JP2018519289A - Glycopyrronium fatty acid salt and method for making glycopyrronium fatty acid salt - Google Patents
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Abstract
新規なグリコピロニウム脂肪酸塩が開発されている。二相性反応条件は、グリコピロニウム脂肪酸塩を形成する方法において、アルカリ金属とアルカリ土類金属の脂肪酸塩と臭化グリコピロニウムとの間の所望の対イオン交換反応を可能にする。好ましい実施形態では、反応混合物中の過剰な遊離脂肪酸は、グリコピロニウム脂肪酸塩を安定させて、不純物である酸Aの形成を減少させる。いくつかの好ましい実施形態では、0.2−1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。別の実施形態では、およそ1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。
【選択図】図7New glycopyrronium fatty acid salts have been developed. The biphasic reaction conditions allow the desired counter ion exchange reaction between the alkali metal and alkaline earth metal fatty acid salts and glycopyrronium bromide in the process of forming the glycopyrronium fatty acid salts. In a preferred embodiment, excess free fatty acid in the reaction mixture stabilizes the glycopyrronium fatty acid salt and reduces the formation of impurity acid A. In some preferred embodiments, 0.2-1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In another embodiment, approximately 1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture.
[Selection] Figure 7
Description
関連出願への言及
本出願は、「GLYCOPYRRONIUM FATTY ACID SALTS AND METHODS OF MAKING SAME」という表題で2015年6月15日に出願された仮出願第62/175,737号に開示された1つ以上の発明を主張する。米国仮出願の35USC§119(e)下の利益は本出願により主張され、前述の出願は参照により本明細書に組み込まれる。
REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application is filed with one or more provisional applications 62 / 175,737, filed June 15, 2015, entitled "GLYCOPYRONIUM FATTY ACID SALTS AND METHODS OF MAKING SAME". Insist on invention. The benefit under 35 USC §119 (e) of US Provisional Application is claimed by this application, which is hereby incorporated by reference.
本発明はグリコピロニウム塩の分野に関する。より具体的には、本発明は新規な親油性のグリコピロニウム脂肪酸塩に関する。 The present invention relates to the field of glycopyrronium salts. More specifically, the present invention relates to a novel lipophilic glycopyrronium fatty acid salt.
グリコピロレート(臭化グリコピロニウムとしても知られている)は、C19H28BrNO3の分子式および398.34の分子量の3−[シクロペンチル(ヒドロキシ)フェニルアセトキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウム臭化物という化学名の四級アンモニウム対イオンを有する臭化物塩である。その化学構造は、後の表2で示される。 Glycopyrrolate (also known as glycopyrronium bromide) is 3- [cyclopentyl (hydroxy) phenylacetoxy] -1,1-dimethylpyrrole having a molecular formula of C 19 H 28 BrNO 3 and a molecular weight of 398.34. It is a bromide salt having a quaternary ammonium counter ion with the chemical name dinium bromide. Its chemical structure is shown in Table 2 below.
塩化トロスピウムは、3(2ヒドロキシ−2,2ジフェニルアセトキシ)スピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−8,1’ピロリジン]−1’−イウムクロライドという化学名の四級アンモニウム塩である。塩化トロスピウムの分子式はC25H30ClNO3であり、その分子量は427.97である。塩化トロスピウムの化学構造は次のとおりである: Trospium chloride is a quaternary ammonium salt with the chemical name 3 (2hydroxy-2,2diphenylacetoxy) spiro [bicyclo [3.2.1] octane-8,1′pyrrolidine] -1′-ium chloride. . The molecular formula of trospium chloride is C 25 H 30 ClNO 3 and its molecular weight is 427.97. The chemical structure of trospium chloride is as follows:
四級アンモニウム抗ムスカリン薬(QAAM)は、過度のアセチルコリン産生の期間に内因性のアセチルコリンに拮抗するその能力、あるいは生理学的および薬理学的な理由による長期的なアセチルコリン効果ゆえにとりわけ有用である。こうした化合物は、中枢神経系(CNS)にあまり浸透しないという特性を共有しており、グリコピロレートと塩化トロスピウムは、抗ムスカリン受容体に対する周辺の抗コリン作用性効果を必要とする患者を治療する際にとりわけ有用であった。 Quaternary ammonium antimuscarinic drugs (QAAM) are particularly useful because of their ability to antagonize endogenous acetylcholine during periods of excessive acetylcholine production, or the long-term acetylcholine effect for physiological and pharmacological reasons. These compounds share the property of less penetrating the central nervous system (CNS), and glycopyrrolate and trospium chloride treat patients who need peripheral anticholinergic effects on antimuscarinic receptors. It was especially useful.
CNSの分布を防ぐ際に有利である同じ生化学的な特性はさらに腸吸収を制限し、こうした薬物の現在入手可能な製剤を食物がない状態で摂取することを必要として、患者のバイオアベイラビリティを不完全かつ可変なものとする。 The same biochemical properties that are advantageous in preventing CNS distribution further limit intestinal absorption, necessitating ingestion of currently available formulations of these drugs in the absence of food, and increasing patient bioavailability. Incomplete and variable.
二相性反応条件は、臭化グリコピロニウムと、脂肪酸のアルカリおよびアルカリ土類金属塩との間で所望の対イオン交換反応を可能にする。グリコピロニウム部分の有機相(脂肪酸に加えて)への好ましい分割と、臭化物の水相への分割は、好ましくは水とメチルテトラヒドロフランを使用する。グリコピロニウム脂肪酸塩は反応条件下の加水分解に対して不安定であり、油状の生成物として単離するが、反応混合物中の過剰な脂肪酸はグリコピロニウム脂肪酸塩を安定させ、加水分解副産物の不純物、酸Aの形成を減らす。 Biphasic reaction conditions allow the desired counter ion exchange reaction between glycopyrronium bromide and alkali and alkaline earth metal salts of fatty acids. The preferred resolution of the glycopyrronium moiety into the organic phase (in addition to the fatty acid) and the bromide into the aqueous phase preferably use water and methyltetrahydrofuran. The glycopyrronium fatty acid salt is unstable to hydrolysis under the reaction conditions and is isolated as an oily product, but excess fatty acid in the reaction mixture stabilizes the glycopyrronium fatty acid salt and causes hydrolysis by-products Reduce the formation of impurities, acid A.
グリコピロニウム脂肪酸塩を製造する方法は好ましくはモル過剰な脂肪酸の使用を含む。いくつかの実施形態において、グリコピロニウム脂肪酸塩を形成するために、少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。いくつかの好ましい実施形態では、0.2−1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。別の好ましい実施形態では、少なくとも0.6モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。さらに別の好ましい実施形態では、グリコピロニウム脂肪酸塩を形成するために、0.6−1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が混合物に加えられる。別の実施形態では、およそ1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。別の実施形態では、少なくとも1.1モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。 The process for producing glycopyrronium fatty acid salt preferably involves the use of a molar excess of fatty acid. In some embodiments, at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture to form a glycopyrronium fatty acid salt. In some preferred embodiments, 0.2-1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In another preferred embodiment, at least 0.6 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In yet another preferred embodiment, 0.6-1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the mixture to form a glycopyrronium fatty acid salt. In another embodiment, approximately 1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In another embodiment, at least 1.1 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture.
過剰な遊離脂肪酸が本明細書に記載される製剤を安定させるので、これはグリコピロニウム部分のバイオアベイラビリティを増強させる結果をもたらすこともある。 This may result in enhanced bioavailability of the glycopyrronium moiety since excess free fatty acid stabilizes the formulations described herein.
現在利用可能な四級アンモニウムコリン作用性ムスカリン受容体アンタゴニスト組成物は、四級アンモニウムカチオンと無機アニオンを含んで塩として発生する。 Currently available quaternary ammonium cholinergic muscarinic receptor antagonist compositions occur as salts comprising quaternary ammonium cations and inorganic anions.
「Uses for Quaternary Ammonium Anticholinergic Muscarinic Receptor Antagonists in Patients Being Treated for Cognitive Impairment or Acute Delirium」という表題で2012年1月17日に発行されたU.S.Patent No. 8,097,633と、「New Uses for Quaternary Ammonium Anticholinergic Muscarinic Receptor Antagonists in Patients Being Treated for Cognitive Impairment or Acute Delirium」という表題で2012年4月12日に公開されたU.S.Patent Publication 2012/0088785は、両方とも参照により本明細書に組み込まれるが、グリコピロレートまたはトロスピウムなどの四級アンモニウム抗コリン作用性ムスカリン受容体アンタゴニストを用いて、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の副作用を処置する方法を開示している。 "Used for Quarterly Ammunium Anticholinergic Muscarinic Receptor Antigenists in Patents Being Treated for Cognitive Impr. S. Patent No. 8, 097, 633, "New Uses for Quarterly Ammunium Anticholinergic Muscular Recipients Antigenists in Participating Party for Coordinates 20 S. Patent Publication 2012/0088785, both incorporated herein by reference, uses quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists such as glycopyrrolate or trospium to treat the side effects of acetylcholinesterase inhibitors A method is disclosed.
「Combined Acetylcholinesterase Inhibitor and Quaternary Ammonium Antimuscarinic Therapy to Alter Progression of Cognitive Diseases」という表題で2015年3月3日に発行されたU.S.Patent 8,969,402と、「Combined Acetylcholinesterase Inhibitor and Quaternary Ammonium Antimuscarinic Therapy to Alter Progression of Cognitive Diseases」という表題で2013年7月4日に公開されたUS Patent Publication No.2013/0172398は、両方とも参照により本明細書に組み込まれるが、認知障害あるいは急性せん妄のいずれかを処置するためにアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて四級アンモニウム抗コリン作用性ムスカリン受容体アンタゴニストを投与することを開示している。この治療は、認知障害または疾患の修飾、すなわち、疾患進行を遅らせる。四級アンモニウム抗コリン作用性ムスカリン受容体アンタゴニスト向けの新しい製剤も開示される。 “Combined Acetylcholinesterase Inhibitor and Quarterly Ammonium Antithermal Therapy to Alter Progression of Cognitive Diseases” issued March 3, 2015. S. Patent 8, 969, 402 and “Combined Acetylcholinesterase Inhibitor and Quarterly Ammunium Antithermal Carriage to Alter Progress of Cognition. 2013/0172398, both incorporated herein by reference, administers a quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonist in combination with an acetylcholinesterase inhibitor to treat either cognitive impairment or acute delirium Is disclosed. This treatment modifies cognitive impairment or disease, ie delays disease progression. Also disclosed are new formulations for quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists.
本発明の好ましい実施形態では、四級アンモニウム抗コリン作用性ムスカリン受容体アンタゴニストは、塩のアニオン成分として有機的な親油性のアニオンを含む塩を含んでいる。いくつかの好ましい実施形態において、四級アンモニウム抗コリン作用性ムスカリン受容体アンタゴニストの親油性のアニオンは、少なくとも8つの炭素分子を含む脂肪酸を好ましくは含んでいる。いくつかの好ましい実施形態において、四級アンモニウム抗コリン作用性ムスカリン受容体アンタゴニストは、グリコピロレートまたはトロスピウムである。 In a preferred embodiment of the present invention, the quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonist comprises a salt comprising an organic lipophilic anion as the anion component of the salt. In some preferred embodiments, the lipophilic anion of the quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonist preferably comprises a fatty acid comprising at least 8 carbon molecules. In some preferred embodiments, the quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonist is glycopyrrolate or trospium.
四級アンモニウム抗ムスカリン薬(QAAM)は、過度のアセチルコリン産生の期間に内因性のアセチルコリンに拮抗するその能力、あるいは生理学的および薬理学的な理由による長期的なアセチルコリン効果ゆえにとりわけ有用である。こうした化合物は、中枢神経系(CNS)にあまり浸透しないという特性を共有しており、臭化グリコピロニウムと塩化トロスピウムは、抗ムスカリン受容体に対する周辺の抗コリン作用性効果を必要とする患者を治療する際にとりわけ有用であった。 Quaternary ammonium antimuscarinic drugs (QAAM) are particularly useful because of their ability to antagonize endogenous acetylcholine during periods of excessive acetylcholine production, or the long-term acetylcholine effect for physiological and pharmacological reasons. These compounds share the property of less penetrating the central nervous system (CNS), and glycopyrronium bromide and trospium chloride are used in patients who need peripheral anticholinergic effects on antimuscarinic receptors. It was especially useful when treating.
CNSの分布を防ぐ際に有利である同じ生化学的な特性はさらに腸吸収を制限し、こうした薬物の現在入手可能な製剤を食物がない状態で摂取することを必要として、患者のバイオアベイラビリティを不完全かつ可変なものとする。 The same biochemical properties that are advantageous in preventing CNS distribution further limit intestinal absorption, necessitating ingestion of currently available formulations of these drugs in the absence of food, and increasing patient bioavailability. Incomplete and variable.
グリコピロレート、トロスピウム、および他のQAAMの経口バイオアベイラビリティを増強することにより、食物を考慮することなく、ことによると他の薬物を考慮することなく、薬物の投与が可能となる。それはさらに、薬物の効果の被験体間のばらつきを減らし、薬物吸収時の胃腸運動の変動の影響を抑える。なぜなら患者間の変動の程度は薬物を吸収するのにかかる時間と正比例するからである。食物に近接して摂取できるようになることにより薬物を摂取することに対する患者の順守を改善させることもある。 By enhancing the oral bioavailability of glycopyrrolate, trospium, and other QAAMs, it is possible to administer drugs without considering food, and possibly without considering other drugs. It further reduces subject-to-subject variability in drug effects and reduces the effects of fluctuations in gastrointestinal motility upon drug absorption. This is because the degree of variation between patients is directly proportional to the time taken to absorb the drug. Increasing access to food may improve patient compliance with taking drugs.
QAAMは塩のアニオン成分として親油性のアニオンを含んで生成される。構造活動分析(SAR)は、最適な親油性のアニオンが少なくとも8つの炭素分子の脂肪酸になり、その結果、分子の疎水性の尾部は脂質溶解度を増強させて、イオン化されたカチオンのQAAM分子の正電荷を中和するということを示唆している。いくつかの好ましい実施形態において、適切な塩は、媒体と、限定されないが、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、エルカ酸、リノール酸、アラキドン酸、ラウリン酸、カプリン酸、リノレン酸、あるいはミリスチン酸を含む長鎖脂肪酸とのファミリーに由来する。 QAAM is produced containing a lipophilic anion as the anion component of the salt. Structural activity analysis (SAR) shows that the optimal lipophilic anion is a fatty acid of at least 8 carbon molecules, so that the hydrophobic tail of the molecule enhances lipid solubility, and the ionized cationic QAAM molecule This suggests neutralizing the positive charge. In some preferred embodiments, suitable salts include medium, but are not limited to arachidic acid, stearic acid, palmitic acid, oleic acid, erucic acid, linoleic acid, arachidonic acid, lauric acid, capric acid, linolenic acid, Or derived from a family with long chain fatty acids including myristic acid.
QAAM(カチオン)と脂肪酸(アニオン)の塩は、「イオン取り替え」、「対イオン交換」、あるいは「塩の複分解」と呼ばれる有機化学反応により生成可能である。こうした反応では、現在の基本的な塩(グリコピロレート臭化水素酸塩、塩化トロスピウム)としてのQAAM化合物は、α−リノレン酸などのω−3脂肪酸の基本的な塩を備えた二相性の水溶液中に入れられる。溶液を様々な温度、pH、および撹拌に晒すことで塩が得られ、塩は有機相へと選択的に抽出される。溶媒を取り除くために減圧下で抽出物を濃縮し、塩を単離して質的および量的に識別し、その後、化学量的に動物に投与する。定量的な血清および/または尿のアッセイを用いて、食物のある状態とない状態の両方でQAAMの基本的な塩と比較する。定量的な血清および/または尿のアッセイを用いたQAAM(例:グリコピロレート)の静脈内投与を標準品として100%のバイオアベイラビリティに使用することができ、天然の化合物と合成された塩の両方をこれと比較して、食物と他の一般に同時投与される薬物のある状態とない状態の相対的なバイオアベイラビリティを確立する。 The salt of QAAM (cation) and fatty acid (anion) can be produced by an organic chemical reaction called “ion exchange”, “counter ion exchange”, or “salt metathesis”. In such reactions, QAAM compounds as current basic salts (glycopyrrolate hydrobromide, trospium chloride) are biphasic with basic salts of omega-3 fatty acids such as α-linolenic acid. Put in aqueous solution. The salt is obtained by subjecting the solution to various temperatures, pH, and agitation, and the salt is selectively extracted into the organic phase. The extract is concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the salt is isolated and qualitatively and quantitatively identified and then stoichiometrically administered to the animal. Quantitative serum and / or urine assays are used to compare to the basic salt of QAAM, both with and without food. Intravenous administration of QAAM (eg, glycopyrrolate) using quantitative serum and / or urine assays can be used as a standard for 100% bioavailability and can be used for natural compounds and synthesized salts. Both are compared to this to establish the relative bioavailability of the state with and without food and other commonly co-administered drugs.
上記のバイオアベイラビリティ研究に加えて、プロセスにおいてQAAM分子の加水分解が行われないことを確かめるために、プロセス中に品質研究を行う必要がある。 In addition to the bioavailability studies described above, quality studies need to be performed during the process to ensure that the process does not hydrolyze QAAM molecules.
合成された脂肪酸/QAAM塩は、病理学のプロセスによって生成されるにせよ、あるいは薬物の使用によって生成されるにせよ、ヒトと動物において過剰なアセチルコリン活性を伴う各種疾患(限定されないが、過活動性膀胱、流涎症、下痢、徐脈、多汗症、過活動性の胃液分泌、ダンピング症候群、気管支痙攣、血管運動性鼻炎を含む)の処置のための個々の生成物として有用である。増強されたバイオアベイラビリティのQAAMは中枢神経系に深刻な抗コリン作用性の毒性を引き起こすことなく、症状を改善することができはずである。増強されたバイオアベイラビリティにより、食物とは無関係の投与が可能となり、この生成物の経皮的な製剤が実用的になるレベルにまで経皮吸収を増強させることも可能になることがある。これはさらに、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、あるいはアセチルコリン緊張度を増加させる他の薬と組み合わせて使用可能である。 Synthesized fatty acids / QAAM salts, whether produced by pathological processes or by the use of drugs, are associated with various diseases (including but not limited to excessive acetylcholine activity) in humans and animals. It is useful as an individual product for the treatment of idiopathic bladder, fluency, diarrhea, bradycardia, hyperhidrosis, overactive gastric secretion, dumping syndrome, bronchospasm, vasomotor rhinitis). Enhanced bioavailability QAAM should be able to ameliorate symptoms without causing serious anticholinergic toxicity in the central nervous system. Enhanced bioavailability allows administration independent of food and may also enhance percutaneous absorption to a level where a transdermal formulation of this product is practical. It can further be used in combination with acetylcholinesterase inhibitors or other drugs that increase acetylcholine tone.
二相性反応条件によって、アルカリ金属とアルカリ土類金属の脂肪酸塩と臭化グリコピロニウムとの間の望ましい交換反応が可能となり、グリコピロニウム脂肪酸塩が生成され得る。グリコピロニウム部分の有機相への好ましい分割(脂肪酸とともに)と、臭化物の水相への分割は、水とメチルテトラヒドロフランを使用する。グリコピロニウム脂肪酸塩は反応条件下の加水分解に関して適度に不安定であり、油状の生成物として単離されるが、反応混合物中の過剰な脂肪酸はグリコピロニウム脂肪酸塩を安定させて、加水分解副産物、酸Aと四級アンモニウム分解物(QAA)の形成を減らす。 Biphasic reaction conditions allow desirable exchange reactions between alkali metal and alkaline earth metal fatty acid salts and glycopyrronium bromide to produce glycopyrronium fatty acid salts. The preferred resolution of the glycopyrronium moiety into the organic phase (with fatty acids) and the bromide into the aqueous phase use water and methyltetrahydrofuran. The glycopyrronium fatty acid salt is moderately unstable with respect to hydrolysis under the reaction conditions and is isolated as an oily product, but excess fatty acid in the reaction mixture stabilizes the glycopyrronium fatty acid salt and causes hydrolysis. Reduces the formation of by-products, acid A and quaternary ammonium degradation products (QAA).
グリコピロニウム脂肪酸塩と過剰な遊離脂肪酸の混合物が互いから単離されることで、一貫したよく定義された生成物が得られることもある。本明細書に記載されるグリコピロニウム脂肪酸塩は潜在的に、グリコピロニウムのバイオアベイラビリティの望ましい増加をもたらす。過剰な遊離脂肪酸が本明細書に記載される製剤を安定させるので、これはグリコピロニウム部分のバイオアベイラビリティを増強させる結果をもたらすこともある。 A mixture of glycopyrronium fatty acid salt and excess free fatty acid may be isolated from each other to provide a consistent and well-defined product. The glycopyrronium fatty acid salts described herein potentially provide a desirable increase in the bioavailability of glycopyrronium. This may result in enhanced bioavailability of the glycopyrronium moiety since excess free fatty acid stabilizes the formulations described herein.
親油性のグリコピロニウム脂肪酸塩の調製のための実用的かつスケーラブルの合成プロセスが開発された。最初に、臭化グリコピロニウムと脂肪酸カリウム塩からの親油性のグリコピロニウム脂肪酸塩の調製は、有機溶媒(無水条件)あるいは二相性(水/有機的)条件で行われた。なぜなら、これが適切な調製手順の識別に迅速に成功する機会を与えるものだったからである。出発物質と生成物の溶解性はこうしたオプションに影響を与え、二相性の(溶媒/水)系に対するアプローチを結果的に制限する。親油性のグリコピロニウム脂肪酸塩の調製は主としてラウリン酸、パルミチン酸、リノール酸およびステアリン酸(ステアリン酸カリウム)を利用した。このプロセスは、脂肪酸のNa、KおよびCaの塩を含む様々な塩を利用した。他の実施形態では、脂肪酸のMgまたはBaの塩が使用される。 A practical and scalable synthetic process for the preparation of lipophilic glycopyrronium fatty acid salts has been developed. First, the preparation of lipophilic glycopyrronium fatty acid salt from glycopyrronium bromide and fatty acid potassium salt was carried out under organic solvent (anhydrous conditions) or biphasic (water / organic) conditions. This is because it provided an opportunity to quickly succeed in identifying the appropriate preparation procedure. The solubility of the starting material and product affects such options and consequently limits the approach to biphasic (solvent / water) systems. The preparation of lipophilic glycopyrronium fatty acid salt mainly used lauric acid, palmitic acid, linoleic acid and stearic acid (potassium stearate). This process utilized a variety of salts, including the salts of fatty acids Na, K and Ca. In other embodiments, salts of fatty acids Mg or Ba are used.
その評価は複数のステップを含んでいた。最初のステップはラウリン酸を用いる親油性の塩調製オプションのスクリーニングと評価であった。次のプロセス開発と分析法開発は、ステアリン酸を使用する調製物を使用して行われた。その後、ステアリン酸を用いる少なくとも5gの親油性のグリコピロニウム脂肪酸塩が作成された。少なくとも3gの親油性のグリコピロニウム塩の3つの追加のおよび異なるサンプルを、追加の脂肪酸(パルミチン酸、ラウリン酸、リノール酸、およびステアリン酸−以下の表23Bを参照)と合成させた。結果として生じる4つのサンプルをその後、特徴付けした。 The evaluation included multiple steps. The first step was the screening and evaluation of lipophilic salt preparation options using lauric acid. The next process and method development was done using a preparation using stearic acid. Subsequently, at least 5 g of lipophilic glycopyrronium fatty acid salt using stearic acid was made. Three additional and different samples of at least 3 g of lipophilic glycopyrronium salt were synthesized with additional fatty acids (palmitic acid, lauric acid, linoleic acid, and stearic acid—see Table 23B below). The resulting four samples were then characterized.
グリコピロニウム脂肪酸塩のための分析方法も開発した。これらの方法は、将来のグリコピロニウム脂肪酸塩の開発サンプルの品質を適切かつ正確に評価する。グリコピロニウム脂肪酸塩の一般的な合成のさらに洗練されたプロセスも開発されている。 An analytical method for glycopyrronium fatty acid salts has also been developed. These methods appropriately and accurately assess the quality of future developed samples of glycopyrronium fatty acid salts. More sophisticated processes for the general synthesis of glycopyrronium fatty acid salts have also been developed.
