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JP2017537122A - １，３−チアゾール−２−イル置換ベンズアミド - Google Patents

１，３−チアゾール−２−イル置換ベンズアミド Download PDF

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JP2017537122A JP2017530625A JP2017530625A JP2017537122A JP 2017537122 A JP2017537122 A JP 2017537122A JP 2017530625 A JP2017530625 A JP 2017530625A JP 2017530625 A JP2017530625 A JP 2017530625A JP 2017537122 A JP2017537122 A JP 2017537122A
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Abstract

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の1，3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に神経性障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の1，3−チアゾール−2−イル置換ベンズアミド化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に神経性障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
本発明は、P2X3受容体を阻害する化学化合物に関する。P2Xプリン受容体3は、ヒトにおいてP2RX3遺伝子によってコードされるタンパク質である（Garcia−Guzman M、Stuhmer W、Soto F（1997年9月）．「Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor」．Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66）。この遺伝子の産物は、ATPのためのプリン受容体のファミリーに属する。この受容体は、リガンド開口型イオンチャネルとして機能し、ATP誘発性侵害受容器活性化を伝達する。
P2Xプリン受容体は、ATPによって活性化されるリガンド開口型イオンチャネルのファミリーである。今まで、P2X1〜7を含むこのファミリーの7つのメンバーがクローニングされている［Burnstock 2013、front Cell Neurosci 7：227］。これらのチャネルは、ホモマーおよびヘテロマーとして存在し得る［Saul 2013、front Cell Neurosci 7：250］。ATPなどのプリンは、重要な神経伝達物質として認識されており、それぞれの受容体を介して作用することによって、種々の生理学的および病態生理学的役割に関与している［Burnstock 1993、Drug Dev Res 28：196〜206；Burnstock 2011、Prog Neurobiol 95：229〜274；Jiang 2012、Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101］。
P2Xファミリーのメンバーの中でも、特に、P2X3受容体は侵害受容の重要な媒介物質として認識されている［Burnstock 2013、Eur J Pharmacol 716：24〜40；North 2003、J Phyiol 554：301〜308；Chizh 2000、Pharmacol Rev 53：553〜568］。これは、侵害受容感覚ニューロンのサブセットにおいて脊髄後根神経節で主に発現される。炎症の間に、P2X3受容体の発現が増加し、P2X3受容体の活性化が末梢神経を感作させると記載されている［Fabretti 2013、front Cell Neurosci 7：236］。
侵害受容におけるP2X3受容体の顕著な役割は、急性、慢性および炎症性疼痛についてのマウスおよびラットモデルを含む種々の動物モデルで記載されている。P2X3受容体ノックアウトマウスは、疼痛反応の低下を示す［Cockayne 2000、Nature 407：1011〜1015；Souslova 2000、Nature 407：1015〜1017］。P2X3受容体アンタゴニストは、疼痛および炎症性疼痛の異なるモデルで抗侵害受容作用を示すことが示されている［Ford 2012、Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26］。P2X3受容体は、異なる侵害刺激を統合することも示されている。PGE2、ET−1およびドーパミンによって誘発される痛覚過敏は全て、ATPの放出およびP2X3受容体の活性化を介して媒介されることが示されている［Prado 2013、Neuropharm 67：252〜258；Joseph 2013、Neurosci 232C：83〜89］。
侵害受容および慢性疼痛と急性疼痛の両方を伴う疼痛関連疾患におけるその顕著な役割に加えて、P2X3受容体は、過活動膀胱および慢性咳嗽を含む尿生殖器、胃腸および呼吸器系の状態および障害に関与することが示されている［Ford 2013、front Cell Neurosci 7：267；Burnstock 2014、Purin Signal 10（1）：3〜50］。ATP放出がこれらの2つの例で上皮細胞から生じ、これがP2X3受容体を活性化し、膀胱および肺の筋肉の収縮をそれぞれ誘発し、早すぎる排尿または咳嗽をもたらす。
P2X3サブユニットは、P2X2サブユニットとホモ三量体だけでなく、ヘテロ三量体も形成する。P2X3サブユニットおよびP2X2サブユニットはまた、舌、その中の味蕾を神経支配する神経線維でも発現される［Kinnamon 2013、front Cell Neurosci 7：264］。生理学的状況では、P2X3および／またはP2X2サブユニットを含む受容体は、舌からの味覚（苦味、甘味、塩味、うま味および酸味）の伝達に関与している。最近のデータは、抗侵害受容効果を達成するためにP2X3ホモマー受容体のみを遮断することが重要である一方で、P2X3ホモマー受容体とP2X2／3ヘテロマー受容体の両方の非選択的遮断が味覚認識の変化をもたらし、非選択的P2X3およびP2X2／3受容体アンタゴニストの治療的使用を制限し得ることを示している［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］。そのため、P2X3とP2X2／3受容体を区別する化合物が極めて望ましい。
イオンチャネル（P2X3ホモマー）ならびにP2X2およびP2X3サブユニットで構成されるイオンチャネル（P2X2／3ヘテロ三量体）を含む共にもっぱらP2X3サブユニットを遮断する化合物は、P2X3およびP2X2／3非選択的受容体アンタゴニストと呼ばれる［Ford、Pain Manag 2012］。臨床第II相試験は、P2X3アンタゴニストであるAF−219が、舌を介して味覚に影響を及ぼすことによって処置された対象で味覚障害をもたらすことを実証している［Abdulqawiら、Lancet 2015；Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240］。この副作用は、P2X2／3チャネル、すなわちヘテロ三量体の遮断に起因する［A．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、議会報告］。P2X2サブユニットとP2X3サブユニットの両方が、舌を神経支配する感覚神経線維上で発現される。P2X2およびP2X3サブユニット欠損ノックアウト動物は、味覚低下および味覚喪失さえ示すが［Fingerら、Science 2005］、P2X3サブユニット単一ノックアウトは、味覚に関して表現型の軽度な変化を示すまたは変化を示さない。さらに、2つの異なるニューロン集団がP2X2とP2X3サブユニットまたはP2X3サブユニットのみを発現する膝神経節で記載されている。リッコメーター（lickometer）を介して人工甘味料に対する味覚嗜好性を評価するインビボ設定では、極めて高い遊離血漿レベル（＞100μM）でのみ、味に対する効果が観察され、P2X3サブユニットを発現している集団よりもむしろP2X2およびP2X3サブユニットを発現している集団が味覚において主要な役割を果たすことを示している［Vandenbeuchら、J Physiol．2015］。したがって、改変された味覚認識が患者の生活の質に重大な影響を及ぼすので、P2X3−ホモマー受容体選択的アンタゴニストは、非選択的受容体アンタゴニストに対して優れているとみなされ、第II相試験中のドロップアウト率増加によって示される、慢性治療中の不十分な患者のコンプライアンスの課題の解決策となると考えられる［Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240およびA．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、議会報告］。
ベンズアミド誘導体化合物が、種々の疾患の治療または予防に関して先行技術で開示されている：
国際公開第2009／058298号パンフレットおよび国際公開第2009／058299号パンフレット（Merck）は、フェニルまたはピリジル部分で置換されているがチアゾールでは置換されていないベンズアミドコア構造を有する新規なP2X3型受容体アンタゴニストを開示しており、前記化合物を本発明の化合物とは異なるものにしている。
国際公開第2008／000645号パンフレット（Roche）は、P2Xプリン受容体に関連する疾患の治療に有用なP2X3および／またはP2X2／3受容体アンタゴニスト化合物に取り組んでいる。請求項1の一般式によると、ベンズアミド化合物はテトラゾールで置換されている。さらに、これらは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチオフェニルのなどの置換基を有していてもよい。しかし、チアゾリル置換基は開示されていない。
国際公開第2009／077365号パンフレット、国際公開第2009／077366号パンフレット、国際公開第2009／077367号パンフレットおよび国際公開第2009／077371号パンフレット（Roche）は、P2Xプリン受容体に関連する疾患の治療に有用であると明言されているイミダゾール、トリアゾール、ピラゾールまたはテトラゾールで置換された一連のベンズアミド誘導体、より具体的にはP2X3受容体および／またはP2X2／3受容体アンタゴニストを開示している。請求項1の一般式によると、ベンズアミド化合物は、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルキル、ハロゲン原子またはシアノである追加の置換基R6、R7およびR8を有し得る。しかしながら、−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）または−C2〜C6−アルキニルなどの官能基で置換されたエーテルは開示されていない。
米国特許出願公開第20100152203号明細書（Roche）は、P2Xプリン受容体に関連する疾患の治療に有用な化合物として、R1がチアジアゾリルであり、R2がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチオフェニルである置換ベンズアミドを開示しており、より具体的には尿生殖器、疼痛、炎症、胃腸および呼吸器の疾患、状態および障害の治療に使用できるP2X3受容体および／またはP2X2／3受容体アンタゴニストに関する。より具体的には、ベンズアミド化合物は、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルキル、ハロゲン原子またはシアノでさらに置換されていてもよい。しかしながら、−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）または−C2〜C6−アルキニルなどの官能基で置換されたエーテルは開示されていない。
米国特許出願公開第20100324056号明細書（Roche）は、P2Xプリン受容体に関連する疾患の治療に有用な化合物として、R1がフェニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピリジニルである置換ベンズアミドを開示しており、より具体的には尿生殖器、疼痛、炎症、胃腸および呼吸器の疾患、状態および障害の治療に使用できるP2X3受容体および／またはP2X2／3受容体アンタゴニストに関する。−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）または−C2〜C6−アルキニルなどの官能基で置換されたエーテルは開示されていない。
米国特許出願公開第20100324069号明細書（Genentech）は、オキサゾロンおよびピロリジノン置換ベンズアミド、ならびにP2X3受容体および／またはP2X2／3受容体アンタゴニストに関連する疾患を予防および／または治療するためのそれらの使用を開示している。請求項1の一般式によると、ベンズアミド化合物はピリジンまたはフェニルでさらに置換されている。ベンズアミドコア構造のエーテル含有基は開示されていない。
国際公開第2006119504号パンフレット（Renovis）は、テトラヒドロナフチリジンおよびテトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジンクラスの縮合複素環式化合物、ならびに前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
国際公開第2008123963号パンフレット（Renovis）は、テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジンクラスの縮合複素環式化合物、および前記化合物を含む医薬組成物に関する。縮合複素環式化合物およびその医薬組成物を用いて、（それだけに限らないが）関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）、神経変性障害、統合失調症、認知障害、不安、うつ病、炎症性腸疾患および自己免疫障害などの哺乳動物における状態を予防および／または治療する、ならびに神経保護を促進する方法も提供されている。
国際公開第2008130481号パンフレット（Renovis）は、テトラヒドロピリド［4，3−d］ピリミジンクラスの2−シアノフェニル縮合複素環式化合物、および前記化合物を含む医薬組成物を開示している。
国際公開第2010033168号パンフレット（Renovis）は、P2Xプリン受容体に関連する疾患の治療に有用であると明言されているフェニルまたはピリジルで置換された一連のベンズアミド、より具体的にはP2X3受容体および／またはP2X2／3受容体アンタゴニストを開示している。しかしながら、さらなるエーテル基を有するベンズアミドは開示されていない。
国際公開第2009110985号パンフレット（Renovis）は、フェニルおよびピリジル置換ベンズアミド化合物、ならびに前記化合物を含むがチアゾール置換ベンズアミドを含まない医薬組成物に関し、前記化合物を本発明の化合物とは異なるものにしている。
国際公開第2008／055840号パンフレット（Roche）は、P2Xプリン受容体に関連する疾患を治療するために使用され得る、より具体的にはP2X3および／またはP2X2／3受容体アンタゴニストとしての、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはチオフェニルであるR2で置換されたチアゾールおよびオキサゾール置換ベンズアミドに関する。しかしながら、実際に、チアゾール置換ベンズアミドは、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルキル、ハロ−C1〜C6−アルコキシ基、ハロゲン原子またはシアノを有するが、−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）または−C2〜C6−アルキニルなどの官能基で置換されたエーテルは開示されていない。
国際公開第2009／058298号パンフレット 国際公開第2009／058299号パンフレット 国際公開第2008／000645号パンフレット 国際公開第2009／077365号パンフレット 国際公開第2009／077366号パンフレット 国際公開第2009／077367号パンフレット 国際公開第2009／077371号パンフレット 米国特許出願公開第20100152203号明細書 米国特許出願公開第20100324056号明細書 米国特許出願公開第20100324069号明細書 国際公開第2006119504号パンフレット 国際公開第2008123963号パンフレット 国際公開第2008130481号パンフレット 国際公開第2010033168号パンフレット 国際公開第2009110985号パンフレット 国際公開第2008／055840号パンフレット
Garcia−Guzman M、Stuhmer W、Soto F（1997年9月）．「Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor」．Brain Res Mol Brain Res 47（1〜2）：59〜66 Burnstock 2013、Front Cell Neurosci 7：227 Saul 2013、Front Cell Neurosci 7：250 Burnstock 1993、Drug Dev Res 28：196〜206 Burnstock 2011、Prog Neurobiol 95：229〜274； Jiang 2012、Cell Health Cytoskeleton 4：83〜101 Burnstock 2013、Eur J Pharmacol 716：24〜40 North 2003、J Phyiol 554：301〜308 Chizh 2000、Pharmacol Rev 53：553〜568 Fabretti 2013、Front Cell Neurosci 7：236 Cockayne 2000、Nature 407：1011〜1015 Souslova 2000、Nature 407：1015〜1017 Ford 2012、Purin Signal 8（Suppl 1）：S3〜S26 Prado 2013、Neuropharm 67：252〜258； Joseph 2013、Neurosci 232C：83〜89 Ford 2013、Neurosci 7：267 Burnstock 2014、Purin Signal 10（1）：3〜50 Kinnamon 2013、Front Cell Neurosci 7：264 Ford 2014、purines 2014、要約書15頁 Ford、Pain Manag 2012 Abdulqawiら、Lancet 2015； Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240 A．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、議会報告］。 Fingerら、Science 2005 Vandenbeuchら、J Physiol．2015 Strandら、2015 ACR／ARMP年次総会、要約2240 A．Ford、London 2015 Pain Therapeutics Conference、議会報告
そのため、上記先行技術は、本明細書で定義される本発明の一般式（I）の特定のチアゾール置換ベンズアミド化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を記載していない。
本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、P2X3受容体を有効に阻害することが分かったので、以下の疾患を治療または予防するために使用することができる：
・尿生殖器、胃腸、呼吸器および疼痛関連の疾患、状態および障害；
・月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症を含む婦人科疾患；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；
・膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症［Ford 2014、purines 2014、要約書15頁］に関連する尿路疾患状態；
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢神経系疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛；
・てんかん、部分発作および全身発作；
・慢性閉塞性肺疾患（COPD）［Ford 2013、European Respiratory Society Annual Congress 2013］、喘息［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、気管支痙攣、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性特発性および慢性難治性咳嗽を含む）；
・過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害；
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
・心筋梗塞、脂質障害；
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎［Ford 2014、8th Pain＆Migraine Therapeutics Summit］、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害；
・掻痒。
本発明の化合物は、高いP2X3受容体阻害、およびさらにはP2X2／3受容体に対する選択性を示す。P2X2／3受容体に対するP2X3受容体の選択的阻害は、P2X2／3受容体に対して少なくとも3倍の選択性を意味する。本発明の好ましい化合物は、P2X2／3受容体に対して少なくとも10倍の選択性を示す。これに加えて、本発明のより好ましい化合物は、適当な代謝安定性および経口バイオアベイラビリティを提供する望ましい薬物動態学的プロファイルなどの、医薬品としてのその使用に有益であるさらなる有利な特性を示す。これに加えて、本発明のさらにより好ましい化合物は、適当な代謝安定性および経口バイオアベイラビリティを提供する望ましい薬物動態学的プロファイルなどの、医薬品としてのその使用に有益であるさらなる有利な特性、ならびに有利な心血管プロファイルおよび適当なCYP阻害プロファイルから選択される少なくとも1つのさらなる有利な特性を示す。
本発明は、一般式（I）：
Figure 2017537122
 （式中、
R1はハロゲン原子、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されており；
R2は−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）または−C2〜C6−アルキニルを表し；
前記−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）は、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；
前記−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
R3は水素または同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキルを表し；
R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
RaおよびRbは、水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
Rcは、水素、同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、−C（O）O−C1〜C4−アルキルまたは−C（O）−C1〜C4−アルキルを表し；
Aは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている5〜10員ヘテロアリールを表し、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されており；
qは0、1または2の整数を表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明はさらに、一般式（Ia）
Figure 2017537122
 （式中、A、R1、R2およびR3は式（I）で定義される意味を有し、好ましくはR3はC1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患または障害を治療または予防するためおよびこのような疾患に関連する疼痛を治療するための医薬品を製造するための前記化合物の使用に関する。
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素または塩素原子を意味するものと理解されるべきである。
「アルキル」という用語は、指定される数の炭素原子、一般に、R2の場合、2〜6個、および全ての他のアルキル置換基について1〜4個、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例としておよび好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソ−プロピル基、一層さらに特に1または2個の炭素原子を有する（「C1〜C2−アルキル」）、例えば、メチルまたはエチル基である。
「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C3−アルキル」または「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語が上に定義されており、1個または複数の水素原子が同じであるかまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル」という用語、または同様に「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C3−アルキル」または「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル」という用語は、「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」または「C1〜C2−アルキル」という用語が上に定義されており、1個または複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。
前記「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル」または「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル基」は、例えば−CH2CH2CH2CF3である。
同様に、上記を「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C3−アルキル」または「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル」または「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C3−アルキル」または「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル」に適用する。よって、前記「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C3−アルキル」または「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C3−アルキル」は、例えば、−CH2CH2CF3である。前記「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル」または「1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル」は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CH2CHF2または−CH2CF3である。
「但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C5−アルキレンと理解されるべきである。例えば、C1〜C5−アルキレン−はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、イソプロピレン、イソブチレン、sec−ブチレン、tert−ブチレン、イソペンチレン、2−メチルブチレン、1−メチルブチレン、1−エチルプロピレン、1，2−ジメチルプロピレン、ネオペンチレン、1，1−ジメチルプロピレンである。
「但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「C2〜C6−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C4−アルキレンと理解されるべきである。
「但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。「但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。
「但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」は−CH2−基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C3−アルキレンと理解されるべきである。「但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「C2〜C4−アルキル」はまた−CH−CH3基を介してフェノール性酸素に結合しているC1〜C2−アルキレンと理解されるべきである。
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C6−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C6−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OR4であり、「−OR4」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
但し、式（I）または（Ia）中のR2は−C2〜C4−アルキル−OH−であり、「−OH」は−C2〜C4−アルキル鎖の3級、2級または1級炭素原子である。
例えば、前記−C2〜C6−アルキル−OR4は3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−メトキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−メトキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−メトキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−メトキシブタン−2−イル、3−メトキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、3−ヒドロキシブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2−メチルブタン−1−イル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパン−1−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、4−ヒドロキシ−3−メチルペンタ−1−イル、4−ヒドロキシ−4−メチルペンタ−1−イル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシ−2−メチルプロパン−1−イル、2−メトキシエタン−1−イル、3−メトキシプロパン−1−イル、4−メトキシブタン−1−イル、2−エトキシエタン−1−イル、3−エトキシプロパン−1−イル、4−エトキシブタン−1−イル、2−イソプロポキシエタン−1−イル、3−イソプロポキシプロパン−1−イル、4−イソプロポキシブタン−1−イル、2−ヒドロキシエタン−1−イル、3−ヒドロキシプロパン−1−イル、4−ヒドロキシブタン−1−イル、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。
例えば、前記−C2〜C4−アルキル−OR4または−C2〜C4−アルキル−OH−は、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルである。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語が指定される数の炭素原子を有し、一般に、1〜3個、好ましくは1〜2個のアルキル置換基、特に好ましくは1個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると定義される、式−O−アルキルの直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、前記基は1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルコキシ」）、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシまたはイソプロポキシ基、さらにより具体的には1個または2個の炭素原子を有する（「C1〜C2−アルコキシ」）、例えば、メトキシまたはエトキシ基である。
「1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C3−アルコキシ」という用語は、「C1〜C3−アルコキシ」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同じであるかまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、ハロゲンはフッ素または塩素である。
前記「C1〜C3−アルコキシ」基は場合により1〜5個のフッ素原子で置換されている、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、−OCH2CHF2、−OCH2CF3、−OCH2CH2CF3または−OCH2CF2CF3である。特に、場合によりフッ素で置換されている前記「C1〜C3−アルコキシ」基は−OCF3である。
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、1個または複数の三重結合、好ましくは1個の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に3または4個の炭素原子を含む（「C3〜C4−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基はプロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
「シクロアルキル」という用語は、指定される数の炭素原子を有し、一般に、3〜7個または3〜6個の環炭素原子、好ましくは3〜4個の環炭素原子を有する飽和一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
「C3〜C7−シクロアルキル」は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。シクロアルキル炭素の各水素は、さらに指定される置換基によって置き換えられていてもよい。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子（「C3〜C6−シクロアルキル」）、好ましくは3個または4個の炭素原子（「C3〜C4−シクロアルキル」）を含む。
式（I）または（Ia）のR2の場合、「（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）」中の前記「C3〜C7−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている。式（I）または（Ia）のR2の場合、前記「C3〜C4−シクロアルキル」それ自体または「CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）」中の「C3〜C4−シクロアルキル」は、特に指示しない限り、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭化水素環の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている、指定された数の環原子を有する飽和一価の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
「4〜7員ヘテロシクロアルキル」は、4、5、6または7個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。
同様に、「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、4、5または6個の環原子を含む、上に定義される飽和一価単環式「ヘテロシクロアルキル」環を意味すると理解されるべきである。
式（I）または（Ia）中のR2の場合、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルまたは4〜6員ヘテロシクロアルキルは、特に指示しない限り、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記4〜7員または4〜6員ヘテロシクロアルキル基中に存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。
特に、前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は7以下であり、より具体的には前記ヘテロシクロアルキルは、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子含有基の1個または2個とを含むことができ、但し、環原子の総数は6以下である（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、より好ましい実施形態では、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、4−メチルモルホリン−2−イル、（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル、（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル、4−メチルモルホリン−3−イル、（3R）−4−メチルモルホリン−3−イルまたは（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル、最も好ましくは（2R）−4−メチルモルホリン−2−イルである。
「6〜12員ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個または2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記6〜12員ヘテロシクロビシクロアルキルは、特に指示しない限り、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、−COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；前記6〜12員ヘテロビシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りと結合することが可能である。したがって、前記6〜12員ヘテロシクロアルキル中に存在する場合、任意の環窒素原子は、既存の状況下での指定された原子の通常の結合価を超えない限り、Rcでのみ置換される。前記6〜12員ヘテロビシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル、アザビシクロ［4．3．0］ノニル、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル、チアザビシクロ［4．3．0］ノニルまたはアザビシクロ［4．4．0］デシルである。
以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキルおよび架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキルは、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル、アザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［5．3］ノニル、オキサアザスピロ［4．3］オクチル、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［4．3］オクチルまたはアザスピロ［5．5］デシルである。
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、2個の環が真隣にない2個の共通の環原子を共有している飽和一価の二環式炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、前記二環式炭化水素基は、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基とを含み、但し環原子の総数は12以下である。前記架橋シクロアルキルは、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して残りの分子と結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキルは、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、アザビシクロ［2．2．2］オクチル、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル、チアザビクロ［2．2．2］オクチル、アザビシクロ［3．2．1］オクチル、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル、アザビシクロ［3．3．1］ノニル、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル、アザビシクロ［4．2．1］ノニル、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル、アザビシクロ［3．3．2］デシル、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル、チアザビシクロ［3．3．2］デシルまたはアザビシクロ［4．2．2］デシルである。
「ヘテロアリール」という用語は、指定された数の環系原子を有する少なくとも1個の芳香環を有する一価の単環式または二環式炭化水素環系を意味すると理解され、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられている。
「5〜10員ヘテロアリール」は、5、6、7、8、9または10個の環原子を有し（「5〜10員ヘテロアリール」）、一価の単環式または二環式炭化水素環系の1、2または3個の環原子が、1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；インドリジニルおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等から選択される。
式（I）または（Ia）のR2の場合、前記5〜10員ヘテロアリールが、特に指示しない限り、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている。
式（I）または（Ia）のR2の場合、場合により上記のように置換されている5〜10員ヘテロアリールが、特に、存在する場合、任意の環NでC1〜C2−アルキルで置換されていてもよい。
式（I）または（Ia）のAの場合、前記5〜10員ヘテロアリールが、特に指示しない限り、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシが、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されている。
式（I）または（Ia）のAの場合、「5または6員ヘテロアリール」が、5個または6個の環原子を有し、炭化水素環系の1、2または3個の環原子が1、2または3個のO、S、S（＝O）、S（＝O）2またはNから独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基によって置き換えられているヘテロアリールを意味すると理解される。前記「5または6員ヘテロアリール」は、特に指示しない限り、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されている。
5員ヘテロアリール基は、好ましくはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルから選択される。
6員ヘテロアリール基は、好ましくはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
特に、前記5または6員ヘテロアリールは、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される、同じであるかまたは異なる好ましくは1個または2個の置換基で場合により置換されている。
特に、前記5または6員ヘテロアリールは、1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される、同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されている。
好ましくは、前記6員ヘテロアリールがCF3−ピリミジニル、最も好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルである。また、CF3−ピリダジニル、最も好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルが最も好ましい。
一般に、特に言及しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例について、ピリジルという用語には、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルが含まれる；またはピリミジニルという用語には、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イルおよびピリミジン−5−イルが含まれる；またはピリダジニルという用語には、ピリダジン−3−イルおよびピリダジン−4−イルが含まれる；またはチアゾリルという用語には、1，3−チアゾール−5−イル、1，3−チアゾール−4−イルおよび1，3−チアゾール−2−イルが含まれる。
本文の全体にわたって使用される「C1〜C4」という用語は、1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C1〜C4−アルキル」の定義の文脈において、これは1〜4個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。
本文の全体にわたって使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C2〜C6−アルキル」の定義の文脈において、これは2〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
「C1〜C3−アルコキシ」の定義の文脈において使用される「C1〜C3」という用語は、1個〜3個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個または3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味すると理解されるべきである。
同じことが、本明細書で言及される、他の言及される「アルキル」、アルキニルまたは「アルコキシ」に当てはまり、これは当業者に理解されるはずである。
例えば、「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C3、C2〜C6、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
同様に、上記は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲンで場合により置換されている「C1〜C4−アルキル」、「C1〜C3−アルキル」、「C1〜C3−アルコキシ」、「C1〜C2アルキル」または「C1〜C2−アルコキシ」に当てはまる。
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3およびC2〜C4と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有する基を意味すると理解されるべきであり、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈において、これは3〜7個の有限数の炭素原子、すなわち、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「置換されていてもよい」という用語は、置換基の数が0となり得ることを意味する。特段の指示がない限り、置換されていてもよい基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換され得る。一般に、任意の置換基の数は（存在する場合）1〜5個、特に1〜3個に及ぶ。
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
また、本発明には、本発明の化合物の全ての適した同位体の変形形態が含まれる。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S、36S、18Fおよび36Clが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体の変形形態は、概して、例示の方法によって、または、以下の実施例に記載されている調製によってなど、適した試薬の適切な同位体の変形形態を用いて、当業者に既知の従来の手順により調製することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの剤によって四級化され得る。
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
特に指示しない限り、本発明の化合物は、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1，3−ジオキソレン−2−オニルメチル；およびC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN−（ジアルキルアミノエチル）−N−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを網羅する。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
第1の態様によると、本発明は、一般式（Ia）：
Figure 2017537122
 （式中、A、R1、R2およびR3は式（I）で定義される意味を有し、好ましくはR3はC1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
の化合物、
またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1、R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1、R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
A、R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
A、R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
A、R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
A、R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物もさらに好ましい。
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R1、R2およびAが一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
A、R1およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
A、Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
A、R1およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
A、R1およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
A、R1およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R1およびR2が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物も好ましい。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R2が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物がさらに好ましい。
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
R2が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物がさらに好ましい。
好ましい実施形態は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが式（I）の通り定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
好ましい実施形態は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが式（I）の通り定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
好ましい実施形態は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが式（I）の通り定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
好ましい実施形態は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
好ましい実施形態は、
Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
R1がハロゲン原子、好ましくはクロロを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態は、
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、未置換−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、未置換C3〜C4−シクロアルキル、未置換（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態は、
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が場合により置換された（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが式（I）の通り定義される、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態は、
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子が式（I）で定義されるRcで置換されている、好ましくはメチルで置換されており；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態は、
Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
前記5員または6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がクロロ原子を表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており；
R1、R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されており；
R1、R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し；
R1、R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表し；
R1、R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し；
R1、R2およびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
AがCF3−ピリダジニル、好ましくは6−CF3−ピリダジン−3−イルを表し；
R1、R2およびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアジアゾール−2−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換テトラヒドロフラン−3−イルであり；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル；または場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、未置換（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアジアゾール−2−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換テトラヒドロフラン−3−イルであり；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル；または場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−2−イル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イル、未置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、未置換（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル、［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（I）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が未置換［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1、AおよびR3が一般式（Ia）で定義されるのと同じ意味を有する、
式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R3がメチル基を表し；
R1およびR2が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R3がメチルを表し；
R1およびR2が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、場合により、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
Rc、R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し；
R1およびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R3がメチルを表し；
R2が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がクロロを表し；
R3がメチルを表し；
R2が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R3がメチルを表し；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R3がメチルを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
qが1の整数を表し；
R3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がクロロを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、場合によりフッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって置換されており；
R1がクロロを表し；
R2がC2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R3がメチルを表し；
R2が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がクロロを表し；
R3がメチルを表し；
R2が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
RcおよびR1が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって、場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）の任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbまたは−COOR5から選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって、場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）の任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
qが0の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
qが1の整数を表し；
RcおよびR3が一般式（Ia）で定義される意味を有する、
一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが一般式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−モルホリニルを表し、環窒素原子がRcで置換されており；
Rcがメチルを表し；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが6員ヘテロアリール、特にピリミジニルまたはピリダジニルを表し；
前記6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がクロロを表し；
R2が−C2〜C4−アルキル−OH、好ましくは3−ヒドロキシブタン−2−イルを表し；
R3がメチルを表す、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
R3がメチルを表し；
qが0の整数を表し；
Rcが式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
Aが5員ヘテロアリール、特にチアゾリルまたはチアジアゾリルを表し；
前記5員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
R1がメチルまたはエチルを表し；
R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が、任意の炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；
前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
R3がメチルを表し；
qが1の整数を表し；
Rcが式（I）で定義される意味を有する、
一般式（I）の化合物、より好ましくは一般式（Ia）の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
以下の化合物が開示される、すなわち、
1） 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
2） 3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
3） 3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
4） 3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
5） N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
6） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
7） 3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
8） 3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
9） 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
10） 3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
11） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミド
12） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
13） N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
14） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
15） N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
16） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
17） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
18） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
19） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
20） N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
21） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メチル｝ベンズアミド
22） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
23） N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
24） N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
25） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
26） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
27） N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
28） N−［（1R）−1−（5−メチルピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
29） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
30） N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
31） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
32） N−［（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
33） N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
34） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
35） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
36） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
37） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
38） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
39） N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンズアミド
40） 3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
41） 3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
42） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
43） N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
44） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
45） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
46） N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
47） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
48） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
49） N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
50） N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
51） N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
52） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メチル｝ベンズアミド
53） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
54） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
55） N−［（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
56） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
57） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
58） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
59） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
60） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
61） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
62） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
63） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
64） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
65） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
66） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
67） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
68） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
69） N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
70） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
71） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
72） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
73） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
74） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
75） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
76） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
77） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
78） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
79） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
80） N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
81） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
82） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
83） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
84） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
85） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
86） N−［（1R）−1−（6−メトキシピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
87） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
88） N−［（6−メトキシピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
89） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
90） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
91） N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
92） N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
93） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
94） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
95） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
96） N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
97） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
98） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
99） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
100） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
101） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
102） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
103） 3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
104） N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
105） 3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
106） 3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
107） N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
108） 3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
109） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
110） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
111） 3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
112） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
113） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
114） N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）ベンズアミド
115） N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）ベンズアミド
116） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
117） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］ベンズアミド
118） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−5−［5−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル］ベンズアミド
119） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
120） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
121） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
122） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
123） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
124） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
125） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
126） N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
127） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
128） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
129） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
130） N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
131） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
132） N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
133） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
134） N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
135） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
136） 3−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
137） tert−ブチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
138） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
139） 3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
140） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
141） 3−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
142） 3−｛［（3S）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
143） 3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
144） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
145） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
146） tert−ブチル6−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−2−アザスピロ［3．3］ヘプタン−2−カルボキシレート
147） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［5−（トリフルオロメチル）ピラジン−2−イル］エチル｝ベンズアミド
148） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
以下の化合物も開示される、すなわち、
149） 3−（1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−4−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
150） 3−［（1−アセチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
151） N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
152） N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
153） N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
154） N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
155） 3−｛［（3S）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
156） 3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
157） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
158） 3−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
159） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［2−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
160） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［2−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
161） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
162） トランス異性体1；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
163） トランス異性体2；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
164） N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
165） 3−｛［トランス−3−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
166） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
167） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
168） 3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
169） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
170） 3−［（6−メチルピリダジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
171） N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
172） 3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
173） 3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
174） 3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
175） 3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
176） 3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
177） 3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
178） 3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
179） 3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
180） 3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
181） 3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
182） 3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
183） トランス異性体1；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
184） トランス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
185） シス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
186） トランス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
187） シス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
188） トランス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
189） トランス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
190） ジアステレオ異性体の混合物としてのtert−ブチル（3R）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
