JP2018108979A - Method for producing lactone compound and method for producing biotin using the lactone compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビオチン中間体の新規な製造方法に関し、かつ、該製造方法で得られる中間体を使用してビオチンの製造する新規な方法に関する。 The present invention relates to a novel method for producing a biotin intermediate, and also relates to a novel method for producing biotin using an intermediate obtained by the production method.
ビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品、及び飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。 Biotin is a water-soluble vitamin that is used in medicines that are expected to have a diabetes-preventing effect, feed additives, and the like.
該ビオチンは、非常に長い製造工程を有する。そのため、中間体であっても多くの工程を経て製造されている。例えば、ビオチンの代表的な中間体である、
下記式（２）
The biotin has a very long production process. Therefore, even if it is an intermediate body, it is manufactured through many processes. For example, a typical intermediate of biotin,
Following formula (2)
（式中、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基である。）で示されるラクトン化合物であっても、以下のような非常に長い工程で製造されている（特許文献１参照）。下記工程においては、Ｒ１、およびＲ２がベンジル基（Ｂｎ基）である場合の例（特許文献１の実施例１、３）を示した。 (In the formula, R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a protecting group for a ureylene group.) Even a lactone compound represented by the following process is produced in a very long process as described below. (See Patent Document 1). In the following steps, examples in which R 1 and R 2 are benzyl groups (Bn groups) (Examples 1 and 3 in Patent Document 1) are shown.
特許文献１の実施例には、先ず、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸にα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）のような光学活性アミンを反応させて、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを製造する（ｓｔｅｐ１）。次いで、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを還元（ｓｔｅｐ２）、酸による環化反応（ｓｔｅｐ３）を実施することにより、ベンジル基を有するラクトン化合物を製造する方法が示されている。そして、特許文献１には、該ラクトン化合物の硫化反応を行ったチオラクトン化合物とし、その後、さらに７工程の反応を行い、最終目的物であるビオチンが得られることが示されている。 In Examples of Patent Document 1, first, 1,3-dibenzyl-2-imidazolidone-cis-4,5-dicarboxylic acid is added to α-phenethylamine ((R)-(+)-1-methylbenzylamine). 1,3-dibenzyl-5- (α-phenethyl) -hexahydropyrrolo [3,4-a] imidazole-2,4,6-trione is produced by reacting with an optically active amine (step 1). Next, 1,3-dibenzyl-5- (α-phenethyl) -hexahydropyrrolo [3,4-a] imidazole-2,4,6-trione is reduced (step 2), and cyclization reaction with acid (step 3) is performed. By carrying out, a method for producing a lactone compound having a benzyl group is shown. Patent Document 1 shows that a thiolactone compound obtained by subjecting the lactone compound to a sulfurization reaction is subjected to a further seven-step reaction to obtain biotin as a final target product.
以上の通り、ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造される。そのため、ビオチンの製造コストを低減するためには、各工程における中間体の製造コスト、すなわち各中間体の収率向上も重要になる。 As described above, biotin is produced through a great number of steps. Therefore, in order to reduce the production cost of biotin, it is important to improve the production cost of the intermediate in each step, that is, the yield of each intermediate.
前記方法において、アミドアルコール化合物を酸によって環化してラクトン化合物を製造する際には、酸として硫酸または塩酸を使用していた。しかしながら、硫酸は使用後の除去が難しいこと、および副反応が生じ易いことがあり、後処理工程が煩雑となるという点で改善の余地があった。加えて、特許文献１では、反応溶媒としてブタノールを使用しており、該ブタノールが水に溶解し難い。そのため、後工程を煩雑とする要因となり、改善の余地があった。 In the above method, sulfuric acid or hydrochloric acid was used as the acid when the amide alcohol compound was cyclized with an acid to produce a lactone compound. However, there is room for improvement in that sulfuric acid is difficult to remove after use, and side reactions are likely to occur, and the post-treatment process becomes complicated. In addition, in Patent Document 1, butanol is used as a reaction solvent, and the butanol is difficult to dissolve in water. Therefore, it becomes a factor which makes a post process complicated, and there was room for improvement.
前記の通り、ラクトン化合物の収率、および製造時の操作性を改善することができれば、最終的に得られるビオチンの収率も改善することができる。 As described above, if the yield of the lactone compound and the operability during production can be improved, the yield of biotin finally obtained can also be improved.
したがって、本発明の目的は、ビオチンの中間体であるラクトン化合物の収率、および操作性を改善できる、該中間体の新規な製造方法を提供することにある。そして、該中間体を原料とした、ビオチンの新規な製造方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel method for producing an intermediate that can improve the yield and operability of a lactone compound that is an intermediate of biotin. Another object of the present invention is to provide a novel method for producing biotin using the intermediate as a raw material.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、前記ラクトン化合物を製造する際の条件を様々検討した。その結果、塩化水素を酸として使用し、かつ、特定のアルコール、具体的には、水に対して溶解し易い、特定のアルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made extensive studies to solve the above problems. And various conditions at the time of manufacturing the said lactone compound were examined. As a result, it has been found that the above problem can be solved by using hydrogen chloride as an acid and using a specific alcohol, specifically, a specific alkylene glycol monoalkyl ether that is easily dissolved in water. The present invention has been completed.
すなわち、第一の本発明は、
塩化水素の存在下、
下記式（１）
That is, the first aspect of the present invention is
In the presence of hydrogen chloride,
Following formula (1)
（式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基であり、
Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示されるアミドアルコール化合物を、
分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
下記式（２）
(Where
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a protecting group for a ureylene group,
R 3 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group,
R 4 , R 5 , and R 6 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom. ) An amide alcohol compound represented by
By cyclization in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule,
Following formula (2)
（式中、
Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である）で示されるラクトン化合物を製造する方法。
(Where
R 1 and R 2 are synonymous with those in the formula (1)).
第一の本発明においては、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、下記式（Ａ） In the first aspect of the present invention, the alkylene glycol monoalkyl ether is represented by the following formula (A):
（式中、
Ｒ１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキルであり、ｎが２以上の場合、Ｒ１Ｂは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
ｎは、１〜６の整数である。）で示され、かつ分子中の全炭素数が２〜１２であるアルコールであることが好ましい。
(Where
R 1A is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R 1B is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and when n is 2 or more, R 1B may be the same group or different groups,
n is an integer of 1-6. ) And an alcohol having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule is preferable.
また、第一の本発明においては、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、分子中の全炭素数が２〜６であることが好ましい。 In the first aspect of the present invention, the alkylene glycol monoalkyl ether preferably has 2 to 6 carbon atoms in the molecule.
さらに、第一の本発明においては、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ヘキシルオキシエタノール、２−イソブトキシエタノール、２−フェノキシエタノール、および２−メトキシ−１−プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも１種のアルコールであることが好ましい。 Furthermore, in the first aspect of the present invention, the alkylene glycol monoalkyl ether is selected from the group consisting of 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-hexyloxyethanol, 2-isobutoxyethanol, 2-phenoxyethanol, and 2-methoxy-1 It is preferably at least one alcohol selected from the group consisting of -propanol.
