JP2018188420A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた薬物の皮膚透過性を有し、しかも、コールドフローも生じにくい経皮吸収型製剤を提供する。【解決手段】薬物およびポリマーを含有する薬物含有層を有する経皮吸収型製剤において、薬物含有層中のポリマーの５０〜１００重量％を、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃であるポリマーとして、薬物含有層中で薬物を非晶質の状態で含有させる。【選択図】なし

Description

本発明は、薬物の皮膚透過性が促進された経皮吸収型製剤に関する。

貼付剤をはじめとする経皮吸収型製剤は、薬物の局所吸収により、皮膚表面や皮膚適用部位直下の組織に対する病変の治療を目的とするのみならず、薬物が皮下の血管から血液に取り込まれることにより、皮膚やその近くの組織ではなく、全身への作用を期待される製剤として用いられ、薬物送達システム（Drug Delivery System）の一つとして認識されるに至っている。

薬物の経皮吸収を目的として皮膚に貼付する貼付剤において、薬物の皮膚透過性を向上させるためには、貼付剤の平面面積を大きくする必要がある。しかし、貼付剤の平面面積が大きくなると、取扱い性上の問題（皮膚に貼りにくい等）や、皮膚に適用後に蒸れや掻痒感等を生じやすくなる等、皮膚刺激性の問題があった。また、貼付場所を変えて貼付する場合に、広い貼付場所が得られにくい等の問題があった。さらに、従来の貼付剤では、皮膚透過性を向上させるために製剤内に透過促進剤を含有させると、製剤の凝集力が低下し、コールドフローの発生等の問題が生じるおそれがあった。

ところで、一般に非晶質状態の薬物が、結晶状態の薬物よりも皮膚透過性に優れることが知られており、例えば、特許文献１には、接着剤マトリクス層中に、過飽和濃度の薬物を、実質的に非晶質形の状態で含有させた経皮送達デバイスが提案されており、高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する薬物（活性物質）の非晶質形は、低いＴｇを有する活性物質の非晶質形より安定であると謳われている。さらに、非晶質形の薬物の結晶化を回避するためには、非晶質化促進性であって結晶化核を含んでいないバッキング層（支持体）および／または剥離ライナーが用いられると記載されている。
また、特許文献２には、接着剤、アモルファス形の薬物、および水素結合形成官能基を含むポリマー性安定・分散剤を含有する接着剤層を有する経皮薬物送達デバイスが提案されており、薬物の長期安定性が、薬物とポリマー性安定・分散剤との比率に依存することが記載されている。

しかし、特許文献１に記載された技術では、製剤中での非晶質状態の薬物の安定性は、薬物のガラス転移温度に依存し、処方設計上の自由度が高い技術であるとはいえず、さらに、結晶が、支持体または剥離ライナーと粘着剤層との界面からのみではなく、粘着剤層内部からも発生するため、前記界面での結晶核を抑制するのみでは不十分であった。
また、特許文献２に記載された技術では、製剤中での非晶質状態の薬物の安定性は、薬物とポリマー性安定・分散剤との比率に依存するものであり、やはり処方設計上の自由度の高い技術であるとはいえず、さらに、薬物とポリマー性安定・分散剤との間の水素結合の形成により安定化を図る技術であるため、水素結合を形成し得る官能基を有しない薬物には応用できなかった。

特表２０１０−５２１５２５号公報 特表２０１１−５２１９７４号公報

そこで、本発明は、優れた薬物の皮膚透過性を有し、しかも、コールドフローも生じ難い経皮吸収型製剤を提供することを目的とした。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬物およびポリマーを含有する薬物含有層において、薬物含有層中のポリマーの５０〜１００重量％を、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃であるポリマーとすると、薬物含有層中において、薬物の非晶質の状態が安定に維持されて、優れた薬物の皮膚透過性が得られ、しかも、コールドフローの懸念のない製剤を実現し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］ポリマーと薬物とを含有する薬物含有層を有する経皮吸収型製剤であって、
薬物含有層中において薬物は非晶質の状態で存在し、
前記ポリマーの５０〜１００重量％が、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーである、経皮吸収型製剤。
［２］薬物の融点が２００℃以下である、［１］に記載の経皮吸収型製剤。
［３］薬物含有層に含有される薬物およびポリマーについて、薬物のオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ１）に対するポリマーのオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ２）の比（ｌｏｇＰ２／ｌｏｇＰ１）が０．０１〜１．５である、［１］または［２］に記載の経皮吸収型製剤。
［４］薬物含有層に、さらに基材もしくはカバー材、または基材およびカバー材が積層されている、［１］〜［３］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［５］さらに皮膚接着層を有する、［１］〜［４］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
［６］シート状である、［１］〜［５］のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。