分析方法適用のいくつかは、限定されないが、無機臭化物塩(副産物)を取り除くために水による洗浄の最適な回数と量を決定することによって>95%の変換まで反応を確実に推し進めるための塩交換の有効性の評価、医薬品有効成分(API)を安定させるために必要とされる最適な量の過剰な遊離脂肪酸の決定(モル当量の適切な範囲を評価する)、および、反応生成物の純度を評価することによる反応生成物の単離と精製(例えば、適切な溶媒/抗溶媒の組み合わせを用いる析出による)の改善を含む。いくつかの好ましい実施形態において、水による洗浄の最適な回数は3−4回の洗浄である。他の実施形態では、洗浄の好ましい回数は少なくとも3回の洗浄である。 Some of the analytical method applications include, but are not limited to, salts to ensure the reaction is driven to> 95% conversion by determining the optimal number and amount of water washes to remove inorganic bromide salts (byproducts). Assessment of the effectiveness of the exchange, determination of the optimal amount of excess free fatty acids required to stabilize the active pharmaceutical ingredient (API) (assess the appropriate range of molar equivalents), and the reaction product Includes improved isolation and purification of the reaction product by assessing purity (eg, by precipitation using an appropriate solvent / antisolvent combination). In some preferred embodiments, the optimal number of washes with water is 3-4 washes. In other embodiments, the preferred number of washes is at least 3 washes.
分析方法の開発はさらに好ましくは、発色団の出発物質、生成物および分解物の定量化のための方法、弱または非発色団の出発物質と分解物(脂肪酸と派生した塩、ジメチルヒドロキシピロリジニウム分解物)の定量化のための方法、出発物質および生成物中の臭化物イオンの定量化のための方法、および生成物中のカリウム(あるいはナトリウム)イオンの定量化のための方法を含んでいる。個々に、これらの方法のいずれかだけでは塩交換プロセスの有効性と派生する生成物の純度とを評価するには十分ではないが、一体的に、こうした直交解析方法を組み合わせることで上記の目的が両方とも達成される。 The development of the analytical method is more preferably a method for the quantification of chromophore starting materials, products and degradation products, weak or non-chromophoric starting materials and degradation products (fatty acid-derived salts, dimethylhydroxypyrrolidi Methods for quantification of bromide ions in starting materials and products, and methods for quantification of potassium (or sodium) ions in products. Yes. Individually, either of these methods alone is not sufficient to assess the effectiveness of the salt exchange process and the purity of the derived product, but in combination, these orthogonal analysis methods can be combined to Both are achieved.
本明細書全体にわたって使用されるいくつかの略語が表1に示され、化学構造が表2に示される。 Some abbreviations used throughout this specification are shown in Table 1 and the chemical structures are shown in Table 2.
標的とされた親油性のグリコピロニウム脂肪酸塩1の一般的な化学構造が以下の表3Aで示される。 The general chemical structure of the targeted lipophilic glycopyrronium fatty acid salt 1 is shown in Table 3A below.
R=C11H23(ラウリン酸) R = C 11 H 23 (lauric acid)
以下の表3Bで示されるように、2つの好ましい出発物質(臭化グリコピロニウム2とグリコピロレート塩基3)があった。 There were two preferred starting materials (glycopyronium bromide 2 and glycopyrrolate base 3) as shown in Table 3B below.
グリコピロニウム塩の合成
脂肪酸のグリコピロニウム塩の実用的でスケーラブルな合成が開発された。脂肪酸のグリコピロニウム塩の一般的な化学構造は、表3Aでは化合物1として示されている。臭化グリコピロニウム(「グリコピロレート」としても知られる表3Bの化合物2)から、あるいはグリコピロレート塩基(表3Bの化合物3)として本明細書で指定された合成前駆体から出発する、3つの異なるアプローチが検討された。3つのアプローチは、a)臭化グリコピロニウム(表3Bの化合物2)から出発する、イオン交換樹脂を使用する塩複分解、b)臭化グリコピロニウム(表3Bの化合物2)から出発する、直接の塩複分解、および、c)出発物質としてグリコピロレート塩基(表3Bの化合物3)を使用する、グリコピロニウムメチル炭酸塩による合成であった。
Synthesis of glycopyrronium salts A practical and scalable synthesis of glycopyrronium salts of fatty acids has been developed. The general chemical structure of the fatty acid glycopyrronium salt is shown as Compound 1 in Table 3A. Starting from glycopyrronium bromide (compound 2 of Table 3B, also known as “glycopyrrolate”), or from a synthetic precursor designated herein as a glycopyrrolate base (compound 3 of Table 3B). Three different approaches were considered. The three approaches are: a) salt metathesis using an ion exchange resin starting from glycopyrronium bromide (compound 2 of Table 3B), b) starting from glycopyrronium bromide (compound 2 of Table 3B), Direct salt metathesis and c) synthesis with glycopyrronium methyl carbonate using glycopyrrolate base (compound 3 of Table 3B) as starting material.
水/Me−THF系において脂肪酸塩と臭化グリコピロニウムを用いる調製物へ少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を加えることによって、反応混合物を安定させ、グリコピロニウム脂肪酸塩の形成が可能となった。 By adding at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid to the preparation using the fatty acid salt and glycopyrronium bromide in the water / Me-THF system, the reaction mixture is stabilized and the formation of the glycopyrronium fatty acid salt is reduced. It has become possible.
本明細書に定義されるような「遊離脂肪酸」とはその遊離型の脂肪酸であり、その電離型(塩形態)の脂肪酸とは異なる。 A “free fatty acid” as defined herein is its free fatty acid and is different from its ionized (salt form) fatty acid.
好ましい実施形態では、グリコピロニウム脂肪酸塩を形成するために、少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸の反応混合物が加えられる。いくつかの好ましい実施形態では、0.2−1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。別の好ましい実施形態では、少なくとも0.6モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。さらに別の好ましい実施形態では、グリコピロニウム脂肪酸塩を形成するために、0.6−1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が混合物に加えられる。別の実施形態では、およそ1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。別の実施形態では、少なくとも1.1モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる。 In a preferred embodiment, a reaction mixture of at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to form a glycopyrronium fatty acid salt. In some preferred embodiments, 0.2-1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In another preferred embodiment, at least 0.6 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In yet another preferred embodiment, 0.6-1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the mixture to form a glycopyrronium fatty acid salt. In another embodiment, approximately 1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In another embodiment, at least 1.1 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture.
好ましい実施形態では、単離されたグリコピロニウム脂肪酸塩混合物は、投入比率と比較して(グリコピロニウムに対して)脂肪酸が豊富である。1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を使用する実施形態では、単離された生成物は好ましくは2.2:1を超えるFA:GP投入比率を有する。これらの実施形態のいくつかでは、比率はおよそ2.25:1−3.00:1の間である。これらの実施形態のいくつかでは、比率はおよそ2.29:1−2.87:1の間である。 In a preferred embodiment, the isolated glycopyrronium fatty acid salt mixture is rich in fatty acids (relative to glycopyrronium) compared to the input ratio. In embodiments using 1.2 molar equivalents of excess free fatty acid, the isolated product preferably has a FA: GP input ratio of greater than 2.2: 1. In some of these embodiments, the ratio is between approximately 2.25: 1 to 3.00: 1. In some of these embodiments, the ratio is between approximately 2.29: 1-2.87: 1.
一例において、カリウム・ラウレートとの臭化グリコピロニウムの反応混合物は、過剰な遊離ラウリン酸を加えることにより、副産物(酸A)の形成に関して安定している。いくつかの好ましい脂肪酸としては、限定されないが、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、エルカ酸、リノール酸、アラキドン酸、ラウリン酸、カプリン酸、リノレン酸、あるいはミリスチン酸が挙げられる。脂肪酸塩のためのいくつかの好ましい塩としては、限定されないが、Na、K、あるいはCaの塩が挙げられる。他の実施形態では、MgまたはBaの塩が使用されてもよい。 In one example, the reaction mixture of glycopyrronium bromide with potassium laurate is stable with respect to the formation of a byproduct (acid A) by adding excess free lauric acid. Some preferred fatty acids include, but are not limited to, arachidic acid, stearic acid, palmitic acid, oleic acid, erucic acid, linoleic acid, arachidonic acid, lauric acid, capric acid, linolenic acid, or myristic acid. Some preferred salts for the fatty acid salts include, but are not limited to, Na, K, or Ca salts. In other embodiments, Mg or Ba salts may be used.
本明細書に記載されるように、過剰な遊離脂肪酸は使用される臭化グリコピロニウムおよび脂肪酸塩に関連する。例えば、カリウムを用いるラウリン酸反応の場合、それは、使用される臭化グリコピロニウムとラウリン酸カリウムに関して過剰な遊離ラウリン酸である。 As described herein, excess free fatty acids are related to the glycopyrronium bromide and fatty acid salts used. For example, in the case of a lauric acid reaction with potassium, it is an excess of free lauric acid with respect to the glycopyrronium bromide and potassium laurate used.
過剰な遊離脂肪酸は反応混合物を安定させる。大過剰の遊離脂肪酸(0.6−1.2モル過剰)は二相分離を改善し、有機抽出物溶液の安定性を改善し、単離した生成物の安定性を改善した。 Excess free fatty acid stabilizes the reaction mixture. A large excess of free fatty acids (0.6-1.2 molar excess) improved the two-phase separation, improved the stability of the organic extract solution, and improved the stability of the isolated product.
一貫した十分に定義された生成物を保証するためにグリコピロニウム脂肪酸塩と過剰な遊離脂肪酸の混合物を単離する可能性はある。 It is possible to isolate a mixture of glycopyrronium fatty acid salt and excess free fatty acid to ensure a consistent and well-defined product.
イオン交換
初めから、イオン交換樹脂を使用する合成手法には、pH5.6を超えるpH値での臭化グリコピロニウムの既知の加水分解の不安定性(例えば、G Gupta, V.D.,“Stability of Oral Liquid Dosage Forms of Glycopyrrolate Prepared With the Use of Powder”, International Journal of Pharmaceutical Compounding, 2003, 7(5), 386−388を参照。当該文献は参照により本明細書に組み込まれる)と、必要とされる技術の複雑さおよびコストとによって、課題が山積していた。臭化グリコピロニウムの水溶液はpH5.6以下の周囲温度で合理的に安定しているが、臭化グリコピロニウムは、樹脂を使用する塩交換プロセスで要求されるpH値でのエステル結合において急速に加水分解することが予想される。
Ion Exchange From the start, synthetic approaches using ion exchange resins include known hydrolytic instabilities of glycopyrronium bromide at pH values above pH 5.6 (eg, G Gupta, V.D., “ Stability of Oral Liquid Dosage Forms of Glycopyrolled Prepared With the Use of Powder ”, Reference 8 and International Journal of Pharmaceutical 7 There were many challenges due to the complexity and cost of the technology. While aqueous solutions of glycopyrronium bromide are reasonably stable at ambient temperatures below pH 5.6, glycopyrronium bromide can be used in ester linkages at the pH values required for salt exchange processes using resins. It is expected to hydrolyze rapidly.
市販の臭化グリコピロニウム(表3Bの構造2)から出発して、対応する脂肪酸塩(表3Aの構造1)は、原則としてアニオンのイオン交換樹脂の使用に由来することがある。表4はイオン交換のフローチャートを提供しており、イオン交換がどのように遂行され得るかという概略を示している。 Starting from commercially available glycopyrronium bromide (Structure 2 in Table 3B), the corresponding fatty acid salts (Structure 1 in Table 3A) may in principle be derived from the use of anionic ion exchange resins. Table 4 provides a flow chart for ion exchange and outlines how ion exchange can be performed.
しかしながら、樹脂を使用するイオン交換手法は、標準的な合成方法を超える専門知識を必要とする。適切な樹脂の選択に加えて、このプロセスの有効性を最大限にするために多くのパラメーターを慎重に選択する必要がある。イオン交換において吸脱着等温線に影響を与える因子としては、限定されないが、基質対樹脂の相対的な比率、溶媒系(溶出剤)、温度および基質濃度が挙げられる。樹脂と脂肪酸骨格との間の疎水的相互作用は、結合効率(極性基の静電気引力に加えて)において同様に重要な役割を果たすことがある。このため、樹脂の選択自体が重要な考慮の対象であることもある(例えば、Ihara, Y. “Adsorption of Fatty Acid Sodium Salts on Ion Exchange Resins”, Journal of Applied Polymer Science, 1986, 32(6), 5665−5667を参照。当該文献は参照により本明細書に組み込まれる)。Iharaでは、ポリマー中の疎水性のフェニル基を含む弱塩基性樹脂(IRA94)は、疎水性のより弱い樹脂(IRA68)よりも優れたパフォーマンスを示した。脂肪酸ナトリウム塩の吸着効率は、C−6からC−12の脂肪酸塩に行く際に劇的に増加した。 However, ion exchange techniques using resins require expertise beyond standard synthetic methods. In addition to selecting an appropriate resin, many parameters must be carefully selected to maximize the effectiveness of this process. Factors affecting the adsorption / desorption isotherm in ion exchange include, but are not limited to, the relative ratio of substrate to resin, solvent system (eluent), temperature and substrate concentration. Hydrophobic interactions between the resin and the fatty acid backbone can play an equally important role in binding efficiency (in addition to the electrostatic attraction of polar groups). For this reason, the resin selection itself may be an important consideration (eg, Ihara, Y. “Adsorption of Fatty Acid Salts on Ion Exchange Resins”, Journal of Applied Polymer 6, 6). , 5665-5667, which is incorporated herein by reference). In Ihara, a weakly basic resin (IRA94) containing a hydrophobic phenyl group in the polymer performed better than a less hydrophobic resin (IRA68). The adsorption efficiency of fatty acid sodium salt increased dramatically when going from C-6 to C-12 fatty acid salt.
イオン交換方法に係るさらなる問題は、エステル加水分解による水溶液中の高いpHのグリコピロレートの不安定性である。この化合物は、pH5.6以下の周囲温度で合理的に安定している(Gupta 2003)が、(pH値がpH5.6よりも実質的に高くなるにつれて)処理条件下でエステルの加水分解に弱いと予想される。 A further problem with ion exchange methods is the instability of high pH glycopyrrolate in aqueous solution due to ester hydrolysis. This compound is reasonably stable at ambient temperatures below pH 5.6 (Gupta 2003), but is susceptible to ester hydrolysis under processing conditions (as the pH value becomes substantially higher than pH 5.6). Expected to be weak.
他の2つのアプローチが親油性のグリコピロニウム脂肪酸塩の調製について評価された。 Two other approaches have been evaluated for the preparation of lipophilic glycopyrronium fatty acid salts.
ラウリン酸は初期の作業のためのモデル脂肪酸として選択された。ラウリン酸カリウムの臭化グリコピロニウムの交換反応は様々な溶媒系でスクリーニングされた。 Lauric acid was selected as a model fatty acid for early work. The exchange reaction of potassium laurate with glycopyrronium bromide was screened in various solvent systems.
最良の溶媒系は、所望の生成物であるグリコピロニウムラウレートをもたらした、水/メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)であった。残念ながら、単離した油状の生成物は不安定であり、副産物である酸Aへ分解された。炭酸ジメチルを用いるグリコピロレート塩基のメチル化の試みからの分解生成物(酸Aと酸Aのメチルエステルを含む)が表5に示される。 The best solvent system was water / methyltetrahydrofuran (MeTHF) which resulted in the desired product glycopyrronium laurate. Unfortunately, the isolated oily product was unstable and decomposed to the by-product acid A. The degradation products (including acid A and the methyl ester of acid A) from attempts to methylate glycopyrrolate bases using dimethyl carbonate are shown in Table 5.
標的の塩の安定性を改善し、かつ固形形態の標的材料を得ようとする試みの中で、ステアリン酸カリウムとパルミチン酸カリウムもMeTHF/水系において調査した。このような反応は固形の生成物を作り出すことに失敗し、プロセス中に酸Aに対する部分的な加水分解を示した。 In an attempt to improve the stability of the target salt and obtain a solid form of the target material, potassium stearate and potassium palmitate were also investigated in the MeTHF / water system. Such a reaction failed to produce a solid product and showed partial hydrolysis to acid A during the process.
直接の塩複分解(対イオン交換)
脂肪酸塩を用いる臭化グリコピロニウムの反応は、有機溶媒(無水条件)と二相性(水/有機的)の条件で行われた。有機溶媒中の反応はいかなる生成物の形成ももたらさなかったが、二相性の条件を使用することで反応混合物中の所望の生成物が得られた。このプロセスの化学反応は以下のように示される:
Direct salt metathesis (counterion exchange)
The reaction of glycopyrronium bromide using a fatty acid salt was carried out under conditions of an organic solvent (anhydrous conditions) and biphasic (water / organic). Although the reaction in organic solvent did not result in the formation of any product, the desired product in the reaction mixture was obtained using biphasic conditions. The chemical reaction of this process is shown as follows:
臭化グリコピロニウムと代表的な脂肪酸のナトリウム塩またはカリウム塩との間の、抽出するプロセスを使用する直接の塩複分解(「イオン交換」)の開発が成功した。このプロセスでは、脂肪酸のカルボキシラート共役塩基を用いる臭化物交換に由来する水溶性の無機塩を水相で分割し、反応媒体から取り除くことで、交換プロセスを推進する。 Successful development of direct salt metathesis (“ion exchange”) using an extraction process between glycopyrronium bromide and the sodium or potassium salts of typical fatty acids. In this process, the water-soluble inorganic salt derived from bromide exchange using a carboxylate conjugate base of fatty acid is split in the aqueous phase and removed from the reaction medium to drive the exchange process.
その後、臭化グリコピロニウムと適切な脂肪酸塩との間の直接の対イオン交換が評価された。典型的な塩複分解反応の推進力は溶液から析出する不溶性塩の生成である。脂肪酸塩の場合には、最も有望な出発物質は対応する銀塩となる。例えば、2011年12月15日に公開され、参照により本明細書に組み込まれるUS patent publication 2011/0306650を参照する。当該文献は、グリコピロニウム酢酸塩(臭化銀が析出する)を生成するために、臭化グリコピロニウムを酢酸銀と反応させることによる、グリコピロニウム塩化物の調製を記載している。その後、グリコピロニウム塩化物(酢酸とともに)を生成するために、酢酸塩塩をHClと反応させる。グリコピロニウム硫酸塩は、硫酸銀を使用する塩複分解によって同様に生成される。このような出発物質は、望ましいグリコピロニウム脂肪酸塩から完全に除去することが困難であることが予想され、かつ析出した銀塩に対する(好ましくは金属回復による)大規模な特別な廃棄物投棄の考慮を必要とすることから、薬物原料中の重金属残留物に対する懸念があるため望ましいものではなかった。 Subsequently, direct counterion exchange between glycopyrronium bromide and the appropriate fatty acid salt was evaluated. The driving force of a typical salt metathesis reaction is the formation of insoluble salts that precipitate out of solution. In the case of fatty acid salts, the most promising starting material is the corresponding silver salt. See, for example, US patent publication 2011/0306650, published December 15, 2011, which is incorporated herein by reference. This document describes the preparation of glycopyrronium chloride by reacting glycopyrronium bromide with silver acetate to produce glycopyrronium acetate (silver bromide precipitates). The acetate salt is then reacted with HCl to produce glycopyrronium chloride (with acetic acid). Glycopyronium sulfate is similarly produced by salt metathesis using silver sulfate. Such starting materials are expected to be difficult to remove completely from the desired glycopyrronium fatty acid salt, and large-scale special waste dumping of the precipitated silver salt (preferably by metal recovery). Because it requires consideration, it was not desirable due to concerns about heavy metal residues in the drug substance.
それにもかかわらず、ナトリウム、カリウム、あるいはカルシウムなどの無害な金属の脂肪酸塩と組み合わせた適切な溶媒の選択は、派生した臭化物塩(臭化ナトリウム、臭化カリウム、あるいは臭化カルシウム)の沈澱反応を介した対イオン交換の評価のために考慮された。代替的に、高溶解性の無機塩を水相へと抽出することにより、対イオン交換反応を推し進めることができる。 Nevertheless, the selection of a suitable solvent in combination with a harmless metal fatty acid salt such as sodium, potassium or calcium is a precipitation reaction of the derived bromide salt (sodium bromide, potassium bromide or calcium bromide). Was considered for the evaluation of counter-ion exchange via Alternatively, the counter-ion exchange reaction can be promoted by extracting a highly soluble inorganic salt into the aqueous phase.
反応溶媒を選択するために、様々な溶媒中の臭化グリコピロニウム(GPBr−表3Bの構造2)の溶解性は、HPLC較正曲線を使用して決定された(図1と2を参照)。室温の様々な溶媒中での臭化グリコピロニウム溶解性の結果が以下の表6にまとめられている。実験は、ほとんどの場合、50mgの臭化グリコピロニウムと1mLの溶媒で行われた。混合物を24時間室温で撹拌して、その後、ろ過して透明なろ液を得た。ろ液をアセトニトリルで稀釈して、HPLCによってチェックした。 To select the reaction solvent, the solubility of glycopyrronium bromide (GPBr—structure 2 in Table 3B) in various solvents was determined using HPLC calibration curves (see FIGS. 1 and 2). . The results of glycopyrronium bromide solubility in various solvents at room temperature are summarized in Table 6 below. Experiments were most often performed with 50 mg glycopyrronium bromide and 1 mL solvent. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature and then filtered to obtain a clear filtrate. The filtrate was diluted with acetonitrile and checked by HPLC.
3つのラウリン酸塩(Na、K、およびCa)をモデル塩として調製した。 Three laurates (Na, K, and Ca) were prepared as model salts.
これらの塩は、Zacharie et al(「A Simple and Efficient Large−Scale Synthesis of Metal Salts of Medium−Chain Fatty Acids」, Organic Process Research & Development 2009,13,581−583)中の手順に従って調製された。当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。 These salts were prepared according to Zacharie et al ("A Simple and Efficient Large-Scale Synthesis of Metal Salts of Medium-Chain Fatty Acids", Organic Process 13 in 58. This document is incorporated herein by reference.
ラウリン酸ナトリウムの調製
ラウリン酸(50.08g、1.0当量)を室温においてエタノール(500mL、10vol.,95%変性)中に溶かし、還流温度においてエタノール(500mL、10vol.95%変性)中でNaHCO3(18.9g、0.9当量)と反応させた。反応混合物(懸濁液)は、温度(〜77°C)の還流で夜通し撹拌された。いくつかの固体が一晩で析出し(文献で報告された溶液に対して)、混合物を追加のエタノール(〜1.5L)で稀釈した。溶液をデカントして4時間かけて室温に冷ました(固形の生成物は〜55°Cで析出した)。スラリーをろ過して、生成物をMTBE(3x200mL)で洗浄することで、過剰な未反応の遊離ラウリン酸を取り除いた。白いウェットケーキを週末にかけて大気中で、および50±5°Cで一晩中乾燥させることで、27.2gの白色固形物(54.4%の収率)を得た。収率は先行技術の文献にあるよりも低いが、収率をより良くするために手順を最適化することができる。収率を改善するいくつかの方法としては、限定されないが、晶析工程の間に濃度を最適化すること、あるいは、生成物の溶解性を減少させて収率を改善するために抗溶媒を使用することが挙げられる。
Preparation of sodium laurate Lauric acid (50.08 g, 1.0 eq) was dissolved in ethanol (500 mL, 10 vol., 95% modified) at room temperature and in ethanol (500 mL, 10 vol. 95% modified) at reflux temperature. Reacted with NaHCO 3 (18.9 g, 0.9 eq). The reaction mixture (suspension) was stirred overnight at reflux (−77 ° C.). Some solids precipitated overnight (relative to the solution reported in the literature) and the mixture was diluted with additional ethanol (˜1.5 L). The solution was decanted and cooled to room temperature over 4 hours (solid product precipitated at ~ 55 ° C). The slurry was filtered and the product was washed with MTBE (3 × 200 mL) to remove excess unreacted free lauric acid. The white wet cake was dried in air over the weekend and overnight at 50 ± 5 ° C. to give 27.2 g of a white solid (54.4% yield). The yield is lower than in the prior art literature, but the procedure can be optimized for better yield. Some methods for improving yield include, but are not limited to, optimizing the concentration during the crystallization process, or adding an anti-solvent to improve product yield by reducing product solubility. Use.
