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JP2018522821A5 - - Google Patents

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JP2018522821A5
JP2018522821A5 JP2017559811A JP2017559811A JP2018522821A5 JP 2018522821 A5 JP2018522821 A5 JP 2018522821A5 JP 2017559811 A JP2017559811 A JP 2017559811A JP 2017559811 A JP2017559811 A JP 2017559811A JP 2018522821 A5 JP2018522821 A5 JP 2018522821A5
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抗真菌性化合物
緒言
本発明は、抗真菌性化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製のためのプロセス、それらを含む農業用組成物および医薬組成物、ならびに(特に農業における)真菌性の病気または障害の処置および制御におけるそれらの使用にも関する。
殺真菌薬は、農業に関連する真菌によって引き起こされる被害から植物を保護および治癒するように作用する天然起源または合成起源の化合物である。一般に、単一の殺真菌薬が全ての状況において有用であることはなく、その結果、より良好な性能を有する、より使いやすい、および/または、より費用対効果の高い、新規の殺真菌剤が必要とされている。
米国特許第8,748,461号は、金属酵素の活性のモジュレーター(例えば阻害剤)として機能する一連の殺真菌性化合物を記載している。米国特許第8,748,461号で開示される1つの特定の化合物は、4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(benzonitile)(US8,748,461の実施例5)であり、その構造を以下に示す。
Figure 2018522821
米国特許第8,748,461号に有望な化合物が記載されているにもかかわらず、農業に関連する真菌に対する改善された殺真菌活性(例えば、Septoria triticiによって引き起こされる小麦の葉枯病に対する改善された殺真菌活性)を示す抗真菌性化合物が依然として必要とされている。
さらに、好ましい物理化学的特性(例えば、良好な水溶性および好ましい分配係数(LogD)値)を有する抗真菌性化合物が必要とされている。
従って、前述の必要性のうちの1つ以上に対処する化合物を提供することが本発明の目的である。
一態様では、本発明は、式(I):
Figure 2018522821
の化合物であって、式中、
は、以下に示される式(II)または(III):
Figure 2018522821
のうちの一方から選択される基である、
化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と1種以上の農業上許容される賦形剤とを含む農業用組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を提供する。好適には、式(I)の化合物は、植物内または植物上における金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止において使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止のための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物の使用を提供する。好適には、式(I)の化合物は、植物内または植物上における金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止において使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害を処置または防止する方法を提供し、前記方法は、有効量の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を投与することを含む。好適には、この方法は、植物内または植物上における金属酵素媒介性の病気または障害を処置または防止する方法である。
別の態様では、本発明は、真菌性の病気または障害の処置または防止において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を提供する。好適には、式(I)の化合物は、植物内または植物上における真菌性の病気または障害の処置または防止において使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、真菌性の病気または障害の処置または防止において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物の使用を提供する。好適には、式(I)の化合物の使用は、植物内または植物上における真菌性の病気または障害の処置または防止における使用である。
別の態様では、本発明は、真菌性の病気または障害を処置または防止する方法を提供し、前記方法は、有効量の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を投与することを含む。好適には、この方法は、植物内または植物上における真菌性の病気または障害を処置または防止する方法である。
別の態様では、本発明は、金属酵素の活性の阻害において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を提供する。好適には、式(I)の化合物は、植物内または植物上に存在する真菌細胞における金属酵素の活性の阻害において使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、金属酵素の活性を阻害するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物の使用を提供する。好適には、式(I)の化合物の使用は、植物内または植物上に存在する真菌細胞において金属酵素の活性を阻害するためのものである。
別の態様では、本発明は、植物内または植物上において金属酵素の活性を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を投与することを含む。好適には、この方法は、植物内または植物上に存在する真菌細胞において金属酵素の活性を阻害する方法である。
別の態様では、本発明は、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)の活性の阻害において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を提供する。好適には、式(I)の化合物は、植物内または植物上に存在する真菌細胞におけるラノステロールデメチラーゼ(CYP51)の活性の阻害において使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)の活性を阻害するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物の使用を提供する。好適には、式(I)の化合物の使用は、植物内または植物上に存在する真菌細胞においてラノステロールデメチラーゼ(CYP51)の活性を阻害するためのものである。
別の態様では、本発明は、植物内または植物上においてラノステロールデメチラーゼ(CYP51)の活性を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を投与することを含む。好適には、この方法は、植物内または植物上に存在する真菌細胞においてラノステロールデメチラーゼ(CYP51)の活性を阻害する方法である。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物と1種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、治療において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止において使用するための、本明細書で定義されるような医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害を処置または防止する方法を提供し、前記方法は、有効量の、本明細書で定義されるような医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、真菌病原体によって引き起こされる病気の処置または防止において使用するための、本明細書で定義されるような医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、真菌病原体によって引き起こされる病気を処置または防止する方法を提供し、前記方法は、有効量の、本明細書で定義されるような医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、ヒトもしくは動物の対象内またはヒトもしくは動物の対象上における金属酵素の活性の阻害において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ヒトもしくは動物の対象内またはヒトもしくは動物の対象上において金属酵素の活性を阻害するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ヒトもしくは動物の対象内またはヒトもしくは動物の対象上において金属酵素の活性を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような医薬組成物を投与することを含む。
本発明は、さらに、本明細書で定義されるような化合物またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物を合成する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されるような合成方法によって取得できる、取得される、または直接取得される、化合物またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される合成方法のうちのいずれか1つにおいて使用するのに適している、本明細書で定義されるような新規の中間体を提供する。
本発明の任意の特定の一態様の好ましい特徴、好適な特徴および任意選択の特徴は、任意の他の態様の好ましい特徴、好適な特徴および任意選択の特徴でもある。
発明の詳細な説明
定義
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、障害を「処置する」なる用語は、その障害および/またはその障害を引き起こし得る状態の防止、寛解、軽減および/または管理を包含する。「処置する」および「処置」なる用語は、病気および/またはそれに付随する症状を緩和または軽減する方法を指す。本発明によれば、「処置する」には、障害の防止、障害の遮断、障害の阻害、障害の減弱、障害からの保護、障害の調節、障害の影響の逆転および、例えば障害の有害な影響の、発生の低減が包含される。
「投与」または「投与する」なる用語には、化合物(複数可)の意図される機能を発揮させるためにそれらを植物に導入する経路が包含される。
本明細書で使用される場合、「阻害する」は、進行の防止、低減および停止を包含する。「酵素の阻害」(例えば、金属酵素の阻害)は区別されており、以下で説明されていることに留意されたい。
「調節する」なる用語は、本発明の化合物への曝露に応答した、酵素の活性の増加または減少を指す。
「単離され」、「精製され」または「生物学的に純粋な」なる用語は、それがネイティブな状態である場合には通常それに付随する成分を実質的または本質的に含まない物質を指す。純度および均一性は、典型的には、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を用いて決定される。特に、実施形態では、化合物は、少なくとも85%の純度であり、より好ましくは少なくとも90%の純度であり、より好ましくは少なくとも95%の純度であり、最も好ましくは少なくとも99%の純度である。
「治療上または農業上有効な量」なる用語は、処置される状態または障害の症状のうちの1つ以上の発症を防止するかそれらをある程度軽減するのに十分な、投与される化合物の量を指す。
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができないという特性を有する分子を指すが、「アキラル」なる用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」なる用語は、2つ以上の不斉中心を有する立体異性体であってその分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
「エナンチオマー」なる用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。2つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼称される。
「異性体」または「立体異性体」なる用語は、同一の化学組成を有するが原子または基の空間配置に関して異なる化合物を指す。
「プロドラッグ」なる用語には、生体内で代謝され得る部分を有する化合物が包含される。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによって、または他の機構によって、生体内で活性薬物に代謝される。プロドラッグの例およびそれらの使用は、当技術分野で周知である(例えば、Berge et al. (1977) 「Pharmaceutical Salts」 J.Pharm.Sci. 66:1−19を参照のこと)。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、またはその遊離酸形態の精製化合物またはヒドロキシルを適切なエステル化剤と別個に反応させることによって、調製できる。ヒドロキシル基は、カルボン酸で処理することによってエステルに変換できる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の、分枝状または非分枝状の低級アルキルエステル部分(例えば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(例えば、アセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、(例えば、メチル置換基、ハロ置換基またはメトキシ置換基で)置換されたアリールエステルおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドならびにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。また、生体内で他の機構によって活性形態に変換されるプロドラッグも包含される。複数の態様において、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
「a」、「an」および「the」なる用語は、本出願(特許請求の範囲を含む)で使用される場合、「1つ以上」を指す。従って、例えば、「サンプル(a sample)」との言及は、文脈が明らかに逆(例えば、複数のサンプル)でない限り、複数のサンプルを包含し、他も同様である。
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」および「含む(comprises)」なる語は、文脈上、そうではない必要がある場合を除いて、非排他的な意味で使用される。
本明細書で使用される場合、値に対して言及される「約」なる用語は、特定の量から、一部の実施形態では±20%、一部の実施形態では±10%、一部の実施形態では±5%、一部の実施形態では±1%、一部の実施形態では±0.5%、および一部の実施形態では±0.1%、の変動を包含することを意味する。従って、変動は、開示される方法の実施または開示される組成物の使用に適切である。