本発明により、優れた薬物の皮膚透過性を有し、しかも、コールドフローも生じ難い経皮吸収型製剤を提供することができる。

図１は、実施例１および比較例１の各経皮吸収型薬物シートについて、ヘアレスマウス腹部皮膚を用いた薬物の皮膚透過性評価における薬物の皮膚透過速度を示す図である。 図２は、実施例２および比較例３の各経皮吸収型薬物シートについて、ヘアレスマウス腹部皮膚を用いた薬物の皮膚透過性評価における薬物の皮膚透過速度を示す図である。

本発明の経皮吸収型製剤は、薬物およびポリマーを含有する薬物含有層を有する経皮吸収型製剤であって、薬物含有層中において、薬物は非晶質の状態で存在し、前記ポリマーの５０〜１００重量％が、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーであることを主たる特徴とする。

本発明における「経皮吸収型製剤」とは、皮膚に密着させて用いる製剤をいい、好ましくはシート状の形態で、主としてテープ剤（たとえばプラスター剤等）、パップ剤等の貼付剤として提供される。

本発明の経皮吸収型製剤は、薬物およびポリマーを含有する薬物含有層を有し、薬物含有層は、好ましくはシート状の貼付剤において、膏体層として形成される。

薬物およびポリマーを含有する薬物含有層において、薬物は非晶質状態で存在する。
ここで、「非晶質」とは、結晶とは異なり、原子や分子が規則正しい空間格子を作らないで、乱れた配列をしている固体をいう。薬物が非晶質の状態であるか否かは、たとえば示差走査熱量測定（Differential scanning calorimetry；ＤＳＣ）にて、昇温過程中に
おける薬物含有層内の薬物の発熱及び吸熱挙動を評価した際、薬物の結晶の融解に由来する吸熱現象が観察されるか否かにより判断することができる。

本発明の経皮吸収型製剤に含有させ得る薬物としては、薬物含有層中で非晶質状態を維持し得る薬物であれば、特に制限なく用いることができ、全身性麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬、精神刺激薬、睡眠薬、抗不安薬、抗癲癇薬、片頭痛治療薬、制吐薬、鎮暈薬、局所麻酔薬、筋弛緩薬、自律神経作用薬、鎮痙薬、パーキンソン病治療薬、抗認知症薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、解熱鎮痛薬、神経障害性疼痛治療薬、抗リウマチ薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、血管収縮薬、血管拡張薬、狭心症治療薬、呼吸促進薬、気管支拡張薬、気管支喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、ホルモン薬、造血薬、止血用薬、抗血栓薬、痛風・高尿酸血症治療薬、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗菌薬、化学療法薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、麻薬、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、禁煙補助薬などが挙げられるが、薬物の融点は２００℃以下であることが好ましく、１００℃以下であることがより好ましい。薬物の融点が２００℃以下であることで、薬物の結晶化を抑制する点でより優れた効果が得られる。また、薬物の融点は、１５℃以上であることが好ましい。薬物の融点が１５℃以上であることで、非晶質化により発生する熱力学的エネルギーによる透過促進効果が得られる。

なお、薬物の融点は、常法に従って測定することができ、たとえば、第十七改正日本薬局方一般試験法２．６０融点測定法に規定される方法等により、測定することができる。

本発明において、好ましく用い得る薬物としては、解熱鎮痛薬、神経障害性疼痛治療薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗精神病薬、抗認知症薬等が挙げられる。

上記薬物は遊離体の形態、酸もしくは塩基との塩の形態等、薬物含有層中で非晶質の状態を維持させるのに適する形態で含有させることができる。
上記薬物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、オクタン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；アンモニウム塩等の無機塩基の塩；トリエタノールアミン塩、ピリジン塩、アルギニン塩等の有機塩基の塩等を挙げることができる。
なお、上記薬物およびその塩は、自体公知の製造方法に従って製造することができる。

本発明の経皮吸収型製剤における薬物の含有量は、薬物の種類や、経皮吸収型製剤の使用される患者の年齢、性別、症状等により異なるが、通常、薬物含有層の全量に対し、３０重量％〜９５重量％であり、好ましくは５０重量％〜９０重量％である。

薬物含有層中のポリマーの５０〜１００重量％は、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーである。ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーは剛直であり、薬物含有層中のポリマーの５０重量％以上が、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーであると、薬物含有層中での薬物の移動、凝集が抑制され、非晶質状態で存在する薬物の結晶化が抑制される。薬物含有層中のポリマーは、好ましくは６０〜１００重量％、より好ましくは７０〜１００重量％、さらに一層好ましくは８０〜１００重量％、特に好ましくは９０〜１００重量％、最も好ましくは１００重量％が、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーである。

本発明の目的には、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーは、さらにガラス転移温度が５０℃〜２００℃であることが好ましく、６０℃〜１８０℃であることがより好ましい。

ここで、「ガラス転移温度」とは、非晶質の固体を加熱した場合に、急速に剛性と粘度が低下し流動性が増す現象の認められる温度をいう。ポリマーのガラス転移温度は、ＤＳＣ等により測定することができる。

