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JP2018513159A - 抗ｐｄ−１抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 - Google Patents

抗ｐｄ−１抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、第一抗体および第二抗体である抗癌剤の組み合わせを含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、第一抗体は抗プログラム死−１(ＰＤ−１)抗体である。ある態様において、組成物は用量比固定製剤である。ある態様において、組成物を均一用量として投与する。疾患を有する対象を処置するためのキットもまた開示され、キットは、ここに開示する組成物の何れかの一定用量および疾患の処置のための本発明方法の何れかにおいて組成物を使用するための指示を含む。

Description

本明細書をとおして、種々の刊行物が括弧内に著者名と日付または特許番号もしくは特許公開番号により引用される。これらの刊行物の開示は、これによりその全体を、本発明がここに記載され、請求された当時の当業者に知られていた技術の状態をより完全に説明するために、本明細書に引用することによりその全体を包含させる。しかしながら、ここに引用する引用文献は、このような引用文献が本願発明の先行技術であることを認めるとして解釈されてはならない。
発明の分野
本発明は、用量比固定製剤で免疫チェックポイント抗体と第二抗体の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
発明の背景
ヒト癌は、多数の遺伝的および後成的変更を有し、免疫系が認識できる可能性のあるネオアンチゲンを産生する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、強力な抗癌能を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および絶妙な特異性を備える。さらに、免疫系は、相当な柔軟性およびメモリー要素を示す。適応免疫系のこれらの全ての性質の利用の成功は、免疫療法を、全癌処置モダリティーの中で独特なものとする。
近年、いくつかの免疫チェックポイント経路阻害剤が、進行型メラノーマの患者の処置のための細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４(ＣＴＬＡ−４)に結合し、阻害する抗体(Ａｂ)であるイピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発およびプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement (2013) Pembrolizumab: Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council (ZZ-165), November 27, 2013)のような抗体の開発を含む、癌処置のための新規免疫療法アプローチを提供し始めている。
免疫チェックポイント抗体を、他の抗体と組み合わせて投与できる。しかしながら、２抗体の投与は、２抗体の異なる投与および投与間隔により、複数時点での複数静脈内注射を強いられる厄介を生じ得る。さらに、２抗体は、極端に異なる安定性プロファイルを有し得る。各抗体の独特な性質、例えば、Ｆｃグリコシル化、部分的重鎖Ｃ末端Ｌｙｓプロセシング、Ｆｃメチオニン酸化、ヒンジ領域開裂およびＬｙｓ残基の糖化の多様性により、各抗体は、種々の物理化学的および／または熱力学的特性、例えば、熱、凍結、光、極端なｐＨ、撹拌、莫大なストレス、ある金属および有機溶媒に曝したときの異なる分解プロファイルを有する。それゆえに、２抗体を含む単一製剤が便利さを改善するとしても、各抗体の独特な性質がこのような単一製剤の開発を困難とする。
発明の概要
本発明は、Ｘ量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む第一抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＹ量の第二抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物に関し、ここで、Ｘ量対Ｙ量の比は、約５０：１〜約１：５０である。ある態様において、Ｘ対Ｙ比は約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、約３：１、約１：１、約１：３、約１：５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０または約１：５０である。
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブまたはペムブロリズマブである。特定の態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。
ある態様において、第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量は、少なくとも約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。ある態様において、第一抗体のＸ量は、少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。他の態様において、第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量は約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。ある態様において、第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量は約８０mgまたは約２４０mgである。他の態様において、第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量は少なくとも約３００mgを超える。ある態様において、第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量は少なくとも約３００mg〜少なくとも約５００mg、少なくとも約３００mg〜少なくとも約４５０mg、少なくとも約３００mg〜少なくとも約４００mg、少なくとも約３００mg〜少なくとも約３５０mg、少なくとも約３５０mg〜少なくとも約５００mg、少なくとも約４００mg〜少なくとも約５００mgまたは少なくとも約４５０mg〜少なくとも約５００mgである。ある態様において、Ｘ量は少なくとも約３００mg、約３１０mg、約３２０mg、約３３０mg、約３４０mg、約３５０mg、約３６０mg、約３７０mg、約３８０mg、約３９０mg、約４００mg、約４１０mg、約４２０mg、約４３０mg、約４４０mg、約４５０mg、約４６０mg、約４７０mg、約４８０mg、約４９０mg、約５００mgである。ある特定の態様において、第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量は約３６０mgである。他の態様において、第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量は約４８０mgである。
ある面において、第二抗体またはその抗原結合フラグメントは抗ＣＴＬＡ４抗体であり得る。第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)のＸ量対第二抗体(例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体)のＹ量の比は約３：１、約１：１または約１：３である。ある態様において、(ｉ)抗ＰＤ−１抗体のＸ量は約２４０mgであり、抗ＣＴＬＡ−４抗体のＹ量は約８０mgである、(ii)Ｘ量は約８０mgであり、Ｙ量は約８０mgである、(iii)Ｘ量は約１６０mgであり、Ｙ量は約１６０mgである、(iv)Ｘ量は約２４０mgであり、Ｙ量は約２４０mgであるまたは(ｖ)Ｘ量は約８０mgであり、Ｙ量は約２４０mgである。ある態様において、抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブまたはイピリムマブである。
他の面において、第二抗体は抗ＬＡＧ３抗体であり得る。第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)のＸ量対第二抗体(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)のＹ量の比は約１２：１、約３：１または約１：１である。特定の態様において、抗ＬＡＧ３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。
他の面において、第二抗体は抗ＣＤ１３７抗体である。ある態様において、第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)のＸ量対第二抗体(例えば、抗ＣＤ−１３７抗体)のＹ量の比は約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、約４：１または約２：１である。特定の態様において、抗ＣＤ１３７抗体はウレルマブである。
ある態様において、第二抗体は抗ＫＩＲ抗体である。ある態様において、第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)のＸ量対第二抗体(例えば、抗ＫＩＲ抗体)のＹ量の比は約３０：１、約１０：１、約３：１、約１：１または約１：２である。ある態様において、抗ＫＩＲ抗体は１−７Ｆ９またはリリルマブである。
ある面において、第二抗体は抗ＧＩＴＲ抗体であり得る。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体はＭＫ４１６６またはＴＲＸ５１８である。他の態様において、第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)のＸ量対第二抗体(例えば、抗ＧＩＴＲ抗体)のＹ量は約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である。
他の面において、第二抗体は、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ７３抗体およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の医薬組成物は、さらに充填剤、安定化剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤、イオン性剤およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される１以上のさらなる成分を含み得る。
ある態様において、本発明の医薬組成物を１以上の種々の緩衝剤中に製剤する。例えば、本発明の組成物をＴｒｉｓ−Ｃｌ、ヒスチジン、クエン酸またはＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中に製剤できる。ある態様において、組成物をＴｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液中に製剤し、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。他の態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約２０mMである。他の態様において、組成物をクエン酸緩衝液中に製剤し、クエン酸の濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。特定の態様において、クエン酸濃度は約１０mMまたは約２０mMである。ある態様において、組成物をヒスチジン緩衝液中に製剤し、ヒスチジンの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある態様において、ヒスチジン濃度は約２０mMである。他の態様において、組成物をＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中に製剤し、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであり、クエン酸の濃度は少なくとも約２mM、約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約１３.３mMであり、クエン酸の濃度は約６.７mMである。
本発明の組成物は、約５〜約８の範囲のｐＨを有し得る。例えば、組成物のｐＨは、少なくとも約５、約５.１、約５.２、約５.３、約５.４、約５.５、約５.６、約５.７、約５.８、約５.９、約６.０、約６.１、約６.２、約６.３、約６.４、約６.５、約６.６、約６.７、約６.８、約６.９、約７.０、約７.１、約７.２、約７.３、約７.４、約７.５、約７.６、約７.７、約７.８、約７.９または約８.０であり得る。ある態様において、組成物のｐＨは少なくとも約６.０、約６.２、約６.５、約６.６または約７.０である。
組成物はさらに充填剤を含み得る。ある態様において、充填剤はＮａＣｌ、マンニトール、グリシン、アラニンおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。
ある態様において、組成物は安定化剤を含む。安定化剤はスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンまたはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。
他の態様において、組成物はキレート剤を含む。キレート剤はジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。
ある態様において、界面活性剤は、ポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ポリソルベート２０(ＰＳ２０)およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。
ある態様において、組成物は、少なくとも約５mM、少なくとも約１０mM、少なくとも約１５mM、少なくとも約２０mM、少なくとも約２５mM、少なくとも約３０mM、少なくとも約３５mM、少なくとも約４０mM、少なくとも約４５mM、少なくとも約５０mM、少なくとも約６０mM、少なくとも約７０mM、少なくとも約７５mM、少なくとも約８０mM、少なくとも約９０mM、少なくとも約１００mM、少なくとも約１１０mM、少なくとも約１２０mM、少なくとも約１３０mM、少なくとも約１４０mM、少なくとも約１５０mM、少なくとも約１７５mM、少なくとも約２００mM、少なくとも約２２５mM、少なくとも約２５０mM、少なくとも約２７５mM、少なくとも約３００mM、少なくとも約３５０mM、少なくとも約４００mM、少なくとも約４５０mMまたは少なくとも約４５０mMの濃度のＮａＣｌを含む。ある態様において、ＮａＣｌの濃度は約１００mM、約９６.１５mM、約８３.３mM、約７８.５７mMまたは約５０mMである。
ある態様において、組成物は、少なくとも約０.２５％、少なくとも約０.５％、少なくとも約０.７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１.５％、少なくとも約２％、少なくとも約２.５％、少なくとも約３％、少なくとも約３.５％、少なくとも約４％、少なくとも約４.５％、少なくとも約５％、少なくとも約７.５％または少なくとも約１０％の濃度のマンニトール(％ｗ／ｖ)ＵＳＰを含む。ある態様において、マンニトールの濃度は約１％、約１.１５％、約１.６７％、約１.８６％または約３％である。
ある態様において、組成物は、少なくとも約５μM、少なくとも約１０μM、少なくとも約１５μM、少なくとも約２０μM、少なくとも約２５μM、少なくとも約３０μM、少なくとも約４０μM、少なくとも約５０μM、少なくとも約６０μM、少なくとも約７０μM、少なくとも約７５μM、少なくとも約８０μM、少なくとも約９０μM、少なくとも約１００μM、少なくとも約１１０μM、少なくとも約１２０μM、少なくとも約１３０μM、少なくとも約１４０μM、少なくとも約１５０μM、少なくとも約１７５μMまたは少なくとも約２００μMの濃度のＤＴＰＡ、ＵＳＰを含む。ある態様において、ＤＴＰＡの濃度は約２０μM、約５０μM、約６５.７１μM、約７３.３μM、約９３.８５μMまたは１００μMである。
ある態様において、組成物は、少なくとも約０.００５％、少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.０１５％、少なくとも約０.０２％、少なくとも約０.０３％、少なくとも約０.０４％、少なくとも約０.０５％、少なくとも約０.０６％、少なくとも約０.０７％、少なくとも約０.０８％、少なくとも約０.０９％または少なくとも約０.１％の濃度のＰＳ８０(％ｗ／ｖ)を含む。ある態様において、ＰＳ８０の濃度は約０.０１％、約０.０１２％、約０.０１３％、約０.０２％、約０.２３％、約０.０４％または約０.０５％である。
ある態様において、組成物は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約４.５％、少なくとも約５％、少なくとも約５.５％、少なくとも約６％、少なくとも約６.５％、少なくとも約７％、少なくとも約７.５％、少なくとも約８％、少なくとも約８.５％、少なくとも約９％、少なくとも約９.５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％または少なくとも約１５％の濃度のスクロース(％ｗ／ｖ)を含む。ある態様において、スクロースの濃度は約６％または約８.５％である。
ある態様において、本発明は次の組成物を含む。(ｉ)ｐＨ約６.２の約１３.３mM Ｔｒｉｓ、約６.７mM クエン酸、約１.６７％マンニトール、約８３.３mM ＮａＣｌ、約７３.３μM ＤＴＰＡおよび約０.０１３％ＰＳ８０を含む緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(ii)ｐＨ約６.６の約１.１５％マンニトール、約９６.１５mM ＮａＣｌ、約９３.８５μM ＤＴＰＡおよび約０.０１２％ＰＳ８０を含むＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(iii)ｐＨ約６.０の約１.８６％マンニトール、約７８.５７mM ＮａＣｌ、約６５.７１μM ＤＴＰＡおよび約０.０２３％ＰＳ８０を含むＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液に１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(iv)ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約５０μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む２０mM ヒスチジン緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(ｖ)ｐＨ約７の約５０mM ＮａＣｌ、約５０μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む約２０mM ヒスチジン緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(vi)ｐＨ約６の約５０μM ＤＴＰＡ、約８.５％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む約２０mM ヒスチジン緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(vii)ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約５０μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む約２０mM クエン酸緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(viii)ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約２０μM ＤＴＰＡ、約３％マンニトールおよび約０.０４％ＰＳ８０を含む約２０mM クエン酸緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(ix)ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約３％マンニトールおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mM クエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(ｘ)ｐＨ約６.５の約５０mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約３％マンニトールおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mM クエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物、(xi)ｐＨ約６.５の約１００mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約１.０％マンニトールおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mM クエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物または(xii)ｐＨ約６.０の約５０mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mM クエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物。
他の態様において、本発明は、ｐＨ約６.０で約４.６２mg／ml ニボルマブ、約１.５４mg／ml イピリムマブ、約１８.５mM トリス塩酸、約１.５mM クエン酸ナトリウム二水和物、約９６.２mM ＮａＣｌ、約１.２％マンニトール、約９３.９μM ペンテト酸および約０.０１２％ＰＳ８０を含む、１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物またはｐＨ約６.３で約４.６１mg／ml ニボルマブ、約１.５４mg／ml イピリムマブ、約１８.４６mM トリス塩酸、約１.５４mM クエン酸ナトリウム二水和物、約９６.１５mM ＮａＣｌ、約１.１５％マンニトール、約９３.８５μM ペンテト酸および約０.０１２％ＰＳ８０を含む、１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物を含む。
製剤後の本発明の組成物は、約５℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間または少なくとも約５年間安定であり、保存できる。ある態様において、組成物は、約４０℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間または少なくとも約５年間安定であり、保存できる。他の態様において、組成物は、約２５℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間または少なくとも約５年間安定であり、保存できる。
本発明の医薬組成物は、例えば、特定の温度で長期間保存された後、ストレスにより酸性ピークの徴少の変化を示し得る。ある態様において、組成物は、約６ヶ月間または約３ヶ月間、約５℃で保存された後、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の酸性ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約３ヶ月間、約２５℃で保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークの変化を示す。他の態様において、組成物は、約３ヶ月間、約４０℃で保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークの変化を示す。
本発明の組成物はまた、長期間、数週間、数ヶ月間または数年間保存された後、高分子量ピークの徴少の変化の変化を示し得る。ある態様において、組成物は、約３ヶ月間、約４℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満の高分子量ピークの変化を示す。他の態様において、組成物は、約２ヶ月間または約３ヶ月間、約２５℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満の高分子量ピークの変化を示す。他の態様において、組成物は、約２ヶ月間または約３ヶ月間、約４０℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である高分子量ピークの変化を示す。
さらに、ある態様において、組成物は、毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)分析により決定される主ピークの徴少の変化を示し得る。ある態様において、組成物は、約１ヶ月間、約４℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満の主ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約１ヶ月間、約２５℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)分析の主ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約１ヶ月間、約４０℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)分析の主ピークの変化を示す。
ある態様において、組成物は、低分子量ピークの徴少の変化を示す。ある態様において、組成物は、約２ヶ月間、約４０℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満の低分子量ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約２ヶ月間、約２５℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である低分子量ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約２ヶ月間、約４℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である低分子量ピークの変化を示す。
ある態様において、組成物を使用前に希釈する。ある態様において、組成物を使用前に０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰまたは５％デキストロース注、ＵＳＰで希釈する。ある態様において、組成物を第一抗体および第二抗体の所望の濃度を得るために希釈する。
ある態様において、本発明は、ここに開示する組成物を含むキットに関する。
ある態様において、本発明は、ここに開示する組成物を製造する方法に関する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体医薬品を含む製剤を、第二抗体医薬品を含む製剤と混合して、緩衝液を換えることなく最終医薬品における所望の比を得る。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体医薬物質を含む製剤および第二抗体医薬物質を含む製剤を、最終医薬品における所望の比を得るために混合する前に、緩衝液交換および／または濃縮に付す。
ある態様において、本発明は、患者にここに開示する組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者に対して免疫応答を調節する方法に関する。
ある態様において、本発明は、患者にここに開示する組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者に２抗体を同時に投与する方法に関し、ここで、抗体は、少なくとも一つの疾患または状態を処置し得る。
ある態様において、本発明は、患者にここに開示する組成物を投与することを含む、疾患または状態を処置する方法に関する。
ある態様において、疾患または状態は、感染性疾患である。ある態様において、疾患は癌である。ある態様において、癌はメラノーマ癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌腫、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌およびこれらの何れかの組み合わせである。
ある態様において、組成物を静脈内投与する。ある態様において、組成物を投与前に希釈する。ある態様において、組成物を均一用量で投与する。ある態様において、単一用量で患者に投与する第一抗体の量および第二抗体の量は、それぞれ、Ｘ量およびＹ量と同一である。ある態様において、組成物を体重に基づく用量で投与する。ある態様において、患者に投与する第一抗体の量は少なくとも約０.５mg／kg、約１mg／kg、約１.５mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgである。ある態様において、患者に投与する第一抗体の量は少なくとも約１mg／kgである。
ある態様において、組成物を少なくともほぼ毎週、少なくともほぼ週に２回、少なくともほぼ２週毎、少なくともほぼ３週毎または少なくともほぼ毎月投与する。ある態様において、投与は、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間または２年間を超えて続く。ある態様において、患者は他の抗癌剤でも処置される。
図１は抗ＣＴＬＡ４抗体(すなわち、イピリムマブ)および抗ＰＤ−１抗体(すなわち、ニボルマブ)医薬物質(ＤＳ)および医薬品(ＤＰ)製剤の組成を示す。
図２Ａは、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)の組み合わせた１：１投与量比固定組み合わせ(ＦＤＲＣ＝fixed dose ratio combination)製剤のサイズ排除クロマトグラフィー(ＳＥＣ=size exclusion chromatography)の結果を示す。図２Ｂは、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)の組み合わせた１：１投与量比固定組み合わせ(ＦＤＲＣ＝投与量比固定組み合わせ)製剤の画像化毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)分析を示す。ＥＣは、Ｔｒｉｓおよびクエン酸緩衝液の混合物を示す。図２Ａ〜Ｂにおいて、ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示し、そして抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ４抗体(例えば、ニボルマブおよびイピリムマブ)の組み合わせをＥＣ ＦＤＲＣとして示す。図２Ａは、０日対照と比較した、３ヶ月間、４０℃で保存した製剤における高分子量(ＨＭＷ)ピークサイズ(％)の実際の変化を示す。各プロトタイプ製剤について、２５℃で調整したｐＨならびにポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ＮａＣｌおよびマンニトールの濃度を、図２Ａにおけるｘ軸の下に示す。図２Ｂは、０日対照と比較した、６ヶ月間、５℃で保存した製剤におけるニボルマブおよびイピリムマブの酸性ピークサイズ(％)の実変化を示す。各製剤について、２５℃で調整したｐＨならびにＮａＣｌおよびマンニトールの濃度を、図２Ｂにおけるｘ軸の下に示す。図２Ａ〜Ｂにおいて、データ点をＮ(ニボルマブ)、Ｃ(ニボルマブとイピリムマブの組み合わせ)およびＩ(イピリムマブ)として示す。
図３Ａ〜Ｂは、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)の１：３、１：１または３：１投与量比固定製剤のＳＥＣ分析の結果を示す。ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示し、そして抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ４抗体(例えば、ニボルマブおよびイピリムマブ)の組み合わせをＥＣとして示す(図３Ａ〜Ｂ)。図３Ａは、０日目(最初)のＨＭＷピークサイズ(％)、４０℃で２ヶ月後のＨＭＷピークサイズおよび各サンプルおよびプロトタイプ(ＥＣ：ｐＨ６.０(１ イピリムマブ：３ ニボルマブ)、ＥＣ：ｐＨ６.２(１ イピリムマブ：１ ニボルマブ)およびＥＣ：ｐＨ６.６(３ イピリムマブ：１ ニボルマブ))製剤について、０日対照と２ヶ月間、４０℃の製剤の間のＨＭＷピークサイズ変化を示す。図３Ｂは、０日目(最初)のＬＭＷピークサイズ(％)、４０℃で２ヶ月後のＬＭＷピークサイズ、０日対照と２ヶ月間、４０℃で保存後の各製剤の間のＬＭＷピークサイズ変化および０日対照と３ヶ月間、２５℃で保存後の各製剤の間のＬＭＷピークサイズ変化を示す。各製剤についての２５℃で調整したｐＨの濃度、イピリムマブ濃度、ニボルマブ濃度、ＰＳ８０およびＮａＣｌをｘ軸の下に示す(図３Ａ〜Ｂ)。
