JP2017537944A - 口内リフレッシャー - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、ウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）、ハッカからの抽出物から成る口内リフレッシャー組成物を提供することである。さらに、その組成物は、１種類以上の希釈液、１種類以上の甘味料、１種類以上の結合剤、１種類以上の保存料、１種類以上の医薬品として承認し得る液状媒質、１種類以上の医薬品として承認し得る風味料、最適には１種類以上の医薬品として承認し得る崩壊剤、１種類以上の医薬品として承認し得る潤滑剤、１種類以上の医薬品として承認し得る滑剤、１種類以上の医薬品として承認し得るコーティング材、１種類以上の医薬品として承認し得る被膜形成ポリマー、１種類以上の医薬品として承認し得る可塑剤を含む。

Description

本発明は口内リフレッシャー（清涼剤）の分野に関する。

口臭症または口臭は主に口腔から発生する悪臭である。この口から発生する悪臭は口腔内口臭症、口の悪臭とか口腔部の口臭症などとも呼ぶことがある。口臭症は各種の原因で発生し、これには限定されることなく、歯周病、舌の細菌による被膜、全身障害、異なる種類の食品を消費することなどが含まれる。口臭症の主原因は揮発性硫黄化合物（ＶＳＣｓ）の放出である。この口の悪臭は、フゾバクテリウム・ニュークレタム菌、プレボテラ・インターメディア、タンネレラ・フォーサイセンシス、ジンジバリス菌、トレポネーマ・デンチコラなどの細菌によって引き起こされる。

口臭症の主な処置には適切な口腔内の衛生維持例えばブラッシング、フロス処置やうがいが挙げられる。その他の処置には機械的方法として歯石除去や根帽の歯根計画法また舌の洗浄が挙げられ、化学的方法としては口内洗浄液を使用して食後や飲料を飲んだ後の口内洗浄が挙げられる。多くの人は消臭剤型の口内洗浄液やハッカを使用するが、これらは一時的で皮相的効果しかなく、適正な診断方法や病因を絶つ治療によって口臭が管理されていない。典型的に、これらの口内洗浄液はたいていの場合ＶＳＣｓの発生量を削減するクロルヘキシジンを含有している。しかし、クロルヘキシジンを長期に渡り使用すると味覚に支障をきたし、口腔内の軟組織に炎症を発生する。

また、口臭症は重要な社会経済的帰結を伴うものであって、ますます敏感になる社会にあっては社会的恥辱と見なされている。
従って、上記の欠点を克服できる最小限の副作用で済む解決策を開発する必要性が存在する。

本発明の目的の一部は少なくとも１つの実施例を本明細書において取り上げることで充分であるが、以下のものである。
先行技術の持つ一つまたは複数の課題を改善するかまたは少なくとも有用な代替手段を提供することが本発明の目的である。
本発明の一つの目的は安全であり無毒で、副作用が最小限に済む口内リフレッシャーの組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は日常投与可能な口内リフレッシャー組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は口臭症の軽減に効果がある。

本発明のさらに一つの目的は一般的な風邪、咳やのどあれ症状を和らげるのに効果がある口内リフレッシャー組成物を提供することである。
本発明のさらに一つの目的は免疫調節物質および若返り薬として機能する口内リフレッシャー組成物を提供することである。
本発明のさらに一つの目的は、口内リフレッシャー組成物の生産プロセスを提供することである。
本発明のその他の目的と優位性は本発明の範囲をこれに限定することは意図されていない次の説明によってさらに明らかとなる。

本発明の目的は、ウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）、ハッカからの抽出物から成る若返り薬および免疫調節物質としての口内リフレッシャー組成物を提供することである。さらに、その組成物は、１種類以上の希釈液、１種類以上の甘味料、１種類以上の結合剤、１種類以上の保存料、１種類以上の医薬品として承認し得る液状媒質、１種類以上の医薬品として承認し得る風味料、最適には１種類以上の医薬品として承認し得る崩壊剤、１種類以上の医薬品として承認し得る潤滑剤、１種類以上の医薬品として承認し得る滑剤、１種類以上の医薬品として承認し得るコーティング材、１種類以上の医薬品として承認し得る被膜形成ポリマー、１種類以上の医薬品として承認し得る可塑剤から成っていてもよい。