ガラス転移温度が３０℃〜２００℃であるポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体；アクリル樹脂、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（メタクリル酸コポリマーＳ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｓ１００」）、メタクリル酸コポリマーＬ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｌ１００」）、エボニック ローム社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） Ｌ１００−５５」、エボニック ローム社製））、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＥＰＯ」、エボニック ローム社製））、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチルエステルコポリマー（アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＲＳＰＯ」、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）
ＲＬＰＯ」、エボニック ローム社製））、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（「オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標） ＮＥ３０Ｄ」、エボニック ローム社製））等のアクリル系ポリマー；ポリビニルピロリドン；ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー；ポリカーボネート；シクロオレフィンコポリマー；ポリビニルカプロラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（「ソルプラス」（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標）、ＢＡＳＦ社製）；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル等が挙げられ、これらは１種または２種以上を用いることができる。これらのなかでも、ガラス転移温度が高く、かつ有機溶媒への溶解性が高いため成形加工しやすい点で、アクリル系ポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム・ポリ酢酸ビニル・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が好ましく用いられる。

なお、薬物含有層中のポリマーは、５０重量％未満の範囲で、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマー以外のポリマーを含有し得るが、該ポリマーとしては、ガラス転移温度が−１００℃以上３０℃未満のポリマーが好ましく、たとえば、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤等の粘着剤を用いることができる。該ポリマーの含有量は、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下、さらに一層好ましくは２０重量％以下、特に好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは０重量％である。

本発明の目的には、薬物含有層に含有される薬物とポリマーは、薬物のオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ１）に対するポリマーのオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ２）の比（ｌｏｇＰ２／ｌｏｇＰ１）が０．０１〜１．５、好ましくは０．０２〜１．０となる組合せが好ましい。当該比（ｌｏｇＰ２／ｌｏｇＰ１）が０．０１〜１．５となる組合せは、薬物とポリマーの相溶性が高く、非晶質状態で存在する薬物の結晶化抑制に、より有利に作用する。ここで、前記対数の底は１０である。

薬物のオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ１）は、皮膚透過性の観点から、好ましくは１〜５であり、より好ましくは１〜４であり、さらに好ましくは２〜３である。

オクタノール／水分配係数は、ある化学物質のｎ−オクタノールおよび水のそれぞれへの分配度の比（ｎ−オクタノール相および水相中における濃度の比）であり、当該化学物質の疎水性や移行性を示す指標として用いられ、経済開発協力機構（ＯＥＣＤ） テストガイドライン１０７に規定されるフラスコ振とう法等により測定したり、或いは、計算ソフト (「Ｃａｃｈｅ Ｗｏｒｋｓｐａｃｅ（登録商標）」富士通株式会社製)等を用い、化合物の構造式を入力し、算出することができる。なお、ポリマーのオクタノール／水分配係数は、モノマー単位の分子構造式を用いて算出する。

本発明において、薬物含有層には、本発明の特徴を損なわない範囲で、粘着付与剤、架橋剤や、賦形剤、酸化防止剤、防腐剤等の、経皮吸収型製剤に汎用される添加剤を含有させることができる。

薬物含有層の厚さは特に限定はされないが、製造の際の取扱い性の観点から、０．１μｍ以上が好ましく、より好ましくは１μｍ以上である。また、薬物の経皮吸収性の観点から、１，０００μｍ以下が好ましく、より好ましくは５００μｍ以下である。

本発明の経皮吸収型製剤において、薬物含有層には、さらに基材またはカバー材、あるいは基材およびカバー材の双方を積層することができる。

上記基材の材質は特に限定されないが、薬物含有層に含有される薬物が基材を透過して背面から失われ、含有量の低下を起こすことのないもの、すなわち薬物を透過しない材質で構成されるものが好ましく、たとえば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂；ナイロン等のポリアミド系樹脂；ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂；エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、アイオノマー樹脂等のビニル系樹脂；エチレン−アクリル酸エチルコポリマー等のアクリル系樹脂；ポリテトラフルオロエチレン等のフッ化炭素樹脂；金属箔などの単独フィルム、およびこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。
なお、基材の厚さは、通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは２０μｍ〜１００μｍである。

さらに、基材と薬物含有層との間の接着性（投錨性）を向上させるため、基材を上記材質からなる無孔フィルムと、多孔フィルムよりなるラミネートフィルムとし、多孔フィルム側と薬物含有層とを接着させるように積層することが好ましい。
前記多孔フィルムとしては、基材と薬物含有層との間の投錨性を向上させるものであれば特に限定されないが、たとえば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理されたフィルムなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔フィルムの厚さは、投錨性向上および薬物含有層の柔軟性を考慮すると、１０μｍ〜１００μｍとするのが好ましい。また、多孔フィルムとして織布や不織布を用いる場合、目付量を３ｇ／ｍ^２〜５０ｇ／ｍ^２、好ましくは５ｇ／ｍ^２〜３０ｇ／ｍ^２とすることが、投錨性向上の点からは好ましい。