第二の本発明は、第一の本発明により前記式（２）で示されるラクトン化合物を製造した後、該ラクトン化合物と硫化剤とを反応させることにより、
下記式（３）
According to the second aspect of the present invention, after the lactone compound represented by the formula (2) is produced according to the first aspect of the present invention, the lactone compound and a sulfurizing agent are reacted,
Following formula (3)
（式中、
Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造する方法である。
(Where
R 1 and R 2 have the same meaning as in the formula (1). Is a method for producing a thiolactone compound represented by
第三の本発明は、第二の本発明により前記式（３）で示されるチオラクトン化合物を製造した後、該チオラクトン化合物を原料として、
下記式（４）
According to the third aspect of the present invention, after the thiolactone compound represented by the formula (3) is produced according to the second aspect of the present invention, the thiolactone compound is used as a raw material.
Following formula (4)
で示されるビオチンを製造する方法である。 Is a method for producing biotin represented by
本発明の方法によれば、ビオチンの中間体であるラクトン化合物の収率を改善することができる。そして、反応に使用した反応溶媒の除去が容易となり、後処理工程の操作性を向上できる。その結果、本発明の方法によれば、ビオチンを効率よく製造することができる。 According to the method of the present invention, the yield of a lactone compound that is an intermediate of biotin can be improved. And the removal of the reaction solvent used for reaction becomes easy, and the operativity of a post-processing process can be improved. As a result, according to the method of the present invention, biotin can be produced efficiently.
本発明は、塩化水素の存在下、前記アミドアルコール化合物を、分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、前記ラクトン化合物を製造する方法である。以下、順を追って説明する。 The present invention produces the lactone compound by cyclizing the amide alcohol compound in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 carbon atoms in the molecule in the presence of hydrogen chloride. Is the method. In the following, description will be given in order.
（原料となるアミドアルコール化合物）
本発明おいては、下記式（１）
(Amido alcohol compound as a raw material)
In the present invention, the following formula (1)
で示されるアミドアルコール化合物を原料とする。 The amide alcohol compound shown by these is used as a raw material.
前記式（１）において、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。イミド基の保護基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、またはアシル基が挙げられる。中でも、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数６〜１１のアラルキル基、または炭素数１〜１１のアシル基が挙げられる。特に、それぞれがベンジル基であることが好ましい。 In the formula (1), R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a protecting group for a ureylene group, and may be the same or different groups. Examples of the protecting group for the imide group include an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an acyl group. Especially, a C1-C10 alkyl group, a C5-C10 aryl group, a C6-C11 aralkyl group, or a C1-C11 acyl group is mentioned. In particular, each is preferably a benzyl group.
ここで、ウレイレン基は−ＮＨＣＯＮＨ−で示される基である。ウレイレン（ureylene）基の保護基とは、ウレイド基に置換して所定反応中に不活性化する基である。所定反応後、脱保護によりウレイレン基が形成される。 Here, the ureylene group is a group represented by -NHCONH-. A protecting group for a ureylene group is a group that is substituted with a ureido group and inactivated during a predetermined reaction. After the predetermined reaction, a ureylene group is formed by deprotection.
前記式（１）において、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、アリール基である。中でも、炭素数１〜１０アルキル基、炭素数６〜１１のアラルキル基、または炭素数５〜１０のアリール基が好ましい。特に、メチル基であること好ましい。 In the formula (1), R 3 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group. Especially, a C1-C10 alkyl group, a C6-C11 aralkyl group, or a C5-C10 aryl group is preferable. Particularly preferred is a methyl group.
また、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子であり、同一の基であっても、異なる基であってもよい。中でも、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましく、特に、全ての基が水素原子であることが好ましい。 R 4 , R 5 , and R 6 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom, and may be the same group or different groups. Especially, it is preferable that they are a hydrogen atom, a C1-C10 alkyl group, a C1-C10 alkoxy group, or a halogen atom, and it is preferable that especially all groups are hydrogen atoms.
これらの中でも、アミドアルコール化合物自体の生産性等を考慮すると、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、ベンジル基が好ましく、Ｒ３は、メチル基であることが好ましく、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子であることが好ましい。 Among these, considering the productivity of the amide alcohol compound itself, R 1 and R 2 are each preferably a benzyl group, R 3 is preferably a methyl group, R 4 , R 5 , and R 6 is preferably a hydrogen atom.
該アミノアルコール化合物は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法で合成することができる。 The amino alcohol compound can be synthesized by a known method, for example, the method described in Patent Document 1.
（環化反応の条件（ラクトン化合物の製造条件））
本発明においては、分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で、前記アミドアルコール化合物と塩化水素とを接触させることにより、該アミドアルコール化合物を環化させて、前記ラクトン化合物を製造することができる。
(Conditions for cyclization reaction (conditions for producing lactone compounds))
In the present invention, the amide alcohol compound is cyclized by contacting the amide alcohol compound with hydrogen chloride in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule. Thus, the lactone compound can be produced.
（塩化水素）
本発明は、塩化水素の存在下で実施する。使用する塩化水素は、水を含む塩酸の状態で反応系内に導入することもできるし、塩化水素ガスを反応系内に導入することもできる。ただし、生産性、装置の簡便化を考慮すると、水を含む塩酸の状態で使用することが好ましい。塩酸を使用する場合、塩化水素が３０〜４０質量％であり、水が６０〜７０質量％である塩酸（ただし、水と塩化水素との合計は１００質量％である）を使用することができる。これら塩化水素、または塩酸は、市販のものを使用することができる。
(Hydrogen chloride)
The present invention is carried out in the presence of hydrogen chloride. Hydrogen chloride to be used can be introduced into the reaction system in the form of hydrochloric acid containing water, or hydrogen chloride gas can be introduced into the reaction system. However, in consideration of productivity and simplification of the apparatus, it is preferable to use in the state of hydrochloric acid containing water. When hydrochloric acid is used, hydrochloric acid having 30 to 40% by mass of hydrogen chloride and 60 to 70% by mass of water (however, the total of water and hydrogen chloride is 100% by mass) can be used. . Commercially available hydrogen chloride or hydrochloric acid can be used.
塩化水素の使用量は、特に制限されるものではないが、後処理工程を容易とし、反応を十分に進めるためには、前記アミドアルコール化合物１モルに対して、０．１〜１００モル使用することが好ましく、さらには、１〜１０モル使用することが好ましい。 The amount of hydrogen chloride to be used is not particularly limited, but is used in an amount of 0.1 to 100 mol with respect to 1 mol of the amide alcohol compound in order to facilitate the post-treatment process and to sufficiently advance the reaction. It is preferable to use 1 to 10 moles.