本明細書における「阻害剤」なる語の使用は、金属酵素を阻害する活性を示す分子を意味するものとする。本明細書では「阻害する」は、その阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較して金属酵素の活性を減少させることを意味する。一部の実施形態において、「阻害する」なる用語は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%、という金属酵素活性の減少を意味する。他の実施形態では、「阻害する」は、約5%〜約25%、約25%〜約50%、約50%〜約75%、または約75%〜100%、という金属酵素活性の減少を意味する。一部の実施形態において、「阻害する」は、約95%〜100%という金属酵素活性の減少(例えば、95%、96%、97%、98%、99%または100%という活性の減少)を意味する。そのような減少は、当業者が認識できるであろう様々な技術を用いて測定できる。個々の活性を測定するための特定のアッセイは、以下で説明される。
「本発明の化合物」または「本明細書で説明される化合物」との言及は、本明細書で定義される式Iの化合物を指すために互換的に使用される。
本発明の化合物
前述したように、一態様では、本発明は、以下に示される式(I):
Figure 2018522821
の化合物であって、式中、
は、以下に示される式(II)または(III):
Figure 2018522821
のうちの一方から選択される基である、
化合物またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物を提供する。
上記の 基の定義において、記号:
Figure 2018522821
は、上記に示される式(I)の化合物中の−CH −基への 基の結合箇所を示す。
一実施形態において、 基は式(II)の基であり、すなわち、化合物は、4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル、またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物である。
一実施形態において、 基は式(III)の基であり、すなわち、化合物は、4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル、またはその許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは水和物である。
米国特許第8,748,461号に記載される実施例5の化合物(4−(6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)と比較して、本発明の実施例1および2で説明される化合物は、小麦の葉枯病の原因である真菌(Septoria tritici)に対する改善された殺真菌活性を示す。
さらに、本発明の化合物は、良好な水溶性および好ましい分配係数(LogD)値を有する。
本発明の化合物はまた、結合の回転がその特定の結合に関して制限(例えば、環または二重結合の存在に起因する制限)される結合(例えば、炭素−炭素結合)を含む可能性もある。従って、任意のシス/トランス異性体およびE/Z異性体が本発明に明確に包含される。
本発明の化合物はまた、複数の互変異性体で存在してもよい。1種以上の互変異性体が存在する場合には、たとえ単一の互変異性体しか表示されていなくても、本発明は、本明細書で説明される化合物のそのような互変異性体の全てを明確に包含する。例えば、 が式(III)のものである本発明の化合物は、異なる互変異性体で存在してよく、本発明の化合物への言及は、そのような形態の全てを包含する。 が式(III)のものである化合物の互変異性体は、以下に示される式(IV)および(V)で示される。
Figure 2018522821
本発明の化合物は、1種以上の異性体で存在してよい。本発明の化合物の異性体は全て、本発明に明確に包含される。
「異性体(isomers)」または「異性体(isomeric form)」なる用語は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を包含することが意図される。1つ以上の不斉中心を含む化合物(例えば、キラル化合物)については、本発明の方法は、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて実施されてよい。
好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、50%以上のエナンチオマー過剰率を有し、より好ましくは、化合物は、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、98%以上または99%以上のエナンチオマー過剰率を有する。好ましい実施形態では、植物上の病気の処置において、本発明のキラル化合物の単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーが好ましい。
本発明の化合物は、1種以上の結晶形態または多形形態で存在してよい。本発明の化合物の結晶形態および多形は全て、本発明に明確に包含される。
本発明はまた、本発明の化合物を含む抽出物および画分も包含する。
本発明の化合物の好適な許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、例えば無機酸または有機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸またはマレイン酸)との酸付加塩である。
また、本発明の特定の化合物は溶媒和物ならびに非溶媒和物の形態(例えば、水和物の形態など)で存在してよいということも理解されるべきである。本発明は、殺真菌活性を有するそのような溶媒和物の形態を全て包含するということが理解されるべきである。
好適なアミン官能基を含む本発明の化合物はまた、N−オキシドを形成してもよい。本明細書におけるアミン官能基を含む式(I)の化合物への言及はまた、N−オキシドも包含する。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、1つまたは複数の窒素原子が酸化されてN−オキシドを形成してよい。N−オキシドの特定の例は、含窒素複素環の窒素原子のN−オキシドである。N−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)などの酸化剤で処理することによって形成させることができる。例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience,ページ を参照のこと。より具体的には、N−オキシドは、L.W.Deady(Syn.Comm. 1977, 7, 509−514)の手順によって作製することができ、この手順では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、m−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と反応させる。
本発明の化合物は、(例えば、真菌細胞または植物の中で)分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与されてよい。本発明の化合物の物理的特性および/または薬物動態学的特性を変化させるために、プロドラッグの形態が望ましい可能性がある。特性を改変する基を結合させることができる好適な基または置換基を本発明の化合物が含む場合にプロドラッグを形成させることができる。
従って、本発明は、有機合成によって利用可能となった時およびそのプロドラッグの切断によって利用可能となった時の、上記で定義されるような式(I)の化合物を包含する。従って、本発明は、有機合成の手段によって作製される式(I)の化合物、ならびに前駆体化合物の代謝によって(例えば、真菌細胞または植物の中で)生成されるような化合物を包含し、すなわち、式(I)の化合物は、合成によって作製される化合物または代謝によって生成される化合物であってよい。
例えば以下の文献において、様々なプロドラッグの形態が説明されている:
(a)Methods in Enzymology, Vol.42, p.309−396, edited by K.Widder, et al.(Academic Press, 1985);
(b)Design of Pro−drugs, edited by H.Bundgaard,(Elsevier, 1985);
(c)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard−Larsen and
H.Bundgaard, Chapter 5 「Design and Application of Pro−drugs」 by H.Bundgaard p.113−191(1991);
(d)H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38(1992);
(e)H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);
(f)N.Kakeya, et al., Chem.Pharm.Bull., 32, 692(1984);
(g)T.Higuchi and V.Stella, 「Pro−Drugs as Novel Delivery Systems」 A.C.S.Symposium Series, Volume 14;および
(h)E.Roche(editor), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」 Pergamon Press, 1987。
合成
本発明は、さらに、本明細書で定義されるような化合物またはその許容される塩もしくは溶媒和物を合成する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書で定義されるような合成方法によって取得できる、または取得される、または直接取得される、化合物またはその許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される合成方法のうちのいずれか1つにおいて使用するのに適している、本明細書で定義されるような新規の中間体を提供する。
本発明の化合物は、有機合成の分野において公知である任意の好適な手段によって作製することができる。例えば、当業者は、本明細書で説明される実施例に従って、および/または米国特許第8,748,461号で説明される合成技術を適切に適合させることによって、化合物を合成できるであろう。
反応条件を最適化する(必要であれば、競合する副生成物を最小限にする)ための方法は、当技術分野で公知である。反応の最適化およびスケールアップは、高速並列合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを有利に利用する可能性がある(例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005;Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al., Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 2004, 43, 406;およびそれらの中の参考文献)。さらなる反応のスキームおよびプロトコルは、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア(例えば、SciFinder(登録商標)(Chemical Abstracts Service(CAS(登録商標)) division of the American Chemical Society)およびCrossFire Beilstein(登録商標)(Elsevier MDL))を使用して、またはGoogle(登録商標)などのインターネット検索エンジンもしくは米国特許商標庁のテキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いた適切なキーワード検索によって、当業者により決定されてよい。
溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間および精密検査の手順の選択を含め、付随する実施例で説明される全ての反応条件は当業者によって適宜改変または適合されてよいということも理解されるべきである。
分子の様々な部分に存在する官能基は、利用される試薬および反応条件と適合しなければならないということも有機合成の分野の当業者によって理解される。
必要な出発物質は、商業的に、または有機化学の標準的な手順によって、得ることができる。関連する出発物質の調製は、付随する実施例のセクションで説明されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の知識の範囲内にある、例示されるものと類似した手順によって得ることができる。
本明細書で定義されるプロセスにおける本発明の化合物の合成の間、または特定の出発物質の合成の間、特定の置換基を保護して、それらの望ましくない反応を防ぐことが望ましい可能性があるということが理解されるであろう。通常の知識を有する化学者であれば、そのような保護が必要である場合を、および、どのようにしてそのような保護基を導入して、後で除去するかを、理解するであろう。
保護基の例については、そのテーマについての数多くの一般的な教科書のうちの1つを参照のこと(例えば、Theodora Greenによる「Protective Groups in Organic Synthesis」(出版社:John Wiley&Sons))。保護基は、問題の保護基の除去に適切であると文献に記載されているか通常の知識を有する化学者に知られている任意の簡便な方法によって除去されてよく、そのような方法は、分子中の他の場所の基の障害を最小限にしつつ保護基を除去するように選択される。
従って、特定の反応物が、例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載される反応の一部において基を保護することが望ましい可能性がある。
本明細書の方法において有用である好適な酸および塩基は、当技術分野で公知である。酸触媒は、本質的に無機性(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)または有機性(例えば、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート)であってよい任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論的量のいずれかで有用である可能性がある。塩基は、本質的に無機性(例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム)または有機性(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)であってよい任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論的量のいずれかで有用である可能性がある。
アルキル化剤は、問題の官能基(例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子)のアルキル化を行うことができる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書で引用される参考文献を含め、当技術分野で公知であり、アルキルハライド(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル)、アルキルサルフェート(例えば、メチルサルフェート)、または当技術分野で公知である他のアルキル基−脱離基の組み合わせを包含する。
脱離基は、反応(例えば、脱離反応、置換反応)中に分子から脱離することができる任意の安定な化学種であり、本明細書で引用される参考文献を含め、当技術分野で公知であり、ハライド(例えば、I−、Cl−、Br−、F−)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、−OMe、−O−t−Bu)、アシルオキシアニオン(例えば、−OAc、−OC(O)CF )、スルホネート(例えば、メシル、トシル)、アセトアミド(例えば、−NHC(O)Me)、カルバメート(例えば、N(Me)C(O)Ot−Bu)、ホスホネート(例えば、−OP(O)(OEt) )、水またはアルコール(プロトン性条件)等を包含する。
