JP2017538665A - ヒト由来の抗ジペプチドリピート(dpr)抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]第9染色体のオープンリーディングフレーム72(C9orf72)遺伝子からそのセンス方向及び/又はアンチセンス方向で翻訳されるような少なくとも1つのDPRを認識する、ジペプチド(XX’)リピート(DPR)と結合することができるヒト由来モノクローナル抗体或いはそのDPR結合フラグメント、合成変異体又は生物工学誘導体。この場合、好ましくは、前記抗体の可変軽鎖及び可変重鎖の一方又は好ましくは両方の少なくとも1つのCDR、好ましくは2つのCDR、最も好ましくは3つすべてのCDRが、ヒトメモリーB細胞によって発現されるようなヒト抗体(ヒト自己抗体)に由来する。好ましくは、前記抗体は、少なくとも2つの異なるDPRを認識し、好ましくは、C9orf72遺伝子からそのセンス方向で翻訳されるような少なくとも1つのDPRと、C9orf72遺伝子からそのアンチセンス方向で翻訳されるような少なくとも1つのDPRとを認識する;例えば、実施例及び図2Aにおける表において例示されるような主題抗体NI−308.6B11を参照のこと。明確化のために、別途示される場合を除き、下記の項における抗体のみに対する言及は、簡潔さのためになされており、当然のことながら、前記抗体の言及されたDPR結合フラグメント、合成変異体及び生物工学誘導体を包含することを理解しなければならない。
[2]前記DPRがタンパク質に含有され、又はタンパク質にコンジュゲート化され(DPR−タンパク質)、好ましくは、前記タンパク質がウシ血清アルブミン(BSA)であり、前記DPRにコンジュゲート化される、[1]に記載の抗体。
[3]前記DPRが、ポリ−グリシン−アラニン(Gly−Ala;GA)リピート、ポリ−グリシン−プロリン(Gly−Pro;GP)リピート、ポリ(Gly−Arg;GR)リピート、ポリ(Pro−Arg;PR)リピート及び/又はポリ(Pro−Ala;PA)リピートからなり、好ましくは、リピート数が(XX’)15である、[1]又は[2]に記載の抗体。
[4]DPRタンパク質の組合せを認識し、好ましくは、前記DPRタンパク質が、ポリ(GA)又はポリ(PA)、ポリ(GP)又はポリ(PA)、或いは、ポリ(GR)又はポリ(PR)からなる、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の抗体。この場合、好ましくは、前記抗体はポリ(GA)及びポリ(GP)を認識する;ポリ(GA)及びポリ(GR)を認識する;ポリ(PA)及びポリ(GA)を認識する;ポリ(GA)、ポリ(GR)及び場合によりポリ(PR)を認識する;ポリ(PA)、ポリ(PR)及び場合によりポリ(GR)を認識する;或いは、ポリ(PA)、ポリ(GR)、ポリ(PR)及び場合によりポリ(GA)を認識する。
[5](XX’)15からなるDPRペプチドと結合することができ、場合により、BSA又は別のキャリアタンパク質(例えば、キチン結合タンパク質(CBP)、マルトース結合タンパク質(MBP)又はグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)など)にカップリングされるペプチドには結合しない、又は少なくともより小さい大きさで結合する、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の抗体。
[6]前記DPR及びDPRタンパク質の凝集型形態とそれぞれ結合することができる、[1]〜[5]のいずれか一項に記載の抗体。
[7]前記DPR−タンパク質がC9ORF72−DPRである、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の抗体。
[8]GAリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載される抗体:
(a)抗体NI−308.18F7、抗体NI−308.15O7、抗体NI−308.28G1及び抗体NI−308.45C2のいずれか1つのVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1A〜図1Dのいずれか1つに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号2、配列番号8、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34)、及び
(ii)VL配列(配列番号4、配列番号6、配列番号10、配列番号12、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36);
(b)図1A〜図1Dのいずれか1つに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
[9]GPリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載される抗体:
(a)抗体NI−308.5G2、抗体NI−308.46E9及び抗体NI−308.12A3のいずれか1つのVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は、図1F、図1G及び図1Kに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号14、配列番号18、配列番号44、配列番号48、配列番号72、配列番号76)、及び
(ii)VL配列(配列番号16、配列番号20、配列番号46、配列番号50、配列番号74、配列番号78);
(b)図1F、図1G又は図1Kに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
[10]GRリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載される抗体:
(a)抗体NI−308.6B11又は抗体NI−308.46F8のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1H及び図1Iに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号52、配列番号56、配列番号58、配列番号62)、及び
(ii)VL配列(配列番号54、配列番号60);
(b)図1H又は図1Iに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
[11]PRリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載される抗体:
(a)抗体NI−308.24E11のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1Eに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号38)、及び
(ii)VL配列(配列番号40、配列番号42);
(b)図1Eに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
[12]PAリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載される抗体:
(a)抗体NI−308.4M1のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1Jに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号64、配列番号68)、及び
(ii)VL配列(配列番号66、配列番号70);
(b)図1Jに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
[13]PRリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、[1]〜[7]のいずれか一項に記載される抗体:
(a)抗体NI−308.16C10のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1Lに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号80、配列番号84)、及び
(ii)VL配列(配列番号82、配列番号86);
(b)図1Lに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
[14]ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.5G2である、又は抗体NI−308.5G2に由来する、[9]に記載の抗体。
[15]ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.6B11である、又は抗体NI−308.6B11に由来する、[10]に記載の抗体。
[16]ポリPRリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.6B11である、又は抗体NI−308.6B11に由来する、[10]又は[14]に記載の抗体。
[17]ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.4M1である、又は抗体NI−308.4M1に由来する、[12]に記載の抗体。
[18]ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.16C10である、又は抗体NI−308.16C10に由来する、[13]に記載の抗体。
[19]非カップリング型のDPRペプチドと選択的又は優先的に結合する、[1]〜[18]のいずれか一項に記載の抗体。
[20]リピート数nが6以上(好ましくは10以上、より好ましくは15以上)である場合においてのみ前記DPRに結合する、[1]〜[19]のいずれか一項に記載の抗体。
[21]非カップリング型のDPR及びBSAカップリング型のDPRと、実質的に等しい親和性で、又は、ほぼ同じ程度の大きさで結合することができ、好ましくは、前記非カップリング型DPR及び前記BSAカップリング型DPRと結合することについてのEC50(最大半量有効濃度)が、間接的ELISAによって求められる場合(リピート数nは15である)、最大でも20倍以下(好ましくは最大でも15倍以下、より好ましくは最大でも10倍以下、一層より好ましくは最大でも5倍以下、最も好ましくは最大でも約2倍以下又は3倍)異なる、[1]〜[20]のいずれか一項に記載の抗体。
[22]2つ以上の異なるDPRと、実質的に等しい親和性で、又は、ほぼ同じ程度の大きさで結合することができ、好ましくは、前記DPRのいずれか1つと結合することについてのEC50が、間接的ELISAによって求められる場合、DPRn又はDPRnタンパク質(リピート数nは15である)と結合することについては少なくとも200nM以下であり、好ましくは150nM以下であり、より好ましくは100nM以下であり、一層より好ましくは50nM以下であり、最も好ましくは25nM以下である、[1]〜[22]のいずれか一項に記載の抗体。例えば、抗体NI−308.5G2は(GA)15とは約15.3のEC50で、(GP)15とは約0.88のEC50で結合し、抗体NI−308.6B11は(GA)15とは約38.4のEC50で、(GR)15とは約0.94のEC50で、(PR)15とは約119のEC50で結合する;実施例3及び図2を参照のこと。
[23]間接的ELISAによって求められる場合、25nM以下の、好ましくは2nM以下の、より好ましくは1nM以下の、最も好ましくは0.5nM以下のEC50(最大半量有効濃度)値に対応する、少なくとも1つのDPRn又はDPRnタンパク質(リピート数nは15である)に対する結合親和性を有する、[1]〜[22]のいずれか一項に記載の抗体。