191） 3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
192） 3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
193） エナンチオマー1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
194） エナンチオマー2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
195） エナンチオマー1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
196） エナンチオマー2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
197） ジアステレオ異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
198） ジアステレオ異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
199） ジアステレオ異性体2；1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
200） ジアステレオ異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
201） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
202） 3−（2−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
203） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−ピロリジン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
204） シス異性体の混合物としての3−｛［3−フルオロピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
205） ジアステレオ異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
206） ジアステレオ異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
207） シス異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
208） シス異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
209） 3−｛［2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
210） 3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
211） 3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
212） 単一未知異性体としての3−［（3−フルオロ−1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
213） 3−｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
214） 3−［（2−メチル−2−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
215） N−｛（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝−3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
216） 3−｛［（3−エンド）−8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
217） 3−｛［（3−エキソ）−8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
218） 3−｛［（4aS，7R，7aR）−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ［b］［1，4］オキサジン−−7−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
219） 3−｛［（4aS，7S，7aR）−4−メチルオクタヒドロシクロペンタ［b］［1，4］オキサジン−−7−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
220） ジアステレオ異性体1；3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
221） ジアステレオ異性体2；3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
222） シス異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
223） シス異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
224） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
225） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−1−（プロパン−2−イル）ピロリジン−3−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
226） メチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
227） エチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
228） エチル（3S）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピロリジン−1−カルボキシレート
229） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）アゼチジン−3−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
230） シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
231） シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
232） 3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
233） 3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
234） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
235） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
236） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
237） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
238） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
239） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
240） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
241） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
242） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
243） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
244） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
245） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
246） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
247） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
248） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
249） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
250） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
251） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
252） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
253） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
254） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
255） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
256） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
257） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
258） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
259） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
260） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
261） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
262） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
263） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
264） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
265） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
266） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
267） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
268） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
269） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
270） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
271） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
272） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
273） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
274） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
275） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
276） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
277） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
278） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
279） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
280） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
281） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
282） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
283） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
284） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
285） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
286） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
287） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
288） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
289） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
290） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
291） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
292） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
293） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
294） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
295） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
296） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
297） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
298） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
299） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
300） 3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
301） 3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
302） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
303） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
304） 3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
305） 3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
306） 3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
307） 3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
308） 3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
309） 3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
310） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
311） N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
312） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
313） N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
314） N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
315） N−［（1R）−1−（2−メチル）ピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンズアミド
316） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
317） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
318） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
319） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
320） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
321） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
322） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
323） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
324） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
325） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
326） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
327） 3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
328） 3−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
329） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
330） ジアステレオ異性体1；3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
331） ジアステレオ異性体2；3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
332） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
333） ジアステレオ異性体1；3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
334） ジアステレオ異性体2；3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
335） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（1−メチル6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
336） ジアステレオ異性体1；3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
337） ジアステレオ異性体2；3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
338） シス異性体の混合物としての3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
339） シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
340） シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
341） 2つの立体異性体の混合物としての3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
342） 立体異性体1；3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
343） 立体異性体2；3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
344） 2つの立体異性体の混合物としての3−［（7−イソプロピル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
345） 2つの立体異性体の混合物としてのメチル9−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−7−カルボキシレート
346） tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
347） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
348） 3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
349） tert−ブチル（2S）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
350） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
351） 3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
352） ジアステレオ異性体の混合物としての3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
353） ジアステレオ異性体の混合物としての3−｛［4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
354） ジアステレオ異性体1；3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
355） ジアステレオ異性体2；3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
356） ジアステレオ異性体1；3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
357） ジアステレオ異性体2；3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
358） 3−［（3−フルオロアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
359） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−｛［4，4−ジフルオロピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
360） 3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
361） 3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
362） 3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
363） 3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
364） 立体異性体の混合物としての3−｛［4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
365） 立体異性体の混合物としての3−｛［4−フルオロ−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
366） 3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
367） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
368） 3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
369） N−｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝−3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
370） 3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
371） 3−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
372） 3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチル｝ベンズアミド
373） 3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
374） 3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
375） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
376） 3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
377） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
378） 3−｛［（2S）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
379） 3−｛［（2R）−1−メチルピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
380） 3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
381） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
382） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−（プロパン−2−イル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
383） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
384） ジアステレオ異性体1；3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
385） ジアステレオ異性体2；3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
386） 3−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
387） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
388） 3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
389） 3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
390） 3−｛［（2R）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
391） 3−｛［（2R）−4−（2，2−ジフルオロエチル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
392） メチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
393） メチル（2S）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
394） 3−（アゼチジン−3−イルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
395） 3−｛［（3R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
396） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3R）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
397） 3−｛［（5S）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
398） 3−｛［（5R）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
399） 3−｛［（2R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
400） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
401） 3−｛［（2S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
402） 3−｛［（3S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
403） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
404） 2つのジアステレオマーの混合物としてのtert−ブチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
405） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（5−イソプロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
406） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（5−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
407） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
408） 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（5−プロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
409） 2つのジアステレオマーの混合物としてのメチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
410） 2つのジアステレオマーの混合物としてのエチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
411） 3−｛［（2S）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
412） tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
413） 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
414） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
415） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
416） 3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
417） 3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
418） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
419） 3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
以下の化合物も開示される、すなわち、
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
好ましい化合物は、すなわち、
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミド；
3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミド
である。
さらにより好ましい化合物は、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミドである。
同様に好ましい化合物は、すなわち、
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
である。
さらにより好ましい化合物は、3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドである。
同様に好ましい化合物は、すなわち、
トランス異性体2；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体1；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
トランス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
である。
さらにより好ましい化合物は、シス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミドである。
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
本発明の一般式（I）／（Ia）の化合物の合成
それぞれ、式（II）または（IV）のシントンから出発して、スキーム1に示される一般的手順に従って、一般式（I）で定義されるR1〜R3およびAの意味を有する一般式（I）の化合物を合成することができる。
同様に、それぞれ、式（II）または（IVa）のシントンから出発して、スキーム1に示される一般的手順に従って、一般式（Ia）で定義されるR1〜R3およびAの意味を有する一般式（Ia）の化合物を合成することができる。エステル部分−C（O）OR’を有するスキーム2および3に示される中間体は、それぞれメチル、エチルまたはプロピルエステル（R’：メチル、エチル、プロピル）と呼ばれる。
式（II）のカルボン酸は、当業者に公知の方法によって式（III）のアミンと反応して、一般式（I）の化合物を与えることができる。
例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド（EDCI）、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、N−［（ジメチルアミノ）−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチリデン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはプロピルホスホン酸無水物（T3P）などの試薬で式（II）のカルボン酸が活性化されるという点で反応が起こる。例えば、HATUとの反応は、−30℃〜＋60℃の間の温度で、適当なアミン式（III）および三級アミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、不活性溶媒、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド中で行われる。
式（II）のカルボン酸を、無機酸塩化物（五塩化リン、三塩化リンまたは塩化チオニルなど）を用いて対応するカルボン酸塩化物に変換し、次いで、−30℃〜＋60℃の間の温度で、適当なアミン式（III）および三級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ピリジンまたは不活性溶媒（N，N−ジメチルホルムアミドなど）中で一般式（I）の標的化合物に変換することも可能である。
まったく同様に、式（II）のカルボン酸は、当業者に公知の方法によって式（IIIa）のアミンと反応して、一般式（Ia）の化合物を与えることができる。
同様にし、一般式（I）の化合物は、10℃〜120℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、ジメトキシエタンおよび場合により水）中ならびに塩基（トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）および例えば、酢酸パラジウム（II）／トリフェニスホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（II）の触媒−配位子混合物を添加して、当業者に公知の方法により、一般式（IV）のボロン酸ピナコールエステルから、式（V）のブロモチアゾールとの反応によって得ることができる。
同様に、一般式（Ia）の化合物は、一般式（IVa）のボロン酸ピナコールエステルから式（V）のブロモ−チアゾールとの反応によって得ることができる。
一般式（II）のカルボン酸は例えば、10℃〜60℃の間の温度で、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの水溶液を添加した適当な溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中でのエステルけん化によって式（VI）のエステルから得ることができる（スキーム2）。
同様に、カルボン酸式（XII）は、エステル式（X）（スキーム3）およびエステル式（XXI）からのカルボン酸式（XX）（スキーム4）から得ることができる。
あるいは、式（II）のカルボン酸は、80℃〜130℃の間の温度で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの水溶液を添加した適当な溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシドまたはエタノール）中でのニトリル加水分解により、式（XXXIV）のニトリルから得ることができる（スキーム5）。
一般式（VI）の化合物は、式（IV）の化合物からの式（I）の化合物の合成と同様に、一般式（IX）のボロン酸ピナコールエステルから、一般式（V）のブロモ−チアゾールとの反応により（スキーム2）得ることができる。
同様に、式（VII）の化合物は、ボロンピナコールエステル式（VIII）およびブロモ−チアゾール式（V）から得ることができる（スキーム2）。
あるいは、一般式（VI）の化合物は、10〜120℃の間の温度で、塩基（例えば、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド）中、当業者に公知の方法によって、一般式（VII）のフェノールから一般式（XXIV）の求電子試薬R2−LG（LG：脱離基）との反応（スキーム2）により得ることができる。
適当な脱離基には、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはノナフルオロブタンスルホニルオキシが含まれ得る。
さらに、一般式（VII）のフェノールは、−20℃〜40℃の間の温度で、）トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中、当業者に公知の方法によって、アルコールR2−LG（LG：OH）と反応して、一般式（VI）の化合物を与えることができる（スキーム2）。
あるいは、一般式（VI）の化合物は、10〜120℃の間の温度で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド）中、当業者に公知の方法によって、一般式（VII）のフェノールから求電子試薬としての一般式（XXV）のオキシラン（式中、R’’、R’’’は独立に、HまたはC1〜C4−アルキルであり得る）との反応（スキーム2）により得ることができる。
上記と同様に、式（X）の化合物は、式（XXVI）の3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸エステルおよび式（XXIV）または式（XXV）の化合物からそれぞれ得ることができる（スキーム2）。
さらに、式（VI）の化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）および塩化銅（I）の存在下、適当な溶媒（例えば、N−メチル−2−ピロリジノン）中、当業者に公知の方法により、反応混合物をマイクロ波中100℃〜220℃の間の温度で加熱することによって（スキーム2）、一般式（XXVIII）の臭化アリールから、式（XXIV）（LG：OH、R2：5〜10員複素芳香族系）の複素芳香族アルコールとの反応により得ることもできる。
後処理および精製後、記載される手順に従って、前に言及した式（VI）のエステルの代わりに一般式（II）のカルボン酸が得られることがある。
一般式（XXXIV）の化合物は、10〜80℃の間の温度で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド）中で、当業者に公知の方法により、式（XXXII）のフッ化アリールから、一般式（XXXIII）のアルコールR2−OHとの反応によって（スキーム5）得ることができる。
一般式（XXXII）の化合物は、式（IV）の化合物からの式（I）の化合物の合成と同様に、一般式（XXXI）のボロン酸ピナコールエステルから、式（V）のブロモ−チアゾールとの反応により（スキーム5）得ることができる。
一般式（IV）の化合物は、60℃〜100℃の間の温度で、酢酸カリウムおよび触媒（例えば、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II））の存在下、適当な溶媒（例えば、1，4−ジオキサン）中で、一般式（XI）の臭化アリールから、ビス（ピナコラト）ジボランとの反応（スキーム3）により得ることができる。
同様に、一般式（IVa）の化合物は、一般式（XIa）の臭化アリールから得ることができる。
同様に、式（IX）の化合物は一般式（X）の臭化アリールから得ることができ、同様に一般式（VIII）の化合物は式（XXVI））の3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸エステルから得ることができる（スキーム2）。
同様に、一般式（XXXI）の化合物は、一般式（XXX）の臭化アリールから得ることができる（スキーム5）。
一般式（XI）の化合物は、カルボン酸の式（II）およびアミンの式（III）からの一般式（I）の化合物の合成と同様に、一般式（XII）のカルボン酸から一般式（III）のアミンとの反応（スキーム3）によって得ることができる。
同様に、一般式（XIa）の化合物は、一般式（XII）のカルボン酸から一般式（IIIa）のアミンとの反応によって得ることができる。
一般式（XXVIII）の化合物は、40℃〜120℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド）中ならびに塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）および触媒−配位子混合物（例えば、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0））を添加して、当業者に公知の方法により、一般式（XXVII）の臭化アリールから、式（XXIX）（Met：例えばトリブチルスタンナニル）のチアゾールとの反応により（スキーム2）得ることができる。
一般式（IIIa）のアミンは、0℃〜40℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、メタノール、2−プロパノール、ジエチルエーテル）中および適当な濃度（例えば、ジオキサン中4M、2−プロパノール中3M、ジエチルエーテル中2M、水中12M）の酸（例えば、塩酸）を添加して、当業者に公知の方法により、一般式（XIII）または（XIV）のスルフィンアミドから得ることができる（スキーム4）。一般式（IIIa）のアミンは、モノ、ビスまたはトリス塩（例えば、塩酸／二塩酸塩）として得ることができる。あるいは、アミン塩を、当業者に公知の方法によって遊離塩基に変換することができる。
一般式（III）および（IIIa）のアミンを、それだけに限らないが、本明細書中の合成開示に従って、定義されていない化学量論の遊離塩基または塩として使用して、一般式（I）／（Ia）および一般式（XI）／（XIa）の化合物を得ることができる。
一般式（XIII）のスルフィンアミドは、10℃〜80℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中ならびにチタン（IV）エトキシドおよび（S）−2−tert−ブチルスルフィンアミドを添加して、当業者に公知の方法により、その場で一般式（XV）のスルフィンアミドに変換される一般式（XVII）のケトンから得ることができる。スルフィンイミド（XV）は、−80℃〜−70℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、L−セレクトリド（登録商標）を添加して、当業者に公知の方法によって、式（XIII）のスルフィンアミドに直接変換することができる（スキーム4）。
一般式（XIV）のスルフィンアミドは、10℃〜80℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、ジクロロエタン）中ならびに硫酸銅（II）および（R）−2−tert−ブチルスルフィンアミドを添加して、当業者に公知の方法により、一般式（XVI）のスルフィンアミドに変換される一般式（XVIII）のアルデヒドから得ることができる。スルフィンイミド（XVI）は、−70℃〜−20℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）中およびグリニャール試薬R3MgX（X：Cl、Br）を添加して、当業者に公知の方法により、式（XIV）のスルフィンアミドに変換することができる（スキーム4）。
一般式（IIIa）のアミンについて記載される立体化学とは反対の立体化学を有するアミンは、ケトン（XVII）から出発して、（S）−2−tert−ブチルスルフィンアミドの代わりに（R）−2−tert−ブチルスルフィンアミドを用いて、アミン（IIIa）について記載されるのと同様の様式で合成することができる。同様に、アルデヒド（XVIII）から出発して、および（R）−2−tert−ブチルスルフィンアミドの代わりに（S）−2−tert−ブチルスルフィンアミドを用いて。
一般式（XVII）のケトンは、−20℃〜0℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはトルエン）中およびグリニャール試薬R3MgX（X：Cl、Br、I）を添加して、当業者に公知の方法により、一般式（XIX）のWeinrebアミドから得ることができる（スキーム4）。
同様に、一般式（XVII）のケトンは、一般式（XXII）のニトリルおよびグリニャール試薬R3MgX（X：Cl、Br、I）から得ることができる。
さらに、一般式（XVII）のケトンは、40℃〜100℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド）、トリブチル（1−エトキシビニル）スタンナンおよび触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））中、当業者に公知の方法により、およびその後、10℃〜40℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、酸性条件（例えば、塩酸水溶液）下でエノールエーテル中間体を開裂することによって、一般式（XXIII）（Hal：Cl、Br）のハロゲン化物から得ることができる（スキーム4）。
一般式（XIX）のWeinrebアミドは、一般式（II）のカルボン酸からの式（I）のアミドについて記載されるのと同様の様式で、一般式（XX）のカルボン酸およびN−メトキシメタンアミンから得ることができる。
一般式（XVIII）のアルデヒドは、−80℃〜−70℃の間の温度で、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）および還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）中、当業者に公知の還元方法によって、式（XIX）のアミドから得ることができる（スキーム4）。
一般式（V）のブロモ−チアゾールは、0℃〜40℃の間の温度で、アセトニトリルまたはN，N−ジメチルホルムアミド中の適当な反応媒体（例えば、臭化水素酸／亜硝酸ナトリウム、臭化銅（II）／亜硝酸tert−ブチル水溶液）中、当業者に公知の方法によって、式（XXXV）のアミノ−チアゾールから生成することができる（スキーム4）。
さらに、一般式Ia、IIIa、IVaおよびXIaの化合物は、一般式I、III、IVおよびXIのラセミのそれぞれのジアステレオ異性体混合物から直接、当業者に公知の方法（例えば、分取キラルHPLC）を用いて、前記混合物の分離を通して得ることができる。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実験節
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
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Figure 2017537122
分析LCMS方法1、低pH：
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
分析LCMS方法2、高pH：
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
分析用キラルHPLC方法
方法A：
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IE3μ100×4．6mm；溶離液A：tert−ブチルメチルエーテル＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：95％A＋5％D；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD 325nm
方法B：
機器：Agilent：1260、Aurora SFC−Modul；カラム：Chiralpak IF5μm100×4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール；イソクラティック：16％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm
方法C：
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：70％A＋30％B；流量1．0ml／分；温度：25℃；DAD＠254nm
方法D：
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：80％A＋20％B；流量1．0ml／分；温度：25℃；DAD 254nm
方法E：
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IC 3μ 100x4，6mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：50％A＋50％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；DAD 254nm
方法F：
機器：Agilent：1260、Aurora SFC−Modul；カラム：LUNA HILIC 5μm 100x4．6mm；溶離液A：CO2、溶離液B：メタノール＋0．2体積％ジエチルアミン（99％）；イソクラティック：20％B；流量4．0ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；MWD＠254nm
方法G：
機器：Agilent HPLC 1260；カラム：Chiralpak IF 3μ 100×4．6mm；溶離液A：水、溶離液B：アセトニトリル；イソクラティック：70％A＋30％B；流量1．4ml／分；温度：25℃；MWD＠220nm
精製方法：
充填済シリカおよび充填済修飾シリカカートリッジを使用するBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィーシステム。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
分取HPLC方法
分取HPLC、方法1：
システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm；溶媒：A：H2O＋0．1％体積ギ酸（99％）、B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSODMF；注入：1×2．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
分取HPLC、方法2：
システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm；溶媒：A：H2O＋0．1％体積アンモニア（99％）、B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50mL／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mL DMSODMF；注入：1×2．5mL；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
分取キラルHPLC方法
方法A：
機器：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000；カラム：Chiralpak IE 5μ 250x30mm；溶離液A：エタノール＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：tert−ブチルメチルエーテル；イソクラティック：5％A＋95％B；流量50．0ml／分；UV 325nm
方法B：
機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：Chiralpak IF 5μm 250×30mm；溶離液A：CO2、溶離液B：エタノール；イソクラティック：16％B；流量100．0ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；MWD＠254nm
方法C：
機器：Agilent PrepHPLC 1200、カラム：Chiralpak IC 5μ 250x20mm；溶離液A：ヘキサン；溶離液B：2−プロパノール；イソクラティック：70％A＋30％B；流量15．0ml／分；UV＠254nm
方法D：
機器：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：80％A＋20％B；流量50．0ml／分；UV 254nm
方法E：
機器：Labomatic HD5000、Labocord−5000；Gilson GX−241、Labcol Vario 4000、カラム：Chiralpak IC 5μ 250x30mm；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％ジエチルアミン（99％）；溶離液B：エタノール；イソクラティック：70％A＋30％B；流量50．0ml／分；UV 254nm
方法F：
機器：Sepiatec：Prep SFC100；カラム：LUNA HILIC 5μm 250x30mm；溶離液A CO2、溶離液B：メタノール＋0．5体積％アンモニア（32％）；イソクラティック：20％B；流量100．0ml／分 温度：40℃；BPR：90bar；MWD＠254nm
実施例および中間体の化学命名は、ACD／LABS製のACDソフトウェアまたはChemAxon製のMarvinソフトウェアを用いて行った。
反応時間を実験節のプロトコルで明示的に指定する、または反応を完了するまで実行した。化学反応を監視し、その完了を、当業者に周知の方法、例えば、例えば、シリカゲルで被覆されたプレート上での薄層クロマトグラフィー、またはLCMS法を用いて判断した。
中間体1：メチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2017537122
 3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸（47．7g、0．22mol）および塩化アセチル（31．5mL、0．44mol）のメタノール（500mL）中溶液を還流下で16時間攪拌した。TLC分析は、単一生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物49．9g（収率98％）が灰白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．74（t，J＝1．5Hz，1H），7．46（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），7．25−7．16（m，1H），5．57（s，1H），3．92（s，3H）．
中間体2：メチル3−ヒドロキシ−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 メチル3−ブロモ−5−ヒドロキシベンゾエート（26g、112．5mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（31．4g、123．8mmol）および酢酸カリウム（33．1g、337．6mmol）を1，4−ジオキサン（450mL）に溶解し、溶液を窒素流で10分間脱気した。Pd（dppf）Cl2．CH2Cl2（4．6g、5．62mmol）を添加し、得られた溶液を窒素流でさらに5分間脱気した後、反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。粗物質をドライフラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中0〜25％EtOAcで溶出）によって精製した。生成物含有分画を濃縮し、物質をヘプタン中でスラリー化し、固体を濾過によって回収すると、標記化合物30．1g（収率96％）がクリーム色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．04（s，1H），7．60（dd，J＝2．7，1．5Hz，1H），7．47−7．41（m，1H），4．95（s，1H），3．90（s，3H），1．35（s，12H）．
中間体3：メチル3−ヒドロキシ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体2（1．0g、3．60mmol）および2−ブロモ−5−メチル−1，3−チアゾール（0．451mL、4．32mmol）を1M K2CO3水溶液（8．63mL）およびTHF（58．7mL）に溶解した。溶液を窒素流で10分間脱気し、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（395．3mg、0．539mmol）を添加し、反応混合物を反応完了まで（TLCで監視）90℃で17時間加熱した。反応混合物を水（100mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中12〜80％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物359．7mg（収率40％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．06（t，J＝1．4Hz，1H），7．67−7．62（m，1H），7．54（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），5．84（s，2H），3．93（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H）．
中間体3A：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体2（7．08g、25．5mmol）、2−クロロ−5−エチル−1，3−チアゾール（4．51g、30．5mmol）、［1，1−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド（3．12g、3．82mmol）およびK2CO3（31mL、2．0M、61mmol）のTHF（420mL）中混合物を完全に変換するまで還流で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、減圧下で蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物2．54g（収率38％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．26−1．32（m，3H）2．89（m，2H）3．87（s，3H）7．39（dd，1H）7．52（dd，1H）7．66（t，1H）7．87（t，1H）10．24（s，1H）．
中間体3B：メチル3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−ヒドロキシベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体2（30．1g、純度50％、54．2mmol）、2−ブロモ−5−クロロ−1，3−チアゾール（14．0g、70．4mmol）、［1，1−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド（6．63g、8．13mmol）およびK2CO3（65mL、2．0M、130mmol）のTHF（890mL）中混合物を完全に変換するまで還流で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、減圧下で蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物5．21g（収率34％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］3．85−3．90（m，3H）7．44（dd，1H）7．51（dd，1H）7．84（t，1H）7．99（s，1H）10．35（br．s．，1H）．
中間体4A：メチル3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（500mg、2．0mmol）、（ブロモメチル）シクロプロパン（331μL、3．41mmol）および炭酸カリウム（554mg、4．01mmol）をアセトニトリル中、100℃で4時間攪拌した。反応物を（ブロモメチル）シクロプロパン（331μL、3．41mmol）で再処理し、100℃でさらに4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（50g充填済HP−SiO2カラムでヘプタン中1〜40％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物498．4mg（収率74％）が淡黄色半結晶固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．10（t，J＝1．4Hz，1H），7．73−7．64（m，1H），7．59（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．51（d，J＝1．1Hz，1H），3．92（d，J＝6．9Hz，5H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），1．35−1．26（m，1H），0．73−0．60（m，2H），0．38（q，J＝4．7Hz，2H）．
LCMS（分析方法A）：Rt＝1．48分、MS（ESIpos）：m／z＝304（M＋H）＋。
中間体5A：3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4A（498．4mg、1．48mMol）をMeOH（5mL）およびTHF（5mL）に溶解した。1M LiOH（2．2mL）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。さらに1M LiOH（1mL）を添加し、反応物を1時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（2×5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH4に酸性化し、DCM（4×10mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮すると、標記化合物389．5mg（収率91％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．27（s，1H），7．68（d，J＝1．5Hz，1H），7．65（d，J＝1．3Hz，1H），7．57（d，J＝1．1Hz，1H），3．94（d，J＝6．9Hz，2H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H），1．28（d，J＝14．7Hz，1H），0．68（q，J＝6．1Hz，2H），0．39（q，J＝4．8Hz，2H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝1．32分、MS（ESIpos）：m／z＝290（M＋H）＋。
中間体6B：（3S）−テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 （3S）−テトラヒドロフラン−3−オール（23．6．0g、268mmol）、TEA（56ml、402mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（2．6g、27mmol）の溶液をDCM（500mL）中で攪拌し、0℃に冷却した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（63．8g、335mmol）を少しずつ添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。TLC（ヘプタン中50％EtOAc）はアルコールの完全な消費を示した。過剰の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドをN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（8．8ml、80mmol）と反応させた。粗反応混合物を1M HCl（2×500mL）で洗浄し、有機部分を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物64．6g（収率99％）が橙色粘性油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．79（d，J＝8．3Hz，2H），7．35（d，J＝8．0Hz，2H），5．11（tt，J＝4．7，2．3Hz，1H），3．91−3．78（m，4H），2．45（s，3H），2．12−2．07（m，2H）．
中間体7：メチル3−ブロモ−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1（15g、4．33mmol）、中間体6B（20．4g、84．4mmol）および炭酸セシウム（42．3g、129．8mmol）の混合物をアセトニトリル（250mL）中、100℃で一晩攪拌した。冷却した反応混合物をceliteを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc（200mL）に溶解し、水（2×200mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（340g充填済HP−SiO2カラムでヘプタン中1〜50％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物18．12g（収率92％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．77（t，J＝1．5Hz，1H），7．44（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），7．23−7．19（m，1H），4．96（ddt，J＝6．2，4．2，2．0Hz，1H），4．06−3．86（m，7H），2．33−2．19（m，1H），2．18−2．05（m，1H）．
中間体8：メチル3−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］オキシ−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体7（18．1g、59．8mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（16．7g、65．7mmol）および酢酸カリウム（17．6g、179．3mmol）を1，4−ジオキサン（200mL）に溶解し、溶液を窒素流で10分間脱気した。Pd（dppf）Cl2．CH2Cl2（2．4g、2．99mmol）を添加し、得られた溶液を窒素流でさらに10分間脱気した後、反応混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、Celite（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。粗物質をドライフラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘプタン中0〜25％EtOAcで溶出）によって精製した。物質をさらにヘプタン中でスラリー化することによって精製すると、標記化合物16．57g（収率80％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．06（d，J＝1．0Hz，1H），7．61（dd，J＝2．7，1．5Hz，1H），7．54−7．45（m，1H），5．03（ddt，J＝6．4，4．4，2．0Hz，1H），4．07−3．86（m，7H），2．32−2．08（m，2H），1．34（s，12H）．
中間体4B：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体8（5．2g、14．9mmol）、2−ブロモ−5−メチル−1，3−チアゾール（1．87mL、17．9mmol）および炭酸セシウム（12．2g、37．3mmol）を、4：1の1，4−ジオキサン／水（75mL）に溶解した。溶液を窒素流で10分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（517．7mg、0．45mmol）を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を水（100mL）で希釈し、DCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（100g KP−SiO2カラムでヘプタン中1〜40％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物3．06g（収率64％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．11（t，J＝1．4Hz，1H），7．67−7．63（m，1H），7．55（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），5．07（td，J＝4．1，2．2Hz，1H），4．11−3．86（m，7H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．35−2．09（m，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．34分、MS（ESIpos）：m／z＝320（M＋H）＋。
中間体5B：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体5Aと同様に、中間体4B 8g（25．0mmol）を1M水酸化リチウム（20mL）と反応させると、標記化合物5．83g（収率76％）は白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．30（s，1H），7．69−7．56（m，3H），5．08（s，1H），4．12−3．87（m，4H），2．54（s，3H），2．39−2．11（m，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．16分、MS（ESIpos）：m／z＝305．9（M＋H）＋。
中間体6C：（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 （3R）−テトラヒドロフラン−3−オール（18．0g、204mmol）、TEA（43ml、306mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（1．95g、20mmol）の溶液を室温でDCM（625mL）中で攪拌した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（42．8g、2255mmol）を添加し、混合物を室温で20時間攪拌した。過剰の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドをN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（26ml、245mmol）と反応させた。水を添加し、粗反応混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機部分を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）を介して精製すると、標記化合物41g（収率83％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．83−1．94（m，1H）2．08（dtd，J＝14．29，8．32，8．32，6．08Hz，1H）2．43（s，3H）3．61−3．80（m，4H）5．12（ddt，J＝5．83，3．87，1．62，1．62Hz，1H）7．49（d，J＝8．11Hz，2H）7．81（d，J＝8．36Hz，2H）．
中間体4C：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（4．5g、18．2mmol）、中間体6C（5．3g、21．8mmol）および炭酸セシウム（8．9g、27．3mmol）をDMF（100mL）中、90℃で36時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物3．9g（収率67％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．96−2．05（m，1H）2．20−2．31（m，1H）3．74−3．82（m，1H）3．82−3．94（m，6H）5．19−5．26（m，1H）7．48（dd，J＝2．41，1．39Hz，1H）7．61（dd，J＝2．28，1．52Hz，1H）7．66（d，J＝1．27Hz，1H）8．00（t，J＝1．39Hz，1H）．
中間体5C：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4C（3．9g、12．2mmol）をMeOH（200mL）に溶解した。2M NaOH（30．5mL）を添加し、反応物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を2N HClで中和し、水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮乾固すると、標記化合物2．3g（収率62％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．95−2．05（m，1H）2．19−2．30（m，1H）3．73−3．94（m，4H）5．20（dd，J＝5．96，4．44Hz，1H）7．46（dd，J＝2．41，1．39Hz，1H）7．58（dd，J＝2．41，1．65Hz，1H）7．65（d，J＝1．27Hz，1H）7．98（t，J＝1．39Hz，1H）13．06−13．46（m，1H）．
中間体4D：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．203mmol）のアセトン（15mL）中溶液に、K2CO3（831．6mg、6．017mmol）および3−ブロモプロパ−1−イン（201．1μL、1．805mmol）を添加した。反応混合物を還流下で2時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、蒸発乾固した。粗物質をDCMに溶解し、1M NaOH（水溶液）および食塩水で洗浄した。有機相を蒸発乾固して暗茶褐色粉末489mg（＞100％収率）を得た。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィーによる精製（充填10gシリカカラム0〜100％EtOAc／ヘプタンで溶出）によって、標記化合物335mg（収率97％）が淡黄色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．16（t，J＝1．4Hz，1H），7．74（dd，J＝2．5，1．6Hz，1H），7．66（dd，J＝2．6，1．4Hz，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），4．80（d，J＝2．4Hz，2H），3．94（s，3H），2．55（t，J＝2．4Hz，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H）．
中間体5D：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体5Aと同様に、中間体4D 300mg（0．625mmol）を1M水酸化リチウム（0．9mL）と反応させると、標記化合物159mg（収率89％）が得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．07−7．94（m，1H），7．74−7．60（m，2H），7．56（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），4．96（d，J＝2．3Hz，2H），3．63（t，J＝2．3Hz，1H），2．50（s，3H）．
中間体4E：メチル3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 アセトン（10mL）に溶解した中間体3（250mg、1．0mmol）の溶液に、K2CO3（693mg、5．0mmol）および1−ブロモ−2−ブチン（175．4μL、2．0mmol）を添加し、反応混合物を密閉管中60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機相を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標記化合物300．9mg（収率98％）が黄褐色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，CDCl3）δ［ppm］8．15（t，J＝1．4Hz，1H），7．74−7．70（m，1H），7．65（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．54−7．50（m，1H），4．75（q，J＝2．3Hz，2H），3．94（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．87（t，J＝2．3Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．43分、MS（ESIpos）：m／z＝302（M＋H）＋。
中間体5E：3−（ブタ−2−イン−1−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4E（300mg、1．00mmol）のMeOH（5mL）およびTHF（5mL）中溶液に、1M LiOH（2mL）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH4に酸性化し、沈殿を真空濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥させると、標記化合物245．1mg（収率85％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ 8．00（t，J＝1．4Hz，1H），7．65（q，J＝1．4Hz，2H），7．54（dd，J＝2．5，1．3Hz，1H），4．89（d，J＝2．4Hz，2H），1．84（t，J＝2．3Hz，3H）．
中間体4F：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．2mmol）、オキセタン−3−イルトシラート（357mg、1．56mmol）および炭酸セシウム（588mg、1．81mmol）をアセトニトリル（5mL）中で合わせ、密閉管中100℃で6時間、次いで、110℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、celiteを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲルをヘプタン−酢酸エチル9：1〜2：3で溶出）によって精製すると、標記化合物163．5mg（収率43％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．12（t，J＝1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．51（dd，J＝2．5，1．6Hz，1H），7．37（dd，J＝2．5，1．3Hz，1H），5．33（p，J＝5．6Hz，1H），5．07−4．98（m，2H），4．78（dd，J＝7．9，5．1Hz，2H），3．94（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．29分、MS（ESIpos）m／z＝309．95（M＋H）＋。
中間体5F：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンゾエート（163．5mg、0．52mmol）を、1M LiOH（1mL）、THF（2mL）およびMeOH（2mL）中で1時間攪拌した。有機層を減圧下で除去し、残渣を水（5mL）に溶解し、1M HClでpH3に酸性化した。得られた沈殿を真空濾過によって回収すると、標記化合物151．8mg（収率100％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．31（t，J＝1．4Hz，1H），7．59（d，J＝1．1Hz，1H），7．53（dd，J＝2．4，1．7Hz，1H），7．42（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），5．35（p，J＝5．6Hz，1H），5．05（t，J＝6．9Hz，2H），4．80（dd，J＝7．7，5．1Hz，2H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．12分、MS（ESIpos）m／z＝219．95（M＋H）＋。
中間体4G：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（500mg、2．0mmol）、（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール（245mg、2．4mmol）およびPPh3（789mg、3．0mmol）のDCM（20mL）中溶液に、DIAD（0．6mL、3．0mmol）を添加し、得られた溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Biotage Isolera（登録商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中20〜60％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物550mg（収率50％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．11（t，J＝1．4Hz，1H），7．70（dd，J＝2．5，1．6Hz，1H），7．61（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），4．36−4．23（m，1H），4．12−4．03（m，2H），3．99−3．91（m，4H），3．88−3．81（m，1H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．13−2．05（m，1H），2．03−1．89（m，2H），1．84−1．74（m，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．64分、MS（ESIpos）；m／z＝33（M＋H）＋。
中間体5G：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート（600mg、1．83mmol）および1M LiOH（10mL、10mmol）のTHF（20mL）中混合物を室温で18時間攪拌した。反応物を0℃で1M HCl（10mL）で中和した後、緩衝液（pH＝6．5）10mLを添加した。水相をCHCl3／iPrOH（1：1、4x5mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中50％EtOAc、次いで、DCM中10％MeOHで溶出）によって精製すると、標記化合物520mg（収率84％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．24（s，1H），7．67（s，2H），7．54（s，1H），4．31（s，1H），4．15−3．77（m，4H），2．50（s，3H），2．13−1．66（m，4H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．22分、MS（ESIpos）；m／z＝391（M＋H）＋。
中間体4H：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（600mg、2．4mmol）のDCM（10mL）中懸濁液に、（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール（295mg、2．9mmol）およびトリフェニルホスフィン（950mg、3．6mmol）を添加した。DIAD（0．7mL、3．6mmol）を約10℃で添加し、得られた溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をTHF（10mL）に溶解し、（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール（150mg、1．4mmol）、トリフェニルホスフィン（475mg、1．8mmol）、DIAD（0．7mL、3．6mmol）で再処理し、得られた溶液を室温で72時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（20mL）とEtOAc（20mL）に分配した。水層をEtOAc（2×20mL）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（55g充填済KP−NH SiO2カラムでヘプタン中12〜100％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物973mg（収率55％）が得られた。
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．11（t，J＝1．4Hz，1H），7．76−7．67（m，1H），7．66−7．58（m，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），4．37−4．25（m，1H），4．19−4．04（m，3H），3．93（s，4H），3．91−3．81（m，2H），3．80−3．67（m，2H），2．52（d，J＝1．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．39分、MS（ESIpos）m／z＝334．1（M＋H）＋。
中間体5H：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イル］メトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート（973mg、純度約45％、1．31mmol）のTHF（1．8mL）およびメタノール（1．3mL）中溶液に、1M LiOH（1．84mL、1．84mmol）を添加し、溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、1M NaOH（13mL）で希釈し、酢酸エチル（2×20mL）で洗浄した。水相を1M HClでpH4に酸性化し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物258mg（収率61％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］13．27（s，0．5H），8．05−7．91（m，1H），7．69−7．63（m，1H），7．63−7．57（m，1H），7．54−7．43（m，1H），4．24−4．15（m，1H），4．15−4．07（m，1H），4．07−3．99（m，1H），3．83−3．76（m，1H），3．72−3．66（m，1H），2．51（s，3H），2．07−1．96（m，1H），1．96−1．77（m，2H），1．77−1．64（m，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．24分、MS（ESIpos）：m／z＝320（M＋H）＋。