特定の態様では、本発明は、 が式(II)の基である式(I)の化合物を合成するためのプロセスを提供し、このプロセスは、塩基および好適な溶媒の存在下で式D:
Figure 2018522821
の化合物を1H−1,2,4−トリアゾールと接触させることを含む。
反応において、任意の好適な塩基が使用されてよい。一実施形態において、塩基は、炭酸カリウムである。
反応において、任意の好適な溶媒が使用されてよい。一実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
当業者であれば、この反応に使用するための好適な温度を選択できるであろう。一実施形態において、反応は、15〜60℃の範囲内の温度で実施される。
好適には、反応は不活性雰囲気中で実施される。
式Dの化合物は、本明細書の実施例1で説明される手順によって調製できる。
別の態様では、本発明は、 が式(III)の基である式(I)の化合物を合成するためのプロセスを提供し、このプロセスは、好適な溶媒の存在下で、以下に示される式1:
Figure 2018522821
の化合物を硫黄と接触させることを含む。
反応において、任意の好適な溶媒が使用されてよい。一実施形態において、溶媒は、N−メチル−2−ピロリジノンである。
当業者であれば、この反応で使用するための好適な温度を選択できるであろう。一実施形態において、反応は、50〜200℃の範囲内の温度で実施される。
好適には、反応は不活性雰囲気中で実施される。
農業用組成物
式(I)の化合物は、農業上許容される酸付加塩に製剤化されてよい。非限定的な例としては、アミン官能基が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、およびヒドロキシエタンスルホン酸と塩を形成できる。
さらに、非限定的な例としては、酸官能基が塩を形成でき、これらには、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に由来する塩ならびにアンモニアおよびアミンに由来する塩が包含される。好ましいカチオンの例としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムが挙げられる。
式(I)の化合物は、塩誘導体に製剤化されてよい。非限定的な例としては、塩誘導体は、遊離塩基を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成させることによって調製できる。遊離塩基は、その塩を好適な希塩基水溶液(希薄な水性の水酸化ナトリウム(NaOH)、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムなど)で処理することによって再度生じさせることができる。例としては、多くの場合、農薬(2,4−Dなど)は、それをそのジメチルアミン塩に変換することによって、より水溶性にされる。
好適な塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に由来する塩およびアンモニアおよびアミンに由来する塩が包含される。好ましいカチオンには、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび式: 10 11 12 のアミニウムカチオンが包含され、ここで、 10 11 および 12 はそれぞれ、独立的に、水素あるいは、それぞれ任意選択で1つ以上のヒドロキシ基、 〜C アルコキシ基、 〜C アルキルチオ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい、 〜C 12 アルキル、 〜C 12 アルケニルまたは 〜C 12 アルキニルを表し、但し、 10 11 および 12 は立体的に適合する。さらに、 10 11 および 12 のうちのいずれか2つが合わさって、1〜12個の炭素原子と最大で2つの酸素原子または硫黄原子とを含む脂肪族二官能性部分を表してもよい。式(I)の化合物の塩は、式(I)の化合物を金属水酸化物(水酸化ナトリウムなど)、アミン(アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、2−メチル−チオプロピルアミン、ビスアリルアミン、2−ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミンまたはベンジルアミンなど)または水酸化テトラアルキルアンモニウム(水酸化テトラメチルアンモニウムまたは水酸化コリンなど)で処理することによって調製できる。アミン塩が、式(I)の化合物の好ましい形態であることが多く、これは、アミン塩が水溶性であり、望ましい水性除草剤組成物の調製に役立つためである。
好ましくは、本開示の化合物は、農業上または植物学上許容される賦形剤または担体と共に式(I)の化合物のうちの1つ以上またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、農業用の組成物または製剤の形態で適用される。
本発明の化合物を含む組成物は、噴霧(spraying)、噴霧(atomizing)、散布(dusting)、散布(spreading)または注ぎ込み(pouring)によって、例えば、直接噴霧可能な水溶液、粉末、懸濁液、さらには高濃度の水性、油性もしくは他の懸濁液もしくは分散系、エマルジョン、油分散系、ペースト、粉塵、散布用の物質または顆粒の形態で、利用できる。
本開示は、それによって化合物のうちの1つ以上が殺真菌薬としての送達および使用のために製剤化され得る全てのビヒクルを企図する。典型的には、製剤は、水性の懸濁液またはエマルジョンとして適用される。水性の使用形態は、水を添加することによってエマルジョン濃縮物、懸濁液、ペースト、水和剤または水分散性顆粒から調製できる。エマルジョン、ペーストまたは油分散系を調製するために、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤によって物質(それ自体または油または溶媒に溶解させたもの)を水中で均質化させることができる。しかし、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤、および必要であれば溶媒または油、から構成される濃縮物を調製することも可能であり、これらの濃縮物は、水での希釈に適している。
圧縮されて水分散性顆粒を形成し得る水和剤は、式(I)の化合物のうちの1つ以上と不活性担体と界面活性剤との密接混合物を含む。水和剤中の化合物の濃度は、水和剤の総重量に基づいて約10重量パーセント〜約90重量パーセント、より好ましくは約25重量パーセント〜約75重量パーセント、であってよい。水和剤製剤の調製において、化合物は、任意の細かく分割された固体(プロフィライト(prophyllite)、タルク、チョーク、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸等など)と混ぜ合わされてよい。そのような作業において、細かく分割された担体および界面活性剤は、典型的には、化合物(複数可)と混ぜ合わされて粉砕される。
顆粒(例えば、コーティングされた顆粒、含浸顆粒および均質な顆粒)は、有効成分(例えば、本発明の化合物)を固体担体に結合させることによって調製できる。固体担体は、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、赤土、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどの鉱質土;粉砕した合成材料;硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素および植物起源の製品(穀物粉、樹皮粉、木粉およびナッツ殻粉など)などの肥料;セルロース粉末または他の固体担体である。
本発明の化合物は、植物、田畑または他の農業エリアへの投与に適している、通常の錠剤、カプセル、固体、液体、エマルジョン、スラリー、油、細粒または粉末として製剤化されてよい。好ましい実施形態において、調製物は、担体または希釈剤の中に本発明の化合物を1〜95%(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25%、75%、80%、90%、95%)含む。本明細書に記載される組成物は、金属酵素媒介性の農業上の病気または障害を制御(例えば、調節、阻害)するのに有効な量で、本明細書に記載される式の化合物、ならびに存在する場合には追加的な農薬、を含む。
1つのアプローチでは、本発明の化合物は、カプセル製剤(液体または粉末)で提供される。カプセル材料に使用するのに適している特定の材料には、限定されるものではないが、多孔質の微粒子もしくは基材(シリカ、パーライト、タルク、粘土、パイロフィライト、珪藻土、ゼラチンおよびゲルなど)、ポリマー(例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル等)、ポリマー粒子、またはセルロースが包含される。これらには、例えば、中空繊維、その壁を通じて本明細書で特定される化合物を放出する中空の管またはチューブ、チューブ内の開口部から化合物を放出する毛細管チューブ、ポリマーマトリックスから化合物を放出する種々の形状(例えば、ストリップ、ブロック、タブレット、ディスク)のポリマーブロック、化合物を不透過性収容部内に保持し、調整された透過性膜を通じて化合物を放出する膜系、および前述のものの組み合わせが包含される。そのような予製組成物の例は、ポリマーラミネート、ポリ塩化ビニルのペレット、およびマイクロキャピラリーである。
カプセル化プロセスは、典型的には、化学的なものまたは機械的なものに分類される。カプセル化のための化学的プロセスの例としては、限定されるものではないが、複合コアセルベーション、ポリマー−ポリマー不和合性(polymer-polymer incompatibility)、液体媒体中での界面重合、インサイチュでの重合、液中乾燥(in-liquid drying)、液体媒体中での熱およびイオンによるゲル化、液体媒体中での脱溶媒和、デンプンを利用した化学プロセス、シクロデキストリン中へのトラップ、およびリポソームの形成が挙げられる。カプセル化のための機械的プロセスの例としては、限定されるものではないが、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床、静電沈着、遠心分離による押出、回転盤もしくは回転による懸濁液の分離、環状噴流によるカプセル化、液体−気体界面もしくは固体−気体界面での重合、溶媒蒸発、圧力による押出または溶媒抽出槽への噴霧が挙げられる。
本発明の活性化合物の長期放出にはマイクロカプセルも適している。マイクロカプセルは、コーティングまたはシェルで囲まれたコア材料または有効成分を含む小さな粒子である。マイクロカプセルのサイズは、典型的には、1ミクロンから1000ミクロンまで変動し、1ミクロンよりも小さいカプセルはナノカプセルに分類され、1000ミクロンよりも大きなカプセルはマクロカプセルに分類される。コアのペイロードは、通常、0.1重量パーセントから98重量パーセントまで変動する。マイクロカプセルは、様々な構造(連続したコア/シェル、多核、または一体化)および不規則または幾何学的な形状を有し得る。
別のアプローチでは、本発明の化合物は、油を利用した送達系で提供される。油放出基材には、植物油および/または鉱油が包含される。一実施形態において、基材はまた、組成物を水中で容易に分散させる界面活性物質も含む。そのような物質には、湿潤剤、乳化剤、分散剤等が包含される。
本発明の化合物はまた、エマルジョンとして提供されてもよい。エマルジョン製剤は、油中水型(w/o)または水中油型(o/w)としてよい。液滴のサイズは、ナノメートルスケール(コロイド分散)から数百ミクロンまで変動し得る。通常、様々な界面活性剤および増粘剤が製剤に組み込まれて、液滴のサイズを改変し、エマルジョンを安定化させ、放出を改変する。
式(I)の化合物の乳化できる濃縮物は、好適な液体中に濃縮物の総重量に基づいて都合の良い濃度(約10重量パーセント〜約50重量パーセントなど)の化合物を含んでよい。化合物は、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒の混合物のいずれかである不活性担体および乳化剤に溶解させてよい。濃縮物を水および油で希釈して、水中油型エマルジョンの形態の噴霧用混合物を形成させてよい。有用な有機溶媒には、芳香族、特に、重質芳香族ナフサなどの石油の高沸点のナフタレン部分およびオレフィン部分、が包含される。他の有機溶媒が使用されてもよい;例えば、テルペン系溶媒(ロジン誘導体を含む)、脂肪族ケトン(シクロヘキサノンなど)、および複雑なアルコール(2−エトキシエタノールなど)。
本発明で有利に使用され得る乳化剤は、当業者によって容易に決定される可能性があり、これらには、様々な非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性の乳化剤、または2種以上の乳化剤の混合物が包含される。乳化できる濃縮物の調製において有用である非イオン性乳化剤の例としては、ポリアルキレングリコールエーテルならびに、アルキルフェノールおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキシド、プロピレンオキシドとの縮合生成物(ポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたエトキシル化アルキルフェノールおよびカルボン酸エステルなど)が挙げられる。カチオン性乳化剤には、四級アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が包含される。アニオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩(例えば、カルシウム)、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が包含される。
本発明の化合物の乳化できる濃縮物の調製に使用され得る代表的な有機液体は、芳香族液体(キシレン、プロピルベンゼン留分など);または混合ナフタレン留分、鉱油、置換芳香族有機液体(ジオクチルフタレートなど);ケロシン;様々な脂肪酸のジアルキルアミド、特に、脂肪グリコールおよびグリコール誘導体(ジエチレングリコールのn−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなど)のジメチルアミド、石油留分または炭化水素(鉱油、芳香族溶媒、パラフィン油および同様のものなど);植物油(大豆油、菜種油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、桐油および同様のものなど);上記の植物油のエステル;および同様のものである。また、乳化できる濃縮物の調製において、2種以上の有機液体の混合物が使用されてもよい。有機液体には、キシレンおよびプロピルベンゼン留分が包含され、一部の場合において、キシレンが最も好ましい。界面活性分散剤は、典型的には、液体製剤において、分散剤と化合物のうちの1種以上との合計重量に基づいて0.1〜20重量パーセントの量で使用される。製剤はまた、他の適合する添加物(例えば、植物成長調節剤および農業で使用される生物学的に活性のある化合物)を含んでもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量に基づいて約5〜約50重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクル中に分散された、水に不溶である1種以上の式(I)の化合物の懸濁液を含む。懸濁液は、化合物のうちの1種以上を細かく粉砕し、水と上記で説明されたものと同じタイプのものから選択される界面活性剤とを含むビヒクル中に、粉砕された材料を激しく混合することによって調製される。また、無機塩および合成ゴムまたは天然ゴムなどの他の成分を添加して水性ビヒクルの密度および粘度を増加させてもよい。水性混合物を調製し、それをサンドミル、ボールミルまたはピストン型ホモジナイザーなどの器具中で均質化することによって、同時に粉砕および混合することが最も有効であることが多い。
水性エマルジョンは、典型的には水性エマルジョンの総重量に基づいて約5〜約50重量パーセントの範囲の濃度にて水性ビヒクル中で乳化された、水に不溶である1種以上の農薬有効成分のエマルジョンを含む。農薬有効成分が固体である場合、それは、水性エマルジョンの調製の前に、好適な水不混和性溶媒に溶解させなければならない。エマルジョンは、典型的には上記で説明されるようなエマルジョンの形成および安定化を助ける界面活性剤を含めることで液体の農薬有効成分またはその水不混和性溶液を水性媒体中に乳化させることによって調製される。これは、高せん断ミキサーまたはホモジナイザーによって提供される激しい混合により達成されることが多い。