[24]キメラなマウス−ヒト抗体又はマウス化抗体である、[1]〜[23]のいずれか一項に記載の抗体。
[25][1]〜[24]のいずれか一項で定義されるようなDPR又はDPR−タンパク質に対する特異的な結合について、[1]〜[24]のいずれか一項に記載される抗体と競合する抗体又は抗原結合分子。
[26]単鎖Fvフラグメント(scFv)、F(ab’)フラグメント、F(ab)フラグメント及びF(ab’)2フラグメントからなる群から選択される、[1]〜[25]のいずれか一項に記載の抗体。
[27][1]〜[26]のいずれか一項に記載される抗体の免疫グロブリン鎖の結合ドメイン又は可変領域を少なくともコードするポリヌクレオチドであって、好ましくはcDNAであるポリヌクレオチド。
[28][7]に記載される前記ポリヌクレオチドを、必要な場合には前記結合性分子の他方の免疫グロブリン鎖の可変領域をコードする[27]に記載されるポリヌクレオチドとの組合せで含むベクター。
[29][27]に記載されるポリヌクレオチド又は[28]に記載されるベクターを含む宿主細胞。
[30]抗DPR抗体を製造するための、[27]に記載されるcDNA、[28]に記載されるベクター又は[29]に記載される宿主細胞の使用。
[31]抗DPR抗体或いはその生物工学誘導体又は免疫グロブリン鎖を調製するための方法であって、
(a)[30]に記載される細胞を培養すること、及び
(b)前記抗体又はその免疫グロブリン鎖を前記培養物から単離することを含む方法。
[32][27]に記載されるポリヌクレオチドによってコードされる、又は、[31]に記載される方法によって得ることができる抗体又はその免疫グロブリン鎖。
[33]検出可能に標識される、[1]〜[26]又は[32]のいずれか一項に記載の抗体。
[34]前記検出可能な標識が、酵素、放射性同位体、蛍光団及び重金属からなる群から選択される、[33]に記載の抗体。
[35]薬物に結合させられる、[1]〜[26]又は[32]のいずれか一項に記載の抗体。
[36][1]〜[26]又は[32]〜[34]のいずれか一項に記載される抗体、[27]に記載されるポリヌクレオチド、[28]に記載されるベクター、或いは、[29]に記載される細胞を含む組成物。
[37]医薬組成物であり、かつ、医薬的に許容され得る担体をさらに含む、[36]に記載の組成物。
[38]ワクチンである、[37]に記載の組成物。
[39]DPR凝集物及びDPR−タンパク質凝集物に伴う、又は、DPR凝集物及びDPR−タンパク質凝集物によって引き起こされる障害の処置において使用されるための医薬組成物を調製する方法であって、
(a)[29]に記載される細胞を培養すること、
(b)前記抗体、その生物工学誘導体又は免疫グロブリン鎖を前記培養物から医薬品グレードにまで精製すること;及び
(c)前記抗体又はその生物工学誘導体を医薬的に許容され得る担体と混合すること
を含む方法。
[40]凝集型DPRタンパク質(例えば、C9ORF72−DPR)に伴う疾患及び/又は症状を処置するために有用であるさらなる薬剤をさらに含む、[36]又は[37]に記載の医薬組成物。
[41]診断組成物である、[40]に記載の組成物。
[42]免疫又は核酸に基づく診断方法において従来から使用される試薬を含む、[41]に記載の診断組成物。
[43]DPRタンパク質及びその凝集型形態に伴う疾患の予防的処置及び治療的処置のための医薬組成物又は診断組成物を調製することにおいて使用されるための、[1]〜[26]又は[32]〜[34]のいずれか一項に記載の抗体、又は、前記抗体のいずれか1つの実質的に同じ結合特異性を有するDPRタンパク質結合分子、[27]に記載のポリヌクレオチド、[28]に記載のベクター、或いは[29]に記載の細胞。
[44]前記疾患が、前頭側頭葉変性症(FTLD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及びFTLD−ALSからなる群から選択される、予防的処置及び治療的処置のための医薬組成物又は診断組成物を調製することにおいて使用されるための[43]に記載の抗体。
[45]ヒト又は動物の身体における凝集物のインビボ検出において、或いは、治療剤及び/又は診断剤をヒト又は動物の身体における凝集物に対して標的化することにおいて使用されるための、[1]〜[26]又は[32]〜[35]のいずれか一項に記載される抗体の少なくとも1つのCDRを含むDPRタンパク質結合分子。
[46]前記インビボ画像化が、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型断層撮影法(SPECT)、近赤外(NIR)光学的画像法又は磁気共鳴画像法(MRI)を含む、[45]に記載のDPRタンパク質結合分子。
[47]DPRタンパク質に伴う障害を診断するための方法であって、[1]〜[26]又は[32]〜[35]のいずれか一項に記載される抗体の存在を前記対象の生物学的サンプルにおいて明らかにする工程を含む方法。
[49]DPRタンパク質に伴う障害の診断又はモニタリングにおいて有用なキットであって、[1]〜[27]若しくは[32]〜[35]のいずれか一項に記載される少なくとも1つの抗体、又は、前記抗体のいずれか1つの実質的に同じ結合特異性を有するDPRタンパク質結合分子、[27]に記載されるポリヌクレオチド、[28]に記載されるベクター、或いは、[29]に記載される細胞を、必要な場合には使用のための試薬及び/又は説明書と一緒に含むキット。
別途言及されない限り、本明細書中で使用されるような用語には、Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology(Oxford University Press、1997年、2000年改訂及び2003年再版、ISBN 0 19 850673 2)において提供されるような定義が与えられる。
2つのペプチドの間における「類似性」が、一方のペプチドのアミノ酸配列を第2のペプチドの配列に対して比較することによって求められる。一方のペプチドのアミノ酸が同一であるか、又は、保存的なアミノ酸置換であるならば、一方のペプチドのアミノ酸は第2のペプチドの対応するアミノ酸と類似している。保存的な置換には、Dayhoff,M.O.編、The Atlas of Protein Sequence and Structure 5(National Biomedical Research Foundation、Washington,D.C.(1978))に記載される置換、及び、Argos、EMBO J.8(1989)、779〜785に記載される置換が含まれる。例えば、下記の群の1つに属するアミノ酸は、保存的な変化又は置換を表す:−Ala、Pro、Gly、Gln、Asn、Ser、Thr;−Cys、Ser、Tyr、Thr;−Val、Ile、Leu、Met、Ala、Phe;−Lys、Arg、His;−Phe、Tyr、Trp、His;及び、−Asp、Glu。
一般的なパラメーターについては、「Max Target Sequences」ボックスが100に設定される場合があり、「Short queries」ボックスにチェックが入れられる場合があり、「Expect threshold」ボックスが1000に設定される場合があり、「Word Size」ボックスが7に設定される場合があり、これらはNCBIのウエブページにおいて短い配列(20塩基未満)について推奨される通りである。より長い配列については、「Expect threshold」ボックスが10に設定される場合があり、「Word Size」ボックスが11に設定される場合がある。スコア化パラメーターについては、「Match/mismatch Scores」が、1、−2に設定される場合があり、「Gap Costs」ボックスが直線に設定される場合がある。フィルター及びマスキングパラメーターについては、「Low complexity regions」ボックスにチェックが入れられない場合があり、「Species−specific repeats」ボックスにチェックが入れられない場合があり、「Mask for lookup table only」ボックスにチェックが入れられる場合があり、「DUST Filter Settings」にチェックが入れられる場合があり、「Mask lower case letters」ボックスにチェックが入れられない場合がある。一般に、「Search for short nearly exact matches」がこの点に関して使用される場合があり、これにより、上記で示された設定のほとんどが提供される。この点に関してのさらなる情報は、NCBIのウエブページで公開される「BLAST Program Selection Guide」に見出される場合がある。
用語「ポリヌクレオチド」は、1つだけの核酸ならびに複数の核酸を包含することが意図され、単離された核酸分子又は核酸構築物、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA)又はプラスミドDNA(pDNA)を示す。ポリヌクレオチドは、従来型のホスホジエステル結合又は非従来型の結合(例えば、アミド結合、例えば、ペプチド核酸(PNA)に見出されるアミド結合など)を含む場合がある。用語「核酸」は、ポリヌクレオチドに存在するいずれかの1つ又は複数の核酸セグメント(例えば、DNAフラグメント又はRNAフラグメント)を示す。「単離された」核酸又はポリヌクレオチドによって、そのネイティブ環境から取り出されている核酸分子(DNA又はRNA)が意図される。例えば、ベクターに含有される、抗体をコードする組換えポリヌクレオチドは、本発明の様々な目的のために単離されていると見なされる。単離されたポリヌクレオチドのさらなる例には、異種の宿主細胞において維持される組換えポリヌクレオチド、又は、溶液における(部分的又は実質的に)精製されたポリペプチドが含まれる。単離されたRNA分子には、本発明のポリヌクレオチドのインビボRNA転写物又はインビトロRNA転写物が含まれる。本発明による単離されたポリヌクレオチド又は核酸にはさらに、合成的に作製されるそのような分子が含まれる。加えて、ポリヌクレオチド又は核酸は、調節エレメント、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位又は転写ターミネーターなどである場合があり、あるいは、調節エレメント、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位又は転写ターミネーターなどを包含する場合がある。
用語「抗体」及び用語「免疫グロブリン」は本明細書中では交換可能に使用される。抗体又は免疫グロブリンは、重鎖の可変ドメインを少なくとも含み、かつ、通常の場合には重鎖及び軽鎖の可変ドメインを少なくとも含む結合性分子である。脊椎動物系における基本的な免疫グロブリン構造は比較的よく理解されている(例えば、Harlow他、Antibodies:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press、第2版、1988)を参照のこと)。
表I:CDRの定義1
1表IにおけるすべてのCDR定義の番号表記は、Kabat他によって示される番号表記慣例に従う(下記を参照のこと)。
別途言及される場合を除き、用語「障害」及び「疾患」は本明細書中では交換可能に使用され、対象、動物、単離された器官、組織又は細胞/細胞培養物における望まれない任意の生理学的変化を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」又は「処置」は治療的処置及び予防的又は防止的な対策の両方を示し、この場合、その目的が、望まれない生理学的変化又は障害(例えば、糖尿病の発症など)を防止すること又は抑制すること(緩和すること)である。有益な臨床結果又は所望される臨床結果には、検出可能であるか、又は検出不能であるかにかかわりなく、症状の緩和、疾患の程度の減弱、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩速化、疾患状態の改善又は緩和、及び、寛解(部分的又は全体的を問わず)が含まれるが、これに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合の予想された生存と比較して、生存を延ばすことを意味することができる。処置を必要としている人々には、状態又は障害を既に有する人々ならびに状態又は障害を有する傾向がある人々、あるいは、状態又は障害の発現が防止されなければならない人々が含まれる。