中間体4I：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．2mmol）、（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメタノール（185mg、1．8mmol）およびトリフェニルホスフィン（475mg、1．8mmol）のDCM（10mL）中懸濁液に、DIAD（355μl、1．8mmol）を添加し、得られた溶液を室温で週末にわたって（約65時間）攪拌した。反応混合物を水（20mL）で洗浄し、水層をDCM（2×20mL）で再抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜35：65で溶出）によって精製すると、標記化合物700mg（収率91％）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．09（t，J＝1．4Hz，1H），7．71−7．67（m，1H），7．58（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），4．05（dd，J＝8．9，6．5Hz，1H），4．02−3．97（m，1H），3．94（s，3H），3．96−3．88（m，5H），3．83−3．77（m，1H），3．72（dd，J＝8．9，5．3Hz，1H），2．77（hept，J＝6．8，6．2Hz，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．13（dtd，J＝13．5，8．1，5．6Hz，1H），1．76（td，J＝12．7，6．9Hz，1H）．
中間体5I：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート（939mg、1．41mmol、純度約50％）のTHF（3mL）中溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液（3mL）を添加した。反応物を室温で18時間激しく攪拌し、追加の1M水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を添加し、反応物を室温で4時間激しく攪拌した。反応混合物を1M HClでpH3に酸性化し、EtOAc（3×30mL）で抽出し、合わせた有機相を1M HCl（4×20mL）で洗浄した。水相を濃縮し（約20mLまで）、DCM（4×20mL）で抽出した。合わせたDCMおよびEtOAc有機物を乾燥させ（MgSO4上）、濃縮すると、標記化合物600mg（86％収率）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．22（t，J＝1．4Hz，1H），7．84（s，1H），7．69（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），7．66−7．62（m，1H），4．17−4．02（m，2H），4．01−3．91（m，2H），3．87−3．74（m，0H），2．86−2．75（m，1H），2．58（d，J＝0．8Hz，0H），2．23−2．12（m，2H），2．07（s，1H），1．86−1．76（m，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．20分、MS（ESIpos）m／z＝320（M＋H）＋。
中間体4J：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］メトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 PPh3（552mg、2．11mmol）およびDIAD（415μL、2．11mmol）のTHF（8mL）中攪拌溶液に、中間体3（350mg、1．40mmol）および（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメタノール215mg、2．11mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4上）、真空中で濃縮して、琥珀色粘性油を得た。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（KP−NHシリカゲル上、ヘプタン−DCM、1：0〜7：3で溶出）によって精製すると、標記化合物566mg（収率40％）が灰白色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．08（s，1H），7．71−7．63（m，5H），7．60−7．50（m，4H），7．46（td，J＝7．7，2．8Hz，4H），4．07−3．87（m，7H），3．79（q，J＝7．7Hz，1H），3．72（dd，J＝8．9，5．3Hz，1H），2．83−2．70（m，J＝7．2，6．4Hz，1H），2．52（s，3H），2．13（dtd，J＝13．6，8．1，5．6Hz，1H），1．76（dq，J＝12．9，7．1Hz，1H），1．36−1．17（m，3H），0．87（t，J＝7．0Hz，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．37分、MS（ESIpos）m／z＝334（M＋H）＋。
中間体5J：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル］メトキシ］ベンゾエート（566mg、0．80mmol、純度約50％）のTHF（1．2mL）およびメタノール（0．5mL）中溶液に、1M水酸化リチウム水溶液（1．2mL）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水（3mL）で希釈し、EtOAc（2×6mL）で洗浄した。水相を約pH4に酸性化して、白色固体を沈殿させた。濾過すると、標記化合物264mg（収率98％）が白色固体として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝1．20分、MS（ESIpos）m／z＝320（M＋H）＋。
中間体4K：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ−ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（700mg、2．81mmol）、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（0．386mL、3．65mmol）およびトリフェニルホスフィン（957mg、3．65mmol）のTHF（10mL）中溶液に、DIAD（0．724mL、3．65mmol）を添加し、反応混合物を室温で19時間攪拌した。反応混合物を水（20mL）で希釈し、EtOAc（2×30mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4上）、真空中で濃縮した。得られた物質をシリカゲル（勾配：ヘキサン／EE）を使用するクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物571mg（収率54％）が黄色油として得られた。クロマトグラフィーからの不純な分画を同じ条件を用いて再精製すると、標記化合物さらに981mg（収率25％）が得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 8．11−8．06（m，1H），7．72−7．68（m，1H），7．60−7．58（m，1H），7．53−7．48（m，1H），4．69−4．60（m，1H），4．02−3．96（m，2H），3．94（s，3H），3．66−3．57（m，2H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．10−2．00（m，2H），1．87−1．77（m，2H）．
中間体5K：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ−安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ−ベンゾエート（565mg、1．49mmol）のTHF／MeOH（1：1、6mL）中溶液に、1M LiOH（2．24mL、2．24mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を1M HClで約pH3に調整し、次いで、EtOAc（2×15mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（5mL）で洗浄し、乾燥させ（Biotage相分離器を使用）、真空中で濃縮すると、標記化合物516mg（収率90％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．36−8．21（m，1H），7．73−7．63（m，2H），7．61−7．57（m，1H），4．75−4．58（m，1H），4．08−3．94（m，2H），3．71−3．54（m，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．17−1．99（m，2H），1．94−1．73（m，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．16分、MS（ESIpos）m／z＝320（M＋H）＋。
中間体4L：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（250mg、1mmol）および4−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（449mg、2．51mmol）の無水MeCN（7mL）中攪拌溶液に、炭酸ジカリウム（347mg、2．51mmol）を添加した。反応混合物を100℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、Celite（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をシリカゲル（勾配：ヘキサン／EE）を使用するクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物1．0g（収率76％）が無色油として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．08（t，J＝1．4Hz，1H），7．69−7．67（m，1H），7．57（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．53−7．51（m，1H），4．05−4．00（m，2H），3．94（s，3H），3．92（d，J＝6．5Hz，2H），3．49−3．42（m，2H），2．53−2．52（m，3H），2．14−2．03（m，1H），1．80−1．75（m，2H），1．53−1．43（m，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．45分、MS（ESIpos）m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5L：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゾエート（1g、2．88mmol）のTHF（6mL）およびMeOH（6mL）中溶液に、1M LiOH（4．3mL）を室温で添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、1M HClでpH4に酸性化すると、沈殿が形成した。沈殿を真空濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させると、標記化合物179mg（収率16％）が白色固体として得られた。濾液をIPA／クロロホルム50：50で再抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4上）、濃縮すると、標記化合物の第2のバッチ302mg（収率27％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．97（s，1H），7．66−7．64（m，1H），7．62−7．60（m，1H），7．50（s，1H），3．97（d，J＝6．4Hz，2H），3．92−3．86（m，2H），3．38−3．34（m，2H），2．54−2．49（m，3H），2．10−1．99（m，1H），1．75−1．68（m，2H），1．42−1．32（m，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．24分、MS（ESIpos）m／z＝334（M＋H）＋。
中間体5M：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体3（1．0g、3．81mmol）、4−フルオロ−2−メチルピリジン（0．63g、5．71mmol）およびCs2CO3（2．48g、7．6mmol）のDMSO（10mL）中混合物を100℃で6時間加熱した。反応混合物を1M NaOH水溶液（5mL）で処理し、30分間攪拌した。溶液を水（30mL）で希釈し、1M HCl水溶液でpH4に酸性化した。EtOAc（40mL）を添加すると、沈殿物が形成し、これを真空濾過によって回収すると、標記化合物722mg（収率56％）が橙色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，MeOH−d4）：δ［ppm］＝8．39（t，J＝1．5Hz，1H），8．35（d，J＝6．0Hz，1H），7．90−7．85（m，1H），7．77（dd，J＝2．3，1．4Hz，1H），7．58（d，J＝1．2Hz，1H），6．98（d，J＝2．4Hz，1H），6．93（dd，J＝6．0，2．5Hz，1H），2．55（d，J＝1．1Hz，3H），2．52（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．96分、MS（ESIpos）m／z＝327（M＋H）＋。
中間体9：メチル3，5−ジブロモベンゾエート
Figure 2017537122
 3，5−ジブロモ安息香酸（10．5g、37．5mmol）および塩化アセチル（6．7mL、93．8mmol）のメタノール（212mL）中溶液を還流下で17時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物11．0g（収率99％）が得られた。
中間体10：メチル3−ブロモ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体9（3．5g、11．91mmol）および5−メチル−2−（トリブチルスタンナニル）−1，3−チアゾール（4．62g、11．91mmol）をDMF（105mL）に溶解した。溶液を窒素流で10分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（550mg、0．476mmol）を添加し、反応混合物を100℃で17時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物1．72g（収率42％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］2．53（d，J＝1．27Hz，3H）3．89−3．94（m，3H）7．71（d，J＝1．27Hz，1H）8．08−8．11（m，1H）8．27（t，J＝1．77Hz，1H）8．35（t，J＝1．52Hz，1H）．
中間体5N：3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 NMP（51mL）中の中間体10（1．29g、4．14mmol）、5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン（903mg、8．28mmol）、2，2，6，6−テトラメチルヘプタン−3，5−ジオン（0．11ml、0．83mmol）、Cu（I）Cl（165mg、1．65mmol）およびCs2CO3（4．05g、12．4mmol）を220℃で20分間、マイクロ波を用いて攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物1．0g（純度70％、収率52％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］7．31（d，1H）7．45（d，1H）7．49（m，2H）7．58（d，1H）8．08−8．16（m，1H）8．31（d，1H）．
中間体4O：メチル3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（250mg、1．0mmol）、2−ブロモ−5−メチル−1，3，4−チアジアゾール（270mg、1．5mmol）および炭酸セシウム（654mg、2．0mmol）のDMF（5mL）中溶液を密閉管中、110℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（10mL）とDCM（10mL）に分配した。水層をDCM（10mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、4：1〜3：7で溶出）によって精製した。混合分画をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（ヘプタン−EtOAc、1：0〜3：7で溶出）によって再精製した。両方の精製からの清澄分画を合わせ、濃縮すると、標記化合物204．9mg（収率59％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．39（t，J＝1．4Hz，1H），8．09（dd，J＝2．3，1．7Hz，1H），7．98（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．54（d，J＝1．1Hz，1H），3．95（s，3H），2．69（s，3H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．33分、MS（ESIpos）m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5O：3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（204．9mg、0．59mmol）のMeOH（2．5mL）およびTHF（2．5mL）中攪拌溶液に、1M LiOH（2．5mL）を添加した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClで約pH3に酸性化して白色沈殿を形成し、これを真空濾過によって回収すると、標記化合物128．6mg（収率58％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．29（s，1H），8．10（s，1H），7．90（s，1H），7．69（s，1H），2．64（s，3H），2．52（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．15分、MS（ESIpos）m／z＝334（M＋H）＋。
中間体5P：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（1，3−チアゾール−2−イルオキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体3（250mg、1．0mmol）、2−ブロモチアゾール（246．7mg、1．5mmol）および炭酸セシウム（654mg、2．0mmol）のDMF（5mL）中溶液を密閉管中、110℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を1M LiOH（2mL）で処理し、110℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（10mL）に溶解し、EtOAc（2×10mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH3に酸性化し、溶液をDCM（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、減圧下で濃縮すると、標記化合物328．3mg（収率86％）が褐色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．26（d，J＝1．3Hz，1H），8．08−8．05（m，1H），7．86（dd，J＝2．2，1．4Hz，1H），7．69−7．67（m，1H），7．36（d，J＝3．8Hz，1H），7．34（d，J＝3．8Hz，1H），2．52（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．23分、MS（ESIpos）m／z＝319（M＋H）＋。
中間体11：メチル3−ブロモ−5−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1（1．92g、8．33mmol）、2，2−ジメチルオキシラン（3g、41．5mmol）およびK2CO3（2．3g、16．6mmol）のDMSO（23mL）中混合物を100℃で17時間攪拌した。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物2．1g（収率87％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．16−1．23（m，6H）3．80（s，2H）3．86（s，3H）4．66（s，1H）7．41−7．49（m，2H）7．62（t，J＝1．52Hz，1H）．
中間体12：3−ブロモ−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 NaH 637mg（60％、15．9mmol）を室温で中間体11（1．92g、6．64mmol）のTHF（21mL）中溶液に添加し、30分間攪拌した後、ヨウ化メチル（1．24ml、19．9mmol）を室温で添加した。反応混合物を50℃で1時間および室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。有機層を減圧下で濃縮すると、標記化合物（2．9g、収率＞100％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体13：メチル3−ブロモ−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 粗中間体12（2．9g）および塩化アセチル（1．7ml、23．9mmol）のMeOH（130mL）中混合物を90℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物1．66g（中間体11から2つのステップにわたって収率79％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．21（s，6H）3．15（s，3H）3．86（s，3H）3．94（s，2H）7．45（dd，J＝2．40，1．39Hz，1H）7．49（t，J＝2．15Hz，1H）7．63（t，J＝1．52Hz，1H）．
中間体14Q：メチル3−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体13（1．66g、5．23mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（3．32g、13．08mmol）、酢酸カリウム（1．8g、18．3mmol）およびPd（dppf）Cl2（383mg、0．52mmol）の1，4−ジオキサン（100mL）中混合物を90℃で17時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残っている粗反応混合物をDCMで3回抽出し、再び真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物1．2g（収率63％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．22（s，6H）1．31（s，12H）3．16（s，3H）3．86（s，3H）3．92（s，2H）7．41（d，J＝2．07Hz，1H）7．56（dd，J＝2．64，1．70Hz，1H）7．85（s，1H）．
中間体15Q：メチル3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14Q（1．15g、3．16mmol）、2−ブロモ−5−クロロ−1，3−チアゾール（752mg、3．79mmol）およびPd（dppf）Cl2（347mg、0．47mmol）を1M K2CO3水溶液（7．58mL）およびTHF（100mL）に溶解した。反応混合物を室温で4日間および90℃でもう一日攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている物質を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物790mg（収率70％）が得られた。
中間体5Q：3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15Q（790mg、2．22mmol）をMeOH（40mL）に溶解した。2M NaOH（5．55mL）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を2N HClで中和し、水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮乾固すると、標記化合物460mg（収率56％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．22−1．25（m，6H）3．17（s，3H）3．99（s，2H）7．57（dd，J＝2．45，1．32Hz，1H）7．62−7．66（m，1H）7．96−8．02（m，2H）13．22−13．43（m，1H）．
中間体16：メチル3−ブロモ−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1（5．1g、22．1mmol）、4−（ブロモメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン（4．35g、24．3mmol）および炭酸セシウム（36g、110mmol）をDMF（150mL）中、120℃で22時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質（7．1g）は、標記化合物を対応するカルボン酸と共に含んでいた。
この混合物をメタノール（150mL）および塩化アセチル（4．23g、53．9mmol）中、90℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物6．02g（収率83％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．26−1．39（m，2H）1．66（dd，J＝12．80，1．90Hz，2H）1．94−2．06（m，1H）3．29−3．37（m，2H）3．85−3．90（m，5H）3．92（d，J＝6．34Hz，2H）7．42（dd，J＝2．41，1．39Hz，1H）7．46（t，J＝2．15Hz，1H）7．62（t，J＝1．52Hz，1H）．
中間体14R：メチル3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体16（6．2g、18．8mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（11．96g、47．1mmol）、酢酸カリウム（6．47g、65．9mmol）およびPd（dppf）Cl2（1．38g、1．88mmol）の1，4−ジオキサン（150mL）中混合物を90℃で17時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残っている粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物9．2g（定量的収率）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．29−1．41（m，14H）1．64−1．72（m，2H）1．93−2．06（m，1H）3．33（d，J＝1．52Hz，2H）3．84−3．94（m，7H）7．38（dd，J＝2．79，0．76Hz，1H）7．53−7．55（m，1H）7．83−7．85（m，1H）．
中間体15R：メチル3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−5−［5−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14R（717mg、1．9mmol）、2−ブロモ−5−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール（531mg、2．29mmol）およびPd（dppf）Cl2（209mg、0．29mmol）を1M K2CO3水溶液（4．5mL）およびTHF（30mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波中120℃で90分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている物質を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、未反応ボロン酸との混合物の標記化合物（300mg）が得られた。
中間体5R：3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−5−［5−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15R（300mg、0．75mmol）をMeOH（30mL）に溶解した。2M NaOH（1．87mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2N HClで中和し、水相をDCMで3回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮乾固すると粗標記化合物230mg（LCMSにより純度55％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体15S：メチル3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14R（667mg、1．77mmol）、2−クロロ−5−シクロブチル−1，3−チアゾール（369mg、2．13mmol）およびPd（dppf）Cl2（194mg、0．27mmol）を1M K2CO3水溶液（4．25mL）およびTHF（28mL）に溶解した。反応混合物を90℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている物質を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物180mg（収率26％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．33−1．43（m，2H）1．70（dd，J＝12．67，1．77Hz，2H）1．85−1．95（m，1H）1．96−2．05（m，2H）2．15（td，J＝9．00，2．53Hz，2H）2．40−2．46（m，2H）3．33−3．39（m，2H）3．76−3．84（m，1H）3．86−3．91（m，5H）3．97（d，J＝6．34Hz，2H）7．49（dd，J＝2．41，1．39Hz，1H）7．63（dd，J＝2．28，1．52Hz，1H）7．69（d，J＝0．76Hz，1H）8．00（t，J＝1．52Hz，1H）．
中間体5S：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15S（180mg、0．46mmol）をMeOH（20mL）に溶解した。2M NaOH（1．16mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2N HClで中和し、沈殿した固体物質を濾別すると、標記化合物160mg（収率92％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．27−1．44（m，2H）1．62−1．74（m，2H）1．83−1．94（m，1H）1．95−2．07（m，2H）2．08−2．20（m，2H）2．38−2．45（m，2H）3．31−3．38（m，2H）3．81（s，1H）3．88（dd，J＝11．37，2．78Hz，2H）3．96（d，J＝6．57Hz，2H）7．48（dd，J＝2．40，1．39Hz，1H）7．61（dd，J＝2．40，1．64Hz，1H）7．68（d，J＝0．76Hz，1H）7．98（t，J＝1．52Hz，1H）13．17−13．32（m，1H）．
中間体17A：（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 （3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメタノール（3．0g、29．4mmol）、TEA（6．1mL、44mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（281mg、2．9mmol）の溶液をDCM（90mL）中室温で10分間攪拌し、0℃に冷却した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（6．16g、32mmol）を添加し、混合物を室温で17時間攪拌した。混合物をN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（3．8mL、35mmol）および水で処理した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機部分を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）を介して精製すると、標記化合物6．45g（収率86％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．45（td，J＝13．09，6．97Hz，1H）1．79−1．96（m，1H）1．83−1．83（m，1H）2．43（s，3H）3．27−3．36（m，1H）3．48−3．68（m，3H）3．88−4．01（m，2H）7．49（d，J＝7．91Hz，2H）7．75−7．84（m，2H）．
中間体18：メチル3−ブロモ−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1（4．85g、21mmol）、中間体17A（6．45g、25．2mmol）および炭酸セシウム（10．2g、31．5mmol）をDMF（81mL）中、50℃で60時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物（7．47g）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体14T：メチル3−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 1，4−ジオキサン（91mL）中の中間体18（7．47g、23．7mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（15．05g、59．3mmol）、酢酸カリウム（8．14g、83mmol）およびPd（dppf）Cl2（1．73g、2．37mmol）を90℃で80時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残っている粗反応混合物をDCMで抽出し、水で洗浄し、有機相を真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物9．3g（定量的収率）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．31（s，12H）1．63−1．75（m，1H）1．95−2．07（m，1H）2．58−2．69（m，1H）3．54（dd，J＝8．59，5．56Hz，1H）3．66（d，J＝6．82Hz，1H）3．72−3．83（m，2H）3．86（s，3H）3．99（dd，J＝19．07，7．20Hz，2H）7．39（dd，J＝2．78，0．76Hz，1H）7．55（dd，J＝2．65，1．64Hz，1H）7．83−7．87（m，1H）．
中間体15T：メチル3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14T（1g、2．76mmol）、2−クロロ−5−シクロブチル−1，3−チアゾール（623mg、3．59mmol）およびPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（338mg、0．41mmol）を1M K2CO3水溶液（6．63mL）およびTHF（45mL）に溶解した。反応混合物を還流下で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物770mg（収率75％）が得られた。
中間体5T：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15T（770mg、2．06mmol）をMeOH（20mL）およびTHF（20mL）に溶解した。2M NaOH（4．12mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を添加し、水相を2N HClでpH2に調整し、EEで抽出し、有機層を減圧下で濃縮すると、標記化合物765mg（定量的収率）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体15U：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14R（1．05g、2．79mmol）、2−クロロ−5−エチル−1，3−チアゾール（495mg、3．34mmol）およびPd（dppf）Cl2（306mg、0．42mmol）を1M K2CO3水溶液（6．6mL）およびTHF（42mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波中120℃で90分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている物質を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物450mg（収率44％）が得られた。
中間体5U：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15U（450mg、1．25mmol）をMeOH（50mL）に溶解した。2M NaOH（3．1mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2N HClで中和し、混合物をEEで3回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残っている物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物50mg（収率12％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．29（t，J＝7．45Hz，3H）1．31−1．43（m，2H）1．65−1．75（m，2H）1．97−2．08（m，1H）2．90（d，J＝7．58Hz，2H）3．31−3．38（m，2H）3．84−3．92（m，2H）3．95（d，J＝6．32Hz，2H）7．50（s，1H）7．55（s，1H）7．66（s，1H）7．98（s，1H）．
中間体15V：メチル3−（5−イソプロピル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14R（716mg、1．90mmol）、2−クロロ−5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール（370mg、2．28mmol）およびPd（dppf）Cl2 CH2Cl2（233mg、0．29mmol）を1M K2CO3水溶液（4．6mL）およびTHF（28mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波中120℃で90分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている物質を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物330mg（収率46％）が得られた。
中間体5V：3−（5−イソプロピル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15V（330mg、0．88mmol）をMeOH（50mL）に溶解した。2M NaOH（2．2mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2N HClで中和し、混合物をEEで3回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残っている物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物140mg（収率32％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体17B：テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール（25．0g、245mmol）、TEA（51mL、367mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（2．34g、24．5mmol）の溶液を、DCM（750mL）中室温で10分間攪拌し、0℃に冷却した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（51．3g、269mmol）を添加し、混合物を室温で17時間攪拌した。混合物をN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（31．6mL、294mmol）および水で処理した。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機部分を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）を介して精製すると、標記化合物58．5g（収率93％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．51−1．61（m，2H）1．74（dq，J＝13．04，3．65Hz，2H）2．42（s，3H）3．39（ddd，J＝11．75，8．97，3．03Hz，2H）3．71（dt，J＝11．81，4．71Hz，2H）4．69（tt，J＝8．65，4．23Hz，1H）7．47（d，J＝8．08Hz，2H）7．81（d，J＝8．34Hz，2H）．
中間体14W：メチル3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 1，4−ジオキサン（50mL）中の中間体24（0．85g、2．7mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（1．71g、6．74mmol）、酢酸カリウム（0．93g、9．44mmol）およびPd（dppf）Cl2（0．20g、0．27mmol）を完全に変換するまで80℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残っている粗反応混合物をDCMで抽出し、有機相を真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物1．06g（定量的収率）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．27−1．33（m，12H）1．60（s，2H）1．89−1．98（m，2H）3．51（s，2H）3．78−3．87（m，5H）4．66−4．74（m，1H）7．42（dd，J＝2．76，0．75Hz，1H）7．58（dd，J＝2．51，1．51Hz，1H）7．83−7．86（m，1H）．
中間体15W：メチル3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14W（500mg、1．38mmol）、2−クロロ−5−シクロブチル−1，3−チアゾール（288mg、1．66mmol）、Pd（dppf）Cl2（151mg、0．21mmol）を1M K2CO3水溶液（3．3mL）およびTHF（25mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで90℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている物質を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物320mg（収率62％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．55−1．69（m，2H）1．91（br．s．，1H）1．95−2．04（m，3H）2．12−2．21（m，2H）2．43（dt，J＝8．27，3．19Hz，2H）3．53（ddd，J＝11．68，9．03，3．03Hz，2H）3．81−3．91（m，6H）4．79（s，1H）7．53（dd，J＝2．40，1．39Hz，1H）7．64−7．72（m，2H）8．00（t，J＝1．52Hz，1H）．
中間体5W：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15W（320mg、0．86mmol）をMeOHに溶解した。2M NaOH（2．1mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2N HClでpH2に調整し、EEで抽出し、減圧下で濃縮すると、標記化合物114mg（収率37％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体15X：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体14W（500mg、1．38mmol）、2−クロロ−5−エチル−1，3−チアゾール（245mg、1．66mmol）およびPd（dppf）Cl2（151mg、0．21mmol）を1M K2CO3水溶液（3．3mL）およびTHF（25mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで90℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残っている物質を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物320mg（収率62％）が得られた。
中間体5X：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15X（450mg、1．29mmol）をMeOHに溶解した。2M NaOH（2．59mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2N HClでpH2に調整し、EEで抽出し、減圧下で濃縮すると、標記化合物251mg（収率58％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体15Y：メチル3−ブロモ−5−（2−メトキシエトキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1（300g、1．3mol）、2−ブロモエチルメチルエーテル（330g、2．37mol）、K2CO3（330g、2．39mol）およびNaI（2g）のアセトニトリル（2500mL）中混合物を12時間還流した。懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリル（1000mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて暗色油を得た。石油エーテル（2500mL）を添加し、形成した溶液を酸化アルミニウム層を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物250．3g（収率67％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］3．30（s，3H）3．61−3．69（m，2H）3．86（s，3H）4．14−4．24（m，2H）7．43（dd，J＝2．45，1．32Hz，1H）7．48（t，J＝2．17Hz，1H）7．63（t，J＝1．51Hz，1H）．
中間体5Y：3−ブロモ−5−（2−メトキシエトキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体15Y（5．0g、17．3mmol）をMeOH（52mL）に溶解した。2M NaOH（17．3mL）を添加し、反応物を室温で攪拌した。反応混合物を1N HClでpH3に調整し、EEで抽出し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で濃縮すると、標記化合物5．12g（＞100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］3．30（s，3H）3．65（dd，J＝5．27，3．58Hz，2H）4．18（dd，J＝5．27，3．58Hz，2H）7．39−7．45（m，2H）7．61（t，J＝1．51Hz，1H）13．26−13．53（m，1H）．
中間体19Z：tert−ブチル4−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（500mg、2．0mmol）、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸（807mg、4．0mmol）およびトリフェニルホスフィン（2104mg、8．0mmol）をTHF中で合わせ、氷浴中で0℃に冷却した。DIAD（0．788mL、4．0mmol）を滴加し、反応混合物を10分間攪拌した後、室温に加温した。16時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc（10mL）に溶解し、食塩水（5mL）および塩化アンモニウム溶液（5mL）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮して、褐色油を得た。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィーによる精製（充填済50g SiO2、ヘプタン中EtOAc 0〜100％で溶出）によって、標記化合物1000mg（収率92％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．08（t，J＝1．4Hz，1H），7．69（dd，J＝2．4，1．6Hz，1H），7．58（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），4．62（tt，J＝6．9，3．5Hz，1H），3．93（s，3H），3．77−3．62（m，2H），3．47−3．31（m，2H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．03−1．88（m，3H），1．87−1．55（m，5H），1．48（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．65分、MS（ESIpos）m／z＝433（M＋H）＋。
中間体5Z：3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 tert−ブチル4−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート（1000mg、1．85mmol）のTHF（2．5mL）中溶液に、1M LiOH（2．7mL）を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、水相を1M HClで約pH4に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、蒸発させると、標記化合物682mg（収率88％）が白色固体として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝1．48分、MS（ESIpos）m／z＝419（M＋H）＋。
中間体19AA：メチル3−［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（150mg、0．60mmol）、（3S）−1−メチルピロリジン−3−オール（121mg、1．20mmol）およびトリフェニルホスフィン（631mg、2．41mmol）のTHF（3mL）中溶液に、0℃でDIAD（236μL、1．20mmol）を滴加した。溶液を0℃でさらに5分間攪拌し、次いで、室温に加温させ、さらに16時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM溶解し、食塩水、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮して褐色油を得た。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−NHカラム、ヘプタン−アセトン5：1〜1：4で溶出）によって精製すると、標記化合物143mg（収率54％）が透明油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．10（t，J＝1．5Hz，1H），7．62（dd，J＝2．5，1．6Hz，1H），7．56−7．48（m，2H），4．99−4．89（m，1H），3．93（s，3H），2．95−2．76（m，3H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．40（s，5H），2．12−1．95（m，1H），1．69−1．57（m，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．93分、MS（ESIpos）m／z＝534（M＋H）＋。
中間体19AB：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−ピロリジン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（150mg、0．60mmol）、tert−ブチル（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート（225mg、1．20mmol）およびトリフェニルホスフィン（63mg、2．40mmol）のTHF（3mL）中0℃攪拌溶液に、DIAD（236μL、1．20mmol）を滴加した。溶液を0℃で5分間攪拌し、次いで、室温に加温させ、さらに16時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM溶解し、食塩水、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ（Mg2SO4上）、真空中で濃縮して褐色油を得た。Biotage Isolera（登録商標）クロマトグラフィーによる精製（充填済10gカートリッジ、ヘプタン−EtOAc、15：3〜0：1で溶出）によって、無色油（620mg）を得た。油をDCM（1mL）およびTFA（1mL）に溶解し、溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM（1mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム中で15分間攪拌した。有機相を回収し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮すると、標記化合物400mg（収率34％）が琥珀色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．10（t，J＝1．3Hz，1H），7．73−7．65（m，1H），7．65−7．57（m，2H），3．94（s，3H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H），1．26（s，12H），1．25（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．96分、MS（ESIpos）m／z＝319（M＋H）＋。
中間体20：メチル3−｛［（3S）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−ピロリジン−3−イルオキシ］ベンゾエート（420mg、0．40mmol）、ホルムアルデヒド（37％水溶液、59μL、0．79mmol）およびギ酸（59μL、1．58mmol）をTHF中で合わせ、還流で4時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウムに溶解し、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮すると、標記化合物65mg（収率49％）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．12（t，J＝1．4Hz，1H），7．64（dd，J＝2．4，1．6Hz，1H），7．55（dd，J＝2．5，1．4Hz，6H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），5．06−4．93（m，6H），3．95（s，3H），2．92−2．82（m，3H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．51−2．36（m，5H），2．10−2．00（m，2H）．
中間体21：tert−ブチル3−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．20mmol）、tert−ブチル3−｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝アゼチジン−1−カルボキシレート（511mg、1．80mmol）および炭酸セシウム（780mg、2．39mmol）を、乾燥ジメチルホルムアミド（3mL）中、窒素雰囲気下で合わせ、16時間80℃に加熱した。室温の反応混合物を食塩水（3mL）に注ぎ入れ、酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機相を食塩水（3mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮して、褐色油を得た。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−tertブチルメチルエーテル、3：1〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物440mg（収率81％）が無色油として得られ、これを静置すると結晶化した。
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝1．45（s，9H），2．52（d，3H），3．94（s，3H），4．02（dd，2H），4．36（dd，2H），5．00（tt，1H），7．41（dd，1H），7．48−7．58（m，2H），8．12（t，1H）．
中間体22：メチル3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 tert−ブチル3−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］アゼチジン−1−カルボキシレート（440mg、0．98mmol）を、ジオキサン中4M HCl（2．5mL）中で2時間攪拌した。反応物を濃縮乾固し、得られた固体を飽和NaHCO3に溶解し、DCM／メタノール（9：1、2x25mL）で抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO4上）、濃縮乾固すると、標記化合物259mg（収率87％）が得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝0．92分、MS（ESIpos）m／z＝305（M＋H）＋。
中間体23：メチル3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 メチル3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（255mg、0．84mmol）のDCE（0．5mL）中溶液に、ホルムアルデヒド37％水溶液、1mL）および酢酸（0．048mL）を添加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（213mg、1．00mmol）を添加し、混合物を室温でさらに16時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH9に塩基性化し、酢酸エチルに抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮して、褐色油を得た。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物80mg（収率29％）が無色油として得られた。
1H NMR（500MHz，MeOD）：δ［ppm］＝2．53（d，3H），3．27−3．31（m，2H），3．83−3．90（m，2H），3．93（s，3H），4．92（p，1H），7．44（dd，1H），7．50−7．57（m，2H），8．04（t，1H）．
中間体24：メチル3−ブロモ−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1（1．5g、6．49mmol）、中間体17B（2．5g、9．74mmol）および炭酸セシウム（3．17g、9．74mmol）を完全に変換するまでDMF（25mL）中室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残っている物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）を介して精製すると、標記化合物0．85g（収率42％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．59（s，2H）1．92−1．99（m，2H）3．49（s，2H）3．80−3．86（m，5H）4．65−4．81（m，1H）7．45（dd，J＝2．41，1．39Hz，1H）7．52−7．54（m，1H）7．62（t，J＝1．52Hz，1H）．
中間体4AC：メチル3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（250mg、1．0mmol）、2−ブロモ−5−メチル−1，3，4−チアジアゾール（270mg、1．5mmol）および炭酸セシウム（654mg、2．0mmol）のDMF（5mL）中溶液をマイクロ波中、120℃で1時間加熱した。反応混合物を食塩水（10mL）とEtOAc（10mL）に分配した。層を分離し、水層をさらなるEtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、4：1〜1：4で溶出）によって精製すると、標記化合物226．6mg（収率65％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．39（t，J＝1．4Hz，1H），8．09（dd，J＝2．3，1．7Hz，1H），7．98（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．54（d，J＝1．1Hz，1H），3．95（s，3H），2．69（s，3H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．23分、MS（ESIpos）m／z＝347．9（M＋H）＋。
中間体5AC：3−［（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AC（226mg、0．65mmol）をMeOH（2．5mL）、THF（2．5mL）および1M LiOH（2．5mL）中で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClで約pH3に酸性化し、形成した沈殿を真空濾過によって回収すると、標記化合物198．6mg（収率92％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．30（t，J＝1．5Hz，1H），8．13−8．10（m，1H），7．94−7．89（m，1H），7．70（d，J＝1．2Hz，1H），2．65（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．08分、MS（ESIpos）m／z＝333．9（M＋H）＋。
中間体4AD：tert−ブチル3−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．20mmol）、tert−ブチル3−｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝アゼチジン−1−カルボキシレート（443mg、1．56mmol）および炭酸セシウム（784mg、2．04mmol）をMeCN（5mL）中で合わせ、2時間100℃に加熱した。室温に冷却して、反応混合物をEtOAc（5mL）で希釈し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜3：2で溶出）によって精製すると、標記化合物303．7mg（収率57％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．13（t，J＝1．3Hz，1H），7．57−7．55（m，1H），7．53（d，J＝1．1Hz，1H），7．42（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），5．05−4．97（m，1H），4．37（dd，J＝10．0，6．6Hz，2H），4．03（dd，J＝9．8，3．9Hz，2H），3．94（s，3H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），1．45（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．37分、MS（ESIpos）m／z＝405．05（M＋H）＋。
中間体5AD：3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AD（303mg、0．68mmol）をMeOH（5mL）およびTHF（5mL）に溶解した。1M LiOH（2mL）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOH／THFを除去し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH4に酸性化し、溶液をDCM（3×5mL）で抽出すると、標記化合物205．6mg（収率77％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．28（s，1H），7．60−7．58（m，1H），7．58−7．57（m，1H），7．46（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），5．02（ddd，J＝10．4，6．3，4．1Hz，1H），4．39（dd，J＝9．9，6．5Hz，2H），4．05（dd，J＝9．8，4．0Hz，2H），2．58−2．49（m，3H），1．46（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．19分、MS（ESIpos）m／z＝391．00（M＋H）＋。
中間体4AE：tert−ブチル（3S）−3−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］ピロリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 0℃に冷却した中間体3（250mg、1．0mmol）、tert−ブチル（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート（375mg、2mmol）およびトリフェニルホスフィン（1．05g、4mmol）のTHF（5mL）中溶液に、DIAD（394μL、2mmol）を滴加した。溶液を0℃で5分間攪拌し、次いで、室温に加温させ、さらに72時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、20：1〜2：3で溶出）によって精製すると、標記化合物745mg（収率88％、純度50％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）δ［ppm］8．11（d，J＝7．2Hz，1H），7．68（s，1H），7．56（s，1H），7．53（s，1H），5．04（s，1H），3．94（s，3H），3．68（s，3H），3．30（s，1H），2．53（s，3H），2．26−2．09（m，2H），1．27（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．37分、MS（ESIpos）m／z＝419．1（M＋H）＋。
中間体5AE：3−［（3S）−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル］オキシ−5−（5−メチルチアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 THF（2mL）およびMeOH（5mL）に溶解した中間体4AE（745mg、純度50％、0．89mmol）の溶液に、1M LiOH（2．5mL）を添加し、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOH／THFを除去し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH4に酸性化し、次いで、DCM（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物296．3mg（収率82％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．99（t，J＝1．4Hz，1H），7．65（d，J＝1．2Hz，1H），7．62−7．59（m，1H），7．48（dd，J＝2．5，1．3Hz，1H），5．19（s，1H），3．51（dd，J＝39．9，10．7Hz，4H），2．08（s，2H），1．40（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．21分、MS（ESIpos）m／z＝405．10（M＋H）＋。
中間体4AF：tert−ブチル3−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（1．3g、3．65mmol、純度70％）、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート（1．47g、7．3mmol）およびトリフェニルホスフィン（3．8g、14．6mmol）をTHF（10mL）中で合わせ、氷浴中で0℃に冷却した。DIAD（1．43mL、7．3mmol）を滴加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、室温に加温させ、さらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM（20mL）に溶解し、次いで、食塩水（10mL）および塩化アンモニウム（10mL）で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物209mg（収率15％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．10（t，J＝1．4Hz，1H），7．72−7．63（m，1H），7．62−7．56（m，1H），7．51（d，J＝1．1Hz，1H），4．52−4．32（m，1H），3．93（s，3H），3．81−3．68（m，1H），3．59−3．25（m，3H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．14−1．72（m，4H），1．37（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．60分、m／z＝433（M＋H）＋。
中間体5AF：3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AF（367mg、0．76mmol、純度90％）のTHF（2mL）中溶液に、1M LiOH（1．1mL）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（約1mL）に溶解し、1M HClでpH4に塩基性化して白色固体を沈殿させ、これをEtOAc（2×5mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して無色ゴムを得て、これを凍結乾燥すると、標記化合物264mg（収率77％）が白色粉末として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝1．39分、MS（ESIpos）m／z＝419（M＋H）＋。
中間体4AG：メチル3−［（1−アセチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 0℃に冷却した中間体3（200mg、0．80mmol）、1−（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）エタノン（126mg、0．88mmol）およびトリフェニルホスフィン（630mg、2．40mmol）のTHF（2mL）中溶液に、DIAD（0．3mL、1．53mmol）を滴加した。得られた溶液を室温に加温させ、16時間攪拌した。LCMS分析により、所望の生成物への完全な変換が示されたので、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM（10mL）に溶解し、NH4Cl（5mL）で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：4〜0：1、引き続いてEtOAc−MeOH、1：0〜20：3で溶出）によって精製すると、標記化合物182mg（収率52％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．08（t，1H），7．70（dd，1H），7．58（dd，1H），7．51（d，1H），4．69（tt，1H），3．93（s，3H），3．77−3．61（m，3H），3．52−3．34（m，1H），2．52（d，3H），2．12（s，3H），2．01−1．79（m，4H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．28分、MS（ESIpos）m／z＝375．1（M＋H）＋。
中間体5AG：3−［（1−アセチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AG（182mg、0．44mmol、純度90％）のTHF（1mL）中溶液に、1M LiOH溶液（0．65mL）を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（4mL）に溶解し、1M HCl溶液でpH4に酸性化し、次いで、1：1のIPA／クロロホルム（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物120mg（収率76％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO）：δ［ppm］7．96（t，1H），7．65−7．63（m，2H），7．53（dd，1H），4．85−4．75（m，1H），3．87−3．77（m，1H），3．72−3．63（m，1H），2．02（s，3H），2．01−1．86（m，2H），1．72−1．61（m，1H），1．61−1．49（m，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．13分、MS（ESIpos）m／z＝361（M＋H）＋。
中間体4AH：tert−ブチル6−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］−2−アザスピロ［3．3］ヘプタン−2−カルボキシレート
Figure 2017537122
 窒素雰囲気下の中間体3（250mg、0．702mmol、純度70％）、6−ヒドロキシ−2−アザスピロ［3．3］ヘプタン−2−カルボン酸（225mg、1．06mmol）およびトリフェニルホスフィン（735mg、2．80mmol）のTHF（3mL）中溶液を氷浴で0℃に冷却し、DIAD（0．2mL、1．07mmol）を滴加した。得られた溶液を室温に加温させ、16時間攪拌した。LCMS（分析方法A）は、生成物への50％の変換を示した。さらなるDIAD（0．1mL、0．54mmol）を添加し、混合物をさらに24時間攪拌した。LCMS（分析方法A）はまだ不完全な変換を示したので、さらなるtert−ブチル6−ヒドロキシ−2−アザスピロ［3．3］ヘプタン−2−カルボキシレート（40mg、0．19mmol）およびDIAD（0．1mL、0．54mmol）添加し、さらに16時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタンを用いて研和してトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させ、これを濾過により除去した。残渣を減圧下で濃縮し、残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、4：1〜2：3で溶出）によって精製すると、標記化合物250mg（収率76％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．08（t，J＝1．4Hz，1H），7．57−7．49（m，2H），7．44（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），4．69（p，J＝6．6Hz，1H），4．00（s，2H），3．93（d，J＝3．7Hz，5H），2．81−2．73（m，2H），2．52（d，J＝1．0Hz，3H），2．40−2．32（m，2H），1．44（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．64分、MS（ESIpos）m／z＝445（M＋H）＋。
中間体5AH：3−｛［2−（tert−ブトキシカルボニル）−2−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AH（250mg、0．534mmol、純度95％）のTHF（1mL）中溶液に、1M LiOH溶液（0．8mL）を添加し、得られた溶液を16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（1mL）に溶解し、1M HClでpH5に酸性化して白色固体を沈殿させ、これを濾過によって回収すると、標記化合物160mg（収率66％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO）：δ［ppm］7．96（t，1H），7．64（d，1H），7．54−7．44（m，1H），7．37（dd，1H），4．78（q，1H），3．93（s，2H），3．83（s，2H），2．81−2．65（m，2H），2．35−2．19（m，2H），1．37（s，9H）．
LCMS（MS 17，2分）Rt＝1．42分、MS（ESIpos）m／z＝431（M＋H）＋。
中間体47：メチル3−（｛トランス−3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝オキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（500mg、2．00mmol）、シス−tert−ブチル3−ヒドロキシシクロブチルカルバメート（488．2mg、2．6mmol）およびトリフェニルホスフィン（2104mg、8．0mmol）をTHF（10mL）中で合わせ、0℃に冷却した。DIAD（0．79mL、4．0mmol）を滴加し、反応混合物を10分間攪拌し、次いで、室温に加温させ、さらに96時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、9：1〜3：7で溶出）によって精製すると、標記化合物1．6mg（収率74％）が無色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．09（t，J＝1．4Hz，1H），7．54（dd，J＝2．4，1．6Hz，1H），7．51（d，J＝1．0Hz，1H），7．44（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），4．94−4．87（m，1H），4．31（s，1H），3．93（s，3H），2．63−2．53（m，2H），2．52（d，J＝1．2Hz，3H），2．48−2．39（m，2H），1．45（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．53分、MS（ESIpos）m／z＝419．05（M＋H）＋。
中間体48：メチル3−［（トランス−3−アミノシクロブチル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体47（1．6g、純度39％、1．5mmol）を塩酸（1，4−ジオキサン中4M、1．5ml、6．0mmol）およびDCM（10mL）中で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（15mL）に溶解し、EtOAc（2×15mL）で洗浄した。水層を飽和NaHCO3溶液でpH8に塩基性化し、混合物をDCM（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を予め洗浄したSCX−2カートリッジ上のメタノール中に充填し、これをさらなるメタノール、引き続いてMeOH中2M NH3で洗浄して生成物を溶出した。物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：3〜0：1で溶出）によってさらに精製すると、標記化合物477mg（収率80％収率）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．09（t，J＝1．5Hz，1H），7．55（dd，J＝2．4，1．6Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．46（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），4．98−4．94（m，1H），3．93（s，3H），3．82（tt，J＝7．7，5．2Hz，1H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．48（ddt，J＝10．8，7．2，3．4Hz，2H），2．30−2．19（m，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．95分、MS（ESIpos）m／z＝319．0（M＋H）＋。
中間体49：メチル3−｛［トランス−3−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体48（477mg、純度80％、1．19mmol）をメタノール（10mL）および酢酸（0．5mL）に溶解した。ホルムアルデヒド（133μl、4．79mmol）、引き続いてSTAB（762mg、3．60mmol）を添加し、反応物を2時間攪拌した。LCMS（分析方法A）は不完全な変換を示したので、反応物をホルムアルデヒド（133μl、4．79mmol）、引き続いてSTAB（762mg、3．60mmol）で再処理し、さらに4時間攪拌した。LCMS（分析方法A）はまだ不完全な変換を示したので、反応物を再びホルムアルデヒド（266μl、9．58mmol）、引き続いてSTAB（1．53g、7．2mmol）で再処理し、週末にわたって攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3（30mL）に溶解し、溶液をDCM（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物477．7mg（収率92％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．09（t，J＝1．5Hz，1H），7．55（dd，J＝2．5，1．6Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．46（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），4．87（tt，J＝6．7，3．5Hz，1H），3．93（s，3H），3．01−2．89（m，1H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．48−2．30（m，4H），2．18（s，7H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．00分、MS（ESIpos）m／z＝347．1（M＋H）＋。
中間体5AI：3−｛［トランス−3−（ジメチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体49（477mg、純度80％、1．1mmol）をMeOH（5mL）およびTHF（5mL）に溶解した。1M LiOH（2mL）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOH／THFを除去し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH6に酸性化し、溶液を1：1のIPA／クロロホルム（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物230mg（収率57％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO）：δ［ppm］8．00（s，1H），7．62（d，J＝1．1Hz，1H），7．40（s，2H），4．85（s，1H），2．88（p，J＝7．5Hz，1H），2．43−2．33（m，2H），2．24−2．16（m，2H），2．10（s，6H）．thiazole methyl group obscured by solvent．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．92分、MS（ESIpos）m／z＝333．0（M＋H）＋。
中間体6AJ：2つのトランス異性体の混合物としてのtert−ブチル−3−フルオロ−4−｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート（750mg、3．42mmol）、トリメチルアミン（0．72mL、5．13mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（33mg、0．34mmol）をDCM（15mL）中で攪拌した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（815mg、4．28mmol）を添加した。反応物を室温で4時間攪拌した。TLC（ヘプタン中50％EtOAc）は完全な反応を示したので、反応混合物をN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（225μL、2．05mmol）で処理して未反応TsClを消費した。反応混合物を1M HCl（2×5mL）で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、10：1〜1：1で溶出）によって精製すると、標記化合物606．1mg（収率47％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．86−7．78（m，2H），7．35（d，J＝8．0Hz，2H），4．71（d，J＝10．0Hz，1H），4．58（d，J＝48．3Hz，1H），3．87（d，J＝52．6Hz，2H），3．34（s，2H），2．45（s，3H），2．08（s，1H），1．76−1．67（m，1H），1．44（s，9H）．