（反応溶媒：アルキレングリコールモノアルキルエーテル）
本発明においては、分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化反応を行う。該アルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することにより、比較的短時間で反応が進み、かつ副生物の生成を抑制し、後処理工程を容易にすることができる。中でも、その除去をより容易とし、ラクトン化合物の収率をより高めるためには、分子中の全炭素数が２〜６であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することが好ましい。
(Reaction solvent: alkylene glycol monoalkyl ether)
In the present invention, the cyclization reaction is performed in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 carbon atoms in the molecule. By using the alkylene glycol monoalkyl ether, the reaction proceeds in a relatively short time, the formation of by-products can be suppressed, and the post-treatment process can be facilitated. Among these, in order to make the removal easier and increase the yield of the lactone compound, it is preferable to use an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 6 carbon atoms in the molecule.
該アルキレングリコールモノアルキルエーテルは、下記式（Ａ） The alkylene glycol monoalkyl ether has the following formula (A)
（式中、
Ｒ１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキルであり、ｎが２以上の場合、Ｒ１Ｂは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
ｎは、１〜６の整数である。）で示されるアルコールであることが好ましい。すなわち、前記式（Ａ）において、Ｒ１Ａの炭素原子数と、ｎの繰り返し部分における炭素原子数との合計数が２〜１２であり、さらには２〜６となることが好ましい。
(Where
R 1A is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R 1B is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and when n is 2 or more, R 1B may be the same group or different groups,
n is an integer of 1-6. It is preferable that it is alcohol shown by. That is, in the formula (A), the total number of carbon atoms of R 1A and the number of carbon atoms in the repeating portion of n is 2 to 12, and preferably 2 to 6.
Ｒ１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基である。 R 1A is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Ｒ１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基である。また、ｎが２以上の場合、Ｒ１Ｂは、同一の基であっても、異なる基であってもよい。異なる基である場合には、例えば、一方が水素原子であり、他方が炭素数１〜６のアルキル基であってもよい。 R 1B is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. When n is 2 or more, R 1B may be the same group or a different group. In the case of different groups, for example, one may be a hydrogen atom and the other may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
また、ｎは、１〜６の整数であり、好ましくは１〜２の整数である。 Moreover, n is an integer of 1-6, Preferably it is an integer of 1-2.
具体的なアルキレングリコールモノアルキルエーテルを例示すると、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ヘキシルオキシエタノール、２−イソブトキシエタノール、２−フェノキシエタノール、２−メトキシ−１−プロパノール等が挙げられる。中でも、ラクトン化合物の収率、取り扱い易さ、除去のし易さを考慮すると、２−メトキシエタノール、２−ブトキシエタノール、２−メトキシ−１−プロパノールを使用することが好ましい。 Specific examples of the alkylene glycol monoalkyl ether include 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-hexyloxyethanol, 2-isobutoxyethanol, 2-phenoxyethanol, 2-methoxy-1-propanol and the like. Among these, it is preferable to use 2-methoxyethanol, 2-butoxyethanol, and 2-methoxy-1-propanol in consideration of the yield of the lactone compound, ease of handling, and ease of removal.
本発明において、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルの使用量は、特に制限されるものではなく、反応系内が十分に攪拌混合できるだけの量を使用すればよい。中でも、操作性、除去のし易さを考慮すると、２３℃における前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルの使用量は、前記アミドアルコール化合物１ｇに対して、０．５〜２０ｍｌが好ましく、さらには１〜１０ｍｌが好ましい。 In the present invention, the amount of the alkylene glycol monoalkyl ether used is not particularly limited, and an amount that can be sufficiently stirred and mixed in the reaction system may be used. Among these, considering the operability and ease of removal, the amount of the alkylene glycol monoalkyl ether used at 23 ° C. is preferably 0.5 to 20 ml, more preferably 1 to 10 ml, with respect to 1 g of the amide alcohol compound. Is preferred.
本発明においては、前記アルキレングルコールモノアルキルエーテルを主成分とする反応溶媒とすれば、環化反応に悪影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒が含まれてよい。例えば、塩化水素を塩酸として反応系内に存在させる場合には、反応溶媒として水を含んでいてもよい。また、その他、前記アミドアルコール化合物に含まれる溶媒を含むこともできるし、不可避的に混入する溶媒を含むこともできる。ただし、本発明の効果を考慮すると、反応溶媒を１００体積％としたとき、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを９０〜１００体積％、その他の溶媒を０〜１０体積％とすることが好ましい。 In the present invention, if the reaction solvent is composed mainly of the alkylene glycol monoalkyl ether, other solvents may be included as long as the cyclization reaction is not adversely affected. For example, when hydrogen chloride is present in the reaction system as hydrochloric acid, water may be included as a reaction solvent. Moreover, the solvent contained in the said amide alcohol compound can also be included, and the solvent mixed unavoidable can also be included. However, considering the effect of the present invention, when the reaction solvent is 100% by volume, the alkylene glycol monoalkyl ether is preferably 90 to 100% by volume, and the other solvent is preferably 0 to 10% by volume.
（その他の反応条件）
本発明においては、塩化水素と前記アミドアルコール化合物とを前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む反応溶媒中で接触させるため、撹拌混合することが好ましい。反応系内に、前記アミドアルコール化合物、塩化水素、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを導入する方法は、特に制限されるものではない。例えば、前記アミドアルコール化合物を前記反応溶媒に溶解させておき、撹拌混合しながら、そこに塩化水素（塩酸）を加えることができる。
(Other reaction conditions)
In the present invention, since hydrogen chloride and the amide alcohol compound are brought into contact with each other in a reaction solvent containing the alkylene glycol monoalkyl ether, it is preferable to stir and mix. The method for introducing the amide alcohol compound, hydrogen chloride, and the alkylene glycol monoalkyl ether into the reaction system is not particularly limited. For example, the amide alcohol compound can be dissolved in the reaction solvent, and hydrogen chloride (hydrochloric acid) can be added thereto while stirring and mixing.
前記アミドアルコール化合物を環化させてラクトン化合物とする際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではなく、反応を十分に進行させるためには、１０〜２００℃が好ましく、さらには５０〜１２０℃が好ましい。 The temperature (reaction temperature) when the amide alcohol compound is cyclized to form a lactone compound is not particularly limited, and is preferably 10 to 200 ° C., more preferably 50, in order to allow the reaction to proceed sufficiently. ~ 120 ° C is preferred.
反応温度は、特に制限されるものではなく、前記アミドアルコール化合物の消費量、前記ラクトン化合物の生成量を確認し、適宜決定すればよい。通常であれば、１分間〜２０時間であればよく、１０分間〜２時間であることが好ましい。 The reaction temperature is not particularly limited, and may be appropriately determined by confirming the consumption amount of the amide alcohol compound and the production amount of the lactone compound. Normally, it may be 1 minute to 20 hours, and preferably 10 minutes to 2 hours.
また、反応時の雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。操作性を考慮すると、空気雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応時の圧力も特に制限されるものではなく、加圧下、大気圧下、減圧下の何れであってもよい。こちらも操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。 Further, the atmosphere during the reaction is not particularly limited, and may be either an air atmosphere or an inert gas atmosphere. In consideration of operability, it is preferable to carry out in an air atmosphere. Further, the pressure during the reaction is not particularly limited, and may be any of under pressure, atmospheric pressure, and reduced pressure. In consideration of operability, it is preferable to carry out the process under atmospheric pressure.