医薬的に許容されるキャリア及び投与経路を、当業者に知られている対応する文献から選ぶことができる。本発明の医薬組成物は、この技術分野において広く知られている方法に従って配合することができる(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2000)(University of Sciences in Philadelphia、ISBN0−683−306472);Vaccine Protocols、第2版(Robinson他、Humana Press、Totowa、New Jersey、米国、2003);Banga、Therapeutic Peptides and Proteins:Formulation,Processing,and Delivery Systems、第2版(Taylor and Francis(2006)、ISBN:0−8493−1630−8)を参照のこと)。好適な医薬用キャリアの例がこの技術分野では広く知られており、これらには、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルション(例えば、油/水エマルションなど)、様々なタイプの湿潤化剤、無菌溶液などが含まれる。そのようなキャリアを含む組成物を、広く知られている従来の方法によって配合することができる。これらの医薬組成物は好適な用量で対象に投与することができる。好適な組成物の投与を種々の方式によって行うことができる。例には、医薬的に許容されるキャリアを含有する組成物を、経口方法、鼻腔内方法、直腸方法、局所的方法、腹腔内方法、静脈内方法、筋肉内方法、皮下方法、真皮下方法、経皮的方法、クモ膜下腔内方法及び頭蓋内方法を介して投与することが含まれる。エアロゾル配合物、例えば、鼻腔噴霧配合物などには、保存剤及び等張剤を伴う活性な薬剤の精製された水性溶液又は他の溶液が含まれる。そのような配合物は好ましくは、鼻腔粘膜と適合し得るpH及び等張性状態に調節される。経口投与用の医薬組成物、例えば、単一ドメイン抗体分子(例えば、「ナノボディー(商標)」)などもまた、本発明において想定される。そのような経口配合物は、錠剤、カプセル、粉末、液体又は半固体の形態である場合がある。錠剤は、固体のキャリア、例えば、ゼラチン又はアジュバントなどを含む場合がある。直腸投与又は膣投与のための配合物が、好適なキャリアを伴う坐薬として提示される場合がある(O’Hagan他、Nature Reviews,Drug Discovery 2(9)(2003)、727〜735もまた参照のこと)。様々なタイプの投与のために好適である配合物に関するさらなる指針を、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mace Publishing Company、Philadelphia、PA、第17版(1985)及び対応する更新版)において見出すことができる。薬物送達のための方法の簡単な総説については、Langer、Science 249(1990)、1527〜1533を参照のこと。
本発明は一般には、ヒト由来抗DPR抗体(好ましくは抗C9ORF72−DPR抗体)及び抗原結合フラグメント、並びに生物工学的誘導体に関連し、この場合、これらは好ましくは、実施例において例示される抗体について概略されるような免疫学的結合特性及び/又は生物学的性質を明らかにする。本発明によれば、DPRについて特異的であるヒトモノクローナル抗体が、健康なヒト対象のプールからクローン化された。しかしながら、本発明の別の態様では、ヒト抗DPRモノクローナル抗体はDPR凝集に伴う疾患及び/又は障害の症状を示す患者からもクローン化され得る。
抗体あるいはその抗原結合フラグメント、変異体又は誘導体をコードするポリヌクレオチドは、どのようなポリリボヌクレオチド又はポリデオキシリボヌクレオチド(これらは非修飾のRNA又はDNAあるいは修飾されたRNA又はDNAである場合がある)からでも構成され得る。例えば、抗体あるいはその抗原結合フラグメント、変異体又は誘導体をコードするポリヌクレオチドは、一本鎖及び二本鎖のDNA、一本鎖領域及び二本鎖領域の混合物であるDNA、一本鎖及び二本鎖のRNA、ならびに、一本鎖領域及び二本鎖領域の混合物であるRNA、一本鎖である場合がある、あるいは、より典型的には、二本鎖である場合があるか、又は、一本鎖領域及び二本鎖領域の混合物である場合があるDNA及びRNAを含むハイブリッド分子から構成され得る。加えて、抗体あるいはその抗原結合フラグメント、変異体又は誘導体をコードするポリヌクレオチドは、RNA又はDNA、あるいは、RNA及びDNAの両方を含む三本鎖領域から構成され得る。抗体あるいはその抗原結合フラグメント、変異体又は誘導体をコードするポリヌクレオチドはまた、安定性又は他の理由のために改変される1つ又は複数の修飾された塩基あるいはDNA骨格又はRNA骨格を含有してもよい。「修飾(改変)(された)」塩基には、例えば、トリチル化塩基及び非通常的塩基(例えば、イノシンなど)が含まれる。様々な修飾をDNA及びRNAに対して行うことができる;したがって、「ポリヌクレオチド」は、化学的、酵素的又は代謝的に改変された形態を包含する。
表II:DPRs、好ましくはC9ORF72−DPRsを認識する抗体のVH領域及びVL領域のヌクレオチド配列
単離された遺伝物質が、本発明の抗体あるいはその抗原結合フラグメント、変異体又は誘導体を提供するために操作された後、抗体をコードするポリヌクレオチドは典型的には、所望される量の抗体を産生させるために使用されることがある宿主細胞への導入のために発現ベクターに挿入される。抗体あるいはそのフラグメント、誘導体又はアナログ(例えば、標的分子に結合する抗体の重鎖又は軽鎖)の組換え発現が本明細書中に記載される。本発明の抗体分子又は抗体の重鎖もしくは軽鎖あるいはその一部分(好ましくは重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインを含有するその一部分)をコードするポリヌクレオチドが得られると、抗体分子を産生させるためのベクターが、この技術分野においてよく知られている技術を使用する組換えDNA技術によって作製される場合がある。したがって、抗体をコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチドを発現させることによってタンパク質を調製するための方法が本明細書中に記載される。当業者によく知られている方法を、抗体コード配列ならびに適切な転写制御シグナル及び翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築するために使用することができる。これらの方法には、例えば、インビトロ組換えDNA技術、合成技術及びインビボ遺伝子組換えが含まれる。したがって、本発明は、本発明の抗体分子あるいはその重鎖又は軽鎖あるいは重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインをコードするヌクレオチド配列をproモーターに機能的に連結されて含む複製可能なベクターを提供する。そのようなベクターは抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む場合があり(例えば、国際特許出願公開WO86/05807及びWO89/01036、ならびに、米国特許第5,122,464号を参照のこと)、また、抗体の可変ドメインが、重鎖全体又は軽鎖全体を発現させるためにそのようなベクターにクローン化される場合がある。
(a)本明細書中上記で定義されるようなポリヌクレオチド又はベクターを含む本明細書中上記で定義されるような宿主細胞を培養すること、及び
(b)前記抗体又はその免疫グロブリン鎖を培養物から単離すること
を含む方法を提供する。
特定の実施形態において、抗体ポリペプチドは、通常の場合には抗体に付随しないアミノ酸配列あるいは1つ又は複数の成分を含む。例示的な改変が下記においてより詳細に記載される。例えば、本発明の単鎖Fv抗体フラグメントは柔軟なリンカー配列を含む場合があり、又は、機能的成分(例えば、PEG、薬物、毒素又は標識(例えば、蛍光性、放射性、酵素、核磁気性及び重金属など))を付加するために改変される場合がある。
本発明は、本明細書中前記で定義されるように、上記で述べられた本発明のDPR結合性分子(例えば、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメント、それらの変異体又は生物工学的誘導体)、あるいは、本発明のポリヌクレオチド、ベクター、又は細胞を含む組成物に関連する。1つの実施形態において、本発明の組成物は医薬組成物であり、かつ、医薬的に許容される担体をさらに含む。さらには、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の意図された使用に依存して、さらなる薬剤(例えば、インターロイキン又はインターフェロンなど)を含む場合がある。変異した及び/又は凝集したDPRs、特にC9ORF72−DPRsの出現を示すか、あるいは、関連づけられる疾患又は障害(例えば、FTLDなど)を処置することにおける使用のために、さらなる薬剤が、小さい有機分子、抗DPR抗体及びそれらの組合せからなる群から選択される場合がある。したがって、特定の好ましい実施形態において、本発明は、DPRタンパク質に伴う疾患又は障害の予防的処置及び治療的処置、DPRタンパク質及び/又は凝集C9ORF72に伴う疾患又は障害の進行又はDPRの処置に対する応答を対象においてモニターすること、あるいは、DPRタンパク質及び/又は凝集C9ORF72−DPRsに伴う疾患又は障害を発症することについての対象の危険性を明らかにすることのための医薬組成物又は診断組成物を調製するための、DPR結合性分子の使用、例えば、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメント、あるいは、それらのいずれか1つの実質的に同じ結合特異性を有する結合性分子、本発明のポリヌクレオチド、ベクター又は細胞の使用に関連する。
ジペプチドリピート(DPR)タンパク質、そのフラグメント、C9ORF72−DPR及び/又はそのフラグメントを標的とする様々なヒト由来抗体を、国際特許出願公開WO2008/081008(その開示内容は参照によって本明細書中に組み込まれる)に記載される方法を改変とともに利用して特定した。具体的には、様々なジペプチドリピートタンパク質がSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された: GA15:H−CHHHHHH(GA)15−OH;GP15:H−C(GP)15−OH;GR15:H−C(GR)15−OH;(PA)15:H−(C(PA)15−OH;(PR)15:H−C(PR)15−OH。その後、ジペプチドリピートタンパク質を、二官能性リンカー(SMCC)を介してウシ血清アルブミン(BSA)にコンジュゲート化した。続いて、直接的ELISAを、非コンジュゲート化ジペプチドリピートタンパク質又はBSAコンジュゲート化ジペプチドリピートタンパク質のどちらかにより、或いはBSA(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)により被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において5μg/mlの濃度で被覆される96ウエルマイクロプレート(Corning)を使用して行った。非特異的結合部位を室温で1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。B細胞馴化培地をメモリーB細胞培養プレートからELISAプレートに移し、RTで1時間インキュベーションし、その後、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)、及び、HRPとコンジュゲート化されたヤギ抗ヒトIgA特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)とインキュベーションした。結合を標準的な比色アッセイでのHRP活性の測定によって求めた。培地に含有される抗体の結合が、BSAに対してではなく、DPRに対して示されたB細胞培養物のみを、抗体クローニングに供した。