中間体4AJ：2つのトランス異性体の混合物としてのtert−ブチル−3−フルオロ−4−［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（426mg、純度73％、1．25mmol）、中間体6AJ（606mg、1．62mmol）および炭酸セシウム（610mg、1．87mmol）をアセトニトリル（5mL）中で合わせ、マイクロ波中120℃で3×30分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Celite（登録商標）を通して濾過した後、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜2：3で溶出）によって精製すると、標記化合物387．6mg（収率57％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．12（t，J＝1．4Hz，1H），7．74（dd，J＝2．4，1．6Hz，1H），7．62（dd，J＝2．5，1．3Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），4．72−4．52（m，2H），3．95（s，3H），3．92−3．77（m，1H），3．66（s，1H），3．58（s，1H），3．46（s，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．20−2．10（m，1H），1．84−1．75（m，1H），1．70−1．59（m，1H），1．48（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．41分、MS（ESIpos）：m／z＝451．1（M＋H）＋。
中間体5AJ：立体異性体の混合物としての3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）−3−フルオロピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AJ（387mg、純度83％、0．71mmol）をMeOH（5mL）およびTHF（5mL）に溶解した。1M LiOH（2mL）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOH／THFを除去し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH4に酸性化し、DCM（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜2：3で溶出）によって精製すると、標記化合物105．2mg（収率34％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．27−8．21（m，1H），7．80−7．74（m，1H），7．70−7．64（m，1H），7．56（d，J＝1．2Hz，1H），4．62（d，J＝22．8Hz，2H），3．87（d，J＝58．5Hz，1H），3．61（s，2H），3．45（s，1H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H），2．20−2．11（m，1H），1．80（s，2H），1．48（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．16分、MS（ESIpos）：m／z＝437．15（M＋H）＋。
中間体5AK：3−［（6−メチルピリダジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体3（130mg、0．52mmol）、3−ブロモ−6−メチル−ピリダジン（135mg、0．78mmol）および炭酸セシウム（340mg、1．04mmol）のDMF（2．5mL）中溶液をマイクロ波中120℃で45分間、次いで、同じ温度でさらに20分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（5mL）に溶解し、1M LiOH（2．5mL）で処理した。1．5時間後、反応物を濃縮して有機物を除去した後、水（10mL）で希釈し、EtOAc（2×10mL）で抽出した。水層を2M HClで約pH4に酸性化し、DCM（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物143mg（収率73％）が褐色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．48（s，1H），8．06（s，1H），8．00−7．96（m，1H），7．59（s，1H），7．42（d，J＝9．0Hz，1H），7．19（d，J＝9．0Hz，1H），2．70（d，J＝7．7Hz，3H），2．53（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．01分、MS（ESIpos）：m／z＝328．05（M＋H）＋。
中間体4AY：メチル3−（｛1−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（400mg、1．6mmol）、tert−ブチル［1−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバメート（390．5mg、2．01mmol）およびトリフェニルホスフィン（1683mg、6．4mmol）をTHF（10mL）中で合わせ、氷浴中で0℃に冷却した。DIAD（0．63mL、3．2mmol）を滴加し、反応混合物を10分間攪拌した後、室温に加温させ、さらに96時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜1：1で溶出）によって精製した。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、20：3で溶出）による第2の精製によって、標記化合物208．9mg（収率23％）が無色油として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝1．47分、MS（ESIpos）m／z＝419（M＋H）＋。
中間体5AY：3−（｛1−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝メトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AY（208．9mg、0．369mmol）をメタノール（5mL）および1M LiOH（2．5mL）中で1時間攪拌した。有機物を減圧下で除去し、残渣を水（5mL）で希釈し、EtOAc（5mL）で抽出した。水相を2M HClでpH2に酸性化した後、DCM（2×5mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物48．1mg（収率32％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．20（s，1H），7．70−7．67（m，1H），7．64（s，1H），7．57−7．53（m，1H），5．19（s，1H），4．09（s，2H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），1．43（s，9H），0．94（d，J＝19．3Hz，4H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．31分、MS（ESIpos）m／z＝405（M＋H）＋。
中間体30：3−ヒドロキシ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 THF（5mL）およびMeOH（5mL）に溶解した中間体3（500mg、2．0mmol）の溶液に、2M LiOH（2．5mL、5mmol）を添加し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで、濃縮してMeOH／THFを除去し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH4に酸性化し、沈殿を真空濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥させると、標記化合物281．1mg（収率59％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］14．89（s，1H），12．60（t，J＝1．5Hz，1H），12．38（d，J＝1．2Hz，1H），12．27−12．22（m，1H），12．14（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．94分、MS（ESIpos）m／z＝235．95（M＋H）＋。
中間体32：3−ヒドロキシ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体30（486mg、1．86mmol）、中間体VI（465．5mg、2．05mmol）およびDIPEA（1．30mL、7．44mmol）をDMF（10mL）中で合わせ、HATU（848．3mg、2．23mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌させた。粗反応物を水（約15mL）の添加によりクエンチした。得られたエマルジョンを蒸発させて自由流動性油とした。水（約15mL）を添加し、得られた沈殿物を濾過により除去し、さらなる一定分量の水で洗浄し、次いで、風乾させると、標記化合物660mg（収率82％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．05（s，1H），9．13−9．09（m，3H），7．79（t，J＝1．4，1H），7．62（d，J＝1．2，1H），7．46−7．39（m，1H），7．37−7．29（m，1H），5．28（m，1H），2．49（s，3H），1．59（d，J＝7．1，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．87分、MS（ESIpos）；m／z＝409．1（M＋H）＋。
中間体63：3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、2つのトランス異性体の混合物
Figure 2017537122
 3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸（145mg、0．47mmol）、中間体VI（129mg、0．57mmol）およびDIPEA（0．25mL、1．42mmol）のDCM（2mL）中溶液に、HATU（269mg、0．71mmol）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、DCMで希釈し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−SiO2カラムでDCM中0〜7％MeOHで溶出）によって精製すると、標記化合物222mg（収率88％）が得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．79（s，1H），7．55−7．43（m，2H），7．35（s，1H），6．92（d，J＝6．6Hz，1H），5．36（m，1H），4．45（dt，J＝6．4，3．4Hz，1H），4．04（s，1H），2．79（s，6H），2．53（s，3H），1．71（d，J＝7．1Hz，4H），1．32−1．23（m，6H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．22分、MS（ESIpos）m／z＝481（M＋H）＋。
中間体76：トランス異性体の混合物としての3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［トランス−3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝安息香酸
Figure 2017537122
 メチル3−ヒドロキシ−5−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（500mg、1．67mmol）およびトランス−2，3−エポキシブタン（0．63mL、6．67mmol）のDMSO（5mL）中溶液に、炭酸セシウム（2．17g、6．67mmol）を添加した。混合物を16時間100℃に加熱し、次いで、水（10mL）で希釈し、EtOAc（10mL）で洗浄した。水層を濃HClで酸性化し、DCM（2×15mL）に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM／MeOH、1：0〜4：1で溶出）、引き続いて分取HPLC（方法B）によって精製すると、標記化合物306mg（収率56％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．00（s，1H），7．94（t，J＝1．4Hz，1H），7．64−7．60（m，1H），7．55（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），4．82（s，1H），4．47−4．32（m，1H），3．85−3．69（m，1H），1．24（d，J＝6．2Hz，3H），1．14（d，J＝6．4Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．84分、MS（ESIpos）m／z＝327．97（M＋H）＋。
トランス異性体の混合物をキラル精製（方法1）を用いて分離して、中間体77（トランス異性体1）および中間体78（トランス異性体2）を得た。
中間体77：トランス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝安息香酸
中間体76 296mgに対するSFCキラル精製（方法1）によって、標記化合物98．4mgが灰白色固体として得られた。
SFCキラル分析（方法1）：96．2％e．e。Rt＝2．71分。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．99（s，1H），7．94（s，1H），7．61（s，1H），7．55（s，1H），4．82（s，1H），4．52−4．28（m，1H），3．75（s，1H），1．23（d，J＝6．2Hz，3H），1．13（d，J＝6．4Hz，3H）．
中間体78：トランス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝安息香酸
中間体76 296mgに対するSFCキラル精製（方法1）によって、標記化合物93．2mgが灰白色固体として得られた。
SFCキラル分析（方法1）：97．2％e．e。Rt＝3．18分。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．00（s，1H），7．97−7．88（m，1H），7．64−7．59（m，1H），7．56−7．51（m，1H），4．83（d，J＝5．1Hz，1H），4．49−4．33（m，1H），3．85−3．70（m，1H），1．23（d，J＝6．2Hz，3H），1．13（d，J＝6．4Hz，3H）．
中間体87：トランス異性体の混合物としての3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、0．88mmol）およびトランス−2，3−エポキシブタン（0．32mL、3．51mmol）のDMSO（3mL）中溶液に、炭酸セシウム（1145mg、3．51mmol）を添加した。混合物を16時間100℃に加熱し、次いで、水（10mL）で希釈し、濃HClで酸性化して白色沈殿を形成し、これをIPA／CHCl3（1：3）（2×25mL）に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（方法B）によって精製すると、標記化合物500mg（収率57％）が灰白色固体として得られた。
トランス異性体の混合物をキラル精製（方法1）を用いて分離して、中間体88（トランス異性体1）および中間体89（トランス異性体2）を得た。
中間体88：トランス異性体1；3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
中間体87 298．2mgに対するSFCキラル精製（方法1）によって、標記化合物183．6mgが灰白色粉末として得られた。
SFCキラル分析（方法1）：100％e．e。Rt＝2．17分。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．96−7．92（m，1H），7．66−7．59（m，2H），7．51−7．47（m，1H），4．43−4．32（m，2H），3．82−3．71（m，1H），1．24（d，J＝6．2Hz，3H），1．14（d，J＝6．4Hz，3H）．
中間体89：トランス異性体2；3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
中間体89 298．2mgに対するSFCキラル精製（方法1）によって、標記化合物46．7mgが灰白色粉末として得られた。
SFCキラル分析（方法1）：100％e．e。Rt＝2．41分。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］13．25（s，1H），7．97−7．91（m，1H），7．67−7．58（m，2H），7．53−7．47（m，1H），4．81（d，J＝5．1Hz，1H），4．43−4．31（m，1H），3．82−3．70（m，1H），1．24（d，J＝6．1Hz，3H），1．14（d，J＝6．4Hz，3H．
中間体92：シス異性体の混合物としての3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体3（780mg、3．13mmol）およびシス−2，3−エポキシブタン（1．09mL、12．5mmol）のDMSO（10mL）中溶液に、炭酸セシウム（4．08g、12．5mmol）を添加した。混合物を16時間100℃に加熱し、次いで、水（30mL）で希釈し、2N HClでpH4に酸性化して白色沈殿を形成し、これをIPA／CHCl3（1：1）（30mL）に抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（50g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中0〜80％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物565mg（収率55％）が灰白色粉末として得られた。
中間体25：3−フルオロ−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル（30g、150mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（41．9g、0．15mol）および酢酸カリウム（44．2g、0．45mol）を1，4−ジオキサン（300mL）中で合わせ、N2で10分間脱気した。［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（5．5g、7．5mmol）を添加し、混合物をN2でさらに10分間脱気した後、窒素雰囲気下100℃で18時間加熱した。混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAcで溶離するシリカプラグを通した濾過によって精製し、得られた濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物43．7g（定量的収率、推定純度84％）が褐色油として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．31（s，12H），7．65−7．72（m，1H），7．79−7．83（m，1H），8．00（ddd，J＝8．8，2．7，1．4Hz，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．91分。
中間体26：3−フルオロ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 中間体25（15g、51mmol）、2−ブロモ−5−メチル−1，3−チアゾール（5．9mL、56mmol）および炭酸カリウム（17．6g、127．5mmol）を4：1の1，4−ジオキサン／水（200mL）に溶解した。溶液をN2で10分間した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（1．2g、1．0mmol）を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。この時間後、反応混合物を水とEtOAcに分配した。有機相を分離し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜4：1で溶出）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、ヘプタンを用いて研和し、沈殿を回収し、真空濾過によって乾燥させた。母液および混合分画を合わせ、濃縮した。残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜4：1で溶出）によって再精製した。2つのバッチを合わせると、標記化合物7．06g（収率59％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．96（t，J＝1．4Hz，1H），7．86（ddd，J＝9．2，2．4，1．6Hz，1H），7．57（d，J＝1．1Hz，1H），7．35（ddd，J＝7．7，2．5，1．3Hz，1H），2．55（d，J＝1．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．26分、MS（ESIpos）m／z＝218．85（M＋H）＋。
中間体29：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−フルオロベンゾニトリル
Figure 2017537122
 中間体26（5g、17mmol）、2−クロロ−5−エチル−1，3−チアゾール（3g、20mmol）および炭酸セシウム（14g、42．5mmol）を4：1の1，4−ジオキサン／水（50mL）に溶解した。溶液を窒素流で10分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（982mg、0．85mmol）を添加し、反応混合物を100℃で一晩攪拌した。反応物を水（20mL）で希釈し、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜3：1で溶出）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣をヘプタンから結晶化させると、標記化合物2．5g（収率63％）が白色結晶性固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．97（d，J＝1．3Hz，1H），7．91−7．79（m，1H），7．59（s，1H），7．35（ddd，J＝7．7，2．4，1．3Hz，1H），3．01−2．82（m，2H），1．37（t，J＝7．5Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．34分、MS（ESIpos）m／z＝232．9（M＋H）＋。
中間体54：tert−ブチル（3−エンド）−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート
Figure 2017537122
 （3−エンド）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−3−オール（3g、23．6mmol）およびトリエチルアミン（5．1mL、36．6mmol）のDCM（30mL）中溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（10．3g、47．2mmol）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで、有機層を分離し、飽和クエン酸（水溶液）、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、ヘプタンを用いて研和すると、標記化合物4．16g（収率77％）が灰白色結晶性固体として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．38（s，9H），1．61（d，J＝13．5Hz，2H），1．70−1．96（m，4H），2．12（d，J＝6．7Hz，2H），3．94（d，J＝19．0Hz，3H），4．56（d，J＝2．3Hz，1H）．
中間体27AL：tert−ブチル（3−エンド）−3−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体54（1．56g、8．86mmol）の乾燥DMF（10mL）中攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、274mg、6．85mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（1．0g、4．58mmol）を一度に添加した。得られた混合物を18時間攪拌した。この時間後、反応混合物を食塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜1：1で溶出）によって精製すると、標記化合物1．25g（収率58％）が得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．67（t，J＝1．4Hz，1H），7．67−7．57（m，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），7．08（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），4．72（t，J＝4．7Hz，1H），4．22（s，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．33−1．89（m，9H），1．47（d，J＝4．7Hz，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．49分、MS（ESIpos）m／z＝426（M＋H）＋。
中間体28AL：3−｛［（3−エンド）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27AL（1．25g、2．64mmol）のDMSO（5mL）中溶液に2M NaOH（2mL）を添加し、混合物を110℃で3時間攪拌した。混合物を2M HClで約pH5にゆっくり酸性化して白色固体を沈殿させ、これを濾過によって回収した。固体を真空オーブン中で乾燥させると、化合物が融解し、標記化合物290mg（収率53％）が無色ゴムとして得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝1．32分、MS（ESIpos）m／z＝445（M＋H）＋。
中間体63：tert−ブチル（3−エキソ）−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート
Figure 2017537122
 （3−エキソ）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−3−オール（0．95g、7．5mmol）およびトリエチルアミン（1．7mL、12．2mmol）のDCM（10mL）中溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（3．27g、15．0mmol）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで、有機層を分離し、飽和クエン酸（水溶液）、水および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物1．65g（収率97％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］4．41−3．95（m，3H），2．00−1．53（m，9H），1．45（s，9H）．
中間体27AM：tert−ブチル（3−エキソ）−3−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体63（0．68g、2．98mmol）の乾燥DMF（10mL）中攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、120mg、3．00mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（0．5g、2．29mmol）を一度に添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、EtOAcに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物531mg（収率54％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．71（t，J＝1．4Hz，2H），7．68−7．63（m，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），7．13（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），4．75（tt，J＝10．6，5．9Hz，1H），4．34（s，2H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．20−2．00（m，4H），1．93−1．65（m，4H），1．49（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．46分、MS（ESIpos）m／z＝426．05（M＋H）＋。
中間体28AM：3−｛［（3−エキソ）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−8−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27AL（1．25g、2．64mmol）のDMSO（5mL）中溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液（2mL）を添加し、混合物を110℃で3時間攪拌した。混合物を2M HCl水溶液によって約pH5にゆっくり酸性化して白色固体を沈殿させ、これを濾過によって回収した。固体を真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物0．56g（収率48％）が灰白色粉末として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝1．35分、MS（ESIpos）m／z＝445（M＋H）＋。
中間体27AN：3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 3−メチルオキセタン−3−オール（121mg、1．37mmol）の乾燥DMF（2mL）中溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、55mg、1．38mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した後、中間体26（200mg、0．92）を添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、EtOAcと水に分配した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。TLC分析（EtOAc−ヘプタン、1：1）は、SMの不完全な消費を示した。残渣をDMF（1mL）に溶解し、3−メチルオキセタン−3−オール（121mg、1．37mmol）およびNaH（鉱油中60％分散液、55mg、1．38mmol）の予め攪拌した溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その時点でTLC分析は出発物質の消費を示した。混合物をEtOAcと水に分配した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜2：3で溶出）によって精製すると、標記化合物140mg（収率51％）が褐色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．73（t，J＝1．4Hz，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），7．40（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），6．86（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），4．94（d，J＝6．6Hz，2H），4．64（d，J＝7．3Hz，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），1．79（s，3H）
LCMS（分析方法A）Rt＝1．18分、MS（ESIpos）m／z＝287（M＋H）＋。
中間体28AN：3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27AN（140mg、0．46mmol）を、密閉管中、2M NaOH（2．3mL）およびDMF（1mL）中110℃で14時間攪拌した。THFを添加して溶解を助け、得られた溶液を密閉管中110℃で16時間加熱した。さらなる2M NaOH溶液（2mL）を添加し、3時間110℃に加熱した。混合物を2M HClで酸性化して白色沈殿を形成し、これをEtOAcに抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物118mg（収率75％）が白色粉末として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝1．05分、MS（ESIpos）m／z＝306（M＋H）＋。
中間体27AO：tert−ブチル（3S）−3−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 tert−ブチル（3S）−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート（415mg、2．06mmol）の乾燥DMF（3mL）中溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、88mg、2．2mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した後、中間体26（300mg、1．38mmol）を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、EtOAcと水に分配した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、4：1〜1：4で溶出）によって精製すると、標記化合物510mg（収率93％）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．72−7．68（m，1H），7．68−7．63（m，1H），7．53−7．49（m，1H），7．16−7．12（m，1H），4．36（tt，J＝6．8，3．3Hz，1H），3．96−3．11（m，4H），2．51（s，3H），2．07−1．96（m，1H），1．91−1．72（m，2H），1．60−1．50（m，1H），1．48−1．26（m，9H）．
中間体57：3−｛［（3S）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 中間体27AO（510mg、1．28mmol）のDCM（5mL）中溶液に、TFA（0．5mL、6．49mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をDCE（3mL）に溶解し、次いで、ホルムアルデヒド、37％水溶液（1mL、1．08mmol）および酢酸（0．1mL、1．04mmol）を添加した。溶液を室温で15分間攪拌した後、STAB（540mg、2．55mmol）を少しずつ添加し、その後、これを2時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−TBME、2：3〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物172mg（収率43％）が得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝0．85分、MS（ESIpos）m／z＝314（M＋H）＋。
中間体28AO：3−｛［（3S）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体57（172mg、0．55mmol）および2M NaOH（5．5mL、11．0mmol）を密閉管中、110℃で6時間一緒に加熱した。室温に冷却して、混合物をpH11に酸性化し、IPA／CHCl3（1：4）（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、標記化合物130mg（収率71％）が白色粉末として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝0．80分、MS（ESIpos）m／z＝333（M＋H）＋。
中間体27AP：tert−ブチル（3R）−3−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 tert−ブチル（3S）−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート（415mg、2．06mmol）の乾燥DMF（3mL）中溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、88mg、2．2mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した後、中間体26（300mg、1．38mmol）を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、EtOAcと水に分配した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、4：1〜1：4で溶出）によって精製すると、標記化合物452mg（収率82％）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．72（t，J＝1．3Hz，1H），7．70−7．65（m，1H），7．55−7．50（m，1H），7．18−7．13（m，1H），4．38（tt，J＝6．9，3．4Hz，1H），4．02−3．09（m，4H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），2．11−1．97（m，1H），1．95−1．71（m，2H），1．61−1．30（m，10H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．38分、MS（ESIpos）m／z＝400（M＋H）＋。
中間体58：3−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 DCM（5mL）中の中間体27AP（452mg、1．28mmol）にTFA（0．4mL、5．19mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をDCE（3mL）に溶解し、次いで、ホルムアルデヒド、37％水溶液（0．4mL、5．33mmol）および酢酸（0．1mL、1．04mmol）を添加した。溶液を室温で15分間攪拌した後、STAB（480mg、2．27mmol）を少しずつ添加し、その後、これを2時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−TBME、2：3〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物183mg（収率52％）が得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝0．84分、MS（ESIpos）m／z＝314（M＋H）＋。
中間体28AP：3−｛［（3R）−1−メチルピペリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体58（183mg、0．58mmol）および2M NaOH（5．8mL、11．6mmol）を密閉管中、110℃で6時間一緒に加熱した。室温に冷却して、混合物をpH11に酸性化し、IPA／CHCl3（1：4）（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物185mg（収率95％）が白色粉末として得られた。
LCMS（分析方法A）Rt＝0．81分、MS（ESIpos）m／z＝333（M＋H）＋。
中間体27AR：3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 （3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタン−3−オール塩酸塩（0．29g、1．79mmol）の乾燥DMF（5mL）中攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、137mg、3．44mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（0．3g、1．38mmol）を一度に添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、3：2〜0：1、引き続いてEtOAc−MeOH、1：0〜4：1で溶出）によって精製すると、標記化合物258．8mg（収率51％）が黄色ゴムとして得られ、これは静置すると結晶化した。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．70（t，J＝1．4Hz，1H），7．64（dd，J＝2．4，1．6Hz，1H），7．54（d，J＝1．2Hz，1H），7．11（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），4．55−4．44（m，1H），3．42−3．31（m，1H），3．07−2．96（m，1H），2．96−2．79（m，4H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．23−2．17（m，1H），2．03−1．95（m，1H），1．80（ddt，J＝14．0，9．3，4．3Hz，1H），1．67−1．58（m，1H），1．50−1．40（m，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．94分、MS（ESIpos）m／z＝326（M＋H）＋。
中間体28AR：3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸−ギ酸
Figure 2017537122
 中間体27AR（258mg、0．7mmol）を2M NaOH（3．5mL）およびDMSO（3．5mL）中、110℃で3時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を約pH2にゆっくり酸性化した後、減圧下で濃縮して、DMSO中の粗物質を得た。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、残渣をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物146．4mg（収率53％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．21（s，1H），7．96（s，1H），7．64（d，J＝1．2Hz，1H），7．55（d，J＝1．7Hz，1H），7．48（s，1H），4．71（s，1H），3．44（d，J＝13．1Hz，1H），3．04−2．77（m，4H），2．21（d，J＝11．9Hz，1H），1．94（s，1H），1．74（s，2H），1．51（s，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．91分、MS（ESIpos）m／z＝345（M＋H）＋。
中間体27AS：3−（1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−4−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 キヌクリジン−4−オール（250mg、1．97mmol）の乾燥DMF（4mL）中攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、78mg、1．95mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（286mg、1．31mmol）を一度に添加し、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。さらなるNaH（78mg、1．95mmol）をDBU（1mL）、最後に中間体26（286mg、1．31mmol）と一緒に添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcに抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、残渣をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物111mg（収率26％）がベージュ色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．86（t，J＝1．4Hz，1H），7．72（t，J＝1．9Hz，1H），7．58−7．49（m，1H），7．25−7．21（m，1H），3．11−2．97（m，6H），2．53（d，3H），1．90−1．76（m，6H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．00分、MS（ESIpos）m／z＝326（M＋H）＋。
中間体28AS：3−（1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−4−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27AS（111mg、0．34mmol）を2M NaOH（2．5mL）に懸濁し、密閉管中で1時間120℃に加熱して、黄色溶液を得た。混合物をpH6に酸性化し、減圧下で濃縮すると、標記化合物531mg（＞100％収率）が淡黄色固体として得られた。粗物質を精製することなく次のステップに使用した。
LCMS（分析方法A）Rt＝0．90分、MS（ESIpos）m／z＝345（M＋H）＋。
中間体65：2つのシス異性体の混合物としてのtert−ブチル−4−ヒドロキシ−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 水素化ホウ素ナトリウム（71mg、1．87mmol）を1−boc−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−オン（250mg、0．94mmol）のMeOH（8mL）中溶液に−10℃で添加し、反応物を−10℃で1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液（3mL）を添加し、得られた混合物を室温に加温させた。MeOHを減圧下で除去し、得られた水層をDCM（4×5mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物247．6mg（収率98％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］4．84−4．62（m，1H），4．15−3．95（m，2H），3．39−3．18（m，1H），2．10−2．00（m，1H），1．91−1．57（m，3H），1．47（s，9H）．
中間体27AT：2つのシス異性体の混合物としてのtert−ブチル−4−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体65（125mg、0．467mmol）の乾燥DMF（2mL）中攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、19mg、0．49mmol）を添加して、白色沈殿を得た。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（85mg、0．39mmol）を一度に添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、EtOAcに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、100：1〜3：2で溶出）によって精製すると、標記化合物111．1mg（収率61％）が褐色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．71（t，J＝1．3Hz，1H），7．68−7．65（m，1H），7．54（d，J＝1．2Hz，1H），7．14（dd，J＝2．3，1．3Hz，1H），4．78（s，1H），4．76−4．72（m，1H），4．15−4．06（m，1H），3．36（s，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．36（d，J＝15．6Hz，1H），2．13−1．97（m，3H），1．90−1．81（m，1H），1．49（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．48分、MS（ESIpos）m／z＝468（M＋H）＋。
中間体28AT：2つのシス異性体の混合物としての3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27AT（111mg、0．22mmol）を2M NaOH（1．5mL）およびDMSO（1．5mL）中、130℃で3時間攪拌した。室温に冷却した後、有機物を減圧下で除去し、次いで、残渣を水（3mL）で希釈し、1M HClで約pH4にゆっくり酸性化し、次いで、EtOAc（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物104．8mg（収率83％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）δ 8．19（t，J＝1．3Hz，1H），7．73−7．68（m，1H），7．62−7．59（m，1H），7．56（s，1H），4．85−4．70（m，2H），4．07（d，J＝19．4Hz，1H），3．38（s，1H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），2．38（d，J＝15．5Hz，1H），2．14−2．07（m，2H），2．06−1．97（m，2H），1．89−1．80（m，1H），1．49（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．34分、MS（ESIpos）m／z＝487（M＋H）＋。
中間体27AU：3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 （S）−キヌクリジン−3−オール（0．758g、5．96mmol）を攪拌しながら室温でDMF（15mL）に溶解した。NaH（鉱油中60％分散液、458mg、11．46mmol）を添加し、混合物を15分間攪拌させた。中間体26（1．0g、4．58mmol）を添加し、混合物を一晩攪拌させた。反応物を水でクエンチした後、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜0：1で溶出）によって精製すると、標記化合物386mg（収率23％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．82（t，J＝1．3，1H），7．67（d，J＝1．2，1H），7．66−7．64（m，1H），7．50（dd，J＝2．3，1．3，1H），4．65（dd，J＝7．3，3．3，1H），2．85−2．74（m，2H），2．72−2．60（m，4H），2．52（d，J＝0．9，3H），2．08（q，J＝2．9，1H），1．81（dddt，J＝12．5，10．0，5．1，2．9，1H），1．70−1．52（m，2H），1．35（dtd，J＝11．4，8．1，7．6，2．9，1H）
LCMS（分析方法F）Rt＝1．91分、MS（ESIpos）；m／z＝326（M＋H）＋。
中間体28AU：3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸−クロロナトリウム（1：3）
Figure 2017537122
 中間体27AU（386mg、1．04mmol、88％）を攪拌しながら密閉管中室温でEtOH（5mL）に溶解し、2M NaOH（1．57mL、3．13mmol）を添加した。反応物を80℃で5時間、引き続いて100℃で24時間攪拌した。反応混合物を2M HCl（1．57mL、3．13mmol）でクエンチした後、減圧下で濃縮すると、標記化合物449mg（収率83％）が得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．87（s，1H），7．57（d，J＝1．2，1H），7．45−7．42（m，1H），7．33−7．30（m，1H），4．52−4．44（m，1H），3．26−3．18（m，1H），2．84−2．59（m，5H），2．49（s，3H），2．05（q，J＝3．0，1H），1．89−1．79（m，1H），1．70−1．60（m，1H），1．55（dddd，J＝12．5，8．9，6．3，2．8，1H），1．38−1．26（m，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．93分、MS（ESIpos）m／z＝345（M＋H）＋。
中間体27AV：3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 （3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタン−3−オール塩酸塩（0．37g、2．24mmol）の乾燥DMF（5mL）中攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％分散液、172mg、4．3mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体29（0．4g、1．72mmol）を一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、EtOAcに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM−MeOH、1：0〜4：1で溶出）によって精製すると、標記化合物374．9mg（収率64％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．71（t，J＝1．3Hz，1H），7．64（dd，J＝2．3，1．6Hz，1H），7．56（s，1H），7．11（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），4．51−4．44（m，1H），3．34（ddd，J＝14．3，7．9，2．0Hz，1H），3．04−2．76（m，7H），2．19（q，J＝3．1Hz，1H），2．01−1．93（m，1H），1．79（ddt，J＝14．0，9．6，4．3Hz，1H），1．60（dtd，J＝13．4，6．1，3．0Hz，1H），1．48−1．40（m，1H），1．37（t，J＝7．5Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．03分、MS（ESIpos）m／z＝340（M＋H）＋。
中間体28AV：3−［（3R）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸−クロロナトリウム（1：3）
Figure 2017537122
 中間体27AV（375mg、1．11mmol）をEtOH（5mL）に溶解し、2M NaOH（1．7mL）を添加した。反応物を密閉管中80℃で8時間攪拌した。反応物をHCl（2M、1．7mL）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮すると、標記化合物602mg（定量的収率）が得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．97（t，J＝1．4Hz，1H），7．65（s，1H），7．53−7．44（m，2H），4．81−4．69（m，1H），3．56−3．38（m，2H），3．04−2．80（m，6H），2．28−2．15（m，1H），2．13−1．92（m，1H），1．87−1．68（m，2H），1．62−1．42（m，1H），1．28（t，J＝7．5Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．94分、MS（ESIpos）m／z＝359（M＋H）＋。
中間体27AW：3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 （3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタン−3−オール（0．29g、2．24mmol）の乾燥DMF（5mL）中攪拌溶液に、鉱油中NaH 60％分散液（103mg、2．6mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体29（0．4g、1．72mmol）を一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、EtOAcに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM−MeOH、1：0〜4：1で溶出）によって精製すると、標記化合物406mg（収率69％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．71（t，J＝1．3Hz，1H），7．66−7．63（m，1H），7．56（s，1H），7．11（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），4．46（dd，J＝7．3，3．4Hz，1H），3．33（ddd，J＝14．4，8．0，2．0Hz，1H），3．03−2．75（m，7H），2．20−2．14（m，1H），2．00−1．92（m，1H），1．77（ddt，J＝14．1，9．9，4．3Hz，1H），1．64−1．55（m，1H），1．46−1．40（m，1H），1．37（t，J＝7．5Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．03分、MS（ESIpos）m／z＝340（M＋H）＋。
中間体28AW：3−［（3S）−1−アザビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ］−5−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸−クロロナトリウム（1：3）
Figure 2017537122
 中間体27AW（365mg、1．08mmol）をEtOH（5mL）に溶解し、2M NaOH（1．6mL）を添加した。反応物を密閉管中80℃で8時間攪拌した。反応物をHCl（2M、1．6mL）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮すると、標記化合物502mg（86％収率）が得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．97（t，J＝1．3Hz，1H），7．65（s，1H），7．57−7．44（m，2H），4．82−4．67（m，1H），3．49（dd，J＝13．6，7．8Hz，1H），3．08−2．79（m，7H），2．28−2．17（m，1H），2．08−1．87（m，1H），1．86−1．70（m，2H），1．61−1．43（m，1H），1．28（t，J＝7．5Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．95分、MS（ESIpos）m／z＝359（M＋H）＋。
中間体6AX：2−メチル−2−ニトロプロピル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 2−メチル−2−ニトロプロパン−1−オール（0．5g、4．2mmol）、トリエチルアミン（0．878ml、6．3mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（40mg、0．42mmol）をDCM（10mL）中で攪拌し、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（1．2g、6．3mmol）を添加した。反応物を室温で1．5時間攪拌した。TLC（ヘプタン中70％EtOAc）は完全な反応を示したので、反応混合物をN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（0．28ml、2．52mmol）で処理して未反応TsClを消費した。反応混合物を1M HCl（10mL）、次いで、水（10mL）で洗浄した後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物1．16g（収率99％）が黄色結晶性固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．77（d，J＝8．3Hz，2H），7．37（d，J＝8．0Hz，2H），4．28（s，2H），2．47（s，3H），1．60（s，6H）．
中間体27AZ：tert−ブチル5−［3−シアノ−5−（5−メチルチアゾール−2−イル）フェノキシ］−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート
Figure 2017537122
 tert−ブチル5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−2−カルボキシレート（254mg、1．19mmol）の乾燥DMF（4mL）中攪拌溶液に、NaH（60％、55mg、1．37mmol）を添加した。混合物を90分間攪拌した後、中間体26（200mg、0．92mmol）を反応物に一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を停止し、食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、6：2〜0：1、引き続いてEtOAc−MeOH、1：0〜4：1で溶出）によって精製すると、標記化合物388mg（収率86％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．71（s，1H），7．63（s，1H），7．54（d，J＝1．1Hz，1H），7．10（s，1H），4．50（d，J＝6．1Hz，1H），3．37−3．30（m，1H），3．07−2．98（m，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），1．87（d，J＝10．0Hz，1H），1．72−1．59（m，5H），1．47（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．47分、MS（ESIpos）：m／z＝356（M＋H）＋。
中間体28AZ：3−［（2−tert−ブトキシカルボニル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−イル）オキシ］−5−（5−メチルチアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27AZ（388mg、0．94mmol）の2M NaOH（4．71mL）およびDMSO（4．5mL）中攪拌溶液を3時間110℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を約pH2にゆっくりと酸性化した後、Genevacを用いて乾燥して、残留DMSO中の粗物質を得た。粗物質を最小限のMeOHに溶解し、塩を濾過により除去した。MeOHを除去し、物質を分取HPLC（方法B）によって精製すると、標記化合物49mg（収率12％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．24（t，J＝1．4Hz，1H），7．65−7．58（m，3H），4．63−4．54（m，1H），4．30（d，J＝62．5Hz，1H），3．36−3．30（m，1H），3．08（dd，J＝54．7，10．4Hz，1H），2．82−2．78（m，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．42−2．30（m，1H），1．92（d，J＝9．9Hz，1H），1．74−1．66（m，2H），1．48（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．36分、MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋。
中間体27BA：3−（5−メチルチアゾール−2−イル）−5−［2−（1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 2−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）エタノール（465mg、4．11mmol）および乾燥DMF（3mL）の溶液を調製した。NaH（鉱油中60％、205mg、5．14mmol）を添加し、溶液を90分間攪拌し、その後、中間体26（747mg、3．42mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、食塩水を反応液に添加し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。溶液を水で洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM−MeOH、1：0〜4：1で溶出）によって、標記化合物604mg（収率48％）が蝋様固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．22（s，1H），7．97（s，1H），7．73（s，1H），7．65（s，1H），7．56−7．50（m，1H），7．15−7．06（m，1H），4．61（t，J＝5．0Hz，2H），4．44（t，J＝5．0Hz，2H），2．53（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．09分、MS（ESIpos）：m／z＝333．95（M＋H）＋。
中間体28BA：3−（5−メチルチアゾール−2−イル）−5−［2−（1，2，4−トリアゾール−1−イル）エトキシ］安息香酸−クロロナトリウム（1：3）
Figure 2017537122
 中間体27BA（604mg、1．94mmol）をEtOH（4mL）に溶解し、2M NaOH（2．91mL）を添加した。反応物をマイクロ波中、130℃で1時間攪拌した。完了時に、反応物を2M HCl（2．91mL）でクエンチし、減圧下で濃縮すると、標記化合物572mg（収率58％）が得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．60（s，1H），8．41（s，2H），7．98（s，1H），7．92（s，1H），7．44（s，1H），4．60（t，J＝5．0Hz，2H），4．41（t，J＝5．0Hz，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．00分、MS（ESIpos）：m／z＝333（M＋H）＋。
中間体27BC：tert−ブチル（4aS，7R，7aR）−7−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］−オクタヒドロシクロペンタ［b］モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 窒素下、三つ口ヒートガン乾燥フラスコ中のtert−ブチル（4aS，7R，7aR）−7−ヒドロキシ−オクタヒドロシクロペンタ［b］モルホリン−4−カルボキシレート（215mg、0．88mmol）の乾燥DMF（3mL）中攪拌溶液に、鉱油中NaH 60％分散液（37mg、0．92mmol）を添加し、混合物を15分間攪拌した後、中間体26（161mg、0．74mmol）を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で20時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc（×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／EtOAc、1：0〜3：2で溶出）によって精製すると、標記化合物262mg（収率68％）が褐色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．74（t，J＝1．3Hz，1H），7．70−7．66（m，1H），7．53（d，J＝1．1Hz，1H），7．19（dd，J＝2．3，1．3Hz，1H），4．62（ddd，J＝9．3，7．9，4．6Hz，1H），4．03（ddd，J＝11．6，3．5，1．5Hz，1H），3．89（d，J＝13．1Hz，1H），3．69（td，J＝11．8，2．9Hz，1H），3．58（dd，J＝10．2，7．8Hz，1H），3．07−2．78（m，2H），2．58−2．54（m，1H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），2．32（dq，J＝14．3，9．3Hz，1H），2．16−1．94（m，1H），1．79（ddd，J＝14．3，10．6，4．4Hz，1H），1．47（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．43分、MS（ESIpos）：m／z＝442．0（M＋H）＋。
中間体28BC：3−｛［（4aS，7R，7aR）−4−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロシクロペンタ［b］モルホリン−7−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27BC（258mg、2．01mmol）を、2M NaOH（2．8mL）およびDMSO（2．8mL）中、110℃で3時間攪拌した。混合物を2M HClで約pH4にゆっくり酸性化し、この時点でオフピンク色沈殿が形成した。これを濾過し、真空濾過で乾燥させると、標記化合物155mg（収率58％）が淡桃色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．31（s，1H），7．69−7．67（m，1H），7．67−7．63（m，1H），7．58（d，J＝0．9Hz，1H），4．68（td，J＝9．0，4．6Hz，1H），4．09−3．99（m，1H），3．90（d，J＝13．3Hz，1H），3．72（td，J＝11．7，2．8Hz，1H），3．63（dd，J＝10．1，7．9Hz，1H），3．05−2．89（m，2H），2．53（s，3H），2．52−2．49（m，1H），2．36（dq，J＝14．2，9．1Hz，1H），2．07（dt，J＝22．4，10．3Hz，1H），1．84−1．74（m，1H），1．47（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．28分、MS（ESIpos）：m／z＝461．1（M＋H）＋。
中間体27BD：tert−ブチル（4aS，7S，7aR）−7−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］−オクタヒドロシクロペンタ［b］モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 窒素下、三つ口ヒートガン乾燥フラスコ中のtert−ブチル（4aS，7S，7aR）−7−ヒドロキシ−オクタヒドロシクロペンタ［b］モルホリン−4−カルボキシレート（215mg、0．88mmol）の乾燥DMF（3mL）中攪拌溶液に、鉱油中NaH 60％分散液（37mg、0．92mmol）を添加し、混合物を15分間攪拌した後、中間体26（161mg、0．74mmol）を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で3．5時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜3：2で溶出）によって精製すると、標記化合物338mg（収率85％）が淡桃色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．73（d，J＝1．2Hz，1H），7．69−7．64（m，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．19（dd，J＝2．3，1．3Hz，1H），4．84−4．71（m，1H），4．05（ddd，J＝11．6，3．4，1．6Hz，1H），3．86（d，J＝13．5Hz，1H），3．69（td，J＝11．7，2．8Hz，1H），3．46（td，J＝10．5，6．8Hz，1H），3．33（dd，J＝10．5，4．6Hz，1H），3．00（ddd，J＝13．6，11．9，3．6Hz，1H），2．61−2．54（m，1H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），2．32−2．20（m，1H），1．88−1．72（m，2H），1．47（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．40分、MS（ESIpos）：m／z＝442．0（M＋H）＋。
中間体28BD：3−｛［（4aS，7S，7aR）−4−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−オクタヒドロシクロペンタ［b］モルホリン−7−イル］オキシ｝−5−（5ーメチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27BD（333mg、0．62mmol）をEtOH（3mL）に溶解し、2M NaOH（1．2mL）を添加した。溶液を80℃で24時間攪拌した。反応物を停止し、周囲温度に冷却し、エタノールを減圧下で除去した。得られた混合物を2M HClの添加により約pH4に酸性化し、この時点で白色沈殿が形成した。これを濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させると、標記化合物244mg（収率77％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．24（s，1H），7．84（s，1H），7．74（s，1H），7．63（s，1H），4．93（t，J＝5．4Hz，1H），4．20−4．08（m，1H），3．88（d，J＝13．4Hz，1H），3．78−3．68（m，1H），3．52（td，J＝10．5，6．8Hz，1H），3．38（dd，J＝10．6，4．8Hz，1H），3．05（td，J＝13．6，3．6Hz，1H），2．55（s，3H），2．54−2．47（m，1H），2．37（dd，J＝20．9，10．1Hz，1H），1．90−1．70（m，2H），1．47（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．26分、MS（ESIpos）：m／z＝461．1（M＋H）＋。
中間体83：（2S）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］−1，4−ジオキサン
Figure 2017537122
 （2R）−3−（ベンジルオキシ）プロパン−1，2−ジオール（2g、11mmol）およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド（0．71g、2．2mmol）のジクロロエタン（52mL）中溶液に、水酸化ナトリウム（26．3g、0．66mol）を水溶液（25mL）として添加した。次いで、反応混合物を50℃で16時間攪拌した。さらなるジクロロエタン（52mL）および水溶液（25mL）としての水酸化ナトリウム（26．3g、0．66mol）を添加し、反応混合物を50℃でさらに48時間攪拌した。反応混合物を真空下で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、層を分離した。有機層をさらに食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜1：1で溶出）によって精製すると、標記化合物1．25g（収率54％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．40−7．27（m，5H），4．55（s，2H），3．86−3．57（m，6H），3．52−3．37（m，3H）．
中間体84：（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメタノール
Figure 2017537122
 中間体83（1．25g、4．74mmol）のエタノール（20mL）中溶液に、10％パラジウム炭素（192mg）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で18時間攪拌した。反応混合物をCelite（登録商標）プラグを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮すると、標記化合物630mg（収率89％）が淡黄色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］3．85−3．67（m，5H），3．66−3．57（m，2H），3．55（dd，J＝11．7，5．9Hz，1H），3．46（dd，J＝11．1，10．0Hz，1H），1．75（s，1H）．
中間体27BE：3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 中間体84（250mg、1．76mmol）の乾燥DMF（7mL）中攪拌溶液に、鉱油中NaH 60％分散液（88mg、2．20mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（385mg、1．76mmol）を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で1．5時間攪拌した。次いで、反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、EtOAcに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜20：9で溶出）によって精製すると、標記化合物460mg（収率82％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．75（s，1H），7．71−7．67（m，1H），7．55−7．49（m，1H），7．18（dd，J＝2．3，1．2Hz，1H），4．11−4．05（m，1H），4．05−3．98（m，2H），3．93−3．85（m，2H），3．82（td，J＝11．7，11．1，2．6Hz，1H），3．78−3．72（m，1H），3．68（td，J＝11．5，3．2Hz，1H），3．56（dd，J＝11．4，9．3Hz，1H），2．54（s，3H）
LCMS（分析方法A）Rt＝1．17分、MS（ESIpos）：m／z＝317．0（M＋H）＋。
中間体28BE：3−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27BE（455mg、1．44mmol）をEtOH（7mL）に溶解し、2M NaOH（2．9mL）を添加した。反応物をマイクロ波中、130℃で1時間攪拌した。反応物を停止し、周囲温度に冷却し、エタノールを減圧下で除去した。得られた混合物を2M HClの添加により約pH4に酸性化し、この時点で白色沈殿が形成した。これを濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させると、標記化合物480mg（収率99％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）δ 8．33（s，1H），7．69（s，1H），7．67（s，1H），7．59（s，1H），4．17−4．10（m，1H），4．09−4．00（m，2H），3．97−3．86（m，2H），3．83（td，J＝11．7，11．2，2．5Hz，1H），3．77（d，J＝11．0Hz，1H），3．69（td，J＝11．3，3．0Hz，1H），3．59（t，J＝10．7Hz，1H），2．54（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．05分、MS（ESIpos）：m／z＝336．0（M＋H）＋。
中間体85：（2R）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］−1，4−ジオキサン
Figure 2017537122
 （2S）−3−（ベンジルオキシ）プロパン−1，2−ジオール（0．8g、4．4mmol）およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド（283mg、0．88mmol）のジクロロエタン（21mL）中溶液に、水酸化ナトリウム（10．5g、0．26mol）を水溶液（10mL）として添加した。次いで、反応混合物を50℃で16時間攪拌した。さらなるジクロロエタン（21mL）および水溶液（10mL）としての水酸化ナトリウム（10．5g、0．26mol）を添加し、反応混合物を50℃でさらに48時間攪拌した。反応混合物を真空下で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、層を分離した。有機層をさらに食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：1〜1：1で溶出）によって精製すると、標記化合物560mg（収率60％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．40−7．27（m，5H），4．55（s，2H），3．86−3．60（m，6H），3．52−3．38（m，3H）．
中間体86：（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメタノール
Figure 2017537122
 中間体85（560mg、2．47mmol）のエタノール（10mL）中溶液に、10％パラジウム炭素（100mg）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で18時間攪拌した。溶液をCelite（登録商標）プラグを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮すると、標記化合物260mg（収率89％）が淡黄色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］3．87−3．66（m，5H），3．65−3．58（m，2H），3．54（dd，J＝11．7，5．9Hz，1H），3．46（t，J＝10．6Hz，1H），1．95（s，1H）．
中間体27BF：3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 中間体86（250mg、2．12mmol）の乾燥DMF（7mL）中攪拌溶液に、鉱油中NaH 60％分散液（88mg、2．20mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（385mg、1．76mmol）を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で2．5時間攪拌した。次いで、反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜20：9で溶出）によって精製すると、標記化合物400mg（収率72％）が淡黄色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．75（s，1H），7．69（s，1H），7．54（s，1H），7．18（s，1H），4．11−4．05（m，1H），4．05−3．98（m，2H），3．92−3．86（m，2H），3．82（td，J＝11．7，11．2，2．6Hz，1H），3．76（d，J＝12．1Hz，1H），3．68（td，J＝11．3，3．2Hz，1H），3．56（dd，J＝11．4，9．3Hz，1H），2．54（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．17分、MS（ESIpos）；m／z＝317．0（M＋H）＋。
中間体28BF：3−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27BF（395mg、1．25mmol）をエタノール（6mL）に溶解し、2M NaOH（2．5mL）を添加した。反応物をマイクロ波中、130℃で2時間攪拌した。反応物を停止し、周囲温度に冷却し、エタノールを減圧下で除去した。得られた混合物を2M HClの添加により約pH4に酸性化し、この時点で白色沈殿が形成した。これを濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させると、標記化合物380mg（収率89％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］13．32（s，1H），7．98（s，1H），7．65（s，1H），7．61（s，1H），7．49（s，1H），4．15−4．04（m，2H），3．93−3．86（m，1H），3．84（d，J＝11．4Hz，1H），3．80−3．74（m，1H），3．71−3．59（m，2H），3．55−3．47（m，1H），3．47−3．40（m，1H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．05分、MS（ESIpos）：m／z＝336．0（M＋H）＋。
中間体34：tert−ブチル3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5AD（185mg、0．47mmol）、中間体XVIII（130mg、0．57mmol）およびDIPEA（248μL、1．42mmol）のDCM（1mL）中溶液に、HATU（270mg、0．71mmol）を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。DCM（1mL）を添加し、粗反応生成物を水（1mL）で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、9：1〜1：9で溶出）によって精製すると、標記化合物248mg（収率63％）が黄色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．91（t，J＝1．4Hz，1H），7．81（s，1H），7．76（s，1H），7．57（d，J＝7．3Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．42（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），5．59（m，1H），5．07−4．92（m，1H），4．35（dd，J＝9．7，6．4Hz，2H），4．01（dd，J＝9．5，3．7Hz，2H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），1．75（d，J＝7．0Hz，3H），1．44（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．49分、MS（ESIpos）：m／z＝508．1（M＋H）＋。
中間体34について記載される手順と同様に、以下の中間体を、HATUおよび適切なカルボン酸およびアミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体33：tert−ブチル3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5AD（205．6mg、0．527mmol）、中間体VI（121mg、0．632mmol）およびDIPEA（367μL、2．1mmol）をDCM（5mL）中で合わせ、T3P（470μL、0．79mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3（5mL）で洗浄した。層を分離し、水層をDCM（2×5mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、4：1〜1：4で溶出）によって精製すると、標記化合物226mg（収率74％）が無色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．90（s，1H），7．54（s，1H），7．40（s，1H），7．22（s，1H），6．69（d，J＝6．5Hz，1H），5．36（m，1H），4．98（ddd，J＝10．4，6．4，4．0Hz，1H），4．35（dd，J＝9．6，6．5Hz，2H），4．00（dd，J＝9．7，3．7Hz，2H），2．54（s，3H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H），1．45（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．33分、MS（ESIpos）：m／z＝508（M−tBu）＋。
中間体33について記載される手順と同様に、以下の中間体を、T3Pおよび適切なカルボン酸およびアミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体35：3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 DCM（5mL）に溶解した中間体33（226mg、0．40mmol）の溶液に、TFA（0．3mL、4．0mmol）を添加し、反応物をガス発生が止むまで室温で攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、沈殿を生成した。これを減圧下で濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥させると、標記化合物188．7mg（定量的収率）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．42−9．09（m，3H），7．94（s，1H），7．65（s，1H），7．42（m，2H），5．30（m，1H），5．17−4．92（m，1H），4．03−3．76（m，2H），3．62−3．51（m，2H），1．62（d，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．94分、MS（ESIpos）：m／z＝464．0（M＋H）＋。