（ラクトン化合物の取り出し）
以上のような条件で、下記式（２）
(Removal of lactone compound)
Under the above conditions, the following formula (2)
（式中、Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造することができる。得られたラクトン化合物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により反応系外に取り出すことが好ましい。すなわち、反応液に水を加え、その中で結晶として取り出す方法を採用することが好ましい。前記ラクトン化合物を含む反応液に加える水の量は、特に制限されるものではないが、得られるラクトン化合物の純度を高くするためには、反応液に含まれる水の全量が、ラクトン化合物１ｇに対して、５〜５０ｍｌとなるように加えることが好ましく、さらに１〜１０ｍｌとなるように加えることが好ましい。なお、この水の全量には、例えば、塩酸を使用した場合の水も含まれるものとする。 (Wherein R 1 and R 2 have the same meanings as those in formula (1)). The obtained lactone compound is not particularly limited, but is preferably taken out of the reaction system by the following method. That is, it is preferable to employ a method of adding water to the reaction solution and taking it out as crystals. The amount of water added to the reaction solution containing the lactone compound is not particularly limited, but in order to increase the purity of the obtained lactone compound, the total amount of water contained in the reaction solution is reduced to 1 g of lactone compound. On the other hand, it is preferable to add so that it may become 5-50 ml, and it is preferable to add so that it may become 1-10 ml further. Note that the total amount of water includes, for example, water when hydrochloric acid is used.
ラクトン化合物の結晶を析出させる際の温度は、特に制限されるものではないが、純度のより高いラクトン化合物を得るためには、１０〜４０℃が好ましく、２０〜３５℃がより好ましい。 The temperature at which the lactone compound crystals are precipitated is not particularly limited, but is preferably 10 to 40 ° C and more preferably 20 to 35 ° C in order to obtain a lactone compound with higher purity.
ブタノールを使用している従来技術においては、ブタノールが水と混合し難く、相分離を生じてしまう。そのため、制したラクトン化合物を反応系外に取り出すには、沸点の高いブタノールを留去する必要があり、このことが操作性を低下させる一因となっていた。これに対し、本発明においては、水に対する溶解性の高い前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用しているため、反応系内に水を導入しても相分離することなく、その中でラクトン化合物の結晶を析出することができる。その結果、操作性よく、純度の高いラクトン化合物を取り出すことができる。 In the prior art using butanol, butanol is difficult to mix with water and phase separation occurs. For this reason, in order to take out the controlled lactone compound out of the reaction system, it is necessary to distill off butanol having a high boiling point, which is a cause of lowering operability. On the other hand, in the present invention, since the alkylene glycol monoalkyl ether having high solubility in water is used, even when water is introduced into the reaction system, phase separation does not occur in the reaction system. Crystals can be precipitated. As a result, a lactone compound with high operability and high purity can be taken out.
取り出したラクトン化合物の結晶は、公知の方法で精製、乾燥を行えばよい。 The extracted crystals of the lactone compound may be purified and dried by a known method.
（チオラクトン化合物の製方法）
前記方法で得られたラクトン化合物は、公知の方法でチオラクトン化合物とすることができる。具体的には、前記ラクトン化合物を硫化剤と反応させることにより、
(Method for producing thiolactone compound)
The lactone compound obtained by the above method can be converted into a thiolactone compound by a known method. Specifically, by reacting the lactone compound with a sulfurizing agent,
（式中、Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造できる。 (Wherein, R 1 and R 2 have the same meanings as those in formula (1)).
使用する硫化剤としては、特に制限されるものではなく、公知の硫化剤を使用できる。具体的には、チオ酢酸カリウム、キサントゲン酸カリウム、水流化ナトリウム、チオアセトアミド等を挙げることができる。 The sulfurizing agent to be used is not particularly limited, and a known sulfurizing agent can be used. Specific examples include potassium thioacetate, potassium xanthate, sodium hydrate, thioacetamide, and the like.
前記アミドアルコール化合物と前記硫化剤とは、接触させるために、両者を混合すればよい。混合においては、反応溶媒中で混合することが好ましい。反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができる。 What is necessary is just to mix both in order for the said amide alcohol compound and the said sulfurizing agent to contact. In mixing, it is preferable to mix in a reaction solvent. As the reaction solvent, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like can be used.
使用する硫化剤の量は、特に制限されるものではなく、通常、前記ラクトン化合物１モルに対して、１〜１０モル使用すればよい。また、反応温度も、特に制限されるものではないが、５０〜２００℃で実施することが好ましい。 The amount of the sulfiding agent to be used is not particularly limited, and usually 1 to 10 mol may be used with respect to 1 mol of the lactone compound. Also, the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferably carried out at 50 to 200 ° C.
以上のような方法に従えば、前記チオラクトン化合物を製造することができる。得られたラクトン化合物は、適当な溶媒で抽出、濃縮、再結晶、及び乾燥等の操作を行い、反応系内から取り出すことができる。 According to the method as described above, the thiolactone compound can be produced. The obtained lactone compound can be taken out from the reaction system by performing operations such as extraction, concentration, recrystallization, and drying with an appropriate solvent.
（ビオチンの製造方法）
前記チオラクトン化合物は、それを原料として、下記式（４）
(Biotin production method)
The thiolactone compound is produced from the following formula (4)
で示されるビオチンを製造することができる。 Can be produced.
前記チオラクトン化合物からビオチンを製造する方法は、公知の方法を採用できる。具体的には、特許文献１、その特許文献のファミリー特許である特公昭５３−３５０７６号公報、特公昭５５−１６４３５号公報、および特開２０００−１９１６６５号公報の方法に従い実施すればよい。 A known method can be adopted as a method for producing biotin from the thiolactone compound. Specifically, it may be carried out according to the methods described in Patent Document 1, Japanese Patent Publication No. 53-35076, Japanese Patent Publication No. 55-16435, and Japanese Patent Laid-Open No. 2000-191665, which are family patents of the patent literature.
具体的には、グリニヤール反応により側鎖を導入し、脱水、水素添加する。次いで、ハロゲン化水素によりスルホニウム塩とし、マロン酸ジエチルと反応させ、加水分解脱炭酸し、Ｎ１，Ｎ３−置換基を除去することにより、前記ビオチンを製造することができる（特許文献１、特公昭５３−３５０７６号公報、特公昭５５−１６４３５号公報参照。）。 Specifically, side chains are introduced by Grignard reaction, dehydrated and hydrogenated. Next, the biotin can be produced by converting it to a sulfonium salt with hydrogen halide, reacting with diethyl malonate, hydrolytic decarboxylation, and removing the N 1 , N 3 -substituent (Patent Document 1, (See Japanese Patent Publication No. 53-35076 and Japanese Patent Publication No. 55-16435.)