本発明は口内リフレッシャー組成物の調製プロセスも提供する。このプロセスは、甘味料、希釈液、ウコンの酢酸エチル抽出物、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物、ハッカの水性アルコール抽出物を、個別に濾し器に掛けるプロセスを含む。次に、甘味料を希釈液に幾何学的に混ぜ、続いてウコンの酢酸エチル抽出物、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物、ハッカの水性アルコール抽出物を添加し、第一の均質化混成物を得る。これとは別に、所定量のイソプロピルアルコールと蒸留水を混ぜて第一の混合物を作る。１種類以上の結合剤と１種類以上の保存料を第一の混合物に添加して溶解させ、第二の混合物を作る。第二の混合物と第一の均質化混成物を混ぜ合わせて第二の混成液を作り、これを顆粒化して顆粒を作り、次に乾燥欠損量が１．５〜４％の範囲になるまで温度範囲４０〜７０℃で乾燥させ、次に濾し器にかけて乾燥顆粒を得る。

次に、風味料と滑剤を濾し器（メッシュ４２５μｍ）に通して第三混合物を得る。次に第三混合物を、乾燥させサイズを揃えた顆粒と混ぜて第四混合物を得る。これとは別個に潤滑剤を濾し器（メッシュ２５０μｍ）にかけて第四混合物と混ぜる。次に第四混合物を圧縮して錠剤を作る。
圧縮された錠剤はポリマー系コーティングフィルムでコートされ、本発明による口内リフレッシャー錠剤を成す。

不愉快な臭いは口臭症としても知られるように口腔衛生に関して相当の問題となっている。この悪臭は食物の残留物や粘膜の死んだ細胞の微生物による分解によって生じる。口臭は社会的相互作用を深刻に阻害し、精神面の健康に影響を及ぼすので、悪臭を持つ者はその治癒や防止に大いに興味を持つ。
従って、上記の欠点を克服できる副作用がない解決策を開発する必要性が存在する。

本発明の発明者は３種類以上の植物系材料から成る口内リフレッシャーの組成物を目的とした。本発明に開示されている口内リフレッシャーの組成物は最小限の副作用で口臭症を軽減する効果を持つ。

本発明の一局面に従って以下のものから構成される口内リフレッシャーを提供する。
ｉ） ウコン；
ｉｉ） コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）；
ｉｉｉ） ハッカ；
ｉｖ） 医薬品に使用できる一つ以上の賦形剤
ウコンはインド亜大陸が原産地であるが、パキスタン、スリランカやバングラデシュでも生息することは知られている。コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）はインド亜大陸が原産地であるが、アジア大陸でも生息することは知られている。ハッカはインド亜大陸が原産地であるが、欧州やアジア大陸でも育つ。

本発明の範囲はウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）、ハッカやこれらの派生産物に限られておらず、植物学的に密接に関連する植物特に同じ属のもの、優先的に表現型や遺伝子型特性が相当類似している同種に属するものにも拡張される。
植物抽出物は幹、根、結節、走根、地下茎、葉、種子、果実、茎、花、優先的に、ウコンの地下茎、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の実やハッカの葉から得ることができる。

ウコン、ハッカ、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の抽出物は植物材料の直接微粒子化によって得られる粉体の形を取ることができる。これに代わり、抽出物は固形物または準固形物または液体の形を取ることができる。典型的に、抽出物は限定されることなく、アルコール性、水アルコール性、水性、エーテル、エステル、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン系の抽出物を含む群から選定される。典型的に、抽出物は濾過、煎じ、浸漬、ソックスレー抽出、超臨界液抽出などの技術を用いて調製される。

本発明の実施形態において、口内リフレッシャー組成物は以下の構成要素から成る。
ｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．０５〜８５．０％のウコンの酢酸エチル抽出物；ここで、ウコンの前記抽出物はクルクミノイドを５％以上含有する；
ｉｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．００５〜５．０％のコショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物；ここで、前記のコショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）抽出物ピペリンを１％以上含有する；
ｉｉｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．００５〜５．０％のハッカの水性アルコール抽出物；ここで、前記のハッカ抽出物は揮発油総量０．５％以上を含有する；
ｉｖ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．１〜９０．０％の一種類以上の希釈液；
ｖ） 組成物の全質量に占める数量範囲１．０〜２．０％の一種類以上の甘味料；
ｖｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲１．５〜３．０％の一種類以上の結合剤；
ｖｉｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．０１５〜０．３％の一種類以上の保存料；
ｖｉｉｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．３５〜６．０％の一種類以上の医薬品として承認し得る風味料；
ｉｘ） 選択的に、組成物の全質量に占める数量範囲４．０〜６．０％の一種類以上の医薬品として承認し得る崩壊剤；
ｘ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．５〜１．２％の一種類以上の医薬品として承認し得る潤滑剤；
ｘｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．５〜１．２％の一種類以上の医薬品として承認し得る滑剤；
ｘｉｉ） 組成物の全質量に占める数量範囲０．８〜１．２％の一種類以上の医薬品として承認し得る被膜形成ポリマー；
ｘｉｉｉ） さらに、組成物の全質量に占める数量範囲０．２〜０．３％の一種類以上の医薬品として承認し得る可塑剤。