中間体36：3−（アゼチジン−3−イルオキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体34（248mg、0．30mmol、純度68％）のDCM（1mL）中溶液に、TFA（0．1mL）を添加し、次いで、4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、10M NaOH溶液で約pH4に塩基性化して、灰白色沈殿を得て、これを濾過によって回収すると、標記化合物81mg（収率53％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．35（d，J＝6．9Hz，1H），8．24（d，J＝8．8Hz，1H），8．06（d，J＝8．8Hz，1H），7．99（s，1H），7．65（s，1H），7．43（d，J＝11．9Hz，2H），5．52−5．45（m，1H），5．17（q，J＝5．8Hz，1H），3．92（t，J＝7．6Hz，2H），3．65−3．61（m，2H），1．66（d，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．88分、MS（ESIpos）m／z＝464（M＋H）＋。
中間体36について記載される手順と同様に、以下の中間体を、TFAおよび適切なN−Boc保護アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体6AY：1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール1，1−ジオキシド（660mg、4．39mmol）、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（922mg、4．83mmol）、TEA（920μl、6．6mmol）、トリメチルアミン塩酸塩（42．0mg 439μmol）のDCM（5．4mL）中混合物を、完全に変換するまで室温で攪拌した。DCMおよび水を添加し、層を分離した。有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物1．03g（収率77％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］0．16−0．84（m，1H）1．99−2．18（m，4H）2．43（s，3H）3．01−3．24（m，4H）4．83（dt，1H）7．49（d，2H）7．85（d，2H）．
中間体4AZ：3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（519mg、2．08mmol）、中間体6AY（951mg、3．13mmol）、Cs2CO3（1．02g、3．13mmol）のDMF（15mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物680mg（収率86％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．10分、MS ES＋m／z＝382（M＋H）＋。
中間体5AZ：3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4AZ（680mg、1．78mmol）、NaOH水溶液（356mg、8．91mmol、2M）およびMeOH（50mL）の混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、HCl水溶液（2M）を添加してpH値をpH6に調整した。水層を分離し、有機層を減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製すると、標記化合物288mg（収率44％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．92分、MS ES＋m／z＝368（M＋H）＋。
中間体4BA：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体8（950mg、2．73mmol）、2−ブロモ−5−エチル−1，3−チアゾール（681mg、3．55mmol）、［1，1’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド（334mg、409μmol）およびK2CO3（6．5ml、1．0M、6．5mmol）のTHF（45mL）中混合物を完全に変換するまで還流下で攪拌し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物265mg（収率29％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．33分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体5BA：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BA（265mg、純度94％、780μmol）のMeOH（5mL）、THF（5mL）およびNaOH水溶液（780μl、2．0M、1．6mmol）中溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。水を添加し、pH値をpH：2に調整した。水相をEEで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物252mg（収率100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。LCMS、方法1、MS ES＋m／z＝320（M＋H）＋。
中間体4BB：メチル3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体8（870mg、2．50mmol）、2−クロロ−5−シクロブチル−1，3−チアゾール（564mg、3．25mmol）、［1，1’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド（306mg、375μmol）およびK2CO3（6．0ml、1．0M、6．0mmol）のTHF（41mL）中混合物を完全に変換するまで還流下で攪拌し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物390mg（収率43％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．46分、MS ES＋m／z＝360（M＋H）＋。
中間体5BB：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BB（390mg、純度94％、1．02mmol）のMeOHおよびNaOH水溶液（1．5ml、2．0M、3．1mmol）中溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。水を添加し、pH値をpH：2に調整した。水相をEEで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物334mg（収率95％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．23分、MS ES＋m／z＝346（M＋H）＋。
中間体4BC：メチル3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体8（870mg、2．50mmol）、2−ブロモ−5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール（669mg、3．25mmol）、［1，1’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド（306mg、375μmol）およびK2CO3（6．0ml、1．0M、6．0mmol）のTHF（41mL）中混合物を完全に変換するまで還流下で攪拌し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物451mg（収率52％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．41分、MS ES＋：MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5BC：3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BC（390mg、純度94％、1．06mmol）のMeOHおよびNaOH水溶液（1．6ml、2．0M、3．2mmol）中溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。水を添加し、pH値をpH：2に調整した。水相をEEで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物400mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．17分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体6AZ：（3R）−テトラヒドロフラン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 （3R）−テトラヒドロフラン−3−オール（18g、204mmol）、TEA（42．7ml、306mmol）、トリメチルアミン塩酸塩（1．95g、20．4mmol）のDCM（626mL）中混合物を室温で20分間攪拌した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（42．8g、225mmol）を添加し、反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物に、N，N−ジメチルエチレンジアミン（26．4ml、245mmol）を添加し、30分間攪拌して未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を添加し、混合物をDCM（3×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE／DCM／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物41．0g（収率83％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．79−1．95（m，1H）2．08（dtd，1H）2．43（s，3H）3．57−3．81（m，4H）5．12（ddt，1H）7．49（d，2H）7．81（d，2H）．
中間体95：メチル3−ブロモ−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1（3．00g、13．0mmol）、中間体6AZ（4．72g、19．5mmol）およびCs2CO3（6．35g、19．5mmol）のDMF 25ml中混合物を完全に変換するまで80℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体をCelite（登録商標）を通して濾過し、DMFで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物2．63g（収率67％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．17分、MS ES＋m／z＝301（M＋H）＋。
中間体94：メチル3−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体95（2．63g、8．73mmol）、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（5．54g、21．8mmol）、酢酸カリウム（3．00g、30．6mmol）および［1，1’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド（638mg、873μmol）の1，4−ジオキサン（50mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物4．36gが得られた。
LCMS、方法1、rt：1．31分、MS ES＋m／z＝349（M＋H）＋。
中間体4BD：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94（1．00g、2．87mmol）、2−ブロモ−5−エチル−1，3−チアゾール（662mg、3．45mmol）、［1，1’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド（352mg、431μmol）およびK2CO3（6．9ml、1．0M、6．9mmol）のTHF（47mL）中混合物を完全に変換するまで還流下で攪拌し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物327mg（収率34％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．33分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体5BD：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BD（327mg、純度94％、922μmol）のMeOH（8．5mL）、THF（8．5mL）およびNaOH水溶液（920μl、2．0M、1．8mmol）中溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。水を添加し、pH値をpH：2に調整した。水相をEEで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物299mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．10分、MS ES＋m／z＝320（M＋H）＋。
中間体4BE：メチル3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体94（1．00g、2．87mmol）と2−クロロ−5−シクロブチル−1，3−チアゾール（648mg、3．73mmol）の反応によって、標記化合物410mg（収率39％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．46分、MS ES＋m／z＝360（M＋H）＋。
中間体5BE：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BE（410mg、純度94％、1．07mmol）のけん化によって標記化合物413mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．22分、MS ES＋m／z＝346（M＋H）＋。
中間体4BF：メチル3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体94（1．00g、2．87mmol）と2−ブロモ−5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール（710mg、3．45mmol）の反応によって、標記化合物374mg（収率37％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．41分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5BF：3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BF（374mg、純度94％、1．01mmol）のけん化によって標記化合物333mg（収率99％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．17分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体4BG：メチル3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体94（500mg、1．44mmol）と2，5−ジクロロ−1，3−チアゾール（288mg、1．87mmol）の反応によって、標記化合物347mg（収率71％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．36分、MS ES＋m／z＝340（M＋H）＋。
中間体5BG：3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BG（347mg、1．02mmol）のけん化によって標記化合物300mg（収率90％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．12分、MS ES＋m／z＝326（M＋H）＋。
中間体4BH：メチル3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体8の中間体4BAへの変換と同様に、中間体8（500mg、1．44mmol）と2，5−ジクロロ−1，3−チアゾール（288mg、1．87mmol）の反応によって、標記化合物249mg（収率51％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．36分、MS ES＋m／z＝340（M＋H）＋。
中間体5BH：3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BAの中間体5BAへの変換と同様に、中間体4BH（239mg、703μmol）のけん化によって標記化合物282mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．11分、MS ES＋m／z＝326（M＋H）＋。
中間体4BI：メチル3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体14W（500mg、1．38mmol）と2，5−ジクロロ−1，3−チアゾール（255mg、1．66mmol）の反応によって、標記化合物380mg（収率78％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．42分、MS ES＋m／z＝354（M＋H）＋。
中間体5BI：3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BI（300mg、848μmol）のけん化によって標記化合物353mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．17分、MS ES＋m／z＝340（M＋H）＋。
中間体6BA：（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメタノール（5．4g、52．87mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（11．09g、58．16mmol）の反応によって、標記化合物12．26g（収率90％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．02分、MS ES＋m／z＝257（M＋H）＋。
中間体97：メチル3−ブロモ−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1および6AZの中間体95への反応と同様に、中間体1（2．25g、9．75mmol）と中間体6BA（3．0g、11．7mmol）の反応によって、標記化合物3．44gを得た。
LCMS、方法1、rt：1．25分、MS ES＋m／z＝317（M＋H）＋。
中間体96：メチル3−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体95の中間体94への変換と同様に、中間体97（4．11g、13．0mmol）と4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（8．28g、32．6mmol）の反応によって、標記化合物5．16gを得た。
LCMS、方法1、rt：1．43分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．26−1．33（m，12H）1．61−1．74（m，1H）1．92−2．11（m，1H）2．56−2．75（m，1H）3．53（dd，1H）3．65（d，1H）3．71−3．82（m，2H）3．85（s，3H）3．96（d，1H）4．00（d，1H）7．38（dd，1H）7．54（dd，1H）7．84（d，1H）．
中間体4BJ：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体96（1．00g、2．76mmol）と2−ブロモ−5−エチル−1，3−チアゾール（583mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物493mg（収率51％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．38分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5BJ：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BJ（490mg、純度94％、1．33mmol）のけん化によって標記化合物448mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．15分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体4BK：メチル3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体96（1．00g、2．76mmol）と2−ブロ−5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール（626mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物445mg（収率45％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．46分、MS ES＋m／z＝362（M＋H）＋。
中間体5BK：3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BK（450mg、純度94％、1．17mmol）のけん化によって標記化合物400mg（収率98％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．23分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体6BB：（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール（4．00g、39．2mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（8．21g、43．1mmol）の反応によって、標記化合物10．1gを得た。
LCMS、方法1、rt：1．05分、MS ES＋m／z＝257（M＋H）＋。
中間体99：メチル3−ブロモ−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1および6AZの中間体95への反応と同様に、中間体1（4．94g、21．4mmol）と中間体6BB（6．58g、25．7mmol）の反応によって、標記化合物6．26g（収率93％）を得た。
中間体98：メチル3−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体95の中間体94への変換と同様に、中間体99（6．26g、19．9mmol）と4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（12．6g、49．7mmol）の反応によって、標記化合物6．26g（収率87％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．23−1．39（m，12H）1．66−1．77（m，1H）1．78−1．94（m，2H）1．94−2．04（m，1H）3．62−3．72（m，1H）3．73−3．82（m，1H）3．86（s，3H）3．94−4．08（m，2H）4．11−4．22（m，1H）7．39（dd，1H）7．55（dd，1H）7．81−7．89（m，1H）．
中間体4BL：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体98（1．00g、2．76mmol）と2−ブロモ−5−エチル−1，3−チアゾール（583mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物182mg（収率19％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．39分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5BL：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BL（188mg、純度94％、509μmol）のけん化によって標記化合物185mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．17分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体4BM：メチル3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体98（1．00g、2．76mmol）と2−クロロ−5−シクロブチル−1，3−チアゾール（527mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物329mg（収率32％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．52分、MS ES＋m／z＝374（M＋H）＋。
中間体5BM：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BM（329mg、純度94％、828μmol）のけん化によって標記化合物316mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．30分、MS ES＋m／z＝360（M＋H）＋。
中間体4BN：メチル3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体98（1．00g、2．76mmol）と2−ブロ−5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール（626mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物386mg（収率39％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．47分、MS ES＋m／z＝362（M＋H）＋。
中間体5BN：3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BN（386mg、純度94％、1．00mmol）のけん化によって標記化合物401mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．26分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体101：メチル3−ブロモ−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1および6AZの中間体95への反応と同様に、中間体1（4．85g、21．0mmol）と中間体17A（6．45g、25．2mmol）の反応によって、標記化合物7．47gを得た。
LCMS、方法1、rt：1．25分、MS ES＋m／z＝315（M＋H）＋。
中間体100：メチル3−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体95の中間体94への変換と同様に、中間体101（7．47g、23．7mmol）と4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（15．0g、59．3mmol）の反応によって、標記化合物9．27gを得た。
LCMS、方法1、rt：1．36分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．27−1．33（m，12H）1．63−1．78（m，1H）1．94−2．07（m，1H）2．56−2．72（m，1H）3．54（dd，1H）3．66（d，1H）3．73−3．83（m，2H）3．86（s，3H）3．99（dd，2H）7．39（dd，1H）7．55（dd，1H）7．81−7．89（m，1H）．
中間体4BO：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体100（1．00g、2．76mmol）と2−ブロモ−5−エチル−1，3−チアゾール（583mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物538mg（収率56％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．38分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5BO：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BO（538mg、純度94％、1．46mmol）のけん化によって標記化合物525mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．15分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体4BP：メチル3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体100（1．00g、2．76mmol）と2−ブロ−5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール（626mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物570mg（収率57％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．46分、MS ES＋m／z＝362（M＋H）＋。
中間体5BP：3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BP（570mg、純度94％、1．48mmol）のけん化によって標記化合物534mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．22分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体4BQ：メチル3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体100（100mg、276μmol）と2，5−ジクロロ−1，3−チアゾール（51．0mg、331μmol）の反応によって、標記化合物77．8mg（収率80％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．42分、MS ES＋m／z＝354（M＋H）＋。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．71（d，1H）1．98−2．11（m，1H）2．61−2．75（m，1H）3．57（dd，1H）3．67（td，1H）3．73−3．85（m，2H）3．89（s，3H）3．98−4．05（m，1H）4．06−4．16（m，1H）7．55（dd，1H）7．64（dd，1H）7．96−8．06（m，2H）．
中間体5BQ：3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BQ（347mg、981μmol）のけん化によって標記化合物329mg（収率99％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．18分、MS ES＋m／z＝340（M＋H）＋。
中間体6BC：（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメタノール（3．00g、29．4mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（6．16g、32．3mmol）の反応によって、標記化合物6．22g（収率83％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．06分、MS ES＋m／z＝257（M＋H）＋。
中間体103：メチル3−ブロモ−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体1および6AZの中間体95への反応と同様に、中間体1（4．94g、21．4mmol）と中間体6BC（6．58g、25．7mmol）の反応によって、標記化合物4．08g（収率61％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．26分、MS ES＋m／z＝315（M＋H）＋。
中間体102：メチル3−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体95の中間体94への変換と同様に、中間体103（4．08g、12．9mmol）と4，4，4’，4’，5，5，5’，5’−オクタメチル−2，2’−ビ−1，3，2−ジオキサボロラン（8．22g、32．4mmol）の反応によって、標記化合物6．62g（収率80％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．40分、MS ES− m／z＝641（M−H）−。
中間体4BR：メチル3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体102（1．00g、2．76mmol）と2−ブロモ−5−エチル−1，3−チアゾール（583mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物480mg（収率50％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．40分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5BR：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BR（480mg、純度94％、1．30mmol）のけん化によって標記化合物552mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．19分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体4BS：メチル3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体102（1．00g、2．76mmol）と2−クロロ−5−シクロブチル−1，3−チアゾール（527mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物590mg（収率58％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．52分、MS ES＋m／z＝374（M＋H）＋。
中間体5BS：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BS（594mg、純度94％、1．50mmol）のけん化によって標記化合物634mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．31分、MS ES＋m／z＝360（M＋H）＋。
中間体4BT：メチル3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体94の中間体4BDへの変換と同様に、中間体102（1．00g、2．76mmol）と2−ブロ−5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール（626mg、3．04mmol）の反応によって、標記化合物485mg（収率49％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．47分、MS ES＋m／z＝362（M＋H）＋。
中間体5BT：3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BT（490mg、純度94％、1．27mmol）のけん化によって標記化合物444mg（収率100％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．25分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体104：1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−オール
Figure 2017537122
 1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−オン（2．40g、13．2mmol）、NaBH4（1．50g、39．7mmol）のMeOH中混合物を室温で16時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、水層をDCM（3回）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾固すると、2．14g（収率88％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体6BD：1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、中間体104（2．14g、11．7mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（2．45g、12．9mmol）の反応によって、標記化合物3．70g（収率94％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．59（m，2H）1．65−1．79（m，2H）2．42（s，3H）2．70（m，2H）3．14（q，J＝10．31Hz，2H）4．52（dt，1H）7．47（d，2H）7．75−7．86（m，2H）．
中間体4BU：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3Aと6AYの中間体4AZへの反応と同様に、中間体3（1．89g、7．59mmol）と中間体6BD（3．7g、純度90％、9．87mmol）の反応によって、標記化合物2．0g（収率64％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．69（d，2H）1．93（d，2H）2．58−2．69（m，2H）2．78−2．92（m，2H）3．13−3．27（m，2H）3．89（s，3H）4．55−4．69（m，1H）7．51（dd，1H）7．61−7．69（m，2H）7．97（t，1H）．
中間体5BU：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BU（2．0g、4．83mmol）のけん化によって標記化合物1．9g（収率98％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．58−1．77（m，2H）1．95（dd，2H）2．57−2．69（m，2H）2．76−2．94（m，2H）3．20（q，2H）4．46−4．67（m，1H）7．50（dd，1H）7．53−7．69（m，2H）7．95（t，1H）．
中間体105：1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−オール
Figure 2017537122
 中間体104の合成と同様に、1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−オン（2．70g、16．5mmol）を還元すると、標記化合物2．20g（収率80％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体6BE：1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、中間体105（2．20g、13．3mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（2．79g、14．7mmol）の反応によって、標記化合物4．80gを得た。
LCMS、方法1、rt：0．86分、MS ES＋m／z＝320（M＋H）＋。
中間体4BV：メチル3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3Aと6AYの中間体4AZへの反応と同様に、中間体3（2．25g、9．02mmol）と中間体6BE（4．80g、純度90％、13．5mmol）の反応によって、標記化合物2．1g（収率59％）を得た。
LCMS、方法1、rt：0．94分、MS ES＋m／z＝397（M＋H）＋。
中間体5BV：3−｛［1−（2，2−ジフルオロエチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BV（2．10g、5．30mmol）のけん化によって標記化合物600mg（収率30％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．76および0．83分、MS ES＋m／z＝383（M＋H）＋。
中間体6BF：（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、（3−メチルオキセタン−3−イル）メタノール（630mg、6．17mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（1．29g、6．79mmol）の反応によって、標記化合物1．20g（収率76％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δppm 1．13−1．23（m，3H）2．43（s，3H）4．11（s，2H）4．15−4．20（m，2H）4．22−4．28（m，2H）7．50（d，2H）7．77−7．86（m，2H）．
中間体4BW：メチル3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3Aと6AYの中間体4AZへの反応と同様に、中間体3（200mg、802μmol）と中間体6BF（308mg、1．20mmol）の反応によって、標記化合物80．0mg（収率30％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．24分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体5BW：3−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BW（80．0mg、240μmol）のけん化によって標記化合物75．0mg（収率98％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．03分、MS ES＋m／z＝320（M＋H）＋。
中間体6BG：（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メチル4−メチルベンゼンスルホネート、2つのエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、ラセミ（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メタノール（944mg、8．13mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（1．70g、8．94mmol）の反応によって、標記化合物1．68g（収率76％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］0．99−1．12（s，3H）1．47−1．65（m，1H）1．66−1．89（m，3H）2．37−2．47（s，3H）3．49−3．63（m，1H）3．63−3．74（m，1H）3．78−3．92（m，2H）7．49（d，2H）7．72−7．96（d，2H）．
中間体5BX：3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸、2つのエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体3（400mg、1．60mmol）、中間体6BG（650mg、2．40mmol）およびCs2CO3（783mg、2．40mmol）のDMF（12mL）中混合物を90℃で3日間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物2．34が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．18分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体6BH：（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート、2つのエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、ラセミ（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メタノール（1．00g、8．61mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（1．81g、9．47mmol）の反応によって、標記化合物2．00g（収率82％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］0．93−1．05（m，3H）1．54（ddd，1H）1．69（ddd，1H）2．37−2．47（m，3H）3．22（d1H）3．45（d，1H）3．59−3．73（m，2H）3．81−3．92（m，2H）7．50（d，2H）7．80（d，2H）．
中間体4BY：メチル3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート、2つのエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体3Aと6AYの中間体4AZへの反応と同様に、中間体3（1．11g、4．44mmol）と中間体6BH（2．00g、純度90％、6．66mmol）の反応によって、標記化合物1．10g（純度75％、収率53％％）を得た。
LCMS、方法1、rt：1．37分、MS ES＋m／z＝348（M＋H）＋。
中間体5BY：3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸、2つのエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BY（1．10g、3．17mmol）のけん化によって標記化合物700mg（収率63％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．21（s，3H）1．67（ddd，1H）1．86−2．01（m，1H）3．39（d，1H）3．71（d，1H）3．75−3．88（m，2H）3．90−4．03（m，2H）7．53（dd，1H）7．56−7．67（m，2H）7．98（t，1H）．
中間体4BI：1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート、2種のエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体6AZの合成と同様に、ラセミ5−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−2−オン（800mg、6．19mmol）と4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（1．33g、6．81mmol）の反応によって、標記化合物1．33g（収率76％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．74−1．87（m，1H）1．87−2．01（m，1H）2．15−2．25（m，2H）2．43（s，3H）2．71（s，3H）3．19−3．28（m，1H）3．53（dd，1H）4．88−5．02（m，1H）7．49（d，2H）7．79−7．91（m，2H）．
中間体4BZ：メチル3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート、2つのエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体3Aと6AYの中間体4AZへの反応と同様に、中間体3（702mg、2．82mmol）と中間体4BI（1．33g、純度90％、4．22mmol）の反応によって、標記化合物350mg（収率34％）を得た。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］2．06（br．s．，2H）2．20−2．30（m，1H）2．31−2．42（m，1H）2．81（s，3H）3．41−3．46（m，1H）3．65（m，1H）3．89（s，3H）4．99−5．13（m，1H）7．57（dd，1H）7．63−7．74（m，2H）8．02（t，1H）．
中間体5BZ：3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸、2つのエナンチオマーの混合物
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4BZ（350mg、971μmol）のけん化によって標記化合物330mg（収率98％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］2．01−2．10（m，2H）2．21−2．31（m，1H）2．31−2．42（m，1H）2．79−2．84（m，3H）3．39−3．45（m，2H）3．66（dd，1H）5．05（m，1H）7．55（dd，1H）7．62−7．71（m，2H）8．00（t，1H）．
中間体4CA：メチル3−［（2−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート、2つのトランス立体異性体の混合物
Figure 2017537122
 中間体3（360mg、1．44mmol）、6−オキサビシクロ［3．1．0］ヘキサン（182mg、2．17mmol）、KOtBu（16．2mg、144μmol）のDMF（11mL）中混合物を130℃で6時間攪拌した。この混合物に水およびDCMを添加し、相を分離した。有機層をDCM（3×）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物800mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．21分、MS ES＋m／z＝334（M＋H）＋。
中間体5CA：3−［（2−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸、2つのトランス立体異性体の混合物
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4CA（500mg、1．50mmol）のけん化によって標記化合物380mg（収率79％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
中間体5CB：3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸、2つのトランス立体異性体の混合物
Figure 2017537122
 THF（18．0mL）中の中間体3（600mg、2．4mmol）およびシス−2，3−エポキシブタン（840μl、9．6mmol）をNaOH（14．4ml、1．0M、14．4mmol）で処理し、還流下で72時間加熱した。pH値をpH5に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物1．30gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．97分、MS ES＋m／z＝308（M＋H）＋。
中間体4CC：メチル3−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（221mg、887μmol）、2，2−ジメチルオキシラン（320mg、4．43mmol）およびK2CO3（245mg、1．77mmol）のDMSO（17mL）中混合物を130℃で3時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製すると、標記化合物230mg（収率81％）が得られた。
中間体5CC：3−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4BDの中間体5BDへの変換と同様に、中間体4CC（230mg、716μmol）のけん化によって標記化合物180mg（収率82％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
中間体106：tert−ブチル9−［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−7−カルボキシレート、2つの立体異性体（シン／アンチ）の混合物
Figure 2017537122
 tert−ブチル9−ヒドロキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−7−カルボキシレート（2つの立体異性体の混合物（シン／アンチ）、900mg、3．70mmol）のDMF（12mL）中溶液に、NaH（148mg、純度60％、3．70mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。中間体26を添加し（621mg、2．85mmol）、得られた混合物を室温で17時間攪拌した。水を慎重に添加し、混合物を30分間攪拌し、EEで抽出した。合わせた有機層を水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物665mg（収率53％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．40分、MS ES＋m／z＝442（M＋H）＋。
中間体107：3−｛［7−（tert−ブトキシカルボニル）−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸、2つの立体異性体の混合物（シン／アンチ）
Figure 2017537122
 中間体106（670mg、1．52mmol）のDMSO（5mL）中溶液に、水酸化ナトリウム（7．6ml、2．0M、15mmol）を添加し、混合物を110℃で3時間攪拌した。混合物を2M HCl水溶液で酸性化し、pH値をpH5に調整した。溶液をEEで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物808mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．23分、MS ES＋m／z＝461（M＋H）＋。
中間体108：tert−ブチル9−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−7−カルボキシレート、2つの立体異性体（シン／アンチ）の混合物
Figure 2017537122
 中間体107（1．61g、3．50mmol）、中間体VI（1：1）（1．11g、4．89mmol）、HATU（3．19g、8．39mmol）およびDIPEA（3．0ml、17mmol）のDMF（160mL）中混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製すると、標記化合物1．35g（収率58％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．38分、MS ES＋m／z＝634（M＋H）＋。
中間体109：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド、2つの立体異性体（シン／アンチ）の混合物
Figure 2017537122
 中間体108（1．32g、2．08mmol）およびTFA（3．2ml、42mmol）のDCM（110mL）中混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物（818mg、収率73％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．90分、MS ES＋m／z＝534（M＋H）＋。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．62（d，3H）2．11−2．19（m，1H）2．20−2．30（m，1H）3．38−3．49（m，2H）3．54−3．67（m，1H）3．83−3．94（m，2H）4．05−4．20（m，2H）4．96−5．13（m，1H）5．18−5．37（m，1H）7．66（m，3H）7．98（s，1H）9．12（d，2H）9．17−9．28（m，1H）．
中間体6CD：tert−ブチル（2S）−2−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 DCM（60mL）中のtert−ブチル（2S）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−カルボキシレート（5g、23mmol）、TEA（4．8mL、34．5mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（210mg、2．2mmol）に、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（6．6g、34．5mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（1．5mL、13．8mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。反応混合物を1M HClおよび水で洗浄した。有機分画を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物10．1g（収率99％）が黄色油として得られ、これは静置すると固体化した。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．38（s，9H），2．43（s，3H），2．55−2．71（m，1H），2．71−2．89（m，1H），3．24−3．41（m，1H），3．52（m，1H），3．59−3．84（m，3H），3．92−4．14（m，2H），7．49（d，J＝8．1Hz，2H），7．79（d，J＝8．3Hz，2H）．
中間体110：（2R）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン
Figure 2017537122
 （2R）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（27．7g、0．17mol）およびNaOH（54．0g、1．3mol）の水（130mL）およびMeOH（50mL）中攪拌混合物に、2−アミノエチル水素硫酸塩（100g、0．7mol）を少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を40℃で2時間攪拌した。冷却して、混合物をさらなるNaOH（40．5g、1．0mol）、引き続いてトルエン（200mL）で処理し、65℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、トルエンおよび水で希釈した。トルエン層を分離し、水層をDCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮すると標記化合物が得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
中間体111：tert−ブチル（2R）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体110のアセトン（400mL）および水（120mL）中溶液を0℃に冷却し、炭酸カリウム（70g、0．5mol）、引き続いてジ−tert−ブチルジカーボネート（44g、0．2mol）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、18時間攪拌した。アセトンを減圧下で除去し、水溶液をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済340gシリカゲルカラムでヘプタン中0〜25％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物19．8g（収率38％）が淡黄色油として得られた。
1H NMR（250MHz，chloroform−d）：δ［ppm］7．39−7．27（m，5H），4．56（s，2H），4．03−3．73（m，3H），3．69−3．34（m，4H），3．05−2．86（m，1H），2．84−2．65（m，1H），1．46（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．27分、MS（ESIpos）：m／z＝252（M−tBu）＋。
中間体112：tert−ブチル（2R）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体111（19．8g、64．4mmol）を10％Pd／C（1．98g、1．86mmol）の存在下、水素雰囲気下で16時間攪拌した。触媒を真空濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物13．98g（収率100％収率）が無色粘性油として得られ、これは静置すると結晶化した。
1H NMR（250MHz，chloroform−d）：δ［ppm］3．98−3．75（m，3H），3．73−3．41（m，4H），3．03−2．83（m，1H），2．82−2．65（m，1H），2．12（t，J＝5．9Hz，1H），1．45（s，9H）．
中間体6CE：tert−ブチル（2R）−2−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体112（5．96g、27．4mmol）、トリエチルアミン（5．74mL、41．1mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（262mg、2．74mmol）をジクロロメタン（62mL）中で攪拌し、次いで、4−トルエンスルホニルクロリド（7．85g、41．1mmol）を添加した。反応物を周囲温度で2時間攪拌し、次いで、N，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（1．81mL、16．5mmol）で処理して未反応の4−トルエンスルホニルクロリドを消費した。反応混合物を1M HCl（2×100mL）および水（50mL）で洗浄した。有機分画を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物（11．4g、収率100％）が黄色油として得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］7．80（d，J＝8．3Hz，2H），7．35（d，J＝8．0Hz，2H），4．02（qd，J＝10．6，5．0Hz，2H），3．94−3．74（m，3H），3．67−3．55（m，1H），3．46（td，J＝11．6，2．8Hz，1H），2．98−2．81（m，1H），2．75−2．57（m，1H），2．45（s，3H），1．45（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．28分、MS（ESIpos）：m／z＝394（M＋Na）＋。
中間体4CF：tert−ブチル2−｛［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．2mmol）、tert−ブチル2−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）モルホリン−4−カルボキシレート（424．2mg、1．14mmol）および炭酸セシウム（439．4mg、1．32mmol）を、密閉管中、アセトニトリル（5mL）中、100℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celite（登録商標）を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中5〜70％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物331．1mg（収率70％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（250MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．13（t，J＝1．4Hz，1H），7．72−7．68（m，1H），7．61（dd，J＝2．5，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），4．18−4．05（m，2H），3．93（s，5H），3．88−3．76（m，2H），3．67−3．55（m，1H），3．07−2．80（m，2H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），1．48（s，9H）．
中間体4CE：tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（23．17g、70．6mmol）、中間体6CE（28．9g、77．7mmol）および炭酸セシウム（34．52g、105．9mmol）をアセトニトリル（300mL）中で合わせ、窒素下100℃で2．5時間攪拌した。冷却した反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（340g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中0〜50％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物27．22g（収率69％）が粘性黄色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．13（t，J＝1．4Hz，1H），7．70（s，1H），7．61（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），4．18−3．78（m，11H），3．67−3．54（m，1H），2．95（m，2H），2．52（d，J＝1．0Hz，3H），1．48（s，9H）．
LCMS（方法A）Rt＝1．40分、MS（ESIpos）：m／z＝449（M＋H）＋。
中間体4CEについて記載される手順と同様に、以下の中間体を、対応するフェノールおよびトシラート出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体4CG：tert−ブチル4−｛［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．20mmol）、1−Boc−4−ブロモメチルピペリジン（4．35mg、1．56mmol）および炭酸セシウム（784mg、2．04mmol）をMeCN（5mL）中で合わせ、6時間100℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc（5mL）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中0〜40％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物272．2mg（収率49％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．08（s，1H），7．69（s，1H），7．58（s，1H），7．53（s，1H），4．24−4．09（m，2H），3．94（s，3H），3．92（d，J＝6．4Hz，2H），2．84−2．71（m，2H），2．53（s，3H），2．03−1．95（m，1H），1．84（d，J＝11．5Hz，2H），1．47（s，9H），1．36−1．23（m，2H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．50分、MS（ESIpos）m／z＝447（M＋H）＋。
中間体4CL：tert−ブチル3−フルオロ−3−｛［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（300mg、1．201mmol）、tert−ブチル3−フルオロ−3−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−カルボキシレート（321mg、1．56mmol）およびトリフェニルホスフィン（1．26g、4．81mmol）の無水THF（3mL）中0℃攪拌溶液に、DIAD（472μL、2．41mmol）を滴加した。10分後、反応混合物を室温に加温し、16時間攪拌した。さらなるDIAD（200μL、1．02mmol）を添加し、反応物を室温で24時間攪拌した。さらなるDIAD（200μL、1．02mmol）を添加し、反応物を室温で70時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中0〜100％勾配のEtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物1．43g（収率41％）が無色油として得られた。物質をさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法A）Rt＝1．37分、MS（ESIpos）：m／z＝437（M＋H）＋。
中間体6CV：tert−ブチル3−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 tert−ブチル3−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−1−カルボキシレート（600mg、3．20mmol）、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（672mg、3．52mmol）、TEA（670μL、4．8mmol）、トリメチルアンモニウム塩酸塩（30．6mg、320μmol）のDCM（3．2mL）中混合物を、完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物800mg（収率73％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．34（s，9H），2．43（s，3H），2．73−2．87（m，1H），3．46（br．s．，2H），3．74−3．91（m，2H），4．16（d，2H），7．44−7．57（m，2H），7．74−7．85（m，2H）．
中間体4CV：tert−ブチル3−｛［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（389mg、1．56mmol）、中間体6CV（389mg、1．56mmol）およびCs2CO3のDMF（11mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、水およびDCMを添加し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物300mg（収率46％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．38−1．44（m，9H），2．90−3．05（m，1H），3．66−3．80（m，2H），3．89（s，3H），3．93−4．04（m，2H），4．26（d，2H），7．52（dd，1H），7．60−7．69（m，2H），8．00（t，1H）．
中間体149：N−［（2R）−1−（ベンジルオキシ）−3−ヒドロキシプロパン−2−イル］−2−クロロアセトアミド
Figure 2017537122
 （2R）−2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）プロパン−1−オール（5．00g、27．6mmol）をアセトニトリル（87mL）およびMeOH（16mL）に溶解し、TEA（4．6mL、33mmol）を添加した。混合物を−10℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（2．4mL、30mmol）のアセトニトリル中溶液を滴加した。混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物5．46g（収率77％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］2．57（br．s．，1H）3．51−3．71（m，3H）3．81（dd，1H）3．95−4．10（m，3H）4．42−4．52（m，2H）7．16（d，1H）7．21−7．35（m，5H）．
中間体150：（5S）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 カリウムtert−ブトキシド（980mg、8．73mmol）の2−メチルブタン−2−オール中溶液に、中間体149（2．25g、8．73mmol）の2−メチルブタン−2−オール中溶液を2時間にわたって滴加した。12時間後、さらに1当量のカリウムtert−ブトキシドを添加し、反応混合物を12時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物1．50g（収率78％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］3．39−3．48（m，1H）3．56（dd，1H）3．63（dd，1H）3．70−3．81（m，1H）3．87（dd，1H）4．16（d，2H）4．55（d，2H）6．33（br．s．，1H）7．29−7．42（m，5H）．
中間体151：（5S）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−メチルモルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 中間体150（619mg、2．8mmol）のTHF（25mL）中溶液をNaH（134mg、60％、3．36mmol）のTHF（70mL）中懸濁液に0℃で滴加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、0℃に冷却し、MeI（870μL、14mmol）を添加した。15分後、反応混合物を室温に加温し、15時間攪拌した。NH4Clの飽和水溶液（50mL）を0℃で添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物650mg（収率99％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．90分、MS ES＋m／z＝236（M＋H）＋。
中間体152：（5S）−5−（ヒドロキシメチル）−4−メチルモルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 中間体151（617mg、2．62mmol）をEtOHに溶解し、Pd（OH）2（92mg、炭素上20％、131μmol）を添加し、水素雰囲気下で10時間攪拌した。さらなるPd（OH）2（0．025当量）を添加し、混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した。反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、EtOHで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮乾固すると、標記化合物398mg（収率100％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］1．96（t，1H）3．06（s，3H）3．29（td，1H）3．79−3．96（m，3H）4．08−4．28（m，3H）．
中間体6CX：［（3R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体152（322mg、2．22mmol）、TEA（460μL、3．3mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩のDCM中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（465mg、2．44mmol）を3回に分けて添加し、溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（290μL、2．7mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を反応混合物に添加し、水相をDCMで抽出した。有機相を濃縮乾固すると、標記化合物505mg（収率68％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］2．43（s，3H）2．81（s，3H）3．54−3．62（m，1H）3．75（d，2H）3．97（s，2H）4．15−4．25（m，2H）7．50（d，2H）7．82（d，2H）．
中間体4CX：メチル3−｛［（3R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（280mg、1．12mmol）、中間体6CX（505mg、1．69mmol）およびCs2CO3（550mg、1．69mmol）の混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、水およびDCMを添加し、水層をDCM（3回）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物530mgが得られた。
LCMS、方法1、rt：1．09分、MS ES＋m／z＝377（M＋H）＋。
中間体153：（5S）−5−（ヒドロキシメチル）モルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 中間体150（650mg、2．94mmol）をMeOH（53mL）に溶解し、Pd（OH）2（103mg、炭素上20％、147μmol）を添加し、水素雰囲気下で8時間攪拌した。混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物322mg（収率74％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］2．88（br．s．，1H）3．59−3．79（m，4H）3．82−3．97（m，1H）4．06−4．25（m，2H）7．18（br．s．，1H）．
中間体6CY：［（3R）−5−オキソモルホリン−3−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体153（322mg、2．46mmol）、TEA（510μL、3．7mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（23．5mg、246μmol）のDCM（7．2mL）中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（515mg、2．70mmol）を3回に分けて添加し、溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（320μL、2．9mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を粗混合物に添加し、回収した水相をDCM（3回）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固すると、標記化合物526mg（収率42％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．83分、MS ES＋m／z＝286（M＋H）＋。
中間体4CY：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3R）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（306mg、1．23mmol）、中間体6CY（526mg、1．84mmol）およびCs2CO3（601mg、1．84mmol）のDMF（120mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣を水とDCMに分配した。水層をDCM（3回）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）による精製によって、標記化合物834mgが得られた。
LCMS、方法1、rt：1．03分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
中間体154：（2S）−3−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン−1，2−ジオール
Figure 2017537122
 （2R）−オキシラン−2−イルメタノール（4．71g、63．6mmol）およびN−メチル−1−フェニルメタンアミン（7．9mL、61mmol）のMeOH（350mL）中溶液を還流下で24時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物12．6gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．83分、MS ES＋m／z＝196（M＋H）＋。
中間体155：（2S）−3−（メチルアミノ）プロパン−1，2−ジオール
Figure 2017537122
 中間体154（12．6g、64．5mmol）およびパラジウム炭素（4．12g、5％、1．94mmol）のMeOH（78mL）中混合物を5bar、23℃で18時間水素化した。混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物6．07g（収率76％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］2．45（s，3H）2．63−2．70（m，1H）2．71−2．77（m，1H）2．89−2．98（m，3H）3．54−3．62（m，1H）3．67−3．74（m，1H）3．79（ddt，1H）．
中間体156：（5S）−5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1，3−オキサゾリジン−2−オン
Figure 2017537122
 中間体155（3．25g、30．9mmol）および炭酸ジエチル（22mL、190mmol）の混合物にカリウムtert−ブトキシド（173mg、1．55mmol）を添加した。反応混合物を100℃で14時間攪拌し、蒸発乾固すると、標記化合物1．44g（収率31％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］2．72（s，3H）3．27（dd，1H）3．41−3．49（m，1H）3．53（t，2H）4．46（ddd，1H）5．09（s，1H）．
中間体6CZ：［（5S）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体156（2．24g、17．1mmol）、TEA（3．6mL、26mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（163mg、1．71mmol）のDCM（50mL）中混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで、4−メチルベンゼンスルホニルクロリドで3回に分けて処理した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（2．2mL、20mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を添加し、水相をDCMで抽出し（3回）、合わせた有機層を濃縮乾固すると、標記化合物4．67g（収率91％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］2．47（s，3H）2．87（s，3H）3．44（dd，1H）3．65（t，1H）4．06−4．21（m，2H）4．61−4．73（m，1H）7．38（d，2H）7．76−7．86（m，2H）．
分析用HPLC、方法G：保持時間：5．04分（78．4％）および5．48分（21．6％）、ee値：56．8％。
中間体4CZ：3−｛［（5S）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（582mg、2．34mmol）、中間体6CZ（1．00g、3．50mmol）およびCs2CO3（1．14g、3．50mmol）のDMF（17mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物844mg（収率94％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．07分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
中間体157：（2R）−3−［ベンジル（メチル）アミノ］プロパン−1，2−ジオール
Figure 2017537122
 （2S）−オキシラン−2−イルメタノール（3．77g、50．9mmol）およびN−メチル−1−フェニルメタンアミン（6．3mL、49mmol）のMeOH（280mL）中溶液を還流下で24時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物9．72g（収率98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．86分、MS ES＋m／z＝196（M＋H）＋。
中間体158：（2R）−3−（メチルアミノ）プロパン−1，2−ジオール
Figure 2017537122
 中間体157（9．72g、49．8mmol）およびパラジウム炭素（3．18g、5％、1．49mmol）のMeOH（60mL）中混合物を5bar、23℃で18時間水素化した。混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物5．35gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］2．43−2．47（m，3H）2．64−2．71（m，1H）2．72−2．79（m，1H）2．91（br．s．，3H）3．57−3．63（m，1H）3．68−3．75（m，1H）3．76−3．83（m，1H）．
中間体159：（5R）−5−（ヒドロキシメチル）−3−メチル−1，3−オキサゾリジン−2−オン
Figure 2017537122
 中間体158（2．58g、24．5mmol）のジエチルカーボネート（18mL、150mmol）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（138mg、1．23mmol）を添加した。反応混合物を100℃で24時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物861mg（収率27％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］2．72（s，3H）3．27（dd，1H）3．47（dd，1H）3．49−3．58（m，2H）4．40−4．51（m，1H）5．10（t，1H）．
中間体6DA：［（5R）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体159（2．74g、20．9mmol）、TEA（4．4mL、31mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（200mg、2．09mmol）のDCM（61mL）中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（4．38g、23．0mmol）を3回に分けて添加し、溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（2．7mL、25mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を添加し、水相をDCMで抽出し（3回）、合わせた有機層を濃縮乾固すると、標記化合物5．97g（収率94％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ ppm 2．43（s，3H）2．66−2．73（m，3H）3．17（dd，1H）3．57（t，1H）4．09−4．17（m，1H）4．18−4．25（m，1H）4．69（dt，1H）7．47−7．55（m，2H）7．75−7．85（m，2H）．