図４Ａ〜Ｂは、３ヶ月間、２５℃(図４Ａ)、３ヶ月間、５℃(図４Ｂ)および１ヶ月間、２５℃(図４Ｃ)で保存後の抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)の１：３、１：１または３：１投与量比固定製剤のｃＩＥＦ分析の結果を示す。ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示す(図４Ａ〜Ｂ)。選択した時点での０日対照に対するニボルマブ(Ｎ)およびイピリムマブ(Ｉ)酸性ピークサイズ(％)の実際の差を、対照および各プロトタイプ(ＥＣ：ｐＨ６.０(１ イピリムマブ：３ ニボルマブ)、ＥＣ：ｐＨ６.２(１ イピリムマブ：１ ニボルマブ)；およびＥＣ：ｐＨ６.６(３ イピリムマブ：３ ニボルマブ))製剤について示す(図４Ａ〜Ｂ)。各製剤についての２５℃での理論的ｐＨ、緩衝剤タイプおよびイピリムマブ対ニボルマブ比を図４Ａ〜Ｂにおけるｘ軸の下に示し、そして各製剤についてのＮａＣｌ濃度、２５℃での理論的ｐＨおよびイピリムマブ対ニボルマブ比を図４Ｃにおけるｘ軸の下に示す。理論的ｐＨは、安定試験ｐＨと同等である(図４Ａ〜Ｂ)。
図５Ａ〜Ｂは、抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)についての新規実験計画(ＤｏＥ)３：１投与量比固定製剤のＳＥＣ(図５Ａ)およびｃＩＥＦ(図５Ｂ)分析の結果を示す。ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示す(図５Ａ〜Ｂ)。図５Ａは、対照製剤および各プロトタイプ製剤(Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗ、Ｃｏｍｂｏ ４、Ｃｏｍｂｏ ５、Ｃｏｍｂｏ ６およびＣｏｍｂｏ ８)について、０日目(最初)のＨＭＷピークサイズ(％)、３ヶ月間、４０℃後のＨＭＷピークサイズ、０日対照と３ヶ月間、４０℃で保存後の製剤の間のＨＭＷピークサイズの変化および０日対照と３ヶ月間、２５℃で保存後の製剤の間のＨＭＷピークサイズの変化を示す。図５Ｂは、３ヶ月間、２５℃で保存後の各製剤プロトタイプについて、０日対照に対するニボルマブ(Ｎ)およびイピリムマブ(Ｉ)酸性ピークサイズ(％)の実際の差を示す。各製剤のイピリムマブ対ニボルマブ比、ＮａＣｌ、マンニトールおよびスクロースの濃度、２５℃での理論的ｐＨおよび緩衝剤タイプをｘ軸の下に示す(図５Ａ〜Ｂ)。
図６Ａ〜Ｂは、３ヶ月間、４０℃(図６Ａ)および３ヶ月間、５℃(図６Ｂ)後の抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)についてのプラットフォーム混合型(ＰＣ)１：１、１：３または３：１投与量比固定製剤のＳＥＣ分析の結果を示す。ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示す(図６Ａ〜Ｂ)。図６Ａは、０日対照および各対照および３ヶ月間、４０℃で保存後のプロトタイプ(ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１、ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３およびＰＣ：ｐＨ６.０−３：１)製剤の間のＨＭＷピークサイズ(％)の実際の変化を示す。図６Ｂは、各製剤について、０日目(最初)のＨＭＷピークサイズ(％)および３ヶ月間、５℃後のＨＭＷピークサイズを示す。各製剤についての緩衝剤タイプおよびイピリムマブ対ニボルマブ比をｘ軸の下に示す(図６Ａ〜Ｂ)。
図７Ａ〜Ｂは、３ヶ月間、２５℃(図７Ａ)および３ヶ月間、５℃(図７Ｂ)後の抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)および抗ＣＴＬＡ−４抗体(例えば、イピリムマブ)のプラットフォーム混合型(ＰＣ)１：１、１：３または３：１投与量比固定製剤のｃＩＥＦ分析の結果を示す。ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示す(図７Ａ〜Ｂ)。図７Ａは、３ヶ月間、２５℃で保存後の各対照およびプロトタイプ(ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１、ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３およびＰＣ：ｐＨ６.０−３：１)製剤についての、０日対照に対するニボルマブ(Ｎ)およびイピリムマブ(Ｉ)酸性ピークサイズ(％)の実際の差を示す。図７Ｂは、３ヶ月間、５℃保存後の、各製剤についての、０日対照に対するニボルマブ(Ｎ)およびイピリムマブ(Ｉ)酸性ピークサイズ(％)の実際の差を示す。各製剤についての緩衝剤タイプおよびイピリムマブ対ニボルマブ比をｘ軸の下に示す(図７Ａ〜Ｂ)。
図８は、１ヶ月間、４０℃で保存後の、ニボルマブ−ＤＰベースのＦＤＲＣ(１：１)製剤のＳＥＣ分析の結果を示す。ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示す(図８)。０日対照および１ヶ月間、４０℃で保存後の製剤の間のＨＭＷピークサイズ(％)における実際の変化を、各対照およびプロトタイプ(Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ)製剤について示す(図８)。各製剤についてのイピリムマブ対ニボルマブ比、緩衝剤タイプおよび理論的に調整したｐＨをｘ軸の下に示す(図８)。
図９は、３ヶ月間、２５℃保存後の、ニボルマブ−ＤＰベースのＦＤＲＣ(１：１)製剤のｃＩＥＦ分析の結果を示す。ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ結果を対照として示す。図９は、３ヶ月間、２５℃で保存後の各対照およびプロトタイプ(Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ)製剤について、０日対照に対するニボルマブ(Ｎ)およびイピリムマブ(Ｉ)酸性ピークサイズ(％)の実際の差を示す。各製剤についてのイピリムマブ対ニボルマブ比、緩衝剤タイプおよび理論的に調整したｐＨをｘ軸の下に示す。
図１０は、２５℃／６０％ＲＨ(相対湿度)でのＦＤＲＣおよび市販組成物におけるイピリムマブ酸性ピーク分解速度を示す。ＦＤＲＣ組成物を表７に示す。
図１１は、２５℃／６０％ＲＨでのＦＤＲＣおよび市販組成物におけるニボルマブ酸性ピーク分解速度を示す。ＦＤＲＣ組成物を表７に示す。
図１２は、ｐＨ範囲探索試験における、イピリムマブおよびニボルマブの２５℃での酸性ピークプロファイルを示す。
図１３は、耐久性試験からのＤＰプロトタイプのサイズ排除クロマトグラフィー高分子量プロファイルを示す。ＦＤＲＣ ＤＰのＨＭＷプロファイルは、２℃〜８℃および２５℃で６ヶ月間保存後未変化のままであった。
図１４は、２℃〜８℃および２５℃で６ヶ月間保存後のＦＤＲＣ ＤＰのサイズ排除クロマトグラフィー単量体プロファイルを示す。
図１５は、イピリムマブ酸性ピークプロファイルを示す。評価は、ｐＨ７.０で高温範囲の酸性ピークプロファイルの増加により示されるとおり、２５℃の加速温度での脱アミドのｐＨ依存を示す。
図１６は、ニボルマブ酸性ピークプロファイルを示す。評価は、ｐＨ７.０で高温範囲の酸性ピークプロファイルの増加により示されるとおり、２５℃の加速温度での脱アミドのｐＨ依存を示す。
図１７は、イピリムマブ主ピークプロファイルを示す。評価は、ｐＨ７.０で高温範囲の酸性ピークプロファイルの増加により示されるとおり、２５℃の加速温度での脱アミドのｐＨ依存を示す。
図１８は、ニボルマブ主ピークプロファイルを示す。評価は、ｐＨ７.０で高温範囲の酸性ピークプロファイルの増加により示されるとおり、２５℃の加速温度での脱アミドのｐＨ依存を示す。
図１９は、ｃＩＥＦプロファイルに対するｐＨの影響を示す。
図２０は、５.４〜６.６のｐＨ範囲にわたるｉＣＩＥＦプロファイルを示す。
発明の詳細な記載
本発明は、抗ＰＤ−１抗体および第二抗体両者を含む医薬組成物に関する。ある態様において、組成物は用量比固定製剤である。このような単一製剤用量比固定組成物の利点は、処置の時間(例えば、静脈内投与組成物について)の短縮または投与負担(例えば、複数ｉ.ｖ.注射)の軽減および両薬物についての複合薬物プロファイルを有する能力による、医療コンプライアンスの改善を含み得る。しかしながら、このような単一製剤用量比固定組成物は、２抗体間の望まない相互作用を誘発し、それにより活性成分の総量が低下することがあり、同時に医師が用量をカスタマイズする手腕を制限する。
用語
本開示がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書において使用する限り、ここで他に明確に提供される場合を除き、次の用語の各々は、下に示す意味を有する。さらなる定義は明細書を通して示す。
用語“および／または”は、ここで使用するとき、二つの特定した特性または成分の各々の、他方を伴うかまたは伴わない特定の開示として解釈すべきである。それゆえに、ここで“Ａおよび／またはＢ”のような文脈において使用する用語“および／または”は、“ＡおよびＢ”、“ＡまたはＢ”、“Ａ”(単独)および“Ｂ”(単独)を含むことを意図する。同様に、“Ａ、Ｂおよび／またはＣ”のような文脈において使用する用語“および／または”は、次のＡ、ＢおよびＣ、Ａ、ＢまたはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、ＡおよびＣ、ＡおよびＢ、ＢおよびＣ、Ａ(単独)、Ｂ(単独)ならびにＣ(単独)の態様の各々を包含することが意図される。
ある態様がここで用語“含む”を用いて記載されているとき、“からなる”および／または“から本質的になる”の用語で記載される類似の態様も提供されることは理解される。
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本開示が関連する分野の当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、当業者に本開示において使用する用語の大部分の一般的な意味を解説する。
単位、接頭辞および記号は、Systeme International de Unites(ＳＩ)が容認する形態で使用される。数値範囲は、当該範囲を規定する数値を含む。本明細書でする表題は、本開示の内容を制限するものではなく、それは明細書を全体として参照することによって理解される。従って、以下に定義する用語は、明細書をその全体を参照してより充分に説明される。
“投与”は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用した、治療剤を含む組成物の対象への物理的導入をいう。ここに開示する製剤の好ましい投与経路は、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語“非経腸投与”は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボ電気穿孔を含むが、これらに限定されない。ある態様において、製剤は、非経腸ではない経路、好ましくは経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、腟、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１期間以上の複数期間にわたり実施し得る。
ここで使用する“有害事象”(ＡＥ)は、医学的処置の適用と関係する、何らかの好ましくないおよび一般に意図されないまたは望まない徴候(検査所見異常を含む)、症状または疾患である。例えば、有害事象は、処置に応答した免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の増殖と関係し得る。医学的処置は１以上のＡＥと関係し得て、各ＡＥは、同一または異なるレベルの重症度を有し得る。“有害事象を変える”ことができる方法は、異なる処置レジメの使用と関連する１以上のＡＥの発生率および／または重症度を低減させる、処置レジメを意味する。
“抗体”(Ａｂ)は、特異的に抗原に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２重(Ｈ)鎖および２軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むべきであるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、さらに、フレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれるより保存された領域で分断される、相補性決定領域(ＣＤＲ)と呼ばれる超可変性の領域に細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは３ＣＤＲおよび４ＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端で、次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への結合に介在できる。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般的に知られるアイソタイプの何れかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。“アイソタイプ”は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語“抗体”は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体の両者、モノクローナルおよびポリクローナル抗体、キメラおよびヒト化抗体、ヒトまたは非ヒト抗体、完全合成抗体ならびに一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減するために、組換え方法によりヒト化され得る。明示されず、文脈から他の解釈が示されない限り、用語“抗体”はまた前記免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分も含み、一価および二価フラグメントまたは部分および一本鎖抗体を含む。
用語“モノクローナル抗体”(“ｍＡｂ”)は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す、抗体分子の天然に存在しない調製物をいう。ｍＡｂは、単離抗体の一例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技術により製造できる。
“ヒト”抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロで無作為またはインビボで部位特異的変異誘発または体細胞変異により誘発した変異)を含み得る。しかしながら、ここで使用する用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳類種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている、抗体を含むことは意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義的に使用される。
“ヒト化抗体”は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられる、抗体をいう。ヒト化形態のＡｂのある態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てがヒト免疫グロブリンのアミノ酸で置き換えられており、一方１以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変わらない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力をなくさない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を保持する。
“キメラ抗体”は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である、抗体をいう。
“抗抗原”抗体は、抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
抗体の“抗原結合部分”(“抗原結合フラグメント”とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１以上のフラグメントをいう。
“癌”は、体内の異常細胞の非制御の増殖により特徴付けられる、種々の疾患の広い群をいう。非制御の細胞分裂による増殖は、近隣組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って体の遠位部分にも転移し得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。“癌”または“癌組織”は腫瘍を含み得る。
“ＣＤ１３７”、“ＣＤ−１３７”、“腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９(ＴＮＦＲＳＦ９)”、“４−１ＢＢ”および“リンパ球活性化により誘導されたもの(ＩＬＡ)”は、全て、腫瘍壊死因子受容体ファミリーの同じメンバーをいう。一つの活動性ＣＤ１３７が、活性化Ｔ細胞の共刺激性活動と関連付けられている(Jang et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 242 (3): 613-20)。ここで使用する用語“ＣＤ１３７”は、ヒトＣＤ１３７(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＤ１３７のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＣＤ１３７と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。ｈＣＤ１３７のアミノ酸配列は、GenBank Accession No. NP_001552下に見ることができる。
“細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４”(ＣＴＬＡ−４)は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４は、インビボでＴ細胞に排他的に発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６に結合する(それぞれＢ７−１およびＢ７−２とも呼ばれる)。ここで使用する用語“ＣＴＬＡ−４”は、ヒトＣＴＬＡ−４(ｈＣＴＬＡ−４)、ｈＣＴＬＡ−４のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＣＴＬＡ−４と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、GenBank Accession No. AAB59385の下に見ることができる。
“疾患”は、身体上の損傷の直接の結果ではない、生物、例えばヒトにおける構造または機能の何らかの障害をいう。“感染性疾患”は、細菌、真菌、寄生ウイルスまたは他の病原体などの生物により引き起こされる疾患をいう。
ここで使用する“投与間隔”は、ここに開示する製剤の複数用量が対象に投与される間に経過する時間をいう。投与間隔は、従って、範囲として示され得る。
ここで使用する用語“投与頻度”は、ある時間中に、ここに開示する製剤の複数用量を投与する頻度をいう。投与頻度は、ある期間あたりの投与回数、例えば、週に１回または２週間に１回として示され得る。
本発明の組成物に関する用語“用量比固定”の使用は、単一組成物中の２以上の異なる抗体が、組成物中に、互いに特定の(固定)投与量比で存在することを意味する。ある態様において、投与量比用量比固定は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある態様において、用量比固定は、抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある態様において、比は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１第一抗体mg対第二抗体mgである。例えば、第一抗体および第二抗体の３：１比は、バイアルが、約２４０mgの第一抗体と８０mgの第二抗体または約３mg／mlの第一抗体と１mg／mlの第二抗体を含み得ることを意味し得る。
本発明の組成物に関する用語“均一用量”の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に、患者に投与される用量を意味する。均一用量は、それゆえにmg／kg用量ではなく、薬剤(例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)の絶対量として提供される。例えば、６０kgのヒトおよび１００kgのヒトは、同用量の組成物(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体と８０mgの抗ＣＴＬＡ４抗体両者を含む単一固定投与量製剤バイアル中の２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＣＴＬＡ４抗体(または１２０mgの抗ＰＤ−１抗体と４０mgの抗ＣＴＬＡ４抗体を含む２つの固定投与量製剤バイアルなど))を受ける。
ここでいう用語“体重ベースの用量”は、患者に投与される用量が患者の体重に基づき計算されることを意味する。例えば、６０kg体重の患者が３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体と１mg／kgの抗ＣＴＬＡ４抗体の組み合わせを必要とするとき、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ４抗体の３：１投与量比固定製剤から、抗ＰＤ−１抗体(すなわち、１８０mg)および抗ＣＴＬＡ４抗体(すなわち、６０mg)の適切な量を一度に導くことができる。
ここで使用する用語“対照組成物”は、第一抗体または第二抗体の何れかを含むが、両者は含まない、組成物をいう。対照組成物は、一抗体の存在以外、第一抗体および第二抗体を含む組成物と同じ成分を含み得る。他の態様において、対照組成物は、市販の、対応する組成物、例えば、抗ＰＤ−１抗体についてオプジーボ(登録商標)またはキイトルーダ(登録商標)または抗ＣＴＬＡ−４抗体についてヤーボイ(登録商標)である。
用語“ＧＩＴＲ”、“腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１８”、“活性化誘導性ＴＮＦＲファミリー受容体”または“グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質”は、全て、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーのタンパク質をいう。ＧＩＴＲは、ヒトにおいてＴＮＦＲＳＦ１８遺伝子によりコードされる。これは、細胞外ドメインにおける３システイン偽反復により特徴付けられる２４１アミノ酸Ｉ型膜貫通タンパク質であり、Ｔ細胞受容体誘発アポトーシスから細胞を特異的に保護するが、細胞をＦａｓ誘発、デキサメタゾン処置またはＵＶ照射を含む他のアポトーシスシグナルから保護しない(Nocentini, G, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci, USA 94:6216-622)。ここで使用する用語ＧＩＴＲは、ヒトＧＩＴＲ(ｈＧＩＴＲ)、ｈＧＩＴＲのバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＧＩＴＲと少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。ｈＧＩＴＲの３アイソフォームが同定されており、その全て、Ｃ末端部分以外、同じ細胞外ドメインを共有する。バリアント１(Accession No. NP_004186)は２４１アミノ酸からなり、最長転写物である。これは、バリアント２と比較して、フレームシフトに至る余剰コード化セグメントを含む。得られたタンパク質(アイソフォーム１)は、アイソフォーム２と比較して、異なりかつ短いＣ末端を有する。バリアント２(Accession No. NP_683699)は、２５５アミノ酸からなり、可溶性である最長タンパク質(アイソフォーム２)をコードする。バリアント３(Accession No. NP_683700)は、バリアント２と比較して、フレームシフトに至る余剰コード化セグメントを含む。得られたタンパク質(アイソフォーム３)は、アイソフォーム２と比較して異なりかつ短いＣ末端を含み、２３４アミノ酸からなる。
用語“免疫療法”は、免疫応答の誘導、増強、抑制または他の調節を含む方法による、疾患に罹患しているまたは罹患するもしくは再発するリスクにある対象の処置をいう。
用語“ＬＡＧ３”、“ＬＡＧ−３”または“リンパ球活性化遺伝子−３”は、リンパ球活性化遺伝子−３をいう。ここで使用する用語ＬＡＧ−３は、ヒトＬＡＧ−３(ｈＬＡＧ−３)、ｈＬＡＧ−３のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＬＡＧ−３と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。用語“ヒトＬＡＧ−３”は、Genbank Accession No. NP 002277を有するヒトＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列のようなヒト配列ＬＡＧ−３をいう。用語“マウスＬＡＧ−３”は、Genbank Accession No. NP_032505を有するマウスＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列のような、マウス配列ＬＡＧ−３をいう。ＬＡＧ−３は、当分野で、例えば、ＣＤ２２３としても知られる。ヒトＬＡＧ−３配列は、Genbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３と、例えば、保存的変異または非保存的領域における変異を有することにより異なる可能性があり、ＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、本開示の抗体により特異的に結合されるＬＡＧ−３の細胞外ドメインにおけるエピトープを有することまたはヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、ＭＨＣクラスII分子に結合することである。
本発明の製剤と関連してここで使用する用語“凍結乾燥物”は、それ自体当分野で知られるフリーズドライ法により製造された製剤を意味する。溶媒(例えば、水)を、真空下に凍結させ、続いて昇華させ、高温で残存水を脱離させる。医薬分野において、凍結乾燥物は、通常残存水分約０.１％〜５％(ｗ／ｗ)であり、粉末または物理的に安定なケーキとして存在する。凍結乾燥物は、再構成媒体添加後の速い溶解により特徴付けられる。
用語“キラーＩｇ様受容体”、“キラー阻害性受容体”または“ＫＩＲ”は、ＫＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーである遺伝子またはこのような遺伝子から調製したｃＤＮＡによりコードされるタンパク質またはポリペプチドをいう。ＫＩＲ遺伝子およびＫＩＲ遺伝子産物の命名法ならびに例示的ＫＩＲのGenbank受託番号を含むＫＩＲ遺伝子ファミリーの詳細なレビューは、“The KIR Gene Cluster” by M. Carrington and P. Norman, available at the NCBI web-site called Bookshelf (accessible at ncbi.nlm.nih.gov/books)である。ここで使用する用語ＫＩＲは、ヒトＫＩＲ(ｈＫＩＲ)、ｈＫＩＲのバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＫＩＲと少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。ヒトＫＩＲ遺伝子およびｃＤＮＡの配列、ならびにそれらのタンパク質産物は、GenBankを含む公的データベースで入手可能である。ヒトＫＩＲの非限定的例示的GenBankエントリーは、次の受託番号を有する：ＫＩＲ２ＤＬ１：GenBank accession number U24076, NM_014218, AAR16197またはL41267；ＫＩＲ２ＤＬ２：GenBank accession number U24075またはL76669；ＫＩＲ２ＤＬ３：GenBank accession number U24074またはL41268；ＫＩＲ２ＤＬ４：GenBank accession number X97229；ＫＩＲ２ＤＳ１：GenBank accession number X89892；ＫＩＲ２ＤＳ２：GenBank accession number L76667；ＫＩＲ２ＤＳ３：GenBank accession number NM_012312またはL76670(スプライスバリアント)；ＫＩＲ３ＤＬ１：GenBank accession number L41269；およびＫＩＲ２ＤＳ４：GenBank accession number AAR26325。ＫＩＲは、１〜３細胞外ドメインを含み得て、長い(すなわち、４０アミノ酸を超える)または短い(すなわち、４０アミノ酸未満の)細胞質側末端を有し得る。ここで先に記載したとおり、これらの特性は、ＫＩＲの命名法を決定する。ＫＩＲは、さらに、その全体を参照によりここに包含させる、国際公開ＷＯ／２０１４／０５５６４８号に記載される。
“プログラム死−１(ＰＤ−１)”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで予め活性化されたＴ細胞に主に発現し、２リガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。ここで使用する用語“ＰＤ−１”は、ヒトＰＤ−１(ｈＰＤ−１)、ｈＰＤ−１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、GenBank Accession No. U64863の下に見ることができる。“ＰＤ−１”および“ＰＤ−１受容体”は、ここでは相互交換可能に使用する。
“プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)”は、ＰＤ−１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する、ＰＤ−１の二つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一方(他方はＰＤ−Ｌ２)である。ここで使用する用語“ＰＤ−Ｌ１”は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
ここで使用する用語“再構成製剤”は、凍結乾燥され、希釈剤の添加により再溶解された製剤を意味する。希釈剤は、例えば、０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰまたは５％デキストロース注、ＵＳＰを含み得る。
“対象”は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。用語“非ヒト動物”は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌならびにマウス、ラットおよびモルモットのような齧歯類のような脊椎動物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、対象はヒトである。用語“対象”および“患者”は、ここでは相互交換可能に使用する。
薬物または治療剤の“治療有効量”または“治療有効用量”は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状の重症度軽減、無疾患症状期間の頻度増加および期間延長または疾患発症による機能障害または身体障害の予防により証明される、疾患の発症から対象を守るまたは疾患軽減を促進する、何れかの薬物量である。治療剤が疾患軽減を促進する能力は、臨床治験中にヒト対象において、ヒトにおける効果の予測的動物モデル系においてまたはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによるような、技術を有する実施者に知られる多様な方法を使用して評価できる。