上記で特定された抗DPR抗体の可変領域のアミノ酸配列をそれらのmRNA配列に基づいて決定した(図1A〜図1Jを参照のこと)。簡単に記載すると、選択された非不死化メモリーB細胞培養物の生存B細胞を集めた。続いて、選択された抗DPR抗体を産生する細胞からのmRNAを抽出し、cDNAに転換し、抗体の可変領域をコードする配列をPCRによって増幅し、プラスミドベクターにクローン化し、配列決定した。簡単に記載すると、ヒト免疫グロブリン生殖系列レパートリーのすべての配列ファミリーを表すプライマーの組合せを、リーダーペプチド、Vセグメント及びJセグメントの増幅のために使用した。1回目の増幅を、5’末端におけるリーダーペプチド特異的プライマーと、3’末端における定常領域特異的プライマーとを使用して行った(Smith他、Nat Protoc.4(2009)、372〜384)。重鎖及びカッパ軽鎖のために、2回目の増幅を、5’末端におけるVセグメント特異的プライマーと、3’末端におけるJセグメント特異的プライマーとを使用して行った。ラムダ軽鎖のために、2回目の増幅を、5’末端におけるVセグメント特異的プライマーと、3’末端におけるC領域特異的プライマーとを使用して行った(Marks他、Mol.Biol.222(1991)、581〜597;de Haard他、J.Biol.Chem.26(1999)、18218〜18230)。
組換えヒト由来C9orf72抗体のNI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.6B11、NI−308.46F8、NI−308.4M1、NI−308.12A3及びNI−308.16C10の、C9orf72ジペプチドリピートタンパク質についての結合特異性及び最大半量有効濃度(EC50)を求めるために、ELISAでのEC50分析を行った。簡単に記載すると、様々なジペプチドリピートタンパク質がSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された: (GA)15:H−CHHHHHH(GA)15−OH;(GP)15:H−C(GP)15−OH;(GR)15:H−C(GR)15−OH;(PA)15:H−C(PA)15−OH;(PR)15:H−C(PR)15−OH。96ウエルマイクロプレート(Corning Incorporated、Corning、米国)をジペプチドリピートタンパク質ペプチドにより被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において5μg/ml又は20μg/mlのどちらかの濃度で被覆した。非特異的結合部位を室温で1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。一次抗体を示された濃度に希釈し、室温で1時間インキュベーションし、その後、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)とインキュベーションした。結合を標準的な比色アッセイでのHRP活性の測定によって求めた。EC50値を、GraphPad Prismソフトウエア(San Diego、米国)を使用する非線形回帰によって推定した。C9orf72ジペプチドリピートタンパク質ペプチドの(GA)15、(GP)15、(GR)15、(PA)15及び(PR)15についてのヒト由来抗体の結合特異性及びEC50を間接的ELISAによって求めた。抗体NI−308.15O7、抗体NI−308.28G1、抗体NI−308.45C2及び抗体NI−308.18F7は、ポリGA DPRタンパク質をもっぱら認識し、結合親和性がサブナノモル濃度又は低ナノモル濃度の範囲であった(図2A〜図2E)。抗体NI−308.24E11は、ポリPR DPRタンパク質に、低ナノモル濃度のEC50により特異的に結合し(図2A及び図2F)、これに対して、抗体NI−308.16C10は、DPRタンパク質のポリPRを低ナノモル濃度のEC50により優先的に認識し、この抗体はまた、より低い親和性により、ポリGA DPRタンパク質にも結合した(図2A及び図2M)。抗体NI−308.5G2、抗体NI−308.12A3及び抗体NI−308.46E9は、DPRタンパク質のポリGPを、サブナノモル濃度及び低ナノモル濃度のEC50によりそれぞれ優先的に認識し、これらの抗体はまた、より低い親和性により、ポリGA DPRに結合した(図2A、図2G、図2L及び図2H)。抗体NI−308.6B11は多数のDPRタンパク質に対する結合を示し、ポリGR、ポリGA及びポリPRを標的とし、最も大きい親和性が、ポリGR DPRタンパク質についてであった(図2A及び図2I)。類似する結合パターンが、より低い親和性ではあるが、NI−308.46F8について認められた(図2A及び図2J)。抗体NI−308.4M1はDPRタンパク質のポリPAをサブナノモル濃度のEC50により優先的に認識し、この抗体はまた、より低い親和性により、ポリGA DPRタンパク質に結合した(図2A及び図2K)。結論として、RTM(商標)スクリーニングによる健康な高齢ヒトドナー集団のハイスループット免疫レパートリー分析により、C9orf72ヘキサヌクレオチド伸長に伴うDPRを大きい親和性で標的とするヒトモノクローナル抗体の成功したクローニング及び組換え産生がもたらされる。これらの組換えヒト抗体は、ただ1つのDPRについて選択的であるか、又は、多数のDPR種を標的とするかのどちらかであり、これはもしかすると、リピート部における普通の共通したアミノ酸のためであるかもしれない。
組換えヒト由来C9orf72抗体のNI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.6B11、NI−308.46F8、NI−308.4M1、NI−308.12A3及びNI−308.16C10の、ウシ血清アルブミン(BSA)にカップリングされたC9orf72ジペプチドリピートタンパク質についての結合特異性及び最大半量有効濃度(EC50)を求めるために、ELISAでのEC50分析を行った。簡単に記載すると、様々なジペプチドリピートタンパク質がSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された: (GA)15:H−CHHHHHH(GA)15−OH;(GP)15:H−C(GP)15−OH;(GR)15:H−C(GR)15−OH;(PA)15:H−C(PA)15−OH;(PR)15:H−C(PR)15−OH。その後、DPRタンパク質ペプチドを、二官能性リンカー(SMCC)を介してウシ血清アルブミン(BSA)にコンジュゲート化した。96ウエルマイクロプレート(Corning Incorporated、Corning、米国)をBSAカップリング型又はBSA非カップリング型のジペプチドリピートタンパク質ペプチドにより被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において5μg/ml又は20μg/mlのどちらかの濃度で被覆した。非特異的結合部位を室温で1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。一次抗体を示された濃度に希釈し、室温で1時間インキュベーションし、その後、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)とインキュベーションした。結合を標準的な比色アッセイでのHRP活性の測定によって求めた。EC50値を、GraphPad Prismソフトウエア(San Diego、米国)を使用する非線形回帰によって推定した。同程度の結合親和性が、NI−308.18F7、NI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.4M1及びNI−308.12A3の各抗体についてはBSAカップリング型DPR及び非カップリング型DPRについて明らかにされた(図3A〜図3D、図3G、図3H、図3K、図3L)。抗体NI−308.45C2、抗体NI−308.24E11及び抗体NI−308.16C10は、低下した親和性をそれぞれのBSAカップリング型DPRペプチドについて示し(図3A、図3E、図3F及び図3M)、一方で、抗体NI−308.6B11及び抗体NI−308.46F8はこれらの実験条件のもとではBSAカップリング型DPRには結合しなかった(図3A、図3I及び図3J)。結論として、上記ヒトDPR抗体のほとんどが、BSAキャリアタンパク質にカップリングされたDPRペプチドを、疎水性被覆されたペプチドに対する同程度の親和性で認識することができる。個々の候補物について認められる結合親和性がより低いことは、BSAに対する個々のDPRペプチドの不良なカップリング効率、BSAとカップリングしたときの異なる立体配座、又は、キャリアに対する部位特異的な化学的カップリングの後ではエピトープが立体的に接近できないことのためであり得るかもしれない。
NI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.6B11及びNI−308.46F8の各組換え抗体の標的特異性を明らかにするために、間接的ELISAを下記のように行った。96ウエルマイクロプレート(Corning)を異なる標的タンパク質により被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において1μg/ml〜10μg/mlの濃度で被覆した。非特異的結合部位をRTで1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。NI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.6B11及びNI−308.46F8の各抗体を20nMの濃度で希釈し、RTで1時間インキュベーションした。結合を、HRPとコンジュゲート化されるロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)を使用して明らかにし、その後、HRP活性の測定を標準的な比色アッセイで行った。標的タンパク質についてのシグナルを、メジアンを超える増加倍数で計算した。NI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.6B11及びNI−308.46F8の各ヒト由来抗体の標的特異性を間接的ELISAによって明らかにすることにより、C9orf72ジペプチドリピートタンパク質及び6つの無関係なアミロイド形成タンパク質(PHFタウ、タウ、TDP−43、TTR、flAPP及びHTT)に対する抗体結合を評価した。図4に示されるように、ヒト由来抗体のNI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.6B11及びNI−308.46F8により、DPRペプチドに対するそれらの大きい結合特異性が、無関係なアミロイド原性タンパク質に対する交差反応性をほとんどの候補体については伴うことなく、又は最小限に伴って明らかにされた(図4A〜図4F、図4H及び図4I)。抗体NI−308.46E9については、上昇した標的外シグナルがいくつかの分析物について検出された(図4G)。