また、側鎖に該当する亜鉛試薬（亜鉛試薬：Ｘ−Ｚｎ−ＣＨ２−Ｑ−Ｙ、式中、Ｘ：ハロゲン原子、Ｑ：例えば、トリメチレン基、Ｙ：例えば、エステル基）を前記チオラクトン化合物に付加反応させた後、加水分解し、脱水を行う。次いで、還元、および必要に応じてＲ１、およびＲ２の脱保護反応を行うことにより、前記ビオチンを製造できる（特開２０００−１９１６６５号公報参照）。 In addition, a zinc reagent corresponding to the side chain (zinc reagent: X—Zn—CH 2 —QY, where X is a halogen atom, Q is a trimethylene group, Y is an ester group, for example), and the thiolactone compound. Then, it is hydrolyzed and dehydrated. Then, reduction, and optionally followed by deprotection reaction of R 1, and R 2, can be produced the biotin (see JP 2000-191665).
以上のような方法でビオチンを製造することができる。本発明によれば、ビオチンの中間体である、前記アミドアルコール化合物の収率を向上することができるため、最終的に得られるビオチンも効率よく製造することができる。 Biotin can be produced by the method as described above. According to the present invention, since the yield of the amide alcohol compound, which is an intermediate of biotin, can be improved, biotin finally obtained can also be efficiently produced.
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the present invention is specific examples, and the present invention is not limited thereto.
実施例１（ラクトン化合物の製造） Example 1 (Production of lactone compound)
前記式の反応を行った。前記アミドアルコール化合物は、特許文献１の方法に従い製造したものを使用した。 The reaction of the above formula was performed. The amide alcohol compound produced according to the method of Patent Document 1 was used.
３口ナスフラスコに、前記式のアミドアルコール化合物（２３５．０ｇ、含水量１７質量％、４４０ｍｍｏｌ）と、アルキレングリコールモノアルキルエーテルとして、２−メトキシエタノール９４０ｍＬと、３６質量％塩酸（１１５．９ｇ、塩化水素 １１４０ｍｍｏｌ、前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。 In a three-necked eggplant flask, amide alcohol compound of the above formula (235.0 g, water content 17% by mass, 440 mmol), 940 mL of 2-methoxyethanol as alkylene glycol monoalkyl ether, 36% by mass hydrochloric acid (115.9 g, 1140 mmol of hydrogen chloride, 2.6 mol used with respect to 1 mol of the amide alcohol compound).
予め温めていたオイルバスに、前記３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１０分間攪拌した。攪拌したまま２５℃〜３０℃に冷却し、水（９４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加えた後、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物を反応液中に析出させた。得られた反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して、前記ラクトン化合物の結晶を得た。得られた結晶に水（２００ｍＬ）を加えて、かき混ぜろ過した。同じ操作を６回行い結晶の洗浄を行なった。最後に、結晶に水（６００ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。ろ液のｐＨと、洗浄に使用している水のｐＨの差が０．５以下であることを確認した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を１３６．５ｇ得た（４２３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）。
得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。
The three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 105 ° C. for 10 minutes. While stirring, the mixture was cooled to 25 ° C. to 30 ° C., water (940 mL) was slowly added over 5 minutes, and then stirred overnight at room temperature (25 ° C.) to convert the lactone compound represented by the above formula to the reaction solution. Precipitated in. The obtained reaction liquid was filtered with a glass filter funnel to obtain crystals of the lactone compound. Water (200 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered. The same operation was repeated 6 times to wash the crystals. Finally, water (600 mL) was added to the crystals, stirred and filtered. It was confirmed that the difference between the pH of the filtrate and the pH of the water used for washing was 0.5 or less. The obtained crystals were vacuum-dried at 80 ° C. for 1 day. 136.5 g of the desired lactone compound was obtained (423.5 mmol, yield 96%).
The analytical value of the obtained lactone compound; mp: 100 to 101 ° C., IR (Nujol): 1775 cm −1 , confirming that it was the target lactone compound.
実施例２（ラクトン化合物の製造）
実施例１と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例１と同じアミドアルコール化合物（５．００ｇ、含水量１７％、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２−ブトキシエタノール（２０ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．４７ｇ、塩化水素 ２４ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。
Example 2 (Production of lactone compound)
The same reaction as in Example 1 was performed. In the three-necked eggplant flask, the same amide alcohol compound as in Example 1 (5.00 g, water content 17%, 9.4 mmol), 2-butoxyethanol (20 mL) as an alkylene monoalkyl ether, 36% by mass of hydrochloric acid (2 .47 g, hydrogen chloride 24 mmol was used in an amount of 2.6 mol per 1 mol of the amide alcohol compound).
予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１時間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。 The three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 105 ° C. for 1 hour. Cool to 30 ° C. with stirring, slowly add water (40 mL) over 5 minutes and stir overnight at room temperature (25 ° C.) to precipitate crystals of the lactone compound represented by the above formula in the reaction solution. I let you.
反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（５０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。さらに水（１００ｍＬ）を加えて、結晶と水とをかき混ぜろ過した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン体を２．３０ｇ得た（６．９３ｍｍｏｌ、収率７４％）。
得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：９９〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。
The reaction solution was filtered through a glass filter funnel to obtain crystals. Water (50 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered. Water (100 mL) was further added, and the crystals and water were stirred and filtered. The obtained crystals were vacuum-dried at 80 ° C. for 1 day. 2.30 g of the desired lactone form was obtained (6.93 mmol, yield 74%).
The analytical value of the obtained lactone compound; mp: 99 to 101 ° C., IR (Nujol): 1775 cm −1 , confirming that it was the target lactone compound.
比較例１
実施例１と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例１と同じアミドアルコール化合物（４０．００ｇ、９０ｍｍｏｌ）と、ブタノール（４００ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（９３．５ｇ、塩化水素 ９００ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して１０モル使用）を仕込んだ。
Comparative Example 1
The same reaction as in Example 1 was performed. In the three-necked eggplant flask, the same amide alcohol compound (40.00 g, 90 mmol), butanol (400 mL), 36 mass% hydrochloric acid (93.5 g, hydrogen chloride 900 mmol) as in Example 1, with respect to 1 mol of the amide alcohol compound 10 mol used) was charged.
内温１１０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に６Ｎ ＮａＯＨ水（９０ｍＬ）を加えて中和した。得られた混合物を分液し、有機層を水洗後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、再度水洗後減圧濃縮した。濃縮残渣は結晶化しなかったので、シリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製することにより目的とするラクトン化合物２０ｇ（６８％）得た。 The mixture was stirred at an internal temperature of 110 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized by adding 6N aqueous NaOH (90 mL). The obtained mixture was separated, and the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was extracted with ethyl acetate, washed again with water and concentrated under reduced pressure. Since the concentrated residue did not crystallize, purification by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3: 1) gave 20 g (68%) of the desired lactone compound.
実施例３ チオラクトン化合物の製造
下記の反応式に従い、以下の条件でチオラクトン化合物を製造した。
Example 3 Production of Thiolactone Compound According to the following reaction formula, a thiolactone compound was produced under the following conditions.
