A1 (en) 2017-03-09
CA2997540A1 (en) 2017-03-09
CL2018000527A1 (es) 2018-07-13
CN108137528A (zh) 2018-06-08
US20180251487A1 (en) 2018-09-06
EP3344610B1 (en) 2020-05-06
US10717756B2 (en) 2020-07-21
US10570166B2 (en) 2020-02-25
KR20180041755A (ko) 2018-04-24
AU2016315860A1 (en) 2018-03-15
WO2017040769A1 (en) 2017-03-09
EP3344611A1 (en) 2018-07-11
JP2018532708A (ja) 2018-11-08
IL257760A (en) 2018-04-30
BR112018004310A2 (pt) 2018-10-09
BR112018004313A2 (pt) 2018-10-09
EP3344611B1 (en) 2020-11-04
EP3344612A1 (en) 2018-07-11
WO2017040763A1 (en) 2017-03-09
KR20180048871A (ko) 2018-05-10
CN108137529A (zh) 2018-06-08
US20190071464A1 (en) 2019-03-07
CA2997639A1 (en) 2017-03-09
EP3344610A1 (en) 2018-07-11
WO2017040878A1 (en) 2017-03-09
JP2018531912A (ja) 2018-11-01
MX2018002539A (es) 2018-08-14
IL257759A (en) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10711026B2 (en) Spinosyn derivatives as insecticides
JP2024167404A (ja) アジリジンスピノシン誘導体および製造方法
EP1572656B1 (en) Compounds useful as pesticides

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190826

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20200124