式(I)の化合物はまた、土壌への適用に特に有用である顆粒製剤として適用されてもよい。顆粒製剤は一般に、その全体または大部分が粗く分割された不活性材料(アタパルジャイト、ベントナイト、ジアトマイト、粘土または同様の安価な物質など)からなる不活性担体中に分散された化合物(複数可)を、顆粒製剤の総重量に基づいて約0.5〜約10重量パーセント含む。そのような製剤は、通常、好適な溶媒中に化合物を溶解させ、それを、適切な粒子サイズ(約0.5〜約3mmの範囲)に予め成形されている顆粒状の担体に適用することによって調製される。好適な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤はまた、担体と化合物と溶媒とから生地またはペーストを作製し、所望の顆粒を得るために粉砕して乾燥させることによって調製されてもよい。
あるいは、本発明の化合物はまた、固体錠剤に製剤化されてもよく、油と、タンパク質/炭水化物材料(好ましくは植物性)と、甘味料と、金属酵素媒介性の農業上の病気または障害の防止または処置において有用である有効成分と、を含んでもよい(および、好ましくは、これらから本質的になる)。一実施形態において、本発明は、固体錠剤を提供し、油と、タンパク質/炭水化物材料(好ましくは植物性)と、甘味料と、金属酵素媒介性の農業上の病気または障害の防止または処置において有用である有効成分(例えば、本発明の化合物またはそれらの組み合わせもしくは誘導体)と、を含む(および、好ましくは、これらから本質的になる)。錠剤は、典型的には、約4〜40重量%(例えば、5%、10%、20%、30%、40%)の油(例えば、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ブドウ種子油、桐油、カブ油、大豆油、綿実油、クルミ油、パーム油、ヒマシ油、アースアーモンド油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、クロトン・チグリウム(croton tiglium)油、カカオ油、アマニ油、菜種油およびキャノーラ油ならびにそれらの水素化誘導体などの植物油);石油由来の油(例えば、パラフィンおよび石油ゼリー)、および他の水不混和性炭化水素(例えば、パラフィン)を含む。錠剤は、約5〜40重量%(例えば、5%、10%、20%、30%、40%)の植物性のタンパク質/炭水化物材料をさらに含む。この材料は、炭水化物部分(例えば、小麦、ライ麦、大麦、オーツムギ、トウモロコシ、米、キビ、ソルガム、バードシード、ソバ、アルファルファ、ミエルガ(mielga)、トウモロコシ粉、大豆粉、穀物粉、小麦ミドリング粉、小麦ふすま、トウモロコシグルテン粉、藻類粉、乾燥酵母、豆、米など、穀物に由来するもの)およびタンパク質部分の両方を含む。
任意選択で、有効成分の送達を補助するために、または錠剤に適切な構造を与えるために、様々な賦形剤および結合剤が使用されてもよい。好ましい賦形剤および結合剤には、無水ラクトース、微結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム(magnesium estearate)、ステアリン酸カルシウム(calcium estearate)、ステアリン酸亜鉛(zinc estearate)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物が包含される。
式(I)の化合物を含む粉塵は、粉末形態である化合物のうちの1種以上を好適な粉状の農業用担体(例えば、カオリン粘土、粉砕された火山岩、および同様のものなど)と緊密に混合することによって調製されてよい。粉塵は、好適には、粉塵の総重量に基づいて約1〜約10重量パーセントの化合物を含んでよい。
製剤は、標的の作物および生物への化合物の沈着、ウェッティングおよび浸透を増強するための補助的界面活性剤を追加的に含んでよい。これらの補助的界面活性剤は、任意選択で、製剤の成分として、またはタンクミックスとして、使用されてもよい。補助的界面活性剤の量は、典型的には、水の噴霧量に基づいて0.01〜1.0体積パーセント、好ましくは0.05〜0.5体積パーセント、で変動するであろう。好適な補助的界面活性剤には、限定されるものではないが、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化された合成または天然のアルコール、スルホコハク酸の塩またはエステル、エトキシル化オルガノシリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油または植物油の混合物、作物油濃縮物(鉱油(85%)+乳化剤(15%));ノニルフェノールエトキシレート;ベンジルココアルキルジメチル四級アンモニウム塩;石油炭化水素、アルキルエステル、有機酸およびアニオン性界面活性剤の混合物; 〜C 11 アルキルポリグリコシド;リン酸化アルコールエトキシレート;天然一級アルコール( 12 〜C 16 )エトキシレート:ジ−sec−ブチルフェノールEO−POブロックコポリマー;ポリシロキサン−メチルキャップ;ノニルフェノールエトキシレート+尿素硝酸アンモニウム;乳化されたメチル化種子油;トリデシルアルコール(合成)エトキシレート(8EO);獣脂アミンエトキシレート(15EO);PEG(400)ジオレエート−99が包含される。製剤はまた、その開示が参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許出願第11/495,228号で開示されるものなどの水中油型エマルジョンを包含してもよい。
製剤は、任意選択で、他の農薬化合物を含む組み合わせを包含してもよい。そのような追加的な農薬化合物は、適用のために選択される媒体中で本発明の化合物と適合性であり、且つ本発明の化合物の活性に対して拮抗的ではない、殺真菌薬、殺虫薬、除草薬、殺線虫薬、殺ダニ薬、殺節足動物薬(arthropodicide)、殺細菌薬またはそれらの組み合わせであってよい。従って、そのような実施形態では、他の農薬化合物は、同じか異なる農薬用途のための補助的な毒物として使用される。組み合わせにおいて式(I)の化合物および農薬化合物は一般に、1:100〜100:1の重量比で存在してよい。
農業上の用途および使用
本発明は、さらに、(特に農業環境または農地環境での)金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止における、本明細書で定義される化合物および農業用組成物の使用に関する。
従って、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止において使用するための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を提供する。好適には、式(I)の化合物は、植物内または植物上における金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止において使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止のための、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物の使用を提供する。好適には、式(I)の化合物は、植物内または植物上における金属酵素媒介性の病気または障害の処置または防止において使用するためのものである。
別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性の病気または障害を処置または防止する方法を提供し、前記方法は、有効量の、本明細書で定義されるような式(I)の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物あるいは本明細書で定義されるような農業用組成物を投与することを含む。好適には、この方法は、植物内または植物上における金属酵素媒介性の病気または障害を処置または防止する方法である。
本発明の化合物および組成物は、本発明の化合物を植物(例えば、種子、実生、草、雑草、子実)と接触させることを含む、植物上の微生物において金属酵素の活性を調節する方法において使用することができる。本発明の化合物および組成物は、対象となる植物、田畑または他の農業エリアにその化合物または組成物を投与する(例えば、接触させる、適用する、噴霧する(spraying)、噴霧する(atomizing)、散布する等)ことによって(例えば、除草剤、駆除剤、成長調節剤等として)植物、田畑または他の農業エリアを処置するために使用することができる。投与は、問題となる真菌の出現の前または後のいずれかであってよい。投与は、治療レジメンまたは予防レジメンのいずれかとしてのものであってよい。
一態様は、本発明の化合物(または組成物)を植物と接触させることを含む、植物内または植物上における真菌性の病気または障害を処置または防止する方法である。別の態様は、本発明の化合物(または組成物)を植物と接触させることを含む、植物内または植物上における真菌の増殖を処置または防止する方法である。別の態様は、本発明の化合物(または組成物)を植物と接触させることを含む、植物内または植物上において微生物を阻害する方法である。
本発明の化合物および組成物は、本発明の化合物を植物(例えば、種子、実生、草、雑草、子実)または植物に隣接する領域に接触させることを含む、植物上における病原体によって誘発される病気を防止または制御する方法において使用されてよい。本明細書に記載される化合物および組成物は、対象となる植物、田畑または他の農業エリアにその化合物または組成物を投与する(例えば、接触させる、適用する、噴霧する(spraying)、噴霧する(atomizing)、散布する等)ことによって植物、田畑または他の農業エリアを処置するために使用されてよい。投与は、出現の前または後のいずれかであってよい。投与は、治療レジメンまたは予防レジメンのいずれかとしてのものであってよい。従って、本明細書に記載される化合物、組成物および農業用途には、芝地、芝生、観賞用の植生、家と庭、農業、牧場および牧草地での適用が包含される。病原体は、植物上の任意のものであってよく、本明細書に記載されるものを包含する。
本開示の一実施形態は、土壌、植物、植物の一部、葉および/または種子への式(I)の化合物またはその化合物を含む組成物の適用を含む、植物病原性生物による攻撃に対しての植物の保護または植物病原性生物に感染した植物の処置のための、式(I)の化合物の使用である。
さらに、本開示の別の実施形態は、式(I)の化合物と植物学上許容される担体材料とを含む、植物病原性生物による攻撃に対しての植物の保護および/または植物病原性生物に感染した植物の処置に有用な組成物である。
本開示の化合物は、化合物またはその化合物を含む製剤のいずれかとして、様々な公知技術のいずれかによって適用されてよい。例えば、化合物は、植物の商業的価値を損なうことなく様々な真菌の制御のために植物の根、種子または葉に適用されてよい。
本開示の別の実施形態は、真菌による攻撃の制御または防止のための方法である。この方法は、真菌を殺すのに有効な量の式(I)の化合物のうちの1つ以上を土壌、植物、根、葉、種子または真菌の存在部位に、あるいは感染が防止されるべき部位に、適用すること(例えば、穀物用植物に適用すること)を含む。化合物は、真菌を殺すレベルでの様々な植物の処置に適しているが、低い植物毒性を示す。化合物は、保護剤および/または駆除的方法の両方において有用である可能性がある。
化合物は、顕著な(特に農業用途のための)殺真菌性効果を有することが見出された。化合物の多くは、農作物および園芸植物での使用に特に有効である。さらなる利点には、限定されるものではないが、植物の健康の改善;植物の収量の改善(例えば、バイオマスの増加および/または有用な成分の含有量の増加);植物の生命力の改善(例えば、植物の成長の改善および/またはより緑色の葉);植物の品質の改善(例えば、特定の成分の含有量または組成の改善);ならびに植物の非生物的ストレスおよび/または生物的ストレスに対する耐性の改善が包含される可能性がある。
式(I)の組成物は、病原体によって誘発される病気に対して有効である可能性があり、ここで植物の真菌病原体は、Blumeria、Podosphaera、Sphaerotheca、Uncinula、Erysiphe、Puccinia、Phakopsora、Gymnosporangium、Hemileia、Uromyces、Alternaria、Cercospora、Cladosporium、Cochliobolus、Colletotrichum、Magnaporthe、Mycosphaerella、Phaeosphaeria、Pyrenophora、Ramularia、Rhyncosporium、Septoria、Venturia、Ustilago、Aspergillus、Penicillium、Drechslera、Fusarium、Botrytis、Gibberella、Rhizoctonia、Pseudocercosporella、Sclerotinia、Helminthosporium、Stagonospora、ExserohilumおよびPyriculariaから選択される少なくとも1つの属に属する。Venturia inaequalis、Septoria tritici、Cercospora beticola、Cercospora arachidicola、Colletotrichum lagenarium、Puccinia graminis f.sp.tritici、Uncinula necator、Blumeria graminisおよびMycosphaerella fijiensisなどの病原体は、式(I)の組成物によって制御される。さらに、式(I)の組成物は、リンゴ赤かび病(apple scab)、小麦葉枯病(speckled leaf blotch of wheat)、サトウダイコンの斑点病、ピーナッツの斑点病、キュウリ炭疽病、小麦葉さび病(wheat leaf rust)、ブドウうどん粉病、小麦うどん粉病およびブラックシガトカ病(black sigatoka)を含む病気の防止または制御において有効である可能性がある。
本発明は、農業上または植物の病気または障害の処置または防止のためのキットを提供する。一実施形態において、キットは、部位植物(site plant)への送達に好適な形態の、有効量の本明細書中の化合物を含む組成物を含む。一部の実施形態において、キットは、本明細書で説明されるような本発明の化合物(例えば、本明細書に記載されるいずれかの式のもの)を含む容器を含み;そのような容器は、箱、アンプル、瓶、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当技術分野で公知である他の好適な容器の形態であってよい。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または化合物を保持するのに適した他の材料で作製されてよい。
必要に応じて、本発明の化合物(複数可)は、それを植物、田畑または他の農業エリアに投与するための説明書とともに提供される。説明書は一般に、金属酵素媒介性の農業上の病気または障害の処置または防止のための組成物の使用に関する情報を含むであろう。他の実施形態では、説明書は、以下のうちの少なくとも1つを含む:化合物の説明;金属酵素媒介性の農業上の病気または障害の処置または防止のための投与計画および投与;注意書き;警告;調査研究の説明;および/または参考文献。説明書は、(容器が存在する場合には)容器上に直接印刷されてよいか、あるいは容器に貼付するラベルとして、または容器内に、もしくは容器とともに、供給される別個のシート、パンフレット、カードもしくはフォルダーとして、印刷されてよい。
本開示の化合物は、「有効」または「病気を阻害し、且つ植物学上許容される、量」での植物への使用において有効である可能性がある。「有効」または「病気を阻害し、且つ植物学上許容される、量」なる用語は両方とも、制御が望まれる植物の病気を死滅させるか阻害するが植物に対してはあまり毒性を示さない、本発明の化合物または組成物の量を指す。この量は一般に、約0.1〜約1000ppm(百万分率)であり、1〜500ppmが好ましいであろう。必要とされる化合物の正確な量は、制御される真菌性の病気、使用される製剤のタイプ、適用の方法、特定の植物種、気候条件等によって異なる。好適な施用率は、典型的には、約0.10〜約4ポンド/エーカー(約0.01〜約0.45グラム/平方メートル(g/ ))の範囲である。