実施例１で製造したラクトン化合物（３．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（１．５２ｇ）を加え、１５０℃で１時間、撹拌混合撹拌した。反応終了後、水（１７ｍＬ）を６０℃で加え、室温まで徐々に冷却後、１０℃以下で１時間、撹拌混合した。得られた固体を濾取後メタノールから再結晶することによりチラクトン化合物（２．８７ｇ、８５％）を得た。ｍｐ１２６℃。 To a solution of the lactone compound (3.22 g) produced in Example 1 in N, N-dimethylacetamide (5 mL) was added potassium thioacetate (1.52 g), and the mixture was stirred and stirred at 150 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, water (17 mL) was added at 60 ° C., the mixture was gradually cooled to room temperature, and stirred and mixed at 10 ° C. or lower for 1 hour. The obtained solid was collected by filtration and recrystallized from methanol to obtain a thilactone compound (2.87 g, 85%). mp 126 ° C.
実施例４ ビオチンの製造方法
下記の反応式に従い、以下の条件でビオチンを製造した。
Example 4 Biotin Production Method Biotin was produced according to the following reaction formula under the following conditions.
臭素（５．８ｇ）を亜鉛末(９．３ｇ)のＴＨＦ（１８ｍＬ）とトルエン（１２ｍｌ）縣濁液に４０℃以下で加えた。この縣濁液に５−ヨードペンタン酸エチルエステル（１８．６ｇ）を１時間かけて加えた。同温で１時間、撹拌混合した後、実施例３で製造したチオラクトン化合物（１７．６ｇ）、トルエン（３６ｍＬ）、ジメチルホルムアミドＤＭＦ（４．４ｍｌ）、１０質量％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えて、２８℃から４０℃の温度範囲で５時間、撹拌混合した。反応終了後、反応液に１８質量％塩酸水（３４ｍＬ）を加えて室温で１時間、撹拌混合した。有機層を分離し水洗、乾燥後、減圧濃縮した。 Bromine (5.8 g) was added to a suspension of zinc dust (9.3 g) in THF (18 mL) and toluene (12 ml) at 40 ° C. or lower. To this suspension, 5-iodopentanoic acid ethyl ester (18.6 g) was added over 1 hour. After stirring and mixing at the same temperature for 1 hour, the thiolactone compound produced in Example 3 (17.6 g), toluene (36 mL), dimethylformamide DMF (4.4 ml), 10% by mass Pd / C (0.5 g) The mixture was stirred and mixed for 5 hours in the temperature range of 28 ° C to 40 ° C. After completion of the reaction, 18% by mass hydrochloric acid (34 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred and mixed at room temperature for 1 hour. The organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
濃縮残渣をメタノール（１６０ｍｌ）と水（４４ｍＬ）の混合液に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０質量％ウエット、１．６ｇ）を加えて、１１０℃、水素圧０．９ＭＰaで１２時間、接触還元した。反応終了後、反応液を濾過後、濾液に３１質量％ＮａＯＨ水溶液（１９ｇ）を加えて４０℃で２時間、撹拌混合した。 The concentrated residue was dissolved in a mixture of methanol (160 ml) and water (44 mL), Pd (OH) 2 / C (50 wt% wet, 1.6 g) was added, and the mixture was heated at 110 ° C. and hydrogen pressure 0.9 MPa for 12 hours. , Catalytic reduction. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and 31 mass% NaOH aqueous solution (19 g) was added to the filtrate, followed by stirring and mixing at 40 ° C for 2 hours.
水素付加反応終了後、反応液に１０質量％塩酸を加えてｐＨ１とした。メタノールを減圧留去し、生成物を酢酸エチルで抽出、水洗、濃縮した。 After completion of the hydrogenation reaction, the reaction solution was adjusted to pH 1 by adding 10 mass% hydrochloric acid. Methanol was distilled off under reduced pressure, and the product was extracted with ethyl acetate, washed with water, and concentrated.
濃縮残渣にメタンスルホン酸（１．２ｇ）およびメシチレン（１．２ｍＬ）を加えて１３５℃で３時間、撹拌混合した。反応液を８５℃まで冷却後、分液し、下層を水（８ｍｌ）中に注入する。この混合液を１０℃以下で１時間、撹拌混合した後、析出した結晶を濾過することによりビオチン（１０．７ｇ、８５％）を得た。ｍｐ２３１-２３２℃。 Methanesulfonic acid (1.2 g) and mesitylene (1.2 mL) were added to the concentrated residue, and the mixture was stirred and mixed at 135 ° C. for 3 hours. The reaction solution is cooled to 85 ° C. and then separated, and the lower layer is poured into water (8 ml). The mixture was stirred and mixed at 10 ° C. or lower for 1 hour, and the precipitated crystals were filtered to obtain biotin (10.7 g, 85%). mp 231-232 ° C.
製造例１
（トリオン化合物の準備）
下記式で示される方法で製造したトリオン化合物を以下の方法で準備した。
Production Example 1
(Preparation of trione compound)
A trione compound produced by the method represented by the following formula was prepared by the following method.
３口ナスフラスコにｃｉｓ−１，３−ジベンジル−２−オキソ−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸（２００．０ｇ、５６４．４ｍｍｏｌ ウレイド化合物（式の左側の化合物））、メシチレン（６００．０ｍＬ；沸点１６５℃）を仕込んだ。３口ナスフラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管と冷却管を取り付け、窒素を１分流し窒素置換をした。１８５℃で加熱、環流、攪拌した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管に溜まった水は適時除去した。合計３時間以上加熱した。反応の進行は反応液を０．１〜０．２ｍＬ抜き出し、２ｍＬのメタノールを加え、さらに５ＭのＮａＯＭｅメタノール液を数滴加えるメタリシス処理を行なったサンプルを用いてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した（ジカルボン酸を脱水した無水化合物が合成されているのを確認した。）。この脱水反応により、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒と前記無水化合物とを含む第二反応溶液を準備した。第二反応溶液は、前記無水化合物１ｇ当たり、メシチレンを３ｍＬ含むものであった。 In a three-necked eggplant flask, cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidinedicarboxylic acid (200.0 g, 564.4 mmol ureido compound (the compound on the left side of the formula)), mesitylene (600.0 mL; Boiling point 165 ° C.). A Dean-Stark tube and a cooling tube were attached to a three-necked eggplant flask, and nitrogen was exchanged by flowing nitrogen for 1 minute. Heated, refluxed and stirred at 185 ° C. The water accumulated in the Dean-Stark tube was removed timely. Heated for a total of 3 hours or more. Progress of the reaction is confirmed by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) using a sample subjected to metallization treatment by extracting 0.1 to 0.2 mL of the reaction solution, adding 2 mL of methanol, and adding a few drops of 5M NaOMe methanol solution. (It was confirmed that an anhydrous compound obtained by dehydrating dicarboxylic acid was synthesized). By this dehydration reaction, a second reaction solution containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher and the anhydrous compound was prepared. The second reaction solution contained 3 mL of mesitylene per 1 g of the anhydrous compound.