本発明による口内リフレッシャー組成物は無毒であり、重篤な副作用がない。さらに、これは安定性に優れ、大量生産に適す。
本発明による組成物は、抗菌性、抗カビ性、抗微生物性の物性を持ち、口臭症、普通の風邪、咳、のどあれ、気管支炎の症状を緩和するために役立つ。さらに、長期連続的に使用すると、本発明の口内リフレッシャー組成物は、若返り薬や免疫調節物質としても効果的である。

典型的に、ウコン：コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）：ハッカの本発明で使用された比率は２０：１：１である。
典型的に、希釈液は、限定されることなく、マンニトール、スクラロース、乳糖、結晶セルロース、デキストリン、マルチトール、イソマルトからなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対する希釈液の量の範囲は０．１〜９０．０％である。

典型的に、甘味料は、限定されることなく、スクラロース、アセスルファムカリウム、ネオテーム、サッカリンナトリウム、蔗糖、アスパルテームステビアエキス、ステビオール配糖体、さらにステビア属植物から取れる甘味料からなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して甘味料の量の範囲は１．０〜２．０％である。

典型的に、結合剤は、限定されることなく、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アカシアの樹脂、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して結合剤の量の範囲は１．５〜３．０％である。

典型的に、保存料は、限定されることなく、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウムからなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して保存料の量の範囲は０．０１５〜０．３０％である。
典型的に、液体媒質は、限定されることなく、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、エタノールからなる群から選択することができる。

典型的に、風味料は、限定されることなく、メントール、ペパーミント、レモン、ウイキョウ、ハチミツ、果実混合物、オレンジ、パイナップル、ラズベリー、イチゴ、バニラ、チョコレート、カルダモンからなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して風味料の量の範囲は０．３５〜６．０％である。

典型的に、潤滑剤は、限定されることなく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、グリセリルパルミトステアリン酸、無水性シリカのコロイド、フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリルからなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して潤滑剤の量の範囲は０．５０〜１．２％である。

典型的に、医薬品として承認し得る崩壊剤は、限定されることなく、クロスカルメロースナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、デンプン、無水性シリカのコロイドからなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して医薬品として承認し得る崩壊剤の量の範囲は４．０〜６．０％である。

典型的に、医薬品として承認し得る滑剤は、限定されることなく、無水性シリカのコロイドであってよく、ここで、組成物全体重量に対して滑剤の量の範囲は０．５〜１．２％である。

典型的に、医薬品として承認し得る被膜形成剤は、限定されることなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールからなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して医薬品として承認し得る被膜形成剤の量の範囲は０．８〜１．２％である。

典型的に、医薬品として承認し得る可塑剤は、限定されることなく、トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ツイーン類からなる群から選択することができ、ここで、組成物全体重量に対して医薬品として承認し得る可塑剤の量の範囲は０．２〜０．３％である。

本発明による優先される実施形態において、錠剤、スプレー、粉体、顆粒、液体または準固形物の形態をとる口内リフレッシャー組成物の調製プロセスを提供する。口内リフレッシャー組成物は、限定されることなく、カプセル、ピル、錠剤、口内溶解錠剤、咀嚼可能な錠剤、発泡性錠剤、ペースト、乾燥または粉体処理化製品を水その他の適切な担体に使用直前に入れて再構成するもの、乳剤、分散体、油の分散体、水中に懸濁し得る顆粒、微小乳剤、スプレー、口内洗浄液、シロップ等これらの類似品からなる群から選択される用量をもってすることができる。

このプロセスは、甘味料、希釈液、ウコンの酢酸エチル抽出物、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物、ハッカの水性アルコール抽出物を、４２５μｍのメッシュを持つ濾し器に個別に通すプロセスを含む。次に、甘味料を希釈液に幾何学的に混ぜ、続いてウコンの酢酸エチル抽出物、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物、ハッカの水性アルコール抽出物を添加し、第一の均質化混成物を得る。別個に、イソプロピルアルコールと蒸留水を９０：１０の比で混ぜて第一の混合物を作る。１種類以上の結合剤と１種類以上の保存料を第一の混合物に添加して溶解させ、第二の混合物を作る。

第二の混合物と第一の均質化混成物を混ぜ合わせて第二の混成液を作り、これを顆粒化して顆粒を作り、次に乾燥欠損量が１．５〜４％の範囲になるまで温度範囲４０〜７０℃で乾燥させ、次に８５０μｍのメッシュを持つ濾し器に通して乾燥顆粒を得る。