本明細書の教示の理解に関して当業者には明らかであるように、本明細書で提示されるいずれの範囲または所望の値も、求められる効果を失うことなく拡大または変更されてよい。
併用処置
本明細書に記載される化合物は、単独で、または他の農業用活性薬剤と組み合わせて、使用できる。従って、本明細書で定義される化合物または組成物(および組成物)は、例えば、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シクプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール系殺真菌薬など、追加的な活性薬剤をさらに含んでよい。
そのような併用処置は、処置の個々の成分を同時に、順次に、または別々に、投与することによって達成されてよい。そのような組み合わせ製品は、上記で説明された投与量範囲内の本発明の化合物と、承認された投与量範囲内の他の農業用活性薬剤と、を利用する。
従って、本発明は、上記で定義されるような本発明の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と別の農業用活性薬剤とを含む、植物内または植物上における真菌性の病気または障害の処置に使用するのに適した組み合わせをさらに提供する。
本発明のさらなる態様では、別の農業用活性薬剤と組み合わせた本明細書で定義される処置において使用するための本発明の化合物またはその許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が提供される。
本明細書において「組み合わせ」なる用語が使用される場合、これは、同時の、別々の、または順次の、投与を指すということが理解されるべきである。本発明の一態様では、「組み合わせ」は、同時投与を指す。本発明の別の態様では、「組み合わせ」は、別々の投与を指す。本発明のさらなる態様では、「組み合わせ」は、順次投与を指す。投与が順次または別々である場合、第2の成分の投与の遅れは、その組み合わせの有益な効果を失うようなものであってはならない。
本発明のさらなる態様によれば、農業上許容される希釈剤または担体と共に別の農業用活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む農業用組成物が提供される。
本明細書で定義される化合物または組成物の使用は、トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンという群から選択される殺真菌薬などの追加的な活性薬剤をさらに含んでよい。
本発明の化合物はまた、他の殺真菌薬と組み合わされて、それらの殺真菌性混合物および相助作用混合物を形成してもよい。本開示の殺真菌性化合物は、より多様な望ましくない病気を制御するために1種以上の他の殺真菌薬と共に適用されることが多い。他の殺真菌薬(複数可)と共に使用される場合、本出願で請求される化合物は、他の殺真菌薬(複数可)と共に製剤化されてよいか、他の殺真菌薬(複数可)とタンクで混合されてよいか、他の殺真菌薬(複数可)と順次に適用されてよい。そのような他の殺真菌薬には、2−(チオシアナトメチルチオ)−ベンゾチアゾール、2−フェニルフェノール、8−ヒドロキシキノリンサルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、Ampelomyces quisqualis、アザコナゾール、アゾキシストロビン、Bacillus subtilis、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブ−イソプロピル、ベンジルアミノベンゼンスルホネート(BABS)塩、炭酸水素塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラスチシジン−S、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、Coniothyrium minitans、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅(三塩基性)、亜酸化銅、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、エチレンビス−(ジチオカルバメート)ジアンモニウム、ジクロロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾコートイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−M、ジノブトン、ジノキャップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、ドデモルフアセテート、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェナミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、フォルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、酢酸グアザチン、GY−81、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、硫酸イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジントリアセテート、イミノクタジントリ(アルベシレート)、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、ラミナリン、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシム−メチル、マンコッパー、マンコゼブ、マンジプロパミド、マネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチル−ジノキャップ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタラキシル−M、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、メチルイソチオシアネート、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタル−イソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフレース、オレイン酸(脂肪酸)、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン−銅、オキシポコナゾールフマレート、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェニルラウレート、ペンチオピラド、フェニル水銀アセテート、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンB、ポリオキシン、ポリオキソリム、炭酸水素カリウム、ヒドロキシキノリン硫酸カリウム、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、塩酸プロパモカルブ、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、Reynoutria sachalinensis抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、2−フェニルフェノキシドナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ペンタクロロフェノキシドナトリウム、スピロキサミン、硫黄、SYP−Z071、SYP−Z048、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トルクロホス−メチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリフォリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナル、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、Candida oleophila、Fusarium oxysporum、Gliocladium spp.、Phlebiopsis gigantea、Streptomyces griseoviridis、Trichoderma spp.、(RS)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−(メトキシメチル)−スクシンイミド、1,2−ジクロロプロパン、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトラフルオロアセトン水和物、1−クロロ−2,4−ジニトロナフタレン、1−クロロ−2−ニトロプロパン、2−(2−ヘプタデシル−2−イミダゾリン−1−イル)エタノール、2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1,4−ジチ−イン 1,1,4,4−テトラオキシド、2−メトキシエチル水銀アセテート、2−メトキシエチル水銀クロライド、2−メトキシエチル水銀シリケート、3−(4−クロロフェニル)−5−メチルロダニン、4−(2−ニトロプロプ−1−エニル)フェニルチオシアネートme、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、多硫化バリウム、Bayer 32394、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル;ベンザマクリル−イソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、ビス(メチル水銀)サルフェート、ビス(トリブチルスズ)オキシド、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートサルフェート、カルバモルフ、CECA、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロロキノックス、クリンバゾール、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリムホス、ドジシン、ドラゾキソロン、EBP、ESBP、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェナミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−cis、フルメシクロックス、フロファネート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリネート、Hercules 3944、ヘキシルチオホス、ICIA0858、イソパムホス、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、無水ムコクロル酸、ミクロゾリン、N−3,5−ジクロロフェニル−スクシンイミド、N−3−ニトロフェニルイタコニミド、ナタマイシン、N−エチル水銀−4−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス(ジメチルジチオカルバメート)、OCH、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、フェニル水銀硝酸塩、ホスジフェン、ピコリンアミドUK−2Aおよびその誘導体、プロチオカルブ;塩酸プロチオカルブ、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール、キナセトールサルフェート、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、SSF−109、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシド、およびザリラミド、ならびにそれらの組み合わせが包含されてよい。
さらに、本発明の化合物は、適用のために選択される媒体中で本発明の化合物と適合性であり、且つ本発明の化合物の活性に対して拮抗的ではない、他の駆除剤(殺虫薬、殺線虫薬、殺ダニ薬、殺節足動物薬、殺細菌薬またはそれらの組み合わせを含む)と組み合わされて、それらの農薬混合物および相助作用混合物を形成してよい。本開示の殺真菌性化合物は、より多様な望ましくない有害生物を制御するために1種以上の他の駆除剤と共に適用されてよい。他の駆除剤と共に使用される場合、本出願で請求される化合物は、他の駆除剤(複数可)と共に製剤化されてよいか、他の駆除剤(複数可)とタンクで混合されてよいか、他の駆除剤(複数可)と順次に適用されてよい。典型的な殺虫薬には、限定されるものではないが、1,2−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレスリン、アロサミジン、アリキシカルブ、α−シペルメトリン、α−エクジソン、α−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンオキサレート、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、アゾトエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、β−シフルトリン、β−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロムフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−DDT、ブロモホス、ブロモホス−エチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトキカルボキシム、ブトネート、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、塩酸カルタップ、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルダン、クロルデコン、クロルジメホルム、塩酸クロルジメホルム、クロルエトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロロホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンI、シネリンII、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、アセト亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クルホメート、クリオライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート、DDT、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−O、デメフィオン−S、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−O、デメトン−O−メチル、デメトン−S、デメトン−S−メチル、デメトン−S−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ジアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル、ジクロトホス、ジシクラニル、ジエルドリン、ジフルベンズロン、ジロル、ジメフルトリン、ジメフォックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシンン、ジノプロップ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、d−リモネン、DNOC、DNOC−アンモニウム、DNOC−カリウム、DNOC−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、安息香酸エマメクチン、EMPC、エムペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