ラウリン酸カリウムの調製
第2の実験は、還流でエタノール(250mL)中の25gのラウリン酸(1.0当量)と11.25gのKHCO3(0.9当量)を用いて行われた。週末にかけて大気中で、および50±5°Cにおいて真空オーブン中で一晩生成物を乾燥させた後に、生成物をエタノール/MTBE(1/1)から結晶化することで、22.1gのラウリン酸カリウム(82.5%の収率)を得た。
Preparation of potassium laurate A second experiment was performed using 25 g lauric acid (1.0 eq) and 11.25 g KHCO 3 (0.9 eq) in ethanol (250 mL) at reflux. After drying the product in air over the weekend and overnight in a vacuum oven at 50 ± 5 ° C., the product was crystallized from ethanol / MTBE (1/1) to give 22.1 g of lauric acid. Potassium acid (82.5% yield) was obtained.
反応溶媒とその最適化された量を選択するために、様々な溶媒中のラウリン酸カリウムの溶解性は、超音波処理下で固体を溶かすための溶媒を加えることによってチェックされた。バイアルをラウリン酸カリウム(〜100mg)で充填し、その後、溶媒を超音波処理下において液滴で加えた。ほとんどの溶媒(200vol.)ではラウリン酸カリウムを溶かすことができない。様々な溶媒中のラウリン酸カリウム溶解性の結果を以下の表7にまとめる: To select the reaction solvent and its optimized amount, the solubility of potassium laurate in various solvents was checked by adding a solvent to dissolve the solid under sonication. The vial was filled with potassium laurate (-100 mg), after which the solvent was added dropwise under sonication. Most solvents (200 vol.) Cannot dissolve potassium laurate. The results of potassium laurate solubility in various solvents are summarized in Table 7 below:
ラウリン酸カルシウムの調製
第3の実験は、4時間にわたって還流でエタノール(450mL)中の15.6gのラウリン酸(1.0当量)と2.6gのCa(OH)2(0.9当量)を用いて行われた。生成物は還流温度で析出した。反応混合物は還流温度でメタノール(500mL)を用いてさらに稀釈された。スラリーを室温に冷まして、ろ過し、その後、MTBE洗浄剤ですすいだ。固形物を夜通し大気中で、かつ50±5°Cにおいて真空オーブン中で一晩乾燥させることで、10.4gの白色固形物(67.7%の収率)を得た。収率を増加させるために手順を最適化することができる。収率を改善するいくつかの方法としては、限定されないが、晶析工程の間に濃度を最適化すること、あるいは、生成物の溶解性を減少させて収率を改善するために抗溶媒を使用することが挙げられる。
Preparation of calcium laurate A third experiment was conducted at reflux for 1 hour with 15.6 g lauric acid (1.0 eq) and 2.6 g Ca (OH) 2 (0.9 eq) in ethanol (450 mL). Made with. The product precipitated out at reflux temperature. The reaction mixture was further diluted with methanol (500 mL) at reflux temperature. The slurry was cooled to room temperature, filtered, and then rinsed with MTBE detergent. The solid was dried in air overnight and in a vacuum oven at 50 ± 5 ° C. overnight to give 10.4 g of a white solid (67.7% yield). The procedure can be optimized to increase the yield. Some methods for improving yield include, but are not limited to, optimizing the concentration during the crystallization process, or adding an anti-solvent to improve product yield by reducing product solubility. Use.
有機溶媒中の反応
溶媒としてアセトン、メタノール、及びジクロロメタンと組み合わせて、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、及びパルミチン酸カリウムを使用して、析出による塩複分解を試みた。
Reaction in Organic Solvents Salt metathesis by precipitation was attempted using potassium laurate, sodium laurate, potassium stearate, and potassium palmitate in combination with acetone, methanol, and dichloromethane as solvents.
ラウリン酸カリウムを、この手法のために脂肪酸塩モデルとして選択した。最初に試みた反応を、無水アセトン中で行った。臭化グリコピロニウム(0.508g、1.0当量)を250mLのフラスコに加え、その後アセトン(50mL)を加えた。ラウリン酸カリウム(1.1当量)を混合物に加えた。混合物を撹拌し、追加のアセトン(100mL)を加えて、固形物の溶解を試みた。固形物は完全に溶解しなかった。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮して、残留物を得た。酢酸エチル(EtOAc、100mL)を使用して、粗製残留物を抽出した。抽出物を濃縮し、わずか48mgの油状の残留物(10% wt未満の回復)を得た。残留物のHPLC分析は、様々なピークが存在したことを示した。プロトンNMR分析は、複合混合物の獲得を示した。 Potassium laurate was chosen as the fatty acid salt model for this procedure. The first attempted reaction was performed in anhydrous acetone. Glycopyrronium bromide (0.508 g, 1.0 eq) was added to a 250 mL flask followed by acetone (50 mL). Potassium laurate (1.1 eq) was added to the mixture. The mixture was stirred and additional acetone (100 mL) was added to attempt to dissolve the solid. The solid did not dissolve completely. The mixture was stirred overnight and then concentrated to give a residue. The crude residue was extracted using ethyl acetate (EtOAc, 100 mL). The extract was concentrated to give only 48 mg of an oily residue (less than 10% wt recovery). HPLC analysis of the residue indicated that various peaks were present. Proton NMR analysis showed the acquisition of a complex mixture.
おそらく共に低溶解度の臭化グリコピロニウムとラウリン酸カリウムが原因で、この反応により所望の生成物をもたらすことはできなかった。 This reaction could not yield the desired product, possibly due to both low solubility of glycopyrronium bromide and potassium laurate.
両方の出発化合物はメタノール中で可溶性であるため、次の反応をメタノール中で試みた。臭化グリコピロニウム(1.036g、1.0当量)を20mLのバイアルに加え、その後メタノール(5mL)を加えて、全ての固形物を溶解した。メタノール中のラウリン酸カリウム溶液(0.691g、1.1当量、メタノールの10mL)を、混合物に加えた。混合物を周囲温度で週末にかけて撹拌し、次いでHPLCにより溶液を確認し、これにより新たなピーク(RRT=1.37)が〜47% HPLC AUCで形成されたことが示された。溶液を濃縮してメタノールを取り除き、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。EtOAc抽出物を組み合わせて濃縮することで、油状の残留物(0.8g)を得た。HPLC分析は、新たなピークが61%のAUCに豊富化されたことを示した。プロトンNMR分析は、3.77ppmでメチルエステルのピークが形成されたことを示した。この副産物のために提唱された構造は以下の通りである: Since both starting compounds are soluble in methanol, the next reaction was attempted in methanol. Glycopyronium bromide (1.036 g, 1.0 eq) was added to a 20 mL vial followed by methanol (5 mL) to dissolve all solids. A solution of potassium laurate in methanol (0.691 g, 1.1 eq, 10 mL of methanol) was added to the mixture. The mixture was stirred at ambient temperature over the weekend, then the solution was checked by HPLC, which indicated that a new peak (RRT = 1.37) was formed with ˜47% HPLC AUC. The solution was concentrated to remove methanol and then extracted with EtOAc (3 × 100 mL). Concentration with combined EtOAc extracts gave an oily residue (0.8 g). HPLC analysis showed that the new peak was enriched to 61% AUC. Proton NMR analysis showed that a methyl ester peak was formed at 3.77 ppm. The proposed structure for this byproduct is as follows:
EtOAc抽出後に残る固形物(0.87g)をHPLCにより確認し、それにより主要なピークはAUCが〜91%である「臭化物」であったことが示された。しかし、プロトンのNMR分析は、固形物が、以下の表8に列挙された少なくとも3つの可能な化合物の混合物であったことを示唆した。 The solid (0.87 g) remaining after EtOAc extraction was confirmed by HPLC, which showed that the main peak was “bromide” with AUC ˜91%. However, proton NMR analysis suggested that the solid was a mixture of at least three possible compounds listed in Table 8 below.
グリコピロニウム脂肪酸塩は、メタノール反応混合物中では不安定であった。しかし、出発物質である臭化グリコピロニウム(表3Bの構造2)は、他の成分が無い状態でもメタノール中で安定していることを確認した。 The glycopyrronium fatty acid salt was unstable in the methanol reaction mixture. However, it was confirmed that the starting material, glycopyrronium bromide (Structure 2 in Table 3B), was stable in methanol even in the absence of other components.
無水条件下での交換反応を調査するために、4つの脂肪酸塩(ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、及びパルミチン酸カリウム)を、ジクロロメタン(DCM)中で反応物を懸濁し、そして室温で90時間撹拌することにより試験した。臭化カリウム(又は臭化ナトリウム)の析出は、濾過されたDCM溶液のHPLC分析において臭化物のピークに比べてグリコピロニウムのピークの豊富化をもたらすと予測された。反応混合物(DCM、1.0mL)をシリンジフィルターに通して濾過し、濃縮し、結果として生じる固形残留物を移動相に溶解し、HPLCにより分析した。無水DCM系における交換反応のHPLCの結果を、以下の表9に示す。 To investigate the exchange reaction under anhydrous conditions, four fatty acid salts (potassium laurate, sodium laurate, potassium stearate, and potassium palmitate) are suspended in dichloromethane (DCM), and Tested by stirring for 90 hours at room temperature. Precipitation of potassium bromide (or sodium bromide) was expected to result in enrichment of the glycopyrronium peak compared to the bromide peak in HPLC analysis of the filtered DCM solution. The reaction mixture (DCM, 1.0 mL) was filtered through a syringe filter and concentrated, and the resulting solid residue was dissolved in the mobile phase and analyzed by HPLC. The HPLC results of the exchange reaction in the anhydrous DCM system are shown in Table 9 below.
臭化物/グリコピロニウムの比率は、臭化物に比べてグリコピロニウムの豊富化が生じなかったことを明確に示した。ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、又はパルミチン酸カリウムと共に無水条件(DCM)を使用しても、所望の生成物は観察されなかった。 The bromide / glycopyronium ratio clearly showed that no enrichment of glycopyrronium occurred compared to bromide. The desired product was not observed using anhydrous conditions (DCM) with potassium laurate, sodium laurate, potassium stearate, or potassium palmitate.
溶解度の問題(アセトン中の低溶解度の臭化グリコピロニウム)、不安定性(メタノール中のエステル交換反応)、及び不十分な溶解度の差異(ジクロロメタン中)が原因で、試みは全て成功しなかった。 All attempts were unsuccessful due to solubility issues (low solubility glycopyrronium bromide in acetone), instability (transesterification in methanol), and poor solubility differences (in dichloromethane). .
二相性条件における反応
交換プロセスが二相性溶媒混合物中で達成される代替的な手法が、より上手くいった。選択的抽出による対イオン交換を、表10に示す。
An alternative approach in which the reaction exchange process in a biphasic condition is accomplished in a biphasic solvent mixture has become better. Table 10 shows the counterion exchange by selective extraction.
次の6つの溶媒を、抽出手順において評価した:2−メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸イソプロピル(IPAc)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、トルエン、及びジクロロメタン(DCM)。脂肪酸塩モデルとしてラウリン酸ナトリウムを使用して、MeTHFを、グリコピロニウムラウレート中で非常に豊富化された有機相をもたらす最良の溶媒であると判定した。 The following six solvents were evaluated in the extraction procedure: 2-methyltetrahydrofuran (MeTHF), methyl tert-butyl ether (MTBE), isopropyl acetate (IPAc), methyl isobutyl ketone (MIBK), toluene, and dichloromethane (DCM). Using sodium laurate as the fatty acid salt model, MeTHF was determined to be the best solvent resulting in a highly enriched organic phase in glycopyrronium laurate.
ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、及びステアリン酸カリウムを使用した追加実験により、この方法論の一般性を実証した。反応生成物を、プロトンのNMR分析により特徴化し、脂肪酸塩と一致していると確認した。進行的なHPLC方法を使用したHPLC分析は、MeTHF抽出物の3−4回の水による洗浄後に最大96%の面積/面積の豊富化を示した。 Additional experiments using potassium laurate, potassium palmitate, and potassium stearate demonstrated the generality of this methodology. The reaction product was characterized by proton NMR analysis and confirmed to be consistent with the fatty acid salt. HPLC analysis using a progressive HPLC method showed up to 96% area / area enrichment after 3-4 water washes of the MeTHF extract.
加水分解の副反応は、現行の(prevailing)pH(8.0−8.3)での対イオン交換プロセスにおいて著しい問題であると観察された。この問題は、培地を「緩衝化し」且つ加水分解反応を最小限にするために過剰な遊離脂肪酸を使用することにより、及び、周囲温度で物質の交換及び更なる処理を行うことにより解決された。 Hydrolysis side reactions have been observed to be a significant problem in the counterion exchange process at the prevailing pH (8.0-8.3). This problem was solved by "buffering" the medium and using excess free fatty acids to minimize the hydrolysis reaction and by exchanging and further processing the material at ambient temperature. .
両方の出発化合物は水中で非常に可溶性であるため、反応を水/MeL−THFの中で試みた。臭化グリコピロニウム(表3Bの構造3)(1.0当量)を20mLのバイアルに加え、その後水(2mL)を加えて、全ての固形物を溶解した。臭化グリコピロニウム溶液を、20mLのバイアルにおいて水中のラウリン酸カリウムの溶液(1.1当量、5mLの水)に移した。臭化グリコピロニウムのバイアルを水(3×1mL)ですすぎ、すすぎ液を反応バイアルに移した。HPLC分析は、「グリコピロニウム」のピークに対する「臭化物」のピークの面積比が20/80であったことを示した。Me−THF(10mL)を反応溶液に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで相分離のために沈殿させた。両方の層をHPLCにより確認し、「グリコピロニウム」のピークに対する「臭化物」のピークの面積比が2つの層(XL−007−071−1とXL−007−071−2、以下の表11)の間で著しく異なっていたことを見出した。その後、反応混合物を1時間再混合し、次いで1時間沈殿させて、2つの層(XL−007−071−3とXL−007−071−4)を得た。HPLC分析は、2つのピークの比率が不変だったことを示した。結果として、より多くの「臭化物」が水層に含まれており、「グリコピロニウム」がMe−THF層へと抽出されたことが示された。水層を取り除き、真水と置き換え、混合し、次いで沈殿させることで、2つの層(XL−007−071−5とXL−007−071−6)を得た。HPLC分析は、Me−THF層が93面積%の「グリコピロニウム」を含んでいたことを示した。Me−THF層を水で更に2回洗浄し、Me−THF層中の生成物を96面積%(XL−007−071−10)にまで豊富化した。反応混合物の水層及び有機層のHPLCの結果を表11に示す。 Since both starting compounds are very soluble in water, the reaction was attempted in water / MeL-THF. Glycopyrronium bromide (Structure 3 in Table 3B) (1.0 eq) was added to a 20 mL vial followed by water (2 mL) to dissolve all solids. The glycopyrronium bromide solution was transferred to a solution of potassium laurate in water (1.1 eq, 5 mL water) in a 20 mL vial. The vial of glycopyrronium bromide was rinsed with water (3 × 1 mL) and the rinse was transferred to the reaction vial. HPLC analysis showed that the area ratio of the “bromide” peak to the “glycopyronium” peak was 20/80. Me-THF (10 mL) was added to the reaction solution. The mixture was stirred for 1 hour and then precipitated for phase separation. Both layers were confirmed by HPLC and the area ratio of the “bromide” peak to the “glycopyronium” peak was divided into two layers (XL-007-071-1 and XL-007-071-2, Table 11 below). ) Was found to be significantly different. The reaction mixture was then remixed for 1 hour and then allowed to settle for 1 hour to give two layers (XL-007-071-3 and XL-007-071-4). HPLC analysis indicated that the ratio of the two peaks was unchanged. As a result, it was shown that more “bromide” was contained in the aqueous layer and “glycopyronium” was extracted into the Me-THF layer. The aqueous layer was removed, replaced with fresh water, mixed and then precipitated to give two layers (XL-007-071-5 and XL-007-071-6). HPLC analysis indicated that the Me-THF layer contained 93 area% “glycopyronium”. The Me-THF layer was washed two more times with water to enrich the product in the Me-THF layer to 96 area% (XL-007-071-10). Table 11 shows the HPLC results of the aqueous layer and the organic layer of the reaction mixture.
洗浄されたMe−THF層の1つのアリコートサンプル(XL−007−071−10)を得て、濃縮することで油を得て、これを出発物質との比較のために異なる溶媒(CDCl3、DMSO−d6、及びD2O)においてプロトンNMRにより分析した。プロトンNMRスペクトルは、所望の生成物の予測されたスペクトルと一致していた: One aliquot sample (XL-007-071-10) of the washed Me-THF layer is obtained and concentrated to obtain an oil, which is used in different solvents (CDCl3, DMSO for comparison with the starting material). -D6, and D2O) by proton NMR. The proton NMR spectrum was consistent with the expected spectrum of the desired product:
選択的な溶解度、及び、水層と溶媒層との間での臭化物及び脂肪酸塩の分割を改善するために、ラウリン酸ナトリウムとの臭化グリコピロニウム(表3Bの構造2)の反応を、水と共に以下の6つの溶媒においてスクリーニングした:メチルテトラヒドロフラン(Me−THF)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸イソプロピル(IPAc)、4−メチル−2−ペンタノン(MIBK)、トルエン、及びジクロロメタン(DCM)。 In order to improve the selective solubility and resolution of bromide and fatty acid salts between the aqueous and solvent layers, the reaction of glycopyrronium bromide (structure 2 in Table 3B) with sodium laurate was Screened in 6 solvents with water: methyltetrahydrofuran (Me-THF), methyl tert-butyl ether (MTBE), isopropyl acetate (IPAc), 4-methyl-2-pentanone (MIBK), toluene, and dichloromethane (DCM ).
室温で、水7mLと有機溶媒7mLと共に臭化グリコピロニウム(100mg、1.0当量)とラウリン酸ナトリウム(61mg、1.1当量)をもって、反応を行った。反応混合物を4日かけて撹拌し、次いで沈殿させた。両方の層をHPLCにより確認し、ラウリン酸ナトリウム/臭化グリコピロニウムの交換の分析結果を、以下の表12に要約する: The reaction was performed at room temperature with 7 mL of water and 7 mL of organic solvent with glycopyrronium bromide (100 mg, 1.0 equivalent) and sodium laurate (61 mg, 1.1 equivalent). The reaction mixture was stirred for 4 days and then allowed to settle. Both layers were confirmed by HPLC and the analytical results of the sodium laurate / glycopyronium bromide exchange are summarized in Table 12 below:
これら6つの実験から、Me−THFは選択的な生成物の分割と抽出のために最良の溶媒であった。残念ながら、分解生成物(酸A、RRT=0.74)を、有機質層と水層の両方で観察した。 From these six experiments, Me-THF was the best solvent for selective product resolution and extraction. Unfortunately, degradation products (acid A, RRT = 0.74) were observed in both the organic and aqueous layers.
Me−THFを、溶媒のスクリーニングの結果に基づく更なる調査のために選択した。ラウリン酸カリウムとMe−THFを使用した反応を、室温で水25mLとメチルTHF53mLにおいて、ラウリン酸カリウム(3.07g、1.05当量)と共に4.89gの臭化グリコピロニウムにまでスケールアップした(scaled up)。混合物を1時間撹拌し、次いで相分離のために沈殿させた。3つの層を形成し、各々をHPLCにより確認し、水/Me−THFにおけるスケールアップ反応の結果を、表13に要約する。追加のピーク(tR=5.29min、RRT=0.74)の検出、及びこのピークが経時的に増大したことを確認した。このピークは、副産物である酸Aの別個の調製及び分離との比較により、酸Aであることを確認した。酸Aである、グリコピロレート塩基の加水分解生成物(表3Bの構造3)を分離し、HPLCとNMR(1Hと13C)により特徴化した。 Me-THF was selected for further investigation based on the results of solvent screening. Reaction using potassium laurate and Me-THF was scaled up to 4.89 g glycopyrronium bromide with potassium laurate (3.07 g, 1.05 eq) in 25 mL water and 53 mL methyl THF at room temperature. (Scaled up). The mixture was stirred for 1 hour and then precipitated for phase separation. Three layers were formed, each confirmed by HPLC, and the results of the scale-up reaction in water / Me-THF are summarized in Table 13. Detection of an additional peak (t R = 5.29 min, RRT = 0.74) and it was confirmed that this peak increased over time. This peak was confirmed to be acid A by comparison with a separate preparation and separation of acid A, a byproduct. Acid A, the hydrolysis product of glycopyrrolate base (Structure 3 in Table 3B), was isolated and characterized by HPLC and NMR ( 1 H and 13 C).
下層(水性)を取り除き、上の2つの層を水(3×20mL)で洗浄した。最初の相分離後に2つの層のみが形成されたことを観察した。最終的な有機質層(XL−007−080−4A)を、ロータリーエバポレーター上で60℃で濃縮し、残留物を得て、これをメチルTHF(100mL)で再溶解した。不溶性固形物(KBr及びラウリン酸カリウム)を濾過し、水で溶解し、次いでHPLC(XL−007−080−P1)により確認した。濾液を濃縮し乾燥することで油(6.12g、XL−007−080−P2)を得て、HPLC分析は、臭化物ピークが1.34面積%に減少したことを示した。生成物を週末にかけて50℃で、真空オーブンの中で乾燥させた。乾燥した生成物のNMR分析は、幾つかの分解を示した。乾燥した油状の生成物をMTBE(100mL)で溶解し、n−ヘプタンの追加により析出を試み、その結果2つの液体層を得た。両方の層をHPLC(上層:XL−007−082−1、及び下層:XL−007−082−2)により確認し、高レベルの副産物である酸Aを示した。 The lower layer (aqueous) was removed and the upper two layers were washed with water (3 × 20 mL). It was observed that only two layers were formed after the initial phase separation. The final organic layer (XL-007-080-4A) was concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C. to give a residue that was redissolved in methyl THF (100 mL). Insoluble solids (KBr and potassium laurate) were filtered, dissolved with water and then confirmed by HPLC (XL-007-080-P1). The filtrate was concentrated and dried to give an oil (6.12 g, XL-007-080-P2), and HPLC analysis showed that the bromide peak was reduced to 1.34 area%. The product was dried in a vacuum oven at 50 ° C. over the weekend. NMR analysis of the dried product showed some decomposition. The dried oily product was dissolved with MTBE (100 mL) and precipitation was attempted by addition of n-heptane, resulting in two liquid layers. Both layers were confirmed by HPLC (upper layer: XL-007-082-1 and lower layer: XL-007-082-2) and showed a high level of by-product acid A.
分離した油状の生成物が部分的に分解したことを確認した。最も可能性が高いことに、この分解は、高温及び高pHで促進される加水分解反応と一致している。提唱された分解反応の模式図を以下に示す: It was confirmed that the separated oily product was partially decomposed. Most likely, this degradation is consistent with hydrolysis reactions promoted at high temperatures and high pH. A schematic diagram of the proposed decomposition reaction is shown below:
(「UV不活性」と標識化される、本明細書中の全ての意図と目的のために)強い発色団を備えた成分、及び弱い発色団を備えた他の成分を含んでいた、反応混合物の性質は、混合物中の全ての成分の正確な分析と定量化を、非常に困難なものにした。この理由により、直交的且つ相補的な分析法は、反応の製造過程の分析、及び、分離した反応生成物の純度と組成の両方の評価を、共に促進するように進行された。 Reactions that included a component with a strong chromophore (for all purposes and purposes herein labeled "UV-inactive") and other components with a weak chromophore The nature of the mixture made it very difficult to accurately analyze and quantify all the components in the mixture. For this reason, orthogonal and complementary analytical methods have been promoted to facilitate both the analysis of the reaction process and the assessment of both the purity and composition of the separated reaction products.
所望の生成物であるグリコピロニウムラウレートを、臭化グリコピロニウムとラウリン酸カリウムの水溶液からのMe−THF抽出により分離した。残念なことに、分離した生成物は分離プロセス中では不安定であり、酸Aのレベルは経時的に増大した。分離した生成物は週末にかけて、〜94面積%から83−86面積%まで、50℃で分解した。臭化グリコピロニウム自体は、(HPLCにより)2週間にわたり周囲温度で、HPLC希釈剤溶液(ACN/水)の中で安定していた。 The desired product, glycopyrronium laurate, was isolated by Me-THF extraction from an aqueous solution of glycopyrronium bromide and potassium laurate. Unfortunately, the separated product was unstable during the separation process and the level of acid A increased over time. The isolated product decomposed at 50 ° C. from ˜94 area% to 83-86 area% over the weekend. The glycopyrronium bromide itself was stable in HPLC diluent solution (ACN / water) at ambient temperature for 2 weeks (by HPLC).
