JP2018517731A5

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Publication number: JP2018517731A5
Application number: JP2017564886A
Authority: JP
Filing date: 2016-06-15
Publication date: 2020-11-12
Anticipated expiration: 2036-06-15

Description

さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、心不全の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。

さらなる別の実施形態では、
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、イミダゾリルまたはピペリジニルであり、これらは全て非置換であってもよいし、あるいは、−Ｃ_１−３アルキル、ハロおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、該ピペリジニルは、ピラゾリルまたは−ＣＨ_２ピラゾリルでさらに置換されていてもよく；
かつ、該イミダゾリルは、−ＣＨ_２−Ｃ_４−７シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_５−７ヘテロシクロアルキルでさらに置換されていてもよく、−ＣＨ_２−を含むこれらはそれぞれ、１または２個の−Ｃ_１−３アルキルでさらに置換されていてもよく；かつ
Ｘは、ＣＨであり、
あるいはその薬学上許容可能な塩である。

一実施形態において、本発明は、（Ｓ）−エチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２．３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロピオン酸またはその薬学上許容可能な塩である、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態において、本発明は、
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−プロパン酸（異性体１）；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロフェニル）−プロパン酸（異性体１）；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸（異性体１）；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸；および
（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸
またはその薬学上許容可能な塩である、式（Ｉ）の化合物である。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)み見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。

市販の酸１をＰＯＣｌ_３で酸塩化物に変換し、続けてアミドを形成すると中間体３が得られる。アミドを硫化ジメチルボランで還元するとアミン４が生成される。塩基としてのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでの環化、続けてｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基としてアミン保護を行うと、化合物５が産出される。酸性条件下での脱保護を行うとアミン６が産出される。

スキーム３９は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム３９において、Ｒ_２、Ｒ₆、Ｒ_1３およびＡは、上記と同様に定義される。スキーム３０に従いアルコール１を合成する。反応条件はスキームにおいて上記に記載のとおりであるが、当業者であれば使用する反応条件および／または試薬において一定の改変が可能であることを理解するだろう。

ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ）（０．６０３ｍＬ，２．４１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（１３３０ｍｇ，２．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を２０分間撹拌し、その時間に反応が完了した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によって精製して標題化合物（１．０７ｇ，１．９５６ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た。LC/MS: m/z 547.4 (M+H)⁺, 1.18 分（保持時間）

３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，２．２６１ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）（５ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液を１時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄して標題化合物（５３９ｍｇ，２．２６１ｍｍｏｌ，収率１００％）を得た。LC/MS: m/z 166.0 (M+H)⁺, 0.41 分（保持時間）。

ジクロロメタン（ＤＣＭ)（３ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル（０．０５０ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０１７ｍＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間大気温度で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのマイクロ波反応容器に入ったアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩（０．０２７ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波を介して１時間１２０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を、０−４０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると標題化合物（０．０５１ｇ，収率６０％）がもたらされた。LC/MS m/z = 596 (M+H)⁺, 1.12 分（保持時間）。

３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルペンタン酸ベンジル（化合物１１、異性体１および２、スキームＣ）

Claims

式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ_２）_２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＲ_４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ_１は、独立に水素、Ｃ_１−３アルキル、Ｆ、Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または、２つのＲ_１基は、これらが結合している炭素と一緒にシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ_２は、水素、メチル、ＣＦ_３またはハロであり；
Ｒ_４は、水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｎ（−シクロプロピル）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−または−Ｎ−（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンザゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３およびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
かつ、該ピペリジニルは、非置換であるか、あるいは、各々が非置換であるか、または、−Ｃ_１−３アルキルで独立にさらに置換されているピラゾリル、−ＣＨ_２ピラゾリルまたはオキサジアゾリルで独立にさらに置換されており、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、非置換であるか、あるいは、−ＳＯ_２Ｒで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ_１−３アルキル、フェニルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；
かつ、該オキサゼパンは、非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｃ_３−７シクロアルキルから独立に選択された１または２個の置換基でさらに置換されており；
かつ、該モルホリニルは、非置換であるか、あるいは、フェニルによってさらに置換されており、このフェニル自体は、非置換であるか、あるいは、Ｃ_１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択された１または２個の置換基で独立に置換されており；
かつ、該ピロリジニルは、非置換であるか、あるいは、トリアゾリル基によってさらに置換されており、このトリアゾリル基自体は、非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルで置換されており；
かつ、該イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリルおよびテトラゾリル基は、非置換であるか、あるいは、−ＣＨ_２−Ｃ_４−７シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ_５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ_２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ_２−オキセパンおよび−ＣＨ_２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択された１または２個の置換基でさらに置換されており、−ＣＨ_２−を含むこれらのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルおよびＦから選択された１または２個の置換基で独立にさらに置換されており；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである。］
またはその薬学上許容可能な塩。
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ_２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキル、ハロ、および−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、独立にＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｂは、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ_２）_２トリアゾリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ_２は、メチルまたはハロであり；
リンカーは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキル、ハロ、および−ＯＣ_１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されているベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、メチルであり；
リンカーは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、またはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、トリアゾロピリジニルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素または−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、メチルまたはクロロであり；
リンカーは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、非置換の、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、テトラヒドロベンゾキサゼピニルであり；
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｂは、非置換の、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されている、−（ＣＨ_２）_２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ_１は、独立に水素またはメチルであり；
Ｒ_２は、メチルであり；
リンカーは、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；
これらはそれぞれ、非置換であるか、あるいは、−Ｃ_１−３アルキルである１、２または３個の置換基で置換されており；かつ
Ｘは、ＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸：

またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸：

またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
（Ｓ）−エチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２．３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロピオネート：

またはその薬学上許容可能な塩である化合物。
有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための医薬組成物。
それを必要とするヒトにおいて、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるＮＲＦ２調節に関連する障害を治療するための医薬組成物であって、有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
前記化合物が経口投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記化合物が静脈内投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記化合物が吸入により投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記疾患がＣＯＰＤである、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記疾患が心不全である、請求項１１に記載の医薬組成物。
ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性喘息、急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるＮＲＦ２調節に関連する障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
心不全の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物のＮＲＦ２レギュレーターとしての使用。