次に、風味料と滑剤を濾し器（メッシュ４２５μｍ）に通して第三混合物を得る。次に第三混合物を、乾燥させサイズを揃えた顆粒と混ぜて第四混合物を得る。これとは別個に潤滑剤を濾し器（メッシュ２５０μｍ）にかけて第四混合物と混ぜる。次に第四混合物を圧縮して錠剤を作る。

別個に、１種類以上の医薬品として承認し得る被膜形成ポリマーと１種類以上の医薬品として承認し得る可塑剤を医薬品として承認し得る液状媒質に溶解し、１種類以上の被膜形成溶液を調製する。最後に、錠剤をコートし、本発明の口内リフレッシャー錠剤を得る。

本発明による別の実施形態において、本発明の口内リフレッシャー組成物はスプレーによる用量形態をとる。このプロセスはウコン、の酢酸エチル抽出物、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物、ハッカの水性アルコール性抽出物を０．００５〜８５．０％の分量範囲で反応容器に添加して攪拌し、均質化された混成物を得ることからなる。１種類以上の甘味料と１種類以上の風味料を分量範囲０．３５〜６．０％で、均質化された混成物の入った反応容器に添加し、攪拌して第一の等質化された混成物を得る。第一の等質化された混成物を１種類以上の医薬品として承認し得る液状媒質に溶解し、溶解した混合物を形成する。口内用途として１種類以上の医薬品として承認し得る推進薬を調製する。溶解した混合物と医薬品として承認し得る推進薬を低温で混合し、容器に充填してスプレーの形をとる口内リフレッシャー組成物を得る。

「有効量」という用語は、使用者に対して上述の効果のうちいずれかを与える本発明の口内リフレッシャー組成物の量を意味する。その有効量は、処置対象の適応症、投与方法、患者の全身状態、患者の体重、組成物に使用される賦形剤、他の処置と併用可能性といった多くの要因に依存する。用量と投与頻度は年齢、体重、個々の消費者または患者の状態や反応性に合わせて異なる。

本発明のもう一つの態様において、口内リフレッシャー組成物は、本発明による組成物を格納した１個または複数の単位用量形態から成る包装物またはディスペンサー装置に入れて提供する。包装物は、包装された口内リフレッシャー組成物の品質と効果が長期間影響を受けないようなものであってよい。包装物またはディスペンサー装置は使用法説明書を同梱することができる。

本発明を以下の実験室規模の実験に基づいてさらに説明する。但し、以下の例は説明のためにのみ記述されており、本発明の範囲を限定するものとは解釈されてはならない。以下の実験は工業/商業スケールに大規模化することができ、得られる結果は工業/商業スケールまで外挿することができる。

実験１：
錠剤の形での口内リフレッシャー組成物を、表１と表２に示す異なる適量で本発明の成分を使用することによって調製した。ウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）、ハッカの抽出物は付加価値製品としてまた形態を認識し得ない形で市販のものを使用した。

口内リフレッシャー組成物はウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）及びハッカの抽出物を等質化された形態で含み、さらに個別化された分量のウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）とハッカにあっては認識し得ない物理的に分離されていない形態で提供されている付加価値製品であって、このためインド国立生物多様性庁（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ，ＮＢＡ）にいう生物性資源には該当しない。

ウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）及びハッカの抽出物は様々な販売業者から購入したものであり、高性能薄層クロマトグラフィー、物理的観察などを用いて試験して識別を行った。個々の化学的単量体の計量は高性能クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とタンニン、アルカロイド、ポリフェノール類、苦味剤、フラボノイドやサポニンなどからなる化合物の群を、紫外線分光光度計、滴定法、重量分析など異なる方法を用いて計量化した。ウコン、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）及びハッカの抽出物に対して異なる品質試験（灰分値、ｐＨ、細菌試験、重金属分析）を実施し、劣化状況を確認した。

実験２：
口内リフレッシャー組成物の定性
口内リフレッシャー組成物の抗菌性および抗カビ活性の試験
手順：
本発明の口内リフレッシャー組成物の抗菌活性と抗カビ活性は、現時点において市販で得られる製品との比較のために大腸菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンスを試験細菌として使用し（以下、本明細書においては製品Ｘと総称する）、メタノール、標準的医薬品すなわちクロルヘキシジンを使用して試験した。大腸菌、黄色ブドウ球菌をＬｕｒｉａ‐Ｂｅｒｔａｎｉブロス（ＬＢブロス）、カンジダ・アルビカンスは、一培養地当たりに約１０^６ｃｆｕ（コロニー形成単位）に成長するまでポテトデキストロース培地（ＰＤ培地）の中で培養した。この培養地から１００μｌを取り、抗菌分析に使用した。
抽出物を溶媒であるメタノールに溶解して粉体抽出物の１〜４％溶液を調製し、これらの溶液を温度４℃で次回の使用まで保管した。