ここで使用する“治療量以下の用量”は、過増殖疾患(例えば、癌)の処置に単独で投与したとき、治療化合物の通常のまたは典型的な用量より低い、該治療化合物(例えば、抗体)の用量をいう。
対象の“処置”または“治療”は、症状、合併症または状態または疾患と関連する生化学的兆候の発現、進行、進展、重症度または再発の回復、軽減、寛解、抑制、減速または阻止を目的とした、対象へ施される何らかの形態の介入または過程または活性剤の投与をいう。
選択肢(例えば、“または”)の使用は、選択肢の一つ、両者またはこれらの何れかの組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、記載されるまたは列挙される成分の“１以上”をいうと解釈されるべきである。
用語“約”または“本質的に含む”は、当業者により決定される特定の値または組成物の許容される誤差範囲内にある値または組成物をいい、これは、一部、どのように値または組成物が測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界による。例えば、“約”または“本質的に含む”は、当分野の慣習に従い、１または１を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、“約”または“本質的に含む”は、最大１０％または２０％(すなわち、±１０％または±２０％)の範囲を意味し得る。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mg(１０％について)または２.４mg〜３.６mg(２０％について)の間のあらゆる数を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関して、本用語は、値の一桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成物が明細書および特許請求の範囲に提供されるとき、特に断らない限り、“約”または“本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成物の許容可能な誤差範囲内にあると想定されるべきである。
用語“ほぼ週に１回”、“ほぼ２週に１回”または何らかのここで使用する他の類似投与間隔の用語は、およその数をいう。“ほぼ週に１回”は、７日±１日毎、すなわち、６日毎〜８日毎を含み得る。“ほぼ２週に１回”は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。類似の近似表現が、例えば、ほぼ３週に１回、ほぼ４週に１回、ほぼ５週に１回、ほぼ６週に１回およびほぼ１２週に１回に適用される。ある態様において、ほぼ６週に１回またはほぼ１２週に１回の投与間隔は、第一用量を、第一週の何れかの日に投与し、次の用量を、それぞれ６週目または１２週目の何れかの日に投与できることを意味する。他の態様において、ほぼ６週に１回またはほぼ１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を、第一週の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次の用量を、それぞれ６週目または１２週目の同じ曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
ここに記載するとおり、あらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、記載される範囲内のあらゆる整数および、適切であるときには、その分数(例えば、整数の１／１０および１／１００)の値を含むと解釈すべきである。
本発明の種々の側面を、次のサブセクションでさらに詳細に記載する。
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明の組成物は、１：１００〜１００：１比で第一抗体および第二抗体を含む。ある側面において、第一抗体は抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞およびＢ細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。ＰＤ−１はＣＤ２８ファミリーの受容体のメンバーであり、これは、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む。ＰＤ−１についての二つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤ−Ｌ２)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性に介在する。
高親和性でＰＤ−１に特異的に結合するＨｕＭＡｂが米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号に開示されている。他の抗ＰＤ−１ ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０号、７,４８８,８０２号、８,１６８,７５７号および８,３５４,５０９号およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３号に記載されている。米国特許８,００８,４４９号に開示の抗ＰＤ−１ ＨｕＭＡｂの各々は、１以上の次の特徴を示すことが示されている。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサー装置を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する、(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない、(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる、(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる、(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる、(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する、(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する、(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する、(ｉ)Ａｂ応答を刺激するおよび(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明に有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、好ましくは少なくとも五つを示すｍＡｂである。
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(“オプジーボ(登録商標)”としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペムブロリズマブと交差競合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(“キイトルーダ(登録商標)”、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９号および８,９００,５８７号に記載され、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス:２０１４年１２月１４日)も参照のこと。ペムブロリズマブは、再発または難治性メラノーマの処置についてＦＤＡにより承認されている。
他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２号またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス:２０１４年１２月１４日)に記載されている。
ある態様において、第一抗体は、抗ＰＤ−１アンタゴニストである。抗ＰＤ−１アンタゴニストの一例は、Ｂ７−ＤＣ Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、米国公開２０１３／００１７１９９号またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス:２０１５年７月８日)に記載されている。
他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は、米国公開２０１５／００７９１０９号に記載される。
開示の組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体である(例えば、米国特許８,００８,４４９号および８,７７９,１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が、抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の交差競合抗体の結合を立体障害することを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合のために、ニボルマブと極めて類似する機能的特性を有することが予測される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーのような標準的ＰＤ−１結合アッセイにおけるニボルマブとの交差競合の能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。
ある態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化もしくはヒト抗体であり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
本発明の組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体はまた上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能が、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることは十分に示されている。抗体の“抗原結合部分”なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメント、(ii)Ｆ(ａｂ’)２フラグメント、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により接続された２Ｆａｂフラグメントを含む二価フラグメント、(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメントおよび(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
開示する組成物における使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制性効果を阻害する、抗体である。ここに開示する組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１“抗体”は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する抗体全体のものに類似する機能的特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある態様において、抗体はヒト化抗体である。他の態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基を、通常ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関係するＦｃ受容体活性化についての低親和性を保持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含むここに記載する治療方法の何れかのある態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は米国特許８,００８,４４９号に記載のヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。
ある態様において、開示する組成物の第一抗体は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床治験で多様な癌において類似レベルの有効性を示すことが示されているため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示する治療方法または組成物のいずれにおいても抗ＰＤ−１抗体の代替であり得る。ある態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３号、ＷＯ２０１３／１７３２２３号参照)。他の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブとしても知られる)(例えば、Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000；米国特許８,２１７,１４９号参照)、ＭＥＤＩ４７３６(Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(アベルマブとも称される；ＵＳ２０１４／０３４１９１７号参照)である。ある態様において、上記ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体であってよくまたはヒト化またはヒト抗体であってよい。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離できる。
抗ＣＴＬＡ−４抗体
本発明で使用する抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体の相互作用を妨害するようにヒトＣＴＬＡ−４に結合する。ＣＴＬＡ−４とＢ７の相互作用が、ＣＴＬＡ−４受容体を有するＴ細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、効率的にこのようなＴ細胞の活性化を誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
高親和性でＣＴＬＡ−４に特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂが、例えば、米国特許５,９７７,３１８号、６,０５１,２２７号、６,６８２,７３６号および７,０３４,１２１号に開示されている。米国特許６,９８４,７２０号および７,６０５,２３８号に開示される抗ＣＴＬＡ−４ ＨｕＭＡｂは、１以上の次の特徴を示すことが示されている。(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅ分析により決定される、少なくとも約１０７Ｍ−１または約１０９Ｍ−１または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１またはそれより高い平衡結合定数(Ｋａ)に反映される結合親和性でヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、(ｂ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態結合定数(ｋａ)、(ｃ)少なくとも約１０３、約１０４または約１０５ｍ−１ｓ−１の動態解離定数(ｋｄ)および(ｄ)ＣＴＬＡ−４のＢ７−１(ＣＤ８０)およびＢ７−２(ＣＤ８６)への結合を阻害する。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、前記特徴の少なくとも一つ、少なくとも二つまたは少なくとも三つを示すｍＡｂを含む。臨床に使用される抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示のヒトｍＡｂ １０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として販売)である。
臨床に使用される抗ＣＴＬＡ−４抗体の例は、米国特許６,９８４,７２０号に開示のヒトｍＡｂ １０Ｄ１(現在イピリムマブとして知られ、ヤーボイ(登録商標)として販売)である。イピリムマブは、本明細書に開示する方法において使用するための抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４のそのＢ７リガンドへの結合を遮断し、それによりＴ細胞活性化を刺激し、進行型メラノーマの患者の全生存(ＯＳ)を改善する、完全ヒト、ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
本発明方法に有用な他の抗ＣＴＬＡ−４抗体はトレメリムマブ(ＣＰ−６７５,２０６としても知られる)である。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブは、ＷＯ／２０１２／１２２４４４号、米国公開２０１２／２６３６７７号またはＷＯ公開２００７／１１３６４８Ａ２号に記載されている。
本発明の組成物に有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまたヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４への結合についてイピリムマブもしくはトレメリムマブと交差競合するまたはイピリムマブもしくはトレメリムマブと同じヒトＣＴＬＡ−４のエピトープ領域に結合する単離抗体も含む。ある態様において、イピリムマブもしくはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ−４への結合について交差競合するまたはヒトＣＴＬＡ−４の同じエピトープ領域に結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体である。有用な抗ＣＴＬＡ−４抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２、ＦｄまたはＦｖフラグメントのような上記抗体の抗原結合部分も含む。
抗ＬＡＧ−３抗体
本発明の抗ＬＡＧ−３抗体はヒトＬＡＧ−３に結合する。ＬＡＧ−３に結合する抗体は、国際公開ＷＯ／２０１５／０４２２４６号および米国公開２０１４／００９３５１１号および２０１１／０１５０８９２号に開示されている。
本発明に有用なＬＡＧ−３抗体の例は２５Ｆ７(米国公開２０１１／０１５０８９２号に記載)である。本発明に有用なＬＡＧ−３抗体のさらなる例はＢＭＳ−９８６０１６である。ある態様において、組成物に有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と交差競合する。他の態様において、組成物に有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と同じエピトープに結合する。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６の６ＣＤＲを含む。
抗ＣＤ１３７抗体
抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７発現免疫細胞に特異的に結合し、活性化し、腫瘍細胞に対する、特定の細胞傷害性Ｔ細胞応答における免疫応答を刺激する。ＣＤ１３７に結合する抗体は、米国公開２００５／００９５２４４号および米国特許７,２８８,６３８号、６,８８７,６７３号、７,２１４,４９３号、６,３０３,１２１号、６,５６９,９９７号、６,９０５,６８５号、６,３５５,４７６号、６,３６２,３２５号、６,９７４,８６３号および６,２１０,６６９号に開示されている。
ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２８８,６３８号(２０Ｈ４.９−ＩｇＧ４[１０Ｃ７またはＢＭＳ−６６３５１３])に記載されるウレルマブ(ＢＭＳ−６６３５１３)である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２８８,６３８号に記載されるＢＭＳ−６６３０３１(２０Ｈ４.９−ＩｇＧ１)である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,８８７,６７３号に記載される４Ｅ９またはＢＭＳ−５５４２７１である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許７,２１４,４９３号、６,３０３,１２１号、６,５６９,９９７号、６,９０５,６８５号または６,３５５,４７６号に開示される抗体である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,３６２,３２５号に記載される、１Ｄ８またはＢＭＳ−４６９４９２、３Ｈ３またはＢＭＳ−４６９４９７または３Ｅ１である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許６,９７４,８６３号に開示の抗体である(例えば５３Ａ２)。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、発行された米国特許６,２１０,６６９号に開示の抗体である(例えば１Ｄ８、３Ｂ８または３Ｅ１)。ある態様において、抗体は、ＰｆｉｚｅｒのＰＦ−０５０８２５６６(ＰＦ−２５６６)である。他の態様において、本発明に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体と同じエピトープに結合する。他の態様において、本発明に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、ここに開示する抗ＣＤ１３７抗体の６ＣＤＲを含む。
抗ＫＩＲ抗体
ＫＩＲと特異的に結合する抗体は、ＮＫ細胞上のキラー細胞免疫グロブリン様受容体(ＫＩＲ)とそのリガンドの相互作用を遮断する。これらの受容体の遮断はＮＫ細胞の活性化、そして、ＮＫ細胞による腫瘍細胞の破壊の可能性を促進する。抗ＫＩＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ／２０１４／０５５６４８号、ＷＯ２００５／００３１６８号、ＷＯ２００５／００９４６５号、ＷＯ２００６／０７２６２５号、ＷＯ２００６／０７２６２６号、ＷＯ２００７／０４２５７３号、ＷＯ２００８／０８４１０６号、ＷＯ２０１０／０６５９３９号、ＷＯ２０１２／０７１４１１号およびＷＯ／２０１２／１６０４４８号に開示されている。
本発明に有用な一つの抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００８／０８４１０６号に最初に記載されたリリルマブ(ＢＭＳ−９８６０１５、ＩＰＨ２１０２または１−７Ｆ９のＳ２４１Ｐバリアントとも称される)である。本発明に有用なさらなる抗ＫＩＲ抗体は、国際公開ＷＯ２００６／００３１７９号に記載された１−７Ｆ９(ＩＰＨ２１０１とも称される)である。ある態様において、本発明組成物のための抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ−７Ｆ９とＫＩＲへの結合について交差競合する。他の態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ−７Ｆ９と同じエピトープに結合する。他の態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブまたはＩ−７Ｆ９の６ＣＤＲを含む。
抗ＧＩＴＲ抗体
用量比固定で抗ＰＤ−１抗体と組み合わせるための抗ＧＩＴＲ抗体は、ヒトＧＩＴＲ標的に特異的に結合し、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体(ＧＩＴＲ)を活性化するあらゆる抗ＧＩＴＲ抗体である。ＧＩＴＲは、制御Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞および活性化樹状細胞を含む、複数タイプの免疫細胞の表面に発現される、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである(“抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体”)。特に、ＧＩＴＲ活性化は、エフェクターＴ細胞の増殖および機能を増強し、同時に活性化Ｔ制御細胞により誘発される抑制を阻止する。さらに、ＧＩＴＲ刺激は、ＮＫ細胞、抗原提示細胞およびＢ細胞のような他の免疫細胞の活性増加により、抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は、国際公開ＷＯ／２０１５／０３１６６７号、ＷＯ２０１５／１８４,０９９号、ＷＯ２０１５／０２６,６８４号、ＷＯ１１／０２８６８３およびＷＯ／２００６／１０５０２１号、米国特許７,８１２,１３５および８,３８８,９６７および米国公開２００９／０１３６４９４号、２０１４／０２２０００２号、２０１３／０１８３３２１号および２０１４／０３４８８４１号に開示されている。
ある態様において、本発明に有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８(例えば、Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224およびＷＯ／２００６／１０５０２１号に記載)である。他の態様において、本発明に有用な抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６またはＭＫ１２４８およびＷＯ１１／０２８６８３号および米国８,７０９,４２４号に記載され、かつ、例えば、配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０５を含むＶＬ鎖を含む、抗体であり、ここで、配列番号はＷＯ１１／０２８６８３号または米国８,７０９,４２４号のものである。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／０３１６６７号に開示の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、それぞれＷＯ２０１５／０３１６６７号の配列番号３１、７１および６３を含むＶＨ ＣＤＲ１〜３およびＷＯ２０１５／０３１６６７号の配列番号５、１４および３０を含むＶＬ ＣＤＲ１〜３を含む、抗体である。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＷＯ２０１５／１８４０９９号に開示の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、抗体Ｈｕｍ２３１＃１またはＨｕｍ２３１＃２またはそのＣＤＲ(例えば、ｐａｂ１９６７、ｐａｂ１９７５またはｐａｂ１９７９)である。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＪＰ２００８２７８８１４号、ＷＯ０９／００９１１６号、ＷＯ２０１３／０３９９５４号、ＵＳ２０１４００７２５６６号、ＵＳ２０１４００７２５６５号、ＵＳ２０１４００６５１５２号またはＷＯ２０１５／０２６６８４号に開示の抗ＧＩＴＲ抗体またはＩＮＢＲＸ−１１０(INHIBRx)、ＬＫＺ−１４５(Novartis)またはＭＥＤＩ−１８７３(MedImmune)である。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１号に記載の抗ＧＩＴＲ抗体である(例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体)。例えば、抗ＧＩＴＲ抗体は、次のＶＨおよびＶＬ鎖またはそのＣＤＲを含む抗体であり得る。
ＶＨ：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＥＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＭＶＲＧＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ (配列番号１)および
ＶＬ：ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ (配列番号２)；または
ＶＨ：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＦＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＡＧＳＮＫＦＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＱＬＤＹＹＹＹＹＶＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ (配列番号３)および
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ (配列番号４)；または
ＶＨ：ＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＡＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＲＩＡＶＡＦＹＹＳＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ (配列番号５)および
ＶＬ：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ (配列番号６)。
ある態様において、上記ＶＨおよびＶＬ軽鎖の対またはそのＣＤＲ抗体を含む抗体は、野生型または、例えば、エフェクターレスであるように変異された何れかの、ＩｇＧ１アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、次の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む。
重鎖：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＥＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＭＶＲＧＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ (配列番号７)および
軽鎖：ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ (配列番号８)または
重鎖：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＥＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＳＭＶＲＧＤＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＥＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ (配列番号９)および
軽鎖：ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ (配列番号８)。
ある態様において、本発明組成物の抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体と交差競合する。ある態様において、本発明組成物の抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体と同じエピトープに結合する。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体の６ＣＤＲを含む。医薬組成物の例は、抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブ、ＭＫ−３４７５(ペムブロリズマブ)またはアテゾリズマブおよび抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載するＶＨドメインおよびＶＬドメインアミノ酸配列を含む抗体を含み、ここで、抗ＰＤ−１抗体の量(例えば、濃度(例えば、mg／ml)または重量(例えば、mg))対抗ＧＩＴＲ抗体の量(例えば、それぞれ濃度(例えば、mg／ml)または重量(例えば、mg))の比は、約１：１〜２０、約１：１〜１０、約１：１〜５、約１：２〜５、約１：２〜３、約１：３〜５、約１〜２０：１、約１〜１０：１、約１〜５：１、約２〜５：１、約２〜３：１または約３〜５：１である。例えば、(ｉ)抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体対(２)抗ＧＩＴＲ抗体の比は、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１または１０：１であり得る。“：”は、“対”をいい、例えば、“１：１〜２０”は、１対１〜２０から選択される数の比である。この組み合わせを、毎週、二週毎、三週毎または毎月投与し得る。