カバー材は、通常、薬物含有層の平面形状よりも大きな平面形状を有するように形成され、薬物含有層を皮膚に貼着または密着させるために、薬物含有層上、または薬物含有層に積層された上記基材上に積層される。
従って、カバー材においては、通常、支持体上に皮膚面貼付層が形成される。

カバー材を構成する支持体としては、基材について上記したのと同様の樹脂等の単独フィルム、またはそれらのラミネートフィルム、あるいはそれらフィルムに織布や不織布等を積層したものを用いることができるが、皮膚追従性の妨げられないもの、すなわち、皮膚面の伸長に従って伸び縮みしやすいものが好ましく、たとえば、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、アイオノマー樹脂、ポリテトラフルオロエチレン等の熱可塑性樹脂の単独フィルム、ラミネートフィルム、およびこれらのフィルムに織布や不織布を積層したものが好ましく用いられる。

カバー材における皮膚面貼付層として、後述する皮膚接着層に含有される粘着剤と同様の粘着剤、たとえばアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等により、粘着剤層を形成することができる。

また、皮膚面貼付層は、いわゆるハイドロコロイドドレッシング材と同様の材料から形成することもでき、具体的には、エラストマー成分と吸湿性物質との混合分散体により形成され得る。
エラストマー成分としては、ポリイソブテンやポリイソプレン、アクリル系ポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーなどが挙げられ、これらのうちの１種もしくは２種以上を用いることができる。これら以外にも、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、天然ゴム、ポリメチルシロキサンなどを主成分としたシリコーン系ポリマー、ポリビニルエーテル系ポリマーなどを用いることができる。
吸湿性物質としては、皮膚面貼付層に吸液性を付与し得る成分であれば特に制限なく用いることができるが、具体的にはカルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ペクチン、ゼラチンなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を用いることができる。これら以外にも、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、カラギーナン、コラーゲン、ポリビニルピロリドン等を用いることができる。

さらに、皮膚面貼付層は、湿潤粘着性組成物により形成することもできる。
かかる湿潤粘着性組成物は、ポリビニルアルコール等の皮膜形成剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等の保湿剤を含有するゼリー状の組成物、またはさらに酸化チタン、カオリン等の粉末を含有するペースト状の組成物とすることができる。

カバー材の皮膚面貼付層には、使用時まで皮膚への貼付面を保護するため、後述する剥離ライナーを積層することができる。

さらに本発明においては、薬物含有層には、さらに皮膚接着層を積層することができる。薬物含有層の皮膚接着性が低い場合には、皮膚への接着性を向上させるため、皮膚接着層を積層することが好ましい。

皮膚接着層を形成すべき粘着剤としては、皮膚に貼付する経皮吸収型製剤において汎用される粘着剤を特に制限なく用いることができ、たとえば、アルキル基の炭素数が４〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０〜９９重量％と、官能基含有単量体（たとえば、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレートなどのスルホ基含有単量体など）１〜５０重量％とのアクリル系コポリマー等のアクリル系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロックコポリマー（たとえばスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーなど）；ポリイソプレン、ポリイソブテン、ブチルゴム、ポリブタジエン等のゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレンコポリマー等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分と、エチレングリコール等の多価アルコール成分とからなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。皮膚接着性の観点から、非含水系の粘着剤が好ましい。

ここにいう「非含水系の粘着剤」は、必ずしも完全に水分を含まないものに限定されるわけではなく、空中湿度、皮膚等に由来する若干量の水分を含むものは包含される。ここにいう「若干量の水分」とは、支持体と粘着剤層の積層体の含水率として、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、最も好ましくは１重量％以下である。
ここで、「支持体と粘着剤層の積層体の含水率」とは、支持体と粘着剤層の積層体中に含まれる水の重量割合（支持体と粘着剤層の積層体の総重量に対する水の含有量（重量百分率））を意味し、剥離ライナーを有する場合には、剥離ライナーを剥離した状態で、カールフィッシャー水分計にて電量滴定法により測定される。具体的には、たとえば、温度＝２３±２℃および相対湿度＝４０±５％ＲＨに制御された環境下で、試料となる経皮吸収型製剤を所定の大きさに打ち抜いて、試験片を作製する。その後、試験片に剥離ライナーが存在する場合は該剥離ライナーを除去して、水分気化装置へ投入する。水分気化装置内で試験片を１４０℃で加熱し、これにより発生した水分を、窒素をキャリヤーとして滴定フラスコへと導入し、カールフィッシャー電量滴定法により、試料の含水率（重量％）を測定する。

上記粘着剤は、必要に応じて、紫外線照射、放射線照射（たとえば電子線照射等）などによる物理的架橋処理、または各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施して架橋させてもよい。