、EPN、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエート−メチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−DDD、エチレンジブロミド、エチレンジクロライド、エチレンオキシド、エトフェンプロックス、エトリムホス、EXD、ファンフル、フェナミホス、フェナザフロール、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノクサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス、フルフィプロール、フルピラジフロン、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、塩酸ホルメタネート、ホルモチオン、ホルムパラネート、塩酸ホルムパラネート、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレスリン、γ−シハロトリン、γ−HCH、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、HCH、HEOD、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、HHDN、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、IPSP、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンI、ジャスモリンII、ジョドフェンホス、幼若ホルモンI、幼若ホルモンII、幼若ホルモンIII、ケレバン、キノプレン、λ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンダン、リリムホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メペルフルトリン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルバート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパフォックス、ミレックス、モロスルタップ、モノクロトホス、モノメハイポ、モノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトン−メチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、pp’−DDT、プラレトリン、プレコセンI、プレコセンII、プレコセンIII、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタムホス、プロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンI、ピレトリンII、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、クワッシャ(quassia)、キナルホス、キナルホス−メチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラーダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロール、スルフリルフルオライド、スルプロホス、τ−フルバリネート、タジムカルブ、TDE、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、TEPP、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、θ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムオキサレート、チオジカルブ、チオファノクス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ−ジナトリウム、チオスルタップ −モノナトリウム、ツリンギエンシン(thuringiensin)、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロルメタホス−3、トリクロルナート、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、XMC、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホス、およびそれらの任意の組み合わせが包含される。
さらに、本発明の化合物は、適用のために選択される媒体中で本発明の化合物と適合性であり、且つ本発明の化合物の活性に対して拮抗的ではない、除草剤と組み合わされて、それらの農薬混合物および相助作用混合物を形成してよい。本開示の殺真菌性化合物は、より多様な望ましくない植物を制御するために1種以上の除草剤と共に適用されてよい。除草剤と共に使用される場合、本出願で請求される化合物は、除草剤(複数可)と共に製剤化されてよいか、除草剤(複数可)とタンクで混合されてよいか、除草剤(複数可)と順次に適用されてよい。典型的な除草剤には、限定されるものではないが、4−CPA;4−CPB;4−CPP;2,4−D;3,4−DA;2,4−DB;3,4−DB;2,4−DEB;2,4−DEP;3,4−DP;2,3,6−TBA;2,4,5−T;2,4,5−TB;アセトクロール、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アリドクロール、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロール、アミノピラリド、アミプロホス−メチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、BCPC、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドックス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナプ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロール、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾール、クロルプロカルブ、カルフェントラゾン、CDEA、CEPC、クロメトキシフェン、クロラムベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドンーエチル、シンメチリン、シノスルフロン、シサニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、CMA、硫酸銅、CPMF、CPPC、クレダジン、クレゾール、クミルロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクワット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロール、デスメジファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラルレア、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−P、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクワット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロール、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−P、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクワット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、EPTC、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、EXD、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−P、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フラムプロップ、フラムプロップ−M、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−P、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラク、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−P、グリホサート、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−P、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、MAA、MAMA、MCPA、MCPA−チオエチル、MCPB、メコプロップ、メコプロップ−P、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロール、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムコート、MSMA、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、OCH、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルジル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラコート、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファムーエチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロール、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロール、ピリダフォル、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバク、ピリミスルファン、ピリチオバク、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−P、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、S−メトラクロール、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、SMA、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、TCA、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、ターバシル、テルブカルブ、テルブクロール、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロール、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾンーメチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック、トリトスルフロン、ベルノレート、およびキシラクロールが包含される。
特定の実施例を用いて本発明を以下で実証するが、これらの実施例は、限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例1.4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(1)の調製
Figure 2018522821
A)4−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(A):
Figure 2018522821
窒素下の乾燥DMSO(57.5ml)中の6−ブロモピリジン−3−オール(5.0g、28.7mmol)と4−フルオロベンゾニトリル(3.48g、28.7mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(14.04g、43.1mmol)を添加した。反応混合物を75℃で18時間撹拌した。反応物を氷水に注いだ。1NのHClを用いてpHを調整して溶液をちょうど酸性(pH=6)にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、少量のエーテルで洗浄し(生成物が洗い流され始める)、乾燥させて(MgSO )、4−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(6.292g、21.73mmol、収率76%)を褐色の固体として得た(純度95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.22(d,J=2.9Hz,1H), 7.70−7.63(m,2H), 7.56−7.51(m,1H), 7.28(dd,J=8.5,2.9Hz,1H), 7.10−7.02(m,2H)。
B)エチル 2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセテート(B)の調製:
Figure 2018522821
未精製のベンゾニトリルAをトルエンと共に共沸乾燥させて出発物質から微量の水を可能な限り除去した。乾燥DMSO(33.7ml)中のエチル 2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(3.08ml、23.99mmol)と銅(2.98g、46.9mmol)の磁気撹拌混合物を室温で1時間撹拌した後、4−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(5.57g、20.25mmol)を一度に添加した。反応混合物を60℃で3日間撹拌した。TLCによる反応の完了。熱を除いて100mLのEtOAcで希釈し、20分間撹拌した。セライトのプラグで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を飽和NH Clで3回洗浄して、残っている銅を除去した。溶液を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、未精製の所望の生成物を褐色の油状物として得た(5.95g;純度約90%;収率83%)。残渣をクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)にかけて、エチル 2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセテートBを透明な油状物として得た(3.897g、12.12mmol、収率59.9%)。 H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.44(d,J=2.7Hz,1H), 7.78(d,J=8.7Hz,1H), 7.73−7.64(m,2H), 7.49(dd,J=8.6,2.7Hz,1H), 7.16−7.07(m,2H), 4.39(q,J=7.1Hz,2H), 1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
C)4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)−オキシ)ベンゾニトリル(C)の調製:
Figure 2018522821