ある態様において、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブを抗ＧＩＴＲ抗体と共製剤し、ここで、抗ＧＩＴＲ抗体は、０.１mg〜１０００mgの用量、例えば、均一用量、例えば、０.１mg〜１００mg、０.５mg〜１００mg、１mg〜１００mg、５mg〜１００mg、１０mg〜１００mg、５０mg〜１００mg、０.１mg〜３００mg、０.５mg〜３００mg、１mg〜３００mg、５mg〜３００mg、１０mg〜３００mg、５０mg〜３００mg、１００mg〜３００mgまたは２００mg〜３００mgである。抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と共製剤し得る抗ＧＩＴＲ抗体の量の例は、約０.１mg、約０.３mg、約０.５mg、約１mg、約３mg、約１０mg、約３０mg、約１００mg、約２００mg、約２４０mg、約２５０mg、約３００mg、約４００mg、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mgまたは約１０００mgを含む。ある態様において、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は抗ＧＩＴＲ抗体と共製剤され、ここで、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体の量は、１００mg〜３００mgの用量(例えば、均一用量)、例えば、２００mg〜３００mg、２２０mg〜２６０mg、２３０mg〜２５０mgまたは２４０mg、例えば約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０または約３００mgである。
例示的態様において、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブを抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、(ｉ)それぞれ配列番号１および２、それぞれ配列番号３および４またはそれぞれ配列番号５および６のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬドメインまたは可変領域のこれらの対の何れかのＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３または(ii)それぞれ配列番号７および８またはそれぞれ配列番号７および９のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む抗体と、次の８０mg〜３００mgの抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体対１mg〜１０００mgの抗ＧＩＴＲ抗体、８０mg〜３００mgの抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体対１mg〜１００mgの抗ＧＩＴＲ抗体、８０mg〜３００mgの抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体対１０mg〜１００mgの抗ＧＩＴＲ抗体、８０mg〜３００mgの抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体対１０mg〜３００mgの抗ＧＩＴＲ抗体または８０mg〜３００mgの抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体対１００mg〜３００mgの抗ＧＩＴＲ抗体の固定用量比で共製剤する。例示的態様において、ニボルマブは抗ＧＩＴＲ抗体と共製剤され、ここで、ニボルマブの量は約８０mgまたは約２４０mgである。固定用量組み合わせを、例えば、ほぼ１週毎、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎またはほぼ４週毎の約３０分、約３０分〜６０分、約６０分または約６０分〜９０分にわたる静脈内点滴として投与し得る。
ある態様において、約３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブを、例えば、約０.１mg／kg〜１０mg／kg、約０.１mg／kg〜５mg／kg、約０.５mg／kg〜１０mg／kg、約０.５mg／kg〜５mg／kg、約０.５mg／kg〜２mg／kg、約１mg／kg〜２mg／kgまたは約２mg／kg〜５mg／kgの抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載する重鎖および軽鎖または可変領域またはＣＤＲを含む抗体と一緒に、固定用量組み合わせとして、例えば、ほぼ１週毎、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎またはほぼ４週毎の約３０分、約３０分〜６０分、約６０分または約６０分〜９０分にわたる、例えば、静脈内点滴として投与し得る。ある態様において、約２mg／kgの抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブまたはＭＫ−３４７５を、約０.１mg／kg〜１０mg／kg、約０.１mg／kg〜５mg／kg、約０.５mg／kg〜１０mg／kg、約０.５mg／kg〜５mg／kg、約０.５mg／kg〜２mg／kg、約１mg／kg〜２mg／kgまたは約２mg／kg〜５mg／kg抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＭＫ４１６６またはここに記載する重鎖および軽鎖または可変領域またはＣＤＲを含む抗体と一緒に、例えば、固定用量組み合わせとして、例えば、ほぼ１週毎、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎またはほぼ４週毎の約３０分、約３０分〜６０分または約６０分にわたる、例えば、静脈内点滴として投与する。mg／kgでの抗体の量を、固定投与量比製剤に必要な抗体の重量(mg)または濃度(mg／ml)を決定するために計算できる。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、バイアルまたはデュアルチャンバーシリンジ中の、凍結乾燥組成物として提供される。凍結乾燥組成物は、例えば、約５０mgの抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ニボルマブ、ＭＫ３４７５またはアテゾリズマブおよび約５mg〜２５０mg、約１０mg〜２５０mg、約３０mg〜１００mg、約３０−７０mgまたは約５０mgの抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＴＲＸ−５１８、ＭＫ４１６６またはここに記載する重鎖および軽鎖または可変領域またはＣＤＲを含む抗体。
さらなる抗体
ある態様において、第一抗体と組み合わせる第二抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示のような抗ＴＧＦβ抗体である。ある態様において、第二抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示のような抗ＩＬ−１０抗体である。ある他の態様において、第二抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示の抗Ｂ７−Ｈ４抗体である。ある態様において、第二抗体は、国際公開ＷＯ／２００９／０７３５３３号に開示の抗Ｆａｓリガンド抗体である。ある態様において、第二抗体は、米国公開２０１４／０３２２２０８号に開示のような抗ＣＸＣＲ４抗体である(例えば、ウロクプルマブ(ＢＭＳ−９３６５６４))。ある態様において、第二抗体は、米国特許８,３９９,６２３号に開示のような抗メソセリン抗体である。ある態様において、第二抗体は、抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ハーセプチン(米国特許５,８２１,３３７号)、トラスツズマブまたはトラスツズマブ エムタンシン(カドサイラ、例えば、ＷＯ／２００１／０００２４４号)である。ある態様において、第一抗体と組み合わせる第二抗体は、抗ＣＤ２７抗体である。ある態様において、抗ＣＤ−２７抗体は、例えば、米国特許９,１６９,３２５に開示のような、ヒトＣＤ２７のアゴニストであるヒトＩｇＧ１抗体である、バルリルマブ(“ＣＤＸ−１１２７”および“１Ｆ５”としても知られる)である。ある態様において、第一抗体と組み合わせる第二抗体は抗ＣＤ７３抗体。ある態様において、抗ＣＤ７３抗体はＣＤ７３.４.ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ.ＩｇＧ１.１ｆである。
製剤、医薬組成物および投与量
本発明の製剤において、第一抗体および第二抗体を本発明の単一組成物、例えば、第一抗体および第二抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に製剤される。ある態様において、第一抗体は抗ＰＤ−１抗体である。他の態様において、第一抗体は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、ここに記載する組成物または方法のいずれにおいても、抗ＰＤ−１抗体の代わりに使用できる。
ここで使用する、“薬学的に許容される担体”は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張化および吸収遅延剤などを含む。ある態様において、抗体を含む組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または表皮投与(例えば、注射または注入による)に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。
ある態様において、第一抗体および第二抗体を含む組成物を、単回用バイアルに提供する。他の態様において、第一抗体および第二抗体を含む組成物を、多回使用バイアルに提供する。
他の態様において、第一抗体(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)を、任意の既知第二抗体と製剤する。ある態様において、第二抗体は抗ＣＴＬＡ４抗体である。ある態様において、抗ＣＴＬＡ４抗体はトレメリムマブまたはイピリムマブである。ある態様において、第二抗体は抗ＣＤ１３７抗体である。ある態様において、抗ＣＤ１３７抗体はウレルマブである。ある態様において、第二抗体は抗ＬＡＧ３抗体である。ある態様において、抗ＬＡＧ３抗体は２５Ｆ７である。ある態様において、第二抗体は抗ＧＩＴＲ抗体である。ある態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６、ＴＲＸ５１８、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１号に記載の抗ＧＩＴＲ抗体のＣＤＲ、可変鎖または重鎖および軽鎖を含む抗体(例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３のもの)または何れかの他のここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体である。ある態様において、第二抗体は抗ＫＩＲ抗体である。ある態様において、抗ＫＩＲ抗体は１−７Ｆ９またはリリルマブである。ある態様において、第二抗体は抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ７３抗体またはこれらの何れかの組み合わせである。
ある態様において、第一抗体および第二抗体は、組成物に用量比固定(すなわち固定比)で存在する。他の態様において、この用量比固定は、少なくとも約１：２００〜少なくとも約２００：１、少なくとも約１：１５０〜少なくとも約１５０：１、少なくとも約１：１００〜少なくとも約１００：１、少なくとも約１：７５〜少なくとも約７５：１、少なくとも約１：５０〜少なくとも約５０：１、少なくとも約１：２５〜少なくとも約２５：１、少なくとも約１：１０〜少なくとも約１０：１、少なくとも約１：５〜少なくとも約５：１、少なくとも約１：４〜少なくとも約４：１、少なくとも約１：３〜少なくとも約３：１または少なくとも約１：２〜少なくとも約２：１抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)mg対第二抗体mgである。ある態様において、用量比固定は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０または約１：２００抗ＰＤ−１抗体(または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)対第二抗体である。ある態様において、用量比固定は、少なくとも約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、約１２０：１、約１４０：１、約１６０：１、約１８０：１または約２００：１第一抗体mg対第二抗体mgである。
他の態様において、組成物は、第一抗体および第二抗体を一定比(例えば、２００：１〜１：２００、１００：１〜１：１００、２０〜１：１〜１：１〜２０またはここに開示する何れかの比)で含み、ここで、組成物は、次のものからなる群から選択される１以上の特徴を有する。(ｉ)２℃〜８℃で６ヶ月間保存後、組成物における凝集が、対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における凝集と同等である、(ii)２℃〜８℃で６ヶ月間保存後、組成物における断片化が対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における凝集と同等である、(iii)２℃〜８℃で６ヶ月間保存後、組成物における第一抗体または第二抗体の脱アミド(deamidation)が対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における抗体の脱アミドと同等である、(iv)２℃〜８℃で６ヶ月間保存後、組成物における粒子状物質のレベルが対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における微粒子状物質のレベルと同等であるおよび(ｖ)これらの何れかの組み合わせが見られる。
さらに他の態様において、組成物は、第一抗体および第二抗体を一定の比(例えば、２００：１〜１：２００、１００：１〜１：１００、２０〜１：１〜１：１〜２０またはここに開示する何れかの比)で含み、ここで、組成物は、次のものからなる群から選択される１以上の特徴を有する。(ｉ)２５℃で６ヶ月間保存後、組成物における凝集が対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における凝集と同等である、(ii)２５℃で６ヶ月間保存後、組成物における断片化が対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における断片化と同等である、(iii)２５℃で６ヶ月間保存後、組成物における第一抗体または第二抗体の脱アミドが対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における抗体の脱アミドと同等である、(iv)２５℃で６ヶ月間保存後、組成物における粒子状物質のレベルが対照組成物(すなわち、第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)における微粒子状物質のレベルと同等であるおよび(ｖ)これらの何れかの組み合わせが見られる。
ある態様において、組成物の凝集を、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(ＳＥ−ＨＰＬＣ)により検出できる、組成物中の高分子量(ＨＭＷ)種のレベルにより測定する。ある態様において、組成物の断片化を、ＳＥ−ＨＰＬＣにより検出される、組成物中の低分子量(ＬＭＷ)種のレベルにより測定する。ある態様において、組成物の脱アミドを、カチオン交換クロマトグラフィー(ＣＥＸ)または画像化毛管等電点電気泳動(ｉＣＩＥＦ)により検出する、組成物中の酸性電荷バリアントのレベルにより測定する。
ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は、少なくとも約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は、少なくとも約３１０mg、約３２０mg、約３３０mg、約３４０mg、約３５０mg、約３６０mg、約３７０mg、約３８０mg、約３９０mg、約４００mg、約４１０mg、約４２０mg、約４３０mg、約４４０mg、約４５０mg、約４６０mg、約４７０mg、約４８０mg、約４９０mgまたは約５００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約１００mg、約１００mg〜約２００mgまたは約２００mg〜約３００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は約３００mg〜約５００mg、約３００mg〜約４５０mg、約３００mg〜約４００mg、約３００mg〜約３５０mg、約３５０mg〜約５００mg、約４００mg〜約５００mgまたは約４５０mg〜約５００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約８０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約３６０mgまたは少なくとも約４８０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kgまたは少なくとも約５mg／kgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約３mg／kgまたは約０.５mg／kg〜約２mg／kgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約１mg／kgである。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブまたはペムブロリズマブである。
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブであり、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約５０mg、少なくとも約７５mg、少なくとも約１００mg、少なくとも約１５０mg、少なくとも約２００mg、少なくとも約２５０mgまたは少なくとも約３００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約１００mgまたは少なくとも約２００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約３００mg、少なくとも約３５０mg、少なくとも約４００mg、少なくとも約４５０mgまたは少なくとも約５００mgである。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブであり、疾患または状態の処置に使用する抗ＰＤ−１抗体の量は体重ベースの用量、例えば、少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kg、少なくとも約５mg／kg、少なくとも約１０mg／kg、少なくとも約１５mg／kgまたは少なくとも約２０mg／kgであり得る。ある態様において、疾患または状態の処置に使用できる抗ＰＤ−１抗体の量は、体重ベースの用量、例えば、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kgまたは少なくとも約１０mg／kgである。ある態様において、第二抗体は抗ＣＴＬＡ４抗体であり、固定用量は、約１：１、約３：１または約１：３抗ＰＤ−１抗体mg対抗ＣＴＬＡ４抗体mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ４抗体の量は、少なくとも約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ４抗体の量は約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約１００mg、約１００mg〜約２００mgまたは約２００mg〜約３００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ４抗体の量は少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ４抗体の量は少なくとも約２４０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ４抗体の量は少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kgまたは少なくとも約５mg／kgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ４抗体の量は体重ベースの用量として使用し、例えば、約１mg／kg〜約１０mg／kg、約１mg／kg〜約５mg／kgまたは約２mg／kg〜約５mg／kgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＴＬＡ４抗体の量は少なくとも約３mg／kgである。ある態様において、(ｉ)Ｘ量は約２４０mgおよびＹ量は約８０mg、(ii)Ｘ量は約８０mgおよびＹ量は約８０mg、(iii)Ｘ量は約１６０mgおよびＹ量は約１６０mg、(iv)Ｘ量は約２４０mgおよびＹ量は約２４０mgまたは(ｖ)Ｘ量は約８０mgおよびＹ量は約２４０mgである。
ある態様において、第二抗体は抗ＫＩＲ抗体であり、固定用量は約３０：１、約１０：１、約３：１、約１：１、約１：２または約３：１０抗ＰＤ−１抗体mg対抗ＫＩＲ抗体mgである。
ある態様において、第二抗体は抗ＬＡＧ３抗体であり、固定用量は約８０：３、約８０：１、約１２：１、約３：１または約１：１抗ＰＤ−１抗体mg対抗ＬＡＧ３抗体mgである。ある態様において、組成物中の抗ＬＡＧ３抗体の量は少なくとも約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mg、約３００mgまたは約３５０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＬＡＧ３抗体の量は約６０mg〜約３５０mg、約６０mg〜約３００mg、約１００mg〜約３００mgまたは約１５０mg〜約２５０mgである。ある態様において、抗ＬＡＧ３抗体の量は少なくとも約２４０mgである。
ある態様において、第二抗体は抗ＣＤ１３７抗体であり、固定用量は約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：１０、約１０：１、約５：１、約４：１または約２：１抗ＰＤ−１抗体mg対抗ＣＤ１３７抗体mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＤ１３７抗体の量は少なくとも約１mg、少なくとも約２mg、少なくとも約３mg、少なくとも約４mg、少なくとも約５mg、少なくとも約６mg、少なくとも約７mg、少なくとも約８mg、少なくとも約９mg、少なくとも約１０mg、少なくとも約１２mg、少なくとも約１５mgまたは少なくとも約２０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＤ１３７抗体の量は約１mg〜約２０mg、約１mg〜約１５mg、約５mg〜約１２mgまたは約５mg〜約１０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＤ１３７抗体の量は少なくとも約８mgである。
ある態様において、第二抗体は抗ＣＤ７３抗体であり、固定用量は約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：１０、約１０：１、約５：１、約４：１または約２：１抗ＰＤ−１抗体mg対抗ＣＤ７３抗体mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＤ７３抗体の量は約１００mg〜約２０００mgまたは約１５０mg〜約１６００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＣＤ７３抗体の量は少なくとも約１００mg、１５０mg、２００mg、３００mg、５００mg、６００mg、８００mg、１０００mg、１２００mgまたは１６００mgである。
ある態様において、抗ＣＤ７３抗体ＣＤ７３.４.ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ.ＩｇＧ１.１ｆおよびニボルマブを、次の組み合わせ用量の一つの固定用量として投与する。５０mgの抗ＣＤ７３抗体および２４０mgのニボルマブを２週毎、５０mgの抗ＣＤ７３抗体および３６０mgのニボルマブを３週毎、１５０mgの抗ＣＤ７３抗体および２４０mgのニボルマブを２週毎、１５０mgの抗ＣＤ７３抗体および３６０mgのニボルマブを３週毎、３００mgの抗ＣＤ７３抗体および２４０mgのニボルマブを２週毎、３００mgの抗ＣＤ７３抗体および３６０mgのニボルマブを３週毎、６００mgの抗ＣＤ７３抗体および２４０mgのニボルマブを２週毎、６００mgの抗ＣＤ７３抗体および３６０mgのニボルマブを３週毎、１２００mgの抗ＣＤ７３抗体および２４０mgのニボルマブを２週毎、１２００mgの抗ＣＤ７３抗体および３６０mgのニボルマブを３週毎、１６００mgの抗ＣＤ７３抗体および２４０mgのニボルマブを２週毎、１６００mgの抗ＣＤ７３抗体および３６０mgのニボルマブを３週毎、２０００mgの抗ＣＤ７３抗体および２４０mgのニボルマブを２週毎ならびに２０００mgの抗ＣＤ７３抗体および３６０mgのニボルマブを３週毎。
ある態様において、ＰＤ−１抗体および第二抗体を、２抗体の現在の製剤を使用して組み合わせる(例えば、クエン酸ベース緩衝液中の２mlの抗ＰＤ−１抗体を、Ｔｒｉｓベース緩衝液中の２mlの抗ＣＴＬＡ４抗体と、緩衝液交換せずに組み合わせる)。
ある態様において、組成物は、充填剤、安定化剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、１以上のさらなる成分を含む。ある態様において、緩衝剤は、クエン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液、ヒスチジン緩衝液、ＴＡＥ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ＴＢＥ緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、ＭＥＳ緩衝液、硫酸アンモニウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、チオシアン酸カリウム緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、ＤＩＰＳＯ緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ緩衝液、ＰＯＰＳＯ緩衝液、ＰＩＰＥＳ緩衝液、ＰＢＳ緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、カコジル酸緩衝液、グリシン緩衝液、硫酸緩衝液、イミダゾール緩衝液、塩化グアニジニウム緩衝液、リン酸−クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、マロン酸緩衝液、３−ピコリン緩衝液、２−ピコリン緩衝液、４−ピコリン緩衝液、３,５−ルチジン緩衝液、３,４−ルチジン緩衝液、２,４−ルチジン緩衝液、Ａｃｅｓ、マロン酸ジエチル緩衝液、Ｎ−メチルイミダゾール緩衝液、１,２−ジメチルイミダゾール緩衝液、ＴＡＰＳ緩衝液、ビス−Ｔｒｉｓ緩衝液、Ｌ−アルギニン緩衝液、乳酸緩衝液、グリコール酸緩衝液を含む。
ある態様において、ＰＤ−１抗体および第二抗体を、２つの個々の抗体製剤の一つの緩衝液条件に基づく緩衝液で製剤する。ある態様において、使用する緩衝液条件は抗ＰＤ−１抗体のものである。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、２抗体をニボルマブのクエン酸ベース緩衝液系で製剤する。ある態様において、緩衝液はクエン酸緩衝液である。
ある態様において、ＰＤ−１抗体および第二抗体を、２抗体のそれら自体のいずれの緩衝液条件とも異なる緩衝液条件で製剤する。ある態様において、緩衝液はクエン酸ベース緩衝液である。ある態様において、緩衝液中のクエン酸の濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある態様において、クエン酸の濃度は約５mM〜約５０mM、ある態様において、約５mM〜約４０mM、約５mM〜約３０mM、約５mM〜約２０mM、約５mM〜約１５mM、約１０mM〜約３０mMまたは約１５mM〜約２５mMである。ある態様において、クエン酸の濃度は約１０mMである。ある態様において、クエン酸の濃度は約２０mMである。
ある態様において、使用する緩衝液はＴｒｉｓベース緩衝液である。ある態様において、Ｔｒｉｓ緩衝液はＴｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液である。ある態様において、緩衝液中のＴｒｉｓ−Ｃｌの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約５mM〜約５０mM、約１０mM〜約５０mM、約１０mM〜約４０mM、約１０mM〜約３０mMまたは約１５mM〜約２５mMである。ある態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約２０mMである。
ある態様において、使用する緩衝液はヒスチジンベース緩衝液である。ある態様において、ヒスチジンの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある態様において、ヒスチジンの濃度は約５mM〜約５０mM、約５mM〜約４０mM、約５mM〜約３０mM、約５mM〜約２５mMまたは約１０mM〜約１５mMである。ある態様において、ヒスチジンの濃度は約２０mMである。
ある態様において、使用する緩衝液はＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液である。ある態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであり、クエン酸の濃度は少なくとも約２mM、約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約５mM〜約２０mM、約５mM〜約１５mMまたは約１０mM〜約１５mMであり、クエン酸の濃度は約１mM〜約１５mM、約１mM〜約１０mMまたは約５mM〜約１０mMである。ある態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約１３.３mMであり、クエン酸の濃度は約６.７mMである。
ある態様において、組成物のｐＨは少なくとも約５、約５.１、約５.２、約５.３、約５.４、約５.５、約５.６、約５.７、約５.８、約５.９、約６.０、約６.１、約６.２、約６.３、約６.４、約６.５、約６.６、約６.７、約６.８、約６.９、約７.０、約７.１、約７.２、約７.３、約７.４、約７.５、約７.６、約７.７、約７.８、約７.９または約８.０である。ある態様において、組成物のｐＨは約５.０〜約８.０、約５.５〜約６.５、約６.０〜約７.０または約６.５〜約７.５である。ある態様において、ｐＨは約６.０であり、他の態様において、ｐＨは約７.０である。他の態様において、ｐＨは約６.２である。他の態様において、ｐＨは約６.５である。他の態様において、ｐＨは約６.６である。他の態様において、ｐＨは約５.５である。
ある態様において、本発明の組成物は、さらに充填剤を含む。充填剤は、ＮａＣｌ、マンニトール、グリシン、アラニンおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択できる。他の態様において、本発明の組成物は安定化剤を含む。安定化剤は、スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンまたはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択できる。他の態様において、本発明の組成物は界面活性剤を含む。界面活性剤は、ポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ポリソルベート２０(ＰＳ２０)およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択できる。ある態様において、組成物はさらにキレート剤を含む。キレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択できる。