皮膚接着層には、本発明の特徴を損なわない範囲で、酢酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等のヒドロキシ酸；レブリン酸等のケト酸；フマル酸、マレイン酸等のジカルボン酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、ピリジン、アルギニン等の有機塩基；オリーブ油、ヒマシ油、ヤシ油等の植物性油脂；カルナウバロウ、モクロウ等の植物性ロウ；牛脂、豚脂等の動物性油脂；液状ラノリン、ミツロウ等の動物性ロウ；メタノール、エタノール、直鎖又は分岐のプロパノール、直鎖又は分岐のブタノール、直鎖又は分岐のペンタノール、直鎖又は分岐のヘキサノール、直鎖又は分岐のヘプタノール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の有機溶剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル、ラウリン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、アミンオキシド、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤；トコフェロール等の安定化剤；乳酸エステル（乳酸エチル、乳酸セチル等）、アジピン酸ジイソプロピル、フタル酸エステル（フタル酸ジブチル等）、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、酢酸ベンジル等の可塑剤；スクアラン、スクアレン、流動パラフィン等の炭化水素；オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソステアリル等の脂肪酸エステル；グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコールの脂肪酸エステル；グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール；１−オクタノール、１−ドデカノール、１−テトラデカノール、１−ヘキサデカノール、１−オクタデカノール、１−エイコサノール、１−ドコサノール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖脂肪族アルコール；２−ヘキシル−１−デカノール、２−ヘキシル−１−ドデカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−ヘキシル−１−テトラデカノール、ラノリンアルコール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖脂肪族アルコール、コレステロール、フィトステロール、エトキシ化ステアリルアルコール、硬化ナタネ油アルコール、α−オレフィンオリゴマー、シリコーンオイル等の油溶性添加剤を含有させることができる。これらはいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

また、皮膚接着層には、本発明の特徴を損なわない範囲で、たとえば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤を含有させることもできる。

なお、本発明の経皮吸収型製剤が、薬物含有層に皮膚接着層が積層された経皮吸収型製剤である場合、経皮吸収型製剤を皮膚面に貼付する前までは、薬物含有層と皮膚接着層とは分離して保存し、経皮吸収型製剤を皮膚面に貼付する際に、薬物含有層に皮膚接着層を積層して使用することが好ましい。

また、経皮吸収型製剤の保存中は、薬物含有層または皮膚接着層の粘着面を保護するために、該粘着面に剥離ライナーが積層されてもよい。
上記剥離ライナーとしては、特に限定されず、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル（たとえばポリエチレンテレフタレート等）、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルムなど、もしくはこれらから選択されたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。
該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは２５μｍ〜１００μｍである。

なお、上記剥離ライナーのうち、バリアー性、価格の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点から、２５μｍ〜１００μｍ程度の厚さのものがより好ましい。

また、剥離ライナーとしては、薬物含有層または皮膚接着層との剥離を容易にするように、薬物含有層または皮膚接着層との界面側が易剥離処理されたものが好ましい。
易剥離処理は公知の方法を用いて行うことができ、たとえば、硬化性シリコーン樹脂を主成分とする離型剤を用いて、バーコート、グラビアコート等の塗布方法により易剥離処理層を形成する処理が挙げられる。
前記易剥離処理層の厚さとしては、剥離性および塗膜の均一性を確保する観点から、０．０１μｍ〜５μｍが好ましい。易剥離処理層が形成された剥離ライナーの厚さとしては、取り扱い性の観点から、通常１０μｍ〜２００μｍであり、好ましくは２５μｍ〜１００μｍである。

なお、剥離ライナーには、薬物含有層や皮膚接着層に剥離ライナーを積層した状態（被せた状態）で、薬物含有層や皮膚接着層の周縁からはみ出す延出部が設けられていることが好ましく、該延出部の長さ（薬物含有層や皮膚接着層の周縁からのはみ出し長さ）は０．５ｍｍ〜１０ｍｍ程度とすることが好ましく、１ｍｍ〜３ｍｍ程度とすることがより好ましい。

本発明の経皮吸収型製剤は、シート状に成形して、シート状の経皮吸収型製剤（以下、本明細書において「経皮吸収薬物シート」ともいう）として提供することが好ましい。
本発明の経皮吸収薬物シートは、テープ剤（たとえばプラスター剤等）、パップ剤等として提供され得る。

本発明の経皮吸収型製剤は、製造時に薬物を非晶質状態にして薬物含有層中に含有せしめる。たとえば、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーを含むポリマー及び薬物を、両者を溶解し得る適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して薬物含有層を形成し、必要に応じて、該薬物含有層上に基材やカバー材を積層することにより製造することができる。薬物含有層に基材やカバー材を積層する場合、前記の薬物およびポリマーの溶液は、基材やカバー材に直接塗布、乾燥して、基材またはカバー材上に薬物含有層を形成してもよい。