グリコピロニウムラウレートの調製を5.0gの規模(GPBr)で繰り返した。水/ME−THF中で繰り返されたスケールアップ反応のHPLC結果を、以下の表14に要約する。HPLCにより、分解生成物である酸Aはワークアップ及び分離の間に形成されたことを確認した。 The preparation of glycopyrronium laurate was repeated on a 5.0 g scale (GPBr). The HPLC results of the scale-up reaction repeated in water / ME-THF are summarized in Table 14 below. HPLC confirmed that the decomposition product, acid A, was formed during work-up and separation.
過剰な遊離ラウリン酸を加えて、及びそれを加えることなく、週末にわたり室温及び50℃で、Me−THF溶液のストレス試験を行った。ストレス試験の結果を表15に列挙する。室温の溶液は加熱したサンプルよりもはるかに少ない分解を示したが、分解は未だに著しいものであった。過剰な遊離ラウリン酸で生成物を安定させる試みの結果、過剰な遊離ラウリン酸無しの対応するサンプルにおいて観察されたほど分解は生じなかった。Me−THF溶液は、50℃で2層に分かれたことに注意されたい。これは恐らく、加熱後に混合物中の水の溶解限度の減少によるものであった。 The Me-THF solution was stress tested at room temperature and 50 ° C. over the weekend with and without excess free lauric acid. The results of the stress test are listed in Table 15. The room temperature solution showed much less degradation than the heated sample, but the degradation was still significant. Attempts to stabilize the product with excess free lauric acid resulted in no degradation as observed in the corresponding sample without excess free lauric acid. Note that the Me-THF solution was split into two layers at 50 ° C. This was probably due to a decrease in the solubility limit of water in the mixture after heating.
過剰な遊離ラウリン酸が無い状態では、生成物はMe−THF溶液において、90.67面積%から87.72面積%の生成物含有量へと周囲温度でゆっくり分解された。50℃で生成物は、上層では57面積%にしか分解せず、及び下層では〜50%に著しく分解した。周囲温度での過剰な遊離ラウリン酸の存在下で、生成物は僅かな分解しか示さなかった一方(実験2A)、50℃で生成物は、過剰な遊離ラウリン酸が存在していても分解し、〜65−70面積%のみを残した。 In the absence of excess free lauric acid, the product slowly decomposed in Me-THF solution from 90.67 area% to 87.72 area% product content at ambient temperature. At 50 ° C. the product decomposed only to 57% by area in the upper layer and significantly decomposed to ˜50% in the lower layer. In the presence of excess free lauric acid at ambient temperature, the product showed little degradation (Experiment 2A), while at 50 ° C. the product decomposed even in the presence of excess free lauric acid. Only ˜65-70 area% was left.
Me−THF中の所望の生成物は経時的に分解した(degraded)。生成物は50℃で著しく速く分解した。過剰な遊離ラウリン酸(およそ1.0モル当量の過剰)の存在で、生成物の分解は特に周囲温度ではより遅くなった。 The desired product in Me-THF degraded over time. The product decomposed remarkably fast at 50 ° C. In the presence of excess free lauric acid (approximately 1.0 molar equivalent excess), product degradation was slower, especially at ambient temperatures.
臭化グリコピロニウムとラウリン酸カリウムの水溶液のMe−THF抽出により所望の生成物を生成したが、所望の生成物は室温での抽出プロセス中は不安定であった。観察された分解生成物を、独立した調製と分離により、加水分解生成物(酸A)であると確認した。生成物は50℃で著しく速く分解したことを確認した。分離された粗製生成物は油性であり、ヘプタン及び他の溶媒(MTBE、IPAc、及びEtOAc)からは析出しなかった。 Me-THF extraction of an aqueous solution of glycopyrronium bromide and potassium laurate produced the desired product, which was unstable during the room temperature extraction process. The observed degradation product was confirmed to be the hydrolysis product (acid A) by independent preparation and separation. It was confirmed that the product decomposed remarkably fast at 50 ° C. The isolated crude product was oily and did not precipitate from heptane and other solvents (MTBE, IPAc, and EtOAc).
ラウリン酸カリウムから得た油状の生成物が不安定であったため、より長い鎖を持つ脂肪酸を試験することで、潜在的に改善された安定性を持つ固形生成物を得ようと試みた。 Since the oily product obtained from potassium laurate was unstable, an attempt was made to obtain a solid product with potentially improved stability by testing fatty acids with longer chains.
ステアリン酸カリウムとパルミチン酸カリウムを調製し、Me−THF/水の系において臭化グリコピロニウムで試験した。ステアリン酸とパルミチン酸をカリウム塩として使用した。ステアリン酸カリウムとパルミチン酸カリウムの調製を、以下に要約されるZacharie et al.(“A Simple and Efficient Large−Scale Synthesis of Metal Salts of Medium−Chain Fatty Acids”, Organic Process Research & Development 2009, 13, 581−583)の手順に従い行った。 Potassium stearate and potassium palmitate were prepared and tested with glycopyrronium bromide in a Me-THF / water system. Stearic acid and palmitic acid were used as potassium salts. The preparation of potassium stearate and potassium palmitate is described in Zacharie et al. ("A Simple and Efficient Large-Scale Synthesis of Metal Salts of Medium-Chain Fatty Acids", Organic Process Research & Development 3, 58-93, Proc.
ステアリン酸カリウムの調製のために、ステアリン酸(25.0g、1.0当量)を、2Lの丸底フラスコ中45℃で、エタノール(500mL、20vol.、95%変性)に溶解した。KHCO3(7.88g、0.9当量)を溶液に加え、次いで反応混合物を加熱還流(〜77℃)した。反応物を還流で一晩(21時間)撹拌した。MTBE(500mL)を65℃で溶液に加えた。幾つか気泡が生じ、この気泡を壊すために激しい撹拌を必要とした。その後、MTBE(500mL)の第2部分を50℃で加え、結果として生じるスラリーをおよそ3時間にわたり室温に冷却した。スラリーを濾過し、ウェットケーキをMTBE(3×125mL)で洗浄した。白色のウェットケーキを、〜50℃で真空オーブン中で一晩乾燥させて、白色固形物生成物(25.4g、定量的収率)を得た。 For the preparation of potassium stearate, stearic acid (25.0 g, 1.0 eq) was dissolved in ethanol (500 mL, 20 vol., 95% modified) at 45 ° C. in a 2 L round bottom flask. KHCO 3 (7.88 g, 0.9 eq) was added to the solution and then the reaction mixture was heated to reflux (˜77 ° C.). The reaction was stirred at reflux overnight (21 hours). MTBE (500 mL) was added to the solution at 65 ° C. Some bubbles were generated and vigorous stirring was required to break these bubbles. A second portion of MTBE (500 mL) was then added at 50 ° C. and the resulting slurry was cooled to room temperature over approximately 3 hours. The slurry was filtered and the wet cake was washed with MTBE (3 × 125 mL). The white wet cake was dried in a vacuum oven overnight at ˜50 ° C. to give a white solid product (25.4 g, quantitative yield).
パルミチン酸カリウムの調製のために、パルミチン酸(15.0g、1.0当量)を、1Lの丸底フラスコ中40℃で、エタノール(200mL、95%変性)に溶解した。固形KHCO3(5.27g、0.9当量)を溶液に加え、次いで反応混合物を加熱還流(〜77℃)した。反応物を還流で一晩(20時間)撹拌した。MTBE(100mL)を65℃で溶液に加え、固形生成物を析出させた。その後、MTBE(100mL)の第2部分を加え、結果として生じるスラリーをおよそ3時間にわたり室温に冷却した。スラリーを濾過し、ウェットケーキをMTBE(3×100mL)で洗浄した。白色のウェットケーキを、〜50℃で真空オーブン中で一晩乾燥させて、白色固形物生成物(14.7g、94.8%の収率)を得た。 For the preparation of potassium palmitate, palmitic acid (15.0 g, 1.0 eq) was dissolved in ethanol (200 mL, 95% denatured) at 40 ° C. in a 1 L round bottom flask. Solid KHCO 3 (5.27 g, 0.9 eq) was added to the solution and then the reaction mixture was heated to reflux (˜77 ° C.). The reaction was stirred at reflux overnight (20 hours). MTBE (100 mL) was added to the solution at 65 ° C. to precipitate the solid product. A second portion of MTBE (100 mL) was then added and the resulting slurry was cooled to room temperature over approximately 3 hours. The slurry was filtered and the wet cake was washed with MTBE (3 × 100 mL). The white wet cake was dried in a vacuum oven overnight at ˜50 ° C. to give a white solid product (14.7 g, 94.8% yield).
Me−THF/水において臭化グリコピロニウムと共に脂肪酸塩を溶解し、室温で5.0時間撹拌し、次いで相を分離し、水で有機相を洗浄することより、交換反応を行った。Me−THF層と水層の両方のHPLC分析結果を、図3(ステアリン酸カリウム)と図4(パルミチン酸カリウム)に示す。ステアリン酸カリウムとパルミチン酸カリウムの交換反応は、酸Aの不純物が無い所望の生成物をもたらさなかった。抽出物の濃縮後、両方の反応は、分離が困難な粘着性で油性の残留物をもたらした。何れも、ラウリン酸カリウムからの結果に対する利点をもたらさなかった。 The exchange reaction was carried out by dissolving the fatty acid salt with glycopyrronium bromide in Me-THF / water and stirring at room temperature for 5.0 hours, then separating the phases and washing the organic phase with water. The HPLC analysis results of both the Me-THF layer and the aqueous layer are shown in FIG. 3 (potassium stearate) and FIG. 4 (potassium palmitate). The exchange reaction of potassium stearate and potassium palmitate did not give the desired product free of acid A impurities. After concentration of the extract, both reactions resulted in a sticky, oily residue that was difficult to separate. Neither provided an advantage over the results from potassium laurate.
過剰な遊離脂肪酸の添加による交換反応の安定化
グリコピロニウムラウレート生成物を安定させ、且つ酸Aへのグリコピロニウムの分解を回避する試みにおいて、Me−THF/水の反応系を、過剰な遊離ラウリン酸(臭化グリコピロニウムに対して1.1モル当量の過剰)で試験した。室温で一晩、水(5mL)中の臭化グリコピロニウム(1.04g、1.0当量)及び水(5mL)中のラウリン酸カリウム(1.1当量)の2つの溶液を、過剰なラウリン酸(1.1当量)を含む及び含んでいないMe−THF(20mL)と混合することにより、過剰な遊離ラウリン酸有り及び無しの2つの実験を行った。各反応のために、両方の層をHPLCにより確認し、過剰な遊離ラウリン酸との交換反応についてのHPLCの結果を以下の表16に要約する。過剰な遊離ラウリン酸との反応は、一晩での混合後に副産物である酸Aが形成されないことを示したが、過剰な遊離ラウリン酸無しの実験では、両方の層に酸Aがあった。
Stabilization of the exchange reaction by addition of excess free fatty acid In an attempt to stabilize the glycopyrronium laurate product and avoid degradation of glycopyrronium to acid A, the Me-THF / water reaction system was Free lauric acid (1.1 molar equivalent excess over glycopyrronium bromide). Overnight at room temperature, two solutions of glycopyrronium bromide (1.04 g, 1.0 eq) in water (5 mL) and potassium laurate (1.1 eq) in water (5 mL) were added in excess. Two experiments with and without excess free lauric acid were performed by mixing with Me-THF (20 mL) with and without lauric acid (1.1 eq). For each reaction, both layers were confirmed by HPLC and the HPLC results for the exchange reaction with excess free lauric acid are summarized in Table 16 below. Reaction with excess free lauric acid showed that by-product acid A was not formed after overnight mixing, but in an experiment without excess free lauric acid, there was acid A in both layers.
1.1モル当量の過剰な遊離ラウリン酸を、水/Me−THFの系においてラウリン酸カリウムと臭化グリコピロニウムを含む調製物に加えることで、反応混合物を安定させた。 The reaction mixture was stabilized by adding 1.1 molar equivalents of excess free lauric acid to the preparation containing potassium laurate and glycopyrronium bromide in a water / Me-THF system.
二相性の反応条件により、臭化グリコピロニウムと脂肪酸のアルカリ及びアルカリ土類金属塩との間の所望の交換反応が可能になった。(脂肪酸と共に)グリコピロニウム部分の有機相への好ましい分割、及び臭化物の水相への分割を、水とメチルテトラヒドロフランにより達成した。グリコピロニウム脂肪酸塩は、反応条件下の加水分解に関しては不安定であり、分離された油状の生成物のように不安定であった。不純物である酸Aの形成を経時的に注目した。反応混合物中の過剰な遊離脂肪酸は、グリコピロニウム脂肪酸塩を安定させ、不純物である酸Aの形成を低減した。 Biphasic reaction conditions enabled the desired exchange reaction between glycopyrronium bromide and alkali and alkaline earth metal salts of fatty acids. A preferred resolution of the glycopyrronium moiety (together with the fatty acid) into the organic phase and the bromide into the aqueous phase was achieved with water and methyltetrahydrofuran. The glycopyrronium fatty acid salt was unstable with respect to hydrolysis under the reaction conditions and as unstable as the isolated oily product. The formation of acid A as an impurity was noted over time. Excess free fatty acid in the reaction mixture stabilized the glycopyrronium fatty acid salt and reduced the formation of impurity acid A.
炭酸メチルとの反応
先行技術において、炭酸ジメチルの化学は、界面活性剤と洗剤の産業に加え、ハロゲン化物とは異なる対イオンを持つイオン性液体の製造においても大半が利用されてきた。
Reaction with Methyl Carbonate In the prior art, dimethyl carbonate chemistry has been used mostly in the production of ionic liquids with counterions different from halides, in addition to the surfactant and detergent industries.
グリコピロレート塩基の炭酸メチルとの反応、及び後の脂肪酸での処理では、所望の生成物の何れももたらすことができず、グリコピロレート塩基から分解生成物をもたらしただけであった。 Reaction of glycopyrrolate base with methyl carbonate and subsequent treatment with fatty acids did not yield any of the desired products, only yielded degradation products from glycopyrrolate base.
このプロセスに関与する化学の1つの例を以下に示す: One example of the chemistry involved in this process is shown below:
炭酸ジメチルとの四級化反応の成功に必要な高温及び圧力の条件下で、最初のグリコピロレート塩基(表17の化合物3)及びその四級化反応生成物(グリコピロニウム炭酸メチル、表17の化合物4)の不安定性が原因で、炭酸メチルにより進行する合成手法は成功しなかった。 Under the conditions of high temperature and pressure necessary for a successful quaternization reaction with dimethyl carbonate, the first glycopyrrolate base (compound 3 of Table 17) and its quaternization reaction product (glycopyronium methyl carbonate, table Due to the instability of 17 compound 4), the synthesis procedure proceeding with methyl carbonate was not successful.
グリコピロニウムの必要とされた炭酸メチル塩の完全な合成を達成することができなかったため、この手法を中止し、臭化グリコピロニウムを使用して直接的な塩複分解に後の労力を集中させた。 Because the complete synthesis of the required methyl carbonate salt of glycopyrronium could not be achieved, the procedure was discontinued and the later effort was concentrated on direct salt metathesis using glycopyrronium bromide. I let you.
三級アミンを炭酸ジメチルでアルキル化することにより、好ましい収率から高い収率で、対応する四級メチル炭酸アンモニウム塩を生成することができる。プロトン源との後の反応により、CO2及びメタノールへの炭酸メチルの対イオンの分解を介した完全なイオン複分解反応が引き起こされ、これは、反応混合物から容易に取り除かれることで高純度の生成物をもたらす。 By alkylating the tertiary amine with dimethyl carbonate, the corresponding quaternary methyl ammonium carbonate salt can be produced in a high yield from the preferred yield. Subsequent reaction with a proton source causes a complete ionic metathesis reaction via decomposition of the counter ion of methyl carbonate to CO 2 and methanol, which is easily removed from the reaction mixture to produce a high purity product. Bring things.
表17は、グリコピロレート塩基からの炭酸メチル塩を介した脂肪酸のグリコピロニウム塩の合成の工程のシーケンスを示す。 Table 17 shows the sequence of steps for the synthesis of a fatty acid glycopyrronium salt from a glycopyrrolate base via a methyl carbonate salt.
炭酸ジメチルに90℃の沸点があるため、アルキル化反応は高温(三級アミンの反応性に依存して、典型的に80−150℃)を必要とし、且つ圧力下で実行される。複素環式三級アミンは、立体的に密集した脂肪族三級アミンよりも速く且つ比較的低い温度で反応すると報告される。例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Mori et al.の1990年1月9日発行の米国特許第4,892,944号は、N−メチルピロリジン(グリコピロレート塩基3に対し最も近い構造モチーフ)を120℃で四級化することにより、6時間の反応後に97%の単離収率で対応する炭酸メチル塩を得ることができると報告している。橋頭に窒素原子を有する二環式アミンは、より更に求核性であると知られており、還流条件(80−90℃)下において大気圧で容易に反応することで、高収率の炭酸メチル塩をもたらす。(引用により本明細書に組み込まれる、Friesen et al.の2012年12月20日公開の米国特許公開第2012/0321969号を参照)。 Since dimethyl carbonate has a boiling point of 90 ° C., the alkylation reaction requires high temperatures (typically 80-150 ° C., depending on the reactivity of the tertiary amine) and is carried out under pressure. Heterocyclic tertiary amines are reported to react faster and at relatively lower temperatures than sterically dense aliphatic tertiary amines. See, eg, Mori et al., Which is incorporated herein by reference. U.S. Pat. No. 4,892,944, issued Jan. 9, 1990, discloses quaternization of N-methylpyrrolidine (the closest structural motif to glycopyrrolate base 3) at 120 ° C. for 6 hours. It has been reported that the corresponding methyl carbonate salt can be obtained after 97% reaction with an isolated yield of 97%. Bicyclic amines having nitrogen atoms at the bridgehead are known to be even more nucleophilic and can easily react at atmospheric pressure under reflux conditions (80-90 ° C.) to produce high yields of carbonic acid. Resulting in the methyl salt. (See Friesen et al., US Patent Publication No. 2012/0321969, published Dec. 20, 2012, incorporated herein by reference).
四級化反応は、純粋な炭酸ジメチル、及び2つの非求核性の溶媒であるt−アミルアルコールとジメチルアセトアミドにおいて評価され、これは、最初のグリコピロレート塩基に対して反応しないと予想された。グリコピロレート塩基(化合物3)を、公開された手順に基づいて、Shanghai Chempartner(中国)により特注した(引用により本明細書に組み込まれる、Allmendinger et al., “Carry Over of Impurities: A Detailed Exemplification for Glycopyrrolate (NVA237)”, Organic Process Research & Development 2012, 16, 1754−1769を参照)。 The quaternization reaction has been evaluated in pure dimethyl carbonate and two non-nucleophilic solvents, t-amyl alcohol and dimethylacetamide, which are not expected to react to the initial glycopyrrolate base. It was. Glycopyrrolate base (compound 3) was custom-made by Shangai Chempartner (China) based on published procedures (Allmendinger et al., “Carry Over of Improvies: A Detailed Exempliates, incorporated herein by reference). for Glycopyrrolate (NVA237) ", Organic Process Research & Development 2012, 16, 1754-1769).
グリコピロレート塩基(表3Bの構造3)の炭酸ジメチル(表18に示される)との4つの反応を試みた。基本手順のために、グリコピロレート塩基(表3Bの構造3)をFisher−Porterの耐圧ボトルに入れ、その後炭酸メチルと溶媒を入れた。溶液を僅かな真空下で、窒素で3回パージし、次いで反応器を密封した。反応混合物を撹拌し、油浴で加熱した。詳細な反応条件と結果を図5に要約する。 Four reactions of glycopyrrolate base (Structure 3 in Table 3B) with dimethyl carbonate (shown in Table 18) were attempted. For the basic procedure, glycopyrrolate base (structure 3 in Table 3B) was placed in a Fisher-Porter pressure bottle followed by methyl carbonate and solvent. The solution was purged with nitrogen three times under slight vacuum and then the reactor was sealed. The reaction mixture was stirred and heated in an oil bath. Detailed reaction conditions and results are summarized in FIG.
4つ全ての実験(図5を参照)において、グリコピロレート塩基3は、反応条件下で分解して、シクロペンチルマンデル酸誘導体(「酸A」)及び対応するメチルエステル(表5)をもたらすことを観察した。分析結果は、所望の生成物がどの反応混合物にも観察されなかったことを示した。 In all four experiments (see FIG. 5), glycopyrrolate base 3 decomposes under the reaction conditions to give cyclopentylmandelic acid derivative (“acid A”) and the corresponding methyl ester (Table 5). Was observed. The analytical results indicated that the desired product was not observed in any reaction mixture.
最初のグリコピロレート塩基の不安定性のため、グリコピロニウム炭酸メチル塩を介した塩複分解手法を放棄した。 Due to the instability of the first glycopyrrolate base, the salt metathesis procedure via glycopyrronium carbonate was abandoned.
グリコピロレート塩基及び臭化グリコピロニウムのためのHPLC較正曲線の調製
原材料に関する分析結果報告に基づいて、HPLC方法を用意し、臭化グリコピロニウム(表3Bの構造2)と同様にグリコピロレート塩基(表3Bの構造3)のための3つのHPLC較正曲線を調製した。これらを、表19、図1−2、及び図6に要約する。
Preparation of HPLC calibration curves for glycopyrrolate base and glycopyrronium bromide Based on the analytical results report on the raw materials, an HPLC method was prepared and glycopyrrolo as well as glycopyrronium bromide (structure 2 in Table 3B). Three HPLC calibration curves for the rate base (structure 3 in Table 3B) were prepared. These are summarized in Table 19, FIGS. 1-2, and FIG.
更なる合成と分析
分析法は、グリコピロニウム脂肪酸塩のためにも進行された。これらの方法は、グリコピロニウム脂肪酸塩サンプルの性質を適切且つ正確に評価する。グリコピロニウム脂肪酸塩の一般的な合成のための、更に洗練されたプロセスも進行させた。
Further synthesis and analysis Analytical methods also proceeded for glycopyrronium fatty acid salts. These methods adequately and accurately assess the properties of glycopyrronium fatty acid salt samples. A more sophisticated process for the general synthesis of glycopyrronium fatty acid salts was also advanced.
この分析は、グリコピロニウム脂肪酸塩の合成の改善、及びそのような塩を分析する方法の進行の両方を含む。 This analysis includes both the improvement of the synthesis of glycopyrronium fatty acid salts and the progression of methods for analyzing such salts.
別個の工程で調製される脂肪酸のナトリウム塩又はカリウム塩を使用するのではなく、(水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムでの脂肪酸の処置を介した)インサイツでの脂肪酸の必要とされるナトリウム塩又はカリウム塩の生成により、合成プロセスを改善且つ単純化した。実質的な労力は、加水分解を最小限にすることにより生成物を安定させ、その一方で幾つかの例においてかなりひどいエマルジョンの形成を最小限にすることにより抽出プロセスを促進する、過剰な遊離脂肪酸の適切な量を定める際に費やされた。この計画の第2段階の進行作業の大半を、ステアリン酸で行った。また、全て飽和脂肪酸であるラウリン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸に加えて、リノール酸(C−18不飽和脂肪酸;シス,シス−9,12の二重結合を持つ)も、グリコピロニウム塩へと上手く変換され、方法の一般性を更に実証した。 Rather than using the sodium or potassium salt of a fatty acid prepared in a separate step, the required sodium salt of the fatty acid in situ (via treatment of the fatty acid with sodium or potassium hydroxide) or The synthesis of the potassium salt has improved and simplified the synthesis process. Substantial effort is excessive release, which stabilizes the product by minimizing hydrolysis, while facilitating the extraction process in some instances by minimizing the formation of rather severe emulsions. Was spent in determining the appropriate amount of fatty acid. Most of the progress work in the second stage of the plan was done with stearic acid. In addition to lauric acid, palmitic acid, and stearic acid, which are all saturated fatty acids, linoleic acid (C-18 unsaturated fatty acid; having cis, cis-9,12 double bonds) is also a glycopyrronium salt. Has been successfully converted to further demonstrate the generality of the method.