試験プレートの接種：
口内リフレッシャー組成物の抗菌活性はＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ（ＨｉＭｅｄｉａ）寒天プレートを使用して試験し、ポテトデキストロース（Ｈｉｍｅｄｉａ）寒天プレートを使用して抗カビ活性を試験した。Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレートの乾燥表面を、寒天表面に１００μｌの培養地懸濁液を塗布して接種した。寒天プレートの表面に、直径８ｍｍの無菌コルクドリルを使用してウェルを開け、市販の口内リフレッシャー組成物１００μｌ、メタノール、標準クロルヘキシジンをウェルに三重に添加した。接種したプレートを冷蔵庫に入れて３０分事前に分散させ、次に３７℃の定温にした培養装置内で２４時間、カビについては３０℃で２４時間維持した。

市販製品、メタノール、標準クロルヘキシジンを対照として使用し、口内リフレッシャー組成物（錠剤一個当たり活性成分５５ｍｇ）をメタノールに溶解して異なる濃度（１％〜４％）の試料としてこの分析に使用した。

結果：
口内リフレッシャー組成物の抗菌活性と抗カビ活性を表３にまとめた。

表３から、口内リフレッシャー組成物濃度が２％、３％、４％のとき黄色ブドウ球菌に対する阻止帯が各２５ｍｍと、メタノール（１１ｍｍ）と標準医薬品クロルヘキシジン（１８ｍｍ）に対するより大きいことが判明した。口内リフレッシャー組成物錠剤の濃度１％のときは、黄色ブドウ球菌に対する阻止帯（１６ｍｍ）はメタノール（１１ｍｍ）と市販製品（０ｍｍ）に対するより大きいことを示す。

また、口内リフレッシャー組成物の濃度が３％と４％のとき、阻止帯（それぞれ２３ｍｍと２５ｍｍ）は大腸菌に対するほうが、メタノール（１１ｍｍ）と標準医薬品クロルヘキシジン（１５ｍｍ）より広範囲であることが判明した。濃度２％と３％の口内リフレッシャー組成物は大腸菌に対して阻止帯（各１４ｍｍ、１６ｍｍ）とメタノール（１１ｍｍ）と市販製品（０ｍｍ）より広かった。

口内リフレッシャー組成物は標準薬コルヘキシジン（１９ｍｍ）に対するより、カンジダ・アルビカンスに対しては低濃度１％でも２０ｍｍと相当な阻止帯を示し活性があった。口内リフレッシャー組成物の全濃度１％、２％、３％、４％はカンジダ・アルビカンスに対して阻止帯（各２０ｍｍ、２５ｍｍ、２５ｍｍ、２５ｍｍ）とメタノール（１１ｍｍ）と標準薬品クロルヘキシジン（１９ｍｍ）や市販製品（０ｍｍ）より広かった。

製品Ｘは抗菌、抗カビとも活性を示さなかった。
これらの結果から本発明の口内リフレッシャー組成物には抗菌、効果部活性があるものと結論づけられる。

実験３：
本発明の口内リフレッシャー組成物の異なるバッチにつき、安定性を確認する実験を行った。結果を表４〜７に纏めた。
定性評価（物理データ）：
バッチＮｏ．ＡＨＰＬ／ＡＹＴＡＢ／１５１４／０１１、包装：高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）

結論：以上の安定性評価データに基づいて、錠剤の厚み変化は安定性評価中に皆無であって、乾燥による損失率（ＬＯＤ）＋１％のみ観察期間６カ月の間に観測された。錠剤は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）包装の中で安定しており、特殊な貯蔵条件を要しない。

バッチＮｏ．ＡＨＰＬ／ＡＹＴＡＢ／１５１４／０１１、包装：ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）

結論：以上の安定性評価データに基づいて、錠剤の厚み変化は安定性評価中に皆無であって、乾燥による損失率（ＬＯＤ）３％のみ観察期間６カ月の間に観測された。錠剤は安定しており、物理的な変化がないためには低湿度貯蔵条件が必要であった。従って、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）包装入り製品の貯蔵条件は「涼しく、乾燥した直射日光の当たらない場所に保存する」ものとして推奨される。

安定性評価（化学的データ）：
バッチＮｏ．ＡＨＰＬ／ＡＹＴＡＢ／１５１４／０１１、包装：高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）

結論：以上の安定性評価データに基づいて、本発明の組成物の分析は半年の安定性評価中に規定範囲に留まっていた。６カ月の分析終了時には細菌は全く検出されなかった。従って本発明による組成物は化学的に安定しているものと結論づけることができる。