分析用キラルHPLC、方法G：保持時間：5．46分（88．0％）および5．05分（12．0％）、ee値：76．0％。
中間体4DA：メチル3−｛［（5R）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体6DA（582mg、2．34mmol）、中間体3（1．00g、3．50mmol）およびCs2CO3（1．14g、3．50mmol）のDMF（17mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、水およびDCMを添加し、水層をDCM（3回）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物609mg（収率67％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ ppm 2．79（s，3H）3．33（s，2H）3．43（dd，1H）3．70（t，1H）3．89（s，3H）4．22−4．31（m，1H）4．32−4．40（m，1H）4．82−4．93（m，1H）7．53（dd，1H）7．66（q，2H）8．02（t，1H）．
中間体160：2−クロロ−N−［（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−N−メチルアセトアミド
Figure 2017537122
 間体158（2．80g、26．6mmol）のアセトニトリル（84mL）およびMeOH（16mL）中溶液に、TEA（4．5mL、32mmol）を添加し、混合物を−10℃に冷却した。クロロアセチルクロリド（2．3mL、29mmol）のアセトニトリル中溶液を滴加し、混合物を室温で20時間攪拌した。反応溶媒を留去すると、標記化合物4．53g（収率94％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．45分、MS ES＋m／z＝183（M＋H）＋。
中間体161：（6R）−6−（ヒドロキシメチル）−4−メチルモルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 カリウムtert−ブトキシド（5．60g、49．9mmol）の2−メチルブタン−2−オール中溶液に、中間体160（4．53g、24．9mmol）の2−メチルブタン−2−オール中溶液を2時間にわたって滴加した。4時間後に変換が完了した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物4．63gが得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］2．85（s，3H）3．21−3．27（m，2H）3．37−3．54（m，2H）3．78（dq，1H）4．01−4．06（m，2H）4．91（t，1H）．
中間体6DB：［（2R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体161（4．63g、31．9mmol）、TEA（6．7mL、48mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（305mg、3．19mmol）のDCM（94mL）中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。その後、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（6．69g、35．1mmol）を3回に分けて添加した。溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（4．2mL、38mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を添加し、水相をDCMで抽出し（3回）、有機層を濃縮乾固すると、標記化合物3．43g（収率36％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．90分、MS ES＋m／z＝300（M＋H）＋。
中間体4DB：メチル3−｛［（2R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（1．90g、7．64mmol）、中間体6DB（3．43g、11．5mmol）およびCs2CO3（3．73g、11．5mmol）のDMF（56mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させると、標記化合物2．76g（収率96％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．06分、MS ES＋m／z＝377（M＋H）＋。
中間体162：2−クロロ−N−［（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド
Figure 2017537122
 （2S）−3−アミノプロパン−1，2−ジオール（5．00g、54．9mmol）をアセトニトリル（170mL）およびMeOH（32mL）に溶解し、TEA（9．2mL、66mmol）を添加した。混合物を−10℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（4．8mL、60mmol）のアセトニトリル溶液を滴加し、混合物を室温で21時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、残っている残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物10．5gが得られた。
中間体163：（6S）−6−（ヒドロキシメチル）モルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 カリウムtert−ブトキシド（14．0g、125mmol）を2−メチルブタン−2−オールに溶解した。中間体162の2−メチルブタン−2−オール中溶液を2時間にわたって滴加し、反応混合物を完全に変換するまで攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、7．46g（収率27％）が得られた。
中間体6DC：［（2S）−5−オキソモルホリン−2−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体163（7．46g、56．9mmol）、TEA（12mL、85mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（544mg、5．69mmol）のDCM中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。その後、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（11．9g、62．6mmol）を3回に分けて添加した。溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（7．5mL、68mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を添加し、水相をDCMで抽出し（3回）、有機層を減圧下で濃縮乾固すると、標記化合物5．23gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．86分、MS ES＋m／z＝286（M＋H）＋。
中間体4DC：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（3．05g、12．2mmol）、中間体6DC（5．23g、18．3mmol）およびCs2CO3（5．97g、18．3mmol）のDMF（89mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを蒸発させ、DCMおよび水を添加した。混合物をDCMで抽出し（3回）、合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物2．14g（収率48％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．00分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
中間体164：2−クロロ−N−［（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−N−メチルアセトアミド
Figure 2017537122
 中間体155をアセトニトリル（84mL）およびMeOH（16mL）に溶解し、TEA（4．5mL、32mmol）を添加し、混合物を−10℃に冷却した。クロロアセチルクロリド（2．3mL、29mmol）のアセトニトリル中溶液を滴加し、混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物8．64gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体165：（6S）−6−（ヒドロキシメチル）−4−メチルモルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 カリウムtert−ブトキシド（8．01g、71．4mmol）を2−メチルブタン−2−オールに溶解した。中間体164の2−メチルブタン−2−オール中溶液を2時間にわたって滴加した。混合物を一晩攪拌し、次いで、反応溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物3．63g（収率53％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体6DD：［（2S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体165（4．00g、27．6mmol）、TEA（5．8mL、41mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（263mg、2．76mmol）のDCM（81mL）中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。その後、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（5．78g、30．3mmol）を3回に分けて添加した。溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（3．6mL、33mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を添加し、水相をDCM（3回）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物2．55g（収率31％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．90分、MS ES＋m／z＝300（M＋H）＋。
中間体4DD：3−｛［（2S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（1．42g、5．68mmol）、中間体6DD（2．55g、8．52mmol）およびCs2CO3（2．78g、8．52mmol）のDMF（41mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物1．57g（収率73％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．06分、MS ES＋m／z＝377（M＋H）＋。
中間体166：N−［（2S）−1−（ベンジルオキシ）−3−ヒドロキシプロパン−2−イル］−2−クロロアセトアミド
Figure 2017537122
 （2S）−2−アミノ−3−（ベンジルオキシ）プロパン−1−オール（5．00g、27．6mmol）をアセトニトリル（87mL）、MeOH（16mL）に溶解し、TEA（4．6mL、33mmol）を添加した。混合物を−10℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（2．4mL、30mmol）のアセトニトリル中溶液を滴加した。混合物を室温で20時間攪拌し、反応溶媒を留去すると、標記化合物10．91gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．83分、MS ES＋m／z＝258（M＋H）＋。
中間体167：（5R）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 カリウムtert−ブトキシド（3．96g、35．3mmol）を2−メチルブタン−2−オールに溶解した。中間体166（5．68g、17．6mmol）の2−メチルブタン−2−オール（合計160mL）中溶液を2時間にわたって滴加し、混合物を完全に変換するまで攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc／EtOH勾配）によって精製すると、標記化合物3．57g（収率89％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］3．39−3．47（m，1H）3．56（dd，1H）3．63（dd，1H）3．71−3．81（m，1H）3．87（dd，1H）4．09−4．24（m，2H）4．49−4．60（m，2H）6．39（br．s．，1H）7．29−7．43（m，5H）．
中間体168：（5R）−5−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−メチルモルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 中間体167（2．00g、9．04mmol）のTHF（25mL）中溶液をNaH（434mg、純度60％、10．8mmol）のTHF（70mL）中懸濁液に0℃で滴加した。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物にMeI（2．8mL、45mmol）を0℃で添加し、混合物を室温で15時間攪拌した。NH4Clの飽和水溶液（50mL）を0℃で添加し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を水で希釈し、EtOAc（3回）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去すると、標記化合物1．78g（収率78％）が得られた。
1H NMR（500MHz，CHLOROFORM−d）：δ［ppm］3．03（s，3H）3．40（ddd，1H）3．62−3．81（m，3H）4．03−4．24（m，3H）4．51−4．61（m，2H）7．29−7．41（m，5H）．
中間体169：（5R）−5−（ヒドロキシメチル）−4−メチルモルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 中間体168（1．78g、7．57mmol）をMeOH（140mL）に溶解し、Pd（OH）2（266mg、炭素上20％、378μmol）を添加し、混合物を水素雰囲気下で10時間攪拌した。さらに0．0025当量の触媒を添加し、混合物を水素雰囲気下でさらに3時間攪拌した。反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を減圧下におくと、標記化合物1．12gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体6DE：［（3S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体169、TEA（1．6mL、12mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（73．7mg、772μmol）のDCM（23mL）中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。その後、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（1．62g、8．49mmol）を3回に分けて添加した。溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（1．0mL、9．3mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を混合物に添加し、相を分離した。水相をDCM（3回）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物917mg（収率40％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．89分、MS ES＋m／z＝300（M＋H）＋。
中間体4DE：メチル3−｛［（3S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（312mg、1．25mmol）、中間体6DE（450mg、1．50mmol）およびCs2CO3（612mg、1．88mmol）のDMF（6．3mL）中混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で留去し、水およびDCMを添加し、層を分離した。水層をDCM（3回）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物294mg（収率58％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］3．00（s，3H）3．71−3．79（m，1H）3．83−3．92（m，4H）4．01（d，1H）4．08（d，2H）4．29（d，1H）4．33−4．42（m，1H）7．57（dd，1H）7．66（d，1H）7．70（dd，1H）8．02（t，1H）．
中間体170：（5R）−5−（ヒドロキシメチル）モルホリン−3−オン
Figure 2017537122
 中間体167をMeOH（120mL）に溶解し、Pd（OH）2（244mg、炭素上20％、348μmol）を添加し、水素雰囲気下で10時間攪拌した。さらに0．025当量の触媒を添加し、混合物をさらに3時間攪拌した。反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物1．16gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体6DF：［（3S）−5−オキソモルホリン−3−イル］メチル4−メチルベンゼンスルホネート
Figure 2017537122
 中間体170（1．16g、8．85mmol）、TEA（1．8mL、13mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（84．5mg、885μmol）のDCM（26mL）中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。その後、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（1．86g、9．73mmol）を3回に分けて添加した。溶液を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（1．2mL、11mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を混合物に添加し、層を分離し、水相をDCM（3回）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物1．06g（収率42％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．83分、MS ES＋m／z＝286（M＋H）＋。
中間体4DF：メチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体3（364mg、1．46mmol）、中間体6DF（500mg、1．75mmol）およびCs2CO3（714mg、2．19mmol）の混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、水およびDCMを添加し、層を分離した。水層をDCM（3回）で抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物349mg（収率59％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］3．76（d，1H）3．84−3．88（m，2H）3．89（s，3H）4．01（s，2H）4．08（dd，1H）4．20（dd，1H）7．55（dd，1H）7．63−7．72（m，2H）7．98−8．05（m，1H）8．30（d，1H）．
中間体6DJ：2種のエナンチオマーとしてのtert−ブチル1−（｛［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
Figure 2017537122
 tert−ブチル1−（ヒドロキシメチル）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート（1．00g、4．36mmol）、TEA（910μL、6．5mmol）およびトリメチルアミン塩酸塩（41．7mg、436μmol）のDCM（13mL）中混合物を0℃に冷却し、10分間攪拌した。その後、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド（915mg、4．80mmol）を3回に分けて添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルエチレンジアミン（570μL、5．2mmol）で処理して、未反応の4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを消費した。水を混合物に添加し、水相をDCM（3回）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc／MeOH勾配）によって精製すると、標記化合物1．41g（収率84％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．38（d，9H）1．63−1．82（m，2H）2．43（s，3H）3．04−3．24（m，2H）3．66（s，2H）4．37（d，3H）7．49（d，2H）7．75−7．85（m，2H）．
中間体4DG：2つのエナンチオマーの混合物としてのtert−ブチル1−｛［3−（メトキシカルボニル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体3（450mg、1．81mmol）、中間体6DJ、Cs2CO3（882mg、2．71mmol）およびDMF（10mL）の混合物を完全に変換するまで90℃で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、残渣を水およびDCMに溶解し、相を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物635mg（収率69％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．35−1．47（m，9H）1．84−1．96（m，2H）3．35−3．48（m，2H）3．70−3．79（m，1H）3．81−3．92（m，4H）4．34−4．57（m，3H）7．55（dd，1H）7．64−7．72（m，2H）8．01（t，1H）．
中間体171：2つのエナンチオマーの混合物としてのメチル3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イルメトキシ）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体4DG、TFA（4．4mL、57mmol）およびDCM（44mL）の混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物530mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］2．02（m，1H）2．12（m，1H）3．35（t，2H）3．85−3．93（m，4H）3．97−4．18（m，2H）4．45（br．s．，1H）4．50−4．67（m，2H）7．56（dd，1H）7．64−7．76（m，2H）8．02（t，1H）．
中間体173：2つのエナンチオマーの混合物としてのメチル3−［（5−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体171（257mg、712μmol）、ホルムアルデヒド（530μL、37％、7．1mmol）、酢酸（410μL、100％、7．1mmol）および1，2−ジクロロエタン（6．1mL）の混合物を、室温で30分間攪拌した。その後、トリアセトキシボロヒドリドを慎重に添加し（3．0mL、2．1mmol）、混合物を室温で攪拌した。さらなる量のホルムアルデヒド、酢酸およびトリアセトキシボロヒドリドを添加して反応を完了させた。飽和NaHCO3水溶液を添加し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物100mg（収率38％）が得られた。
1H NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．68−1．75（m，1H）1．84−1．92（m，1H）2．34（s，3H）2．90−2．97（m，1H）3．36−3．41（m，1H）3．62−3．68（m，1H）3．89（s，3H）3．96−4．01（m，1H）4．37（s，1H）4．41（s，1H）7．48−7．57（m，1H）7．66（d，2H）8．01（s，1H）．
中間体174：2つのエナンチオマーの混合物としてのメチル3−［（5−イソプロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート
Figure 2017537122
 中間体171から中間体173への変換と同様にし、中間体174（150mg、54％）を中間体171（250mg、694μmol）およびアセトン（200μL、2．8mmol）から合成した。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］0．96−1．07（m，6H）1．70−1．85（m，2H）2．61−2．77（m，1H）3．05−3．20（m，1H）3．60−3．75（m，2H）3．89（s，3H）3．99（d，1H）4．30−4．47（m，2H）7．53（dd，1H）7．63−7．70（m，2H）8．00（t，1H）．
中間体5CF：エナンチオマーの混合物としての3−｛［4−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4CF（331mg、0．59mmol）をMeOH（5mL）およびTHF（5mL）に溶解した。1M LiOH（2mL）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水（5mL）に溶解し、EtOAc（5mL）で洗浄した。水層を1M HClでpH4に酸性化し、DCM（2×5mL）および1：1のIPA／CHCl3（2×5mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeCN／水に溶解し、凍結乾燥すると、標記化合物231．2mg（収率85％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d）：δ［ppm］7．99（s，1H），7．67−7．63（m，1H），7．63−7．59（m，1H），7．53−7．48（m，1H），4．24−4．07（m，2H），3．99−3．81（m，2H），3．79−3．65（m，2H），3．53−3．40（m，1H），3．00−2．79（m，2H），1．41（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．36分、MS（ESIpos）m／z＝435（M＋H）＋。
中間体5CE：3−｛［（2R）−4−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4CE（27．2g、48．6mmol）をTHF（200mL）に溶解した。1M LiOH（100mL、100mmol）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。さらなるTHF（50mL）、1M LiOH（50mL、50mmol）およびメタノール（20mL）を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOH／THFを除去し、水層をEtOAcで洗浄した。水層を濃HClでpH4に酸性化し、DCM（3×100mL）で抽出した。合わせたDCMおよびEtOAc有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物28．21g（収率94％）が黄色粘性油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．23（s，1H），7．65（s，2H），7．54（s，1H），4．27−3．48（m，7H），3．11−2．77（m，2H），2．50（s，3H），1．47（s，9H）．
LCMS（方法A）Rt＝1．23分、MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋。
中間体5CFについて記載される手順と同様に、以下の中間体を、対応するエステル出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体5CV：3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4CV（100mg、239μmol）、NaOH（600μL、2．0M、1．2mmol）のMeOH（20mL）中混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。MeOHを蒸発させ、HCl水溶液（2N）を添加し、pHをpH4に調整した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固すると、標記化合物95mg（収率98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：1．28分、MS ES＋m／z＝405（M＋H）＋。
中間体5CX：3−｛［（3R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4CX（530mg、1．41mmol）のMeOH中溶液に、NaOH水溶液（1．8mL、2．0M、3．5mmol）を添加した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、pHをpH5に調整した。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固すると、標記化合物417mg（収率82％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．90分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
中間体5CY：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3R）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4CY（834mg、50％純度、1．15mmol）のMeOH中溶液に、NaOH水溶液（1．4mL、2．0M、2．9mmol）を添加した。混合物を室温で15時間攪拌し、さらに1mLのNaOH水溶液（2．0M）を添加し、混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、pHをpH5に調整した。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固すると、標記化合物466mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．84分、MS ES＋m／z＝349（M＋H）＋。
中間体5CZ：3−｛［（5S）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4CZのMeOH（15mL）中混合物に、NaOH水溶液（2．9mL、2．0M、5．8mmol）を添加した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、pHをpH5に調整した。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を蒸発乾固すると、標記化合物617mg（収率83％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．93分、MS ES＋m／z＝349（M＋H）＋。
中間体5DA：3−｛［（5R）−3−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4DA（609mg、1．68mmol）のMeOH（6．4mL）およびTHF（6．4mL）中溶液にNaOH水溶液（2．1mL、2．0M、4．2mmol）を添加した。
混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、pHをpH3に調整した。次いで、混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物518mg（収率87％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］2．79（s，3H）3．43（dd，1H）3．70（t，1H）4．22−4．30（m，1H）4．31−4．38（m，1H）4．82−4．93（m，1H）7．53（dd，1H）7．60−7．69（m，2H）8．00（t，1H）13．00−13．56（m，1H）．
中間体5DB：3−｛［（2R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4DBのMeOH（28mL）およびTHF（28mL）中混合物に、NaOH水溶液（9．2mL、2．0M、18mmol）を添加した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、pHをpH3に調整した。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物1．65g（収率59％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．91分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
中間体5DC：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2S）−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4DCのMeOH（38mL）およびTHF（38mL）中混合物に、NaOH水溶液（7．4mL、2．0M、15mmol）を添加した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、相を分離した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物434mg（収率21％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．77分、MS ES＋m／z＝349（M＋H）＋。
中間体5DD：3−｛［（2S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4DD（1．57g、4．17mmol）のMeOH（10mL）およびTHF（10mL）中溶液に、NaOH水溶液（3．1mL、2．0M、6．3mmol）を添加した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物2．24gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．87分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
中間体5DE：3−｛［（3S）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4DEのMeOH中混合物に、NaOH水溶液（980μL、2．0M、2．0mmol）を添加した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。pHをpH5に調整し、反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物315mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．89分、MS ES＋m／z＝363（M＋H）＋。
中間体5DF：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（3S）−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4DFのMeOH中混合物に、NaOH水溶液（1．2mL、2．0M、2．4mmol）を添加した。混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。pH値をpH5に調整し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別し、減圧下で蒸発乾固すると、標記化合物330mg（収率98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS、方法1、rt：0．84分、MS ES＋m／z＝349（M＋H）＋。
中間体172：2つのエナンチオマーの混合物としての3−｛［5−（tert−ブトキシカルボニル）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体4DG（630mg、1．37mmol）、NaOH水溶液（3．4mL、2．0M、6．8mmol）およびMeOH（20mL）の混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。
MeOHを減圧下で蒸発させた。DCMと水を添加し、pH値をpH7に調整し、相を分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固すると、標記化合物600mg（収率98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．36−1．49（m，9H）1．82−2．01（m，2H）3．32−3．47（m，2H）3．71−3．80（m，1H）3．81−3．92（m，1H）4．36−4．55（m，3H）7．54（dd，1H）7．65（d，2H）7．91−8．05（m，1H）12．94−13．73（m，1H）．
中間体175：2つのエナンチオマーの混合物としての3−［（5−メチル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体173（100mg、267μmol）、NaOH水溶液（670μL、2．0M、1．3mmol）のMeOH（10mL）中混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、DCMおよび水を添加し、pH値をpH7に調整した。水層を回収し、蒸発乾固すると、標記化合物50mg（収率52％）が得られた。
LCMS、方法1、室温：0．68分、MS ES＋m／z＝361（M＋H）＋。
中間体176：2つのエナンチオマーの混合物としての3−［（5−イソプロピル−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体174（150mg、373μmol）、NaOH水溶液（930μL、2．0M、1．9mmol）のMeOH（10mL）中混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、DCMおよび水を添加し、pH値をpH7に調整した。層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物70．0mg（収率48％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：0．73分、MS ES＋m／z＝389（M＋H）＋。
中間体114：ジアステレオマーの混合物としてのtert−ブチル2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5CF（497mg、0．995mmol）、中間体VI（228mg、1．19mmol）、DIPEA（693μL、3．98mmol）のDCM（10mL）中溶液に、T3P（889μL、1．49mmol、EtOAc中50％溶液）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（5mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中30〜80％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物520．4mg（収率86％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．89（t，J＝1．4Hz，1H），7．56（dd，J＝2．3，1．4Hz，1H），7．53−7．51（m，1H），7．40（s，1H），6．78−6．71（m，1H），5．41−5．32（m，1H），4．18−4．02（m，3H），3．99−3．77（m，3H），3．65−3．55（m，1H），3．13−2．73（m，2H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H），1．48（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．32分、MS（ESIpos）：m／z＝608（M＋H）＋。
中間体114について記載される手順と同様に、以下の中間体を、T3Pおよび対応するカルボン酸および一級アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体123：tert−ブチル（2S）−2−［［3−（5−クロロチアゾール−2−イル）−5−［［（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル］カルバモイル］フェノキシ］メチル］モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5CJ（150mg、0．31mmol）およびDIPEA（0．16mL、0．94mmol）のDCM（5mL）中溶液に、中間体VI（86mg、0．38mmol）、引き続いてHATU（121mg、0．94mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物を水（5mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中25〜100％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物115mg（収率56％）が固体として得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．83（s，1H），7．67（s，1H），7．61−7．49（m，1H），7．42（s，1H），6．62（s，1H），5．36（m，1H），4．20−4．01（m，3H），4．00−3．83（m，2H），3．86−3．74（m，1H），3．60（t，J＝10．7Hz，1H），3．09−2．91（m，1H），2．95−2．72（m，1H），1．73（d，J＝7．1Hz，3H），1．48（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．47分、MS（ESIpos）：m／z＝650（M＋H）＋。
中間体123について記載される手順と同様に、以下の中間体を、HATUおよび対応するカルボン酸および一級アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
中間体148：tert−ブチル3−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5CV（90．0mg、223μmol）、中間体VI（53．2mg、234μmol）、HATU（118mg、312μmol）およびDIPEA（150μL、890μmol）のDMF（3mL）中混合物を完全に変換するまで室温で攪拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、水およびDCMを添加し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EtOAc勾配）によって精製すると、標記化合物90mg（収率70％）が得られた。
LCMS、方法1、rt：1．39分、MS ES＋m／z＝578（M＋H）＋。
中間体116：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 DCM（5mL）に溶解した中間体115（206mg、0．34mmol）の溶液にTFA（0．26mL、3．4mmol）を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和した。有機相を分離し、水相をDCM（2×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物173．6mg（収率100％収率）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．98（s，2H），7．83（s，1H），7．55−7．44（m，2H），7．38（s，1H），5．47−5．31（m，1H），3．99−3．81（m，2H），3．47（s，2H），2．91（m，2H），2．56−2．40（m，3H），2．08−1．90（m，3H），1．73（m，5H）．
LC−MS（方法A）Rt＝0．94分、MS（ESIpos）：m／z＝506（M＋H）＋。
中間体116について記載される手順と同様に、以下の中間体を、TFAおよび対応するN−Boc保護出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体126：［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メタノール
Figure 2017537122
 3−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル（750mg、3．45mmol）の無水THF（16．5mL）中溶液に、窒素下0℃でLiAlH4溶液（THF中2．4M、8．6mL）を添加した。反応混合物を0℃で20分間攪拌し、次いで、室温に加温し、さらに2時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水（1mL）、15％NaOH水溶液（1mL）および水（3mL）を滴加してクエンチした。無機副産物をCelite（登録商標）を通した濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物475mg（収率71％）が無色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR（250MHz，chloroform−d）：δ［ppm］3．87−3．73（m，3H），3．64−3．51（m，2H），3．40（dd，J＝11．5，1．7Hz，1H），2．71（dt，J＝11．5，1．9Hz，1H），2．41（td，J＝11．4，3．4Hz，1H），2．33（s，3H），2．25−2．15（m，1H）．
中間体126について記載される手順と同様に、以下の中間体を、LiAlH4および対応するN−Boc保護出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
中間体130：エナンチオマーの混合物としてのtert−ブチル−3−フルオロ−3−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 1−Boc−3−フルオロピペリジン−3−カルボン酸（750mg、3．03mmol）の無水テトラヒドロフラン（30mL）中0℃溶液に、窒素雰囲気下でボラン（THF中1M、9．1mL、9．10mmol）を滴加し、得られた反応混合物を室温に加温し、18時間攪拌した。反応物をメタノールを慎重に添加してクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィーによる精製（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中0〜60％EtOAcで溶出）によって、標記化合物650mg（収率95％）が淡黄色粘性油として得られ、これは静置すると固体化した。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］4．00−2．86（m，6H），1．95−1．85（m，1H），1．84−1．65（m，2H），1．60−1．52（m，1H），1．49（s，9H）．
中間体27CQ：tert−ブチル（2R）−2−｛［3−シアノ−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体112（896mg、4．12mmol）の乾燥DMF（7．5mL）中攪拌溶液に、鉱油中NaH 60％分散液（172mg、4．30mmol）を添加した。混合物を15分間攪拌した後、中間体26（750mg、3．44mmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を食塩水に注ぎ入れ、EtOAcに抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（50g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中5〜60％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物870．9mg（収率59％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（250MHz，chloroform−d）：δ［ppm］7．75（t，J＝1．4Hz，1H），7．71−7．68（m，1H），7．54（d，J＝1．2Hz，1H），7．19（dd，J＝2．5，1．3Hz，1H），4．17−3．74（m，6H），3．67−3．54（m，1H），3．10−2．77（m，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），1．48（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．33分、MS（ESIpos）：m／z＝416（M＋H）＋。
中間体27CQについて記載される手順と同様に、以下の中間体を、NaHおよび対応するフルオロ−ベンゾニトリルおよびアルコール出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体5CEは以下に示す中間体27CQから合成することもできる。
中間体5CE：3−｛［（2R）−4−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27CQ（0．87g、2．01mmol）、DMSO（10mL）および2M水酸化ナトリウム水溶液（10mL）の攪拌溶液を110℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を約pH4にゆっくり酸性化し、水（10mL）で希釈し、EtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物672．1mg（収率77％）が泡として得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．29（t，J＝1．4Hz，1H），7．70（s，1H），7．67（dd，J＝2．4，1．3Hz，1H），7．57（d，J＝1．1Hz，1H），4．16（dd，J＝9．9，5．5Hz，1H），4．10（dd，J＝9．9，4．5Hz，1H），3．97（d，J＝10．7Hz，1H），3．94−3．80（m，2H），3．66−3．57（m，1H），3．10−2．97（m，1H），2．90（s，1H），2．63（s，2H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），1．49（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．20分、MS（ESIpos）m／z＝435．55（M＋H）＋。
中間体28CM：3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸−クロロナトリウム（1：3）
Figure 2017537122
 中間体27CM（304mg、0．83mmol）のエタノール（2mL）中溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液（1．24mL）を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射により30分間120℃に加熱した。冷却した溶液を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水相を分離し、1M HCl（0．88mL）で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を真空オーブン中で恒量までさらに乾燥させると、標記化合物381mg（収率88％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS（方法A）Rt＝0．80分、MS（ESIpos）m／z＝349（M＋H）＋。
中間体28CN：3−｛［（3S）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸塩酸塩（1：1）
Figure 2017537122
 中間体27CN（200mg、0．53mmol）のDMSO（3mL）中攪拌溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液（3．5mL）を添加し、得られた混合物を3時間110℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をHClで約pH2にゆっくり酸性化し、減圧下で濃縮して、DMSO中粗物質を得た。残渣を水とクロロホルム／イソプロパノール（1：1）に分配した。有機層を分離し、水層をクロロホルム／イソプロパノール（1：1）で2回抽出した。合わせた有機分画を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。LC−MS（方法A）は、生成物が水相に残っていることを示した。有機層および水層を乾燥させて残留DMSOを除去し、75mg（収率36％）および100mg（収率49％、塩化ナトリウム含量について補正せず）を得た。合わせた分画をさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］10．76（s，1H），8．03（s，1H），7．74（s，1H），7．72−7．57（m，2H），7．61（s，1H），4．52（dd，J＝11．1，2．9Hz，1H），4．44（dd，J＝11．3，2．8Hz，1H），4．15（d，J＝10．2Hz，1H），4．02（d，J＝12．3Hz，1H），3．86−3．79（m，1H），3．78−3．68（m，2H），3．29（d，J＝11．6Hz，1H），2．92（d，J＝3．1Hz，3H），2．53（s，3H）．
LC−MS（方法A）Rt＝0．94分、MS（ESIpos）：m／z＝349（M＋H）＋。
中間体28CP：エナンチオマーの混合物としての3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）−3−フルオロピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27CP（400mg、0．83mmol）のエタノール（5mL）中攪拌溶液に、2M水酸化ナトリウム（1．25mL、2．50mmol）を添加し、混合物を密閉管中で18時間80℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水性残渣を酢酸エチルで洗浄した。水層を2MのHClでpH4に酸性化すると白色固体の沈殿が得られ、これを濾過によって回収し、乾燥させると、標記化合物310mg（収率80％）が灰白色固体として得られた。
LC−MS（方法A）Rt＝1．26分、MS（ESIpos）：m／z＝451．6（M＋H）＋。
中間体28CR：3−｛［（2S）−4−（tert−ブトキシカルボニル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27CR（510mg、1．191mmol）のEtOH（5mL）および2M NaOH（1．79mL）中攪拌溶液を、マイクロ波照射下で3時間130℃に加熱した。反応物をHCl（2M、1．79mL）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。白色残渣をクロロホルム中でスラリー化し、無機物質を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させると、標記化合物571mg（収率79％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．29−8．25（m，1H），7．68（s，2H），7．56（d，1H），4．17−4．08（m，3H），3．96（d，J＝11．1Hz，1H），3．84（br．s，2H），3．73（q，J＝7．0Hz，1H），3．65−3．58（m，2H），2．52（s，3H），1．48（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．22分、MS（ESIpos）：m／z＝434．95（M＋H）＋。
中間体28CS：3−｛［（2R）−1−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27CS（0．348g、0．76mmol）のエタノール（2mL）および2M NaOH水溶液（1．0mL、2mmol）中攪拌溶液を、密閉管中で3時間80℃に加熱した。さらなる2M NaOH水溶液（1．0mL、2mmol）を添加し、混合物を密閉管中で6時間80℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、酸性化して白色沈殿を形成し、これを濾過によって回収すると、標記化合物0．31g（収率81％）が得られた。
LC−MS（方法A）Rt＝1．34分、MS（ESIpos）m／z＝419（M＋H）＋。
中間体28CT：3−｛［（2S）−1−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27CT（0．318g、0．69mmol）のエタノール（2mL）および2M NaOH水溶液（1．0mL、2mmol）中攪拌溶液を、密閉管中で3時間80℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、酸性化して白色沈殿を形成し、これを濾過によって回収すると、標記化合物0．11g（収率35％）が得られた。
LC−MS（方法A）Rt＝1．33分、MS（ESIpos）：m／z＝419（M＋H）＋。
中間体28CU：エナンチオマーの混合物としての3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）−4，4−ジフルオロピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体27CU（340mg、0．68mmol）のエタノール（1mL）および2M水酸化ナトリウム水溶液（1mL、2mmol）中攪拌溶液を、マイクロ波照射によって1時間120℃に加熱した。反応混合物を濃HClで酸性化して白色沈殿を得て、これを酢酸エチルに抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物199mg（収率62％）が得られた。
LC−MS（方法A）Rt＝1．31分、MS（ESIpos）：m／z＝469（M＋H）＋。
中間体128：3−［（3−フルオロアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 中間体27CO（330mg、0．8mmol）のDCM（10mL）中溶液に、TFA（4mL）を添加し、反応物を室温で4時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を1：1のIPA／CHCl3（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物243．7mg（収率95％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Methanol−d4）：δ［ppm］7．85（t，J＝1．4Hz，1H），7．83−7．79（m，1H），7．62−7．59（m，1H），7．46（dd，J＝2．5，1．3Hz，1H），4．46（d，J＝19．2Hz，2H），4．16−3．94（m，4H），2．55（d，J＝1．1Hz，3H）．
LC−MS（方法A）Rt＝0．90分、MS（ESIpos）：m／z＝304（M＋H）＋。
中間体129：3−［（3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾニトリル
Figure 2017537122
 中間体128（246mg、0．77mmol）、37％ホルムアルデヒド水溶液（289μL、3．86mmol）および酢酸（5μL）をメタノール（10mL）中で合わせ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（491mg、2．82mmol）を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3（5mL）に溶解し、DCM（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物222．6mg（収率83％）が褐色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］7．76（t，J＝1．4Hz，1H），7．73（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．55−7．53（m，1H），7．21（dd，J＝2．5，1．3Hz，1H），4．37（d，J＝23．0Hz，2H），3．70−3．63（m，2H），3．23（dd，J＝21．6，9．5Hz，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．45（s，3H）．
LC−MS（方法A）Rt＝0．86分、MS（ESIpos）：m／z＝318（M＋H）＋。
中間体28CMについて記載される手順と同様に、以下の中間体を、NaOHおよび対応するベンゾニトリル出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
中間体131：ジアステレオ異性体の混合物としてのtert−ブチル−3−フルオロ−3−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体28CP（150mg、0．33mmol）、中間体VI（91mg、0．40mmol）およびDIPEA（0．17mL、0．99mmol）のジクロロメタン（4mL）中攪拌溶液に、HATU（189mg、0．50mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水（5mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィーによる精製（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中25〜90％EtOAcで溶出）によって、標記化合物162mg（収率74％）が白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．09（s，2H），8．94（d，J＝7．1Hz，1H），8．01−7．84（m，1H），7．67−7．57（m，2H），7．57−7．53（m，1H），5．33（m，1H），4．35−4．16（m，2H），4．12−3．95（m，1H），3．85−3．64（m，1H），3．46−3．16（m，1H），1．94−1．87（m，1H），1．81−1．49（m，6H），1．40（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．44分、MS（ESIpos）：m／z＝624（M＋H）＋。
中間体131について記載される手順と同様に、以下の中間体を、HATUおよび対応するカルボン酸および一級アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体139：tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（｛（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝カルバモイル）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5CE（80mg、0．18mmol）、中間体LIV（46mg、0．17mmol）およびDIPEA（0．15mL、0．88mmol）のDCM（2mL）中攪拌溶液に、T3P（EtOAc中50％溶液、0．21mL、0．35mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（3mL）で洗浄した。水相をDCM（3mL）で再抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済KP−SiO2カラムでDCM中0〜2％MeOHで溶出）によって精製すると、標記化合物58mg（収率53％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．71（d，J＝1．7Hz，1H），7．89（s，1H），7．86（dd，J＝8．1，2．2Hz，1H），7．63（d，J＝8．1Hz，1H），7．58−7．54（m，1H），7．53−7．51（m，1H），7．42（s，1H），6．81−6．46（m，2H），5．46−5．32（m，1H），4．22−3．75（m，6H），3．69−3．51（m，1H），3．07−2．78（m，2H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），1．66（d，J＝7．1Hz，3H），1．48（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．32分、MS（ESIpos）：m／z＝589（M＋H）＋。
中間体139について記載される手順と同様に、以下の中間体を、T3Pおよび対応するカルボン酸および一級アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
中間体138：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体137（126mg、0．18mmol）のジクロロメタン（5mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（0．28mL、3．66mmol）を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物をSCXカートリッジに通すと（メタノールで洗浄し、メタノール中7Nアンモニアで溶出）、標記化合物85mg（収率92％）がガラス固体として得られた。
1H NMR（250MHz，chloroform−d）：δ［ppm］8．80（d，J＝1．6Hz，1H），7．97−7．82（m，2H），7．68（d，J＝8．1Hz，1H），7．61−7．55（m，1H），7．53（d，1H），7．49−7．36（m，1H），6．68（d，J＝6．9Hz，1H），5．40（m，1H），4．21−3．82（m，4H），3．73（td，J＝11．0，3．5Hz，1H），3．15−2．64（m，4H），2．55（s，3H），1．69（d，J＝7．1Hz，3H）．
LC−MS（方法A）Rt＝0．96分、MS（ESIpos）：m／z＝507（M＋H）＋。
中間体138について記載される手順と同様に、以下の中間体を、TFAおよび対応するN−Boc保護出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体133：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］安息香酸トリフルオロ酢酸塩（1：1）
Figure 2017537122
 中間体5CE（120mg、0．276mmol）のDCM中溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL、25．96mmol）を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応物を停止し、減圧下で濃縮すると、標記化合物200mg（定量的収率；残留TFAが存在）が淡黄色油として得られた。
LC−MS（方法A）Rt＝0．85分、MS（ESIpos）：M／Z＝335［M＋H］＋。
中間体134：3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸
Figure 2017537122
 中間体133（200mg、0．45mmol）、ホルムアルデヒド（水中37％、167．1μL、2．23mmol）および酢酸（38．3μL、1．05mmol）のMeOH（2mL）中溶液に、STAB（283．6mg、1．34mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を飽和NaHCO3を用いてpH8〜9に塩基性化し、DCM（3×5mL）に抽出した。水層を酸でpH7に中和し、減圧下で濃縮すると、標記化合物859mg（定量的収率；無機塩が存在）が得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］7．92−7．91（m，1H），7．57（d，J＝1．1Hz，1H），7．47（dd，1H），7．36−7．34（m，1H），4．03−4．00（m，2H），3．83−3．77（m，3H），3．55（td，J＝11．2，8．8Hz，3H），2．81−2．77（m，1H），2．62−2．58（m，1H），2．20（s，3H），2．00（td，1H），1．90（t，J＝10．7Hz，1H）．
LC−MS（方法A）Rt＝0．93分、MS（ESIpos）：m／z＝349（M＋H）＋。
中間体147：2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体132（55mg、0．1mmol）のメタノール（1mL）中溶液に、ホルムアルデヒド（水中37％、16uL、0．21mmol）および酢酸（6uL、0．1mmol）を添加し、反応物を室温で15分間攪拌した。STAB（33mg、0．16mmol）を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をSCXカートリッジ（メタノールで洗浄、メタノール中7Nアンモニアで溶出）に通し、減圧下で濃縮すると、標記化合物52mg（収率91％）が灰白色ガラスとして得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．17（d，J＝7．0Hz，1H），9．12（s，2H），7．93（s，1H），7．64（s，1H），7．60（s，1H），7．56（s，1H），5．30（m，1H），4．27（d，J＝22．1Hz，2H），2．62−2．53（m，2H），2．39−2．31（m，1H），2．29−2．22（m，1H），2．19（s，3H），1．87−1．77（m，1H），1．75−1．67（m，2H），1．61（d，J＝7．1Hz，3H），1．58−1．48（m，1H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．19分、MS（ESIpos）：m／z＝538（M＋H）＋。
中間体I：エチル2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボキシレート
Figure 2017537122
 注：反応を2つの37．5gバッチに分割し、単離した生成物を1つのバッチにまとめた。
4−クロロ−2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボキシレート（37．5g、142．9mmol）のエタノール（750mL）中溶液に、DIPEA（68mL、392．3mmol）、10％Pd／C（50％湿潤、3g）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で1時間攪拌した。反応混合物をガラス繊維濾紙を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をEtOAc（500mL）に溶解し、水（500mL）、1M HCl水溶液（500mL）、飽和NaHCO3水溶液（500mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。淡黄色固体をヘプタンを用いて研和し、固体を濾過によって回収した。濾液を濃縮し、ヘプタンで研和を繰り返した。両方のバッチからの母液を合わせ、Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（100g KP−SiO2カラムでヘプタン中1〜30％EtOAcで溶出）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、残渣をヘプタンを用いて研和した。全ての固体を合わせると、標記化合物56．8g（収率90％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．43（s，2H），4．50（q，J＝7．1Hz，2H），1．45（t，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．24分、MS（ESIpos）：m／z＝220．9（M＋H）＋。
中間体II：2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボン酸
Figure 2017537122
 THF（500mL）に溶解したエチル2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボキシレート（56．8g、252．8mmol）の溶液に、1MLiOH水溶液（380mL、379．3mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残っている水相を濃HClでpH1に酸性化した。得られた沈殿を真空濾過によって回収すると、標記化合物44．4g（収率91％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．44（s，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．81分、MS（ESIneg）：m／z＝190．9（M）−。
中間体III：N−メトキシ−N−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボキサミド
Figure 2017537122
 2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボン酸（44．39g、231．1mmol）、メトキシメタンアミン塩酸塩（33．8g、346．6mmol）およびDIPEA（119．5mL、924．3mmol）をDCM（750mL）中で合わせ、次いで、HATU（105．4g、277．3mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水（3×300mL）で洗浄し、有機相を回収し、乾燥させ（MgSO4上）、濾過し、真空中で濃縮して、粘性黄色油を得た。粗物質を乾燥フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中0〜40％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物54．2g（収率95％）が自由流動性淡黄色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．22（s，2H），3．61（s，3H），3．43（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．03分、MS（ESIpos）：m／z＝235．9（M＋H）＋。
中間体IV：1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタノン
Figure 2017537122
 N−メトキシ−N−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボキサミド（54．9g、218．9mmol）を乾燥THF（550mL）に溶解し、氷浴中で0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（トルエン／THF中1．4M、188mL、262．7mmol）を30分にわたって滴加した。反応物を0℃でさらに10分間攪拌し、1M HCl（260mL）でゆっくりクエンチし、さらに30分間攪拌した後、酢酸エチル（300mL）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4上）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。LCMSおよび1H NMRは、約20mol％の未加水分解中間体の存在を示したので、固体を2M HCl（200mL）およびDCM（200mL）の混合物中で20分間攪拌した。層を分離し、水層をさらなるDCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物33．57g（収率80％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．36（s，2H），2．72（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．99分、MS（ESIpos）：m／z＝191．0（M＋H）＋。
中間体V：（S）−2−メチル−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタノン（20．65g、107．5mmol）およびチタン（IV）エトキシド（69．4mL、215．1mmol）のEt2O（1L）中攪拌溶液に、（S）−2−t−ブチルスルフィンアミド（14．3g、118．3mmol）を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下還流で一晩攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド（登録商標）（118．3mL、THF中1M溶液）を内部温度を−70℃未満に維持しながら滴加した。反応物を−78℃でさらに2時間攪拌し、その後、LCMS（分析方法A）は、残留イミン中間体を示した。反応混合物をL−セレクトリド（登録商標）（12mL、THF中1M溶液）で再処理し、1時間攪拌した。LCMSはイミンの完全な変換を示した。反応物を食塩水（500mL）を添加してクエンチし、室温に加温した。懸濁液をceliteプラグを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を食塩水（500mL）で洗浄し、水層をEtOAc（2×300mL）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oを用いて研和し、得られた沈殿を真空濾過によって回収すると、標記化合物18．12g（収率57％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．88（s，2H），4．75（qd，J＝6．8，3．1Hz，1H），3．43（d，J＝2．5Hz，1H），1．64（d，J＝6．8Hz，3H），1．24（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．14分、MS（ESIpos）：m／z＝296．0（M＋H）＋。
中間体VI：（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタン−1−アミン塩酸塩（1：1）
Figure 2017537122
 メタノール（140mL）に溶解した（S）−2−メチル−N−［（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル］プロパン−2−スルフィンアミド（14．37g、48．66mmol）に、ジオキサン中4M HCl（120mL）を添加し、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルを添加して、真空濾過による回収後に標記化合物10．06g（収率91％）を灰白色固体として沈殿させた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．28（s，2H），8．96（s，2H），4．67（q，J＝6．9Hz，1H），1．64（d，J＝6．9Hz，3H）．
分析用HPLC：カラム：Chiralpak AD−H 25cm；移動相：90：10ヘプタン：エタノール；流量：0．3ml／分；検出：UV 254nm；実行時間：70分；Rt＝49．44分；100％ee。
中間体VII：（S）−2−メチル−N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 1−（6−メチルピリジン−3−イル）エタン−1−オン（1．6g、11．8mmol）および（S）−tert−ブチルスルフィンアミド（1．4g、11．8mmol）をTHF（20mL）に溶解した。チタン（IV）エトキシド（33％TiO2を含有）（6．1g、17．8mmol）を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド（登録商標）（THF中1M溶液、11．8mL、11．8mmol）を内部温度を−70℃未満に維持しながら30分間にわたって滴加した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで、MeOH（2mL）でクエンチした。溶液を室温に加温させ、水（50mL）で希釈した。得られた固体を真空濾過により除去し、濾液を回収し、溶媒を真空中で除去した。残渣を食塩水（40mL）に溶解し、TBME（2×60mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（DCM中0〜20％％MeOHで溶出）によって精製すると、標記化合物1．25g（収率34％）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．46（d，J＝2．2，1H），7．53（dd，J＝8．0，2．3，1H），7．13（d，J＝8．0，1H），4．57（qd，J＝6．7，6．7，6．7，3．4，1H），2．55（s，3H），1．54（d，J＝6．7，3H），1．18（s，9H）．
中間体VIII：（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エタンアミン塩酸塩
Figure 2017537122
 氷浴中で0℃に冷却した（S）−2−メチル−N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］プロパン−2−スルフィンアミド（1．25g、4．1mmol）の2−プロパノール（5mL）中溶液に、2−プロパノール中5M HCl（4mL、20mmol）を添加した。混合物を室温に加温させ、1時間攪拌した。白色沈殿の形成が観察された。沈殿を濾過によって回収し、TBMEで洗浄すると、標記化合物616mg（収率78％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．98（s，3H），8．85（d，J＝2．0Hz，1H），8．47（dd，J＝8．3，2．0Hz，1H），7．77（d，J＝8．3Hz，1H），7．53−7．24（m，2H），4．60（s，1H），2．68（s，3H），1．58（d，J＝6．9Hz，3H）．
中間体IX：1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタノン：
Figure 2017537122
 5−メチルピラジン−2−カルボニトリル（25．0g、210mmol）をジエチルエーテル（500mL）に溶解し、−15℃に冷却した。これに、メチルマグネシウムヨージド（THF中3M、84mL、241mmol）を1時間にわたって滴加し、内部温度を−10℃未満に維持した。反応物添加中に曇った橙色沈殿が形成した。混合物を1MHCl（250mL）および砕氷にゆっくり注ぎ入れることによって、反応物をクエンチした。混合物を室温に加温し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。TBME（300mL）を添加し、有機層を回収した。水層をTBME（2×300mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（300mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物18．4g（収率61％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．97（d，J＝1．2Hz，1H），8．68（s，1H），2．62（s，3H），2．60（s，3H）．
中間体X：（S）−2−メチル−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタノン（27．2g、200mmol）、（S）−tert−ブチルスルフィンアミド（24．24g、200mmol）およびチタン（IV）エトキシド（102g、300mmol；33％TiO2含有）をTHF（1000mL）中80℃で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。TLC（EtOAc／アセトン1：1）は、中間体IXの消費を示した。混合物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド（登録商標）（THF中1m、200mL、200mmol）を内部温度を−70℃未満に維持しながら60分間にわたって滴加した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで、MeOH（50mL）の滴加によりクエンチし、室温に加温した。水（100mL）を添加すると、白色沈殿が形成し、これを濾過によって回収し、TBME（2L）で洗浄した。濾液の水層を分離し、TBME（2×200mL）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を乾燥フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc中0〜60％アセトンで溶出）によって精製すると、標記化合物35．8g（収率49％）が褐色油として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．57（d，J＝1．1Hz，1H），8．45（s，1H），5．56（d，J＝6．4Hz，1H），5．29（s，1H），4．56−4．44（m，1H），2．47（s，3H），1．51（d，J＝6．9Hz，3H），1．11（s，9H），1．08（s，5H）．
中間体XI：（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン二塩酸塩
Figure 2017537122
 （S）−2−メチル−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］プロパン−2−スルフィンアミド（35g、63．7mmol）の2−プロパノール（200mL）中溶液に、0℃で、2−プロパノール中5M HCl（65mL、325mmol）を添加した。混合物を室温に加温し、沈殿を形成させた。1時間攪拌した後、沈殿を濾過によって回収した。熱TBME（200mL）からの再結晶化により、標記化合物19．8g（収率78％収率）が明褐色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：8．70（s，4H），8．59（s，1H），4．57（dq，J＝12．2，6．1Hz，1H），2．52（s，3H），1．53（d，J＝6．8Hz，3H）．
中間体XII：6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル
Figure 2017537122
 3−クロロ−6−メチルピリダジン（50g、389mmol）のDMA（1250mL）中溶液を窒素下で10分間脱気し、次いで、シアン化亜鉛（II）（27．4g、233mmol）、亜鉛末（1017mg、15．6mmol）およびPd（dppf）Cl2．DCM（12．7g、15．6mmol）を添加した。混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM（1L）で希釈し、celiteを通して濾過し、さらなるDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥フラッシュシリカクロマトグラフィー（TBMEで溶出）によって精製すると、標記化合物34．9g（収率75％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．72（d，J＝8．6Hz，1H），7．48（d，J＝8．6Hz，1H），2．85（s，3H）．