分析法の進行は、反応混合物の成分の性質から生じる困難に対処するものであり、これは、塩複分解プロセス及び生成物の性質を評価するための相補的な分析法の使用を必要とした。進行された方法により、塩複分解プロセスを現時点で十分にモニタリングすることができ、得られた脂肪酸塩の性質は確実に評価される。進行されたプロセスを最適化し、大規模生産を可能にしてもよい。 The progress of the analytical method addresses difficulties arising from the nature of the components of the reaction mixture, which required the use of complementary analytical methods to evaluate the salt metathesis process and product properties. The advanced method allows the salt metathesis process to be well monitored at this time, and the properties of the resulting fatty acid salts are reliably evaluated. The advanced process may be optimized to enable large scale production.
分析法の適用の一部は、限定されないが、無機臭化物塩(副産物)を取り除くために水による洗浄の最適な数と量を決定することにより>95%の変換まで反応を推し進めることを確実にするための塩交換の有効性の評価、医薬品活性成分(API)を安定させるのに必要とされる過剰な遊離脂肪酸の最適な量の決定(モル当量の適切な範囲を評価する)、及び、反応生成物の純度を評価することによる(例えば、適切な溶媒/抗溶媒の組み合わせによる析出を介した)反応生成物の分離と精製の改善を含む。幾つかの好ましい実施形態において、水による洗浄の最適な数は3−4回の洗浄である。他の実施形態において、洗浄の好ましい数は、少なくとも3回の洗浄である。 Part of the application of the analytical method ensures that the reaction is driven to> 95% conversion by determining, but not limited to, the optimal number and amount of water washes to remove inorganic bromide salts (by-products) Evaluation of the effectiveness of salt exchange to determine the optimal amount of excess free fatty acids needed to stabilize the active pharmaceutical ingredient (API) (assess the appropriate range of molar equivalents), and Includes improved separation and purification of the reaction product by assessing the purity of the reaction product (eg, via precipitation with an appropriate solvent / anti-solvent combination). In some preferred embodiments, the optimal number of water washes is 3-4 washes. In other embodiments, the preferred number of washes is at least 3 washes.
分析法の進行はまた、好ましくは、発色団の出発物質、生成物、及び分解物の定量化の方法、弱い発色団又は非発色団の出発物質と分解物(脂肪酸及びそれに由来する塩、ジメチルヒドロキシピロリジウム分解物)の定量化の方法、出発物質と生成物における臭化物イオンの定量化の方法、及び、生成物中のカリウム(又はナトリウム)イオンの定量化の方法を含む。 The progress of the analytical method is also preferably a method of quantification of chromophore starting materials, products and degradation products, weak or non-chromophore starting materials and degradation products (fatty acids and salts derived therefrom, dimethyl A method for quantifying the decomposition of hydroxypyrrolidinium, a method for quantifying bromide ions in the starting material and the product, and a method for quantifying potassium (or sodium) ions in the product.
無機塩を水相へと選択的に分割するために二相性の(有機/水性)系を使用して、分離された有機相から親油性有機塩(グリコピロニウム脂肪酸塩)を分離することで、グリコピロニウム脂肪酸塩(GPFA)を臭化グリコピロニウムと脂肪酸塩から上手く調製した。しかし、上述のように、反応混合物は加水分解に対して不安定であり、脂肪酸塩もメタノール溶液の中では不安定であった(エステル転移反応の副産物形成)。分離されたグリコピロニウム脂肪酸塩(GPFA)はまた、本質的に不安定であると証明され、分解物である「酸A」(CAS 427−49−6,α−シクロペンチル−α−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸)のレベルの増大が経時的に生じる。過剰な遊離脂肪酸は反応混合物を安定させ、加水分解の速度を著しく低減した(「酸A」の形成を制限する)。正確に合成効率を評価するために、反応混合物から全ての成分を正確に定量化することも、困難であった。 By separating the lipophilic organic salt (glycopyronium fatty acid salt) from the separated organic phase using a biphasic (organic / aqueous) system to selectively split the inorganic salt into the aqueous phase Glycopyrronium fatty acid salt (GPFA) was successfully prepared from glycopyrronium bromide and fatty acid salt. However, as described above, the reaction mixture was unstable to hydrolysis, and the fatty acid salt was also unstable in a methanol solution (formation of a by-product of transesterification). The isolated glycopyrronium fatty acid salt (GPFA) has also proven to be inherently unstable and is a degradation product “acid A” (CAS 427-49-6, α-cyclopentyl-α-hydroxy-benzene). An increase in the level of acetic acid occurs over time. Excess free fatty acid stabilized the reaction mixture and significantly reduced the rate of hydrolysis (limiting the formation of “acid A”). It was also difficult to accurately quantify all components from the reaction mixture in order to accurately assess the synthesis efficiency.
更なる実験により、過剰な遊離脂肪酸を持つグリコピロニウム脂肪酸塩(GPFA)の分離を調べて、分離された生成物の改善された安定性を確認し、また、分離された材料を特徴化するための適切な分析法を進行させた。これらの実験は、分析法の進行のためのサンプルの調製、グリコピロニウム脂肪酸生成物を特徴化するための分析法の進行、分離された生成物の適切な調製手順と特徴化の画定、及び様々なGPFAサンプルの調製を含んでいた。これらの労力は成功し、結果として分離された生成物を分析し且つ特徴化するための適切な調製手順と分析法をもたらした。 Further experiments examine the separation of glycopyrronium fatty acid salts (GPFA) with excess free fatty acids to confirm the improved stability of the separated product and also characterize the separated material Proper analytical method for proceeding. These experiments consisted of sample preparation for the progression of the analytical method, progression of the analytical method to characterize the glycopyrronium fatty acid product, definition of the proper preparation procedure and characterization of the separated product, and It included the preparation of various GPFA samples. These efforts were successful and resulted in appropriate preparation procedures and analytical methods for analyzing and characterizing the separated product.
進行した分析法は信頼できるものであり、(利用される各脂肪酸のためのGC方法条件の予期された小規模の修飾を伴う)脂肪酸の個々のグリコピロニウム塩に合わせられるほど十分に単純なものである。 The advanced analytical method is reliable and simple enough to be tailored to the individual glycopyrronium salts of fatty acids (with the expected minor modifications of the GC process conditions for each fatty acid utilized) Is.
上述のように、ほんの1つの手法(対イオン交換、又は二相性の水性/有機溶媒系における選択的な分割を介した塩複分解)が、グリコピロニウム脂肪酸塩の調製において有効であると証明された。高温での炭酸メチル塩による四級化、及びその後の予期される四級メチル炭酸アンモニウム塩の脂肪酸による処理を介した、グリコピロレート塩基から試みられた合成は、メチル化条件下でのグリコピロレート塩基の分解が原因で成功しなかった。無水条件下での有機溶媒における塩交換は、評価された有機溶媒(アセトン及びジクロロメタン)における臭化グリコピロニウムと脂肪酸塩の難溶性が原因で失敗した。グリコピロニウム部分の観察された加水分解の不安定性は、イオン交換樹脂との水性イオン交換の考慮を排除した。 As mentioned above, only one approach (counter ion exchange or salt metathesis via selective resolution in a biphasic aqueous / organic solvent system) has proven effective in the preparation of glycopyrronium fatty acid salts. It was. Attempted syntheses from glycopyrrolate bases via quaternization with methyl carbonate at high temperature and subsequent treatment of the expected quaternary methyl ammonium carbonate with fatty acids yields glycopyrrolate under methylation conditions. Unsuccessful due to degradation of rate base. Salt exchange in organic solvents under anhydrous conditions failed due to poor solubility of glycopyrronium bromide and fatty acid salts in the evaluated organic solvents (acetone and dichloromethane). The observed hydrolysis instability of the glycopyrronium moiety eliminated consideration of aqueous ion exchange with ion exchange resins.
選択的な二相性の分割手法でさえ、ひどいエマルジョン形成と不十分な分割が、試験された大半の系に観察された。臭化物の水相への選択的な分割、及びグリコピロニウムの有機相への選択的な分割は、容易に達成されなかった。スクリーンされた溶媒系(2−Me−THF、MTBE、IPAc、トルエン、MIBK、及びDCM)の中で、2−Me−THFだけが所望の分割に適切な選択性をもたらした。また、加水分解の不安定性は、抽出溶液と分離された生成物両方における経時的な「酸A」の形成と共に、ワークアップと分離にわたって注目された。分離されたグリコピロニウム脂肪酸混合物は、粘着性の油から、ペースト、そして堅いワックス状の固形物までの堅さに及んでいた。 Even with a selective biphasic resolution technique, severe emulsion formation and insufficient resolution were observed in most systems tested. Selective splitting of bromide into the aqueous phase and selective splitting of glycopyrronium into the organic phase was not easily achieved. Of the screened solvent systems (2-Me-THF, MTBE, IPAc, toluene, MIBK, and DCM), only 2-Me-THF provided the appropriate selectivity for the desired resolution. Hydrolytic instability was also noted throughout work-up and separation, with the formation of “acid A” over time in both the extraction solution and the separated product. The separated glycopyrronium fatty acid mixture ranged from sticky oils to pastes to hard waxy solids.
初期の合成実験は、ラウリン酸(C−12鎖)、ステアリン酸(C−18鎖)、及びパルミチン酸(C−15鎖)を試験した。更なる合成と分析の実験は、ステアリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、及びリノール酸(C−18ポリ不飽和、シス,シス−9,12−オクタデカジエン酸)を試験した。 Early synthetic experiments tested lauric acid (C-12 chain), stearic acid (C-18 chain), and palmitic acid (C-15 chain). Further synthesis and analysis experiments tested stearic acid, lauric acid, palmitic acid, and linoleic acid (C-18 polyunsaturated, cis, cis-9,12-octadecadienoic acid).
前記方法は、臭化グリコピロニウムを二相性反応混合物中で脂肪酸塩と反応させ、少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を反応混合物に含ませることにより、グリコピロニウム脂肪酸塩を合成した。好ましい実施形態において、少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を反応混合物に加えることで、グリコピロニウム脂肪酸塩を形成する。幾つかの好ましい実施形態において、0.2〜1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を反応混合物に加える。別の好ましい実施形態において、少なくとも0.6モル当量の過剰な遊離脂肪酸を反応混合物に加える。また別の好ましい実施形態において、0.6〜1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を混合物に加えることで、グリコピロニウム脂肪酸塩を形成する。別の実施形態において、およそ1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を反応混合物に加える。別の実施形態において、少なくとも1.1モル当量の過剰な遊離脂肪酸を反応混合物に加える。 The method synthesized glycopyrronium fatty acid salts by reacting glycopyrronium bromide with fatty acid salts in a biphasic reaction mixture and including at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid in the reaction mixture. . In a preferred embodiment, at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture to form the glycopyrronium fatty acid salt. In some preferred embodiments, 0.2 to 1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In another preferred embodiment, at least 0.6 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In yet another preferred embodiment, a glycopyrronium fatty acid salt is formed by adding 0.6 to 1.2 molar equivalents of excess free fatty acid to the mixture. In another embodiment, approximately 1.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. In another embodiment, at least 1.1 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture.
本明細書に記載されるように、過剰な遊離脂肪酸は、使用される臭化グリコピロニウムと脂肪酸塩に関連する。例えば、ラウリン酸反応について、過剰な遊離脂肪酸は、臭化グリコピロニウムとラウリン酸カリウムに関して、過剰な遊離ラウリン酸である。 As described herein, excess free fatty acids are related to the glycopyrronium bromide and fatty acid salts used. For example, for lauric acid reactions, the excess free fatty acid is excess free lauric acid with respect to glycopyrronium bromide and potassium laurate.
過剰な遊離脂肪酸は反応混合物を安定させる。大過剰の遊離脂肪酸(0.6−1.2モルの過剰)は相分離を改善し、有機抽出物溶液の安定性を改善し、且つ分離された生成物の安定性を改善した。 Excess free fatty acid stabilizes the reaction mixture. A large excess of free fatty acids (0.6-1.2 molar excess) improved phase separation, improved the stability of the organic extract solution, and improved the stability of the separated product.
好ましい実施形態において、脂肪酸の必要とされるナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩は、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムを使用するのではなく金属水酸化物を用いて脂肪酸を処理することにより、インサイツで生成される。この工程において、固形物が全て溶解して脂肪酸塩を形成するまで、脂肪酸を、二相性反応混合物(好ましくは水と2−メチル−テトラヒドロフラン)において金属水酸化物と混合させる。金属水酸化物は好ましくは、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化カルシウム)の何れかである。 In a preferred embodiment, the required sodium, potassium, or calcium salt of the fatty acid is obtained in situ by treating the fatty acid with a metal hydroxide rather than using sodium, potassium, or calcium. Generated. In this step, the fatty acid is mixed with the metal hydroxide in a biphasic reaction mixture (preferably water and 2-methyl-tetrahydrofuran) until all the solids are dissolved to form a fatty acid salt. The metal hydroxide is preferably either an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or calcium hydroxide).
前記方法はまた、臭化グリコピロニウムの追加、及び固形物が溶解するまでの混合を含むことが好ましい。上方の有機相が保持される一方、反応混合物の下方の水相が取り除かれる。その後、上方の有機相を水で洗浄する。上方の有機相を保持する工程、及び下方の水相を取り除く工程は、繰り返されることが好ましい。好ましい実施形態において、これら2つの工程は、グリコピロニウム脂肪酸塩の純度を増大させるために少なくとも3回繰り返される。他の好ましい実施形態において、これら2つの工程は3−4回繰り返される。 Preferably, the method also includes adding glycopyrronium bromide and mixing until the solids are dissolved. The upper organic phase is retained while the lower aqueous phase of the reaction mixture is removed. Thereafter, the upper organic phase is washed with water. The step of maintaining the upper organic phase and the step of removing the lower aqueous phase are preferably repeated. In a preferred embodiment, these two steps are repeated at least three times to increase the purity of the glycopyrronium fatty acid salt. In other preferred embodiments, these two steps are repeated 3-4 times.
真空蒸留は好ましくは上方の有機相上で行われ、新たな2−メチル−テトラヒドロフランが加えられる。真空蒸留の工程は、留出物が観察されなくなるまで、微量の残留水を取り除くために少なくとも1回(合計2回)繰り返されるのが好ましい。好ましい実施形態において、無極性の炭化水素溶媒を加え、不溶性成分を析出させて、それを濾去する。その後、濾液を減圧下で更に希釈して、固形物を得る。好ましい実施形態において、無極性の炭化水素溶媒は、n−ヘプタン、又はヘプタン異性体の混合物である。代替的な実施形態において、n−ヘキサン、イソオクタン、又は石油エーテルを、ヘプタンの代わりに使用することができる。 Vacuum distillation is preferably performed on the upper organic phase and fresh 2-methyl-tetrahydrofuran is added. The vacuum distillation step is preferably repeated at least once (total 2 times) to remove traces of residual water until no distillate is observed. In a preferred embodiment, a nonpolar hydrocarbon solvent is added to precipitate the insoluble component and it is filtered off. The filtrate is then further diluted under reduced pressure to obtain a solid. In a preferred embodiment, the nonpolar hydrocarbon solvent is n-heptane, or a mixture of heptane isomers. In alternative embodiments, n-hexane, isooctane, or petroleum ether can be used in place of heptane.
単離した生成物の組成および純度を特徴づけ、さらなる進行を可能にするのに十分な分析法が必要であった。単一の方法はすべての成分に適しておらず、相補的な(直交的な(orthogonal))方法が、単離した生成物を適切に特徴づけるために必要とされた。 Sufficient analytical methods were needed to characterize the composition and purity of the isolated product and to allow further progress. A single method was not suitable for all components, and a complementary (orthogonal) method was required to properly characterize the isolated product.
純度法およびアッセイ法の進行は、脂肪酸成分および任意の3−ヒドロキシ−1、1−ジメチルピロリジニウムの分解物のための発色団の欠如によって妨げられた。HPLCによる、臭化物と3−ヒドロキシ−1、1−ジメチルピロリジニウムの分解物との間の保持/分離も欠けていた。課題である、グリコピロレート混合物の溶解度特性、サンプルの析出、カラムの目詰まり、およびカラム性能の加速的低下をすることにも、方法の進行が妨げられた。結局、これらの課題は、グリコピロニウム脂肪酸塩の特性付けに関して以下に記載された方法の進行によって克服された。 The progress of the purity method and assay method was hampered by the lack of chromophores for fatty acid components and any 3-hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium degradation products. The retention / separation between bromide and the degradation product of 3-hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium by HPLC was also lacking. The progress of the process was also hampered by the challenges of solubility characteristics of the glycopyrrolate mixture, sample precipitation, column clogging, and accelerated degradation of column performance. Eventually, these challenges were overcome by the progress of the methods described below for the characterization of glycopyrronium fatty acid salts.
このような課題に直面すると、標的のグリコピロニウム脂肪酸塩の調製はより困難になり、API生成物としてのさらなる進行に適切で安定な、よく特徴づけられた生成物の調製を達成するために、進歩性を必要とした。 In the face of these challenges, the preparation of the target glycopyrronium fatty acid salt becomes more difficult and to achieve a well-characterized product preparation that is suitable and stable for further progression as an API product. Needed inventive step.
グリコピロニウム脂肪酸塩を調製する方法
二相性の反応条件は、臭化グリコピロニウムと、脂肪酸のナトリウムおよびカリウム塩との間の望ましい交換反応を可能にする。有機相へのグリコピロニウム部分の好ましい分配(脂肪酸と共に)、および水相への臭化物の分配を、水および2−メチルテトラヒドロフランを用いて達成した。グリコピロニウム脂肪酸塩は、反応条件の下で、および過剰な量の遊離脂肪酸がない状態における単離された油状の生成物としては、加水分解に対して不安定だった。不純物「酸A」の形成を、経時的に注視した。反応混合物における過剰な遊離脂肪酸は、グリコピロニウム脂肪酸塩を安定させて、不純物「酸A」の形成を減少させた。安定化の1つの理由は、グリコピロニウム脂肪酸塩と過剰な遊離脂肪酸との間の凝集である可能性があり、疎水性の脂肪酸鎖が、エステル結合を防ぎ、それと水との接触を保護してもよい。十分に定義された生成物の単離を、困難ではあったが、達成した。
Process for preparing glycopyrronium fatty acid salts The biphasic reaction conditions allow the desired exchange reaction between glycopyrronium bromide and the sodium and potassium salts of fatty acids. Preferred partitioning of the glycopyrronium moiety into the organic phase (with fatty acid) and bromide partitioning into the aqueous phase was achieved using water and 2-methyltetrahydrofuran. The glycopyrronium fatty acid salt was unstable to hydrolysis under the reaction conditions and as an isolated oily product in the absence of excess amounts of free fatty acids. The formation of the impurity “acid A” was watched over time. Excess free fatty acid in the reaction mixture stabilized the glycopyrronium fatty acid salt and reduced the formation of impurity “acid A”. One reason for stabilization may be aggregation between glycopyrronium fatty acid salts and excess free fatty acids, where the hydrophobic fatty acid chains prevent ester bonds and protect them from water contact. May be. Isolation of a well-defined product was achieved, albeit difficult.
準備手順をさらに定義し、単離した生成物を複数の分析方法を使用して特徴づけた。加えて、グリコピロニウムラウレート、グリコピロニウムステアラート、グリコピロニウムパルミタート、およびグリコピロニウムリノレートを含む、様々なグリコピロニウム脂肪酸のサンプルを調製した。 Preparatory procedures were further defined and the isolated product was characterized using multiple analytical methods. In addition, samples of various glycopyrronium fatty acids were prepared including glycopyrronium laurate, glycopyrronium stearate, glycopyrronium palmitate, and glycopyrronium linoleate.
最初に、グリコピロニウム脂肪酸混合物の調製における使用前に、アルカリ金属脂肪酸塩を調製し分離した。脂肪酸金属塩の単離をしないグリコピロニウム脂肪酸混合物に対するより簡易な調製方法が好まれる。脂肪酸金属塩、過剰な遊離脂肪酸および臭化グリコピロニウムを、2−Me−THF/水の混合物で混合したため、変更した処置を用いて溶液中で脂肪酸金属塩を調製した。脂肪酸および金属水酸化物の目標量を、脂肪酸塩および過剰な遊離脂肪酸の望ましい溶液を直接提供するために、水および2−Me−THFの混合物中で即座に溶解した。 Initially, alkali metal fatty acid salts were prepared and separated prior to use in the preparation of glycopyrronium fatty acid mixtures. A simpler preparation method for glycopyrronium fatty acid mixtures without isolation of fatty acid metal salts is preferred. Since the fatty acid metal salt, excess free fatty acid and glycopyrronium bromide were mixed with a mixture of 2-Me-THF / water, the fatty acid metal salt was prepared in solution using a modified procedure. The target amounts of fatty acid and metal hydroxide were immediately dissolved in a mixture of water and 2-Me-THF to provide the desired solution of fatty acid salt and excess free fatty acid directly.
この手法を以下の例において詳述する。ステアリン酸(6.26g、22mmol、2.2当量)および水酸化カリウム(0.726g、11mmol、1.1当量)を、水(50mL)および2−Me−THF(50mL)の混合物中に溶解した。この例におけるモル過剰な遊離ステアリン酸は、水酸化カリウムの純度が100%であると仮定すると(非常にまれである)、(臭化グリコピロニウムに対する)1.2モル当量の過剰な遊離ステアリン酸、および水酸化カリウムに対する1.1モル当量の過剰な遊離ステアリン酸であった。およそ30分以上の機械的な撹拌で、完全に溶解させた。撹拌することなく、混合物を、およそ30分後にほとんどもしくは全くエマルジョンが残っていない2つの透明な位相へと安定させた。臭化グリコピロニウム(3.98g、10mmol、1.0当量)を加えて、混合し、溶解した(即時で完全な溶解)。混合を止め、30分以内で相分離を完了させた。下の方の水相(pH=7)を取り除き、20mLの水を用いて上の方の有機相を3回洗浄した。各相分離に、1時間未満必要であった。最後の水洗浄を取り除いた後に、豊かな有機相を、20−25℃/25−30Torrでどろどろのペーストへと減圧濃縮した。2−Me−THF(30mL)を加えて、減圧濃縮を繰り返した。ヘプタン(50mL)を加え、結果として稀薄なスラリーをもたらした。臭化グリコピロニウムおよびステアリン酸カリウムの両方がヘプタンにおいて不溶性であるので、ヘプタンにおける溶解でよって、グリコピロニウムステアラートの親油性を確認した。氷浴中でヘプタン溶液を冷却したとき、濃密なスラリーが形成されたが、これを周囲温度へ再度暖めると稀薄なスラリーになった。およそ30分間氷浴中で冷却した後に、ガラスフリット漏斗上で冷却したスラリーをろ過したが、ろ過が非常に遅く、含有物がろ過中に室温へと暖まった。ステアリン酸であることが確認された単離した固体を、窒素ブランケット下で吸収乾燥し、その乾燥した固体は、重さ0.9gであった。ろ液を、20−25℃/25−30Torrで、油状のペーストへと減圧濃縮した。ろ液がグリコピロニウムステアラートおよび過剰な遊離ステアリン酸であることを確認した。 This approach is detailed in the following example. Stearic acid (6.26 g, 22 mmol, 2.2 eq) and potassium hydroxide (0.726 g, 11 mmol, 1.1 eq) dissolved in a mixture of water (50 mL) and 2-Me-THF (50 mL) did. The molar excess of free stearic acid in this example is 1.2 mole equivalents of excess free stearin (relative to glycopyrronium bromide) assuming that the purity of potassium hydroxide is 100% (very rare). The acid and 1.1 molar equivalent excess of free stearic acid relative to potassium hydroxide. The solution was completely dissolved by mechanical stirring for about 30 minutes or more. Without agitation, the mixture was stabilized to two clear phases with little or no emulsion remaining after approximately 30 minutes. Glycopyronium bromide (3.98 g, 10 mmol, 1.0 equiv) was added, mixed and dissolved (immediate and complete dissolution). Mixing was stopped and phase separation was completed within 30 minutes. The lower aqueous phase (pH = 7) was removed and the upper organic phase was washed 3 times with 20 mL of water. Each phase separation required less than 1 hour. After removing the final water wash, the rich organic phase was concentrated in vacuo to a mushy paste at 20-25 ° C / 25-30 Torr. 2-Me-THF (30 mL) was added and concentration under reduced pressure was repeated. Heptane (50 mL) was added resulting in a dilute slurry. Since both glycopyrronium bromide and potassium stearate are insoluble in heptane, dissolution in heptane confirmed the lipophilicity of glycopyrronium stearate. When the heptane solution was cooled in an ice bath, a thick slurry formed, which became a dilute slurry when rewarmed to ambient temperature. After cooling in an ice bath for approximately 30 minutes, the cooled slurry on a glass frit funnel was filtered, but the filtration was very slow and the contents warmed to room temperature during the filtration. The isolated solid that was confirmed to be stearic acid was absorbed and dried under a nitrogen blanket, and the dried solid weighed 0.9 g. The filtrate was concentrated under reduced pressure to an oily paste at 20-25 ° C./25-30 Torr. The filtrate was confirmed to be glycopyrronium stearate and excess free stearic acid.