バッチＮｏ．ＡＨＰＬ／ＡＹＴＡＢ／１５１４／０１１、包装：ＰＶＤＣ

結論：以上の安定性評価データに基づいて、発明の組成物の分析は半年の安定性評価中にＰＶＤＣ包装の中にあっては規定範囲に収まっていた。微生物限界値と重金属も限界範囲内に収まっていた。従って本発明による組成物はＰＶＤＣ包装の中でも化学的に安定しているものと結論づけることができる。

全体的まとめ：
本発明による組成物はＨＤＰＥ容器とＰＶＤＣ包装の中で物理的に安定していた。ＰＶＤＣ包装の中では６カ月の試験終了時には若干の変色が見られたが、製品は化学的に安定していた。また微生物の成長はＨＤＰＥ容器とＰＶＤＣ包装の中で６カ月の試験終了時に皆無であった。本発明による組成物はこのためＨＤＰＥ容器とＰＶＤＣ包装の中で安定している。本発明による組成物のＰＶＤＣ包装に入れた保管条件は「涼しく、乾燥した直射日光の当たらない場所に保存する」ものとして推奨される。

実験４：
口臭症を有する患者における口内リフレッシャー組成物の効果と安全性の評価：
（ＣＴＲＩ（インド臨床検査レジスター）Ｎｏ:ＣＴＲＩ/２０１５/０７/００６０５８、登録日：２０１５年７月３１日）
１８〜５４歳の５４人の男女被験者であって軽度から重度の口臭症を被る者（口臭アナライザーで分析したもの）を検査のために選んだ。５４人のうち６人の被験者は包含/除外判断基準を満たさなかったので被験対象から外した。被験者の全般的、全身的および口腔内検査を行った。被験者は付随的疾患/薬物投与その他感染症の発生状況について検査直前６カ月におけるその継続期間と重度についての経歴を尋ねた。被験者に、被験者選定訪問の直前１カ月間に抗生物質、抗菌剤または鎮痛薬、抗炎症薬、口内洗浄液、口内リフレッシャー製品（トローチ/錠剤類）または除感作用歯磨きを使用するよう依頼した。

口臭症（口臭）は感覚刺激特性判定尺度（０＝感知可能な臭いなし、１＝ほぼ気が付かない程度の臭い、２＝若干であるが明確に感知できる臭い、３＝軽度の臭い、４＝強い臭い、５＝極度の悪臭）を使用しても測定した。また口臭症（口臭）は口臭アナライザーを使用しても測定し、段階尺度（０＝口臭なし、１＝若干の口臭症、２＝軽度の口臭症、３＝重度口臭症）によって判定した。

採用した４８人の被験者のうち、４７人がこの検査を終え、１人は途中で自ら中断した。被験者全員に２個の本口内リフレッシャー錠剤を１日に４回（朝食後２錠、昼食後２錠、おやつ/お茶の時間後に２錠、夕食後２錠）経口で６０日投与した。

被験者全員は本口内リフレッシャー２錠を舌に乗せて口内で完全に溶けるまでしゃぶるように指示した。口内リフレッシャー組成物の用量は、１錠以上を一日に２回から最大２錠を一日に４回患者の受容態勢に応じて調整して投与した。６０日目以降７５日までは、被験者全員に本口内リフレッシャーを使用しないでおき、７５日目（本検査の出席最終日）に追跡検査のために出席させ、口臭症のぶり返し/再発がないかを見た。

処置期間（６０日間）の最後に、統計的に有意な回復が口臭症に求められ、これは口臭アナライザーを使用し感覚刺激特性判定尺度に従って確認された。処置の最後に統計的に有意な歯肉炎の回復が、Ｌｏｅ ａｎｄ Ｓｉｌｎｅｓｓ歯肉炎指数を用いて観測された。また、処置最終日にはＱｕｉｇｌｅｙ Ｈｅｉｎによるプラーク指数のトゥレスキー変化においても統計的に有意な回復が観測された。

一部の患者は季節的な軽度の喉荒れや軽度の咳（研究期間中）に罹っていたが、本口内リフレッシャー組成物でこれは解消した。患者らは口内リフレッシャー組成物以外の追加的処置を必要としなかったので、口内リフレッシャー組成物の喉荒れや咳などの症状に対するメリットも示された。

口内リフレッシャー組成物を使用して連続的に２カ月間の処置を受けた後も患者のうち誰にも歯の色むらが発生しなかった。本研究による処置の終了時に被験者の快適な健康状態の感覚や生活の質の若干の改善が見られた。