（無水化合物と光学活性アミン化合物との反応）
前記３口ナスフラスコに滴下ロートを取り付け、（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン（６５．６ｇ、５３６．２ｍｍｏｌ、０．９５当量 光学活性アミン化合物）を前記３口ナスフラスコ中に仕込んだ。つまり、第二反応溶液を１８５℃に加熱、撹拌したまま、２時間３０分かけて、該第二反応溶液中に該光学活性アミン化合物を滴下した。瞬時に反応が完了した。無水化合物が消費された（下記式で示されるアミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物が生成した）のは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した。また、この際、アミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物は、溶液中に析出しなかった。以上の方法を行うことにより、前記混合物、およびメシチレンを含む第一反応溶液を準備した。この時、第一反応溶液は、前記混合物１ｇ当たり、メシチレンを３ｍＬ含むものであった。
(Reaction of anhydrous compound with optically active amine compound)
A dropping funnel was attached to the three-necked eggplant flask, and (R)-(+)-1-methylbenzylamine (65.6 g, 536.2 mmol, 0.95 equivalent optically active amine compound) was added to the three-necked eggplant flask. Prepared. That is, the optically active amine compound was dropped into the second reaction solution over 2 hours and 30 minutes while the second reaction solution was heated to 185 ° C. and stirred. The reaction was completed instantly. It was confirmed by HPLC (high performance liquid chromatography) that the anhydrous compound was consumed (a mixture containing amide isomer I and amide isomer II represented by the following formula was formed). At this time, the mixture containing the amide compound I and the amide compound II did not precipitate in the solution. By performing the above method, the first reaction solution containing the mixture and mesitylene was prepared. At this time, the first reaction solution contained 3 mL of mesitylene per 1 g of the mixture.
（混合物の脱水反応）
光学活性アミン化合物の滴下終了後さらに、撹拌しながら第一反応溶液を３時間３０分加熱した。そして、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管にさらに水が溜まらないことを確認した。前記混合物（前記式で示されるアミド体Iおよびアミド体ＩＩ）が消費された（トリオン化合物（最初の反応式の右側の化合物）が生成した）のは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した。
(Dehydration reaction of the mixture)
After completion of the dropwise addition of the optically active amine compound, the first reaction solution was heated for 3 hours and 30 minutes with stirring. And it confirmed that water did not accumulate further in a Dean-Stark pipe | tube. It was confirmed by HPLC (high performance liquid chromatography) that the mixture (amide body I and amide body II represented by the above formula) was consumed (trione compound (the compound on the right side of the first reaction formula) was generated). .
（トリオン化合物の取り出し、精製）
その後、このＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管からメシチレンを合計２００ｍＬ抜き出した。反応器内の温度を１００℃以下に下げた。攪拌しながらイソプロピルアルコールを７００ｍＬ加えた。温度を８０℃に保ちながら、さらに水を２８０ｍＬ滴下した。その後、種晶を加え、さらに、水を２２０ｍＬ加えた。その後、２３℃まで放冷して２４時間撹拌し、得られた結晶をろ過した。
(Tunion compound removal and purification)
Thereafter, a total of 200 mL of mesitylene was extracted from the Dean-Stark tube. The temperature in the reactor was lowered to 100 ° C. or lower. While stirring, 700 mL of isopropyl alcohol was added. While maintaining the temperature at 80 ° C., 280 mL of water was further added dropwise. Thereafter, seed crystals were added, and 220 mL of water was further added. Thereafter, the mixture was allowed to cool to 23 ° C. and stirred for 24 hours, and the obtained crystals were filtered.
ろ取した結晶を５℃以下に冷却したイソプロピルアルコール７５ｍＬと水２５ｍＬ混合液で洗浄した。洗浄した結晶を６０℃で２３時間３０分真空乾燥することにより、目的のトリオン化合物を２０５．２ｇ得た（４６６．９ｍｍｍｏｌ、収率８７％）。ｍｐ：１５７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７０５、１６８０ｃｍ−１。 The collected crystals were washed with a mixture of 75 mL of isopropyl alcohol and 25 mL of water cooled to 5 ° C. or lower. The washed crystals were vacuum-dried at 60 ° C. for 23 hours and 30 minutes to obtain 205.2 g of the desired trione compound (466.9 mmol, yield 87%). mp: 157 [deg.] C., IR (KBr): 1780, 1705, 1680 cm < -1 >.
（水素化カルシウムの準備）
ナスフラスコに塩化カルシウム（６８．２６ｍｍｏｌ、７．９７ｇ（純度９５％））とエタノール（１８０ｍＬ、純度９９．４％）を入れて超音波を用いて溶かした。氷浴につけて５分以上攪拌した。氷浴で冷やしたまま、水素化ホウ素ナトリウム（１３６．５１ｍｍｏｌ、５．７４ｇ（純度９０％））を加えた。そのまま氷浴で２０分攪拌して水素化ホウ素カルシウムを製造した。
(Preparation of calcium hydride)
Calcium chloride (68.26 mmol, 7.97 g (purity 95%)) and ethanol (180 mL, purity 99.4%) were placed in an eggplant flask and dissolved using ultrasonic waves. The mixture was placed in an ice bath and stirred for 5 minutes or more. While cooled in an ice bath, sodium borohydride (136.51 mmol, 5.74 g (purity 90%)) was added. The mixture was stirred in an ice bath for 20 minutes to produce calcium borohydride.
（トリオン化合物の還元；アミドアルコール化合物の製造）
前記方法と同様の操作を行い製造したトリオン化合物（３０．０ｇ、６８．２６ｍｍｏｌ）を、水素化カルシウムを準備したナスフラスコに仕込み、室温（２３℃）で１６時間攪拌した。５０℃に温度を上げて２時間攪拌した。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した。トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：７５/２５、アミナール体：０．６％であった。
(Reduction of trione compounds; production of amide alcohol compounds)
A trione compound (30.0 g, 68.26 mmol) produced by the same operation as in the above method was charged into a recovery flask prepared with calcium hydride and stirred at room temperature (23 ° C.) for 16 hours. The temperature was raised to 50 ° C. and stirred for 2 hours. The obtained reaction solution was analyzed by HPLC. The conversion rate of the trione compound was 100%, the isomer ratio was 75/25, and the aminal form was 0.6%.
反応液に水（２７０ｍＬ）と酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応液をろ過した。得られた固体を６０℃で６時間以上真空乾燥した。本品を含水メタノールから再結晶することにより下記式で示されるアミドアルコール化合物を得た（収量：１８．８g収率：６２％） Water (270 mL) and acetic acid (15 mL) were added to the reaction solution. The reaction solution was filtered. The obtained solid was vacuum-dried at 60 ° C. for 6 hours or more. The product was recrystallized from aqueous methanol to obtain an amide alcohol compound represented by the following formula (yield: 18.8 g, yield: 62%).
実施例５（ラクトン化合物の製造）
製造例１と同様の操作を行い、得られたアミドアルコール化合物を使用して以下の反応を行った。
Example 5 (Production of lactone compound)
The same operation as in Production Example 1 was performed, and the following reaction was performed using the obtained amide alcohol compound.