ある態様において、組成物はＮａＣｌ、マンニトール、ペンテト酸(ＤＴＰＡ)、スクロース、ＰＳ８０およびこれらの何れかの組み合わせを含む。他の態様において、組成物は、ＮａＣｌを少なくとも約５mM、少なくとも約１０mM、少なくとも約１５mM、少なくとも約２０mM、少なくとも約２５mM、少なくとも約３０mM、少なくとも約３５mM、少なくとも約４０mM、少なくとも約４５mM、少なくとも約５０mM、少なくとも約６０mM、少なくとも約７０mM、少なくとも約７５mM、少なくとも約８０mM、少なくとも約９０mM、少なくとも約１００mM、少なくとも約１１０mM、少なくとも約１２０mM、少なくとも約１３０mM、少なくとも約１４０mM、少なくとも約１５０mM、少なくとも約１７５mM、少なくとも約２００mM、少なくとも約２２５mM、少なくとも約２５０mM、少なくとも約２７５mM、少なくとも約３００mM、少なくとも約３５０mM、少なくとも約４００mM、少なくとも約４５０mMまたは少なくとも約４５０mMの濃度で含む。他の態様において、組成物は、約１０mM〜約２００mM ＮａＣｌ、約２５mM〜約１５０mM ＮａＣｌ、約４０mM〜約１２５mM ＮａＣｌ、約２５mM〜約７５mM ＮａＣｌ、約５０mM〜約１００mM ＮａＣｌまたは約７５mM〜１２５mM ＮａＣｌを含む。ある態様において、組成物は約１００mM ＮａＣｌを含む。ある態様において、組成物は約５０mM ＮａＣｌを含む。他の態様において、組成物は約８３.３mM ＮａＣｌを含む。さらに他の態様において、組成物は約９６.１５mM ＮａＣｌを含む。特定の態様において、組成物は約７８.５７mM ＮａＣｌを含む。
ある態様において、組成物は、マンニトール(％ｗ／ｖ)ＵＳＰを少なくとも約０.２５％、少なくとも約０.５％、少なくとも約０.７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１.５％、少なくとも約２％、少なくとも約２.５％、少なくとも約３％、少なくとも約３.５％、少なくとも約４％、少なくとも約４.５％、少なくとも約５％、少なくとも約７.５％または少なくとも約１０％の濃度で含む。他の態様において、組成物は、約０.５％〜約５％マンニトール、約０.５％〜約４％マンニトール、約０.５％〜約１.５％マンニトール、約１％〜約２％マンニトールまたは約２.５％〜約３.５％マンニトールを含む。さらに他の態様において、組成物は、約１％マンニトールを含む。さらに他の態様において、組成物は、約３.０％マンニトールを含む。ある態様において、組成物は、約１.６７％マンニトールを含む。ある態様において、組成物は、約１.１５％マンニトールを含む。特定の態様において、組成物は、約１.８６％マンニトールを含む。
他の態様において、組成物は、ペンテト酸(ＤＴＰＡ)、ＵＳＰを、少なくとも約５μM、少なくとも約１０μM、少なくとも約１５μM、少なくとも約２０μM、少なくとも約２５μM、少なくとも約３０μM、少なくとも約４０μM、少なくとも約５０μM、少なくとも約６０μM、少なくとも約７０μM、少なくとも約７５μM、少なくとも約８０μM、少なくとも約９０μM、少なくとも約１００μM、少なくとも約１１０μM、少なくとも約１２０μM、少なくとも約１３０μM、少なくとも約１４０μM、少なくとも約１５０μM、少なくとも約１７５μMまたは少なくとも約２００μMの濃度で含む。ある態様において、組成物は、約１０μM〜約２００μM ＤＴＰＡ、約１０μM〜約１５０μM ＤＴＰＡ、約１０μM〜約１００μM ＤＴＰＡ、約１０μM〜約３０μM ＤＴＰＡ、約５０μM〜約１００μM ＤＴＰＡまたは約７５μM〜約１２５μM ＤＴＰＡを含む。他の態様において、組成物は、ＤＴＰＡを約１００μMで含む。ある態様において、組成物は、ＤＴＰＡを約２０μMで含む。さらに他の態様において、組成物は、ＤＴＰＡを約７３.３μMで含む。特定の態様において、組成物は、ＤＴＰＡを約５０μMで含む。具体的な態様において、組成物はＤＴＰＡを約９３.８５μMで含む。ある態様において、組成物は、ＤＴＰＡを約６５.７１μMで含む。
ある態様において、組成物は、ポリソルベート８０、ＮＦ(ＰＳ８０)(％ｗ／ｖ)を、少なくとも約０.００５％、少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.０１５％、少なくとも約０.０２％、少なくとも約０.０３％、少なくとも約０.０４％、少なくとも約０.０５％、少なくとも約０.０６％、少なくとも約０.０７％、少なくとも約０.０８％、少なくとも約０.０９％または少なくとも約０.１％の濃度で含む。他の態様において、組成物は、約０.００５％〜約０.１％ＰＳ８０、約０.００５％〜約０.０２％ＰＳ８０、約０.００５％〜約０.０５％ＰＳ８０、約０.０１％〜約０.０２％ＰＳ８０、約０.０２％〜約０.１％ＰＳ８０または約０.０１％〜約０.０３％ＰＳ８０を含む。さらに他の態様において、組成物は、ＰＳ８０を約０.０１％の濃度で含む。さらに他の態様において、組成物は、ＰＳ８０を約０.０４％の濃度で含む。ある態様において、組成物は、ＰＳ８０を約０.０１３％の濃度で含む。特定の態様において、組成物は、ＰＳ８０を約０.０５％の濃度で含む。ある態様において、組成物は、ＰＳ８０を約０.０２％の濃度で含む。他の態様において、組成物は、ＰＳ８０を約０.０１２％の濃度で含む。具体的な態様において、組成物は、ＰＳ８０を約０.２３％の濃度で含む。
ある態様において、組成物は、スクロース(％ｗ／ｖ)を、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約４.５％、少なくとも約５％、少なくとも約５.５％、少なくとも約６％、少なくとも約６.５％、少なくとも約７％、少なくとも約７.５％、少なくとも約８％、少なくとも約８.５％、少なくとも約９％、少なくとも約９.５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％または少なくとも約１５％スクロースの濃度で含む。他の態様において、組成物は、約１％〜約１０％、約２％〜約１０％、約５％〜約１０％、約５％〜約７％または約７.５％〜約１０％スクロースを含む。さらに他の態様において、組成物は、約６％スクロースを含む。さらに他の態様において、組成物は、約８.５％スクロースを含む。他の態様において、組成物は、約８.０％スクロースを含む。
ある態様において、組成物は、Ｔｒｉｓ−クエン酸緩衝液中のニボルマブおよびイピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、約６.２のｐＨで約１３.３mM Ｔｒｉｓ(または１３.３mM Ｔｒｉｓ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約６.７mMクエン酸(または６.７mMクエン酸±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約１.６７％マンニトール(１.６７％マンニトール±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約８３.３mM ＮａＣｌ(または８３.３mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約７３.３μM ＤＴＰＡ(または７３.３μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０１３％ＰＳ８０(または０.０１３％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む緩衝液中、１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、約６.６のｐＨで約１.１５％マンニトール(または１.１５％マンニトール±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約９６.１５mM ＮａＣｌ(または９６.１５mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約９３.８５μM ＤＴＰＡ(または９３.８５μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０１２％ＰＳ８０(または０.０１２％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含むＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中、３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、約６.０のｐＨで約１.８６％マンニトール(または１.８６％マンニトール±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約７８.５７mM ＮａＣｌ(または７８.５７mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約６５.７１μM ＤＴＰＡ(または６５.７１μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０２３％ＰＳ８０(または０.０２３％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含むＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中、１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む。
他の態様において、組成物は、ヒスチジン緩衝液中のニボルマブおよびイピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、ｐＨ約６で約５０mM ＮａＣｌ(または５０mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約５０μM ＤＴＰＡ(または５０μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約６％スクロース(または６％スクロース±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０５％ＰＳ８０(または０.０５％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む２０mM ヒスチジン緩衝液(または２０mM ヒスチジン緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、ｐＨ約７で約５０mM ＮａＣｌ(または５０mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約５０μM ＤＴＰＡ(または５０μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約６％スクロース(または６％スクロース±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０５％ＰＳ８０(または０.０５％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mM ヒスチジン緩衝液中、３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、ｐＨ約６で約５０μM ＤＴＰＡ(または５０μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約８.５％スクロース(または８.５％スクロース±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０５％ＰＳ８０(または０.０５％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mM ヒスチジン緩衝液(または２０mM ヒスチジン緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、ｐＨ５.５、６.０または６.５で５μM ＤＴＰＡ(または５０μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、０.０５％ＰＳ８０(または０.０５％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および８.０％スクロース(または８.０％スクロース±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含むヒスチジン緩衝液(２０mM±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、１：１、３：１または１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、クエン酸緩衝液中のニボルマブおよびイピリムマブを含む。他の態様において、組成物は、ｐＨ約６で約５０mM ＮａＣｌ(または５０mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約５０μM ＤＴＰＡ(または５０μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約６％スクロース(または６％スクロース±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０５％ＰＳ８０(または０.０５％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mMクエン酸緩衝液(または２０mMクエン酸緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。他の態様において、組成物は、ｐＨ約６で約５０mM ＮａＣｌ(または５０mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約２０μM ＤＴＰＡ(または２０μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約３％マンニトール(または３％マンニトール±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０４％ＰＳ８０(または０.０４％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mMクエン酸緩衝液(または２０mMクエン酸緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。さらに他の態様において、組成物は、ｐＨ約６で約５０mM ＮａＣｌ(または５０mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約１００μM ＤＴＰＡ(または１００μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約３％マンニトール(または３％マンニトール±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０２％ＰＳ８０(または.０２％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mMクエン酸緩衝液(または２０mMクエン酸緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、ｐＨ約６.５で約５０mM ＮａＣｌ(または５０mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約１００μM ＤＴＰＡ(または１００μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約３％マンニトール(または３％マンニトール±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０２％ＰＳ８０(または.０２％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mMクエン酸緩衝液(または２０mMクエン酸緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。ある態様において、組成物は、ｐＨ約６.５で約１００mM ＮａＣｌ(または１００mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約１００μM ＤＴＰＡ(または１００μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約１.０％マンニトール(または１.０％マンニトール±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０２％ＰＳ８０(または０.０２％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mMクエン酸緩衝液(または２０mMクエン酸緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。さらに他の態様において、組成物は、ｐＨ約６.０で約５０mM ＮａＣｌ(または５０mM ＮａＣｌ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約１００μM ＤＴＰＡ(または１００μM ＤＴＰＡ±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)、約６％スクロース(または６％スクロース±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)および約０.０２％ＰＳ８０(または０.０２％ＰＳ８０±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)を含む約２０mMクエン酸緩衝液(または２０mMクエン酸緩衝液±１０％、２０％、３０％、４０％または５０％)中、１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む。
ある態様において、組成物は、ｐＨ約６.０で約４.６２mg／ml ニボルマブ、約１.５４mg／ml イピリムマブ、約１８.５mM トリス塩酸、約１.５mMクエン酸ナトリウム二水和物、約９６.２mM ＮａＣｌ、約１.２％マンニトール、約９３.９μM ペンテト酸および約０.０１２％ＰＳ８０を含む、１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む。
ある態様において、組成物は、ｐＨ約６.３で約４.６１mg／ml ニボルマブ、約１.５４mg／ml イピリムマブ、約１８.４６mM トリス塩酸、約１.５４mMクエン酸ナトリウム二水和物、約９６.１５mM ＮａＣｌ、約１.１５％マンニトール、約９３.８５μM ペンテト酸および約０.０１２％ＰＳ８０を含む、１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む。
ある態様において、医薬組成物は、バイアルあたり３０mgのニボルマブおよび９０mgのイピリムマブを含む。他の態様において、組成物は、バイアルあたり４０mgのニボルマブおよび１２０mgのイピリムマブを含む。
他の態様において、組成物は、第三抗体を含む。ある態様において、第三抗体は、ここに開示する何れかの抗体である。
組成物の安定性
ある態様において、ここに開示する組成物は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃または約５５℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間または少なくとも約５年間安定である。
他の態様において、組成物は、約５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピーク(例えば、脱アミド)を示す。他の態様において、組成物は、約２５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、酸性ピークの約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の変化を示す。ある態様において、組成物は、約４０℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、酸性ピークの約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の変化を示す。ある態様において、酸性ピークを画像化毛管等電点電気泳動アッセイ(ｃＩＥＦ)を使用して測定する。
ある態様において、本発明の組成物の脱アミドは、組成物が対照組成物(第一抗体または第二抗体何れかを含む組成物)の酸性ピーク(例えば、脱アミド)と比較して、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークを示すならば、対照組成物の脱アミドと同等である。
ある態様において、組成物は、約５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である高分子量(ＨＭＷ)ピーク(例えば、凝集)の変化を示す。ある態様において、組成物は、約２５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である、ＨＭＷピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約４０℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である、ＨＭＷピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％、約０.１％または約０.１％未満より少ない、ＨＭＷピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約５℃、約２５℃または約４０℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２.５％、約２％、約１.５％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％であるＨＭＷピークを示す。ある態様において、高分子量ピークをクロマトグラフィーを使用して測定する。ある態様において、クロマトグラフィーはサイズ排除クロマトグラフィーである。
ある態様において、本発明の組成物の凝集(例えば、ＨＭＷ種のレベル)は、組成物が対照組成物(第一抗体または第二抗体の何れかを含む組成物)のＨＭＷ種ピークと比較して約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＨＭＷ種ピークの変化を示すならば、対照組成物の凝集と同等である。
ある態様において、組成物は、約５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の主ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約２５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の主ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約４０℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の主ピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である主ピークの変化を示す。ある態様において、主ピークを、画像化毛管等電点電気泳動アッセイ(ｃＩＥＦ)を使用して測定する。
ある態様において、組成物は、約５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である、低分子量(ＬＭＷ)ピーク(例えば、断片化)の変化を示す。ある態様において、組成物は、約２５℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である、ＬＭＷピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約４０℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である、ＬＭＷピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である、ＬＭＷピークの変化を示す。ある態様において、組成物は、約５℃、約２５℃または約４０℃で約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約６ヶ月間または約１年間保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２.５％、約２％、約１.５％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％であるＬＭＷピークを示す。ある態様において、低分子量ピークを、クロマトグラフィーを使用して測定する。ある態様において、クロマトグラフィーはサイズ排除クロマトグラフィーである。
ある態様において、本発明の組成物の断片化(例えば、ＬＭＷ種のレベル)は、第一抗体および第二抗体を含む組成物が、対照組成物(第一抗体または第二抗体の何れかを含む組成物)のＬＭＷ種ピークと比較して、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＬＭＷ種ピークの変化を示すならば、対照組成物の断片化と同等である。
ここに開示する組成物の製造方法
ある態様において、本発明は、ここに開示する組成物の何れかの製造方法に関する。他の態様において、抗ＰＤ−１抗体医薬品を含む製剤を、第二抗体医薬品を含む製剤と混合して、緩衝液を変えることなく最終医薬製品における所望の比を得る。他の態様において、最終組成物はＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中にある。
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体医薬物質を含む製剤および第二抗体医薬物質を含む製剤を、最終医薬製品における所望の比を得るために混合する前に、緩衝液交換および／または濃縮に付す。
他の態様において、組成物を使用前に希釈する。ある態様において、組成物を使用前に０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰまたは５％デキストロース注、ＵＳＰで希釈する。他の態様において、組成物を希釈して、第一抗体および第二抗体の所望の濃度の点滴を得る。さらに他の態様において、第一抗体および第二抗体の最終濃度は、約１mg／ml〜約５００mg／ml、約１mg／ml〜約４５０mg／ml、約１mg／ml〜約４００mg／ml、約１mg／ml〜約３５０mg／ml、約１mg／ml〜約３００mg／ml、約１mg／ml〜約２５０mg／ml、約１mg／ml〜約２００mg／ml、約１mg／ml〜約１５０mg／ml、約１mg／ml〜約１００mg／ml、約１mg／ml〜約９０mg／ml、約１mg／ml〜約８０mg／ml、約１mg／ml〜約７０mg／ml、約１mg／ml〜約６０mg／ml、約１mg／ml〜約５０mg／ml、約１mg／ml〜約４０mg／ml、約１mg／ml〜約３０mg／ml、約１mg／ml〜約２０mg／ml、約１mg／ml〜約１５mg／ml、約１mg／ml〜約１０mg／ml、約１mg／ml〜約９mg／ml、約１mg／ml〜約８mg／ml、約１mg／ml〜約７mg／ml、約１mg／ml〜約６mg／ml、約１mg／ml〜約５mg／ml、約１mg／ml〜約４mg／ml、約１mg／ml〜約３mg／ml、約１mg／ml〜約２mg／ml、約０.５mg／ml〜約３mg／ml、約５０mg／ml〜約４００mg／mlまたは約１００mg／ml〜約３００mg／mlである。
ある態様において、希釈注入液を、希釈後、室温での保存時間は約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間または約１時間未満である。ある態様において、希釈注入液を、希釈後、冷蔵(約２℃〜約８℃)での保存は約１週間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、約１日間または約１２時間未満である。
本発明の方法
本発明は、疾患または状態を有する対象を、ここに開示する何れかの組成物で処置する方法に関する。ある態様において、方法は、Ｘ量の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である第一抗体およびＹ量の第二抗体を含む医薬組成物を投与することに関し、ここで、第一抗体の量対第二抗体の量の比は、組成物中、約１００：１〜約１：１００の固定用量比である。
ある態様において、疾患または状態は感染性疾患である。他の態様において、疾患または状態は癌である。さらに他の態様において、癌はメラノーマ癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌腫、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌またはこれらの何れかの組み合わせである。さらに他の態様において、癌は肺癌、転移性メラノーマ、膠芽腫または腎細胞癌である。
ある態様において、癌は、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、非扁平ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化管癌、腎癌(例えば明細胞癌)、卵巣癌、肝臓癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎癌(例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ))、前立腺癌(例えばホルモン難治性前立腺腺癌)、甲状腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、膠芽腫(多形神経膠芽腫)、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌および頭頸部癌(または癌腫)、胃癌、胚細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、メラノーマ(例えば、転移性悪性メラノーマ、例えば皮膚または眼内悪性メラノーマ)、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、尿管癌、腎盂癌腫、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、ウイルス関連癌(例えば、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)関連腫瘍)および２つの腫瘍な血液細胞系譜、すなわち、骨髄細胞株(顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージおよび肥満細胞を産生する)またはリンパ系細胞株(Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および形質細胞を産生する)の何れか由来の血液悪性腫瘍、例えば、全タイプの白血病、リンパ腫および骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性および／または骨髄性白血病、例えば、急性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、未分化ＡＭＬ(Ｍ０)、骨髄芽球性白血病(Ｍ１)、骨髄芽球性白血病(Ｍ２；細胞成熟を伴う)、前骨髄球性白血病(Ｍ３またはＭ３バリアント[Ｍ３Ｖ])、骨髄単球性白血病(Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント[Ｍ４Ｅ])、単球性白血病(Ｍ５)、赤白血病(Ｍ６)、巨核芽球白血病(Ｍ７)、孤立性顆粒球性肉腫および緑色腫、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、Ｂ細胞血液系腫瘍、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜内リンパ系組織(ＭＡＬＴ)リンパ腫、未分化(例えば、Ｋｉ １＋)大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性およびリンパ腫／白血病(Ｔ−Ｌｂｌｙ／Ｔ−ＡＬＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患、真性組織球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫(ＬＢＬ)、リンパ系系列の造血腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性組織球性リンパ腫(ＤＨＬ)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＬＣ)(菌状息肉症またはセザリー症候群とも称される)およびワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を伴うリンパ形質細胞様リンパ腫(ＬＰＬ)、骨髄腫、例えばＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨髄腫、くすぶり型骨髄腫(緩徐進行性骨髄腫とも称される)、孤立性形質細胞腫および多発性髄膜腫、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、ヘアリー細胞リンパ腫、骨髄系列の造血腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍、セミノーマ、奇形癌腫、星状細胞腫、シュワン腫を含む中枢および末梢神経の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍、およびメラノーマ、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、セミノーマ、甲状腺濾胞性癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍、小細胞および大脳様細胞型のものを含むＴ前リンパ性白血病(Ｔ−ＰＬＬ)のようなＴ細胞障害を含むが、これに限定されないリンパ系系列の造血腫瘍、例えばＴ細胞およびＢ細胞腫瘍、好ましくはＴ細胞型の大型顆粒リンパ球白血病(ＬＧＬ)、ａ／ｄ Ｔ−ＮＨＬ肝脾リンパ腫、末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫(多形性および免疫芽細胞サブタイプ)、血管中心性(鼻)Ｔ細胞リンパ腫、頭頸部癌、腎癌、直腸癌、甲状腺癌、急性骨髄リンパ腫、ならびに該癌のあらゆる組み合わせである。ここに記載する方法は、転移性癌の処置にも使用できる。