また、薬物と、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーを含むポリマーとが、それらのオクタノール／水分配係数の比（ｌｏｇＰ２／ｌｏｇＰ１）が上記した０．０１〜１．５の範囲にあり、薬物と前記ポリマーとが高い相溶性を有するものである場合は、それらを二軸の溶融押出し機等を用いて加熱しながら混練し、薬物とポリマーとの溶融混合物を調製した後、当該溶融混合物の適量を、剥離ライナーまたは基材もしくはカバー材上に載せ、加熱プレス機を用いて圧縮成形し、薬物含有層を形成することもできる。もしくは、上記の溶融混合物をＴ−ダイを用いて剥離ライナー上にてシート状に成形し、薬物含有層を形成することもできる。

さらに皮膚接着層を有する経皮吸収型製剤である場合は、粘着剤、粘着付与剤等の皮膚接着層の構成成分をメタノール、酢酸エチル、トルエン等の有機溶媒に添加、溶解して塗工液を調製し、該塗工液を剥離ライナー上に塗布、乾燥して皮膚接着層を形成し、皮膚接着層の剥離ライナーとは反対側の面に薬物含有層を積層してもよい。

また、皮膚接着層を有する経皮吸収型製剤である場合は、薬物含有層と皮膚接着層とがそれぞれ別個に調製され、分離された状態で保存されて、皮膚に貼付される直前にこれらが積層される態様で提供することができる。
たとえば、上記した方法により、１枚の剥離ライナーまたは基材もしくはカバー材上に薬物含有層と皮膚接着層を離間して形成し、それぞれを剥離ライナー等で保護して、包装材により包装して保存してもよい。
なお、薬物含有層と皮膚接着層とがそれぞれ別個に調製され、分離した状態で保存されて、皮膚に貼付される直前にこれらが積層される態様では、薬物含有層および皮膚接着層とともに、経皮吸収型製剤を使用する際に、薬物含有層と皮膚接着層とを積層して皮膚に貼付すべきことを記載した記載物を包装体中に包含するパッケージとすることもできる。

さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。なお、以下において、「部」は特に記載しない限り「重量部」を意味する。

実施例および比較例の経皮吸収薬物シートの調製に用いた薬物およびポリマーについては、次の通りである。
（１）ツロブテロール：融点＝９０℃、ｌｏｇＰ１＝２．５５
（２）トラマドールオクタン酸塩：塩酸トラマドールより、次に示す方法により調製した。融点＝６１℃、ｌｏｇＰ１＝２．３７
＜調製方法＞
塩酸トラマドール及びオクタン酸ナトリウムを等モルになるように超純水に溶解し、さらに酢酸エチルを加えて撹拌した。分液ロートを用いて酢酸エチル層を回収し、超純水にて洗浄した。洗浄後の酢酸エチル層より、エバポレーターを用いて酢酸エチルを除去し、さらにメタノールを加えた後、溶媒を除去した。溶媒除去後の残渣を、真空ポンプを用いて約１６時間乾燥させて、トラマドールオクタン酸塩の結晶を得た。
（３）プレガバリン：融点＝２０１℃、ｌｏｇＰ１＝０．８９
（４）ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー：「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４」（ＢＡＳＦ社製）、ガラス転移温度＝１０１℃、ｌｏｇＰ２＝０．３０
（５）メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー：「オイドラギット Ｌ１００」（エボニック ローム社製）、ガラス転移温度＝１５０℃、ｌｏｇＰ２＝０．８８
（６）メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチルエステルコポリマー：「オイドラギット ＲＳＰＯ」（エボニック ローム社製）、ガラス転移温度＝６５℃、ｌｏｇＰ２＝０．９０
（７）アクリル酸・アクリル酸２−エチルヘキシルコポリマー（アクリル系コポリマー）：次に示す方法により調製した。ガラス転移温度＝−６５．４℃、ｌｏｇＰ２＝３．２７
＜調製方法＞
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルヘキシル９５部、アクリル酸５部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を、酢酸エチル中で６０℃にて溶液重合させて、上記コポリマーの酢酸エチル溶液を調製した。
（８）ポリイソブテン：次に示す方法により調製した。ガラス転移温度＝−７１℃、ｌｏｇＰ２＝１．６３
＜調製方法＞
ポリイソブテン（「Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ８０」（ＢＡＳＦ社製）、粘度平均分子量＝８００，０００）２８．５部、ポリイソブテン（「ハイモール６Ｈ」（ＪＸエネルギー株式会社製）、粘度平均分子量＝６０，０００）４３部、ポリブテン（「日石ポリブテンＨＶ−３００Ｆ」（ＪＸエネルギー株式会社製）、粘度平均分子量＝１，４００）８．５部、および脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ−１００」（荒川化学工業株式会社製））２０部をヘキサンに溶解し、ポリイソブテンのヘキサン溶液を調製した。
（９）ポリカーボネート：ガラス転移温度＝１５３℃、ｌｏｇＰ２＝４．３９