−78℃の 雰囲気下のEt (20.95ml)中の1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(0.923ml、8.17mmol)の磁気撹拌混合物に、ヘキサン中の2.5MのN−ブチルリチウム(3.27ml、8.17mmol)をゆっくりと添加した。添加の完了の後、Et (15ml)中のエチル 2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセテートB(2.00g、6.28mmol)を添加し、反応物を−60〜−50℃で1時間撹拌した。反応混合物が酸性になるまで2NのHClを用いて反応を停止させた。反応物を室温まで温めた後、飽和NaHCO 水溶液で混合物を塩基性にした。層を分離し、水層をEt で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO )、濃縮した。未精製の生成物をロータリーエバポレーターで真空下において4時間乾燥させて、4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)−オキシ)ベンゾニトリルCを黄色の油状物として得た(2.515g、5.53mmol、88%)(純度85%)。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。 H NMR(300MHz,CDCl ) δ 8.36(d,J=2.7Hz,1H), 8.15−8.02(m,1H), 7.86(d,J=8.7Hz,1H), 7.74−7.65(m,2H), 7.53(dd,J=8.6,2.7Hz,1H), 7.16−7.06(m,2H), 7.05−6.96(m,1H), 6.84(ddd,J=10.9,8.6,2.4Hz,1H)。
D)4−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−オキシ)ベンゾニトリル(D)の調製:
Figure 2018522821
乾燥THF/DMSO(1:1、それぞれ18mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.574g、7.15mmol)の磁気撹拌溶液に水素化ナトリウム(0.286g、7.15mmol)を 雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。THF(18ml)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)−オキシ)ベンゾニトリルC(2.500g、5.50mmol)をゆっくりと添加して温度を1.5℃未満(約1〜1.5℃;内部温度プローブ)に維持した。反応物を0℃で30分間維持し(TLCは生成物への完全な変換を示した)、飽和炭酸水素ナトリウムを添加して停止させた。鹹水を添加し、混合物をEt で抽出した。合わせた有機相をヘキサンで希釈し、鹹水(2回)および水(1回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO )、濃縮して、乳状で琥珀色の油状物を得た。未精製の反応混合物の H−NMRは、約90%の純度を示した。シリカ上でクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)にかけて、4−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−オキシ)ベンゾニトリルDを白色固体として得た(1.789g、4.47mmol、収率81%)。 H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.46(d,J=2.7Hz,1H), 7.73−7.62(m,2H), 7.52(dd,J=8.6,0.6Hz,1H), 7.48−7.35(m,2H), 7.13−7.02(m,2H), 6.92−6.80(m,1H), 6.75(ddd,J=10.0,8.9,2.5Hz,1H), 3.46(d,J=5.1Hz,1H), 3.03−2.96(m,1H)。
E)4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(1)の調製:
Figure 2018522821
乾燥した25mLのバイアル中で 雰囲気下において、乾燥DMSO(1.923mL)中の4−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−オキシ)ベンゾニトリルD(77mg、0.192mmol)の磁気撹拌混合物に1H−1,2,4−トリアゾール(39.9mg、0.577mmol)と CO (133mg、0.962mmol)を添加した。反応混合物を55℃で16時間撹拌し、室温まで冷却し、氷水で希釈した。2NのHClでpHを中性に調整し、混合物をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、蒸発させた。未精製の物質をシリカ上で精製して(ISCO、24グラムのカラム、20分かけて70%EA/Hexまで勾配)、68mg(71.6%)の表題の化合物1をオフホワイトの樹脂として得た。 H NMR(400MHz,CDCl ) δ 8.36(d,J=2.6Hz,1H), 8.14(s,1H), 7.74(s,1H), 7.73−7.67(m,2H), 7.62−7.56(m,1H), 7.50−7.44(m,1H), 7.41(dd,J=8.8,2.8Hz,1H), 7.13−7.04(m,2H), 6.76(ddd,J=13.9,8.0,5.1Hz,2H), 6.23(s,1H), 5.39(d,J=14.3Hz,1H), 4.87(d,J=14.7Hz,1H)。 19 F NMR(376MHz,CDCl3) δ −105.22〜−105.54(m), −107.11(d,J=19.1Hz), −107.79(d,J=19.1Hz), −108.45〜−108.72(m), −109.27(d,J=26.2Hz)。ESIMS m/z 470.4([M+H]+)。
実施例2.4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(5−チオキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(2)の調製:
Figure 2018522821

乾燥した50mLの丸底フラスコ中で 雰囲気下において、乾燥N−メチル−2−ピロリジノン(5.326mL)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル1(500mg、1.065mmol)の磁気撹拌混合物に元素硫黄(342mg、10.65mmol)を添加した。反応混合物を160℃(外部から温度をモニタリング)で1時間撹拌し、この際、反応混合物が還流しているように見えたら、温度を140℃まで低下させた。TLCはSMが消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、氷中に注ぎ、水およびEtOAcで希釈した。色の濃い二相混合物をセライトパッドで濾過し、層を分離した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、相分離器で濾過し、蒸発させた。未精製の物質を25グラムのシリカ乾燥ロード用カートリッジ(25 gram silica dry-load cartridge)にロードし、シリカ上で精製したが(ISCO、40グラムのカラム、10%EA/Hexで5分間、次いで15分かけて50%EA/Hexまで勾配、維持)、これは、十分に純粋ではない生成物物質をもたらした。第2のカラム(ISCO、40グラム、35%という均一濃度のEA/Hex)を実施したが、これは、所望の生成物から不純物を十分には分離しなかった。TLCでは、2つの近接した展開スポットを識別するために、数回のプレート溶出(5×10cmのプレート、40%EA/Hex)が必要であった。数種類の溶出溶媒系を試したが、35%エーテル/DCMが、成分の最も良好な分離をもたらすようであった。この溶媒系での2D−TLCによって物質がチェックされ、この分析では、主生成物はシリカに対して安定であるようであった。第3のカラム(ISCO、40グラム、33%という均一濃度のエーテル/DCM)を実施したところ、これは、所望の生成物から不純物を十分に分離し、197mg(35.0%)の表題の化合物2がベージュ色の固体として得られた。 H NMR(400MHz,CDCl ) δ 11.59(s,1H), 8.48(d,J=2.4Hz,1H), 7.71−7.66(m,2H), 7.65(s,1H), 7.56(d,J=8.7Hz,1H), 7.49−7.37(m,2H), 7.07(d,J=8.7Hz,2H), 6.85−6.67(m,2H), 5.96(s,1H), 5.28(dd,J=17.4,2.5Hz,2H)。 13 C NMR(126MHz,CDCl ) δ 164.39, 164.29, 162.39, 162.29, 161.11, 161.01, 159.57, 159.10, 159.01, 153.06, 148.08, 147.85, 147.62, 140.77, 134.56, 131.88, 131.84, 131.80, 131.76, 127.15, 123.81, 119.39, 119.37, 119.30, 119.27, 119.20, 118.90, 118.21, 111.10, 110.94, 107.96, 104.54, 104.34, 104.31, 104.11, 51.37, 30.96。ESIMS m/z 502.5([M+H]+)。
実施例3:殺真菌活性の評価:小麦の葉枯病(Mycosphaerella graminicola;アナモルフ:Septoria tritici;Bayer code SEPTTR)
テクニカルグレードの物質をアセトンに溶解させた後、110ppmのTriton X−100を含む水9容量と混合した。放出用の自動ブース噴霧器(automated booth sprayer)を用いて小麦の実生上に殺真菌薬溶液を適用した。噴霧された植物は全て、さらなる処理の前に風乾させた。
第一葉が完全に現れるまで、温室内で50%の鉱質土壌/50%の土壌を含まないメトロミックスにおいて種子から小麦植物(品種Yuma)を生育させた(1鉢あたり7〜10本の実生)。これらの植物にSeptoria triticiの水性胞子懸濁液を、殺真菌薬処理の前または後のいずれかにおいて接種した。接種の後、植物を100%という相対湿度に維持して(20℃にて、暗い結露室で1日、次いで照明付きの結露室で2〜3日)、胞子を発芽させ、葉に感染させた。次いで、病気を発症させるために、20℃に設定した温室に植物を移した。処理されていない植物の第一葉に病気の症状が完全に発現した時に、0〜100パーセントという病気の重症度の尺度で感染レベルを評価した。処理されていない植物に対しての処理された植物における病気の重症度の比率を用いて病気の制御のパーセントを算出した。
上記で説明した手順を用いて以下の化合物を試験した。
表1:試験された化合物の構造
Figure 2018522821
結果:
得られた結果を以下の表2に示す。
表2:生物学的活性−Septoria tritici(SEPTTR)についての病気の制御
Figure 2018522821
本発明の化合物は、US8,748,461の実施例5および実施例45の化合物と比較して改善された病気の制御を示す。
実施例4:物理化学的特性の評価: 溶解度と分配係数(LogD)
上記の表1に示される化合物の熱力学的水溶性を測定した。
CHI法を用いてLogD分配係数を測定した。
結果:
結果を以下の表3に示す。
表3:選択された化合物の物理的特性
Figure 2018522821
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015231238B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CA2942976C (en) 2014-03-19 2022-05-10 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2015143180A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
CN106132947B (zh) 2014-03-19 2019-08-09 Vps-3有限公司 化合物的制备方法
AU2015231216B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP6606508B2 (ja) 2014-03-19 2019-11-13 マイコヴィア ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
US10399943B2 (en) 2014-03-19 2019-09-03 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2015143188A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and proceses for their preparation
JP6509897B2 (ja) 2014-03-19 2019-05-08 ヴィアメット ファーマスーティカルズ(エヌシー),インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
CN113615696A (zh) 2014-12-30 2021-11-09 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物
KR20180100297A (ko) 2015-09-18 2018-09-10 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 항진균 화합물 제조 방법
CN108473443A (zh) * 2015-11-17 2018-08-31 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法
CN108882709A (zh) * 2015-11-17 2018-11-23 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈以及制备方法
AR106731A1 (es) 2015-11-17 2018-02-14 Viamet Pharmaceuticals Inc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidroxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)oxi)benzonitrilo y proceso para su preparación
BR112018009915A2 (pt) * 2015-11-17 2018-11-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorfenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
CN109963841A (zh) * 2016-11-18 2019-07-02 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
EP3541797A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-29 Dow AgroSciences LLC 4 - ((6- (2- (2,4-DIFLUORPHENYL) -1,1-DIFLUOR-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H
CN109952294A (zh) * 2016-11-18 2019-06-28 美国陶氏益农公司 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法
BR112019009760A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-13 Dow Agrosciences Llc t-butil 2-carbamotioil-2-(3-(5-(4-cianofenoxi)piridin-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil)hidrazina-l- carboxilato e processos de preparação
BR112019009767A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-13 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