組換えヒト由来C9orf72抗体のNI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.6B11、NI−308.46F8、NI−308.4M1、NI−308.12A3及びNI−308.16C10の、C9orf72ジペプチドリピートタンパク質についての結合特異性を明らかにするために、免疫ブロット分析を行った。様々なジペプチドリピートタンパク質ペプチドがSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された:(GA)15:H−CHHHHHH(GA)15−OH;(GP)15:H−C(GP)15−OH;(GR)15:H−C(GR)15−OH;(PA)15:H−C(PA)15−OH;(PR)15:H−C(PR)15−OH。その後、DPRタンパク質ペプチドを、二官能性リンカー(SMCC)を介してウシ血清アルブミン(BSA)にコンジュゲート化した。簡単に記載すると、BSAとコンジュゲート化されたジペプチドリピートタンパク質ペプチド(0.5μg)を、酸化防止剤が補われるNovex(登録商標)NuPAGE(登録商標)MES SDS泳動緩衝液(Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)を使用するグラジエントSDS−PAGE(Novex(登録商標)Bis−Tris NuPAGE(登録商標)4−12%;Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)によって分離した。その後、分離されたタンパク質をNovex(登録商標)NuPAGE(登録商標)転写緩衝液2x(Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)の使用によってメタノール活性化PVDFメンブラン(Immobilon(登録商標)−P転写メンブラン、Merck&Cie、Schaffhausen、スイス)にエレクトロブロットした(Novex(登録商標)セミドライブロッター、1h、25V)。非特異的結合部位を4℃で一晩(又は代替において室温で1時間)、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(PBST)(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。NI−308抗体を10nM又は100nMのどちらかの濃度で希釈し、室温で1時間(又は代替において4℃で1晩)インキュベーションした。メンブランをPBSTにおいて3回、RTで15分間洗浄し、その後、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(1:20000又は1:10000の希釈、Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)と室温で1時間インキュベーションした。抗体結合を、ECL及びImageQuant350検出(GE Healthcare、Otelfingen、スイス)を使用してメンブラン発色によって明らかにした。
組換えヒト由来C9orf72 DPR抗体のNI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11及びNI−308.6B11の溶液中での結合を免疫沈降によって評価すること。簡単に記載すると、様々なジペプチドリピートタンパク質がSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された: (GA)15:H−CHHHHHH(GA)15−OH;(GP)15:H−C(GP)15−OH;(GR)15:H−C(GR)15−OH;(PA)15:H−C(PA)15−OH;(PR)15:H−C(PR)15−OH。5マイクログラムのBSA非カップリング型ジペプチドリピートタンパク質ペプチドを500μlのPBS(pH7.4;Gibco(登録商標)、Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)において10μg/mlの最終濃度に希釈した。DPRタンパク質ペプチドのサンプルを、回転プラットフォームでの4℃における30分間のインキュベーションによって25μlのDynabeads(登録商標)プロテインA(Novex(登録商標);Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)による事前の吸着に供した。1μg又は10μgの選択された抗体を事前吸着サンプルに加え、回転プラットフォームにおいて4℃で一晩インキュベーションした。免疫複合体を、25μlのプロテインA−Dynabeadsの添加及び回転プラットフォームでの4℃における2時間のインキュベーションによって捕獲した。ビーズを製造者の説明書に従って洗浄し、サンプル緩衝液に懸濁し、95℃で3分間加熱した。ウエスタンブロット分析のために、免疫複合体及び非カップリング型DPRタンパク質ペプチド(500ng)を、Novex(登録商標)NuPAGE(登録商標)MES SDS泳動緩衝液(Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)を使用するSDS−PAGE(Novex(登録商標)Bis−Tris NuPAGE(登録商標)12%;Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)によって非還元条件下で分離した。分離されたタンパク質を、Novex(登録商標)NuPAGE(登録商標)転写緩衝液(Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)においてメタノール活性化PVDFメンブラン(Immobilon(登録商標)−P転写メンブラン、Merck&Cie、Schaffhausen、スイス)にエレクトロブロットした(Novex(登録商標)セミドライブロッター、1h、25V)。非特異的結合部位を4℃で一晩、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(PBST)(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。DPRタンパク質が下記の検出抗体との室温での1時間のインキュベーションによって明らかにされた: (GA)15:NI−308.28G1、10nM;(PR)15:NI−308.24E11、100nM;(GR)15:抗C9ORF72/C9RANTクローン5A5、1:5000の希釈(MABN778、Merck&Cie、Schaffhausen、スイス)。メンブランをPBSTで3回、RTで15分間洗浄し、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(1:10000の希釈、Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)、又は、HRPとコンジュゲート化されたマウス抗ラットカッパ抗体(1:10000の希釈、SouthernBiotech、Birmingham、米国)のどちらかと室温で1時間インキュベーションした。メンブランを、ECL及びImageQuant350検出(GE Healthcare、Otelfingen、スイス)を使用して発色させた。抗体NI−308.15O7、抗体NI−308.18F7、抗体NI−308.45C2及び抗体NI−308.28G1により、ポリGA DPRタンパク質ペプチドが溶液中で捕獲され(図6A)、これに対して、抗体NI−308.24E11及び抗体NI−308.6B11により、ポリPR及びポリGRがそれぞれ沈殿させられた(図6B及び図6C)。NI−43A11アイソタイプコントロール抗体は、試験されたDPRタンパク質ペプチドのどれも沈殿させなかった(図6A〜図6C)。結論として、上記ヒト由来C9orf72抗体は溶液中においてDPRタンパク質ペプチドと結合し、これらを沈殿させることができる。
組換えヒト由来抗体のNI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.45C2、NI−308.18F7、NI−308.24E11、NI−308.5G2、NI−308.46E9、NI−308.6B11及びNI−302.4M1の、異なるリピートサイズのC9orf72 DRPに対する結合親和性を明らかにするために、ELISAでのEC50分析を行った。簡単に記載すると、様々なジペプチドリピートタンパク質がSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された: GA20:H−(GA)20HHHHHH−NH2;GA10:H−(GA)10HHHHHH−NH2;GA6:H−(GA)6HHHHHH−NH2;GA5:H−(GA)5HHHHHH−NH2;GA4:H−(GA)4HHHHHH−NH2;GA3:H−(GA)3HHHHHH−NH2;GA2:H−(GA)2HHHHHH−NH2;GP20:H−(GP)20HHHHHH−NH2;GP10:H−(GP)10HHHHHH−NH2;GP6:H−(GP)6HHHHHH−NH2;GP5:H−(GP)5HHHHHH−NH2;GP4:H−(GP)4HHHHHH−NH2;GP3:H−(GP)3HHHHHH−NH2;GP2:H−(GP)2HHHHHH−NH2。GR20:H−(GR)20HHHHHH−NH2;GR10:H−(GR)10HHHHHH−NH2;GR6:H−(GR)6HHHHHH−NH2;GR5:H−(GR)5HHHHHH−NH2;GR4:H−(GR)4HHHHHH−NH2;GR3:H−(GR)3HHHHHH−NH2;GR2:H−(GR)2HHHHHH−NH2;PA20:H−(PA)20HHHHHH−NH2;PA10:H−(PA)10HHHHHH−NH2;PA6:H−(PA)6HHHHHH−NH2;PA5:H−(PA)5HHHHHH−NH2;PA4:H−(PA)4HHHHHH−NH2;PA3:H−(PA)3HHHHHH−NH2;PA2:H−(PA)2HHHHHH−NH2;PR20:H−(PR)20HHHHHH−NH2;PR10:H−(PR)10HHHHHH−NH2;PR6:H−(PR)6HHHHHH−NH2;PR5:H−(PR)5HHHHHH−NH2;PR4:H−(PR)4HHHHHH−NH2;PR3:H−(PR)3HHHHHH−NH2;PR2:H−(PR)2HHHHHH−NH2。96ウエルマイクロプレート(Corning Incorporated、Corning、米国)をジペプチドリピートタンパク質ペプチドにより被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において50μg/mlの濃度で被覆した。非特異的結合部位を室温で1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。一次抗体を示された濃度に希釈し、室温で1時間インキュベーションし、その後、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)とインキュベーションした。結合を標準的な比色アッセイでのHRP活性の測定によって求めた。EC50値を、GraphPad Prismソフトウエア(San Diego、米国)を使用する非線形回帰によって推定した。