［実施例１］経皮吸収薬物シート
ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマー７０部、ツロブテロール３０部を、適量のメタノールに添加し、十分に混合撹拌を行って均一に溶解して塗工液を得た。得られた塗工液を、シリコーン系剥離剤にて剥離処理されたポリエチレンテレフタレート製剥離ライナー（厚さ＝７５μｍ、以下、「ＰＥＴ製ライナー」と称す）の剥離処理面に、乾燥後の厚さが約３０μｍとなるように塗布し、乾燥して薬物含有層を形成した。次いで、この薬物含有層のＰＥＴ製ライナーとは反対側の面に、ポリエチレンテレフタレート製フィルム（厚さ＝２５μｍ、以下、「ＰＥＴ製フィルム」と称す）を貼り合わせて、実施例１の経皮吸収薬物シートを得た。

［比較例１］経皮吸収薬物シート
ビニルピロリドン・酢酸ビニルコポリマーに代えてポリイソブテンのヘキサン溶液（固形分として７０部）を使用し、有機溶媒として、メタノールに代えてヘキサンを使用した以外は、実施例１と同様にして経皮吸収薬物シートを得た。

［比較例２］経皮吸収薬物シート
ポリカーボネート７０部、ツロブテロール３０部を、二軸の溶融押出し機を用いて加熱しながら混練し、押し出して混合物を得た。前記混合物の適量を、ＰＥＴ製ライナー（厚さ＝７５μｍ）の剥離処理面に載せ、さらにＰＥＴ製フィルム（厚さ＝２５μｍ）で覆い、加熱プレス機を用いて、混合物の厚さが３０μｍのシート状になるように圧縮成形し、経皮吸収薬物シートを調製した。
しかし、調製された経皮吸収薬物シートにおいて、ポリカーボネートとツロブテロールが目視で完全に分離しており、以下の評価に供することができなかった。

［実施例２］経皮吸収薬物シート
メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー２０部およびトラマドールオクタン酸塩８０部を、二軸の溶融押出し機を用いて加熱しながら混練し、押し出して混合物を得た。前記混合物の適量を、ＰＥＴ製ライナー（厚さ＝７５μｍ）の剥離処理面に載せ、さらにＰＥＴ製フィルム（厚さ＝２５μｍ）で覆い、加熱プレス機を用いて、混合物の厚さが２５０μｍのシート状になるように圧縮成形し、薬物含有層を調製した。
一方、アクリル系粘着剤であるアクリル系コポリマーの酢酸エチル溶液３４．７部（固形分として）、ミリスチン酸イソプロピル６５部、および架橋剤として三官能性イソシアネート（「コロネートＨＬ」（日本ポリウレタン工業株式会社製））０．３部（固形分として）を、適量の酢酸エチルに添加し、十分に混合撹拌を行って均一に溶解して塗工液を得た。得られた塗工液を、ＰＥＴ製ライナー（厚さ＝７５μｍ）の剥離処理面に、乾燥後の厚さが約１００μｍとなるように塗布して乾燥し、皮膚接着層を形成した。
次に、上記皮膚接着層のＰＥＴ製ライナーとは反対側の面に、先に調製した薬物含有層のＰＥＴ製ライナーを剥離した面を貼り合せ、２３℃で２時間静置して、実施例２の経皮吸収薬物シートを得た。

［比較例３］経皮吸収薬物シート
２３℃で２日間静置した以外は実施例２と同様に調製し、比較例３の経皮吸収薬物シートとした。

［比較例４］経皮吸収薬物シート
メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチルエステルコポリマー６０部およびプレガバリン４０部を、二軸の溶融押出し機を用いて加熱しながら混練し、押し出して混合物を得た。前記混合物の適量を、ＰＥＴ製ライナー（厚さ＝７５μｍ）の剥離処理面に載せ、さらにＰＥＴ製フィルム（厚さ＝２５μｍ）で覆い、加熱プレス機を用いて、混合物の厚さが１００μｍのシート状になるように圧縮成形し、経皮吸収薬物シートを得た。

実施例および比較例の各経皮吸収薬物シートについて、下記の評価を行った。
（１）薬物の状態
各経皮吸収薬物シートを調製した１日後に、それぞれの薬物含有層または薬物含有層と皮膚接着層の積層体を約５ｍｇ採取し、示差走査熱量計（「Ｑ２０００」（ティー・エイ・インスツルメンツ社製））により、−２０℃から各薬物の融点より３０℃高い温度まで、３℃／ｍｉｎで昇温して測定した。得られたＤＳＣ曲線（縦軸に熱流、横軸に温度をとった曲線）において、薬物の融点付近に吸熱ピークが観察されれば、薬物は結晶状態であると判断し、吸熱ピークが観察されなければ、薬物は非晶質状態であると判断した。