ある態様において、組成物を何れかのさらなる抗癌剤とともに投与する。他の態様において、抗癌剤は、当分野で知られる何れかの抗癌剤である。さらに他の態様において、抗癌剤は第三抗体である。ある態様において、第三抗体は、ここに開示する何れかの抗体である。
他の態様において、組成物を静脈内投与する。ある態様において、組成物を投与前に再構成する。さらに他の態様において、組成物を投与前に希釈する。特定の態様において、組成物を均一用量で投与する。他の態様において、組成物を体重に基づく用量で投与する。
ある態様において、組成物を少なくともほぼ毎週、少なくともほぼ週に２回、少なくともほぼ２週毎、少なくともほぼ３週毎または少なくともほぼ毎月投与する。ある態様において、処置は少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間または２年間を超えて続く。
ある態様において、本発明は、ここに開示する何れかの組成物を投与することを含む、免疫応答の調節方法に関する。
ある態様において、本発明の組成物(例えば、抗ＰＤ−１抗体の投与または抗ＰＤ−１抗体と他の抗癌治療の投与)は、対象の生存期間を効率的に延長させる。例えば、対象の生存期間は、他の治療のみ(例えば、標準治療)または組成物の２メンバーの一方単独のみ(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)で処置された他の対象と比較したとき、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間または少なくとも約１年間またはそれ以上延長する。ある態様において、生存期間は、少なくとも約２ヶ月間延長される。ある態様において、本発明の治療は、対象の無増悪生存期間を効率的に延長する。例えば、対象の無増悪生存期間は、未処置対象または他の治療(例えば、標準治療処置)または組成物の２メンバーの一方のみ単独(例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体単独)でのみ処置された対象と比較したとき、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間または少なくとも約１年間延長される。ある態様において、無増悪生存期間は、少なくとも約２ヶ月間延長される。ある態様において、本発明の治療は、対象群の応答率を効率的に増加させる。例えば、対象群における応答率は、他の治療のみ(例えば、標準治療)または組成物の２メンバーの一方単独のみ(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)、すなわち、単剤療法で処置した他の対照群と比較したとき、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％増加する。
ここに開示する組成物の投与量
ある態様において、組成物を患者の体重と無関係に均一用量で投与する。例えば、抗ＰＤ−１抗体と第二抗体を、患者の体重を考慮することなく、０.１mg、０.５mg、１mg、２mg、３mg、４mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、５０mg、７５mg、８０mg、２００mg、２４０mg、３００mg、３６０mg、４００mg、４８０mg、５００mg、７５０mgまたは１５００mgまたはここに開示する何れかの他の用量の均一用量で投与してよい。ある態様において、組成物を、ここに開示する何れかの用量で、体重に基づく用量で投与する。ある態様において、単一用量で患者に投与する第一抗体の量および第二抗体の量は、それぞれ、Ｘ量およびＹ量と同一である。
本発明の組み合わせ治療方法のある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の治療有効用量は、６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mg含む。ある態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分の治療有効用量は、約３１０mg、約３２０mg、約３３０mg、約３４０mg、約３５０mg、約３６０mg、約３７０mg、約３８０mg、約３９０mg、約４００mg、約４１０mg、約４２０mg、約４３０mg、約４４０mg、約４５０mg、約４６０mg、約４７０mg、約４８０mg、約４９０mgまたは約５００mg含む。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約１００mg、約１００mg〜約２００mgまたは約２００mg〜約３００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は約３００mg〜約５００mg、約３００mg〜約４５０mg、約３００mg〜約４００mg、約３００mg〜約３５０mg、約３５０mg〜約５００mg、約４００mg〜約５００mgまたは約４５０mg〜約５００mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は少なくとも約３６０mgまたは４８０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は少なくとも約２４０mgまたは少なくとも約８０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は約３６０mgである。他の態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の量は約４８０mgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kgまたは少なくとも約５mg／kgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約３mg／kgまたは約０.５mg／kg〜約２mg／kgである。ある態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体の用量は、少なくとも約１mg／kgである。対応する第二抗体の用量は、所望の比を使用して計算される。
ある態様において、抗ＰＤ−１抗体を治療量以下の用量、すなわち、癌の処置のために単剤療法として投与するときの通常のまたはＦＤＡ承認用量より顕著に低い治療剤の用量で投与する。組成物中の第二抗体の量は、所望の比に基づき計算される。典型的な３mg／kgより低い、しかし、０.００１mg／kgより低くないニボルマブの投与量は、治療量以下の用量である。ここでの方法において使用する抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は０.００１mg／kgより高く、３mg／kgより低い。ある態様において、治療量以下の用量は約０.００１mg／kg〜約１mg／kg、約０.０１mg／kg〜約１mg／kg、約０.１mg／kg〜約１mg／kgまたは約０.００１mg／kg〜約０.１mg／kg体重である。ある態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１mg／kg、少なくとも約０.００５mg／kg、少なくとも約０.０１mg／kg、少なくとも約０.０５mg／kg、少なくとも約０.１mg／kg、少なくとも約０.５mg／kgまたは少なくとも約１.０mg／kg体重である。ニボルマブの０.３mg／kg〜１０mg／kgの用量を受けた１５対象からの受容体占有データは、ＰＤ−１占有が、この用量範囲で用量非依存的であるように見えることを示す。全用量を通し、平均占有率は８５％(範囲、７０％〜９７％)であり、７２％(範囲、５９％〜８１％)の平均プラトー占有であった。ある態様において、０.３mg／kgの用量は、最大生物活性に至るのに充分な暴露を可能とし得る。
ある態様において、組成物を、ほぼ週に１回、ほぼ２週に１回、ほぼ３週に１回またはほぼ一月に１回、静脈内点滴により投与する。ある態様において、組成物をほぼ３週に１回投与する。ある態様において、３６０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを３週に１回投与する。他の態様において、４８０mgの抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントを１回４週に１回投与する。ある態様において、点滴は、少なくとも約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間または約５時間にわたる。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度の毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように、均一またはでも変動してもよい。選択用量レベルは、用いる特定の本発明の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置の期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および病歴および医学分野で周知の類似因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の１以上の多様な方法を使用して、１以上の投与経路により投与できる。当業者には認識されるとおり、経路および／または投与方式は、所望の結果により変わる。
キット
本発明の範囲内にあるのは、また、抗ＰＤ−１抗体／第二抗体組成物および治療使用に関する指示を含むキットである。キットは、典型的にキットの内容物の意図される用途および使用のための指示を示す、指示書を含む。用語指示書は、キット上にまたはキットと共にもしくは他の方法でキットに添付された、あらゆる記述されたまたは記録された書類をいう。従って、本発明は、(ａ)適当な用量のここに開示する組成物および(ｂ)ここに開示する方法の何れかにおいて組成物を使用するための指示を含む、キットを提供する。
本発明を、次の実施例によりさらに説明するが、これを限定と解釈してはならない。本明細書を通して引用する全ての引用文献の内容を、引用により本明細書に明示的に包含させる。
いくつかの製剤可能性試験を、単一用量比固定比組み合わせ(ＦＤＲＣ)製剤におけるイピリムマブおよびニボルマブの安定性の評価のために実施した。図１は、医薬物質(ＤＳ)または医薬製剤(ＤＰ)(これは、次の実施例において記載しているとき、対照として使用した)におけるイピリムマブおよびニボルマブの製剤を示す。
実施例１
製剤可能性試験を、イピリムマブおよびニボルマブの個々の製剤(図１)を、最終イピリムマブ対ニボルマブ比１：１で混合することにより製造した、単一用量比固定組み合わせ(ＦＤＲＣ)製剤におけるイピリムマブおよびニボルマブの安定性を評価するために実施した。
イピリムマブ(ＢＭＳ−７３４０１６)ＤＰは５mg／mL イピリムマブをｐＨ７.０の２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、１.０％(ｗ／ｖ)マンニトール、１００μM ペンテト酸(ＤＴＰＡ)および０.０１％ポリソルベート８０(ＰＳ８０)中に含み、４０mL入り５０mL瓶および１０ml入り１０mlバイアルとして入手可能である(図１)。ニボルマブ(ＢＭＳ−９３６５５８)ＤＰは１０mg／mL ニボルマブをｐＨ６.０の２０mMクエン酸緩衝液(クエン酸ナトリウム二水和物)、５０mM ＮａＣｌ、３.０％(ｗ／ｖ)マンニトール、２０μM ＤＴＰＡおよび０.０２％ＰＳ８０中に含み、１０mL入り１０mlバイアルとして入手可能である(図１)。
１：１ イピリムマブ対ニボルマブ比を達成するために、８０mLのイピリムマブＤＰ(２瓶)を４０mLのニボルマブＤＰ(４バイアル)と混合し、３.３mg／mL イピリムマブおよび３.３mg／mL ニボルマブを有する混合製品を調製した。得られたＦＤＲＣ製剤は、表１に示すとおり、ｐＨ６.２で１３.３mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、６.７mMクエン酸、８３.３mM ＮａＣｌ、１.６７％(ｗ／ｖ)マンニトール、７３.３μM ＤＴＰＡおよび０.０１３％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。
ＦＤＲＣ(１：１)製剤を濾過し、１０ccガラスバイアルに等分し(５mL／バイアル)、栓をし、密閉した。次いでバイアルを５℃または４０℃で保存した。サンプルを０日目、１週目、２週目、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目および６ヶ月目に分析した。０日目サンプルを対照として使用した。
サンプル分析 − 方法
各時点で、サンプルバイアルを外観、室温でのｐＨ、ＨＩＡＣ、サイズ排除クロマトグラフィーおよび画像化毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)により分析した。ＨＩＡＣ(Royco)は、光遮蔽式粒子計数技術装置である。
サイズ排除クロマトグラフィー(ＳＥＣ)を、EMPOWERTM 2 Softwareを使用し、2497二重波長ＵＶ検出器を備えたWATERS(登録商標)2695 ALLIANCE(登録商標)HPLC上のTSKGEL(登録商標)Guard SWXLガードカラムを用いるTSKGEL(登録商標)G3000SWXLを使用する、分析的サイズ排除ＨＰＬＣ(ＳＥ−ＨＰＬＣ)により実施した。系をｐＨ６.８の０.１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、０.１Ｍ Ｎａ２ＳＯ４および１５％アセトニトリル(ＡＣＮ)で平衡化した(移動相)。サンプルを、濃度が１２５mg／mLを超えない限り、非希釈で分析した。サンプル濃度が１２５mg／mLを超えたならば、サンプルを対応する緩衝液で５０mg／mLに希釈した。サンプルをＨＰＬＣバイアルに移し、その後５℃±３℃の温度で分析的ＨＰＬＣ系において分析および保存した。計１００μgのサンプルを分析用に注入し、均一溶媒、カラム温度２２℃で、移動相を使用して流した。流速は、１.０mL／分であり、サンプルあたりのランタイム２０分で、検出波長２８０nmであった。
画像化毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)を、Alcottサンプラーを備えたProtein SIMPLETM iCE3装置を使用して実施した。サンプルを２Ｍ尿素および０.３５％メチルセルロース(ＭＣ)を用いて２５mg／mL濃度で分析した。１００μm内径の５０mmキャピラリーを使用して、分離を実施した。電解質溶液は０.１％ＭＣ中８０mM Ｈ３ＰＯ４であり、陰極液溶液は０.１％ＭＣ中１００mM ＮａＯＨであった。担体両性電解質は、１％PHARMALYTE(登録商標)5-8および３％PHARMALYTE(登録商標)8-10.5であった。集束時間は１３分であり、集束電圧は、最初の１分は１.５kV(３００Ｖ／cm)で開始し、続いて残りの１２分は３kV(６００Ｖ／cm)であった。検出を２８０nmで実施した。
サンプル分析 − 結果
ＳＥＣを、３ヶ月間、４０℃で保存後のニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ対照および１：１投与量比組み合わせ(ＥＣ ＦＤＲＣ(１：１))製剤で実施した(図２Ａ)。３ヶ月間、４０℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照ＨＭＷピークサイズは約１.６％増加し、イピリムマブＤＰ対照ＨＭＷピークサイズは約０.２５％増加した(図２Ａ)。ＥＣ ＦＤＲＣ(１：１)製剤ＨＭＷピークサイズは、３ヶ月間、４０℃で保存後、約０.７％増加した(図２Ａ)。６ヶ月間、４０℃で保存後、ＥＣ ＦＤＲＣ(１：１)製剤ＨＭＷピークサイズは、０.５５５％から最終ＨＭＷピークサイズ２.８２％まで増加し、約２.２６５％の増加であった(表２)。６ヶ月間、５℃で保存後、ＥＣ ＦＤＲＣ(１：１)製剤ＨＭＷピークサイズは、０.５５５％から最終ＨＭＷピークサイズ０.５２５％に減少した(表２)。
ｃＩＥＦを、６ヶ月間、５℃で保存後、ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰ対照およびＥＣ ＦＤＲＣ(１：１)製剤で実施した(図２Ｂ)。６ヶ月間、５℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約１.３％増加し、イピリムマブＤＰ酸性ピークサイズは約３％増加した(図２Ｂ)。ＥＣ ＦＤＲＣ(１：１)製剤について、ニボルマブ酸性ピークサイズは約３.５６％、０日目の３５.０９％(最初)から６ヶ月目の３８.６５％まで増加し、一方、イピリムマブ酸性ピークサイズは、約４.１６％、０日目の３４％(最初)から６ヶ月目の３８.１６％まで増加した(表２および図２Ｂ)。
この試験は、広い濃度範囲の混合緩衝液系、すなわち、Ｔｒｉｓ−クエン酸緩衝液組成物で使用するために利用できる。
実施例２
製剤可能性試験を、イピリムマブおよびニボルマブの個々の製剤を最終比３：１、１：１および１：３で混合することにより調製したイピリムマブ／ニボルマブＦＤＲＣの安定性を評価するために実施した(表３)。ＦＤＲＣ製剤を、イピリムマブＤＳ５mg／mLおよびニボルマブＤＳ２０mg／mLを混合して、３：１、１：１および１：３タンパク質比となるように調製した(表３)。各混合溶液をさらに撹拌子で室温で３０分撹拌し、バイアルに移し、経時的安定性試験のために保存した。バイアルを、５℃、２５℃および４０℃で最大１２ヶ月間保存した。
３：１ イピリムマブ対ニボルマブ比を有するプロトタイプＥＣ：ｐＨ６.６は、ｐＨ６.６で４.６２mg／mL イピリムマブ、１.５４mg／mL ニボルマブ、１.１５％ｗ／ｖ マンニトール、９６.１５mM ＮａＣｌ、９３.８５μM ＤＴＰＡおよび０.０１２％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。１：３ イピリムマブ対ニボルマブ比を有するプロトタイプＥＣ：ｐＨ６.０は、ｐＨ６.０で２.８６mg／mL イピリムマブ、８.５７mg／mL ニボルマブ、１.８６％ｗ／ｖ マンニトール、７８.５７mM ＮａＣｌ、６５.７１μM ＤＴＰＡおよび０.０２３％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。１：１ イピリムマブ対ニボルマブ比を有するプロトタイプＥＣ：ｐＨ６.２は、ｐＨ６.２で４.００mg／mL イピリムマブ、４.００mg／mL ニボルマブ、１.６７％ｗ／ｖ マンニトール、８３.３３mM ＮａＣｌ、７３.３３μM ＤＴＰＡおよび０.０１３％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。
ＳＥＣ分析
一般に、ＨＭＷおよびＬＭＷの小さな増加が、全３プロトタイプで観察された(図３Ａ〜Ｂ)。ＳＥＣを、２ヶ月間、４０℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびＥＣ ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.０(１：３)、ＥＣ：ｐＨ６.２(１：１)およびＥＣ：ｐＨ６.６(３：１)について実施した(図３Ａおよび３Ｂ)。イピリムマブ対照製剤は、０日目約０.４％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、２ヶ月間、４０℃で保存後、約０.１％増加して最終ＨＭＷピークサイズ０.５％強となった(図３Ａ)。ニボルマブ対照製剤は、０日目約０.８％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、２ヶ月間、４０℃で保存後、約０.７％増加して最終ＨＭＷピークサイズ１.５％を超えた(図３Ａ)。ＥＣ：ｐＨ６.０ ＦＤＲＣ製剤(１：３)は、０日目約０.６％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、２ヶ月間、４０℃で保存後、約０.７％増加して最終ＨＭＷピークサイズ約１.３％となった(図３Ａ)。ＥＣ：ｐＨ６.２ ＦＤＲＣ製剤(１：１)は、０日目約０.５％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、２ヶ月間、４０℃で保存後、約０.５％増加して最終ＨＭＷピークサイズ約１.０％となった(図３Ａ)。ＥＣ：ｐＨ６.６ ＦＤＲＣ製剤(３：１)は、０日目約０.５％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、２ヶ月間、４０℃で保存後、約０.３％増加して最終ＨＭＷピークサイズ約０.８％となった(図３Ａ)。
種々の製剤について低分子量(ＬＭＷ)ピークサイズも０日目、４０℃で２ヶ月後および２５℃で３ヶ月後測定した(図３Ｂ)。イピリムマブ対照製剤は、０日目約０.２％の初期ＬＭＷピークサイズを有し、これは４０℃で２ヶ月後約０.６５％増加して、最終ＬＭＷピークサイズ約０.８５％となった(図３Ｂ)。２５℃で３ヶ月間保存後、イピリムマブ対照製剤のＬＭＷピークサイズは約０.１％増加した(図３Ｂ)。ニボルマブ対照製剤は、０日目約０.２％の初期ＬＭＷピークサイズを有し、これは４０℃で２ヶ月後約０.６％増加して、最終ＬＭＷピークサイズ約０.８％となった(図３Ｂ)。２５℃で３ヶ月間保存後、ニボルマブ対照製剤のＬＭＷピークサイズは０.１％未満増加した(図３Ｂ)。ＥＣ：ｐＨ６.０ ＦＤＲＣ製剤(１：３)は、０日目約０.１５％の初期ＬＭＷピークサイズを有し、これは４０℃で２ヶ月後約０.８％増加して、最終ＬＭＷピークサイズ約０.９５％となった(図３Ｂ)。２５℃で３ヶ月間保存後、ＥＣ：ｐＨ６.０(１：３)ＦＤＲＣ製剤のＬＭＷピークサイズは約０.２％増加した(図３Ｂ)。ＥＣ：ｐＨ６.２ ＦＤＲＣ製剤(１：１)は、０日目約０.１５％の初期ＬＭＷピークサイズを有し、これは４０℃で２ヶ月後約１.２％増加して、最終ＬＭＷピークサイズ約１.３５％となった(図３Ｂ)。２５℃で３ヶ月間保存後、ＥＣ：ｐＨ６.２(１：１)ＦＤＲＣ製剤のＬＭＷピークサイズは約０.３％増加した(図３Ｂ)。ＥＣ：ｐＨ６.６ ＦＤＲＣ製剤(３：１)は、０日目約０.１５％の初期ＬＭＷピークサイズを有し、これは４０℃で２ヶ月後約１.５％増加して、最終ＬＭＷピークサイズ約１.６５％となった(図３Ｂ)。２５℃で３ヶ月間保存後、ＥＣ：ｐＨ６.６(３：１)ＦＤＲＣ製剤のＬＭＷピークサイズは約０.１％増加した。
ｃＩＥＦ分析
ｃＩＥＦを、３ヶ月間、２５℃(図４Ａ)、３ヶ月間、５℃(図４Ｂ)および１ヶ月間、２５℃(図４Ｃ)で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびＥＣ ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.０(１：３)、ＥＣ：ｐＨ６.２(１：１)およびＥＣ：ｐＨ６.６(３：１)で実施した。３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約０.０５％減少し、イピリムマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約５.５９％増加した(図４Ａ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.０(１：３)で、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約５％および約５.７％増加した(図４Ａ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.２(１：１)で、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約６.８％および約６.３％増加した(図４Ａ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.６(３：１)で、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約４％および約７.８％増加した(図４Ａ)。３つのＦＤＲＣ製剤にわたって、イピリムマブ酸性ピークサイズは約５.７％〜７.８％または１ヶ月平均約２.２％増加し、そしてニボルマブ酸性ピークサイズは約４％〜６.８％または１ヶ月平均２％未満(約１.７６％)増加した(図４Ａ)。
図４Ｂは、３ヶ月間、５℃で保存したサンプルについて、ｃＩＥＦ分析を使用した初期(０日目)対照に対する酸性ピークサイズの実際の変化を示す。３ヶ月間、５℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約５.１％減少し、イピリムマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約１％減少した(図４Ｂ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.０(１：３)について、３ヶ月間、５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約０.１％増加および約１.５％減少した(図４Ｂ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.２(１：１)について、３ヶ月間、５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約２.１％および約０.５％増加した(図４Ｂ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.６(３：１)は、３ヶ月間、５℃で保存後イピリムマブ酸性ピークサイズの変化は示さず、ニボルマブ酸性ピークサイズは０.１％未満の減少であった(図４Ｂ)。
図４Ｃは、１ヶ月間、２５℃で保存したサンプルについて、初期(０日目)対照に対する酸性ピークサイズの実際の変化を示す。１ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約１.０５％増加し、イピリムマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約１.１６％増加した(図４Ｃ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.０(１：３)について、１ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約２.８％および約１％増加した(図４Ｃ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.２(１：１)について、１ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約３.１％および約１.６％増加した(図４Ｃ)。ＦＤＲＣ製剤ＥＣ：ｐＨ６.６(３：１)について、１ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブ酸性ピークサイズは変化せず、イピリムマブ酸性ピークサイズは約２.８％増加した(図４Ｃ)。
実施例３
実験計画(ＤｏＥ)の検討を、新規イピリムマブ／ニボルマブ製剤候補の決定のために実施した。プロトタイプイピリムマブ／ニボルマブＦＤＲＣ(３：１)製剤を、表４に示す選択ヒスチジンまたはクエン酸製剤で調製した。全ＤｏＥ ＦＤＲＣプロトタイプを、３：１比で最終濃度１０mg／mLのイピリムマブ／ニボルマブに調製した(表４)。ＦＤＲＣプロトタイプ“Ｃｏｍｂｏ ４”は、理論的ｐＨ６で、２０mMクエン酸、５０mM ＮａＣｌ、５０μM ＤＴＰＡ、６％ｗ／ｖ スクロースおよび０.０５％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。ＦＤＲＣプロトタイプ“Ｃｏｍｂｏ ５”は、理論的ｐＨ６.０で、２０mM ヒスチジン、５０mM ＮａＣｌ、５０μM ＤＴＰＡ、６％ｗ／ｖ スクロースおよび０.０５％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。ＦＤＲＣプロトタイプ“Ｃｏｍｂｏ ６”は、理論的ｐＨ７で、２０mM ヒスチジン、５０mM ＮａＣｌ、５０μM ＤＴＰＡ、６％ｗ／ｖ スクロースおよび０.０５％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。ＦＤＲＣプロトタイプ“Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗ”は、理論的ｐＨ６で、２０mM ヒスチジン、５０μM ＤＴＰＡ、８.５％ｗ／ｖ スクロースおよび０.０５％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。現在のニボルマブＤＰ製剤に類似したＦＤＲＣプロトタイプ“Ｃｏｍｂｏ ８”は、理論的ｐＨ６で、２０mMクエン酸、５０mM ＮａＣｌ、２０μM ＤＴＰＡ、３％ｗ／ｖ マンニトールおよび０.０４％ｗ／ｖ ＰＳ８０を含んだ。
ＤｏＥ ＦＤＲＣ製剤を、次のＣｏｍｂｏ Ｎｅｗの実施例に準じて調製した。Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗを、まずイピリムマブＤＳおよびニボルマブＤＳ(ＥＬＮ ９６４８８−０２４および−０２５)を限外濾過／透析濾過に付した。具体的には、使い捨てＵＦＤＦカセットをニボルマブＤＳおよびイピリムマブＤＳに使用した。約２５０mLのニボルマブの未製剤ＤＳ(約２１mg／mL)を、透析濾過／濃度モードを使用するＵＦ／ＤＦに使用した。膜差圧(ＴＭＰ)を１５psiに設定し、一方注入ポンプで０.３リットル／分流速を設定した。透析濾過は、３リットルの緩衝液使用後完了した。容器中のサンプルを、秤重量減少に基づきさらに濃縮し、２５０ ＰＥＴＧ瓶に回収した。ＵＦＤＦ後のニボルマブの濃度は３０.６mg／mLであった。約５００mLのイピリムマブの未製剤ＤＳ(約５.２mg／mL)を、透析濾過／濃度モードを使用するＵＦ／ＤＦに使用した。最終製品のイピリムマブ濃度は、Ａ２８０で１６.２mg／mLであった。
次に、ヒスチジン−スクロースベースの緩衝液中の２０mLのイピリムマブＤＳおよびヒスチジン−スクロースベースの緩衝液中の７.５mLのニボルマブＤＳをD-Tube Dialyzerユニットに加え、表４に示すＣｏｍｂｏ Ｎｅｗ緩衝液に対して、２４時間、低温室で充分な体積(緩衝液３×交換)を用いて透析した。イピリムマブおよびニボルマブのタンパク質濃度を、次いでＨＩＡＣで測定した。さらなるイピリムマブＤＳおよび／またはニボルマブＤＳおよび適当な緩衝液を添加して、イピリムマブの最終濃度７.５mg／mLおよびニボルマブの最終濃度２.５mg／mLとした(３：１)。残りのプロトタイプＣｏｍｂｏ ４、Ｃｏｍｂｏ ５、Ｃｏｍｂｏ ６およびＣｏｍｂｏ ８は、表４に示す特定の濃度に変えて、Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗと同じ方法で製造した。
混合ＤＰ製剤を次いで濾過し、１０ccバイアル(SAP #1215125、バッチ#2L68780)に無菌充填し、栓をし(SAP #1239068、バッチ#0H49862)、クリンプした。いくつかのバイアルを、０日目対照分析のために取り、残りのバイアルを特定の時点で分析用に取るまで５℃、２５℃および４０℃の安定性試験用棚(stability station)に置いた。
ＳＥＣ分析