分析法の進行のためにこれらのサンプルを活用した。分析法の進行過程中に、グリコピロニウムステアラートのサンプル(EE−008−001−3B)が、初期の実施可能性の作業段階に調製された先のサンプルよりも顕著に安定していた(「酸A」の形成よりもはるかに遅い速度であった)ことが観察された。しかしながら、サンプルがなお徐々に経時的に、および方法の進行を完了させる時間前まで(〜4か月)に分解することが観察され、そのサンプルを、最終的な方法を用いて分析し、「酸A」の形成を注視した(グリコピロニウム含有率に対して2.44%w/w、9.29%AUC HPLCの酸A)。 These samples were utilized for the progress of the analytical method. During the course of the method, the sample of glycopyrronium stearate (EE-008-001-3B) was significantly more stable than the previous sample prepared in the initial feasibility work stage ( It was observed that the rate was much slower than the formation of “acid A”. However, it is observed that the sample still degrades gradually over time and until the time to complete the method progression (~ 4 months), and the sample is analyzed using the final method, The formation of “acid A” was watched (2.44% w / w, 9.29% AUC HPLC acid A relative to glycopyrronium content).
さらなる実験で、グリコピロニウムステアラートを調製するために使用される過剰な遊離ステアリン酸の変化を試験した。これらの実験では、上記のグリコピロニウムステアラートの例(EE−008−001−3B)において論じられるような同様な基本手順を使用した。より詳細には、異なるモル当量のステアリン酸を、0.2モル当量の増加で、1.2から2.0モル当量(0.2から1.0過剰なモル当量)まで試験した。試験された過剰な遊離脂肪酸の異なる変化を、表20に示す。3度の水洗浄後、サンプルは、メチル−THF/GPBr/ステアリン酸/ステアリン酸カリウムの混合物からのワックス状の固体であった。 In further experiments, the change in excess free stearic acid used to prepare glycopyrronium stearate was tested. In these experiments, a similar basic procedure was used as discussed in the glycopyrronium stearate example above (EE-008-001-3B). More particularly, different molar equivalents of stearic acid were tested from 1.2 to 2.0 molar equivalents (0.2 to 1.0 excess molar equivalents) in 0.2 molar equivalent increments. The different changes in excess free fatty acids tested are shown in Table 20. After three water washes, the sample was a waxy solid from a mixture of methyl-THF / GPBr / stearic acid / potassium stearate.
サンプルAおよびBは、反応混合物の初期の相分離の後、水洗浄するには難しい(非常に遅い)相分離を有していた。対照的に、サンプルC、D、およびEの全ての相分離はおよそ1時間以内に終わった。2.2モル当量のステアリン酸を用いたEE−008−001−3Bの初期の調製とは対照的に、ろ過可能な固体は、最後のヘプタンによる溶解からは観察されず;油状の一部の相の分離のみしか注視せずに、これを単離中に保持した。サンプルを分析し、変更可能な脂肪酸投入量からのその比較分析の結果を、表21に要約する。比較のためにサンプルEE−008−001−3Bを含めた。 Samples A and B had a phase separation that was difficult (very slow) to wash with water after the initial phase separation of the reaction mixture. In contrast, all phase separations for samples C, D, and E ended within approximately 1 hour. In contrast to the initial preparation of EE-008-001-3B with 2.2 molar equivalents of stearic acid, no filterable solid was observed from the last dissolution with heptane; This was retained during isolation, looking only at phase separation. Samples were analyzed and the results of their comparative analysis from variable fatty acid inputs are summarized in Table 21. Sample EE-008-001-3B was included for comparison.
臭化物の効果的なパージが実証され、剰余のカリウムが少なかった一方、サンプルにわたって、グリコピロニウムまたはステアラートの含有量に関する結果における明白な傾向はなかった。2.2モル当量未満のステアリン酸(グリコピロニウムに対して)の使用が有利性を示さなかったので、次の実験では、EE−008−001−3B(2.2当量のステアリン酸)の条件を繰り返した。 An effective purge of bromide was demonstrated and there was less excess potassium, while there was no obvious trend in results regarding glycopyrronium or stearate content across the sample. Since the use of less than 2.2 molar equivalents of stearic acid (relative to glycopyrronium) showed no advantage, in the next experiment EE-008-001-3B (2.2 equivalents of stearic acid) The condition was repeated.
2.2当量のステアリン酸を使用してグリコピロニウムステアラートの調製を繰り返した結果得られたサンプル、EE−008−008を分析し、EE−008−001−3Bと比較した。その結果を表22に示す。 A sample, EE-008-008, resulting from repeated preparation of glycopyrronium stearate using 2.2 equivalents of stearic acid was analyzed and compared to EE-008-001-3B. The results are shown in Table 22.
分解物「酸A」のレベルが新たに単離した生成物中で典型的に低かった一方、この不純物は周囲条件で経時的(およそ4カ月)に増大した。 While the level of degradation product “acid A” was typically low in freshly isolated products, this impurity increased over time (approximately 4 months) at ambient conditions.
EE−008−008に関して、臭化グリコピロニウム(22mmolのステアリン酸および11mmolのKOHを含む)の投入量は、3.98g(10mmol)であった。グリコピロニウムステアラート混合物の排出量は、5.35gであった。質量回収率は56.7%であった。グリコピロニウムの回収率は、54.2%(H1NMRによる)および52.8%(HPLCアッセイによる)であった。 For EE-008-008, the input of glycopyrronium bromide (containing 22 mmol stearic acid and 11 mmol KOH) was 3.98 g (10 mmol). The discharge amount of the glycopyrronium stearate mixture was 5.35 g. The mass recovery rate was 56.7%. The recovery of glycopyrronium was 54.2% (according to H 1 NMR) and 52.8% (according to HPLC assay).
グリコピロニウムステアラートEE−008−008に関するHPLCデータを図7に示す。グリコピロニウムステアラートEE−008−001−3Bに関するHPLCデータを図8に示す。EE−008−001−3Bの87.6482パーセントの領域、およびEE−008−008の96.0360パーセントの領域を含む、最大のピークであるピーク1は、グリコピロニウムステアラートである。酸Aのピークが、およそ17.6分の保持時間で生じる(図7のピーク5および図8のピーク8)。 The HPLC data for glycopyrronium stearate EE-008-008 is shown in FIG. The HPLC data for glycopyrronium stearate EE-008-001-3B is shown in FIG. Peak 1, which is the largest peak, including the 87.6482 percent region of EE-008-001-3B and the 96.0360 percent region of EE-008-008 is glycopyrronium stearate. The acid A peak occurs with a retention time of approximately 17.6 minutes (peak 5 in FIG. 7 and peak 8 in FIG. 8).
グリコピロニウムステアラートのサンプルEE−008−008に関するガスクロマトグラフィーのデータを、図9に示す。グリコピロニウムステアラートのサンプルEE−008−001−3Bに関するガスクロマトグラフィーのデータを、図10に示す。図9および図10の左端のピークは、ガスクロマトグラフィーのトレースにおける溶媒である。このデータは、サンプル中のステアリン酸(EE−008−008の19.827のピーク、およびEE−008−001−3Bの19.836のピーク)の合計量を示す。ステアリン酸の合計量は、サンプル中になお存在するあらゆる過剰な遊離ステアリン酸だけでなく、グリコピロニウムステアラート中のステアリン酸も含む。ステアリン酸が化学量的にどれだけのグリコピロニウムステアラートへと取り込まれたのかを判定することにより、過剰な遊離ステアリン酸の量を算出することができる。 The gas chromatographic data for glycopyrronium stearate sample EE-008-008 is shown in FIG. Gas chromatographic data for glycopyrronium stearate sample EE-008-001-3B is shown in FIG. The leftmost peak in FIGS. 9 and 10 is the solvent in the gas chromatography trace. This data shows the total amount of stearic acid (19.827 peak in EE-008-008 and 19.836 peak in EE-008-001-3B) in the sample. The total amount of stearic acid includes stearic acid in glycopyrronium stearate as well as any excess free stearic acid still present in the sample. By determining how much glycopyrronium stearate has been incorporated in the stoichiometric amount of stearic acid, the amount of excess free stearic acid can be calculated.
全てのNMR化学シフトを、テトラメチルシラン(TMS)に対して、ppmで提供する。グリコピロニウムステアラートのサンプルEE−008−008に関するNMRデータを、図11および図12A−12Cに示す。1H NMR(400MHz、CDCl3)0.88(3H、t、CH3−)、1.20−1.70(30H、m、脂肪酸鎖由来の15の―CH2基、および8H、m、シクロペンチル環由来の4つの―CH2基)、2.0−2.25(1H、m、―CH−C−N+)、2.24(2H、t、―CH2C=O)、2.7−2.9(1H、m、―CH−C−N+、および1H、m、シクロペンチル基由来のCH基)、2.93、3.11、3.33、3.37(6H、4セットの一重線、2つの―CH3−N+;恐らく脂肪酸塩の異なる凝集状態に起因する帯電した界面における化学シフトの差)、3.6−3.8(2H、m、―CH2−N+)、3.8−4.0(1H、m、―CH−N+)、4.1−4.3(1H、m、―CH−N+)、5.40−5.55(1H、m、―CHOH、メチンプロトン)、7.2−7.7(5H、m、芳香族プロトン/フェニル基). All NMR chemical shifts are provided in ppm relative to tetramethylsilane (TMS). NMR data for glycopyrronium stearate sample EE-008-008 is shown in FIGS. 11 and 12A-12C. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 0.88 (3H, t, CH 3 —), 1.20-1.70 (30H, m, 15 —CH 2 groups from fatty acid chains, and 8H, m, cyclopentyl. 4 —CH 2 groups derived from a ring), 2.0-2.25 (1H, m, —CH—C—N + ), 2.24 (2H, t, —CH 2 C═O), 2. 7-2.9 (1H, m, —CH—C—N + , and 1H, m, CH group derived from cyclopentyl group), 2.93, 3.11, 3.33, 3.37 (6H, 4 Set singlet, two -CH 3 -N + ; difference in chemical shift at the charged interface, probably due to different aggregation states of fatty acid salts), 3.6-3.8 (2H, m, -CH 2- N +), 3.8-4.0 (1H, m, -CH-N +), 4.1-4.3 (1H, m, -C -N +), 5.40-5.55 (1H, m, -CHOH, methine proton), 7.2-7.7 (5H, m, aromatic protons / phenyl group).
酸Aの副産物に関するNMRデータを、図13A−13Cに示す。1H NMR(400MHz、CDCl3)1.2−1.8(8H、m、シクロペンチル環由来の4つのCH2基)、2.9−3.0(1H、m、シクロペンチル環由来のCH基)、6.2(1H、br s、OH/第3級アルコール)、7.2−7.7(5H、m、芳香族プロトン/フェニル基). NMR data for acid A by-products are shown in FIGS. 13A-13C. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 1.2-1.8 (8H, m, four CH 2 groups derived from cyclopentyl ring), 2.9-3.0 (1H, m, CH group derived from cyclopentyl ring) 6.2 (1H, brs, OH / tertiary alcohol), 7.2-7.7 (5H, m, aromatic proton / phenyl group).
グリコピロニウムの加水分解における副産物、四級アミノアルコール(QAA)に関するNMRデータを、図14A−14Dに示す。1H NMR(400MHz、D2O)2.1−2.3(1H、m、―CH−C−N+)、2.5−2.7(1H、m、―CH−C−N+)、3.2(3H、s、CH3−N+)、3.3(3H、s、CH3−N+)、3.5−3.7(2H、m、―CH2−N+)、3.7−3.9(2H、m、―CH2−N+)、4.75−4.85(1H、m、―CH−OH、メチンプロトン). NMR data for the by-product, quaternary amino alcohol (QAA) in hydrolysis of glycopyrronium are shown in FIGS. 14A-14D. 1H NMR (400 MHz, D 2 O) 2.1-2.3 (1H, m, —CH—C—N + ), 2.5-2.7 (1 H, m, —CH—C—N + ) , 3.2 (3H, s, CH 3 -N +), 3.3 (3H, s, CH 3 -N +), 3.5-3.7 (2H, m, -CH 2 -N +) , 3.7-3.9 (2H, m, -CH 2 -N +), 4.75-4.85 (1H, m, -CH-OH, methine proton).
グリコピロニウムステアラートが加水分解するとき、酸AおよびQAAが結果として生じる。QAAは、強い発色団を持たず、HPLC解析において非常に早く抜け出るので、HPLCを使用して分析することは非常に難しかった。 Acid A and QAA result when glycopyrronium stearate is hydrolyzed. Since QAA does not have a strong chromophore and escapes very quickly in HPLC analysis, it was very difficult to analyze using HPLC.
水による洗浄に対するグリコピロニウム脂肪酸塩の損失は、望ましい値よりも大きいが、その手順は、サンプルを調製するためには使用可能である。塩の回収率を向上させるいくつかの方法は、限定されないが、逆抽出を実行すること、塩析させること、または代替的な抽出溶媒を選択することを含む。水による洗浄でグリコピロニウム部分およびステアリン酸の両方が失われるが、投入量のレベルと比較して、単離した生成物におけるステアリン酸のグリコピロニウムに対する比率は高まる(投入時2.2:1、単離時2.35:1)。さらに最終的な比率は、遊離脂肪酸の投入量を調節することにより調節してもよい。 Although the loss of glycopyrronium fatty acid salt to water washes is greater than desired, the procedure can be used to prepare samples. Some methods for improving salt recovery include, but are not limited to, performing back extraction, salting out, or selecting an alternative extraction solvent. Washing with water results in the loss of both the glycopyrronium moiety and stearic acid, but the ratio of stearic acid to glycopyrronium in the isolated product is increased compared to the input level (2.2 at input: 1, 2.35: 1 at the time of isolation). Further, the final ratio may be adjusted by adjusting the input amount of free fatty acid.
ワークアップおよび単離中に臭化物が効果的にパージされた。より詳細には、ワークアップおよび単離の手順は、一貫して非常に低いレベルの臭化物(<0.1%)しかもたらさなかった。このことが、プロセスにおける向上したグリコピロニウムの回収率のための洗浄を最適化することを可能にする可能性があるが、合格水準に対してなお剰余な臭化物の制御も提供する。 Bromide was effectively purged during work-up and isolation. More specifically, work-up and isolation procedures consistently resulted in very low levels of bromide (<0.1%). While this may allow cleaning to be optimized for improved glycopyrronium recovery in the process, it still provides excess bromide control over acceptable levels.
結果として生じるグリコピロニウムステアラートのサンプルは、HPLCおよびGCにより特徴づけられ、NMRの結果と一貫していた。別個の相補的な分析法により確認された結果が、上記結果を立証した。サンプルの安定性は初期の研究よりも向上した。大過剰な遊離脂肪酸により単離されたサンプルは安定性を向上させ、分解は周囲条件で数カ月後にのみ観察された。過剰な遊離脂肪酸は望ましい脂肪酸塩の分解を遅くするために、バッファーとして作用するように見える。 The resulting glycopyrronium stearate sample was characterized by HPLC and GC and was consistent with the NMR results. Results confirmed by a separate complementary assay confirmed the results. Sample stability was improved over earlier studies. Samples isolated with a large excess of free fatty acids improved stability and degradation was only observed after several months at ambient conditions. Excess free fatty acid appears to act as a buffer to slow down the degradation of the desired fatty acid salt.
グリコピロニウム脂肪酸塩の調製
グリコピロニウム脂肪酸塩を調製するためのより一般的な説明として、脂肪酸(FA)の算出された目標量を、水(およそ8mL/gFA投入量)と、2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF、およそ8mL/gFA投入量)と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの金属水酸化物(例えば、水酸化カリウム、KOH、1.1モル当量)と混合する。好ましい実施形態では、算出された目標量は2.2モル当量(1.2モル当量の超過)である。他の実施形態では、計算量は、1.2モル当量以上(0.2モル当量の超過)である。その混合物を、固体がすべて溶解されるまで撹拌する。固体が溶解されるまで、臭化グリコピロニウム(「GPBr」、1.0モル当量)を加えて混合する。混合を止め、相を分離させる。下の方の水相(およそpH7)を取り除き、上の方の有機相を保持する。水を用いて上の方の有機相を3回洗浄する(各洗浄、〜3.2mL/g脂肪酸投入量)。下の方の水相(〜pH7)の各々を取り除き、上の方の有機相を保持する。
Preparation of glycopyrronium fatty acid salt As a more general explanation for preparing glycopyrronium fatty acid salt, the calculated target amount of fatty acid (FA) is determined by adding water (approximately 8 mL / g FA input amount) and 2-methyl. Tetrahydrofuran (2-Me-THF, approximately 8 mL / g FA input) and metal hydroxide such as alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide (eg, potassium hydroxide, KOH, 1.1 molar equivalent) ). In a preferred embodiment, the calculated target amount is 2.2 molar equivalents (exceeding 1.2 molar equivalents). In other embodiments, the calculated amount is greater than or equal to 1.2 molar equivalents (exceeding 0.2 molar equivalents). The mixture is stirred until all solids are dissolved. Glycopyrronium bromide (“GPBr”, 1.0 molar equivalent) is added and mixed until the solid is dissolved. Stop mixing and allow phases to separate. Remove the lower aqueous phase (approximately pH 7) and retain the upper organic phase. Wash the upper organic phase 3 times with water (each wash, ~ 3.2 mL / g fatty acid input). Remove each of the lower aqueous phase (~ pH 7) and retain the upper organic phase.
どろどろのペーストを得るために、上の方の豊かな有機相を、最小限の加熱(20−25℃/25−30Torr)を用いる減圧蒸留によって濃縮する。新たな2−Me−THF(およそ4.8mL/gのFA投入量)を加えて、それ以上蒸留液が観察されなくなるまで減圧濃縮を行う(20−25℃/25−30Torr)。 To obtain a thick paste, the upper rich organic phase is concentrated by vacuum distillation with minimal heating (20-25 ° C./25-30 Torr). Add fresh 2-Me-THF (approximately 4.8 mL / g FA charge) and concentrate under reduced pressure until no more distillate is observed (20-25 ° C./25-30 Torr).
ヘプタン(およそ8mL/gの脂肪酸投入量)を加えて、ほとんどの固体が溶解するまで、混合物を撹拌する。いくらかの過剰な遊離脂肪酸は、残りの固体を取り除くためのフィルタを通過する稀薄なスラリーとして残る可能性がある。濃厚なろ過されたヘプタン溶液を、ワックス状の固体を得るために、最小限の加熱(20−25℃/25−30Torr)を用いる減圧蒸留によって濃縮する。 Heptane (approximately 8 mL / g fatty acid charge) is added and the mixture is stirred until most of the solid is dissolved. Some excess free fatty acid can remain as a thin slurry that passes through a filter to remove the remaining solids. The concentrated filtered heptane solution is concentrated by vacuum distillation with minimal heating (20-25 ° C./25-30 Torr) to obtain a waxy solid.
本明細書に記載された方法を用いて、グリコピロニウム脂肪酸塩を調製するために付加的な脂肪酸を使用した。より詳細には、出発物質としてラウリン酸(サンプルPSG−008−002)、パルミチン酸(サンプルPSG−008−204)およびリノール酸(サンプルPSG−008−206)が使用され、加えて、上記されたステアリン酸(サンプルEE−008−008)サンプルも使用された。結果を表23Aおよび23Bに示す。理論的な最大の回収量を、グリコピロニウム脂肪酸および過剰な遊離脂肪酸の回収量の合計として算出した。 Additional fatty acids were used to prepare glycopyrronium fatty acid salts using the methods described herein. More specifically, lauric acid (sample PSG-008-002), palmitic acid (sample PSG-008-204) and linoleic acid (sample PSG-008-206) were used as starting materials, as described above. A stearic acid (sample EE-008-008) sample was also used. The results are shown in Tables 23A and 23B. The theoretical maximum recovery was calculated as the sum of the recovery of glycopyrronium fatty acid and excess free fatty acid.
グリコピロニウムステアラートに関するHPLCデータを図7および8に示す。グリコピロニウムラウレートに関するHPLCデータを図15A−15Dに示す。それぞれ、ピーク1はグリコピロニウムラウレートを示し、2回の実行においてそれぞれ、90.8652および90.8662の領域%を含む。ピーク7は副産物である酸Aを示し、2回の実行において、5.7508%の領域および5.758%の領域を含む。他の小さなピークは、未確認の不純物またはアーティファクトである。 HPLC data for glycopyrronium stearate is shown in FIGS. HPLC data for glycopyrronium laurate is shown in FIGS. 15A-15D. Peak 1 represents glycopyrronium laurate, respectively, and contains region percentages of 90.6552 and 90.8662 in two runs, respectively. Peak 7 shows acid A as a by-product and contains 5.7508% region and 5.758% region in two runs. Other small peaks are unidentified impurities or artifacts.
グリコピロニウムパルミタートに関するHPLCデータを、図16A−16Dに示す。ピーク1はグリコピロニウムパルミタートを示し、2回の実行においてそれぞれ、91.2525および91.3890の領域%を含む。ピーク5は副産物である酸Aを示し、2回の実行においてそれぞれ、4.1180%の領域および4.0100%の領域を含む。他の小さなピークは、未確認の不純物またはアーティファクトである。 HPLC data for glycopyrronium palmitate is shown in FIGS. 16A-16D. Peak 1 indicates glycopyrronium palmitate and contains region percentages of 91.2525 and 91.3890, respectively, in the two runs. Peak 5 shows the by-product acid A and contains 4.1180% region and 4.0100% region in two runs, respectively. Other small peaks are unidentified impurities or artifacts.
グリコピロニウムリノレートに関するHPLCデータを、図17A−17Dに示す。ピーク1はグリコピロニウムリノレートを示し、2回の実行に関してそれぞれ、39.7889および39.5620の領域%を含む。ピーク4は、第1の実行(図17A−17B)における副産物酸Aを示し、ピーク5は、第2の実行(図17C−17D)における副産物酸Aを示し、それぞれ2回の実行に関して、2.4126%の領域および2.4171%の領域を含む。ピーク15(図17A−17B)およびピーク17(図17Cおよび17D)は、最も高い面積率(それぞれ55.1974および55.4318)を実際に有した。これらのピークは反応に使用される過剰な遊離リノール酸と一致しており、そのことは、共役C=C二重結合発色団により、このHPLCにおいて検出された。試験された脂肪酸のうち、リノール酸のみが、UV検出器に対して著しい反応を示す。他の小さなピークは、未確認の不純物またはアーティファクトである。遊離リノール酸の量のより正確な評価は、ステアリン酸の解析に使用されるパラメーターの細かな最適化とともに、ガスクロマトグラフィーによって実施可能である。 HPLC data for glycopyrronium linoleate is shown in FIGS. 17A-17D. Peak 1 indicates glycopyrronium linoleate and includes region percentages of 39.7889 and 39.5620, respectively, for the two runs. Peak 4 shows by-product acid A in the first run (FIGS. 17A-17B), peak 5 shows by-product acid A in the second run (FIGS. 17C-17D), and 2 for each run Includes 4126% area and 2.4171% area. Peak 15 (FIGS. 17A-17B) and peak 17 (FIGS. 17C and 17D) actually had the highest area ratios (55.1974 and 55.4318, respectively). These peaks are consistent with excess free linoleic acid used in the reaction, which was detected in this HPLC by a conjugated C = C double bond chromophore. Of the fatty acids tested, only linoleic acid shows a significant response to the UV detector. Other small peaks are unidentified impurities or artifacts. A more accurate assessment of the amount of free linoleic acid can be performed by gas chromatography with fine optimization of the parameters used for the analysis of stearic acid.