（２）薬物の皮膚透過量の測定
各経皮吸収薬物シートを調製した１日後に、ヘアレスマウスの腹部から摘出した皮膚（インタクト皮膚）の角質層面に経皮吸収型薬物シートのそれぞれを貼り付け、フロースルー拡散セル装置を用いて一定時間ごとにレセプター液をサンプリングし、２４時間後の皮膚透過量を算出した。レセプター液としては、３２℃のリン酸緩衝生理食塩水を用い、流量は約２．５ｍＬ／ｈとした。レセプター液中の薬物濃度は、ツロブテロールとトラマドールオクタン酸塩については、「ACQUITY UPLC」（ウォーターズ（Waters）社製）を用い、「分析法開発効率を向上させる体系的なスクリーニングプロトコール」, M. Maziarz, S. M. McCarthy and M. Wrona, Waters Corporation等に準じて、超高速液体クロマトグ
ラフィー（ＵＰＬＣ）により定量した。また、プレガバリンについては、「ACQUITY TQD
」（ウォーターズ（Waters）社製）を用い、「Validation of Pregabalin in Human Plasma by LCMS Method」, G. Uma, M. Manimala, M. Vasudevan, S. Karpagam and Deecaraman；International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life sciences, 2012, Vol.1, No.3, 151-155等に準じて、液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析法（ＬＣＭＳＭＳ）により定量した。

（３）凝集性
各経皮吸収薬物シートの薬物含有層を形成した１日後に、それぞれの薬物含有層に親指を約３秒間押し付け、薬物含有層から指を剥がした後に、指への付着物の有無を観察し、下記評価基準に従い、薬物含有層の凝集性を評価した。
＜評価基準＞
〇：指への付着物が全く無く、凝集性が良好である。
△：指への付着物がやや有り、薬物含有層の１０％未満がＰＥＴ製フィルムから剥離しており、凝集性はやや悪い。
×：指への付着物が著しく認められ、薬物含有層の１０％以上がＰＥＴ製フィルムから剥離しており、凝集性は悪い。

実施例１および比較例１、２の経皮吸収薬物シートについての評価結果を、薬物および薬物含有層を形成するポリマーの物性とともに、表１に示した。また、実施例１および比較例１の各経皮吸収薬物シートにおける薬物の皮膚透過速度を、図１に示した。

表１および図１に示されるように、本発明の実施例１の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層中にて薬物は非晶質の状態で存在し、十分かつ速やかな薬物の皮膚透過が得られることが認められた。また、薬物含有層の凝集性は良好であった。
これに対し、薬物含有層を構成するポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が−７１℃である比較例１の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層中にて薬物は結晶の状態で存在しており、十分かつ速やかな薬物の皮膚透過は認められなかった。また、薬物含有層の凝集性がやや悪いと評価された。
薬物含有層に含有される薬物およびポリマーについて、薬物のオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ１）に対するポリマーのオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ２）の比（ｌｏｇＰ２／ｌｏｇＰ１）が１．７である比較例２の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層において、薬物とポリマーの分離が認められ、安定な経皮吸収型製剤が得られなかった。

実施例２および比較例３の経皮吸収薬物シートについて、薬物および薬物含有層を形成するポリマー、ならびに皮膚接着層を形成する粘着剤の物性を表２に示し、評価結果を表３に示した。また、実施例２および比較例３の各経皮吸収薬物シートにおける薬物の皮膚透過速度を、図２に示した。

表３および図２に示されるように、薬物含有層に皮膚接着層を積層した後、２時間静置した実施例２の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層と皮膚接着層との積層体中で薬物は非晶質状態で存在し、良好かつ速やかな薬物の皮膚透過が認められた。
これに対し、薬物含有層に皮膚接着層を積層した後、４８時間静置した比較例３の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層と皮膚接着層との積層体中で薬物は結晶状態で存在し、薬物の皮膚透過はある程度は認められたものの、十分なものではなかった。

比較例４の経皮吸収薬物シートについての評価結果を、薬物および薬物含有層を形成するポリマーの物性とともに、表４に示した。

表４に示されるように、融点が２０１℃であるプレガバリンを含有する比較例４の経皮吸収薬物シートでは、薬物含有層中において薬物が結晶の状態で存在し、薬物の十分な皮膚透過は認められなかった。

以上詳述したように、本発明により、薬物の皮膚透過性が良好に向上し、かつ凝集性の低下もなく、コールドフローも抑制された経皮吸収型製剤を提供することができる。
本発明の経皮吸収型製剤は、シート状の製剤として、好ましく提供することができる。

Claims (6)

1. ポリマーと薬物とを含有する薬物含有層を有する経皮吸収型製剤であって、
   薬物含有層中において薬物は非晶質の状態で存在し、
   前記ポリマーの５０〜１００重量％が、ガラス転移温度が３０℃〜２００℃のポリマーである、経皮吸収型製剤。
2. 薬物の融点が２００℃以下である、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
3. 薬物含有層に含有される薬物およびポリマーについて、薬物のオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ１）に対するポリマーのオクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ２）の比（ｌｏｇＰ２／ｌｏｇＰ１）が０．０１〜１．５である、請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
4. 薬物含有層に、さらに基材もしくはカバー材、または基材およびカバー材が積層されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
5. さらに皮膚接着層を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
6. シート状である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。