組換えヒト由来抗体のNI−308.15O7、NI−308.28G1、NI−308.18F7及びNI−308.5G2の、異なるリピートサイズのC9orf72ジペプチドリピートタンパク質に対する結合親和性を明らかにすること。簡単に記載すると、様々なHisタグ型ジペプチドリピートタンパク質ペプチドがSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された: GA20:H−(GA)20HHHHHH−NH2;GA10:H−(GA)10HHHHHH−NH2;GA6:H−(GA)6HHHHHH−NH2;GA5:H−(GA)5HHHHHH−NH2;GA4:H−(GA)4HHHHHH−NH2;GA3:H−(GA)3HHHHHH−NH2;GA2:H−(GA)2HHHHHH−NH2;GP20:H−(GP)20HHHHHH−NH2;GP10:H−(GP)10HHHHHH−NH2;GP6:H−(GP)6HHHHHH−NH2;GP5:H−(GP)5HHHHHH−NH2;GP4:H−(GP)4HHHHHH−NH2;GP3:H−(GP)3HHHHHH−NH2;GP2:H−(GP)2HHHHHH−NH2。96ウエルマイクロプレート(Corning Incorporated、Corning、米国)を、モノクローナルマウス抗Hisタグ抗体(Takara Bio Europe/Clontech、Saint−Germain−en−Laye、フランス)により被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において10μg/mlの濃度で、4℃で一晩被覆した。非特異的結合部位を室温で1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。洗浄工程の後、PBS(pH7.4)における1μM又は5μMのどちらかの等しい濃度でのHisタグ化C9orf72 DPRタンパク質ペプチドを、室温での1時間にわたる抗Hisタグ抗体による標的捕獲のために加えた。さらなる洗浄工程の後、NI−308抗体を示された濃度に、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)において希釈し、室温で1時間インキュベーションした。DPRタンパク質ペプチドに対する抗体結合を、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(1:5000の希釈;Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)によってRTで1時間、検出した。結合を標準的な比色アッセイでのHRP活性の測定によって求めた。EC50値を、GraphPad Prismソフトウエア(San Diego、米国)を使用する非線形回帰によって推定した。リピート長さが異なるC9orf72 DPRタンパク質についての選択されたNI−308抗体の結合親和性を、DPRタンパク質のHisタグ捕捉の後、サンドイッチELISAによって明らかにした。抗体NI−308.1507、抗体NI−308.18F7、抗体NI−308.28G1は、ポリGA DPRタンパク質ペプチドに対する溶液中での結合のためには最低でも10回のGAリピートを必要とした(図8A、図8C〜図8E)。抗体NI−308.18F7及び抗体NI−308.28G1についての結合親和性がサブナノモル濃度の範囲であり、(GA)10DPRタンパク質ペプチド及び(GA)20DPRタンパク質ペプチドの両方については同等であった(図8A、図8D及び図8E)。抗体NI−308.15O7は、伸長した(GA)20DPRタンパク質ペプチドについてのみ高親和性結合を示した(図8A及び図8C)。抗体NI−308.5G2は、類似する結合依存性を、伸長したポリGP DPRリピート長さに対して示し、有意な結合が20回のGPリピートからでのみ始まった(図8B及び図8F)。結論として、ヒト由来C9orf72 DPR抗体は、短いリピートに対する結合を伴うことなく、かつ、伸長したジペプチドリピートに対する優先的な高親和性結合を伴って、DPRに対する顕著なリピート長さ依存的な結合を示す。伸長したDPRについての認められた選択性が、疎水性被覆されたペプチド(実施例9)と比較して、抗原捕獲の後では一層より顕著であった。
組換えヒト由来のNI−308.18F7抗体及びNI−308.15O7抗体の、モノマー型及び凝集型のGA C9orf72ジペプチドリピートタンパク質に対する結合特異性及び最大半量有効濃度(EC50)を明らかにすること。
C9orf72ジペプチドリピートタンパク質ペプチド
ジペプチドリピートタンパク質(GA)20(H−(GA)20HHHHHH−NH2)がSchafer−N(Copenhagen、デンマーク)によって合成され、精製された。凍結乾燥ペプチドをDMSO(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)に10mg/mlの濃度で溶解した。
モノマー型DPRタンパク質調製物を得るために、(GA)20ペプチドを炭酸塩緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)に200μg/mlの濃度で溶解し、直ちに−80℃で凍結した。DPR凝集物を得るために、(GA)20ペプチドを酢酸ナトリウム緩衝液(50mM C2H3O2Na、100mM KCl及び1mM EDTA、pH3.0)に200μg/mlの濃度で溶解し、振とう(600rpm)を行いながら室温で72時間インキュベーションした。ペプチド調製物を、使用されるまで−80℃で貯蔵した。
サンプルをグロー放電により炭素被覆された銅グリッドに吸着させた。過剰なサンプルをろ紙でのブロッティングによって除いた。グリッドを2%(w/v)酢酸ウラニルにより1分間染色し、過剰な酢酸ウラニルを蒸留脱イオン水により洗浄した。グリッドを風乾し、100kVの加速電圧を用いるPhilips社のCM100透過型電子顕微鏡を使用して画像化した。
96ウエルマイクロプレート(Corning Incorporated、Corning、米国)をモノマー型及び凝集型の(GA)20DPRタンパク質ペプチド調製物により被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において5μg/mlの濃度で被覆した。非特異的結合部位を室温で1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。一次抗体を示された濃度に希釈し、室温で1時間インキュベーションし、その後、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)とインキュベーションした。結合を標準的な比色アッセイでのHRP活性の測定によって求めた。EC50値を、GraphPad Prismソフトウエア(San Diego、米国)を使用する非線形回帰によって推定した。
96ウエルマイクロプレート(Corning Incorporated、Corning、米国)を、モノクローナルマウス抗Hisタグ抗体(Takara Bio Europe/Clontech、Saint−Germain−en−Laye、フランス)により被覆緩衝液(15mM Na2CO3、35mM NaHCO3、pH9.42)において10μg/mlの濃度で、4℃で一晩被覆した。非特異的結合部位を室温で1時間、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)によりブロッキング処理した。洗浄工程の後、PBS(pH7.4)における5μMの等しい濃度でのhisタグ化(GA)20DPRタンパク質ペプチド調製物を、室温での1時間にわたる抗Hisタグ抗体による標的捕獲のために加えた。さらなる洗浄工程の後、NI−308抗体を示された濃度に、2%のBSAを含有するPBS/0.1%Tween(登録商標)−20(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)において希釈し、RTで1時間インキュベーションした。DPRタンパク質ペプチドに対する抗体結合を、HRPとコンジュゲート化されたロバ抗ヒトIgG Fcγ特異的抗体(1:5000の希釈;Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)によってRTで1時間、検出した。結合を標準的な比色アッセイでのHRP活性の測定によって求めた。EC50値を、GraphPad Prismソフトウエア(San Diego、米国)を使用する非線形回帰によって推定した。
組換えヒトNI−308抗体の純度及び完全性を評価すること。簡単に記載すると、ヒトNI−308抗体をCHO−S細胞の一過性トランスフェクションによって発現させ、FPLCシステム(AKTApurifier;GE Healthcare Life Sciences)でのプロテインA親和性精製によって精製した。PD−10カラム(GE Healthcare Life Sciences)での脱塩の後、抗体をPBSにおいて配合した。5μgの精製された組換えヒトNI−308抗体を、酸化防止剤が補われるNovex(登録商標)NuPAGE(登録商標)MES SDS泳動緩衝液(Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)を使用するグラジエントSDS−PAGE(Novex(登録商標)Bis−Tris NuPAGE(登録商標)4−12%;Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)によって還元条件下で分離し、その後、クーマシーブルー染色(Novex(登録商標)SimplyBlue(商標) SafeStain、Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)を行った。結果として、組換えヒトNI−308抗体の還元条件下でのSDS−PAGE分析により、抗体の重鎖及び軽鎖に対応する2つの主要なバンドが、予想されたサイズにおいて明らかにされた。有意な混入物又はタンパク質分解生成物は検出できなかった(図13)。
ヒトC9orf72−FTLD患者及び非神経学的コントールに由来する死後小脳組織におけるC9orf72ジペプチドリピートタンパク質に対する、抗体NI−308.18F7、抗体NI−308.15O7、抗体NI−308.5G2及び抗体NI−308.4M1の結合を評価すること。簡単に記載すると、C9orf72ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有する3名のFTLD患者と、1名の非神経学的コントロール対象とから得られる小脳のホルマリン固定されたパラフィン包埋の5μm切片(BiOBANC HCB−IDIBAPS、Barcelona、スペイン)を、1mMのEDTA緩衝液(pH8.3)における加熱処理及び12分間のマイクロ波照射(600W)によって抗原回復のために前処理した。内因性ペルオキシダーゼ活性の消去をメタノールにおける3%H2O2によるRTでの10分間の処理によって達成した。非特異的結合部位を、PBS/5%血清(ウマ/ヤギ)/4%BSAを用いてRTで1時間ブロッキング処理した。ブロッキング処理工程の後、切片を、5nMの濃度でのヒト由来のNI−308.18F7抗体、NI−308.15O7抗体、NI−308.5G2抗体及びNI−308.4M1抗体と、又は、1:5000希釈でのC9RNATコントロール抗体(Novus Biologicals、Littleton、米国)と4℃で一晩インキュベーションした。検出を、ビオチン化ロバ抗ヒトIgG(H+L)(1:350の希釈、Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.、West Grove、米国)又は抗ウサギ二次抗体(1:250の希釈、Vector Laboratories;Burlingame、米国)を用いて行い、抗体シグナルを、Vectastain Elite ABCキット(Vector Laboratories、Burlingame、米国)により増幅し、ジアミノベンジジン(DAB、Thermo Scientific、Rockford、米国)により検出した。スライドを、Eukitt(登録商標)封入剤(O.Kindler GmbH;Freiburg、ドイツ)を使用して封入した。明視野画像化を、Dotslide VS120スライドスキャナー(Olympus Schweiz AG、スイス)を使用して行った。NI−308.18F7、NI−308.15O7、NI−308.5G2及びNI−308.4M1の病理学的なC9orf72ジペプチドリピートタンパク質に対する結合を、FTLD患者及び非神経学的コントロール対象から得られる小脳切片の免疫組織化学的分析によって評価した。図14A及び図14Bに示されるように、ヒト由来のNI−308.18F7抗体、NI−308.15O7抗体及びNI−308.5G2抗体により、ニューロン細胞質封入体、ニューロン核内封入体及び異栄養性神経突起が、試験された3名すべてのC9orf72−FTLD症例の小脳の顆粒細胞層において明らかにされた。対照的に、非神経学的なコントロール小脳は、試験されたすべての抗体について陰性であった(図14A)。図14Cに示されるように、抗体NI−308.4M1により、ニューロン細胞質封入体及びニューロン核内封入体が、非神経学的コントロール症例ではなく、C9orf72−FTLD症例の小脳の顆粒細胞層において明らかにされた。結論として、ヒト由来抗体のNI−308.18F7、NI−308.15O7、NI−308.5G2及びNI−308.4M1により、C9orf72ジペプチドリピートタンパク質凝集物がC9orf72−FTLD症例の小脳の顆粒細胞層において特異的に検出され、その一方で、染色がコントロール小脳では認められず、このことはこれらの抗体の大きい標的特異性を明らかにする。