分析ツールとして、HPLCは、サンプル中の所望の生成物(グリコピロニウムステアラート、グリコピロニウムラウレート、グリコピロニウムパルミタートおよびグリコピロニウムリノレート)および酸Aのみ特定することができた。試薬および生成物の複雑性を考慮すると、他の方法が、サンプルにおける、脂肪酸(ガスクロマトグラフィー)、所望の生成物および副産物(NMR)、および剰余の臭化物およびカリウム(イオンクロマトグラフィー)を特定するために必要であった。 As an analytical tool, HPLC was able to identify only the desired product (glycopyronium stearate, glycopyrronium laurate, glycopyrronium palmitate and glycopyrronium linoleate) and acid A in the sample. Given the complexity of reagents and products, other methods identify fatty acids (gas chromatography), desired products and by-products (NMR), and residual bromide and potassium (ion chromatography) in the sample. Was necessary for.
全てのNMR化学シフトを、テトラメチルシラン(TMS)に対して、ppmで提供する。臭化グリコピロニウムに関するNMRデータを図18に示す。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)1.1−1.7(8H、m、シクロペンチル基由来の4つのCH2基)、2.0−2.2(1H、m、―CH−C−N+)、2.6−2.8(1H、m、―CH−C−N+)、2.8−3.0(1H、m、シクロペンチル基由来のCH基)、3.1(3H、s、CH3−N+)、3.2(3H、s、CH3−N+)、3.45−3.65(2H、m、―CH2−N+)、3.65−3.85(1H、m、―CH−N+)、3.85−3.95(1H、m、―CH−N+)、7.20−7.65(5H、m、芳香族プロトン/フェニル基).グリコピロニウムステアラートに関するNMRデータを上記し、図11および12A−12Cに示す。 All NMR chemical shifts are provided in ppm relative to tetramethylsilane (TMS). NMR data for glycopyrronium bromide is shown in FIG. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.1-1.7 (8H, m, four CH 2 groups derived from cyclopentyl group), 2.0-2.2 (1H, m, —CH—C—N) + ), 2.6-2.8 (1H, m, —CH—C—N + ), 2.8-3.0 (1H, m, CH group derived from cyclopentyl group), 3.1 (3H, s, CH 3 -N +), 3.2 (3H, s, CH 3 -N +), 3.45-3.65 (2H, m, -CH 2 -N +), 3.65-3. 85 (1H, m, —CH—N + ), 3.85-3.95 (1H, m, —CH—N + ), 7.20-7.65 (5H, m, aromatic proton / phenyl group ). NMR data for glycopyrronium stearate is described above and shown in FIGS. 11 and 12A-12C.
グリコピロニウムラウレートに関するNMRデータを図19に示す。1H NMR(400MHz、CDCl3)0.87(3H、t、CH3−)、1.20−1.70(18H、m、脂肪酸鎖由来の9つの―CH2基、および8H、m、シクロペンチル環由来の4つの−CH2基)、2.1−2.25(1H、m、―CH−C−N+)、2.23(2H、t、―CH2C=O)、2.7−3.0(1H、m、―CH−C−N+、および1H、m、シクロペンチル基由来のCH基)、2.95、3.10、3.28、3.30(6H、4セットの一重線、2つの―CH3−N+;恐らく脂肪酸塩の異なる凝集状態に起因する帯電した界面における化学シフトの差)、3.6−3.85(2H、m、―CH2−N+および1H、m、―CH−N+)、3.95−4.1(1H、m、―CH−N+)、5.4−5.5(1H、m、―CH−OH、メチンプロトン)、7.2−7.6(5H、m、芳香族プロトン/フェニル基). NMR data for glycopyrronium laurate is shown in FIG. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 0.87 (3H, t, CH 3 —), 1.20-1.70 (18H, m, 9 —CH 2 groups from fatty acid chains, and 8H, m, cyclopentyl. 4 —CH 2 groups derived from a ring), 2.1-2.25 (1H, m, —CH—C—N + ), 2.23 (2H, t, —CH 2 C═O), 2.7 −3.0 (1H, m, —CH—C—N + , and 1H, m, CH group derived from cyclopentyl group), 2.95, 3.10, 3.28, 3.30 (6H, 4 sets Single line, two —CH 3 —N + ; difference in chemical shift at the charged interface, possibly due to different aggregation states of fatty acid salts), 3.6-3.85 (2H, m, —CH 2 —N + and 1H, m, -CH-N + ), 3.95-4.1 (1H, m, -CH-N +) 5.4-5.5 (1H, m, -CH-OH, methine proton), 7.2-7.6 (5H, m, aromatic protons / phenyl group).
グリコピロニウムパルミタートに関するNMRデータを図20に示す。1H NMR(400MHz、CDCl3)0.88(3H、t、CH3−)、1.20−1.70(26H、m、脂肪酸鎖由来の13の―CH2基、および8H、m、シクロペンチル環由来の4つの―CH2基)、2.0−2.2(1H、m、―CH−C−N+)、2.25(2H、t、―CH2C=O)、2.7−2.95(1H、m、―CH−C−N+、および1H、m、シクロペンチル基由来のCH基)、2.93、3.11、3.34、3.37(6H、4セットの一重線、2つの―CH3−N+;恐らく脂肪酸塩の異なる凝集状態に起因する帯電した界面における化学シフトの差)、3.6−3.8(2H、m、―CH2−N+)、3.8−4.0(1H、m、―CH−N+)、4.1−4.25(1H、m、―CH−N+)、5.40−5.55(1H、m、―CH−OH、メチンプロトン)、7.2−7.6(5H、m、芳香族プロトン/フェニル基). NMR data for glycopyrronium palmitate is shown in FIG. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 0.88 (3H, t, CH 3 —), 1.20-1.70 (26H, m, 13 —CH 2 groups from fatty acid chains, and 8H, m, cyclopentyl. 4 —CH 2 groups derived from a ring), 2.0-2.2 (1H, m, —CH—C—N + ), 2.25 (2H, t, —CH 2 C═O), 2. 7-2.95 (1H, m, —CH—C—N + , and 1H, m, CH group derived from cyclopentyl group), 2.93, 3.11, 3.34, 3.37 (6H, 4 Set singlet, two -CH 3 -N + ; difference in chemical shift at the charged interface, probably due to different aggregation states of fatty acid salts), 3.6-3.8 (2H, m, -CH 2- N +), 3.8-4.0 (1H, m, -CH-N +), 4.1-4.25 (1H, m, - H-N +), 5.40-5.55 ( 1H, m, -CH-OH, methine proton), 7.2-7.6 (5H, m, aromatic protons / phenyl group).
グリコピロニウムリノレートに関するNMRデータを図21に示す。1H NMR(400MHz、CDCl3)0.88(3H、t、CH3−)、1.20−1.70(16H、m、脂肪酸鎖由来の8つの―CH2基、および8H、m、シクロペンチル環由来の4つの―CH2基)、2.0−2.1(4H、m、アリルプロトン ―CH2C=C)、2.0−2.2(1H、m、―CH−C−N+)、2.2(2H、t、―CH2C=O)、2.85(2H、t、ダブルアリルプロトン(doubly allylic protons) C=C−CH2−C=C)、2.7−2.9(1H、m、―CH−C−N+、および1H、m、シクロペンチル基由来のCH基)、2.91、3.09、3.29、3.31(6H、一重線の4つのセット、2つの―CH3N+;オレフィンプロトン)、5.35−5.50(1H、m、―CH−OH、メチンプロトン)、5.6−5.75(2H、m、オレフィンプロトン)、7.2−7.6(5H、m、芳香族プロトン/フェニル基) NMR data for glycopyrronium linoleate is shown in FIG. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 0.88 (3H, t, CH 3 —), 1.20-1.70 (16H, m, 8 —CH 2 groups from fatty acid chains, and 8H, m, cyclopentyl. 4 —CH 2 groups derived from a ring), 2.0-2.1 (4H, m, allyl proton —CH 2 C═C), 2.0-2.2 (1H, m, —CH—C—N + ), 2.2 (2H, t, —CH 2 C═O), 2.85 (2H, t, double allyl protons C═C—CH 2 —C═C), 2.7— 2.9 (1H, m, —CH—C—N + , and 1H, m, CH group derived from cyclopentyl group), 2.91, 3.09, 3.29, 3.31 (6H, singlet four sets, two -CH 3 N +; olefinic protons), 5.3 -5.50 (1H, m, -CH-OH, methine proton), 5.6-5.75 (2H, m, olefin proton), 7.2-7.6 (5H, m, aromatic proton / Phenyl group)
NMR分析を、脂肪酸成分の合計量(すなわち化学量的に結合した脂肪酸アニオンと遊離脂肪酸)に対するグリコピロニウムのモル比を正確に評価するために、有効に使用することができた。グリコピロニウム脂肪酸塩サンプルのH1NMR結果の比較を、表24に示す。ステアリン酸のサンプルに関する芳香族領域における干渉するピークを注視したが、グリコピロニウムの多重線は鮮明であり、干渉はなかった。 NMR analysis could be used effectively to accurately assess the molar ratio of glycopyrronium to the total amount of fatty acid components (ie, stoichiometrically bound fatty acid anions and free fatty acids). A comparison of the H 1 NMR results for the glycopyrronium fatty acid salt samples is shown in Table 24. Although the interfering peaks in the aromatic region for the stearic acid sample were watched, the glycopyrronium multiplet was sharp and there was no interference.
グリコピロニウムHPLCアッセイ(GP重量%含有量)は、様々な脂肪酸塩に対して適用可能である。グリコピロニウムステアラートを用いてHPLC方法を進行させたが、干渉するピークまたは他の問題は、ラウリン酸、パルミチン酸およびリノール酸から調製されたグリコピロニウム脂肪酸塩の分析において観察されず、これらの混合物におけるグリコピロニウム含有量の定量化が可能である。 The glycopyrronium HPLC assay (GP wt% content) is applicable for various fatty acid salts. The HPLC method proceeded with glycopyrronium stearate, but no interfering peaks or other problems were observed in the analysis of glycopyrronium fatty acid salts prepared from lauric acid, palmitic acid and linoleic acid, these It is possible to quantify the content of glycopyrronium in the mixture.
同様に、NMRは、多数の異なる脂肪酸基質(fatty acid substrates)を使用して、様々な脂肪酸塩を効果的に特徴づける。グリコピロニウムステアラートの場合のように、脂肪酸鎖の末端のメチル基(3H)が、ラウリン酸、パルミチン酸、およびリノール酸から調製されたグリコピロニウム脂肪酸塩に対して分離された材料中に存在する、モル比(GP:FA)の計算のためのグリコピロニウム(GP)の多重線と比較するための、適切な統合(4Hの合計、3.5−4.2ppm)を提供した。 Similarly, NMR effectively characterizes various fatty acid salts using a number of different fatty acid substrates. In the material where the methyl group (3H) at the end of the fatty acid chain is separated from the glycopyrronium fatty acid salt prepared from lauric acid, palmitic acid, and linoleic acid, as in the case of glycopyrronium stearate. Appropriate integration (4H total, 3.5-4.2 ppm) was provided for comparison with the multiple lines of glycopyrronium (GP) for calculation of the molar ratio (GP: FA) present.
グリコピロニウム脂肪酸塩のサンプルは、比較的安定していた。分解物「酸A」のレベルは、最初の単離ではすべてのサンプルにおいて低かったが、経時的な安定性(数カ月)のみ、グリコピロニウムステアラートに関して検討した。グリコピロニウムステアラートに関しては、周囲条件で、〜4カ月にわたって分解を観察した。 The sample of glycopyrronium fatty acid salt was relatively stable. The level of degradation product “acid A” was low in all samples in the initial isolation, but only the stability over time (months) was considered for glycopyrronium stearate. For glycopyrronium stearate, degradation was observed over 4 months at ambient conditions.
質量回収率は、様々な脂肪酸にわたって調整可能であった。質量回収率は、グリコピロニウム脂肪酸のサンプルにわたって、より悪い値からはるかに良い値まで、様々であった(パルミチン酸<ステアリン酸<ラウリン酸<リノール酸)。これは、単離したグリコピロニウム脂肪酸塩における、グリコピロニウム塩活性の保持、および回収率をさらに向上させることによる、さらなる手順の最適化の機会を強調する。塩の回収率を向上させるいくつかの方法は、限定されないが、逆抽出を実行すること、塩析させること、または代替的な抽出溶媒を選択することを含む。 Mass recovery was adjustable over various fatty acids. Mass recovery varied from a worse value to a much better value across the glycopyrronium fatty acid samples (palmitic acid <stearic acid <lauric acid <linoleic acid). This highlights the opportunity for further procedure optimization by further improving the retention of glycopyrronium salt activity and recovery in isolated glycopyrronium fatty acid salts. Some methods for improving salt recovery include, but are not limited to, performing back extraction, salting out, or selecting an alternative extraction solvent.
長時間の乾燥が、特にラウリン酸およびパルミチン酸を用いて、低レベルの剰余のn−ヘプタンを達成するために必要であった(NMRによってヘプタンが検出できなくなるまで乾燥)。乾燥条件のさらなる最適化が、プロセスを向上させる可能性がある。例えば、乾燥条件の真空および/または温度は、分解を回避しながら、プロセスを向上させるために調節可能であった。 Long drying was necessary to achieve low levels of residual n-heptane, especially using lauric acid and palmitic acid (drying until no heptane can be detected by NMR). Further optimization of the drying conditions can improve the process. For example, the vacuum and / or temperature of the drying conditions could be adjusted to improve the process while avoiding decomposition.
最終生産物における脂肪酸:グリコピロニウム(FA:GP)に関する類似のモル比を注視した。単離したグリコピロニウム脂肪酸塩混合物はすべて、投入比率と比較して、(グリコピロニウムに対する)脂肪酸のいくらかの濃縮を示した。単離した生成物はすべて、2.2:1 FA:GPの投入比率を超えていた。 A similar molar ratio for fatty acid: glycopyronium (FA: GP) in the final product was observed. All isolated glycopyrronium fatty acid salt mixtures showed some concentration of fatty acid (relative to glycopyrronium) compared to the input ratio. All isolated products exceeded the 2.2: 1 FA: GP input ratio.
脂肪酸はGRAS(一般に安全と認められる)のステータスを享受し、製剤において広く使用され、現在消費されている多くの食物においても見られる。したがって、グリコピロニウム脂肪酸における大過剰な遊離脂肪酸は、薬剤開発においてグリコピロニウム脂肪酸の使用に関する問題をもたらさないだろう。 Fatty acids enjoy the status of GRAS (generally recognized as safe), are widely used in formulations and are also found in many foods currently consumed. Thus, a large excess of free fatty acids in glycopyrronium fatty acids will not pose a problem with the use of glycopyrronium fatty acids in drug development.
現在の調製法および分析法は、他の脂肪酸、好ましくは少なくとも8つの炭素分子を備えた脂肪酸に対して適用してもよい。いくつかの例は、グリコピロニウム脂肪酸塩を作るために、限定されないが、アラキン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、エルカ酸、アラキドン酸、ラウリン酸、カプリン酸、リノール酸、リノレン酸、またはミリスチン酸を含む。 Current preparation and analysis methods may be applied to other fatty acids, preferably fatty acids with at least 8 carbon molecules. Some examples include but are not limited to making glycopyrronium fatty acid salts: arachidic acid, stearic acid, palmitic acid, oleic acid, erucic acid, arachidonic acid, lauric acid, capric acid, linoleic acid, linolenic acid, Or contains myristic acid.
生成物および分解物の分析
その分析法は、さらなる進行を可能にするために規制条件を満たすような組成および純度を特徴づけるのに十分である必要があった。脂肪酸成分および3−ヒドロキシ−1、1−ジメチルピロリジニウム分解物に関する発色団の欠如は、HPLC/UVに対する代替手段の進行を必要とした。HPLCによる臭化物および3−ヒドロキシ−1、1−ジメチルピロリジニウムの保持/分離の欠如は、これらの成分を定量化するために別個の相補的な方法の進行および使用を必要とした。
Analysis of products and degradation products The analytical method needed to be sufficient to characterize the composition and purity to meet regulatory requirements to allow further progress. The lack of chromophores for the fatty acid component and the 3-hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium degradation product required the advancement of alternative means to HPLC / UV. The lack of retention / separation of bromide and 3-hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium by HPLC required the progress and use of a separate complementary method to quantify these components.
医薬品活性成分混合物の課題となる溶解度特性(サンプルの析出、カラムの目詰まり、カラム性能の加速的低下)は、方法の進行を妨げたが、これらの問題は、根本的に克服された。単一の方法は、分析のすべての成分に適切でないため、相補的な方法(直交法)が必要とされ、成功裡に進行してきた。 The solubility properties (sample precipitation, column clogging, accelerated degradation of column performance), which are the challenges of pharmaceutically active ingredient mixtures, hindered the process, but these problems were fundamentally overcome. Since a single method is not appropriate for all components of the analysis, a complementary method (orthogonal method) has been required and has been proceeding successfully.
粗製生成物の混合物のサンプルおよび重要な加水分解の副産物の各々は、方法の進行を可能にするために調製され、出発物質のサンプルとともに分析された。調製されたサンプルを表25に示す。 A sample of the crude product mixture and each of the important hydrolysis by-products were prepared and analyzed with the starting material sample to allow the process to proceed. The prepared samples are shown in Table 25.
副産物(分解物)のサンプル調製
臭化グリコピロニウムの加水分解、および副産物の単離を実施した。3.98g(10mmol、1.0当量)の臭化グリコピロニウムと、0.80g(20mmol、2.0当量)の水酸化ナトリウムと、20mLの水との混合物を、室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を、微量の粘質の固体を取り除くためにろ紙によってろ過し、その後、4.78g(28.35mmol、2.835当量)の48%水溶液の臭化水素酸を滴下することによって酸性化した。その後、形成された濃い白いスラリーをろ過し、〜5mLの水で洗浄した。単離した白色固形物を風乾し、2.025gの「酸A」(CAS427−49−6、α−シクロペンチル−α−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸)を加えた。四級アミノアルコール副産物(CAS51052−74−5、3−ヒドロキシ−1、1−ジメチル臭化ピロリジニウム)ならびに〜0.95/1のw/w比のNaBrを含む、3.87gの油状のペーストを提供するために、混ぜ合わせたろ液およびすすぎ液を40℃/9Torrで減圧濃縮した。
Sample preparation of by-product (degradation product) Hydrolysis of glycopyrronium bromide and isolation of by-product were performed. A mixture of 3.98 g (10 mmol, 1.0 eq) glycopyrronium bromide, 0.80 g (20 mmol, 2.0 eq) sodium hydroxide and 20 mL water was stirred overnight at room temperature. . The resulting solution was filtered through filter paper to remove traces of sticky solids, followed by dropwise addition of 4.78 g (28.35 mmol, 2.835 equivalents) of 48% aqueous hydrobromic acid. Acidified. The formed thick white slurry was then filtered and washed with ~ 5 mL water. The isolated white solid was air dried and 2.025 g of “acid A” (CAS 427-49-6, α-cyclopentyl-α-hydroxy-benzeneacetic acid) was added. 3.87 g of an oily paste containing a quaternary aminoalcohol byproduct (CAS51052-74-5, 3-hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide) and NaBr in a w / w ratio of ˜0.95 / 1. To provide, the combined filtrate and rinse were concentrated in vacuo at 40 ° C./9 Torr.
HPLC法
独自のHPLC法を、反応の生成物を分析するために進行させた。表26は、HPLC法の条件に関するスクリーニングを示す。
HPLC method A proprietary HPLC method was run to analyze the product of the reaction. Table 26 shows the screening for HPLC method conditions.
表記されたスクリーニングに加えて、グリコピロレートのためのUSP法を評価した。この方法では、Kinetex C18、4.6×100mm、2.6μ、移動相A:DI H2O中のH3PO4を含む0.025M KH2PO4 pH2.5、移動相B:100%CAN、を使用した。USP法に従って、希釈液は、0.5mg/mLのサンプル濃度で、1:1の移動相AおよびBとした。 In addition to the indicated screening, the USP method for glycopyrrolate was evaluated. In this method, Kinetex C18, 4.6 × 100 mm, 2.6 μ, mobile phase A: 0.025 M KH 2 PO 4 pH 2.5 with H 3 PO 4 in DI H 2 O, mobile phase B: 100% CAN was used. According to the USP method, the diluent was 1: 1 mobile phase A and B with a sample concentration of 0.5 mg / mL.
グリコピロニウムステアラートの第1のサンプル(EE−008−001−3b、GPBr/ステアリン酸/ステアリン酸カリウム由来のワックス状の固体、表25)は、USP希釈液に可溶でると思われるが、一貫性のためにスクリーニングされる条件、および全てのサンプルにわたってメタノールを使用し、MeOH中0.5mg/mLで調製した。 The first sample of glycopyrronium stearate (EE-008-001-3b, a waxy solid derived from GPBr / stearic acid / potassium stearate, Table 25) appears to be soluble in USP diluent. Prepared at 0.5 mg / mL in MeOH, using conditions, conditions screened for consistency, and all samples.
USP法では、ベースラインは好適ではなかった(非常に不規則なベースライン)。また、繰り返し注入する上で多数の小さなピークが観察された。カラムにおける析出が、その問題の原因として疑われるため、移動相の混合物を、析出があるか確認した。グラジエントの高域(15%の移動相Aおよび85%の移動相B)において、KH2PO4バッファーが析出したことが分かった。ほとんどのC18カラムは、適切にグリコピロレート(GP)を保持した。ピーク形状(GP)は、低いpH(リン酸)において十分であると分かった。 In the USP method, the baseline was not suitable (very irregular baseline). In addition, many small peaks were observed during repeated injection. Since precipitation in the column was suspected as the cause of the problem, the mobile phase mixture was checked for precipitation. It was found that KH 2 PO 4 buffer precipitated in the high range of the gradient (15% mobile phase A and 85% mobile phase B). Most C18 columns appropriately retained glycopyrrolate (GP). The peak shape (GP) was found to be sufficient at low pH (phosphoric acid).
スクリーニングされた条件から、Agilent、ZORBAX Eclipse XDB−C18、4.6×150mm、5μm、P/N:993967−902、およびH2O/アセトニトリル溶媒系中の0.1%H3PO4が、最も良い成績(ベースラインおよびピーク形状)を提供した。しかしながら、分解物「QAA」(表2、項目8において示される、サンプルEE−008−001−4b)は、臭化物ピークと共溶出した。広範な努力にもかかわらず、臭化物およびQAAのピークの保持および分離を向上することができなかった。 From the screened conditions, Agilent, ZORBAX Eclipse XDB-C18, 4.6 × 150 mm, 5 μm, P / N: 993967-902, and 0.1% H 3 PO 4 in H 2 O / acetonitrile solvent system It provided the best results (baseline and peak shape). However, the degradation product “QAA” (sample EE-008-001-4b, shown in Table 2, item 8) coeluted with the bromide peak. Despite extensive efforts, bromide and QAA peak retention and separation could not be improved.
グリコピロニウムおよび「酸A」分解物を、HPLCによって他の成分から即座に分割して定量化し、グリコピロニウムの含有量に関する重量パーセントの分析を進行させた。HPLCによってQAAの含有量を直接定量化することが望まれていたが、別個の方法(IC)によって臭化物を測定し、その後、臭化物の含有量を減じるように計算して、HPLCによってQAAの含有量を予想することが依然として必要であった。HPLC法を進行させる過程中に、最初の使用月の間に、サンプルEE−008−001−3bにおいて「酸A」が観察されなかったことがわかった。 The glycopyrronium and “acid A” degradation products were quantified immediately by HPLC from the other components and a weight percent analysis on the content of glycopyrronium proceeded. Although it was desired to quantify the QAA content directly by HPLC, bromide was measured by a separate method (IC) and then calculated to reduce the bromide content, and the QAA content by HPLC. It was still necessary to predict the amount. During the course of proceeding with the HPLC method, it was found that “acid A” was not observed in sample EE-008-001-3b during the first month of use.