ＳＥＣを、３ヶ月間、４０℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびＤｏＥ ＦＤＲＣ(３：１)製剤Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗ、Ｃｏｍｂｏ ４、Ｃｏｍｂｏ ５、Ｃｏｍｂｏ ６およびＣｏｍｂｏ ８で実施した(図５Ａ)。イピリムマブ対照製剤は、０日目約０.４％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは３ヶ月間、４０℃で保存後、約０.２％増加し、最終ＨＭＷピークサイズ約０.６％となった(図５Ａ)。ニボルマブ対照製剤は、０日目約０.７％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは３ヶ月間、４０℃で保存後、約１.６％増加し、最終ＨＭＷピークサイズ約２.４％となった(図５Ａ)。Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.４％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは３ヶ月間、４０℃で保存後、約０.１％増加し、最終ＨＭＷピークサイズ０.５％強となった(図５Ａ)。Ｃｏｍｂｏ ４ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.６％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは３ヶ月間、４０℃で保存後、約０.７％増加し、最終ＨＭＷピークサイズ約１.３％となった(図５Ａ)。Ｃｏｍｂｏ ５ ＦＤＲＣ製剤は、０日目０.５％弱の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは３ヶ月間、４０℃で保存後、約０.３％増加し、最終ＨＭＷピークサイズ０.８％未満となった(図５Ａ)。Ｃｏｍｂｏ ６ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.５％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは３ヶ月間、４０℃で保存後、約０.３％増加し、最終ＨＭＷピークサイズ約０.８％となった(図５Ａ)。Ｃｏｍｂｏ ８ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.５％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは３ヶ月間、４０℃で保存後、約１.０％増加し、最終ＨＭＷピークサイズ約１.５％となった(図５Ａ)。
同じ製剤を、３ヶ月間、２５℃で保存後ＳＥＣで分析した(図５Ａ)。イピリムマブ対照製剤およびニボルマブ対照製剤のＨＭＷピークサイズは、３ヶ月間、２５℃で保存後各々０.１％以下増加した(図５Ａ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、Ｃｏｍｂｏ ＮｅｗおよびＣｏｍｂｏ ８ ＦＤＲＣ製剤のＨＭＷピークサイズは各々０.１％以下増加し、Ｃｏｍｂｏ ４、Ｃｏｍｂｏ ５およびＣｏｍｂｏ ６ ＦＤＲＣ製剤のＨＭＷピークサイズは各々約０.１％以下減少した(図５Ａ)。
ｃＩＥＦ分析
ｃＩＥＦを、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびＤｏＥ ＦＤＲＣ(３：１)製剤Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗ、Ｃｏｍｂｏ ４、Ｃｏｍｂｏ ５、Ｃｏｍｂｏ ６およびＣｏｍｂｏ ８で実施した(図５Ｂ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、イピリムマブ対照酸性ピークサイズは約５.５９％増加し、ニボルマブＤＰ対照酸性ピークサイズは約０.０５％減少した(図５Ｂ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約０.６４％および５.９８％増加した(図５Ｂ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、Ｃｏｍｂｏ ４ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約５.３２％および６.９７％増加した(図５Ｂ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、Ｃｏｍｂｏ ５ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約０.１２％および５.３４％増加した(図５Ｂ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、Ｃｏｍｂｏ ６ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約７.０１％および１２.１９％増加した(図５Ｂ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、Ｃｏｍｂｏ ８ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、各々約７.１７％増加した(図５Ｂ)。
実施例４
製剤可能性試験を、ベースの製剤として、実施例３に特徴付けしたＤｏＥ ＦＤＲＣ(３：１)Ｃｏｍｂｏ Ｎｅｗ製剤の修正版を使用して、種々のイピリムマブ対ニボルマブ比のイピリムマブ／ニボルマブＦＤＲＣの安定性を評価するために実施した。イピリムマブ／ニボルマブＦＤＲＣプラットホーム混合(ＰＣ)製剤を、表５に示す、イピリムマブ対ニボルマブ比３：１、１：３および１：１で製造した。全製剤をヒスチジン緩衝液で製造し、最終濃度５０μM ＤＴＰＡ、０.０５％ｗ／ｖ ＰＳ８０および８.０％ｗ／ｖ スクロースであった(表５)。ＦＤＲＣ ＰＣプロトタイプ４(“ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３”)は１：３比およびｐＨ５.５を有し、ＦＤＲＣ ＰＣプロトタイプ５(“ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３”)は１：３比およびｐＨ６.０を有し、ＦＤＲＣ ＰＣプロトタイプ６(“ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３”)は１：３比およびｐＨ６.５を有し、ＦＤＲＣ ＰＣプロトタイプ７(“ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１”)は１：１比およびｐＨ６.０を有し、ＦＤＲＣ ＰＣプロトタイプ８(“ＰＣ：ｐＨ６.０−３：１”)は３：１比およびｐＨ６.０を有した(表５)。
ＳＥＣ分析
ＳＥＣを、３ヶ月間、４０℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびプラットホーム混合(ＰＣ)ＦＤＲＣ製剤ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１、ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３およびＰＣ：ｐＨ６.０−３：１で実施した(図６Ａ)。３ヶ月間、４０℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ対照製剤のＨＭＷピークサイズはそれぞれ約１.７％および０.２５％増加した(図６Ａ)。３ヶ月間、４０℃で保存後、ＨＰＣ：ｐＨ６.０−１：１ ＦＤＲＣ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.５％増加した(図６Ａ)。３ヶ月間、４０℃で保存後、ＨＰＣ：ｐＨ５.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤のＨＭＷピークサイズは約１.２５％増加した(図６Ａ)。３ヶ月間、４０℃で保存後、ＨＰＣ：ｐＨ６.０−１：３ ＦＤＲＣ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.７５％増加した(図６Ａ)。３ヶ月間、４０℃で保存後、ＨＰＣ：ｐＨ６.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.１％増加した(図６Ａ)。３ヶ月間、４０℃で保存後、ＨＰＣ：ｐＨ６.０−３：１ ＦＤＲＣ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.２５％増加した(図６Ａ)。
３ヶ月間、５℃で保存後、同じ製剤をＳＥＣで分析した(図６Ｂ)。ニボルマブ対照製剤は、０日目約０.７０％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、５℃で３ヶ月後、約０.７１％増加した(図６Ｂ)。イピリムマブ対照製剤は、０日目約０.４％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、５℃で３ヶ月後、変化がなかった(図６Ｂ)。ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.４４％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、５℃で３ヶ月後、約０.４５％増加した(図６Ｂ)。ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.４７％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、５℃で３ヶ月後、約０.４８％増加した(図６Ｂ)。ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.５１％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、５℃で３ヶ月後、変化がなかった(図６Ｂ)。ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.５６％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、５℃で３ヶ月後、約０.５８％増加した(図６Ｂ)。ＰＣ：ｐＨ６.０−３：１ ＦＤＲＣ製剤は、０日目約０.３７％の初期ＨＭＷピークサイズを有し、これは、５℃で３ヶ月後、約０.３９％増加した(図６Ｂ)。
ｃＩＥＦ分析
ｃＩＥＦを、３ヶ月間、２５℃(図７Ａ)および３ヶ月間、５℃(図７Ｂ)で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびプラットホーム混合(ＰＣ)ＦＤＲＣ製剤ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１、ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３、ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３およびＰＣ：ｐＨ６.０−３：１で実施した。
３ヶ月間、２５℃の保存後、ニボルマブ対照酸性ピークサイズは約０.０５％減少し、イピリムマブ対照酸性ピークサイズは約５.５９％増加した(図７Ａ)。３ヶ月間、２５℃で保存後、ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約２.６％および７％増加した(図７Ａ)。ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤について、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは各々約２.１％および５.９％増加した(図７Ａ)。ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３ ＦＤＲＣ製剤について、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは各々約３.７％および６.８％増加した(図７Ａ)。ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤について、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは各々約５.９％および６.３％増加した(図７Ａ)。ＰＣ：ｐＨ６.０−３：１ ＦＤＲＣ製剤について、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは各々約１.３％および６.２％増加した(図７Ａ)。３ヶ月間、２５℃で保存したＰＣ ＦＤＲＣ製剤を通して、イピリムマブ酸性ピークサイズは約５.９％〜７.０％または月に平均約２.０％増加した(図７Ａ)。ＦＣ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブ酸性ピークサイズは約１.３％〜５.９％または最大月に約２％増加した(図７Ａ)。
３ヶ月間、５℃で保存後、ニボルマブ対照酸性ピークサイズは約５.２％減少し、イピリムマブ対照酸性ピークサイズは約１％減少した(図７Ｂ)。３ヶ月間、５℃で保存後、ＰＣ：ｐＨ６.０−１：１ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約２％減少および約２.２％増加であった(図７Ｂ)。３ヶ月間、５℃で保存後、ＰＣ：ｐＨ５.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約１.１％および約０.３％減少した(図７Ｂ)。３ヶ月間、５℃で保存後、ＰＣ：ｐＨ６.０−１：３ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約０.２％減少した(図７Ｂ)。３ヶ月間、５℃で保存後、ＰＣ：ｐＨ６.５−１：３ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約０.５％増加および約３.１％減少であった(図７Ｂ)。３ヶ月間、５℃で保存後、ＰＣ：ｐＨ６.０−３：１ ＦＤＲＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約０.１％増加および約０.２％減少であった(図７Ｂ)。要するに、ｐＨ５.５〜６.５にわたり１：３製剤のイピリムマブおよびニボルマブの酸性ピークサイズは３ヶ月間、５℃で保存後本質的に変化なく、３つの異なる比にわたりイピリムマブおよびニボルマブの識別可能な変化はなかった(図７Ｂ)。
実施例５
製剤可能性試験を、表６に示す数ニボルマブ−ＤＰベース製剤におけるイピリムマブ／ニボルマブ(１：１)ＦＤＲＣの安定性を評価するために実施した。これらの製剤は、ニボルマブＤＰ製剤の改良によって設計した(図１)。計２４バイアルのイピリムマブＤＰおよびニボルマブＤＰを、５０kDaの分子量カットオフで遠心式フィルターユニットを使用し、それらの元々のＤＰ緩衝液製剤から、ｐＨ６.０で２０mM クエン酸および５０mM ＮａＣｌを含む緩衝液製剤(プロトタイプＡ)への緩衝液交換に付した。プロトタイプＢ〜Ｄを、表６に示す仕様に到達するように同じ方法で調製した。プロトタイプＡは、ｐＨ６.０で７.５mg／mL イピリムマブ、７.５mg／mL ニボルマブ、２０mMクエン酸、５０mM ＮａＣｌ、３.０％ｗ／ｖ マンニトール、１００μM ペンテト酸(ＤＴＰＡ)および０.０２％ＰＳ８０を含んだ。プロトタイプＡは、プロトタイプＡが００μM ペンテト酸を有し、ニボルマブＤＰが２０μM ペンテト酸を有する以外、ニボルマブＤＰと同一であった。プロトタイプＢは、ｐＨ６.５で、７.５mg／mL イピリムマブ、７.５mg／mL ニボルマブ、２０mMクエン酸、５０mM ＮａＣｌ、３.０％ｗ／ｖ マンニトール、１００μM ペンテト酸(ＤＴＰＡ)および０.０２％ＰＳ８０を含んだ。プロトタイプＣは、ｐＨ６.５で、７.５mg／mL イピリムマブ、７.５mg／mL ニボルマブ、２０mMクエン酸、１００mM ＮａＣｌ、１.０％ｗ／ｖ マンニトール、１００μM ペンテト酸(ＤＴＰＡ)および０.０２％ＰＳ８０を含んだ。プロトタイプＤは、ｐＨ６.０で、７.５mg／mL イピリムマブ、７.５mg／mL ニボルマブ、２０mMクエン酸、５０mM ＮａＣｌ、６％ｗ／ｖ スクロース、１００μM ペンテト酸(ＤＴＰＡ)および０.０２％ＰＳ８０を含んだ。
＊註：プロトタイプＡは、ペンテト酸(ＤＴＰＡ)濃度がイピリムマブＤＰ製剤と同一である以外、ニボルマブＤＰ製剤に類似する(図１参照)。
ＦＤＲＣプロトタイプＡ、Ｂ、ＣおよびＤを０.２ミクロンユニットで濾過し、１０cc SCHOTT(登録商標)バイアル(１mLまたは２mL／バイアル)に充填し、栓をし、密閉した。次いで、外観、ｐＨ、ＳＥＣ、ＨＩＡＣおよびｃＩＥＦによる安定性分析のために最大１２ヶ月間安定性試験用棚に置いた。
ＳＥＣ分析
ＳＥＣを、１ヶ月間、４０℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびニボルマブ−ＤＰベースのＦＤＲＣ(１：１)プロトタイプＡ、Ｂ、ＣおよびＤで実施した(図８)。１ヶ月間、４０℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ対照製剤のＨＭＷピークサイズはそれぞれ約０.３８％および０.０２％増加した(図８)。１ヶ月間、４０℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.３６％増加した(図８)。１ヶ月間、４０℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプＢ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.４１％増加した(図８)。１ヶ月間、４０℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプＣ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.３７％増加した(図８)。１ヶ月間、４０℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプＤ製剤のＨＭＷピークサイズは約０.２４％増加した(図８)。ニボルマブ対照製剤およびＦＤＲＣプロトタイプＡおよびＢ製剤は、各々３％ｗ／ｖ マンニトールを含み、一方イピリムマブ対照製剤およびＦＤＲＣプロトタイプＣ製剤は１％マンニトールを有し、ＦＤＲＣプロトタイプＤ製剤はマンニトールを有さなかった(表６参照)。
ｃＩＥＦ分析
ｃＩＥＦを、３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブＤＰ対照、イピリムマブＤＰ対照およびニボルマブ−ＤＰベースのＦＤＲＣ(１：１)プロトタイプＡ、Ｂ、ＣおよびＤ製剤で実施した(図９)。３ヶ月間、２５℃で保存後、ニボルマブ対照酸性ピークサイズは約７.５％増加し、イピリムマブ対照酸性ピークサイズは約８.８％増加した(図９)。３ヶ月間、２５℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは約９.４％増加した(図９)。３ヶ月間、２５℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプＢ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約８.２％および１３.８％増加した(図９)。３ヶ月間、２５℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプＣ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約８.７％および１０.２％増加した(図９)。３ヶ月間、２５℃で保存後、ＦＤＲＣプロトタイプＤ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約１０.１％および９％増加した(図９)。各々１００mM ＮａＣｌを有するイピリムマブ対照製剤およびＦＤＲＣプロトタイプＣ製剤と、各々５０mM ＮａＣｌを有するニボルマブ対照製剤およびＦＤＲＣプロトタイプＡ、ＢおよびＤ製剤を比較することにより、酸性ピーク変化に対するＮａＣｌの影響を観察できた(図９；表６)。
実施例６
ニボルマブおよびイピリムマブの用量比固定組み合わせ(ＦＤＲＣ)医薬製剤を１：３比で開発した。イピリムマブ／ニボルマブＦＤＲＣを、イピリムマブおよびニボルマブの市販品から製造した。図１参照。イピリムマブ医薬物質は、ｐＨ７.０で２０mM トリス塩酸、１００mM 塩化ナトリウム、１.０％(ｗ／ｖ)マンニトール、１００μM ペンテト酸、０.０１％(ｗ／ｖ) ポリソルベート８０中に５mg／mL イピリムマブを含む水溶液である。ニボルマブ医薬物質は、ｐＨ６.０で２０mM クエン酸ナトリウム、５０mM 塩化ナトリウム、３.０％(ｗ／ｖ)マンニトール、２０μM ペンテト酸、０.０４％(ｗ／ｖ) ポリソルベート８０中に２０mg／mL ニボルマブを含む水溶液である。イピリムマブ医薬物質およびニボルマブ医薬物質いずれも２℃〜８℃で保存する。
イピリムマブ／ニボルマブＦＤＲＣ(３：１)医薬品を、イピリムマブ医薬物質とニボルマブ医薬物質を、３対１のイピリムマブ対ニボルマブ比(タンパク質)で合わせることにより製剤する。６ヶ月間までの開発安定性データは、ＦＤＲＣ医薬製剤が、企図される保存条件である、２℃〜８℃で保存したとき、安定であったことを示した。ＦＤＲＣ医薬品は、ＩＶ投与用無菌、非発熱性、単回用、防腐剤無添加、等張水溶液である。ＦＤＲＣ医薬品を、希釈せずに総タンパク質濃度６.２mg／mLで投与しても、さらに０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰまたは５％デキストロース注、ＵＳＰで所望の濃度まで希釈してもよい。ＦＤＲＣをＩ型フリントガラス管または鋳造バイアルに詰めて、FLUROTEC(登録商標)フィルムコートブチル・ゴムストッパーで栓をする。ＦＤＲＣの組成を表７に示す。
1 ジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)としても知られる
2 イピリムマブおよびニボルマブＤＳ製造中、塩酸および水酸化ナトリウムの希釈溶液をｐＨ調整のために使用してよい。溶液ｐＨは、ＤＰ製造中調整しない
表７に示すとおり製造したＦＤＲＣ ＤＰサンプルの安定性を、企図(５℃)、加速(２５℃)およびストレス(４０℃)保存条件でモニターした。
イピリムマブおよびニボルマブの主要分解経路は、実施例１〜５に示すとおり、凝集(ＳＥ−ＨＰＬＣにより検出されるＨＭＷ種)、断片化(ＳＥ−ＨＰＬＣにより検出されるＬＭＷ種)および脱アミド(ＣＥＸまたはｉＣＩＥＦにより検出される酸性電荷バリアント)であると同定された。これらの変化を、ＦＤＲＣ開発安定性試験においてＳＥ−ＨＰＬＣおよびｉＣＩＥＦによりモニターした。さらに、粒子状物質および結合活性を、これらの試験において指定した時点で、それぞれＨＩＡＣおよびＥＬＩＳＡ結合によりモニターした。
試験から得られた結果は、ＦＤＲＣ ＤＰにおいて、混合ＨＭＷ種、混合ＬＭＷ種、ニボルマブの酸性電荷バリアント、イピリムマブの酸性電荷バリアントおよび粒子状物質のレベルが、２℃〜８℃で６ヶ月間保存後、本質的に未変化であることを示した。
２５℃の加速条件で６ヶ月間実施した試験は、ＨＭＷ種の形成速度が、ＦＤＲＣ ＤＰ、ニボルマブＤＰおよびイピリムマブＤＰで同等であることを示す。ＦＤＲＣ ＤＰにおけるＬＭＷ種の形成速度は０.１５％／月であり、これは、ＦＤＲＣが主にイピリムマブにより構成されているため、イピリムマブＤＰにおける０.１８％／月と同等である。ＦＤＲＣ ＤＰにおけるニボルマブ酸性バリアントの形成速度は１.９８％／月であり、これは、ニボルマブＤＰにおける１.７６％／月と同等である。ＦＤＲＣおよびイピリムマブＤＰにおけるイピリムマブ酸性バリアントの形成速度は、それぞれ、２.４％および１.９％／月で同等と見なされた。粒子状物質のレベルは、本質的に未変化のままであった。
４０℃で３ヶ月保存を経て実施された試験は、類似するが、大きな変化が、この条件下のＦＤＲＣ ＤＰで観察されたことを示した。
使用時試験データは、ＦＤＲＣ ＤＰからおよびＩＶ袋中の個々のニボルマブおよびイピリムマブＤＰの組み合わせにより製造した製剤溶液の安定性、適合性および同等性を示す。
要するに、ストレスおよび加速条件でのＨＭＷ種、ＬＭＷ種および酸性バリアントのような重要品質特性(ＣＱＡ)の同等な形成速度および推奨保存条件でのこれらのＣＱＡにおける無視できるほどの変化は、ニボルマブおよびイピリムマブの市販のＤＳを用いるＦＤＲＣ ＤＰの開発の可能性を示す。上記試験の各々を、下により詳細に示す。
ＳＥ−ＨＰＬＣにより検出される凝集および断片化
ＦＤＲＣの凝集(ＨＭＷ種)および断片化(ＬＭＷ種)の程度を、ＳＥ−ＨＰＬＣで試験した。イピリムマブのＨＭＷ種、単量体およびＬＭＷ種を、それぞれニボルマブのＨＭＷ種、単量体およびＬＭＷ種と共溶出させる。表８に示す結果は、イピリムマブおよびニボルマブの混合単量体、混合ＨＭＷ種および混合ＬＭＷ種の面積パーセントとして記載する。混合ＨＭＷ種のレベルは、試験当初は０.５％であり、５℃および２５℃で６ヶ月間の保存の間本質的に未変化のままであり(０.５％〜０.６％範囲)、４０℃で３ヶ月間の間に１.０％に増加した。混合ＬＭＷ種のレベルは、試験当初は０.１％であり、５℃で６ヶ月間の保存の間本質的に未変化のままであり(０.１％〜０.２％範囲)、２５℃で６ヶ月間の間に１.０％に増加し、４０℃で３ヶ月間の保存の間に２.４％に増加した。
ＮＴ＝試験せず
これらの結果を、５℃、２５℃および４０℃の装置に置いたイピリムマブ(５mg／mL)およびニボルマブ(１０mg／mL)市販ＤＰ製剤対照と、それぞれ、表９および１０に示す修正ＳＥＣ−ＨＰＬＣ方法と類似の方法で分析したＦＤＲＣ ＤＰと併せて比較した。入手可能なデータに基づき、イピリムマブ、ニボルマブおよびＦＤＲＣが２℃〜８℃の推奨保存温度でＨＭＷ種を形成する傾向になく、月あたりのＨＭＷ種の形成速度は、表１１に示すとおり、２５℃および４０℃条件でイピリムマブ、ニボルマブおよびＦＤＲＣで同等であることが明らかである。より重要なことに、ＦＤＲＣにおけるＨＭＷおよびＬＭＷ種の形成速度は、ＦＤＲＣが主にイピリムマブから構成され、ＦＤＲＣにおける総タンパク質濃度、すなわち、６.２mg／mLが５mg／mLのイピリムマブＤＰ濃度に極めて近いため、イピリムマブのＨＭＷおよびＬＭＷ種の形成速度と同等である。ストレスおよび加速条件でのＨＭＷおよびＬＭＷ種のようなＣＱＡの同等な形成速度および推奨保存条件でのこれらのＣＱＡの無視できるほどの変化は、ＦＤＲＣ ＤＰの開発の可能性を示す。
ｉＣＩＥＦにより検出される電荷バリアント
ＦＤＲＣの電荷バリアントプロファイルを、ｉＣＩＥＦ分析により決定した。イピリムマブおよびニボルマブピークをクロマトグラフィープロファイルで分ける。イピリムマブの酸性ピーク面積、主ピーク面積および塩基性ピーク面積の相対量を表１２に提供し、ニボルマブの酸性ピーク面積、主ピーク面積および塩基性ピーク面積の相対量を表１３に提供する。イピリムマブおよびニボルマブ両者の酸性、主および塩基性ピーク面積は、５℃で６ヶ月間の保存を通して本質的に未変化のままであった。電荷プロファイルの変化は、イピリムマブおよびニボルマブ両者について２５℃および４０℃で観察された。分解は、４０℃で極めて短期間内に顕著であり、それゆえに、比較に使用せず、ＤＰ安定性の評価には挑戦的すぎると見なした。
さらに、先に記載のとおり、上で評価したＦＤＲＣ組成物はｔｒｉｓ.ＨＣｌおよびクエン酸ナトリウム二水和物からなり、それ故に、アミン緩衝液Ｔｒｉｓ−ＨＣｌのために温度によりｐＨが変化しやすい。それ故に、ＦＤＲＣとニボルマブの間の電荷プロファイル変化は、サンプル調製温度および保存温度と一致する、２５℃で実施した。
表１２に示すＦＤＲＣにおけるイピリムマブ酸性電荷プロファイルと、２５℃条件でｐＨ７(４℃)でＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液(市販組成物)におけるイピリムマブ対照ＤＰ(表１４)との比較は、酸性ピーク形成が、図１０に示すとおりそれぞれ月あたり２.４％および１.９３％で同等なであることを示している。ストレス条件でのこの比較的小さな差異は、表１２に観察されるとおり推奨保存条件(２℃〜８℃)でＦＤＲＣ医薬品安定性に重要ではないと考えられる。
歴史上、イピリムマブ電荷プロファイルの変化はＣＥＸによりモニターされており、それ故に、データは、イピリムマブの種々の条件での電荷プロファイルの同等性の同定のために集められており、いずれにしても、イピリムマブの主分解経路である脱アミドの可能性は、脱アミド動態が低ｐＨで通常遅いため、低下している可能性がある。
２５℃条件での表１５に示すＦＤＲＣにおけるニボルマブ酸性電荷プロファイルと、３ニボルマブ長期安定性バッチ(ＬＴＳＢ)の比較は、酸性ピーク形成が、図１１に示すとおり、月あたりそれぞれ１.９７％および１.７５％で同等であることを示す。
ＨＩＡＣにより検出された粒子状物質
５℃および２５℃で最大６ヶ月間保存されたサンプルを、光遮蔽式粒子計数法(ＨＩＡＣ)を使用して試験して、ＦＤＲＣ ＤＰにおけるサイズに従い、粒子のサイズおよび数を決定した。表１６に示すとおり、≧２ミクロン、≧５ミクロン、≧１０ミクロンおよび≧２５ミクロンの粒子状物質値は不定であったが、充分にＵＳＰ＜７８７＞に概説されている承認基準内であった。
ＥＬＩＳＡアッセイにより決定される結合活性
ＥＬＩＳＡアッセイを、イピリムマブのヒトＣＴＬＡ−４受容体への特異的結合およびニボルマブのヒトＰＤ−１受容体への特異的結合の試験に利用した。ＦＤＲＣサンプルにおけるイピリムマブおよびニボルマブの結合活性を、それぞれイピリムマブおよびニボルマブ対照標品に対して計算した。２５℃で２ヶ月間の保存を通したＦＤＲＣサンプルの結合活性は、提唱される承認基準内であった(７０％〜１３０％)(表１７)。
トリプシンペプチドマッピングアッセイ
脱アミドおよび酸化を測定するために、トリプシンペプチドマッピングアッセイを実施した。サンプルを還元し、アルキル化し、トリプシンで消化した。トリプシンペプチドをＣ−１８カラムで分離し、２１５nmおよび２８０nmでＵＶ検出器で、続いて質量分析計(LTQ-Orbitrap-Elite)で測定した。相対的定量化を、選択したイオンクロマトグラムにおける未変化ペプチドと修飾ペプチドのピーク面積の比較により達成した。本アッセイの結果を表１８および１９に示す。
3 Ｎｉｖｏ Ｈ４＝ニボルマブについての重鎖トリプシンペプチド＃４
4 Ｉｐｉ Ｈ５＝イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド＃５
5 Ｉｐｉ Ｈ３７／Ｎｉｖｏ Ｈ３６ Ｄｅａｍ１＝イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド＃３７(Ａｓｎ＃)およびニボルマブについての＃３６(Ａｓｎ＃)
6 Ｉｐｉ Ｈ３７／Ｎｉｖｏ Ｈ３６ Ｄｅａｍ２＝イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド＃３７(Ａｓｎ＃)およびニボルマブについての＃３６(Ａｓｎ＃)
7 Ｉｐｉ Ｈ３７／Ｎｉｖｏ Ｈ３６ Ｄｅａｍ３＝イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド＃３７(Ａｓｎ＃)およびニボルマブについての＃３６(Ａｓｎ＃)
8 Ｉｐｉ Ｈ３７／Ｎｉｖｏ Ｈ３６ Ｄｅａｍ４＝イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド＃３７(Ａｓｎ＃)およびニボルマブについての＃３６(Ａｓｎ＃)
9 Ｉｐｉ Ｈ２１／Ｎｉｖｏ Ｈ２２＝イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド＃２１(Ｈｉｓ／Ｍｅｔ＃)およびニボルマブについての＃２２(Ｈｉｓ／Ｍｅｔ＃)
10 Ｎｉｖｏ Ｈ４＝ニボルマブについての重鎖トリプシンペプチド＃４
11 Ｉｐｉ Ｈ３＝イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド＃３
サンプルのｐＨ分析
ＦＤＣＲ医薬製剤のｐＨを、表２０に見られるように測定した。
ＦＤＲＣ医薬製剤の使用時安定性
０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰ(ＮＳ)、ＩＶ袋、ＩＶ点滴セットおよびインラインフィルターを用いるＦＤＲＣ ＤＰの安定性および適合性を示すために、試験を実施した。５℃で２ヶ月間保存後、ＦＤＲＣ ＤＰサンプルを、ＩＶ袋中ＮＳで希釈し、これを２５℃で４時間、続いて２０時間、５℃で保存した。その後、ＩＶ袋の溶液をＩＶセットおよびインラインフィルターを経て注入した。サンプルを採取し、ＨＩＡＣ、マイクロフローイメージング(ＭＦＩ)、ＳＥ−ＨＰＬＣ、ＣＥ−ＳＤＳ、ｉＣＩＥＦおよび逆相超高速液体クロマトグラフィー(ＲＰ−ＵＰＬＣ)により分析した。
試験の結果を表２１〜２３に示す。データは、適合性試験完了後、粒子状物質(ＨＩＡＣによる)、凝集(ＳＥ−ＨＰＬＣによる)、断片化(ＳＥ−ＨＰＬＣによる)、純度(ＣＥ−ＳＤＳによる)、電荷バリアントプロファイル(ｉＣＩＥＦによる)およびイピリムマブ／ニボルマブタンパク質比(ＲＰ−ＵＰＬＣによる)が初期値からわずかしか変わらないまたは変わらないことを示す。
結果は、ＦＤＲＣ ＤＰが、ＩＶ点滴のために１.５／０.５mg／mL〜４.２／１.４mg／mL イピリムマブ／ニボルマブの濃度範囲まで０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰで希釈できることを示す。ＩＶ袋中の希釈溶液は、５℃で２４時間まで保存でき、その２４時間の最大４時間までは室温(２５℃)で保存できる。
12 サンプルを、ＦＤＲＣ ＤＰをＩＶ袋で希釈後０時にＩＶ袋から採取した
13 サンプルを２４時間保存し、ＩＶセットおよびインラインフィルターをとおして注入した後に採取した
共投与イピリムマブおよびニボルマブ医薬製剤の使用時安定性
０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰ(ＮＳ)、ＩＶ袋、ＩＶ点滴セットおよびインラインフィルターを用いる共投与ＤＰの安定性および適合性を示すために、試験を実施した。イピリムマブおよびニボルマブ単剤療法ＤＰバイアルを、ＩＶ袋中ＮＳで希釈し、これを２５℃で４時間、続いて２０時間、５℃で保存した。その後、ＩＶ袋の溶液をＩＶセットおよびインラインフィルターを経て注入した。サンプルを採取し、ＨＩＡＣ、マイクロフローイメージング(ＭＦＩ)、ＳＥ−ＨＰＬＣ、ＣＥ−ＳＤＳ、ｉＣＩＥＦおよび逆相超高速液体クロマトグラフィー(ＲＰ−ＵＰＬＣ)により分析した。