中間体XIII：1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタン−1−オン
Figure 2017537122
 6−メチルピリダジン−3−カルボニトリル（23．8g、200mmol）のTBME（1．2L）中溶液を窒素下で攪拌し、−15℃に冷却した。内部温度を−15℃未満に保ちながら、メチルマグネシウムヨージド（Et2O中3M、80mL、240mmol）を約20分間にわたって添加した。反応混合物を1．5時間攪拌した後、2M HCl（120mL）の添加によりクエンチした。混合物を室温に加温し、有機層を回収し、乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。水層をNaHCO3でpH8〜9に塩基性化し、DCM（4×200mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。2つのバッチを合わせると、標記化合物26．2g（収率67％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．02（d，J＝8．6Hz，1H），7．46（d，J＝8．6Hz，1H），2．87（s，3H），2．81（s，3H）．
中間体XIV：（S）−2−メチル−N−［（1R）−1−［6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタン−1−オン（粗生成物26．2g、純度補正質量19．90g、146．2mmol）およびチタン（IV）エトキシド（61．3mL、292．3mmol）の乾燥THF（600mL）中攪拌溶液に、（S）−2−t−ブチルスルフィンアミド（17．71g、146．2mmol）を添加し、得られた溶液を80℃で60分間攪拌した。溶液を−70℃に冷却し、内部温度を−72℃未満に維持しながら、L−セレクトリド（登録商標）（THF中1M、146．2mL、142mmol）を滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、メタノール（30mL）をゆっくり添加してクエンチし、室温に加温した。酢酸エチル（800mL）および水（800mL）を添加して、沈殿を得た。固体を濾過によって回収し、酢酸エチル（3×400mL）で洗浄した。それぞれ3×約400mLのEtOAc濾液を使用して、水層を逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を乾燥フラッシュシリカクロマトグラフィー（EtOAc、引き続いてアセトンで溶出）によって部分精製した。乾燥フラッシュシリカクロマトグラフィー（EtOAc中50％アセトンで溶出）による再精製によって、標記化合物21．4g（収率44％）が褐色粘性油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ 7．40［ppm］（d，J＝8．6Hz，1H），7．30（d，J＝8．6Hz，1H），4．84（p，J＝6．7Hz，1H），3．97（d，J＝6．1Hz，1H），3．71（s，1．3H），2．70（s，3H），1．68（d，J＝6．8Hz，3H），1．22（s，6H），1．20（s，9H）．
中間体XV：（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタン−1−アミン塩酸塩
Figure 2017537122
 （S）−2−メチル−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］プロパン−2−スルフィンアミド（21．3g、88．3mmol）をメタノール（400mL）に溶解し、0℃に冷却した後、水中12M HCl（73．6mL、883mmol）をゆっくり添加した。反応物を室温で1時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をイソプロパノール（100mL）と2回共沸させ、温イソプロパノール（100mL）を用いて研和した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、標記化合物11．8g（収率55％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．90（s，3H），8．02（d，J＝8．7Hz，1H），7．87（d，J＝8．7Hz，1H），7．58−7．14（m，2H），4．71（dt，J＝12．4，6．1Hz，1H），2．71（s，3H），1．58（d，J＝6．9Hz，3H）．
分析用HPLC：カラム：Chiralpak AD−H 25cm；移動相：90：10ヘプタン：エタノール＋1％DEA；流量：1ml／分；検出：UV 254nm；実行時間：60分；Rt＝28．64分；100％ee。
中間体XVI：1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エタノン
Figure 2017537122
 3−クロロ−6−（トリフルオロメチル）ピリダジン（17．26g、94．6mmol）およびトリブチル（1−エトキシエテニル）スタンナン（38．3mL、113．5mmol）のDMF（400mL）中脱気溶液に、N2下でPdCl2（PPh3）2（0．66g、0．95mmol）を添加した。反応物を100℃で3時間攪拌した。冷却した反応混合物をジエチルエーテル（800mL）で希釈し、KF水溶液（水800mL中にKF 27g）で処理した。混合物を1時間激しく攪拌した後、celiteを通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3溶液（400mL）および食塩水（400mL）で洗浄した。水相をEtOAc（500mL）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質をTHF（400mL）に懸濁し、2M HCl（400mL）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した後、濃縮してTHFを除去し、DCM（3×500mL）で抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を乾燥フラッシュシリカクロマトグラフィー（DCMで溶出）によって精製すると、標記化合物11．2g（収率61％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．32（d，J＝8．7Hz，1H），8．00（d，J＝8．7Hz，1H），2．95（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．01分、MS（ESIpos）：m／z＝190．9（M＋H）＋。
中間体XVII：（S）−2−メチル−N−［（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル］プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エタノン（1．27g、6．68mmol）およびチタン（IV）エトキシド（2．80mL、13．36mmol）の乾燥THF（27．5mL）中攪拌溶液に、（S）−2−t−ブチルスルフィンアミド（0．81g、6．68mmol）を添加し、得られた溶液を80℃で60分間攪拌した。反応物を−70℃未満に冷却し、L−セレクトリド（登録商標）（1M、6．7mL）を滴加し、内部温度を−68℃未満に保った。添加が完了した後、反応物をこの温度でさらに60分間攪拌した後、メタノール（1．4mL）、引き続いてEtOAc（40mL）および水（40mL）を滴加してクエンチした。有機層をデカンテーションにより回収し、固体残渣をEtOAc（30mL）と共に攪拌した。有機層をデカンテーションにより回収し、このプロセスを3回繰り返した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、ヘプタン（20mL）で希釈し、シリカ（5g）上で蒸発させた。物質を乾燥フラッシュクロマトグラフィー（TBME、引き続いてEtOAc、次いで、アセトンで溶出）によって精製すると、標記化合物1．09g（収率51％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）δ［ppm］＝7．81（d，J＝8．7Hz，1H），7．75（d，J＝8．7Hz，1H），5．01（p，J＝6．7Hz，1H），3．93（d，J＝5．8Hz，1H），1．75（d，J＝6．9Hz，3H），1．23（s，9H）．
中間体XVIII：（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エタンアミン塩酸塩（1：1）
Figure 2017537122
 （S）−2−メチル−N−［（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル］プロパン−2−スルフィンアミド（998mg、3．38mmol）のメタノール（12mL）中溶液に、0℃で濃HCl（12M、2．8mL、883mmol）を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、イソプロパノール（2×30mL）と共沸した。残渣を乾燥アセトンを用いて研和し、沈殿を真空濾過によって回収した。母液を濃縮し、残渣をEtOAcを用いて研和した。沈殿を真空濾過により回収し、バッチを合わせると、標記化合物738mg（収率89％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝8．95（s，3H），8．42（d，J＝8．8Hz，1H），8．27（d，J＝8．8Hz，1H），4．88（q，J＝6．8Hz，1H），1．63（d，J＝6．9Hz，3H）．
中間体XIX：tert−ブチル［（2R）−1−（2−アセチルヒドラジニル）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート
Figure 2017537122
 N−Boc−D−アラニン（1g、5．29mmol）をDCM（15mL）に溶解した。EEDQ（1．3g、5．29mmol）を一度に添加し、引き続いて酢酸ヒドラジド（0．47g、6．34mmol）を添加し、溶液を72時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中20〜100％アセトンで溶出）によって精製すると、標記化合物917．7mg（収率71％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．95（s，1H），8．29（s，1H），5．06（d，J＝7．2Hz，1H），4．30（s，1H），2．06（s，3H），1．45（s，9H），1．40（d，J＝7．2Hz，3H）．
中間体XX：tert−ブチル［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］カルバメート
Figure 2017537122
 tert−ブチル［（2R）−1−（2−アセチルヒドラジニル）−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート（917．7mg、3．74mmol）を乾燥THF（50mL）に溶解し、ローソン試薬（1．66g、4．12mmol）を一度に添加した。得られた懸濁液を還流で2時間加熱し、一晩室温に冷却させた。蒸発させた粗残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（25g充填済Isoluteシリカゲルカラムでヘプタン中0〜50％EtOAcで溶出）によって部分精製すると、黄色ゴムが得られた。EtOAc（20mL）に溶解し、脱色炭（2×4g）と10分間攪拌することによって精製を行った。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物876．6mg（収率96％）が透明ゴムとして得られ、これは静置すると結晶化した。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ 5．32−5．04（m，2H），2．75（s，3H），1．65（d，J＝6．6Hz，3H），1．45（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．04分、MS（ESIpos）：m／z＝244．0（M＋H）＋。
中間体XXI：（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エタンアミン塩酸塩
Figure 2017537122
 tert−ブチル［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］カルバメート（876．6mg、3．6mmol）のMeOH（12mL）中0℃溶液に、ジオキサン中4M HCl（9mL、36．0mmol）を添加した。室温で4時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oから研和した。沈殿を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物565mg（収率81％）が白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ 7．21（s，3H），4．77−4．63（m，1H），2．71（s，3H），1．51（d，J＝6．7Hz，3H）．
分析用HPLC：カラム：YMC Amy−C（150mm×4．6mm、5μm）；移動相：ヘプタン／エタノール（1：1）（DEAを改質剤として添加した）；流量：1ml／分；検出：UV 254nm；実行時間：10分；Rt＝5．13分；92．1％ee。
中間体XXII：2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルバルデヒド
Figure 2017537122
 N−メトキシ−N−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボキサミド（1g、4．25mmol）をN2下で無水THF（25mL）に溶解し、−78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（THF中1M、2．66mL、6．34mmol）を滴加し、反応物を30分間攪拌した。反応物を水（5mL）の添加によりクエンチし、反応混合物を室温に加温させた。EtOAc（10mL）および1M HCl（10mL）を添加し、混合物を30分間攪拌した。水層を回収し、EtOAc（10mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、減圧下で濃縮すると、標記化合物577．2mg（収率77％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，CDCl−3）：δ［ppm］10．26（s，1H），9．35（s，2H）．
中間体XXIII：（R）−2−メチル−N−｛（E）−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチリデン｝プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルバルデヒド（0．58g、3．28mmol）のDCE（10mL）中溶液に、（R）−（＋）−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド（0．44g、3．60mmol）および硫酸銅（II）（1．05g、6．55mmol）を添加した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、celiteを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、標記化合物697．8mg（収率76％）が褐色ゴムとして得られた。
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ 9．30（s，2H），8．73（s，1H），1．30（s，9H）．
中間体XXIV：（R）−2−メチル−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 （R）−2−メチル−N−｛（E）−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］メチリデン｝プロパン−2−スルフィンアミド（697．8mg、2．5mmol）のTHF（10mL）中溶液に、−70℃でエチルマグネシウムブロミド（THF中1M、2．75mL、2．75mmol）を添加した。混合物を−70℃で15分間攪拌した。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、反応物を室温に加温させた。溶液をEtOAc（3×10mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘプタン中0〜60％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物445．2mg（収率52％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．87（s，2H），4．42（q，J＝6．2Hz，1H），3．52（d，J＝5．4Hz，1H），2．12（tt，J＝14．0，7．3Hz，1H），1．89（dp，J＝14．7，7．4Hz，1H），1．24（s，10H），0．93（t，J＝7．4Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．19分、MS（ESIpos）：m／z＝310（M＋H）＋。
中間体XXV：（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロパン−1−アミン塩酸塩
Figure 2017537122
 （R）−2−メチル−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝プロパン−2−スルフィンアミド（445．2mg、1．31mmol）のジエチルエーテル（5mL）中溶液に、塩酸（Et2O中2M）、3．3mL、6．6mmol）を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。沈殿を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物283．0mg（収率89％）が黄色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO）：δ［ppm］9．26（s，2H），8．81（s，3H），4．45（dd，J＝8．5，6．4Hz，1H），2．19−1．89（m，2H），0．85（t，J＝7．4Hz，3H）．
中間体XXVI：（R）−2−メチル−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタノン（331mg、1．74mmol）およびチタン（IV）エトキシド（0．73mL、3．5mmol）のTHF（10mL）中攪拌溶液に、（R）−2−t−ブチルスルフィンアミド（211mg、1．74mmol）を添加し、得られた溶液を80℃で45分間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド（登録商標）（1．74mL、THF中1M溶液）を内部温度を−70℃未満に維持しながら滴加した。反応物を−78℃でさらに30分間攪拌した。反応物をMeOH（1mL）の添加によりクエンチし、室温に加温した。水（50mL）、次いで、EtOAc（100mL）を添加し、混合物をガラス繊維濾紙を通して濾過し、EtOAc（2×50mL）で洗浄した。濾液を分離し、水層をEtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc中0〜10％MeOHで溶出）によって精製し、引き続いてTBMEから研和すると、170mg（収率28％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）δ［ppm］＝8．88（s，2H），4．75（qd，J＝6．8，3．6Hz，1H），3．48−3．38（m，1H），1．68−1．62（m，3H），1．24（s，9H）．
中間体XXVII：（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタンアミン塩酸塩（1：1）
Figure 2017537122
 （R）−2−メチル−N−［（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル］プロパン−2−スルフィンアミド（0．17g、0．58mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、0℃に冷却した。濃HCl水溶液（0．55mL）を滴加し、反応物を室温で1時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた黄色油をジエチルエーテルと超音波処理して白色固体を得て、これを濾過によって回収すると、標記化合物0．107g（収率82％）が白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．25（s，2H），8．79（s，3H），4．67（q，J＝6．9Hz，1H），1．63（d，J＝6．9Hz，3H）．
分析用HPLC：カラム：Chiralpak AD−H 25cm；移動相：90：10ヘプタン：エタノール；流量：0．3ml／分；検出：UV 254nm；実行時間：70分；Rt＝37．79分；100％ee。
中間体XXVIII：（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン
Figure 2017537122
 中間体XXVIIIを国際公開第2008／130481号パンフレットの記載に従って合成した。
中間体XXXIX：2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−カルボニトリル
Figure 2017537122
 中間体II（1g、5．2mmol）、塩化アンモニウム（0．56、10．4mmol）およびトリエチルアミン（1．45mL、10．4mmol）を1，4−ジオキサンに懸濁した。T3P（EtOAc中50％、7．3mL、12．5mmol）を添加し、反応物を100℃で24時間攪拌した。反応物をT3P（EtOAc中50％、3．65mL、6．25mmol）で再処理し、さらに6時間加熱した。反応物を塩化アンモニウム（0．56、10．4mmol）およびトリエチルアミン（1．45mL、10．4mmol）で再処理し、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を水（20mL）で希釈し、EtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜1：1で溶出）によって精製すると、標記化合物642mg（収率71％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．19（s，2H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．96分。
中間体XL：1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタンアミン塩酸塩
Figure 2017537122
 中間体XXXIX（500mg、2．9mmol）のエタノール（10mL）中溶液に、6M塩酸（1mL）、Pd／C（10重量％50mg、10重量％）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。触媒を減圧下で濾過によって除去し、固体をMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oを用いて研和すると、標記化合物381．3mg（収率50％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO）：δ［ppm］9．22（s，2H），8．71（s，3H），4．22（s，2H），contains 19wt％ NH4Cl．
中間体XLI：1−［6−（トリフルオロメチル）−3−ピリジル］エタノン
Figure 2017537122
 5−ブロモ−2−（トリフルオロメチル）ピリジン（10．0g、44．3mmol）、水（40mL）、DMF（120mL）、炭酸カリウム（12．2g、88．5mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（621mg、2mol％）およびトリブチル（1−エトキシエテニル）スタンナン（19．2g、53．1mmol）を攪拌し、窒素下で1．5時間110℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（120mL）で希釈し、KF（水50mL中12．8g）を添加した。得られた反応混合物を1時間激しく攪拌した後、Celite（登録商標）を通して濾過した。次いで、有機層を飽和NaHCO3水溶液、引き続いて食塩水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF（200mL）および2M HCl（60mL）に溶解し、反応物を周囲温度で40分間攪拌した。有機層を減圧下で除去し、水層をDCM（3×50mL）で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜10：1で溶出）によって精製すると、標記化合物4．90g（収率56％）が白色結晶性固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．25（d，J＝1．3Hz，1H），8．41（dd，J＝8．2，1．6Hz，1H），7．82（d，J＝8．2Hz，1H），2．70（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．15分、MS（ESIpos）：m／z＝190．0（M＋H）＋。
中間体XLII：2−メチル−N−［（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）−3−ピリジル］エチル］プロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 中間体XLI（5．44g、28．8mmol）およびチタン（IV）エトキシド（18．6mL、57．5mmol）のジエチルエーテル（120mL）中攪拌溶液に、（S）−2−t−ブチルスルフィンアミド（3．85g、31．6mmol）を添加し、得られた溶液を還流しながら窒素下で3時間攪拌した。反応混合物を室温、次いで、−78℃に冷却し、リチウムトリ−s−ブチルボロヒドリド（THF中1M、34．5ml、34．5mmol）を滴加した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。反応物を食塩水（20mL）を添加してクエンチし、室温に加温した後、Celite（登録商標）プラグ（酢酸エチルで洗浄）を通して濾過した。濾液を食塩水（40mL）で洗浄し、水層を酢酸エチル（40mL）で1回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oを用いて研和し、固体を真空濾過によって回収すると、標記化合物5．15g（収率61％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．71（d，J＝1．6，1H），7．83（dd，J＝8．1，2．0，1H），7．66（d，J＝8．1，1H），4．70（qd，J＝6．7，2．6，1H），3．44−3．39（m，1H），1．58（d，J＝6．8，3H），1．21（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．13分、MS（ESIpos）：m／z＝295．05（M＋H）＋。
中間体XLIII：（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エタンアミン塩酸塩
Figure 2017537122
 氷浴中で0℃に冷却した中間体XLII（5．15g、17．5mmol）の2−プロパノール（20mL）中溶液に、濃HCl（5mL、60mmol）を添加した。混合物を室温に加温させ、20分後、メタノール（5mL）を添加して溶解性を補助した。反応物を3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルを用いて研和し、真空濾過によって回収すると、標記化合物3．28g（収率83％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．68（s，1H），7．79（dd，J＝8．1，2．1，1H），7．64（d，J＝8．1，1H），4．88（s，2H），1．48（d，J＝6．7，3H），1．41（s，9H）．
中間体XLIV：tert−ブチル｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝カルバメート
Figure 2017537122
 中間体XLIIIのDCM（40mL）中溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（2．91g、13．3mmol）およびトリエチルアミン（5．1mL、36．4mmol）を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、飽和NH4Cl溶液（40mL）で洗浄した。水相をDCM（2×40mL）で再抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物3．7g（収率100％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．68（s，1H），7．79（dd，J＝8．1，2．1，1H），7．64（d，J＝8．1，1H），4．88（s，2H），1．48（d，J＝6．7，3H），1．41（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．37分、MS（ESIpos）：m／z＝290．95（M＋H）＋。
中間体XLVII：エチル（5−ブロモピリミジン−2−イル）（ジフルオロ）アセテート
Figure 2017537122
 亜鉛粉末（9．6g、147．4mmol）のトリグライム（100mL）中混合物に、N2下でTMSBr（1．9mL、14．4mmol）を添加し、反応物を還流で90分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、エチルブロモ（ジフルオロ）アセテート（15．3mL、119．3mmol）を滴加し、混合物を30分間攪拌した後、約10℃に冷却した。DMA（100mL）中の5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジン（10g、35．1mmol）を滴加し、次いで、反応物を室温に加温させた。臭化銅（I）（21．1g、147．4mmol）を40分間にわたって少しずつ添加し、次いで、反応物を室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を10％NaCl（100mL）、5M HCl（100mL）およびトルエン（200mL）の冷却混合物にゆっくり注ぎ入れ、30分間攪拌した。混合物を濾過し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜7：3で溶出）によって精製すると、標記化合物10．34g（収率82％、純度78％）が無色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．92（s，2H），4．41（qd，J＝7．1，3．4Hz，2H），1．34（t，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．10分、MS（ESIpos）：m／z＝280．9／282．9（M＋H）＋。
中間体XLVIII：エチル（5−アセチルピリミジン−2−イル）（ジフルオロ）アセテート
Figure 2017537122
 中間体XLVII（4．5g、12．5mmol）およびトリブチル（1−エトキシエテニル）スタンナン（5．06mL、15．0mmol）の乾燥DMF（45mL）中脱気溶液に、N2下でPdCl2（PPh3）2（88mg、0．13mmol）を添加した。反応物を100℃で3時間攪拌した。反応混合物をエーテル（90mL）で希釈し、KF水溶液（水90ml中のKF 7．26mg）で処理した。混合物を1時間激しく攪拌した後、ガラス繊維濾紙を通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3溶液、引き続いて食塩水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をTHF（90mL）に懸濁し、1M HCl（90mL）を添加した。溶液を室温で2時間攪拌した後、濃縮してTHFを除去し、次いで、DCM（3×90mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、3：2〜1：1で溶出）によって精製すると、標記化合物1．37g（収率45％）が無色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．32（s，2H），4．41（q，J＝7．1Hz，2H），2．70（s，3H），1．35（t，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．01分、MS（ESIpos）：m／z＝244．95（M＋H）＋。
中間体XLIX：1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタノン
Figure 2017537122
 中間体XLVIII（1．05g、4．3mmol）、KF（1．25g、21．5mmol）および水（387．3μL、21．5mmol）のDMF（20mL）中混合物を、N2下170℃で3時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液（20mL）を添加し、混合物をEt2O（3×40mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、3：2で溶出）によって精製すると、標記化合物493mg（収率67％）が黄色油として得られ、これは静置すると結晶化した。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．33（s，2H），6．71（t，J＝54．2Hz，1H），2．70（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．69分、MS（ESIpos）：m／z＝172．90（M＋H）＋。
中間体L：（S）−N−［（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 中間体XLIX（492mg、2．86mmol）およびチタン（IV）エトキシド（1．84mL、3．14mmol）のEt2O（20mL）中攪拌溶液に、（S）−2−t−ブチルスルフィンアミド（381mg、3．14mmol）を添加し、得られた溶液を窒素下還流で2時間攪拌した。反応混合物を室温、次いで、−78℃に冷却し、L−セレクトリド（登録商標）（3．7mL、THF中1M溶液）を滴加した。反応物を−78℃でさらに45分間攪拌し、次いで、反応物を食塩水（5mL）の添加によりクエンチした後、室温に加温させた。懸濁液をCelite（登録商標）プラグを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を食塩水（10mL）で洗浄し、水層をEtOAc（2×10mL）で再抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて研和すると、標記化合物365．1mg（収率45％）が白色固体として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．84（s，2H），6．67（t，J＝54．5Hz，1H），4．72（qd，J＝6．7，3．1Hz，1H），3．41（d，J＝2．6Hz，1H），1．63（d，J＝6．8Hz，3H），1．23（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．90分、MS（ESIpos）：m／z＝277．95（M＋H）＋。
中間体LI：（1R）−1−［2−（ジフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタンアミン塩酸塩
Figure 2017537122
 中間体L（982mg、3．54mmol）をエーテル中1M HCl（35mL）中で4時間攪拌して、白色沈殿を形成した。物質を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、780mg（収率90％）が黄色ガラスとして得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．17（s，2H），8．87（s，2H），7．01（t，J＝53．9Hz，1H），4．68−4．55（m，1H），1．62（d，J＝6．9Hz，3H）．
中間体LII：1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エタノン
Figure 2017537122
 5−ブロモ−2−（ジフルオロメチル）ピリジン（1g、4．81mmol）およびトリブチル（1−エトキシエテニル）スタンナン（1．95mL、5．77mmol）のDMF（20mL）中の脱気溶液に、N2下でPdCl2（PPh3）2（34mg、0．05mmol）を添加した。溶液を100℃で2．5時間攪拌した。反応混合物をエーテル（40mL）で希釈し、KF水溶液（水40mL中KF1．4g）で処理した。混合物を1時間激しく攪拌した後、Celite（登録商標）を通して濾過した。濾液を酢酸エチル（50mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をTHF（20mL）に懸濁し、2M HCl（20mL）を添加した。溶液を室温で15分間激しく攪拌した後、濃縮してTHFを除去し、次いで、DCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：0〜4：1で溶出）によって精製すると、標記化合物730mg（収率87％）が無色油として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．20（d，J＝1．6Hz，1H），8．47（dd，J＝8．1，2．1Hz，1H），7．86（d，J＝8．1Hz，1H），7．05（t，J＝54．6Hz，1H），2．67（s，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．94分、MS（ESIpos）：m／z＝171．9（M＋H）＋。
中間体LIII：（S）−N−［（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル］−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
Figure 2017537122
 中間体LII（725mg、4．19mmol）およびチタン（IV）エトキシド（2．73mL、8．47mmol）のジエチルエーテル（40mL）中攪拌溶液に、（S）−2−t−ブチルスルフィンアミド（565mg、8．47mmol）を添加し、得られた溶液を窒素下還流で20時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、さらに−78℃に冷却し、L−セレクトリド（登録商標）（4．66mL、THF中1M溶液）を滴加した。反応物を−78℃でさらに1時間攪拌し、次いで、食塩水（25mL）の添加によりクエンチした後、室温に加温させた。懸濁液をCelite（登録商標）プラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を食塩水（20mL）で洗浄し、水層をEtOAc（30mL）で再抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗黄色固体をジエチルエーテルを用いて研和すると、標記化合物525mg（収率44％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．67（d，J＝1．7Hz，1H），7．96（dd，J＝8．1，2．0Hz，1H），7．67（d，J＝8．1Hz，1H），6．93（t，J＝55．0Hz，1H），5．58（d，J＝5．6Hz，1H），4．56（m，1H），1．51（d，J＝6．8Hz，3H），1．11（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．99分、MS（ESIpos）：m／z＝276．95（M＋H）＋。
中間体LIV：（1R）−1−［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エタンアミン塩酸塩
Figure 2017537122
 氷浴中で0℃に冷却した中間体LIII（517mg、2．23mmol）のメタノール（2mL）中溶液に、2−プロパノール中5M HCl（1．87mL、9．35mmol）を添加した。混合物を室温に加温させ、1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル中で研和すると、標記化合物450mg（収率97％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］8．84−8．79（m，1H），8．65（s，3H），8．18（d，J＝8．2Hz，1H），7．79（d，J＝8．1Hz，1H），6．98（t，J＝54．8Hz，1H），4．57（m，1H），1．57（d，J＝6．9Hz，3H）．
中間体LV：メチル（2R）−2−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート
Figure 2017537122
 D−アラニンメチルエステル塩酸塩（5g、35．8mmol）および炭酸水素ナトリウム（9．0g、107mmol）の水（100mL）中溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（11．7g、53．7mmol）を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をDCM（3×100mL）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗NMRは大量の未反応ジ−tert−ブチルジカーボネートを明らかにしたので、物質をDCM（50mL）に溶解し、N，N−ジメチルエチレンジアミン（5mL）で処理し、30分間攪拌した。溶液を1M HCl（50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物5．35g（収率73％）が無色油として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）δ 5．04（s，1H），4．31（m，1H），3．73（s，3H），1．44（s，9H），1．37（d，J＝7．2Hz，3H）．
中間体LVI：tert−ブチル［（2R）−1−ヒドラジノ−1−オキソプロパン−2−イル］カルバメート
Figure 2017537122
 中間体LV（5．35g、26．3mmol）のエタノール（140mL）中溶液に、ヒドラジン水和物（19．8mL）を添加し、反応物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタンを用いて研和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物5．00g（収率93％）が白色結晶性粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO）：δ［ppm］8．96（s，1H），6．81（d，J＝7．7Hz，1H），4．17（s，2H），4．03−3．81（m，1H），1．36（s，9H），1．14（d，J＝7．1Hz，3H）．
中間体LVII：tert−ブチル｛（2R）−1−オキソ−1−［2−（トリフルオロアセチル）ヒドラジノ］プロパン−2−イル｝カルバメート
Figure 2017537122
 中間体LVI（3．96g、19．5mmol）およびDIPEA（4．07mL、23．4mmol）のMeCN（100mL）中溶液に、N2下−45℃でトリフルオロ酢酸無水物（3．03mL、21．4mmol）を添加した。反応物を室温に徐々に加温し、さらに30分間攪拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残渣をH2O（25mL）とEtOAc（25mL）に分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc（25mL）で再抽出した。合わせた有機相をH2O（30mL）、食塩水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、3：2で溶出）によって精製すると、標記化合物4．30g（収率69％）が白色固体泡として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］9．16（s，1H），8．89（s，1H），4．93（s，1H），4．39−4．22（m，1H），1．46（s，9H），1．42（d，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝0．90分、MS（ESIpos）：m／z＝321．95（M＋Na）＋。
中間体LVIII：tert−ブチル｛（1R）−1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝カルバメート
Figure 2017537122
 中間体LVII（1．25g、4．18mmol）を乾燥THF（50mL）に溶解し、ローソン試薬（1．86g、4．6mmol）を一度に添加した。次いで、得られた懸濁液を2時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中10〜25％EtOAcで溶出）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、約5gの活性炭で脱色した（1時間攪拌）。混合物を濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物0．63g（収率51％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］5．30−5．21（m，1H），5．17（s，1H），1．74（d，J＝6．9Hz，3H），1．46（s，9H）．
LCMS（分析方法A）Rt＝1．18分、MS（ESIpos）：m／z＝241．85（M＋H）＋。
中間体LIX：（1R）−1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エタンアミン塩酸塩
Figure 2017537122
 中間体LVIII（571mg、1．92mmol）を1，4−ジオキサン中4M塩酸（4．5mL、16mmol）中で2時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oを用いて研和すると、標記化合物384mg（収率86％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．03（s，3H），5．20（q，J＝6．8Hz，1H），1．71（d，J＝6．8Hz，3H）．
実施例1：3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5A（46mg、0．16mmol）、中間体VI（40．1mg、0．176mmol）、DIPEA（0．111mL、0．64mmol）およびDMAP（3．9mg、0．032mmol）のDCM（2mL）中攪拌溶液に、HATU（73．0mg、0．192mmol）を室温で添加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を水（3mL）で洗浄し、水層をDCM（2×3mL）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4上）、減圧下で蒸発させた。粗物質をアセトニトリルからの結晶化により精製すると、標記化合物43．4mg（収率59％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．84（s，1H），7．55−7．53（m，1H），7．53−7．51（m，1H），7．42−7．35（m，1H），6．62（d，J＝6．6Hz，1H），5．36（p，J＝7．1Hz，1H），3．91（d，J＝7．0Hz，2H），2．53（s，3H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H），1．36−1．22（m，1H），0．71−0．63（m，2H），0．37（q，J＝4．9Hz，2H）．
分析用LC−MS（分析方法D）99％＠Rt＝4．57、MH＋＝463。
実施例2：3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例1と同様に、中間体5A 50mgを1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン22mg（0．18mmol）と反応させ、その後、分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物38．2mg（収率59％）が得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．92（t，J＝1．4Hz，1H），7．65（m，J＝5．3Hz，1H），7．62（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．54（d＋s，J＝8．6Hz，2H），7．47（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．40（d，J＝8．6Hz，1H），4．95（d，J＝5．3Hz，2H），3．95（d，J＝6．9Hz，2H），2．76（s，3H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），1．36−1．28（m，1H），0．72−0．66（m，2H），0．40（q，J＝4．7Hz，2H）．
分析用LC−MS（分析方法F）：98．5％＠Rt＝2．90、MH＋＝395。
実施例3：3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（50mg、0．16mmol）、1−（5−メチルピラジン−2−イル）メタンアミン（22mg、0．18mmol）およびDMAP（4mg、0．03mmol）のDCM（1mL）中懸濁液に、DIPEA（84μL、0．48mmol）およびHATU（73mg、0．19mmol）を添加し、反応物を18時間攪拌した。反応混合物をDCM（4mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×2mL）、食塩水（2mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物36mg（収率55％）が得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．57−8．51（m，1H），8．40（s，1H），7．87（d，J＝1．3Hz，1H），7．58−7．55（m，1H），7．50（d，J＝1．1Hz，1H），7．44−7．41（m，1H），7．29（s，1H），4．76（d，J＝5．2Hz，2H），3．91（d，J＝6．9Hz，2H），2．57（s，3H），2．51（d，J＝0．9Hz，3H），1．29（dqt，J＝9．5，7．1，4．8Hz，1H），0．69−0．64（m，2H），0．37（q，J＝4．8Hz，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．19分、MS（ESIpos）m／z＝395（M＋H）＋。
実施例4：3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（50mg、0．16mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（30mg、0．18mmol）およびDMAP（4mg、0．03mmol）のDCM（1mL）中懸濁液に、DIPEA（84μL、0．48mmol）およびHATU（73mg、0．19mmol）を添加し、反応物を18時間攪拌した。反応混合物をDCM（4mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×2mL）、食塩水（2mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物43mg（収率63％）が得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．52（d，J＝1．3Hz，1H），8．40（s，1H），7．86（d，J＝1．3Hz，1H），7．58−7．53（m，1H），7．50（d，J＝1．1Hz，1H），7．43−7．38（m，1H），7．31（d，J＝7．5Hz，1H），5．42（p，J＝6．9Hz，1H），3．91（d，J＝7．0Hz，2H），2．56（s，3H），2．51（d，J＝0．9Hz，3H），1．59（d，J＝6．8Hz，3H），1．34−1．24（m，1H），0．68−0．63（m，2H），0．36（q，J＝4．8Hz，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．42分、MS（ESIpos）m／z＝409（M＋H）＋。
実施例5：N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（47．5mg、0．15mmol）、1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（35mg、0．17mmol）およびDMAP（4mg、0．03mmol）のDCM（1mL）中懸濁液に、DIPEA（80μL、0．46mmol）およびHATU（70mg、0．18mmol）を添加し、反応物を2．5時間攪拌した。反応混合物をDCM（4mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×2mL）、食塩水（2mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製し、次いで、ジエチルエーテルを用いて研和すると、標記化合物31mg（収率59％）が2つのエナンチオマーの混合物として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．39（d，J＝2．5Hz，1H），7．90（t，J＝1．4Hz，1H），7．64（d，J＝7．6Hz，1H），7．58（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．54−7．49（m，2H），7．44（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），5．76（p，J＝6．6Hz，1H），3．93（d，J＝7．0Hz，2H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．53（d，J＝5．6Hz，3H），1．30（td，J＝7．9，4．0Hz，1H），0．71−0．64（m，2H），0．38（q，J＝4．8Hz，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝4．18分、MS（ESIpos）m／z＝446（M＋H）＋。
実施例6：N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（47．5mg、0．15mmol）、1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（35mg、0．17mmol）およびDMAP（4mg、0．03mmol）のDCM（1mL）中懸濁液に、DIPEA（80μL、0．46mmol）およびHATU（70mg、0．17mmol）を添加し、反応物を2．5時間攪拌した。反応混合物をDCM（4mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×2mL）、食塩水（2mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製し、次いで、アセトニトリルを用いて研和すると、標記化合物30mg（収率43％）が2つのエナンチオマーの混合物として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．38（d，J＝1．8Hz，1H），7．89（t，J＝1．4Hz，1H），7．58（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．57−7．51（m，2H），7．47（dd，J＝8．9，2．0Hz，1H），7．43（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），5．70−5．62（m，1H），3．93（d，J＝7．0Hz，2H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．55（d，J＝6．7Hz，3H），1．31（ddd，J＝12．8，8．0，5．3Hz，1H），0．70−0．64（m，2H），0．38（q，J＝4．7Hz，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝4．19分、MS（ESIpos）m／z＝446（M＋H）＋。
実施例7：3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸（58mg、0．2mmol）、（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エタンアミン塩酸塩（43mg、0．24mmol）およびDIPEA（0．174mL、1．0mmol）のDCM（2mL）中溶液に、T3P（0．23mL、0．4mmol、EtOAc中50％溶液）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M NaOH（2mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。物質をEt2Oを用いて研和すると、標記化合物46．8mg（収率54％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．84（t，J＝1．4Hz，1H），7．57（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．41（dd，J＝2．3，1．6Hz，1H），6．99（d，J＝7．5Hz，1H），5．68（p，J＝7．0Hz，1H），3．92（d，J＝6．9Hz，2H），2．76（s，3H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），1．79（d，J＝6．9Hz，3H），1．35−1．24（m，1H），0．70−0．63（m，2H），0．37（q，J＝4．7Hz，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．33分、MS（ESIpos）m／z＝415（M＋H）＋。
実施例8：3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸（46mg、0．16mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタンアミン塩酸塩（30．6mg、0．18mmol）、DIPEA（0．11mL、0．64mmol）およびDMAP（3．9mg、0．032mmol）のDCM（2mL）中溶液に、HATU（73．0mg、0．19mmol）を添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水（3mL）で希釈し、水層をDCM（2×3mL）で再抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）で精製し、次いで、Et2Oから研和すると、標記化合物29．7mg（収率45％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．90−7．86（m，1H），7．73（d，J＝7．4Hz，1H），7．60−7．57（m，1H），7．51（s，1H），7．44−7．42（m，1H），7．40（d，J＝8．5Hz，1H），7．33（d，J＝8．5Hz，1H），5．46（p，J＝7．2Hz，1H），3．92（d，J＝6．9Hz，2H），2．73（s，3H），2．52（s，3H），1．68（d，J＝6．8Hz，3H），1．35−1．23（m，1H），0．71−0．61（m，2H），0．37（q，J＝4．8Hz，2H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．96分、MS（ESIpos）m／z＝409（M＋H）＋。
実施例9：3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸（60mg、0．21mmol）、（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エタンアミン塩酸塩（51mg、0．22mmol）およびDIPEA（144μL、0．83mmol）のDCM（1mL）中溶液に、HATU（95mg、0．25mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCM（1mL）で希釈し、水（2×2mL）で洗浄した。水相をDCM（2mL）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4上）、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物61．2mg（収率64％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．88（s，1H），7．82（d，J＝8．7Hz，1H），7．74（d，J＝8．7Hz，1H），7．59−7．54（m，1H），7．51（d，J＝1．1Hz，1H），7．48−7．38（m，2H），5．60（p，J＝7．0Hz，1H），3．91（d，J＝6．9Hz，2H），2．52（d，J＝0．9Hz，3H），2．00（s，1H），1．76（d，J＝7．0Hz，3H），1．29（dtd，J＝14．7，7．4，6．8，4．7Hz，1H），0．70−0．61（m，2H），0．37（q，J＝4．8Hz，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．84分、MS（ESIpos）m／z＝463（M＋H）＋。
実施例10：3−（シクロプロピルメトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（シクロプロピルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（50mg、0．16mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン（24mg、0．18mmol）およびDMAP（4mg、0．03mmol）のDCM（1mL）中懸濁液に、DIPEA（85μL、0．48mmol）およびHATU（73mg、0．19mmol）を添加し、反応物を2時間攪拌した。反応混合物をDCM（4mL）で希釈し、飽和NaHCO3（2×2mL）、食塩水（2mL）で洗浄し、有機相を乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮すると、標記化合物37．4mg（収率56％）が得られた。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ［ppm］＝8．69（s，2H），7．85（s，1H），7．56−7．48（m，2H），7．39（dd，J＝2．3，1．6Hz，1H），6．53（d，J＝6．8Hz，1H），5．30（p，J＝7．2Hz，1H），3．91（d，J＝6．9Hz，2H），2．73（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．66（d，J＝7．1Hz，3H），1．34−1．24（m，1H），0．69−0．62（m，2H），0．39−0．33（m，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．17分、MS（ESIpos）m／z＝409（M＋H）＋。
実施例11：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸、すなわち、中間体5B（6．8g、22．3mmol）、中間体VI（6．8g、26．7mmol）およびDIPEA（15．5mL、89．1mmol）のDCM（100mL）中溶液に、T3P（19．5mL、33．4mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を1M NaOH（100mL）で洗浄し、水層をDCM（2×50mL）で再抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oを用いて研和すると、標記化合物7．51g（収率70％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．93（s，2H），7．85（t，J＝1．4Hz，1H），7．53−7．52（m，1H），7．51（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．36（t，J＝2．4，1．6Hz，1H），6．64（d，J＝6．5Hz，1H），5．36（p，J＝7．1Hz，1H），5．08−5．03（m，1H），4．05−3．97（m，3H），3．91（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．27（dtd，J＝14．4，8．4，6．1Hz，1H），2．20−2．12（m，1H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．16分、MS（ESIpos）m／z＝479（M＋H）＋。
実施例12：N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸（40mg、0．13mmol）、1−（5−メチルピラジン−2−イル）メタンアミン二塩酸塩（30．8mg、0．16mmol）およびDIPEA（91μL、0．52mmol）のDCM（1mL）中溶液に、HATU（74．7mg、0．20mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCM（1mL）で希釈し、水（2×1mL）で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット上）、真空中で濃縮して黄色油を得た。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物35．1mg（収率65％）が黄色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．58（d，J＝1．1Hz，1H），8．44（s，1H），7．94（s，1H），7．58（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．54（d，J＝1．2Hz，1H），7．44（dd，J＝2．2，1．5Hz，1H），7．33（s，1H），5．10（ddt，J＝5．9，4．0，2．0Hz，1H），4．79（d，J＝5．1Hz，2H），4．11−3．98（m，3H），3．94（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．60（s，3H），2．55（d，J＝1．1Hz，3H），2．36−2．26（m，1H），2．24−2．14（m，1H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．66分、MS（ESIpos）m／z＝411（M＋H）＋。
実施例13：N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5B（70mg、0．23mmol）、（＋／−）1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン（44mg、0．25mmol）、DIPEA（119mg、0．92mmol）およびHATU（123mg、0．32mmol）をDMF（3．1mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．27分）によって精製すると、標記化合物65mg（収率60％）が2つのジアステレオ異性体の混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．49（d，J＝6．84Hz，3H）1．95−2．05（m，1H）2．25（d，J＝7．86Hz，1H）3．73−3．95（m，4H）5．15−5．24（m，1H）5．54（t，J＝6．97Hz，1H）7．51（d，J＝1．52Hz，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．93（q，J＝1．27Hz，1H）8．09（dd，J＝8．49，2．66Hz，1H）8．58（d，J＝2．53Hz，1H）9．08（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例14：N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5B（74mg、0．24mmol）、（＋／−）1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン（47mg、0．27mmol）、DIPEA（126mg、0．97mmol）およびHATU（130mg、0．34mmol）をDMF（3．2mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．27分）によって精製すると、標記化合物65mg（収率57％）が2つのジアステレオ異性体の混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．51（d，J＝7．10Hz，3H）1．94−2．05（m，1H）2．19−2．31（m，1H）3．73−3．95（m，4H）5．15−5．24（m，1H）5．42（t，J＝6．97Hz，1H）7．47−7．54（m，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．90−7．96（m，1H）8．06（dd，J＝10．01，1．90Hz，1H）8．49（d，J＝1．77Hz，1H）9．10（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例15：N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5B（80mg、0．26mmol）、（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（56mg、0．29mmol）、DIPEA（135mg、1．05mmol）およびHATU（139mg、0．37mmol）をDMF（3．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．21分）によって精製すると、標記化合物60mg（収率51％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．52（d，J＝7．16Hz，3H）1．94−2．06（m，1H）2．26（d，J＝7．72Hz，1H）3．75−3．95（m，4H）5．15−5．26（m，2H）7．46（d，J＝8．48Hz，1H）7．53（d，J＝1．13Hz，2H）7．65（d，J＝1．32Hz，1H）7．90（dd，J＝8．48，2．64Hz，1H）7．93−7．98（m，1H）8．58（d，J＝2．07Hz，1H）9．08（d，J＝7．54Hz，1H）．
実施例16：N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5B（80mg、0．26mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン（40mg、0．29mmol）、DIPEA（135mg、1．05mmol）およびHATU（139mg、0．37mmol）をDMF（3．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．04分）によって精製すると、標記化合物40mg（収率35％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54（d，J＝7．07Hz，3H）1．96−2．05（m，1H）2．20−2．31（m，1H）2．47（s，3H）3．75−3．94（m，4H）5．18−5．26（m，2H）7．52（d，J＝1．26Hz，2H）7．64（d，J＝1．26Hz，1H）7．94（t，J＝1．39Hz，1H）8．48（d，J＝1．01Hz，1H）8．56（d，J＝1．26Hz，1H）9．08（d，J＝7．58Hz，1H）．
実施例17：N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5B（77mg、0．25mmol）、1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン（34mg、0．28mmol）、DIPEA（130mg、1．0mmol）およびHATU（133mg、0．35mmol）をDMF（3．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．91分）によって精製すると、標記化合物50mg（収率48％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］2．02（d，J＝6．84Hz，1H）2．26（dd，J＝13．43，6．08Hz，1H）2．60（s，3H）3．73−3．95（m，4H）4．73（d，J＝5．83Hz，2H）5．14−5．23（m，1H）7．48−7．57（m，4H）7．64（d，J＝1．01Hz，1H）7．98（t，J＝1．39Hz，1H）9．39（t，J＝5．83Hz，1H）．
実施例18：N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5B（69mg、0．23mmol）、中間体XV（43mg、0．25mmol）、DIPEA（117mg、0．9mmol）およびHATU（120mg、0．32mmol）をDMF（3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．95分）によって精製すると、標記化合物30mg（収率31％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．58（d，J＝7．10Hz，3H）2．01（d，J＝6．59Hz，1H）2．20−2．31（m，1H）2．59（s，3H）3．74−3．95（m，4H）5．15−5．25（m，1H）5．36（t，J＝7．22Hz，1H）7．49−7．56（m，3H）7．56−7．67（m，2H）7．95（t，J＝1．39Hz，1H）9．14（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例19：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸（50mg、0．16mmol）、（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エタンアミン塩酸塩（48mg、0．21mmol）およびDIPEA（113μL、0．65mmol）のDCM（1mL）中溶液に、HATU（74mg、0．20mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、DCM（1mL）で希釈し、水（2×2mL）で洗浄した。水相をDCM（2mL）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4上）、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物39．5mg（収率51％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝7．88（t，J＝1．4Hz，1H），7．82（d，J＝8．7Hz，1H），7．74（d，J＝8．7Hz，1H），7．54（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，2H），7．37（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），5．60（p，J＝7．0Hz，1H），5．06（ddt，J＝6．1，4．0，1．8Hz，1H），4．06−3．95（m，3H），3．91（td，J＝8．4，4．2Hz，1H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．26（dtd，J＝14．4，8．4，6．1Hz，1H），2．20−2．11（m，1H），1．76（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．32分、MS（ESIpos）m／z＝479（M＋H）＋。
実施例20：N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸（61mg、0．2mmol）、（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エタンアミン塩酸塩（43mg、0．24mmol）およびDIPEA（0．174mL、1．0mmol）のDCM（2mL）中溶液に、T3P（0．23mL、0．4mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M NaOH（2mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4上）、蒸発させ、得られた物質をEt2Oから研和すると、標記化合物42．0mg（収率49％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝7．85（t，J＝1．4Hz，1H），7．55（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），7．39（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．02（d，J＝7．5Hz，1H），5．69（p，J＝7．0Hz，1H），5．08（td，J＝4．2，2．1Hz，1H），4．07−3．97（m，3H），3．92（td，J＝8．4，4．2Hz，1H），2．76（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．28（dtd，J＝14．4，8．4，6．1Hz，1H），2．22−2．14（m，1H），1．80（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．72分、MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋。
実施例21：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸（40mg、0．13mmol）、1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］メタンアミン一塩酸塩（31mg、0．14mmol）およびDIPEA（68μL、0．52mmol）のDCM（1mL）中溶液に、T3P（EtOAc中50％溶液、117μL、0．20mmol）を添加し、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をDCM（1mL）で希釈し、水（1mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物13mg（収率21％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）δ［ppm］＝7．88（s，1H），7．82（d，J＝2．2Hz，2H），7．76（t，J＝5．3Hz，1H），7．52（s，1H），7．48（s，1H），7．39（s，1H），5．04（d，J＝5．5Hz，3H），4．04−3．95（m，3H），3．90（td，J＝8．4，4．2Hz，1H），2．50（s，3H），2．30−2．20（m，1H），2．19−2．10（m，1H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．05、m／z＝465（M＋H）＋。
実施例22：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロピル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸（61mg、0．2mmol）、（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］プロパン−1−アミン塩酸塩（58mg、0．24mmol）およびDIPEA（0．174mL、1．0mmol）のDCM（2mL）中溶液に、T3P（0．23mL、0．4mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（2mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物70．6mg（収率72％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．91（s，2H），7．85（s，1H），7．53（d，J＝1．1Hz，1H），7．51（dd，J＝2．3，1．4Hz，1H），7．36−7．34（m，1H），6．62（d，J＝6．8Hz，1H），5．10（q，J＝7．3Hz，1H），5．06（d，J＝2．4Hz，1H），4．04−3．98（m，3H），3．91（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H），2．32−2．23（m，1H），2．20−2．11（m，1H），2．10−1．96（m，2H），1．08（t，J＝7．4Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．60分、MS（ESIpos）：m／z＝493．3（M＋H）＋。
実施例23：N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5B（70mg、0．23mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン二塩酸塩（53mg、0．25mmol）、DIPEA（119mg、0．92mmol）およびHATU（122mg、0．32mmol）をDMF（3．05mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．97分）によって精製すると、標記化合物45mg（収率45％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54（d，J＝7．07Hz，3H）1．96−2．05（m，1H）2．25（s，1H）2．59（s，3H）3．74−3．95（m，4H）5．12−5．23（m，2H）7．48（dd，J＝2．27，1．52Hz，1H）7．50−7．53（m，1H）7．64（d，J＝1．26Hz，1H）7．91（t，J＝1．52Hz，1H）8．72（s，2H）9．04（d，J＝7．58Hz，1H）．
実施例24：N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］安息香酸（61mg、0．2mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エタンアミン（33mg、0．24mmol）およびDIPEA（0．17mL、1．0mmol）のDCM（2mL）中溶液に、T3P（0．23mL、0．4mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M NaOH（2mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。物質をEt2Oを用いて研和すると、標記化合物50．7mg（収率60％）が灰白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．55（d，J＝2．3Hz，1H），7．81（t，J＝1．3Hz，1H），7．60（dd，J＝8．0，2．4Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．50（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．37（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），6．44（d，J＝7．4Hz，1H），5．32（p，J＝7．0Hz，1H），5．09−5．03（m，1H），4．06−3．96（m，3H），3．91（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．55（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．32−2．22（m，1H），2．19−2．12（m，1H），1．63（d，J＝7．0Hz，4H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．06分、MS（ESIpos）m／z＝424（M＋H）＋。
実施例25：N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（240mg、0．79mmol）、中間体XV（191mg、1．1mmol）、TEA（0．22mL、1．57mmol）およびHATU（329mg、0．87mmol）をDMF（12mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（システム：Labomatic Vario 2000、HPLCポンプHD−3000；カラム：Chromatex C18 10μm 125×30mm；流量：150ml／分；溶媒：アセトニトリル／水；A＝85％、B＝15％〜A＝0％、B＝100％；rt：6．26〜6．77分）によって精製すると、標記化合物150mg（収率44％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．59（d，J＝7．07Hz，3H）1．96−2．07（m，1H）2．20−2．31（m，1H）2．59（s，3H）3．75−3．95（m，4H）5．17−5．24（m，1H）5．37（t，J＝7．20Hz，1H）7．50−7．56（m，3H）7．57−7．62（m，1H）7．64（d，J＝1．26Hz，1H）7．95（t，J＝1．39Hz，1H）9．13（d，J＝7．58Hz，1H）．
実施例26：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−エチル］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（230mg、0．75mmol）、（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタン−1−アミン二塩酸塩（239mg、0．9mmol）、TEA（0．42mL、3．01mmol）およびHATU（430mg、1．13mmol）をDMF（6．9mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（システム：Labomatic Vario 2000、HPLCポンプHD−3000；カラム：Chromatex C18 10μm 125×30mm；流量：150ml／分；溶媒：アセトニトリル／水；A＝70％、B＝30％〜A＝0％、B＝100％；rt：6．46〜7．42分）によって精製すると、標記化合物205mg（収率57％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，J＝7．16Hz，3H）2．02（d，J＝6．03Hz，1H）2．19−2．33（m，1H）3．74−3．96（m，4H）5．15−5．36（m，2H）7．47−7．55（m，2H）7．65（d，J＝1．13Hz，1H）7．93（s，1H）9．09−9．20（m，3H）．
実施例27：N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（120mg、0．39mmol）、（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（106mg、0．55mmol）、TEA（0．16mL、1．18mmol）およびHATU（164mg、0．43mmol）をDMF（4．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで60℃で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．22分）によって精製すると、標記化合物100mg（収率57％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．53（d，J＝7．10Hz，3H）1．97−2．07（m，1H）2．20−2．32（m，1H）3．76−3．95（m，4H）5．14−5．26（m，2H）7．47（d，J＝8．36Hz，1H）7．51−7．56（m，2H）7．65（d，J＝1．27Hz，1H）7．91（dd，J＝8．62，2．53Hz，1H）7．96（t，J＝1．39Hz，1H）8．58（d，J＝2．03Hz，1H）9．08（d，J＝7．60Hz，1H）．