進行していた1つの分析法は、発色団の出発物質、生成物、および分解物の定量化のための方法であった。その方法は、フォトダイオードアレイ検出法(PDA)でHPLCを使用した。 One analytical method that was in progress was a method for quantification of chromophore starting materials, products, and degradation products. The method used HPLC with a photodiode array detection method (PDA).
グリコピロニウムステアラートのHPLC方法が進行され、それによって、HPLCによるグリコピロニウムまたは3[(シクロペンチルヒドロキシフェニルアセトキシ]−1、1−ジメチルピロリジニウム(GP)ステアラートの分析と不純物プロファイルの測定に関する手順を提供する。 The HPLC method of glycopyrronium stearate has progressed, whereby analysis of glycopyrronium or 3 [(cyclopentylhydroxyphenylacetoxy] -1,1-dimethylpyrrolidinium (GP) stearate and determination of impurity profile by HPLC Provides procedures for
Agilent、ZORBAX Eclipse XDB−C18、4.6×150mm、5μm、P/N:993967−902のカラムのためのHPLC運転条件を、表27に示し、移動相のグラジエントを表28に示す。0.1%の0.25mg/mLGPBr、平均S/N比=11.2。0.25mg/mLGPBrの25%から120%までの直線性は、直線である。相関係数=1.000. The HPLC operating conditions for the column of Agilent, ZORBAX Eclipse XDB-C18, 4.6 × 150 mm, 5 μm, P / N: 993967-902 are shown in Table 27 and the mobile phase gradient is shown in Table 28. 0.1% of 0.25 mg / mL GPBr, average S / N ratio = 11.2 The linearity of 0.25 mg / mL GPBr from 25% to 120% is a straight line. Correlation coefficient = 1.000.
図22はグリコピロニウム濃度対グリコピロニウムピーク面積を示す。図23はブランクのクロマトグラムを示し、図24は分解溶液のクロマトグラムを示す。方法の正確性を表29に示す。 FIG. 22 shows glycopyrronium concentration versus glycopyrronium peak area. FIG. 23 shows a blank chromatogram, and FIG. 24 shows a chromatogram of the decomposition solution. The accuracy of the method is shown in Table 29.
臭化物の含有量に関するイオンクロマトグラフィー
別の方法では、イオンクロマトグラフィー(アニオンモード)を使用して、生成物中の剰余の臭化物イオンを定量化した。まず、グリコピロニウムステアラートのサンプルEE−008−001−3b(表10 p.19)を大雑把に確認したところ、臭化物は<1%w/wであることが分かった(限度試験)。完全な較正シーケンスおよび分析を実行した。結果はすべて、臭化物の効果的な除去を示した。最後の臭化物アッセイ法は、剰余の臭化物イオンを確認し、<0.1%に制御することができる。
Ion chromatography on bromide content In another method, ion chromatography (anion mode) was used to quantify residual bromide ions in the product. First, a rough check of glycopyrronium stearate sample EE-008-001-3b (Table 10 p.19) revealed that bromide was <1% w / w (limit test). A complete calibration sequence and analysis was performed. All results showed an effective removal of bromide. The final bromide assay can identify residual bromide ions and control to <0.1%.
この方法は、イオンクロマトグラフィーを使用して、グリコピロニウムステアラート/ステアリン酸の混合物中の剰余の臭化物イオンの極微量を測定するための手順を提供するために、進行された。その分析法は、グリコピロニウムステアラート/ステアリン酸の混合物中の剰余の臭化物イオンの定量化に適用される。その方法は、0.5mg/mLのサンプル濃度の臭化物イオンのための0.1%(1000ppm)の限界に対応する。 This method was advanced to provide a procedure for measuring traces of excess bromide ions in a glycopyrronium stearate / stearic acid mixture using ion chromatography. The analytical method is applied to the quantification of excess bromide ions in a glycopyrronium stearate / stearic acid mixture. The method corresponds to a limit of 0.1% (1000 ppm) for bromide ions at a sample concentration of 0.5 mg / mL.
イオンクロマトグラフィーのパラメーターおよび条件を表30に示す。 Table 30 shows the ion chromatography parameters and conditions.
臭化物の標準に関するイオンクロマトグラフィーのデータを図25に示す。グリコピロニウムステアラート中の臭化物に関するイオンクロマトグラフィーのデータを、図26に示す。図26中の標識されていないピークは、サンプルマトリックス中に存在する非臭化物の荷電種である(アーティファクト、臭化物標準トレースと比較する)。図26に示されるように、臭化物はほとんどサンプル中に残っておらず、そのことは、反応が所望の結果、グリコピロニウムステアラートの生成に成功したことを示す。 The ion chromatographic data for the bromide standard is shown in FIG. Ion chromatographic data for bromide in glycopyrronium stearate is shown in FIG. Unlabeled peaks in FIG. 26 are non-bromide charged species present in the sample matrix (artifact, compared to bromide standard trace). As shown in FIG. 26, little bromide remains in the sample, indicating that the reaction was successful in producing glycopyrronium stearate as a result of the desired result.
カリウムの含有量に関するイオンクロマトグラフィー
また、別の方法で、イオンクロマトグラフィー(カチオンモード)を使用して、生成物中の剰余のカリウム(またはナトリウム)イオンを定量化した。重要な課題は、溶解度が適切な希釈液中のサンプルに限定されたこと、およびカリウム保持時間付近の干渉するピークが最初に観察されたこと。これらは解決され、その方法では、0.5mg/mLのAPIサンプルに対する0.1%レベルの定量化の限界まで、カリウムイオンを検知することができる。
Ion Chromatography Regarding Potassium Content Alternatively, residual potassium (or sodium) ions in the product were quantified using ion chromatography (cation mode) in another manner. The important issues were that the solubility was limited to samples in the appropriate dilution and that an interfering peak near the potassium retention time was first observed. These have been resolved, and the method can detect potassium ions to the limit of quantification at the 0.1% level for a 0.5 mg / mL API sample.
グリコピロニウムステアラート中のカリウムに関するイオンクロマトグラフィーのデータを、図27に示す。ピーク1は、サンプル中になお存在するカリウムを示す。ピーク2は未知であるが、ブランクサンプル中にも存在した。図27に示されるように、カリウムはほとんどサンプル中に残っておらず、そのことは、反応が所望の結果、グリコピロニウムステアラートの生成に成功したことを示す。まとめると、図26および27に示される結果の組み合わせもまた、優れた反応を示す。 The ion chromatography data for potassium in glycopyrronium stearate is shown in FIG. Peak 1 indicates potassium still present in the sample. Peak 2 is unknown but was also present in the blank sample. As shown in FIG. 27, little potassium remains in the sample, indicating that the reaction was successful in producing glycopyrronium stearate as a result of the desired result. In summary, the combination of results shown in FIGS. 26 and 27 also shows an excellent response.
脂肪酸の含有量に関するガスクロマトグラフィー
進行していた別の分析法は、弱いまたは非発色団の出発物質および分解物(脂肪酸および抽出された塩、ジメチルヒドロキシピロリジニウム分解物)の定量化のための方法であった。その方法は、ステアリン酸の含有量を測定するために、GC(FID)の方法を使用した。
Gas Chromatography on Fatty Acid Content Another analytical method that was in progress was for the quantification of weak or non-chromophore starting materials and degradation products (fatty acids and extracted salts, dimethylhydroxypyrrolidinium degradation products) It was the method of. The method used the method of GC (FID) to measure the stearic acid content.
グリコピロニウムステアラート中のステアリン酸の含有量を測定するために、ガスクロマトグラフィーを使用した。直接注入式のガスクロマトグラフ法は、ステアリン酸のための重量%分析に関して進行された。THF中にグリコピロニウムステアラートを溶解し、氷酢酸で酸性化した。その方法は、他の脂肪酸に、場合によっては適用可能である(温度勾配に対する変更で)。グリコピロニウム脂肪酸塩の混合物の他の成分は検出されなかった(したがって、干渉されてもいない)。サンプルの分析によって、表31に示される結果が与えられた。 Gas chromatography was used to determine the content of stearic acid in glycopyrronium stearate. A direct injection gas chromatographic method has proceeded with respect to weight percent analysis for stearic acid. Glycopyrronium stearate was dissolved in THF and acidified with glacial acetic acid. The method is optionally applicable to other fatty acids (with changes to the temperature gradient). The other components of the mixture of glycopyrronium fatty acid salts were not detected (and therefore not interfered). Analysis of the sample gave the results shown in Table 31.
塩から過剰な遊離脂肪酸を分離するのは多少難しい。どれだけの過剰な遊離脂肪酸が混合物中になお存在するかを測定するために、当業者はその過剰分を求めるために、グリコピロニウム(化学量論の計算を用いて測定することができる)に結合する量を減じることができる。表31中のろ過可能な固体は、析出するものを表し、それは、主に遊離脂肪酸(表中のステアリン酸)である。極めて純粋なこのろ過可能な固体(98.3重量%のステアリン酸)を廃棄する。所望の生成物(グリコピロニウムステアラート)はワックス状の固体である。ろ過可能な固体内に過剰分のいくらかをろ過してきたが、ワックス状の固体内で測定されるステアリン酸は、グリコピロニウムステアラートの一部であるステアリン酸、および過剰な遊離ステアリン酸の両方である。 It is somewhat difficult to separate excess free fatty acids from salt. In order to determine how much excess free fatty acid is still present in the mixture, one skilled in the art can determine the excess by glycopyrronium (which can be measured using stoichiometric calculations) The amount of binding to can be reduced. The filterable solids in Table 31 represent the precipitated ones, which are mainly free fatty acids (stearic acid in the table). This very pure filterable solid (98.3% by weight stearic acid) is discarded. The desired product (glycopyronium stearate) is a waxy solid. Although some excess has been filtered into a filterable solid, the stearic acid measured in the waxy solid is both stearic acid, which is part of the glycopyrronium stearate, and excess free stearic acid. It is.
図9および10、ならびに表31は、ステアリン酸の含有量に関するガスクロマトグラフィーの結果のみを示すが、ガスクロマトグラフィーは、ガスクロマトグラフィー方法に対して細かな変更によって、他の脂肪酸を定量化するためにも使用することができた。変更可能であったいくつかのパラメーターは、限定されないが、保持時間、注入温度、注入のための濃度、および温度を上昇させる時間を含む。代替的に、NMRの結果を脂肪酸の量を定量化するために使用してもよい。化学量論を使用して、結合した脂肪酸の量を測定することができる。特定の脂肪酸の長さは、グリコピロニウム脂肪酸塩のどれだけが脂肪酸であるのか、およびグリコピロニウムがどれだけあるのかを測定する。ガスクロマトグラフィーの動作を表32に示す。 FIGS. 9 and 10 and Table 31 show only gas chromatography results for stearic acid content, but gas chromatography quantifies other fatty acids with minor modifications to the gas chromatography method. Could also be used for. Some parameters that could be changed include, but are not limited to, retention time, injection temperature, concentration for injection, and time to raise the temperature. Alternatively, NMR results may be used to quantify the amount of fatty acid. Stoichiometry can be used to determine the amount of bound fatty acids. The length of a particular fatty acid measures how much glycopyrronium fatty acid salt is fatty acid and how much glycopyrronium is present. The operation of gas chromatography is shown in Table 32.
図28は標準クロマトグラムを示し、図29はサンプルのクロマトグラムを示す。ステアリン酸のためのピークIDに関するおよその保持時間は、20.1分であった。 FIG. 28 shows a standard chromatogram, and FIG. 29 shows a sample chromatogram. The approximate retention time for peak ID for stearic acid was 20.1 minutes.
対象のグリコピロニウム脂肪酸塩を作るために化学反応に起因する複合混合物は、簡単な分析には適用可能ではなかった。例えば、それらは、遊離脂肪酸を含めた油性混合物を含んでいた。たいていのクロマトグラフィー法は、化合物の検出を使用するが、個別の方法では、全ての材料(出発物質、分解物および最終生成物を含む)に関する情報を取り込むには至らなかった。例えば、UVでは出発物質および最終生成物を認識することができるが、分解物QAAは認識できない。最終生成物は発色団を含み、そのことがUVでそれを検出することができる理由であるが、発色団を持たない分解生成物は、UV検出法を用いて検出可能ではない。個別の成分の化学的性質により、複数の解析的な戦略が必要であった。出発物質、最終生成物および分解産物を定量化するために、複数の方法をともに使用した。反応に使用される脂肪酸の各々に対して分析を最適化してもよい。 Complex mixtures resulting from chemical reactions to make the target glycopyrronium fatty acid salts were not applicable for simple analysis. For example, they contained an oily mixture including free fatty acids. Most chromatographic methods use compound detection, but individual methods have not captured information about all materials (including starting materials, degradation products and end products). For example, UV can recognize starting materials and final products, but not degradation product QAA. The final product contains a chromophore, which is why it can be detected with UV, but degradation products that do not have a chromophore are not detectable using UV detection methods. Depending on the chemical nature of the individual components, multiple analytical strategies were required. Several methods were used together to quantify starting materials, end products and degradation products. The analysis may be optimized for each of the fatty acids used in the reaction.
手順はグリコピロニウム脂肪酸塩に関して進行し、これらの手順は、様々な脂肪酸からのグリコピロニウム脂肪酸塩の調製を可能にした。脂肪酸塩の分析は、様々な手順を含んだ。これらの手順は、フォトダイオードアレイ検出法を用いるHPLC、ならびにステアリン酸のためのGC(FID)法、イオンクロマトグラフィー(アニオンモード)による臭化物含有物、およびイオンクロマトグラフィー(カチオンモード)によるカリウム含有物を含んだ。これらの方法に加えて、NMR(d6−DMSO中の)による分析が、単離した材料の特徴づけのために有用であることが分かった。 Procedures proceeded with glycopyrronium fatty acid salts, and these procedures allowed the preparation of glycopyrronium fatty acid salts from various fatty acids. Analysis of fatty acid salts involved various procedures. These procedures include HPLC using a photodiode array detection method, and GC (FID) method for stearic acid, bromide content by ion chromatography (anion mode), and potassium content by ion chromatography (cation mode). Included. In addition to these methods, analysis by NMR (in d6-DMSO) has been found useful for characterization of isolated materials.
本明細書に主に記載された例が臭化グリコピロニウムを説明している一方、別の四級アンモニウム抗コリン作用性のムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば塩化トロスピウムは、生成物、四級アンモニウム脂肪酸塩(例えばトロスピウム脂肪酸塩)に対する反応において、臭化グリコピロニウムの代わりとして用いることができる。 While the examples primarily described herein illustrate glycopyrronium bromide, other quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists, such as trospium chloride, produce products, quaternary ammonium fatty acids. It can be used as an alternative to glycopyrronium bromide in reactions to salts (eg trospium fatty acid salts).
そのような塩を製造する1つの方法では、塩化トロスピウムを二相性の反応混合物中で脂肪酸塩と反応させて、少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸を反応混合物に加える。その方法は、脂肪酸塩を形成するために全ての固体が溶解するまで、好ましくは、脂肪酸を、水、2−メチル−テトラヒドロフラン(または別の適切な溶媒)、ならびにアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物から成る群から選択される金属水酸化物と混合する。グリコピロニウム脂肪酸塩に関して記載された工程および変化のいずれも、トロスピウム脂肪酸塩を作るために、代替的に使用することができた。 In one method of making such a salt, trospium chloride is reacted with a fatty acid salt in a biphasic reaction mixture and at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture. The method preferably comprises removing the fatty acid into water, 2-methyl-tetrahydrofuran (or another suitable solvent), and alkali metal hydroxide and alkaline earth until all solids are dissolved to form the fatty acid salt. Mix with a metal hydroxide selected from the group consisting of metal hydroxides. Any of the processes and changes described for glycopyrronium fatty acid salts could alternatively be used to make trospium fatty acid salts.
全ての引用文献は、引用により本明細書に組み込まれる。 All cited references are incorporated herein by reference.
したがって、本明細書に記載された発明の実施形態が、発明の法則の出願の単に例示となることが理解されるべきである。例示された実施形態の詳細に対する本明細書における引用は、請求項の範囲を制限することを意図せず、請求項自身が、本発明に不可欠であると見なされる特徴を列挙する。 Accordingly, it is to be understood that the embodiments of the invention described herein are merely illustrative of the application of the rules of invention. Citations herein for details of the illustrated embodiments are not intended to limit the scope of the claims, but the claims themselves enumerate features that are considered essential to the invention.
Claims (25)
少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、方法。 A method of synthesizing at least one glycopyrronium fatty acid salt product comprising mixing glycopyrronium bromide with a fatty acid salt in a biphasic reaction mixture comprising:
A process wherein at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture.
i)水、2−メチル−テトラヒドロフラン、およびアルカリ金属水酸化物ならびにアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される金属水酸化物と、脂肪酸を、すべての固形物が溶解して脂肪酸塩を形成するまで、混合する工程を含む、請求項1に記載の方法。 The mixing process is the following sub-process:
i) Fatty acid salt in which all solid matter dissolves water, 2-methyl-tetrahydrofuran, metal hydroxide selected from the group consisting of alkali metal hydroxide and alkaline earth metal hydroxide, and fatty acid The method of claim 1, comprising mixing until forming.
ii)固形物が溶解するまで臭化グリコピロニウムを加えて混合する工程;
iii)反応混合物の下方の水相を除去し、上方の有機相を保持する工程;
iv)上方の有機相を水で洗浄する工程;
v)工程iii)とiv)を少なくとも1回繰り返す工程;
vi)上方の有機相で減圧蒸留を行う工程;
vii)新しい2−メチル−テトラヒドロフランを加える工程;
viii)蒸留物が観察されなくなるまで、工程vi)を繰り返す工程;
ix)無極性の炭化水素溶媒を加え、任意の懸濁固形物を取り除くために結果として生じた混合物をろ過する工程;および、
x)生成物を得るために、工程ix)からのろ液の減圧蒸留を行う工程
をさらに含む、請求項2に記載の方法。 The mixing step further includes the following sub-steps:
ii) adding and mixing glycopyrronium bromide until the solid is dissolved;
iii) removing the lower aqueous phase of the reaction mixture and retaining the upper organic phase;
iv) washing the upper organic phase with water;
v) repeating steps iii) and iv) at least once;
vi) performing vacuum distillation on the upper organic phase;
vii) adding fresh 2-methyl-tetrahydrofuran;
viii) repeating step vi) until no distillate is observed;
ix) adding a nonpolar hydrocarbon solvent and filtering the resulting mixture to remove any suspended solids; and
3. The method of claim 2, further comprising the step of: x) subjecting the filtrate from step ix) to vacuum distillation to obtain a product.
分析する工程は、以下の下位工程:
i)生成物中に存在するグリコピロニウム成分と加水分解分解物である酸Aを定量化するために高圧液体クロマトグラフィーを行う工程;
ii)生成物中の全脂肪酸成分を定量化するためにガスクロマトグラフィーを行う工程;
iii)生成物中の臭化物成分を定量化するためにアニオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
iv)生成物中のカリウム成分を定量化するためにカチオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
v)過剰な遊離脂肪酸の量と四級アミノアルコール分解物の量を決定するために、下位工程i)、ii)、iii)、およびiv)からの結果を組み合わせる化学量計算を行う工程;および、
vi)生成物中のグリコピロニウム対全脂肪酸のモル比を決定するために、核磁気共鳴を行う工程、
を含む、請求項1に記載の方法。 Further comprising analyzing the glycopyrronium fatty acid salt product;
The process to analyze is the following sub-process:
i) performing high pressure liquid chromatography to quantify the glycopyrronium component present in the product and the hydrolyzate acid A;
ii) performing gas chromatography to quantify the total fatty acid component in the product;
iii) performing anion mode ion chromatography to quantify the bromide component in the product;
iv) performing cation mode ion chromatography to quantify the potassium component in the product;
v) performing a stoichiometric calculation that combines the results from sub-steps i), ii), iii), and iv) to determine the amount of excess free fatty acid and the amount of quaternary amino alcohol degradation product; ,
vi) performing nuclear magnetic resonance to determine the molar ratio of glycopyrronium to total fatty acids in the product;
The method of claim 1 comprising:
C11H23(ラウリン酸);
C17H35(ステアリン酸);
C17H33(オレイン酸);
C15H31(パルミチン酸);
C9H19(カプリン酸);
C19H31(アラキドン酸);
C19H39(アラキジン酸);
C21H41(エルカ酸);
C17H31(リノール酸);
C17H29(リノレン酸);および、
C13H27(ミリスチン酸)
から選択される、請求項19に記載のグリコピロニウム脂肪酸塩。 R is a group consisting of:
C 11 H 23 (lauric acid);
C 17 H 35 (stearic acid);
C 17 H 33 (oleic acid);
C 15 H 31 (palmitic acid);
C 9 H 19 (capric acid);
C 19 H 31 (arachidonic acid);
C 19 H 39 (arachidic acid);
C 21 H 41 (erucic acid);
C 17 H 31 (linoleic acid);
C 17 H 29 (linolenic acid); and
C 13 H 27 (Myristic acid)
20. A glycopyrronium fatty acid salt according to claim 19, selected from:
少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、方法。 A method of synthesizing a trospium fatty acid salt comprising mixing trospium chloride with a fatty acid salt in a biphasic reaction mixture comprising:
A process wherein at least 0.2 molar equivalents of excess free fatty acid is added to the reaction mixture.
i)水、2−メチル−テトラヒドロフラン、およびアルカリ金属水酸化物ならびにアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される金属水酸化物と、脂肪酸を、すべての固形物が溶解して脂肪酸塩を形成するまで、混合する工程を含む、
請求項21に記載の方法。 The mixing process is the following sub-process:
i) Fatty acid salt in which all solid matter dissolves water, 2-methyl-tetrahydrofuran, metal hydroxide selected from the group consisting of alkali metal hydroxide and alkaline earth metal hydroxide, and fatty acid Until mixing is formed,
The method of claim 21.
C11H23(ラウリン酸);
C17H35(ステアリン酸);
C17H33(オレイン酸);
C15H31(パルミチン酸);
C9H19(カプリン酸);
C19H31(アラキドン酸);
C19H39(アラキジン酸);
C21H41(エルカ酸);
C17H31(リノール酸);
C17H29(リノレン酸);および、
C13H27(ミリスチン酸)
から選択される、請求項23に記載の化合物。 R is a group consisting of:
C 11 H 23 (lauric acid);
C 17 H 35 (stearic acid);
C 17 H 33 (oleic acid);
C 15 H 31 (palmitic acid);
C 9 H 19 (capric acid);
C 19 H 31 (arachidonic acid);
C 19 H 39 (arachidic acid);
C 21 H 41 (erucic acid);
C 17 H 31 (linoleic acid);
C 17 H 29 (linolenic acid); and
C 13 H 27 (Myristic acid)
24. The compound of claim 23, selected from:
a)生成物中に存在するグリコピロニウム成分と加水分解分解物である酸Aを定量化するために、高圧液体クロマトグラフィーを行う工程;
b)生成物中の全脂肪酸成分を定量化するためにガスクロマトグラフィーを行う工程;
c)生成物中の臭化物成分を定量化するためにアニオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
d)生成物中のカリウム成分を定量化するためにカチオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
e)過剰な遊離脂肪酸の量と四級アミノアルコール分解物の量を決定するために、工程a)、b)、c)、およびd)からの結果を組み合わせる化学量計算を行う工程;および、
f)生成物中のグリコピロニウム対全脂肪酸のモル比を決定するために、核磁気共鳴を行う工程、
を含む、方法。 A method for analyzing a glycopyrronium fatty acid salt product comprising:
a) performing high pressure liquid chromatography to quantify the glycopyrronium component present in the product and the hydrolyzate acid A,
b) performing gas chromatography to quantify the total fatty acid components in the product;
c) performing anion mode ion chromatography to quantify the bromide component in the product;
d) performing cation mode ion chromatography to quantify the potassium component in the product;
e) performing a stoichiometric calculation that combines the results from steps a), b), c), and d) to determine the amount of excess free fatty acid and the amount of quaternary amino alcohol degradation product; and
f) performing nuclear magnetic resonance to determine the molar ratio of glycopyrronium to total fatty acids in the product;
Including a method.
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