試験の結果を表２４〜２６に示す。データは、適合性試験完了後、粒子状物質(ＨＩＡＣによる)、凝集(ＳＥ−ＨＰＬＣによる)、断片化(ＳＥ−ＨＰＬＣによる)、純度(ＣＥ−ＳＤＳによる)、電荷バリアントプロファイル(ｉＣＩＥＦによる)およびイピリムマブ／ニボルマブタンパク質比(ＲＰ−ＵＰＬＣによる)が初期値からわずかしか変わらないまたは変わらないことを示す。結果は、共投与ＤＰが、ＩＶ点滴のために１.５／０.５mg／mL〜４.２／１.４mg／mL イピリムマブ／ニボルマブの濃度範囲まで０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰで希釈できることを示す。ＩＶ袋中の希釈溶液は、５℃で２４時間まで保存でき、その２４時間の最大４時間までは室温(２５℃)で保存できる。
14 サンプルを、ＦＤＲＣ ＤＰをＩＶ袋で希釈後０時にＩＶ袋から採取した
15 サンプルを２４時間保存し、ＩＶセットおよびインラインフィルターをとおして注入した後に採取した
実施例７
ニボルマブ−イピリムマブ１：３用量比固定比組み合わせのための、ニボルマブ−イピリムマブ１：３用量比固定比組み合わせ(ＦＤＲＣ)におけるｐＨおよびポリソルベート８０の工程適格性評価(ＰＰＱ)限度を決定した。ＦＤＲＣ医薬製剤の定量的組成は表２７に見られる。
q.s.＝十分量
ｐＨ限界
16 ジエチレントリアミン五酢酸としても知られる
17 イピリムマブおよびニボルマブＤＳ製造中、塩酸および水酸化ナトリウムの希釈溶液をｐＨ調整のために使用してよい。溶液ｐＨは、ＦＤＲＣ ＤＰ製造中調整しない
市販イピリムマブＤＳおよびニボルマブＤＳは、それぞれ６.６〜７.６(４℃)および５.５〜６.５のｐＨ承認基準を有する。ＦＤＲＣ ＤＰが入荷ＤＳにさらに何も操作せずに製造されるため、入荷ＤＳにおける多様性のために、ＦＤＲＣ ＤＰにおけるｐＨの可能性のある範囲を理解するために試験を実施した。
溶液を、ＦＤＲＣ ＤＰ調製を模倣するために４２mLの２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび３.５mL ２０mM クエン酸ナトリウム緩衝液の添加により製造した。この評価の結果(表２８)は、ＦＤＲＣ ＤＰのｐＨ範囲が、５.７〜７.０の範囲であり、環境条件で標的ｐＨ６.２〜６.３であることを示した。この特質はニボルマブおよびイピリムマブの入荷ＤＳで十分に制御されており、それ故に、５.７または７.０のような極端なｐＨがＦＤＲＣ ＤＰで起こる可能性はなさそうである。さらに、イピリムマブおよびニボルマブのＣＱＡの現在の知識に基づき、ＦＤＲＣ ＤＰ品質特性へのリスクは、ｐＨ範囲が高くなれば高くなることが予測される。この理解に基づき、ＤＰ品質特性に対するｐＨの影響を評価し、また入荷ＤＳからの種々の添加物(ｐＨを含む)における多様性のＤＰ品質特性への影響も理解するために、二つのさらなる試験を開始した。
ｐＨ範囲探索試験からのデータの評価は、毛管等電点電気泳動(ｉｃＩＥＦ)によりモニターされる電荷プロファイルおよびサイズ排除クロマトグラフィー(ＳＥＣ)によりモニターされる高分子量凝集物のような、ｐＨにおける多様性により影響を受ける、ＦＤＲＣの品質特性に焦点を当てていた。２℃〜８℃の推奨保存条件または最大３ヶ月間、２５℃で、５.４〜６.６(環境)のｐＨ範囲にわたり、ＦＤＲＣ ＤＰのＳＥＣプロファイルに識別可能な変化はなかった。数値化可能な変化は加速条件(４０℃)でのみ見られ、そこで、評価されたｐＨ範囲がＳＥＣプロファイルに影響がないことが示された(表２９)。
イピリムマブおよびニボルマブの電荷プロファイルは、表３０に示すとおり、２℃〜８℃の推奨保存温度で６ヶ月間後、分析誤差を越える有意差を何ら示さなかった。イピリムマブおよびニボルマブについての電荷プロファイルは、プロファイルが劇的に変わり、分子が顕著に壊れる４０℃と異なり、差異がより識別可能であるとして、主に２５℃の保存温度で測定する。図１２は、ｐＨ６.０での各対照と比較した、ＦＤＲＣ ＤＰにおけるイピリムマブおよびニボルマブの酸性プロファイルを示す。
さらに、評価したｐＨ範囲が５.８〜７.０で変わる、表３１に示す可変因子と共に開始したｐＨ耐久性試験は、ＳＥＣおよびｃＩＥＦプロファイルについて類似の観察をもたらした。
ＦＤＲＣ ＤＰのＨＭＷプロファイルは、図１３に示すとおり２〜８℃および２５℃で６ヶ月間保存後未変化のままであり(単量体プロファイルは図１４に見られる)、濃度の塩化ナトリウム、マンニトールおよびＰＳ８０のような他の可変因子の存在下でも、ｐＨ効果の欠失を示す。ＦＤＲＣ ＤＰにおけるイピリムマブおよびニボルマブの酸性および主ピークプロファイルの評価(図１５〜１８)は、ｐＨ７.０で高温範囲の酸性ピークプロファイルの増加により示されるとおり、２５℃の加速温度での脱アミドのｐＨ依存を明らかに示す。加速温度でのこの効果は、しかしながら、２℃〜８℃の推奨保存温度での定量化可能な差異に翻訳されない。
ｃＩＥＦピークプロファイルおよびｐＨの影響を図１９に示し、ｉＣＩＥＦプロファイル：５.４〜６.６のｐＨ範囲を図２０に示す。
ポリソルベート８０限度：ＮＬＴ ６０μg／mL
ＦＤＲＣ ＤＰ中のポリソルベート８０濃度は、主にＦＤＲＣ ＤＰ製造のために混合したイピリムマブおよびニボルマブＤＳの割合により規定され、ＦＤＲＣ ＤＰ中のＰＳ８０の標的濃度は１２０μg／mLであり、イピリムマブおよびニボルマブＤＳについての名目上の濃度はそれぞれ１００μg／mLおよび４００μg／mLである。ニボルマブおよびイピリムマブＤＳの両者について、ＰＳ８０の発売承認基準はないが、しかしながら、ニボルマブＤＳおよびイピリムマブＤＳ製造は、それぞれ２７５μg／mL〜５２５μg／mLおよび６０μg／mL〜１４０μg／mLの工程内制限を有する。
ＳＥＣ ＨＭＷ(％)のようなＰＳ８０の多様性により影響を受けるＤＰ特性の予備分析は、識別可能な変化はなく(図１３)、ＨＩＡＣによる粒子は１０〜２５ミクロン範囲の範囲にあり、現在のＵＳＰ承認基準に合う。さらに、ＦＤＲＣ ＤＰ製造工程を、充填操作の開始前に満たされる、冗長な除菌用フィルターの下流の中間タンク(３５〜４０Ｌ)の存在により、ＤＰバイアル充填前にフィルターを通す必要がないように設計する。
さらに、ＤＰ最適化試験、１２０μg／ml〜１０００μg／mlのＰＳ８０濃度範囲を、水平シェーカー上で最大７２時間３００rpmで撹拌する最悪の条件下のＦＤＲＣ ＤＰで評価した。これらの試験は、外観により分析したとき、７２時間後何ら可視粒子がないことを示し、全プロトタイプについてのＳＥＣプロファイルは、初期時点から識別可能な差異を有しなかった。これに基づき、ＤＰ製造側での濃縮ＰＳ８０濃度での点ｂかにより、ＦＤＲＣ ＤＰの標的濃度は変えないと決めた。
しかしながら、食塩水のような点滴溶液での希釈による顕著に低いＰＳ８０レベルのための粒子産生またはＨＭＷ種形成のリスクの可能性を理解するために、標的濃度１２０μg／mlのＰＳ８０を有するＦＤＲＣ ＤＰ溶液を生理食塩水で２０倍希釈(６μg／mL)し、得られた溶液を最大２４時間外観、ＨＩＡＣによる粒子およびＳＥＣ ＨＭＷ(％)について評価する、試験を実施した。この試験は、ＦＤＲＣ ＤＰから調製した点滴溶液中の６μg／mlまで下げたＰＳ８０濃度が、溶液の外観、ＨＭＷプロファイルまたはＨＩＡＣ特徴を何ら変化させず、これは、１２０μg／mlに標的濃度を維持する理論的根拠を補強した。さらに、ＦＤＲＣ ＤＰが、臨床での投与および市販品投与の間に点滴溶液を使用して約３倍希釈されることが予測され、これは４０μg／mlのＰＳ８０濃度をもたらす。６０μg／mlのＮＬＴの提唱されるＰＳ８０濃度は、さらに２０μg／mlの最終点滴溶液濃度をもたらし、これは、上記希釈試験において評価した６μg／mlの濃度より高い。
本発明は、米国仮出願６２／３０３,８５５号(２０１６年０３月０４日出願)、６２／２６９,０００号(２０１５年１２月１７日出願)、６２／２６５,２６８号(２０１５年１２月０９日出願)および６２／１４９,３２５号(２０１５年０４月１７日出願)に基づく優先権を主張し、これらは、その全体を引用により本明細書に包含させる。

Claims (103)

  1. Ｘ量の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む第一抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＹ量の第二抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここで、Ｘ量対Ｙ量の比が約５０：１〜約１：５０である、医薬組成物。
  2. Ｘ対Ｙ比が約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、約３：１、約１：１、約１：３、約１：５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０または約１：５０である、請求項１に記載の組成物。
  3. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、請求項３に記載の組成物。
  5. 第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量が少なくとも約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである、請求項１〜４の何れかに記載の組成物。
  6. 第一抗体のＸ量が少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである、請求項５に記載の組成物。
  7. 第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量が約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである、請求項１〜６の何れかに記載の組成物。
  8. 第一抗体またはその抗原結合フラグメントのＸ量が約８０mgまたは約２４０mgである、請求項７に記載の組成物。
  9. 第二抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
  10. Ｘ対Ｙ比が約３：１、約１：１または約１：３である、請求項９に記載の組成物。
  11. (ｉ)Ｘ量が約２４０mgおよびＹ量が約８０mg、(ii)Ｘ量が約８０mgおよびＹ量が約８０mg、(iii)Ｘ量が約１６０mgおよびＹ量が約１６０mg、(iv)Ｘ量が約２４０mgおよびＹ量が約２４０mgまたは(ｖ)Ｘ量が約８０mgおよびＹ量が約２４０mgである、請求項９に記載の組成物。
  12. 抗ＣＴＬＡ４抗体がトレメリムマブまたはイピリムマブである、請求項１０または１１に記載の組成物。
  13. 第二抗体が抗ＬＡＧ３抗体である、請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
  14. Ｘ対Ｙ比が約１２：１、約３：１または約１：１である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 抗ＬＡＧ３抗体が２５Ｆ７である、請求項１３または１４に記載の組成物。
  16. 第二抗体が抗ＣＤ１３７抗体である、請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
  17. Ｘ対Ｙ比が約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、約４：１または約２：１である、請求項１６に記載の組成物。
  18. 抗ＣＤ１３７抗体がウレルマブである、請求項１６または１７に記載の組成物。
  19. 第二抗体が抗ＫＩＲ抗体である、請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
  20. Ｘ対Ｙ比が約３０：１、約１０：１、約３：１、約１：１または約１：２である、請求項１９に記載の組成物。
  21. 抗ＫＩＲ抗体が１−７Ｆ９またはリリルマブである、請求項１９または２０に記載の組成物。
  22. 第二抗体が抗ＴＧＦβ抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２７抗体およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
  23. 第二抗体が抗ＧＩＴＲ抗体である、請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
  24. 抗ＧＩＴＲ抗体がＭＫ４１６６またはＴＲＸ５１８である、請求項２３に記載の組成物。
  25. Ｘ：Ｙ比が約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１または約１０：１である、請求項１〜８または２２〜２４の何れかに記載の組成物。
  26. Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ヒスチジン、クエン酸またはＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中に製剤される、請求項１〜２５の何れかに記載の組成物。
  27. Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度が少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであるＴｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液中に製剤される、請求項２６に記載の組成物。
  28. Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度が約２０mMである、請求項２７に記載の組成物。
  29. クエン酸の濃度が少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであるクエン酸緩衝液中に製剤される、請求項２６に記載の組成物。
  30. クエン酸濃度が約１０mMまたは約２０mMである、請求項２９に記載の組成物。
  31. ヒスチジンの濃度が少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであるヒスチジン緩衝液中に製剤される、請求項２６に記載の組成物。
  32. ヒスチジン濃度が約２０mMである、請求項３１に記載の組成物。
  33. Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度が少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであり、クエン酸の濃度が少なくとも約２mM、約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであるＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液中に製剤される、請求項２６に記載の組成物。
  34. Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度が約１３.３mMであり、クエン酸の濃度が約６.７mMである、請求項３３に記載の組成物。
  35. ｐＨが少なくとも約５、約５.１、約５.２、約５.３、約５.４、約５.５、約５.６、約５.７、約５.８、約５.９、約６.０、約６.１、約６.２、約６.３、約６.４、約６.５、約６.６、約６.７、約６.８、約６.９、約７.０、約７.１、約７.２、約７.３、約７.４、約７.５、約７.６、約７.７、約７.８、約７.９または約８.０である、請求項１〜３４の何れかに記載の組成物。
  36. ｐＨが少なくとも約６.０、約６.２、約６.５、約６.６または約７.０である、請求項３５に記載の組成物。
  37. 充填剤、安定化剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される１以上のさらなる成分を含む、請求項１〜３６の何れかに記載の組成物。
  38. 充填剤がＮａＣｌ、マンニトール、グリシン、アラニンおよびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
  39. 安定化剤がスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンまたはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７または３８に記載の組成物。
  40. キレート剤がジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７〜３９の何れかに記載の組成物。
  41. 界面活性剤がポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ポリソルベート２０(ＰＳ２０)およびこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項３７〜４０の何れかに記載の組成物。
  42. ＮａＣｌを少なくとも約５mM、少なくとも約１０mM、少なくとも約１５mM、少なくとも約２０mM、少なくとも約２５mM、少なくとも約３０mM、少なくとも約３５mM、少なくとも約４０mM、少なくとも約４５mM、少なくとも約５０mM、少なくとも約６０mM、少なくとも約７０mM、少なくとも約７５mM、少なくとも約８０mM、少なくとも約９０mM、少なくとも約１００mM、少なくとも約１１０mM、少なくとも約１２０mM、少なくとも約１３０mM、少なくとも約１４０mM、少なくとも約１５０mM、少なくとも約１７５mM、少なくとも約２００mM、少なくとも約２２５mM、少なくとも約２５０mM、少なくとも約２７５mM、少なくとも約３００mM、少なくとも約３５０mM、少なくとも約４００mM、少なくとも約４５０mMまたは少なくとも約４５０mMの濃度で含む、請求項３７に記載の組成物。
  43. ＮａＣｌの濃度が約１００mM、約９６.１５mM、約８３.３mM、約７８.５７mMまたは約５０mMである、請求項４２に記載の組成物。
  44. マンニトール(％ｗ／ｖ)ＵＳＰを少なくとも約０.２５％、少なくとも約０.５％、少なくとも約０.７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１.５％、少なくとも約２％、少なくとも約２.５％、少なくとも約３％、少なくとも約３.５％、少なくとも約４％、少なくとも約４.５％、少なくとも約５％、少なくとも約７.５％または少なくとも約１０％の濃度で含む、請求項３７に記載の組成物。
  45. マンニトールの濃度が約１％、約１.１５％、約１.６７％、約１.８６％または約３％である、請求項４４に記載の組成物。
  46. ＤＴＰＡ、ＵＳＰを、少なくとも約５μM、少なくとも約１０μM、少なくとも約１５μM、少なくとも約２０μM、少なくとも約２５μM、少なくとも約３０μM、少なくとも約４０μM、少なくとも約５０μM、少なくとも約６０μM、少なくとも約７０μM、少なくとも約７５μM、少なくとも約８０μM、少なくとも約９０μM、少なくとも約１００μM、少なくとも約１１０μM、少なくとも約１２０μM、少なくとも約１３０μM、少なくとも約１４０μM、少なくとも約１５０μM、少なくとも約１７５μMまたは少なくとも約２００μMの濃度で含む、請求項３７に記載の組成物。
  47. ＤＴＰＡの濃度が約２０μM、約５０μM、約６５.７１μM、約７３.３μM、約９３.８５μMまたは１００μMである、請求項４６に記載の組成物。
  48. ＰＳ８０(％ｗ／ｖ)を少なくとも約０.００５％、少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.０１５％、少なくとも約０.０２％、少なくとも約０.０３％、少なくとも約０.０４％、少なくとも約０.０５％、少なくとも約０.０６％、少なくとも約０.０７％、少なくとも約０.０８％、少なくとも約０.０９％または少なくとも約０.１％の濃度で含む、請求項３７に記載の組成物。
  49. ＰＳ８０の濃度が約０.０１％、約０.０１２％、約０.０１３％、約０.０２％、約０.２３％、約０.０４％または約０.０５％である、請求項４８に記載の組成物。
  50. スクロース(％ｗ／ｖ)を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約４.５％、少なくとも約５％、少なくとも約５.５％、少なくとも約６％、少なくとも約６.５％、少なくとも約７％、少なくとも約７.５％、少なくとも約８％、少なくとも約８.５％、少なくとも約９％、少なくとも約９.５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％または少なくとも約１５％の濃度で含む、請求項３７に記載の組成物。
  51. スクロースの濃度が約６％または約８.５％である、請求項５０に記載の組成物。
  52. ｐＨ約６.２の約１３.３mM Ｔｒｉｓ、約６.７mMクエン酸、約１.６７％マンニトール、約８３.３mM ＮａＣｌ、約７３.３μM ＤＴＰＡおよび約０.０１３％ＰＳ８０を含む緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  53. ｐＨ約６.６の約１.１５％マンニトール、約９６.１５mM ＮａＣｌ、約９３.８５μM ＤＴＰＡおよび約０.０１２％ＰＳ８０を含むＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  54. ｐＨ約６.０の約１.８６％マンニトール、約７８.５７mM ＮａＣｌ、約６５.７１μM ＤＴＰＡおよび約０.０２３％ＰＳ８０を含むＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液に１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  55. ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約５０μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む２０mM ヒスチジン緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  56. ｐＨ約７の約５０mM ＮａＣｌ、約５０μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む約２０mM ヒスチジン緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  57. ｐＨ約６の約５０μM ＤＴＰＡ、約８.５％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む約２０mM ヒスチジン緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  58. ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約５０μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０５％ＰＳ８０を含む約２０mMクエン酸緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  59. ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約２０μM ＤＴＰＡ、約３％マンニトールおよび約０.０４％ＰＳ８０を含む約２０mMクエン酸緩衝液に３：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  60. ｐＨ約６の約５０mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約３％マンニトールおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mMクエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  61. ｐＨ約６.５の約５０mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約３％マンニトールおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mMクエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  62. ｐＨ約６.５の約１００mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約１.０％マンニトールおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mMクエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  63. ｐＨ約６.０の約５０mM ＮａＣｌ、約１００μM ＤＴＰＡ、約６％スクロースおよび約０.０２％ＰＳ８０を含む約２０mMクエン酸緩衝液に１：１比のニボルマブ対イピリムマブを含む、医薬組成物。
  64. ｐＨ約６.０で約４.６２mg／ml ニボルマブ、約１.５４mg／ml イピリムマブ、約１８.５mM トリス塩酸、約１.５mMクエン酸ナトリウム二水和物、約９６.２mM ＮａＣｌ、約１.２％マンニトール、約９３.９μM ペンテト酸、約０.０１２％ＰＳ８０を含む、１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物。
  65. ｐＨ約６.３で約４.６１mg／ml ニボルマブ、約１.５４mg／ml イピリムマブ、約１８.４６mM トリス塩酸、約１.５４mMクエン酸ナトリウム二水和物、約９６.１５mM ＮａＣｌ、約１.１５％マンニトール、約９３.８５μM ペンテト酸、約０.０１２％ＰＳ８０を含む、１：３比のニボルマブ対イピリムマブを含む医薬組成物。
  66. 約５℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間または少なくとも約５年間安定である、請求項１〜６５の何れかに記載の組成物。
  67. 約４０℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間または少なくとも約５年間安定である、請求項１〜６６の何れかに記載の組成物。
  68. 約２５℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間または少なくとも約５年間安定である、請求項１〜６７の何れかに記載の組成物。
  69. 約６ヶ月間または約３ヶ月間、約５℃で保存された後、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークの変化を示す、請求項１〜６８の何れかに記載の組成物。
  70. 約３ヶ月間、約２５℃で保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークの変化を示す、請求項１〜６８の何れかに記載の組成物。
  71. 約３ヶ月間、約４０℃で保存された後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークの変化を示す、請求項１〜６８の何れかに記載の組成物。
  72. 約３ヶ月間、約４℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である高分子量ピークの変化を示す、請求項１〜７２の何れかに記載の組成物。
  73. 約２ヶ月間または約３ヶ月間、約２５℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である高分子量ピークの変化を示す、請求項１〜７１の何れかに記載の組成物。
  74. 約２ヶ月間または約３ヶ月間、約４０℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である高分子量ピークの変化を示す、請求項１〜７１の何れかに記載の組成物。
  75. 約１ヶ月間、約４℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)分析の主ピークの変化を示す、請求項１〜７４の何れかに記載の組成物。
  76. 約１ヶ月間、約２５℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)分析の主ピークの変化を示す、請求項１〜７４の何れかに記載の組成物。
  77. 約１ヶ月間、約４０℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である毛管等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)分析の主ピークの変化を示す、請求項１〜７４の何れかに記載の組成物。
  78. 約２ヶ月間、約４０℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である低分子量ピークの変化を示す、請求項１〜７７の何れかに記載の組成物。
  79. 約２ヶ月間、約２５℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である低分子量ピークの変化を示す、請求項１〜７７の何れかに記載の組成物。
  80. 約２ヶ月間、約４℃で保存された後、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である低分子量ピークの変化を示す、請求項１〜７７の何れかに記載の組成物。
  81. 使用前に希釈する、請求項１〜８０の何れかに記載の組成物。
  82. 使用前に０.９％塩化ナトリウム注、ＵＳＰまたは５％デキストロース注、ＵＳＰで希釈する、請求項８１に記載の組成物。
  83. 第一抗体および第二抗体の所望の濃度を得るために希釈する、請求項６１または８２に記載の組成物。
  84. 請求項１〜８３の何れかに記載の組成物を含む、キット。
  85. 請求項１〜８３の何れかに記載の組成物を製造する方法。
  86. 抗ＰＤ−１抗体医薬品を含む製剤を、第二抗体医薬品を含む製剤と混合して、緩衝液を変えることなく最終医薬品における所望の比を得る、請求項８５に記載の方法。
  87. 抗ＰＤ−１抗体医薬物質を含む製剤および第二抗体医薬物質を含む製剤を、最終医薬品における所望の比を得るために混合する前に、緩衝液交換および／または濃縮に付す、請求項８５に記載の方法。
  88. 患者に請求項１〜８３の何れかに記載の組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における免疫応答を調節する方法。
  89. 患者に請求項１〜８３の何れかに記載の組成物を投与することを含み、ここで、抗体が、少なくとも一つの疾患または状態の処置が可能である、患者に２抗体を同時に投与する方法。
  90. 患者に請求項１〜８３の何れかに記載の組成物を投与することを含む、疾患または状態を処置する方法。
  91. 疾患または状態が感染性疾患である、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 疾患が癌である、請求項８９または９０に記載の方法。
  93. 癌がメラノーマ癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌腫、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌およびこれらの何れかの組み合わせである、請求項９２に記載の方法。
  94. 組成物を静脈内投与する、請求項９２または９３に記載の方法。
  95. 組成物を投与前に希釈する、請求項８８〜９４の何れかに記載の方法。
  96. 組成物を均一用量で投与する、請求項８４〜９５の何れかに記載の方法。
  97. 単一用量で患者に投与する第一抗体の量および第二抗体の量が、それぞれ、Ｘ量およびＹ量と同一である、請求項９６に記載の方法。
  98. 組成物を体重に基づく用量で投与する、請求項８８〜９５の何れかに記載の方法。
  99. 患者に投与する第一抗体の量が少なくとも約０.５mg／kg、約１mg／kg、約１.５mg／kg、約２mg／kg、約３mg／kgまたは約５mg／kgである、請求項９８に記載の方法。
  100. 患者に投与される第一抗体のＸ量が少なくとも約１mg／kgである、請求項９８に記載の方法。
  101. 組成物を少なくともほぼ毎週、少なくともほぼ週に２回、少なくともほぼ２週毎、少なくともほぼ３週毎または少なくともほぼ毎月投与する、請求項８８〜１００の何れかに記載の方法。
  102. 投与が、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８ヶ月間、少なくとも約２年間または２年間を超えて続く、請求項８８〜１０１の何れかに記載の方法。
  103. 患者が他の抗癌剤でも処置される、請求項８８〜１０２の何れかに記載の方法。
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