本検査のデータからは口内リフレッシャー組成物の味を受容できない被験者は一人として報告されていない。初期に一名の被験者のみが口内リフレッシャー組成物を服用後に口内の焼けつくような感じと乾燥を訴えたが、口内リフレッシャー組成物の使用を止めず、追加的な処置もせずにこの問題は解消していった。本処置期間の最後に検査対象薬品の使用後に被験者の誰一人として口内の焼けつくような感じと乾燥を訴えたものはいなかった。

６０日目に、医師と患者により全体的改善状況について総合評価を行った。医師と患者による全体的改善状況についての総合評価に基づいて、４４（９５．７％）人の被験者は抜群の改善が見られ、良好な改善は２（４．３％）人の被験者において確認された。結果を表８に纏めた。

本検査の結果に基づいて、本発明の口内リフレッシャー組成物が口臭症、歯肉炎、プラークの軽減に安全かつ効果があるものと結論づけられる。１５日間処置を中断した後も、口臭症はぶり返さず、口内リフレッシャー組成物は咽喉荒れ、咳や一般的な風邪の処置にも効果がある。本口内リフレッシャー組成物にはウコンが主要有効成分として含まれることから、口内リフレッシャー組成物の長期的使用は生活の質改善を補助するものと考えられる。

（技術進歩）
上記に説明された本発明はポリマーの経済的かつ効率的塩素処理であるポリマーの塩化プロセス実現に限定されることなく、以下の項目を実現するメリットを有する。
・即効性のある口内リフレッシャー組成物；
・普通の風邪、咳、のどあれ、気管支炎の症状を緩和する口内リフレッシャー組成物；
・若返り薬や免疫調節物質としても効能を有する口内リフレッシャー；
・重篤な副作用がない口内リフレッシャー組成物の生産プロセス

本明細書においては、上述の実施形態ならびにこれらの有する多様な特長および優位性の詳細を、限定することのない実施形態を参照することによって説明されている。確立している既存の態様、成分や分子生物学技術についての説明は省略し、本発明の実施形態についての理解を不要に困難にしないようにした。

前記の具体的実施形態は本発明の実施形態が持つ一般的性質を充分に明らかにしているので、現状の知識を適用することにより他者は前記の一般的概念から乖離することなく前記の具体的実施例を異なる用途のために変更および/または適合することができる。従って、同適合や変更は本発明の実施形態と同等の物としての意味およびその範囲で理解されることが意図されている。本明細書に使用されている句節の用法や用語は説明目的のためであって限定するために使用されてはいない。従って、本明細書に記載された実施形態が優先的実施形態に基いて説明されていると同時に、同分野の技能を有する者は本明細書に記載された実施形態が本明細書で説明された実施形態の意図および範囲で変更しても実践可能であることが認められる。さらに、上述の明細説明が開示のための説明としてのみ解釈されるべきであり、これに制限するものとして解釈されてはならないことが明確に理解されていることが必要である。

本発明の原理をすでに記述された実施形態を参照しつつ説明し、図解した上、同説明済み実施形態が本発明の原理から乖離せずに配置や詳細を改変できることを認識し得る。

本発明の特定の特長を相当強調してきたが、異なる修正を行うことができ、また、発明の原理から乖離することなく、優先実施形態には多くの変更が可能である。本発明または優先実施形態の特質を修正できることは本発明分野の専門的技能を有する者には明らかであって、この際、以上の説明的事項が単に本発明を説明するためのものであり、限定的なものとして解釈されてはならないことを明確に理解する必要がある。

Claims (8)