C9orf72ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有するヒトFTLD患者から得られる死後小脳組織におけるC9orf72 DPRタンパク質の異なった種の局在化を評価すること。簡単に記載すると、抗体NI−308.18F7を、Atto488タンパク質標識キット(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)を製造者の説明書に従って使用することによって蛍光色素Atto488に直接にコンジュゲート化した。抗体NI−308.5G2を、Atto550タンパク質標識キット(Sigma−Aldrich、Buchs、スイス)を製造者の説明書に従って使用することによってAtto550に直接にコンジュゲート化した。免疫蛍光組織化学実験のために、C9orf72ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有するFTLD患者から得られる小脳のホルマリン固定されたパラフィン包埋の5μm切片(BiOBANC HCB−IDIBAPS、Barcelona、スペイン)を、1mMのEDTA緩衝液(pH8.3)における加熱処理及び12分間のマイクロ波照射(600W)によって抗原回復のために前処理した。非特異的結合部位を、PBS/5%血清(ウマ/ヤギ)/4%BSAを用いて室温で1時間ブロッキング処理した。ブロッキング処理工程の後、切片をヒト抗体NI−308.18F7−Atto488及びヒト抗体NI−308.5G2−Atto550と5nMで、室温で2時間インキュベーションした。免疫染色の後、組織切片を、組織の自己蛍光を低下させるために0.1%ズダンブラックB溶液と室温で10分間インキュベーションした。核の対比染色をDAPI核酸染料(5mg/mlストック溶液の1:1000希釈物、Molecular Probes(登録商標)、Life Technologies Europe B.V.、Zug、スイス)の使用によって行った。スライドを、Hydromount(National Diagnostics、Atlanta、米国)封入剤を使用して封入した。蛍光画像化を、Dotslide VS120スライドスキャナー(Olympus Schweiz AG、スイス)を使用して行った。
次々と現れる細胞培養モデル及び動物モデルでの近年の報告により、異常なC9orf72 DPRタンパク質の毒性についての証拠が提供された。例えば、ハエ及びいくつかの細胞培養モデルにおいて、特にアルギニンに富むDPRタンパク質(ポリGR及びポリPR)が、核封入体及び核小体ストレスを誘導することによって、毒性であることが見出され(Kwon他、Science 345(2014)、1139〜1145;Mizielinska他、Science 345(2014)、1192〜1194;Tao他、Hum.Mol.Genet.24(2015)、2426〜2441;Wen他、Neuron 84(2014)、1213〜1225;Yang他、Acta Neuropathol.130(2015)、525〜535)、一方で、他のモデルにより、毒性が細胞培養系における細胞質ポリGA凝集物について報告された(May他、Acta Neuropathol.128(2014)、485〜503;Zang他、Acta Neuropathol.128(2014)、505〜524)。
凝集しやすいタンパク質及び/又は誤って折り畳まれたタンパク質に対して開発された免疫療法取り組みは、有望な結果をいくつかの神経変性疾患の前臨床研究及び臨床研究においてもたらしている。C9orf72ヘキサヌクレオチドリピート伸長により媒介されるALS/FTLDの病理学的特徴を再現する遺伝子組換えマウスモデルが近年、開発されている(Chew他、Science、348(2015)、1151〜1154;及び国際特許出願公開WO2014/159247(A1))。これらのマウスモデルの作製のために、全長型又は短縮型のどちらかのヘキサヌクレオチドリピートが伸長したC9orf72遺伝子(約450回〜500回の間のヘキサヌクレオチドリピート)を有する細菌人工染色体構築物、又は、66回のC9orf72ヘキサヌクレオチドリピートの配列を有するアデノ関連ウイルスベクターが使用された。これらのマウスモデルにおいて、C9orf72ヘキサヌクレオチドリピート伸長により媒介される核RNA巣及びDPRタンパク質の蓄積が中枢神経系において検出されている。さらには、C9orf72疾患の顕著な病理学的特徴(例えば、ニューロン喪失、行動異常、運動障害及び生存低下など)が、異なる遺伝子組換えマウスモデルにおいて認められている。これらのマウスモデルは、本発明の抗体の治療有用性を調べるために使用することができる。具体的には、スクリーニングされる抗体が、多様な可能な経路(例えば、腹腔内の抗体注射、頭蓋内注射、脳室内脳注入など)で動物に適用され、治療効果について調べられる場合がある。
Claims (48)
- 第9染色体のオープンリーディングフレーム72(C9orf72)遺伝子からそのアンチセンス方向で翻訳されるような少なくとも1つのDPR(ポリ(Pro−Arg;PR)、ポリ(Pro−Ala;PA)、ポリ(Gly−Pro;GP))、及び/又は、C9orf72遺伝子からそのセンス方向で翻訳されるような少なくとも1つのDPR(ポリ(Gly−Arg;GR)、ポリ(Gly−Ala;GA)、ポリ(Gly−Pro;GP))を認識するヒト由来のモノクローナル抗ジペプチド(XX’)リピート(DPR)抗体(好ましくは、リピート数は(XX’)15である)或いはそのDPR結合フラグメント、合成変異体又は生物工学誘導体。
- C9orf72遺伝子からそのアンチセンス方向で翻訳されるような少なくとも1つのDPRと、C9orf72遺伝子からそのセンス方向で翻訳されるような少なくとも1つのDPRとを認識する、請求項1に記載の抗体。
- 前記DPRがタンパク質に含有され、又はタンパク質にコンジュゲート化され(DPR−タンパク質)、好ましくは、前記タンパク質がウシ血清アルブミン(BSA)であり、前記DPRにコンジュゲート化される、請求項1又は2に記載の抗体。
- DPRタンパク質の組合せを認識し、好ましくは、ポリ(GR)、ポリ(PR)及び場合によりポリ(GA)を認識し、又は、ポリ(GA)及びポリ(GP)を認識し、又は、ポリ(GA)及びポリ(GR)を認識し、又は、ポリ(GR)及びポリ(PR)を認識し、又は、ポリ(GA)、ポリ(GR)及び場合によりポリ(PR)を認識し、又は、ポリ(PA)、ポリ(PR)及び場合によりポリ(GR)を認識し、又は、ポリ(PA)及びポリ(GA)を認識する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- (XX’)15からなるDPRペプチドと結合することができ、場合により、BSAにカップリングされる前記ペプチドには結合しない、又は少なくともより小さい大きさで結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記DPR及びDPRタンパク質の凝集型形態とそれぞれ結合することができる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記DPR−タンパク質がC9ORF72−DPRである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
- GAリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体:
(a)抗体NI−308.18F7、抗体NI−308.15O7、抗体NI−308.28G1及び抗体NI−308.45C2のいずれか1つのVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1A〜図1Dのいずれか1つに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号2、配列番号8、配列番号22、配列番号26、配列番号30、配列番号34)、及び
(ii)VL配列(配列番号4、配列番号6、配列番号10、配列番号12、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36);
(b)図1A〜図1Dのいずれか1つに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - GPリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体:
(a)抗体NI−308.5G2、抗体NI−308.46E9及び抗体NI−308.12A3のいずれか1つのVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は、図1F、図1G及び図1Lに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号14、配列番号18、配列番号44、配列番号48、配列番号72、配列番号76)、及び
(ii)VL配列(配列番号16、配列番号20、配列番号46、配列番号50、配列番号74、配列番号78);
(b)図1F、図1G又は図1Lに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - GRリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体:
(a)抗体NI−308.6B11又は抗体NI−308.46F8のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1H及び図1Iに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号52、配列番号56、配列番号58、配列番号62)、及び
(ii)VL配列(配列番号54、配列番号60);
(b)図1H又は図1Iに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - PRリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体:
(a)抗体NI−308.24E11のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1Eに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号38)、及び
(ii)VL配列(配列番号40、配列番号42);
(b)図1Eに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - PAリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体:
(a)抗体NI−308.4M1のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1Jに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号64、配列番号68)、及び
(ii)VL配列(配列番号66、配列番号70);
(b)図1Jに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - PRリピートを含むDPRを認識し、下記のものをその可変領域において含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体:
(a)抗体NI−308.16C10のVH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)、ただし、前記VH可変領域アミノ酸配列及び/又はVL可変領域アミノ酸配列は図1Mに示され、かつ、下記の(i)VH配列及び(ii)VL配列においてそれぞれ示される:
(i)VH配列(配列番号80、配列番号84)、及び
(ii)VL配列(配列番号82、配列番号86);
(b)図1Mに示されるようなVH領域及び/又はVL領域のアミノ酸配列;
(c)(a)の前記アミノ酸配列のいずれか1つの部分的変化から生じるアミノ酸配列からなる少なくとも1つのCDR;
(d)(b)の前記アミノ酸配列の部分的変化から生じるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域、並びに/或いは
(e)前記VH領域及び/又はVL領域或いは前記少なくとも1つのCDRに対して異種であるポリペプチド配列を場合によりさらに含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントであって、好ましくは、ポリペプチド配列がヒト定常ドメインを含み、好ましくはIgGタイプのヒト定常ドメインを含み、最も好ましくはIgG1クラス又はIgG1アイソタイプのヒト定常ドメインを含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.5G2である、又は抗体NI−308.5G2に由来する、請求項9に記載の抗体。
- ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.6B11である、又は抗体NI−308.6B11に由来する、請求項10に記載の抗体。
- ポリPRリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.6B11である、又は抗体NI−308.6B11に由来する、請求項10又は14に記載の抗体。
- ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.4M1である、又は抗体NI−308.4M1に由来する、請求項12に記載の抗体。
- ポリGAリピートともまた結合することができ、好ましくは、抗体NI−308.16C10である、又は抗体NI−308.16C10に由来する、請求項13に記載の抗体。
- 非カップリング型のDPRペプチドと選択的又は優先的に結合する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
- リピート数nが6以上(好ましくは10以上、より好ましくは15以上)である場合においてのみ前記DPRに結合する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体。
- 非カップリング型のDPR及びBSAカップリング型のDPRと、実質的に等しい親和性で、又は、ほぼ同じ程度の大きさで結合することができ、好ましくは、前記非カップリング型DPR及び前記BSAカップリング型DPRと結合することについてのEC50(最大半量有効濃度)が、間接的ELISAによって求められる場合(リピート数nは15である)、最大でも20倍以下(好ましくは最大でも15倍以下、より好ましくは最大でも10倍以下、一層より好ましくは最大でも5倍以下、最も好ましくは最大でも約2倍以下又は3倍)異なる、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
- 2つ以上の異なるDPRと、実質的に等しい親和性で、又は、ほぼ同じ程度の大きさで結合することができ、好ましくは、前記DPRのいずれか1つと結合することについてのEC50が、間接的ELISAによって求められる場合、DPRn又はDPRnタンパク質(リピート数nは15である)と結合することについては少なくとも200nM以下であり、好ましくは150nM以下であり、より好ましくは100nM以下であり、一層より好ましくは50nM以下であり、最も好ましくは25nM以下である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体。例えば、抗体NI−308.5G2は(GA)15とは約15.3のEC50で、(GP)15とは約0.88のEC50で結合し、抗体NI−308.6B11は(GA)15とは約38.4のEC50で、(GR)15とは約0.94のEC50で、(PR)15とは約119のEC50で結合する;実施例3及び図2を参照のこと。
- 間接的ELISAによって求められる場合、25nM以下の、好ましくは2nM以下の、より好ましくは1nM以下の、最も好ましくは0.5nM以下のEC50(最大半量有効濃度)値に対応する、少なくとも1つのDPRn又はDPRnタンパク質(リピート数nは15である)に対する結合親和性を有する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体。
- キメラなマウス−ヒト抗体又はマウス化抗体である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜24のいずれか一項で定義されるようDPR又はDPR−タンパク質に対する特異的な結合について、請求項1〜24のいずれか一項に記載される抗体と競合する抗体又は抗原結合分子。
- 単鎖Fvフラグメント(scFv)、F(ab’)フラグメント、F(ab)フラグメント及びF(ab’)2フラグメントからなる群から選択される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載される抗体の免疫グロブリン鎖の結合ドメイン又は可変領域を少なくともコードするポリヌクレオチドであって、好ましくはcDNAであるポリヌクレオチド。
- 請求項27に記載される前記ポリヌクレオチドを、必要な場合には前記結合性分子の他方の免疫グロブリン鎖の可変領域をコードする請求項27に記載されるポリヌクレオチドとの組合せで含むベクター。
- 請求項27に記載されるポリヌクレオチド又は請求項28に記載されるベクターを含む宿主細胞。
- 抗DPR抗体を製造するための、請求項27に記載されるcDNA、請求項28に記載されるベクター、又は請求項30に記載される宿主細胞の使用。
- 抗DPR抗体或いはその生物工学誘導体又は免疫グロブリン鎖を調製するための方法であって、
(a)請求項29に記載される細胞を培養すること、及び
(b)前記抗体又はその免疫グロブリン鎖を前記培養物から単離すること
を含む方法。 - 請求項27に記載されるポリヌクレオチドによってコードされる、又は、請求項31に記載される方法によって得ることができる抗体又はその免疫グロブリン鎖。
- 検出可能に標識される、請求項1〜26又は32のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記検出可能な標識が、酵素、放射性同位体、蛍光団及び重金属からなる群から選択される、請求項34に記載の抗体。
- 薬物に結合させられる、請求項1〜26又は32のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜26又は32〜35のいずれか一項に記載される抗体、請求項27に記載されるポリヌクレオチド、請求項28に記載されるベクター、或いは請求項29に記載される細胞を含む組成物。
- 医薬組成物であり、かつ、医薬的に許容され得る担体をさらに含む、請求項36に記載の組成物。
- ワクチンである、請求項37に記載の組成物。
- DPR凝集物及びDPR−タンパク質凝集物に伴う、又は、DPR凝集物及びDPR−タンパク質凝集物によって引き起こされる障害の処置において使用されるための医薬組成物を調製する方法であって、
(a)請求項29に記載される細胞を培養すること;
(b)前記抗体、その生物工学誘導体又は免疫グロブリン鎖を前記培養物から医薬品グレードにまで精製すること;及び
(c)前記抗体又はその生物工学誘導体を医薬的に許容され得る担体と混合すること
を含む方法。 - 凝集型DPRタンパク質(例えば、C9ORF72−DPR)に伴う疾患及び/又は症状を処置するために有用であるさらなる薬剤をさらに含む、請求項36又は37に記載の医薬組成物。
- 診断組成物である、請求項40に記載の組成物。
- 免疫又は核酸に基づく診断方法において従来から使用される試薬を含む、請求項41に記載の診断組成物。
- DPRタンパク質及びその凝集型形態に伴う疾患の予防的処置及び治療的処置のための医薬組成物又は診断組成物を調製することにおいて使用されるための、請求項1〜26若しくは32〜35のいずれか一項に記載の抗体、又は、前記抗体のいずれか1つの実質的に同じ結合特異性を有するDPRタンパク質結合分子、請求項27に記載のポリヌクレオチド、請求項28に記載のベクター、或いは、請求項29に記載の細胞。
- 前記疾患が、前頭側頭葉変性症(FTLD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及びFTLD−ALSからなる群から選択される、予防的処置及び治療的処置のための医薬組成物又は診断組成物を調製することにおいて使用されるための請求項43に記載の抗体。
- ヒト又は動物の身体における凝集物のインビボ検出において、或いは、治療剤及び/又は診断剤をヒト又は動物の身体における凝集物に対して標的化することにおいて使用されるための、請求項1〜26又は32〜35のいずれか一項に記載される抗体の少なくとも1つのCDRを含むDPRタンパク質結合分子。
- 前記インビボ画像化が、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射型断層撮影法(SPECT)、近赤外(NIR)光学的画像法又は磁気共鳴画像法(MRI)を含む、請求項45に記載のDPRタンパク質結合分子。
- DPRタンパク質に伴う障害を診断するための方法であって、請求項1〜26又は32〜35のいずれか一項に記載される抗体の存在を前記対象の生物学的サンプルにおいて明らかにする工程を含む方法。
- DPRタンパク質に伴う障害の診断又はモニタリングにおいて有用なキットであって、請求項1〜26若しくは32〜35のいずれか一項に記載される少なくとも1つの抗体、又は、前記抗体のいずれか1つの実質的に同じ結合特異性を有するDPRタンパク質結合分子、請求項27に記載されるポリヌクレオチド、請求項28に記載されるベクター、或いは、請求項29に記載される細胞を、必要な場合には使用のための試薬及び/又は説明書と一緒に含むキット。
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