３口ナスフラスコに、製造例１と同様の操作を行い得られたアミドアルコール化合物（２３５．０ｇ、含水量１７質量％、４４０ｍｍｏｌ）と、アルキレングリコールモノアルキルエーテルとして、２−メトキシエタノール９４０ｍＬと、３６質量％塩酸（１１５．９ｇ、塩化水素 １１４０ｍｍｏｌ、前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。 In a three-necked eggplant flask, an amide alcohol compound (235.0 g, water content 17% by mass, 440 mmol) obtained by performing the same operation as in Production Example 1, 940 mL of 2-methoxyethanol as alkylene glycol monoalkyl ether, 36 mass% hydrochloric acid (115.9 g, hydrogen chloride 1140 mmol, 2.6 mol used per 1 mol of the amide alcohol compound) was charged.
予め温めていたオイルバスに、前記３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１０分間攪拌した。攪拌したまま２５℃〜３０℃に冷却し、水（９４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加えた後、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物を反応液中に析出させた。得られた反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して、前記ラクトン化合物の結晶を得た。得られた結晶に水（２００ｍＬ）を加えて、かき混ぜろ過した。同じ操作を６回行い結晶の洗浄を行なった。最後に、結晶に水（６００ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。ろ液のｐＨと、洗浄に使用している水のｐＨの差が０．５以下であることを確認した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を１３６．５ｇ得た（４２３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）。 The three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 105 ° C. for 10 minutes. While stirring, the mixture was cooled to 25 ° C. to 30 ° C., water (940 mL) was slowly added over 5 minutes, and then stirred overnight at room temperature (25 ° C.) to convert the lactone compound represented by the above formula to the reaction solution. Precipitated in. The obtained reaction liquid was filtered with a glass filter funnel to obtain crystals of the lactone compound. Water (200 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered. The same operation was repeated 6 times to wash the crystals. Finally, water (600 mL) was added to the crystals, stirred and filtered. It was confirmed that the difference between the pH of the filtrate and the pH of the water used for washing was 0.5 or less. The obtained crystals were vacuum-dried at 80 ° C. for 1 day. 136.5 g of the desired lactone compound was obtained (423.5 mmol, yield 96%).
得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。 The analytical value of the obtained lactone compound; mp: 100 to 101 ° C., IR (Nujol): 1775 cm −1 , confirming that it was the target lactone compound.
実施例６（ラクトン化合物の製造）
実施例５と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例５と同じアミドアルコール化合物（製造例１と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物； ５．００ｇ、含水量１７％、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２−ブトキシエタノール（２０ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．４７ｇ、塩化水素 ２４ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。
Example 6 (Production of lactone compound)
The same reaction as in Example 5 was performed. In a three-necked eggplant flask, the same amide alcohol compound as in Example 5 (amide alcohol compound produced by the same method as in Production Example 1; 5.00 g, water content 17%, 9.4 mmol) and 2-alkylene monoalkyl ether Butoxyethanol (20 mL) and 36 mass% hydrochloric acid (2.47 g, hydrogen chloride 24 mmol, 2.6 mol used per 1 mol of the amide alcohol compound) were charged.
予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１時間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。 The three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 105 ° C. for 1 hour. Cool to 30 ° C. with stirring, slowly add water (40 mL) over 5 minutes and stir overnight at room temperature (25 ° C.) to precipitate crystals of the lactone compound represented by the above formula in the reaction solution. I let you.
反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（５０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。さらに水（１００ｍＬ）を加えて、結晶と水とをかき混ぜろ過した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を２．３０ｇ得た（７．１４ｍｍｏｌ、収率７６％）。 The reaction solution was filtered through a glass filter funnel to obtain crystals. Water (50 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered. Water (100 mL) was further added, and the crystals and water were stirred and filtered. The obtained crystals were vacuum-dried at 80 ° C. for 1 day. 2.30 g of the desired lactone compound was obtained (7.14 mmol, yield 76%).
得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：９９〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。 The analytical value of the obtained lactone compound; mp: 99 to 101 ° C., IR (Nujol): 1775 cm −1 , confirming that it was the target lactone compound.
実施例７（ラクトン化合物の製造）
実施例５と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例５と同じアミドアルコール化合物（製造例１と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物； ４．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２−メトキシ−１−プロパノール（８．３ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．０７ｇ、塩化水素 ２０．４ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．２モル使用）を仕込んだ。
Example 7 (Production of lactone compound)
The same reaction as in Example 5 was performed. In a three-necked eggplant flask, the same amide alcohol compound as in Example 5 (amide alcohol compound produced by the same method as in Production Example 1; 4.15 g, 9.4 mmol) and 2-methoxy-1-propanol as an alkylene monoalkyl ether (8.3 mL) and 36 mass% hydrochloric acid (2.07 g, hydrogen chloride 20.4 mmol, 2.2 mol used per 1 mol of the amide alcohol compound) were charged.
予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１００℃で１５分間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（８３ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で２時間攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。 The three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 100 ° C. for 15 minutes. While stirring, the mixture was cooled to 30 ° C, water (83 mL) was slowly added over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature (25 ° C) for 2 hours to precipitate crystals of the lactone compound represented by the above formula in the reaction solution. I let you.
反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（２０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。得られた結晶を６０℃で１７時間、送風乾燥した。目的のラクトン化合物を２．９６ｇ得た（９．１８ｍｍｏｌ、収率９８％）。 The reaction solution was filtered through a glass filter funnel to obtain crystals. Water (20 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered. The obtained crystal was blown and dried at 60 ° C. for 17 hours. 2.96 g of the desired lactone compound was obtained (9.18 mmol, yield 98%).
得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。 The analytical value of the obtained lactone compound; mp: 100 to 101 ° C., IR (Nujol): 1775 cm −1 , confirming that it was the target lactone compound.
Claims (6)
下記式（１）
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基であり、
Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示されるアミドアルコール化合物を、
分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
下記式（２）
Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である）で示されるラクトン化合物を製造する方法。 In the presence of hydrogen chloride,
Following formula (1)
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a protecting group for a ureylene group,
R 3 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group,
R 4 , R 5 , and R 6 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom. ) An amide alcohol compound represented by
By cyclization in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule,
Following formula (2)
R 1 and R 2 are synonymous with those in the formula (1)).
Ｒ１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキルであり、ｎが２以上の場合、Ｒ１Ｂは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
ｎは、１〜６の整数である。）で示され、かつ分子中の全炭素数が２〜１２であるアルコールである請求項１に記載の方法。 The alkylene glycol monoalkyl ether has the following formula (A)
R 1A is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R 1B is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and when n is 2 or more, R 1B may be the same group or different groups,
n is an integer of 1-6. The method according to claim 1, which is an alcohol having 2 to 12 carbon atoms in the molecule.
下記式（３）
Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造する方法。 After producing the lactone compound represented by the formula (2) by the method according to any one of claims 1 to 4, by reacting the lactone compound and a sulfurizing agent,
Following formula (3)
R 1 and R 2 have the same meaning as in the formula (1). A method for producing a thiolactone compound represented by the formula:
下記式（４）
Following formula (4)
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