1. ウコンと、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）と、ハッカと、医薬品に使用できる一つ以上の賦形剤と、を含む口内リフレッシャー組成物。
2. 口内リフレッシャー組成物であって、
   ｉ）前記組成物の全質量の０．０５〜８５．０％を占めるウコンの抽出物と、
   ｉｉ）前記組成物の全質量の０．００５〜５．０％を占めるコショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の抽出物と、
   ｉｉｉ）前記組成物の全質量の０．００５〜５．０％を占めるハッカの抽出物と、
   ｉｖ）前記組成物の全質量の０．１〜９０％を占める一種類以上の医薬品として承認し得る賦形剤と、
   を含む口内リフレッシャー組成物。
3. 口内リフレッシャー組成物であって、
   ｉ）前記組成物の全質量の０．０５〜８５．０％を占め、クルクミノイドを５％以上含有するウコンの酢酸エチル抽出物と、
   ｉｉ）前記組成物の全質量の０．００５〜５．０％を占め、ピペリンを１％以上含有するコショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物と、
   ｉｉｉ）前記組成物の全質量の０．００５〜５．０％を占め、揮発油を０．５％以上含有するハッカの水性アルコール抽出物と、
   ｉｖ）マンニトール、スクラロース、乳糖、結晶セルロース、デキストリン、マルチトール、及びイソマルトからなる群から選択され、前記組成物の全質量の０．１〜９０％を占める希釈液と、
   ｖ）スクラロース、アセスルファムカリウム、ネオテーム、サッカリンナトリウム、蔗糖、アスパルテームステビアエキス、ステビオール配糖体、及びステビア属植物から取れる甘味料からなる群から選択され、前記組成物の全質量の１．０〜２．０％を占める甘味料と、
   ｖｉ）ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アカシアの樹脂、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択され、前記組成物の全質量の１．５〜３．０％を占める結合剤と、
   ｖｉｉ）メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択され、前記組成物の全質量の０．０１５〜０．３０％を占める保存料と、
   ｖｉｉｉ）ジクロロメタンとイソプロピルアルコールの比率９０：１０から成る群から選択される、医薬品として承認し得る液状媒質と、
   ｉｘ）メントール、ペパーミント、レモン、ウイキョウ、ハチミツ、果実混合物、オレンジ、パイナップル、ラズベリー、イチゴ、バニラ、チョコレート、及びカルダモンからなる群から選択され、前記組成物の全質量の０．３５〜６．０％を占める、医薬品として承認し得る風味料と、
   ｘ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、グリセリルパルミトステアリン酸、無水性シリカのコロイド、フマル酸ステアリルナトリウム、及びモノステアリン酸グリセリルからなる群から選択され、前記組成物の全質量の０．５０〜１．２０％を占める、医薬品として承認し得る潤滑剤と、
   ｘｉ）コロイド状無水性シリカから成り、前記組成物の全質量の０．５０〜１．２０％を占める一種類以上の医薬品として承認し得る滑剤と、
   ｘｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、及びポリビニルアルコールからなる群から選択され、前記組成物の全質量の０．８〜１．２％を占める、一種類以上の医薬品として承認し得る被膜形成ポリマーと、
   ｘｉｉｉ）トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びツイーン類からなる群から選択され、前記組成物の全質量の０．２〜０．３％を占める、医薬品として承認し得る可塑剤と、
   を含む口内リフレッシャー組成物。
4. 前記賦形剤は、マンニトール、スクラロース、ポビドン、メチルパラベン、プロピルパラベン、メンソール、ペパーミント風味料、無水性シリカのコロイド、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びトリアセチンの混合物を含む、請求項２記載の口内リフレッシャー組成物。
5. クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、デンプン、及び無水性シリカのコロイドからなる群から選択され、前記組成物の全質量の４．０〜６．０％を占める、医薬品として承認し得る崩壊剤をさらに含む、請求項２記載の口内リフレッシャー組成物。
6. 口内リフレッシャー組成物を錠剤の形態で製造する方法であって、
   １種類以上の甘味料、１種類以上の希釈液、ウコンの酢酸エチル抽出物、コショウ属（Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍ）の水性アルコール抽出物、及びハッカの水性アルコール抽出物をメッシュサイズ７５〜４２５μｍの範囲の濾し器を通して個別にろ過し、次に混合し、第一の等質化された混成物を形成する工程であって、前記甘味料を幾何学的に前記希釈液と混合する工程と、
   これとは別個にイソプロピルアルコールと蒸留水から成る混合液を９０：１０の比率で調製する工程と、
   １種類以上の結合剤と１種類以上の保存料を前記第一の混合物に溶解して第二の混合物を調製する工程と、
   前記第一の均質化された混成物と前記第二の混合物とを混ぜ合わせて第二の混成液を作り、前記第二の混成液を顆粒化して顆粒を作り、次に温度範囲４０〜７０℃で乾燥させ、次に８５０μｍのメッシュを持つ濾し器に通して乾燥顆粒を得る工程と、
   メッシュサイズ７５〜４２５μｍの濾し器でろ過し、１種類以上の風味料と１種類以上の滑剤を添加して第三混合物を得る工程と、
   これとは別個に１種類以上の潤滑剤をメッシュサイズ７５〜４２５μｍの濾し器でろ過し、次に前記第三混合物と前記乾燥顆粒を添加して混合し、錠剤基質とする混合物を作る工程と、
   前記錠剤基質とする混合物を圧縮して錠剤を作る工程と、
   １種類以上の医薬品として承認し得る被膜形成ポリマーと１種類以上の医薬品として承認し得る可塑剤を医薬品として承認し得る液状媒質に溶解して被膜形成溶液を調製し、前記錠剤に前記被膜形成用媒質でコートする工程と、
   を含む方法。
7. 前記可塑剤は、トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びツイーン類から成る群から選択され、前記組成物の全質量の０．２〜０．３％を占める請求項６記載の方法。
8. 前記顆粒は規定サイズが４２５〜１１８０μｍの範囲である請求項６記載の方法。