US20190276429A1 (en) * 2016-11-18 2019-09-12 Dow Agrosciencesllc 4-(6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1.1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
BR112019009788A2 (pt) * 2016-11-18 2019-08-06 Dow Agrosciences Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-merc apto-1h-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila e processos de preparação
WO2018094127A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Vps-3, Inc. 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
PL3541794T3 (pl) * 2016-11-18 2022-01-17 Corteva Agriscience Llc 4-((6-(2-(2,4-difluorofenylo)-1,1-difluoro-2-hydroksy-3-(5-merkapto-1h-1,2,4-triazol-1- ilo)propylo)pirydyn-3-ylo)oksy)benzonitryl i sposoby wytwarzania
RU2019118627A (ru) * 2016-11-22 2020-12-25 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Применение соединения дифтор-(2-гидроксипропил)пиридина в качестве фунгицида для борьбы с фитопатогенным грибком риса
AR110209A1 (es) * 2016-11-22 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals Inc Uso de un compuesto de difluoro-(2-hidroxipropil)piridina como fungicida para el control de hongos fitopatógenos en maíz
WO2018098236A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
WO2018098222A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Vps-3, Inc. Fungicidal compounds and mixtures for fungal control in cereals
EP3544429A4 (en) * 2016-11-22 2020-04-29 Dow Agrosciences Llc USE OF A DIFLUOR (2-HYDROXYPROPYL) PYRIDINE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC MUSHROOMS OF WHEAT
UA125304C2 (uk) * 2016-11-22 2022-02-16 ДАУ АГРОСАЙЄНСІЗ ЕлЕлСі Фунгіцидні сполуки і суміші для боротьби із грибковими захворюваннями зернових культур
US20190274303A1 (en) * 2016-11-22 2019-09-12 Dow Agrosciences Llc Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of phytopathogenic fungi of barley
BR112019010087A2 (pt) * 2016-11-22 2019-10-01 Dow Agrosciences Llc compostos fungicidas e misturas para controle de fungos em cereais
US20210274787A1 (en) * 2016-11-22 2021-09-09 Dow Agrosciences Llc Use of a difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for control of leaf spot of sugar beets
TW201842851A (zh) * 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
WO2020007646A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Basf Se Pesticidal mixtures
BR112020024823A2 (pt) 2018-07-02 2021-03-02 Basf Se misturas fungicidas, composição pesticida, uso da mistura e método de controle de pragas fitopatogênicas
WO2020020813A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal active compound combinations
EP3833187A1 (en) 2018-08-08 2021-06-16 Basf Se Use of fungicidal active compound i derivative and mixtures thereof in seed application and treatment methods
WO2020037109A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 Dow Agrosciences Llc Processes for fluorination
BR112021006011A2 (pt) 2018-10-19 2021-06-29 Basf Se misturas fungicidas, composição pesticida, uso da mistura e método para controlar pragas fitopatogênicas
WO2020078794A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Basf Se Ternary mixtures containing fenpropimorph, azoles and a multiside fungicide
CN113453555B (zh) 2019-02-20 2023-08-08 巴斯夫欧洲公司 包含吡唑化合物的农药混合物
WO2020180832A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Dow Agrosciences Llc A difluoro-(2-hydroxypropyl)pyridine compound as a fungicide for black sigatoka
WO2021104910A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Basf Se Method to control septoria tritici resistant to c14-demethylase inhibitor fungicides
TW202142114A (zh) 2020-02-04 2021-11-16 美商陶氏農業科學公司 具有殺有害生物效用之組成物及與其相關之方法
EP4117433A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Syngenta Crop Protection AG Methods of controlling or preventing infestation of plants by the phytopathogenic microorganism corynespora cassiicola
WO2021180976A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing infestation of plants by the phytopathogenic microorganism corynespora cassiicola, cercospora sojina and/or cercospora kikuchii
EP4117436A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Syngenta Crop Protection AG Methods of controlling or preventing infestation of plants by the phytopathogenic microorganism corynespora cassiicola
BR112022019796A2 (pt) 2020-04-01 2022-11-16 Basf Se Misturas fungicidas, composição pesticida, uso da mistura e método para controlar pragas fitopatogênicas
WO2021197885A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Basf Se Ternary mixtures containing fenpropimorph, azoles and strobilurins
BR112023006280A2 (pt) 2020-10-05 2023-05-09 Syngenta Crop Protection Ag Composições fungicidas
WO2022090069A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Basf Se Compositions comprising mefenpyr-diethyl
UY39505A (es) 2020-11-09 2022-06-30 Syngenta Crop Protection Ag Composiciones de mezcla fungicida que comprenden un compuesto derivado de la picolinamida como ingrediente activo
WO2022128554A1 (en) 2020-12-15 2022-06-23 Basf Se Mixtures containing n-methoxy-n-[[4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]methyl]cyclopropanecarboxamide
TW202321234A (zh) 2021-08-03 2023-06-01 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺有害生物活性之多晶型物
TW202345696A (zh) 2022-05-18 2023-12-01 美商科迪華農業科技有限責任公司 具有殺有害生物效用之組成物及與其相關的方法
KR102518041B1 (ko) * 2022-06-16 2023-04-05 (주)유알지 마스크팩용 조성물 및 그 마스크팩용 조성물의 제조방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8304282D0 (en) 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3470881D1 (de) 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides
EP0321211A1 (en) 1987-12-17 1989-06-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9605705D0 (en) 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19744706A1 (de) * 1997-10-10 1999-04-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Triazolinthion-Derivaten
BRPI0613576A2 (pt) 2005-06-30 2016-11-16 Basf Ag misturas fungicidas, agente fungicida, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos, semente, e, uso dos compostos
AU2007323614B2 (en) 2006-11-21 2012-09-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2008124131A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2010142779A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl derivatives having a 5- sulfur substituent
KR101109215B1 (ko) * 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
US20120088664A1 (en) * 2009-06-18 2012-04-12 Basf Se Antifungal 1,2,4-triazolyl derivatives having a 5-sulfur subtituent
SI2563771T1 (sl) * 2010-04-24 2016-05-31 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Spojine inhibitorjev metaloencimov
WO2011134911A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Bayer Cropscience Ag Fungicide hydroximoyl-tetrazole derivatives
CN103476882A (zh) 2011-04-15 2013-12-25 巴斯夫欧洲公司 含有超支化聚酯的印刷油墨
WO2012152584A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Basf Se Chromophores with perfluoroalkyl substituents
AU2012273103B2 (en) * 2011-06-19 2017-04-20 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2012177608A1 (en) 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EA201490052A1 (ru) 2011-06-23 2014-04-30 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
WO2013047308A1 (ja) * 2011-09-27 2013-04-04 株式会社クレハ アゾール誘導体、農園芸用薬剤および工業用材料保護剤、植物病害防除方法ならびに種子
WO2014193974A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Fungicidal compositions

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