実施例28：N−［（1R）−1−（5−メチルピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（120mg、0．39mmol）、（1R）−1−（5−メチルピリジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（95mg、0．55mmol）、TEA（0．08mL、0．59mmol）およびHATU（164mg、0．43mmol）をDMF（3．9mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．15分）によって精製すると、標記化合物93mg（収率56％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．50（d，J＝7．10Hz，3H）1．96−2．07（m，1H）2．20−2．31（m，4H）3．75−3．95（m，4H）5．12−5．24（m，2H）7．30（d，J＝7．86Hz，1H）7．49−7．54（m，2H）7．55−7．60（m，1H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．95（t，J＝1．39Hz，1H）8．33−8．40（m，1H）9．00（d，J＝7．86Hz，1H）．
実施例29：N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（120mg、0．39mmol）、（（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン二塩酸塩（116mg、0．55mmol）、TEA（0．16mL、1．18mmol）およびHATU（164mg、0．43mmol）をDMF（4．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．04分）によって精製すると、標記化合物50mg（収率30％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54（d，J＝7．10Hz，3H）1．97−2．06（m，1H）2．25（s，1H）2．47（s，3H）3．75−3．94（m，4H）5．17−5．28（m，2H）7．49−7．54（m，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．94（t，J＝1．52Hz，1H）8．49（d，J＝1．01Hz，1H）8．56（d，J＝1．27Hz，1H）9．09（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例7について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例1について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例7について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例42：N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（81mg、0．28mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン（44mg、0．32mmol）、DIPEA（144mg、1．11mmol）およびHATU（148mg、0．39mmol）をDMF（3．7mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．00分）によって精製すると、標記化合物20mg（収率18％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54（d，J＝7．07Hz，3H）2．48（s，3H）4．55−4．63（m，2H）4．95（t，J＝6．95Hz，2H）5．23（s，1H）5．46（s，1H）7．37（t，J＝1．52Hz，2H）7．65（d，J＝1．01Hz，1H）7．98（t，J＝1．39Hz，1H）8．49（d，J＝0．76Hz，1H）8．56（d，J＝1．26Hz，1H）9．10（d，J＝7．33Hz，1H）．
実施例43：N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（73mg、0．25mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン二塩酸塩（58mg、0．28mmol）、DIPEA（0．17ml、1．0mmol）およびHATU（133mg、0．35mmol）をDMF（3．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．93分）によって精製すると、標記化合物48mg（収率47％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．55（d，J＝7．10Hz，3H）2．59（s，3H）4．55−4．62（m，2H）4．91−4．99（m，2H）5．16（t，J＝7．22Hz，1H）5．41−5．50（m，1H）7．31−7．40（m，2H）7．65（d，J＝1．01Hz，1H）7．95（t，J＝1．39Hz，1H）8．72（s，2H）9．07（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例44：N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（74mg、0．25mmol）、（＋／−）1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン（49mg、0．28mmol）、DIPEA（131mg、1．02mmol）およびHATU（136mg、0．36mmol）をDMF（3．4mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．24分）によって精製すると、標記化合物50mg（収率43％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．52（d，J＝7．10Hz，3H）4．54−4．62（m，2H）4．95（t，J＝6．59Hz，2H）5．36−5．49（m，2H）7．33−7．39（m，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．96（t，J＝1．39Hz，1H）8．07（dd，J＝9．89，2．03Hz，1H）8．50（d，J＝2．03Hz，1H）9．12（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例45：N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（73mg、0．25mmol）、1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン（34mg、0．27mmol）、DIPEA（129mg、1．0mmol）およびHATU（133mg、0．35mmol）をDMF（3．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．87分）によって精製すると、標記化合物40mg（収率40％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］2．61（s，3H）4．59（dd，J＝7．86，4．82Hz，2H）4．73（d，J＝5．83Hz，2H）4．96（t，J＝6．84Hz，2H）5．40−5．50（m，1H）7．36（dd，J＝2．28，1．52Hz，1H）7．41（dd，J＝2．53，1．52Hz，1H）7．57（s，2H）7．65（d，J＝1．27Hz，1H）8．01（t，J＝1．39Hz，1H）9．41（t，J＝5．96Hz，1H）．
実施例46：N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（81mg、0．28mmol）、（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（59mg、0．31mmol）、DIPEA（144mg、1．11mmol）およびHATU（148mg、0．39mmol）をDMF（3．7mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．17分）によって精製すると、標記化合物20mg（収率17％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．52（d，J＝7．10Hz，3H）4．59（ddd，J＝7．16，4．63，2．66Hz，2H）4．96（t，J＝6．59Hz，2H）5．19（t，J＝7．22Hz，1H）5．42−5．50（m，1H）7．36−7．41（m，2H）7．46（d，J＝8．62Hz，1H）7．65（d，J＝1．27Hz，1H）7．90（dd，J＝8．62，2．53Hz，1H）7．99（t，J＝1．39Hz，1H）8．58（d，J＝2．03Hz，1H）9．09（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例47：N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（72mg、0．25mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体XV、47mg、0．27mmol）、DIPEA（128mg、0．99mmol）およびHATU（132mg、0．35mmol）をDMF（3．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．92分）によって精製すると、標記化合物30mg（収率30％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．59（d，J＝7．10Hz，3H）2．60（s，3H）4．59（ddd，J＝7．10，4．44，2．91Hz，2H）4．96（t，J＝6．72Hz，2H）5．36（t，J＝7．35Hz，1H）5．46（t，J＝5．32Hz，1H）7．38（d，J＝1．52Hz，2H）7．51−7．56（m，1H）7．57−7．62（m，1H）7．65（d，J＝1．01Hz，1H）7．99（t，J＝1．27Hz，1H）9．16（d，J＝7．60Hz，1H）．
実施例48：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（76mg、0．26mmol）、中間体VI（65mg、0．29mmol）、DIPEA（135mg、1．04mmol）およびHATU（139mg、0．36mmol）をDMF（3．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物80mg（収率65％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，J＝7．10Hz，3H）4．54−4．62（m，2H）4．96（t，J＝6．59Hz，2H）5．29（s，1H）5．46（t，J＝4．94Hz，1H）7．37（d，J＝1．01Hz，2H）7．65（d，J＝1．01Hz，1H）7．96（t，J＝1．39Hz，1H）9．12（s，2H）9．18（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例49：N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（79mg、0．27mmol）、（＋／−）1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン（52mg、0．30mmol）、DIPEA（140mg、1．08mmol）およびHATU（144mg、0．38mmol）をDMF（3．6mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．24分）によって精製すると、標記化合物60mg（収率50％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．49（d，J＝7．07Hz，3H）4．54−4．62（m，2H）4．95（t，J＝6．82Hz，2H）5．41−5．48（m，1H）5．53（t，J＝7．07Hz，1H）7．33−7．39（m，2H）7．64（d，J＝1．26Hz，1H）7．97（t，J＝1．52Hz，1H）8．09（dd，J＝8．59，2．53Hz，1H）8．58（d，J＝2．78Hz，1H）9．09（d，J＝7．07Hz，1H）．
実施例50：N−［（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）安息香酸（58．3mg、0．2mmol）、（1R）−1−（5−メチル−1，3，4−チアジアゾール−2−イル）エタンアミン塩酸塩（43mg、0．24mmol）およびDIPEA（0．174mL、1．0mmol）をDCM（2mL）に溶解した。T3P（0．23mL、0．4mmol、EtOAc中50％溶液）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M NaOH（2mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。粗物質をシリカゲルのBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン−アセトン、0〜1：1）によって精製すると、標記化合物44．7mg（収率54％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝7．87（t，J＝1．3Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．40（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．22（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．08（d，J＝7．5Hz，1H），5．68（p，J＝7．0Hz，1H），5．33（p，J＝5．5Hz，1H），5．06−5．01（m，2H），4．78（dd，J＝7．4，5．4Hz，2H），2．77（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．79（d，J＝6．9Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．61分、MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋。
実施例51：N−［（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）安息香酸（210mg、0．72mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリジン−3−イル）エタンアミン（37mg、0．27mmol）、DIPEA（191μL、1．1mmol）およびHATU（125mg、0．33mmol）をDCM（1mL）に溶解し、室温で2時間攪拌した。反応混合物をDCM（1mL）で希釈し、水（1mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって2回精製すると、標記化合物16．8mg（収率6％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．55（d，J＝2．3Hz，1H），7．83（t，J＝1．3Hz，1H），7．59（dd，J＝8．0，2．4Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．36（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．21−7．11（m，2H），6．48（d，J＝7．5Hz，1H），5．36−5．26（m，2H），5．02（t，J＝7．0Hz，2H），4．76（t，J＝5．8Hz，2H），2．54（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．63（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝1．76分、MS（ESIpos）：m／z＝409（M＋H）＋。
実施例1について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例7について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例54：N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸（100mg、0．313mmol）、（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン（46mg、0．376mmol）、HATU（142mg、0．376mmol）およびDIPEA（60mg、0．47mmol）のDCM（4mL）中混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカ、100％EtOAc、引き続いてDCM中1〜6％MeOHで溶出）によって精製すると、標記化合物110mg（収率79％）が灰白色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．89（t，J＝1．4Hz，1H），7．76（s，1H），7．63−7．55（m，1H），7．50−7．42（m，3H），7．31（d，J＝8．6Hz，1H），4．89（d，J＝5．3Hz，2H），4．29（qd，J＝6．8，4．3Hz，1H），4．04（h，J＝5．8Hz，2H），3．97−3．88（m，1H），3．87−3．79（m，1H），2．69（s，3H），2．50（d，J＝0．9Hz，3H），2．07（dtd，J＝12．4，7．6，5．5Hz，1H），2．01−1．91（m，2H），1．76（dq，J＝12．2，7．0Hz，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．53分、MS（ESIpos）：m／z＝424（M＋H）＋。
実施例55：N−［（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸（100mg、0．313mmol）、（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）メタンアミン塩酸塩（74mg、0．376mmol）、HATU（143mg、0．376mmol）およびDIPEA（101mg、0．783mmol）のDCM（4mL）中混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物95．2mg（収率64％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．39（d，J＝1．7Hz，1H），7．92（t，J＝1．4Hz，1H），7．63（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．56−7．41（m，4H），4．81（dd，J＝4．7，1．7Hz，2H），4．32（qd，J＝7．0，3．9Hz，1H），4．13−4．04（m，2H），3．95（dt，J＝8．2，6．7Hz，1H），3．89−3．83（m，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．14−2．06（m，1H），2．03−1．91（m，2H），1．77（ddt，J＝12．2，8．4，7．1Hz，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．53分、MS（ESIpos）：m／z＝461（M＋H）＋。
実施例56：N−［（5−メチルピラジン−2−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸（49mg、0．15mmol）、1−（5−メチルピラジン−2−イル）メタンアミン塩酸塩（26．9mg、0．169mmol）、DIPEA（0．107μL、0．614mmol）およびDMAP（3．7mg、0．03mmol）のDCM（2mL）中攪拌溶液に、HATU（70．0mg、0．184mmol）を添加し、反応物を室温で1．5時間攪拌した。反応混合物を水（3mL）で希釈し、水層をさらなるDCM（2×3mL）で再抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物39．8mg（収率61％）が無色ガラスとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．55（d，J＝1．2Hz，1H），8．42（s，1H），7．90（t，J＝1．4Hz，1H），7．61（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．47（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．25−7．21（m，1H），4．77（d，J＝5．2Hz，2H），4．31（qd，J＝6．9，3．9Hz，1H），4．11（dd，J＝9．7，3．9Hz，1H），4．06（dd，J＝9．7，6．5Hz，1H），3．95（dt，J＝8．2，6．7Hz，1H），3．88−3．82（m，1H），2．58（s，3H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．15−2．05（m，1H），2．03−1．90（m，2H），1．82−1．72（m，1H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．79分、MS（ESIpos）：m／z＝425．1（M＋H）＋。
実施例57：N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸（49mg、0．15mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（29．3mg、0．169mmol）、DIPEA（0．107μL、0．614mmol）およびDMAP（3．7mg、0．03mmol）のDCM（2mL）中攪拌溶液に、HATU（70．0mg、0．184mmol）を添加し、反応物を室温で1．5時間攪拌した。反応混合物を水（3mL）で希釈し、水層をさらなるDCM（2×3mL）で再抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物29．7mg（収率44％）が橙色ガラスとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．53（d，J＝1．3Hz，1H），8．41（s，1H），7．90（s，1H），7．60（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），7．45（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．31（d，J＝7．4Hz，1H），5．42（p，J＝6．9Hz，1H），4．31（qd，J＝7．0，3．9Hz，1H），4．10（dd，J＝9．7，3．8Hz，1H），4．05（dd，J＝9．7，6．6Hz，1H），3．95（dt，J＝8．3，6．7Hz，1H），3．88−3．83（m，1H），2．57（s，3H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．09（dtd，J＝12．4，7．7，7．2，5．5Hz，1H），1．97（tq，J＝15．8，6．0，5．2Hz，2H），1．76（ddd，J＝15．6，12．3，7．1Hz，1H），1．60（d，J＝6．8Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．96分、MS（ESIpos）：m／z＝439．1（M＋H）＋。
実施例58：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸（49mg、0．15mmol）、中間体VI（38．4mg、0．169mmol）、DIPEA（0．107μL、0．614mmol）およびDMAP（3．7mg、0．03mmol）のDCM（2mL）中攪拌溶液に、HATU（70．0mg、0．184mmol）を添加し、反応物を室温で1．5時間攪拌した。反応混合物を水（3mL）で希釈し、水層をさらなるDCM（2×3mL）で再抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製した。物質をアセトニトリルから研和することによってさらに精製すると、標記化合物17．5mg（収率23％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．89（s，1H），7．56（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），7．41（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），6．71（d，J＝6．6Hz，1H），5．35（p，J＝7．0Hz，1H），4．30（qd，J＝7．0，3．7Hz，1H），4．09（dd，J＝9．7，3．7Hz，1H），4．02（dd，J＝9．7，6．6Hz，1H），3．97−3．92（m，1H），3．88−3．82（m，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．09（dtd，J＝12．3，7．6，7．2，5．4Hz，1H），1．97（qt，J＝12．1，5．8Hz，2H），1．79−1．74（m，1H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．59分、MS（ESIpos）：m／z＝493．1（M＋H）＋。
実施例59：N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸（49mg、0．15mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタンアミン塩酸塩（29．3mg、0．169mmol）、DIPEA（0．107μL、0．614mmol）およびDMAP（3．7mg、0．03mmol）のDCM（2mL）中攪拌溶液に、HATU（70．0mg、0．184mmol）を添加し、反応物を室温で1．5時間攪拌した。反応混合物を水（3mL）で希釈し、水層をさらなるDCM（2×3mL）で再抽出した。合わせた有機層を（MgSO4上で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製した。物質をアセトニトリルから研和することによってさらに精製すると、標記化合物31．9mg（収率47％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．90（s，1H），7．71（d，J＝7．2Hz，1H），7．63−7．60（m，1H），7．51（d，J＝1．0Hz，1H），7．46−7．43（m，1H），7．40（d，J＝8．6Hz，1H），7．33（d，J＝8．6Hz，1H），5．46（p，J＝6．9Hz，1H），4．35−4．26（m，1H），4．08（qd，J＝9．7，5．2Hz，2H），4．00−3．91（m，1H），3．88−3．79（m，1H），2．72（s，3H），2．52（d，J＝0．8Hz，3H），2．15−2．05（m，1H），1．97（qt，J＝12．3，6．7Hz，2H），1．85−1．74（m，1H），1．68（d，J＝6．8Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．67分、MS（ESIpos）：m／z＝439．1（M＋H）＋。
実施例60：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］安息香酸（50mg、0．157mmol）、（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エタンアミン塩酸塩（39mg、0．171mmol）およびDIPEA（109μL、0．626mmol）のDCM（1mL）中攪拌溶液に、HATU（71mg、0．187mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCM（1mL）で希釈し、水（2×2mL）で洗浄した。水相をDCM（2mL）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物34．7mg（収率45％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．83（s，1H），7．75（d，J＝8．7Hz，1H），7．67（d，J＝8．7Hz，1H），7．53（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．45（d，J＝1．2Hz，1H），7．42−7．34（m，2H），5．53（p，J＝7．0Hz，1H），4．23（qd，J＝6．9，4．0Hz，1H），4．05−3．94（m，2H），3．92−3．83（m，1H），3．82−3．74（m，1H），2．45（d，J＝1．1Hz，3H），2．07−1．97（m，1H），1．93−1．84（m，2H），1．76−1．65（m，4H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．50分、MS（ESIpos）：m／z＝493．1（M＋H）＋。
実施例61：N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イル］メトキシ］安息香酸（40mg、0．125mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタンアミン塩酸塩（29mg、0．167mmol）およびDIPEA（87μL、0．499mmol）のDCM（2mL）中溶液に、HATU（60mg、0．158mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、DCM（10mL）および水（10mL）で希釈した。水層をDCM（10mL）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物45mg（収率78％）が白色泡として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．88（s，1H），7．76（d，J＝7．3Hz，1H），7．62−7．57（m，1H），7．48（s，1H），7．45−7．41（m，1H），7．39（d，J＝8．6Hz，1H），7．31（d，J＝8．6Hz，1H），5．49−5．40（m，1H），4．32−4．24（m，1H），4．09−4．00（m，2H），3．96−3．89（m，1H），3．86−3．78（m，1H），2．70（s，3H），2．50（s，3H），2．13−2．03（m，1H），2．02−1．86（m，2H），1．82−1．71（m，1H），1．66（d，J＝6．9Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．66分、MS（ESIpos）：m／z＝439．1（M＋H）＋。
実施例62：N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イル］メトキシ］安息香酸（40mg、0．125mmol）、1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン（25mg、0．203mmol）およびDIPEA（87μL、0．499mmol）のDCM（2mL）中溶液に、HATU（60mg、0．158mmol）を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、次いで、DCM（10mL）および水（10mL）で希釈した。水層をDCM（10mL）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物44mg（収率79％）が黄色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．89（s，1H），7．71（t，J＝5．0Hz，1H），7．62−7．58（m，1H），7．51−7．43（m，3H），7．31（d，J＝8．6Hz，1H），4．90（d，J＝5．3Hz，2H），4．34−4．23（m，1H），4．09−4．01（m，2H），3．96−3．90（m，1H），3．87−3．80（m，1H），2．70（s，3H），2．50（s，3H），2．13−2．03（m，1H），2．03−1．88（m，2H），1．85−1．72（m，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．55分、MS（ESIpos）：m／z＝425．2（M＋H）＋。
実施例63：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イル］メトキシ］安息香酸（40mg、0．125mmol）、中間体VI（33mg、0．190mmol）およびDIPEA（87μL、0．499mmol）のDCM（2mL）中溶液に、HATU（60mg、0．158mmol）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、DCM（10mL）および水（10mL）で希釈した。水層をDCM（10mL）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物42mg（収率65％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．81（s，1H），7．48（s，2H），7．30（s，1H），6．95（s，1H），5．40−5．27（m，1H），4．33−4．23（m，1H），4．07−3．90（m，3H），3．90−3．81（m，1H），2．51（s，3H），2．13−2．03（m，1H），2．03−1．89（m，J＝7．3，6．6Hz，2H），1．76−1．64（m，4H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．60分、MS（ESIpos）：m／z＝493．1（M＋H）＋。
実施例64：N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［［（2R）−テトラヒドロフラン−2−イル］メトキシ］安息香酸（40mg、0．125mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（33mg、0．190mmol）およびDIPEA（87μL、0．499mmol）のDCM（2mL）中溶液に、HATU（60mg、0．158mmol）を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで、DCM（10mL）および水（10mL）で希釈した。水層をDCM（10mL）で再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4上）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物49mg（収率85％）がベージュ色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）δ 8．52（s，1H），8．40（s，1H），7．90−7．84（m，1H），7．62−7．56（m，1H），7．50（s，1H），7．46−7．41（m，1H），7．30（d，J＝7．0Hz，1H），5．42（p，J＝6．9Hz，1H），4．38−4．22（m，1H），4．11−4．01（m，2H），3．98−3．91（m，1H），3．88−3．81（m，1H），2．56（s，3H），2．51（s，3H），2．14−2．04（m，1H），2．03−1．88（m，2H），1．81−1．69（m，1H），1．59（d，J＝6．8Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．03分、MS（ESIpos）：m／z＝439．1（M＋H）＋。
実施例1について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例7について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例1について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例106：3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−ブロモ−5−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］安息香酸
DMF（150mL）中の中間体1（2．3g、9．95mmol）、4−ブロモ−2−メチルピリジン（2．05g、11．95mmol）およびCs2CO3（19．5g、59．7mmol）を120℃で48時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物1．1g（収率36％）が得られた。
3−ブロモ−5−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］ベンズアミド
3−ブロモ−5−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］安息香酸（273mg、0．89mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン二塩酸塩（205mg、0．97mmol）、DIPEA（0．76ml、4．4mmol）およびHATU（371mg、0．97mmol）をDMFに溶解した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらなる（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン二塩酸塩（205mg、0．97mmol）、DIPEA（0．76ml、4．4mmol）およびHATU（371mg、0．97mmol）を添加し、反応混合物を完全に変換するまで60℃で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．52（d，J＝7．07Hz，3H）2．43（s，3H）2．58（s，3H）5．13（s，1H）6．78−6．82（m，1H）6．87（d，J＝2．53Hz，1H）7．63（t，J＝1．39Hz，2H）7．99（t，J＝1．64Hz，1H）8．36（d，J＝5．56Hz，1H）8．69（s，2H）9．03（d，J＝7．33Hz，1H）．
（3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−｛［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）ボロン酸
3−ブロモ−5−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］ベンズアミド（0．97g、純度77％、1．75mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（1．11g、4．37mmol）および酢酸カリウム（0．58g、5．94mmol）を1，4−ジオキサンに溶解した。Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（80mg、0．1mmol）を添加し、反応混合物を100℃で12時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物96mg（収率14％）が得られた。
3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
（3−［（2−メチルピリジン−4−イル）オキシ］−5−｛［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）ボロン酸（96mg、0．24mmol）および2−ブロモ−5−メチル−1，3−チアゾール（65mg、0．37mmol）を1M K2CO3水溶液（0．59mL）およびTHF（4mL）に溶解した。Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（30mg、0．04mmol）を添加し、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．03分）によって精製すると、標記化合物27mg（収率25％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54（d，J＝7．16Hz，3H）2．43（s，3H）2．59（s，3H）5．17（s，1H）6．84（dd，J＝5．65，2．45Hz，1H）6．91（d，J＝2．26Hz，1H）7．66（d，J＝1．13Hz，1H）7．71−7．78（m，2H）8．24（s，1H）8．37（d，J＝5．65Hz，1H）8．72（s，2H）9．14（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例1について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例108：3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5N（375mg、1．15mmol）、中間体VI（242mg、1．26mmol）、DIPEA（0．8ml、4．6mmol）およびHATU（612mg、1．61mmol）をDMF（13．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質をEEで3回抽出し、再び蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．16分）によって精製すると、標記化合物18．5mg（収率3．2％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，J＝7．10Hz，3H）5．24−5．33（m，1H）7．35（d，J＝8．36Hz，1H）7．51（dd，J＝8．49，2．91Hz，1H）7．60（t，J＝1．39Hz，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）8．12（t，J＝1．52Hz，1H）8．36（d，J＝2．53Hz，1H）9．11（s，2H）9．23−9．29（m，1H）．
実施例7について記載される手順と同様に、以下の実施例を、適当なカルボン酸およびアミンを出発物質として用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例115：N−［（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5Q（115mg、0．34mmol）、（1R）−1−（5−クロロピリジン−2−イル）エタンアミン二塩酸塩（77mg、0．34mmol）、DIPEA（0．23mL、1．35mmol）およびHATU（179mg、0．47mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．44分）によって精製すると、標記化合物81mg（収率50％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．25（s，6H）1．53（d，J＝6．97Hz，3H）3．18（s，3H）3．99（s，2H）5．19（d，J＝7．16Hz，1H）7．46（d，J＝8．29Hz，1H）7．56−7．61（m，1H）7．62−7．66（m，1H）7．90（dd，J＝8．48，2．45Hz，1H）7．96（t，J＝1．41Hz，1H）8．01（s，1H）8．58（d，J＝2．07Hz，1H）9．10（d，J＝7．54Hz，1H）．
実施例116：3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5Q（115mg、0．34mmol）、中間体VI（77mg、0．34mmol）、DIPEA（0．23mL、1．35mmol）およびHATU（179mg、0．47mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．41分）によって精製すると、標記化合物97mg（収率56％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．22−1．25（m，6H）1．61（d，J＝7．10Hz，3H）3．17（s，3H）3．99（s，2H）5．30（s，1H）7．57−7．63（m，2H）7．93（t，J＝1．39Hz，1H）8．01（s，1H）9．12（s，2H）9．18（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例117：3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（2−メトキシ−2−メチルプロポキシ）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5Q（115mg、0．34mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（58mg、0．34mmol）、DIPEA（0．23mL、1．35mmol）およびHATU（179mg、0．47mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．28分）によって精製すると、標記化合物38mg（収率23％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．23−1．25（m，6H）1．55（d，J＝7．10Hz，3H）2．47（s，3H）3．17（s，3H）3．99（s，2H）5．19−5．28（m，1H）7．56−7．59（m，1H）7．62（d，J＝1．52Hz，1H）7．95（t，J＝1．39Hz，1H）8．00（s，1H）8．49（d，J＝0．76Hz，1H）8．56（d，J＝1．52Hz，1H）9．08−9．14（m，1H）．
実施例118：N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−5−［5−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5R（純度55％、110mg、0．156mmol）、1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン（19mg、0．156mmol）、DIPEA（0．11mL、0．63mmol）およびHATU（83mg、0．22mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．19分）によって精製すると、標記化合物14mg（収率18％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．29−1．43（m，2H）1．70（br．s．，2H）1．97−2．12（m，1H）2．60（s，3H）3．32−3．39（m，2H）3．89（dd，J＝11．12，3．28Hz，2H）4．00（d，J＝6．32Hz，2H）4．74（d，J＝5．81Hz，2H）7．54（s，2H）7．62−7．74（m，2H）8．12（t，J＝1．39Hz，1H）8．51−8．64（m，1H）9．43（s，1H）．
実施例119：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5S（53mg、0．14mmol）、1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン（18mg、0．14mmol）、DIPEA（0．1mL、0．57mmol）およびHATU（76mg、0．2mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．22分）によって精製すると、標記化合物31mg（収率45％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．30−1．43（m，2H）1．66−1．74（m，2H）1．85−1．94（m，1H）1．96−2．07（m，2H）2．14（d，J＝2．53Hz，2H）2．43（d，J＝8．11Hz，2H）2．60（s，3H）3．35（d，J＝1．77Hz，2H）3．77−3．85（m，1H）3．86−3．92（m，2H）3．96（d，J＝6．59Hz，2H）4．73（d，J＝5．83Hz，2H）7．50−7．56（m，3H）7．56−7．59（m，1H）7．68（d，J＝0．76Hz，1H）7．99（t，J＝1．39Hz，1H）9．35−9．42（m，1H）．
実施例120：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5S（53mg、0．14mmol）、中間体VI（27mg、0．14mmol）、DIPEA（0．1mL、0．57mmol）およびHATU（76mg、0．2mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．47分）によって精製すると、標記化合物40mg（収率52％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．31−1．44（m，2H）1．61（d，J＝7．07Hz，3H）1．67−1．75（m，2H）1．86−1．96（m，1H）1．97−2．08（m，2H）2．09−2．20（m，2H）2．39−2．47（m，2H）3．35（d，J＝1．77Hz，2H）3．77−3．85（m，1H）3．86−3．92（m，2H）3．97（d，J＝6．32Hz，2H）5．25−5．35（m，1H）7．49−7．53（m，1H）7．55−7．58（m，1H）7．68（d，J＝1．01Hz，1H）7．94（t，J＝1．39Hz，1H）9．12（s，2H）9．13−9．16（m，1H）．
実施例121：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5T（150mg、0．42mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン二塩酸塩（105mg、0．5mmol）、TEA（0．09mL、0．63mmol）およびHATU（175mg、0．46mmol）をDMSO（4．2mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．31分）によって精製すると、標記化合物38mg（収率19％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．55（d，J＝7．10Hz，3H）1．66−1．77（m，1H）1．84−1．95（m，1H）2．03（dd，J＝10．65，9．38Hz，2H）2．10−2．21（m，2H）2．44（dt，J＝8．24，3．11Hz，2H）2．47−2．49（m，3H）2．62−2．76（m，1H）3．58（dd，J＝8．62，5．58Hz，1H）3．68（d，J＝7．10Hz，1H）3．75−3．88（m，3H）3．98−4．13（m，2H）5．24（s，1H）7．53−7．60（m，2H）7．68（d，J＝1．01Hz，1H）7．97（t，J＝1．39Hz，1H）8．49（d，J＝0．76Hz，1H）8．57（d，J＝1．52Hz，1H）9．09（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例122：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5T（150mg、0．42mmol）、1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン塩酸塩（93mg、0．58mmol）、TEA（0．09mL、0．63mmol）およびHATU（175mg、0．46mmol）をDMF（4．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．19分）によって精製すると、標記化合物13mg（収率6％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．70（dd，J＝13．31，5．96Hz，1H）1．84−1．95（m，1H）1．96−2．07（m，2H）2．09−2．20（m，2H）2．38−2．47（m，2H）2．60（s，3H）2．64−2．74（m，1H）3．57（dd，J＝8．62，5．58Hz，1H）3．67（q，J＝7．69Hz，1H）3．74−3．85（m，3H）3．97−4．12（m，2H）4．73（d，J＝5．83Hz，2H）7．51−7．59（m，4H）7．68（s，1H）7．99（s，1H）9．39（t，J＝5．83Hz，1H）．
実施例123：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5T（150mg、0．42mmol）、中間体VI（104mg、0．46mmol）、TEA（0．09mL、0．63mmol）およびHATU（175mg、0．46mmol）をDMSO（4．2mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．42分）によって精製すると、標記化合物100mg（収率45％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，J＝7．10Hz，3H）1．66−1．76（m，1H）1．84−1．94（m，1H）2．02（td，J＝9．06，1．90Hz，2H）2．09−2．21（m，2H）2．38−2．48（m，2H）2．63−2．74（m，1H）3．57（dd，J＝8．62，5．58Hz，1H）3．63−3．71（m，1H）3．74−3．85（m，3H）3．98−4．12（m，2H）5．30（s，1H）7．53（dd，J＝2．28，1．52Hz，1H）7．57（dd，J＝2．28，1．52Hz，1H）7．68（d，J＝1．01Hz，1H）7．95（t，J＝1．39Hz，1H）9．12（s，2H）9．16（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例124：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5S（53mg、0．14mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン（20mg、0．14mmol）、DIPEA（0．1mL、0．57mmol）およびHATU（76mg、0．2mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．28分）によって精製すると、標記化合物21mg（収率29％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．31−1．44（m，2H）1．55（d，J＝7．33Hz，3H）1．66−1．75（m，2H）1．86−1．96（m，1H）1．96−2．07（m，2H）2．15（s，2H）2．42（s，2H）2．59（s，3H）3．35（d，J＝1．77Hz，2H）3．77−3．85（m，1H）3．85−3．92（m，2H）3．96（d，J＝6．32Hz，2H）5．13−5．23（m，1H）7．48−7．51（m，1H）7．55（dd，J＝2．40，1．64Hz，1H）7．68（d，J＝0．76Hz，1H）7．93（t，J＝1．52Hz，1H）8．72（s，2H）9．01−9．06（m，1H）．
実施例125：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5U（50mg、0．14mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン（20mg、0．14mmol）、DIPEA（0．1mL、0．58mmol）およびHATU（77mg、0．2mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．16分）によって精製すると、標記化合物23mg（収率34％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．29（t，J＝7．48Hz，3H）1．37（dd，J＝12．55，4．18Hz，2H）1．55（d，J＝7．10Hz，3H）1．65−1．76（m，2H）1．96−2．10（m，1H）2．59（s，3H）2．84−2．95（m，2H）3．33−3．39（m，2H）3．89（dd，J＝11．15，3．04Hz，2H）3．96（d，J＝6．34Hz，2H）5．17（t，J＝7．22Hz，1H）7．47−7．51（m，1H）7．53−7．56（m，1H）7．67（s，1H）7．91（t，J＝1．27Hz，1H）8．72（s，2H）9．04（d，J＝7．35Hz，1H）．
実施例126：N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−［5−（プロパン−2−イル）−1，3−チアゾール−2−イル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5V（70mg、0．19mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン（27mg、0．19mmol）、DIPEA（0．14mL、0．78mmol）およびHATU（103mg、0．27mmol）をDMF（2．5mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．23分）によって精製すると、標記化合物11mg（収率11％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．33（d，J＝6．84Hz，6H）1．37（d，J＝8．62Hz，2H）1．55（d，J＝7．10Hz，3H）1．70（d，J＝10．65Hz，2H）1．97−2．10（m，1H）2．57−2．60（m，3H）3．24−3．30（m，1H）3．34−3．39（m，2H）3．89（dd，J＝11．41，2．28Hz，2H）3．96（d，J＝6．34Hz，2H）5．10−5．23（m，1H）7．47−7．57（m，2H）7．68（d，J＝1．01Hz，1H）7．92（t，J＝1．27Hz，1H）8．72（s，2H）8．99−9．09（m，1H）．
実施例127：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5W（57mg、0．16mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタンアミン二塩酸塩（37mg、0．17mmol）、TEA（0．03mL、0．24mmol）およびHATU（66mg、0．17mmol）をDMSO（1．6mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物27mg（収率36％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．56−1．69（m，5H）1．85−1．94（m，1H）1．95−2．06（m，3H）2．09−2．21（m，2H）2．38−2．48（m，2H）2．59（s，3H）3．48−3．58（m，2H）3．76−3．91（m，3H）4．76（s，1H）5．32−5．41（m，1H）7．50−7．62（m，4H）7．68（d，J＝0．76Hz，1H）7．96（t，J＝1．39Hz，1H）9．12（d，J＝7．33Hz，1H）．
実施例128：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5X（62mg、0．19mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタンアミン二塩酸塩（43mg、0．21mmol）、TEA（0．04mL、0．28mmol）およびHATU（78mg、0．21mmol）をDMSO（1．9mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物12mg（収率14％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．29（t，J＝7．48Hz，3H）1．55−1．69（m，5H）2．00（d，J＝11．15Hz，2H）2．59（s，3H）2．85−2．96（m，2H）3．48−3．58（m，2H）3．81−3．91（m，2H）4．76（s，1H）5．36（t，J＝7．22Hz，1H）7．50−7．62（m，4H）7．67（s，1H）7．92−7．97（m，1H）9．13（d，J＝7．60Hz，1H）．
実施例129：3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5X（62mg、0．19mmol）、中間体VI（47mg、0．21mmol）、TEA（0．04mL、0．28mmol）およびHATU（78mg、0．21mmol）をDMSO（1．9mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物15mg（収率16％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．29（t，J＝7．48Hz，3H）1．57−1．68（m，5H）2．00（dd，J＝12．42，2．53Hz，2H）2．90（qd，J＝7．48，0．89Hz，2H）3．47−3．57（m，2H）3．81−3．90（m，2H）4．71−4．81（m，1H）5．29（t，J＝7．10Hz，1H）7．54（dd，J＝2．28，1．52Hz，1H）7．57−7．61（m，1H）7．68（t，J＝1．01Hz，1H）7．93（t，J＝1．39Hz，1H）9．12（s，2H）9．15（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例130：N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（120mg、0．39mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン塩酸塩（96mg、0．55mmol）、TEA（0．08mL、0．59mmol）およびHATU（1．79g、4．72mmol）をDMF（4．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで60℃で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．98分）によって精製すると、標記化合物87mg（収率52％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54（d，J＝7．10Hz，3H）1．95−2．05（m，1H）2．25（s，1H）2．59（s，3H）3．77−3．93（m，4H）5．12−5．23（m，2H）7．48（dd，J＝2．28，1．52Hz，1H）7．50−7．53（m，1H）7．65（d，J＝1．01Hz，1H）7．91（t，J＝1．39Hz，1H）8．72（s，2H）9．05（d，J＝7．60Hz，1H）．
実施例131：N−［（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エチル］−3−［（6−メチルピリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5N（375mg、1．15mmol）、（1R）−1−（5−メチルピラジン−2−イル）エタンアミン塩酸塩（219mg、1．26mmol）、DIPEA（0．8mL、4．6mmol）およびHATU（612mg、1．61mmol）をDMF（13．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質をEEで3回抽出し、再び蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．97分）によって精製すると、標記化合物13mg（収率2．5％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．53（d，J＝7．07Hz，3H）2．47（s，3H）5．22（s，1H）7．37（d，J＝8．34Hz，1H）7．54（d，J＝2．78Hz，1H）7．58−7．65（m，3H）8．13（t，J＝1．39Hz，1H）8．38（d，J＝2．78Hz，1H）8．48（s，1H）8．55（d，J＝1．26Hz，1H）9．17（d，J＝7．58Hz，1H）．
実施例132：N−［1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（120mg、0．39mmol）、（＋／−）1−（3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン（96mg、0．55mmol）、TEA（0．08mL、0．59mmol）およびHATU（164mg、0．43mmol）をDMF（3．9mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで60℃で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．28分）によって精製すると、標記化合物95mg（収率52％）が2つのジアステレオ異性体の混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．49（d，J＝6．84Hz，3H）1．95−2．05（m，1H）2．18−2．31（m，1H）3．75−3．94（m，4H）5．20（d，J＝1．52Hz，1H）5．54（t，J＝6．97Hz，1H）7．51（d，J＝1．27Hz，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．93（q，J＝1．44Hz，1H）8．09（dd，J＝8．62，2．53Hz，1H）8．58（d，J＝2．79Hz，1H）9．08（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例133：N−［（6−メチルピリダジン−3−イル）メチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（120mg、0．39mmol）、1−（6−メチルピリダジン−3−イル）メタンアミン塩酸塩（88mg、0．55mmol）、TEA（0．08mL、0．59mmol）およびHATU（164mg、0．43mmol）をDMF（4．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで60℃で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：0．91分）によって精製すると、標記化合物70mg（収率42％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］2．03（br．s．，1H）2．21−2．31（m，1H）2．61（s，3H）3．77−3．94（m，4H）4．73（d，J＝5．83Hz，2H）5．16−5．23（m，1H）7．53（dt，J＝6．72，2．09Hz，2H）7．57（s，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．98（t，J＝1．39Hz，1H）9．40（t，J＝5．83Hz，1H）．
実施例134：N−［1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エチル］−3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（120mg、0．39mmol）、（＋／−）1−（5−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イル）エタンアミン（96mg、0．55mmol）、TEA（0．08mL、0．59mmol）およびHATU（164mg、0．43mmol）をDMF（4．3mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで60℃で攪拌し、蒸発乾固した。粗物質を分取HPLC（方法1、rt：1．28分）によって精製すると、標記化合物75mg（収率41％）が2つのジアステレオ異性体の混合物として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．51（d，J＝7．10Hz，3H）1．94−2．05（m，1H）2．24（s，1H）3．77−3．93（m，4H）5．19（d，J＝1．52Hz，1H）5．42（s，1H）7．49−7．53（m，2H）7．64（d，J＝1．27Hz，1H）7．93（q，J＝1．27Hz，1H）8．06（dd，J＝9．89，2．03Hz，1H）8．49（d，J＝1．52Hz，1H）9．10（d，J＝7．10Hz，1H）．
実施例135：3−（5−シクロブチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−［（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エチル］−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5T（150mg、0．42mmol）、（1R）−1−（6−メチルピリダジン−3−イル）エタンアミン二塩酸塩（96mg、0．46mmol）、TEA（0．09mL、0．63mmol）およびHATU（175mg、0．46mmol）をDMSO（4．2mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質を分取HPLC（方法2、rt：1．24分）によって精製すると、標記化合物57mg（収率29％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．59（d，J＝7．10Hz，3H）1．71（d，J＝7．60Hz，1H）1．91（d，J＝0．76Hz，1H）1．96−2．07（m，2H）2．09−2．20（m，2H）2．38−2．48（m，2H）2．59（s，3H）2．68（d，J＝6．84Hz，1H）3．58（dd，J＝8．62，5．58Hz，1H）3．63−3．72（m，1H）3．74−3．88（m，3H）3．98−4．12（m，2H）5．37（t，J＝7．22Hz，1H）7．50−7．62（m，4H）7．68（d，J＝0．76Hz，1H）7．97（t，J＝1．39Hz，1H）9．14（d，J＝7．60Hz，1H）．
実施例136：3−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−ブロモ−5−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］ベンズアミド
中間体5Y（5．12g、18．6mmol）、（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エタンアミン二塩酸塩（5．08g、24．2mmol）、DIPEA（16．2mL、93mmol）およびHATU（7．78g、20．5mmol）を60℃でDMF（25mL）に溶解した。水およびEEを添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、蒸発乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物5．45g（収率74％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．51（d，J＝7．16Hz，3H）2．59（s，3H）3．30（s，3H）3．61−3．69（m，2H）4．13−4．20（m，2H）5．12（s，1H）7．34（s，1H）7．43（s，1H）7．61（s，1H）8．69（s，2H）8．95（d，J＝7．16Hz，1H）．
3−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンズアミド
3−ブロモ−5−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］ベンズアミド（5．3g、13．4mmol）、ビス（ピナコラト）ジボラン（6．83g、26．9mmol）および酢酸カリウム（4．62g、47mmol）を1，4−ジオキサンに溶解し、混合物を室温で20分間窒素で脱気した。Pd（dppf）Cl2（984mg、1．34mmol）を添加し、反応混合物をさらに5分間脱気し、次いで、90℃で16時間攪拌した。反応混合物をEEと水に分配した。水相をEEで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）による精製によって、標記化合物2．51g（収率42％）が得られた。
3−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンズアミド
3−（2−メトキシエトキシ）−N−［（1R）−1−（2−メチルピリミジン−5−イル）エチル］−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンズアミド（150mg、0．34mmol）および2−ブロモ−5−メチル−1，3−チアゾール（91mg、0．51mmol）を1M K2CO3水溶液（0．84mL）およびTHFに溶解した。Pd（dppf）Cl2 CH2Cl2（42mg、0．05mmol）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法1）によって精製すると、標記化合物80mg（収率57％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54（d，J＝7．16Hz，3H）2．59（s，3H）3．32（s，3H）3．69（dd，J＝5．18，3．67Hz，2H）4．19−4．25（m，2H）5．17（t，J＝7．16Hz，1H）7．50−7．56（m，2H）7．64（d，J＝1．32Hz，1H）7．91（s，1H）8．72（s，2H）9．05（d，J＝7．54Hz，1H）．
実施例137：tert−ブチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 3−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）安息香酸（682mg、1．63mmol）、中間体VI（408mg、1．79mmol）およびDIPEA（1．14mL、6．52mmol）のDCM（6mL）中溶液に、T3P（1．43mL、2．44mmol）を添加し、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をDCM（6mL）で希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済SiO2カラムをEtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物130mg（収率46％）が無色油として得られた。
1H NMR（250MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝8．93（s，2H），7．83（s，1H），7．58−7．47（m，2H），7．44−7．34（m，1H），6．83（d，J＝6．7Hz，1H），5．35（p，J＝8．0，7．6Hz，1H），4．59（dt，J＝7．2，3．6Hz，1H），3．76−3．61（m，2H），3．41−3．25（m，2H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），2．01−1．85（m，2H），1．82−1．70（m，5H），1．46（s，9H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝5．13分、MS（ESIpos）m／z＝592（M＋H）＋。
実施例138：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 tert−ブチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート（100mg、0．169mmol）のDCM（1mL）中溶液に、TFA（0．13mL、1．69mmol）を添加し、反応物をガス発生が止むまで室温で攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で中和した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮すると、標記化合物72mg（収率85％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．95（s，2H），7．89（s，1H），7．57−7．53（m，2H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．42（d，J＝1．5Hz，1H），7．00（d，J＝6．7Hz，1H），5．37（p，J＝7．1Hz，1H），4．73−4．69（m，1H），3．34−3．26（m，2H），3．10−3．03（m，2H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），2．19−2．12（m，4H），2．03−1．97（m，2H），1．72（d，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．14分、MS（ESIpos）m／z＝491（M＋H）＋。
実施例139：3−［（1−メチルピペリジン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 DCE（1mL）に懸濁した3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド塩酸塩（80mg、0．15mmol）に、37％ホルムアルデヒド水溶液（0．045mL、0．61mmol）を添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（38mg、0．18mmol）を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。LCMS（方法A）は、未反応の出発物質を示した。反応物を37％ホルムアルデヒド溶液（1mL）および酢酸3滴で再処理し、30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（38mg、0．18mmol）を添加し、混合物を8時間攪拌した。LCMS（方法A）は、生成物への完全な変換を示した。有機溶媒を減圧下で除去し、残っている水相をpH約8〜9に塩基性化し、EtOAc（2mL）に抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4上）、濃縮し、分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物39．6mg（収率52％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．93（s，2H），7．83（s，1H），7．54−7．49（m，2H），7．41−7．37（m，1H），6．70（d，J＝6．5Hz，1H），5．35（p，J＝7．0Hz，1H），4．48−4．43（m，1H），2．74−2．63（m，2H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），2．34−2．25（m，5H），2．07−2．01（m，2H），2．00（s，0H），1．90−1．81（m，2H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．23分、MS（ESIpos）m／z＝506（M＋H）＋。
実施例140：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド塩酸塩（80mg、純度50％、0．076mmol）のDCE（1mL）中攪拌溶液に、アセトン（1mL）を添加した。室温で30分間攪拌した後、STAB（20mg、0．094mmol）を添加し、反応混合物をさらに4時間攪拌した。LCMS（方法A）は約20％の変換を示した。さらなるアセトン（1mL）およびSTAB（20mg、0．094mmol）を添加し、反応混合物を40℃で16時間攪拌した。LCMS（方法A）は約50％の変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、10M NaOHで塩基性化して白色沈殿を形成し、これをEtOAcに抽出した。有機相を真空中で濃縮し、分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物20mg（収率49％）が黄褐色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．93（s，2H），7．82（t，J＝1．4Hz，1H），7．53−7．49（m，2H），7．41−7．36（m，1H），6．76（d，J＝6．6Hz，1H），5．35（t，J＝7．0Hz，1H），4．42（dt，J＝7．9，4．0Hz，1H），2．81−2．70（m，3H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），2．40（t，J＝8．9Hz，2H），2．07−2．00（m，2H），1．87−1．77（m，2H），1．70（d，J＝7．2Hz，3H），1．05（d，J＝6．6Hz，6H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．36分、MS（ESIpos）m／z＝534（M＋H）＋。
実施例141 3−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 メチル3−｛［（3R）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（143mg、0．32mmol）のTHF（1mL）中溶液に、1M水酸化リチウム（0．48mL）を添加し、室温で16時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相をpH4に酸性化し、次いで、濃縮乾固した。反応残渣［中間体VI（88mg、0．39mmol）］およびDIPEA（0．23mL、1．29mmol）をDCM（1mL）中で合わせ、T3P（EtOAc中50％、0．14mL、0．48mmol）を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。混合物をDCM（1mL）で希釈し、食塩水（1mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4上）、真空中で濃縮して黄色油を得た。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物42mg（収率26％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．95（s，2H），7．86（t，J＝1．4Hz，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），7．51（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．37−7．34（m，1H），7．28（s，1H），6．74（d，J＝6．5Hz，1H），5．37（p，J＝7．0Hz，1H），5．00−4．91（m，1H），2．94−2．88（m，2H），2．77（dd，J＝10．7，5．7Hz，1H），2．55（d，J＝1．1Hz，3H），2．45−2．35（m，5H），2．07−1．98（m，1H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．16分、MS（ESIpos）m／z＝492（M＋H）＋。
実施例142：3−｛［（3S）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 THF中のメチル3−｛［（3S）−1−メチルピロリジン−3−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（64mg、0．19mmol）に、1M水酸化リチウム（0．3mL）を添加し、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を2M HClで酸性化し、濃縮乾固した。残渣をDCMに溶解し、中間体VI（48mg、0．21mmol）、DIPEA（0．13mL、0．77mmol）およびHATU（110mg、0．29mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をDCM（1mL）で希釈し、水（1mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物23．9mg（収率25％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］＝8．93（s，2H），7．86（t，J＝1．4Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．49（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．37−7．32（m，1H），6．75（d，J＝6．6Hz，1H），5．35（p，J＝7．0Hz，1H），4．97−4．90（m，1H），2．93−2．84（m，2H），2．75（dd，J＝10．8，5．7Hz，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．43−2．32（m，5H），2．06−1．96（m，1H），1．70（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．18分、MS（ESIpos）m／z＝492（M＋H）＋。
実施例143：3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 THF（1mL）中のメチル3−［（1−メチルアゼチジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）ベンゾエート（80mg、0．25mmol）に、1M水酸化リチウム溶液（0．37mL）を添加し、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を1M HClでpH5に酸性化し、濃縮乾固した。残渣をDCM（1mL）に溶解し、中間体VI（67mg、0．29mmol）、DIPEA（0．17mL、0．99mmol）およびHATU（140mg、0．37mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をDCM（1mL）で希釈し、水（1mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4上）、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物41．3mg（収率35％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝1．69（d，3H），2．39（s，3H），2．52（d，3H），3．11−3．18（m，2H），3．78−3．85（m，2H），4．82（p，1H），5．34（p，1H），6．87（d，1H），7．20−7．25（m，1H），7．37（dd，1H），7．49（d，1H），7．85（s，1H），8．92（s，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．03分、MS（ESIpos）：m／z＝478（M＋H）＋。
実施例144：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（プロパ−2−イン−1−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5D（540mg、1．98mmol）、（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタンアミン（415mg、2．17mmol）、TEA（0．41mL、2．96mmol）およびHATU（826mg、2．17mmol）をDMSO（20mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物600mg（収率68％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，J＝7．16Hz，3H）3．64（t，J＝2．35Hz，1H）4．95（d，J＝2．26Hz，2H）5．30（t，J＝7．06Hz，1H）7．53−7．58（m，1H）7．61−7．64（m，1H）7．66（d，J＝1．13Hz，1H）7．97（s，1H）9．12（s，2H）9．19（d，J＝7．16Hz，1H）．
実施例145：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5K（530mg、1．66mmol）、（1S）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エタンアミン（349mg、1．83mmol）、TEA（0．35mL、2．49mmol）およびHATU（694mg、1．83mmol）をDMSO（17mL）に溶解した。反応混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、蒸発乾固した。残っている粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物600mg（収率73％）が得られた。
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．54−1．70（m，5H）1．93−2．07（m，2H）3．46−3．59（m，2H）3．80−3．91（m，2H）4．69−4．82（m，1H）5．29（t，J＝7．06Hz，1H）7．51−7．55（m，1H）7．56−7．61（m，1H）7．64（d，J＝1．13Hz，1H）7．91（t，J＝1．32Hz，1H）9．12（s，2H）9．16（d，J＝7．16Hz，1H）．
実施例1について記載される手順と同様に、以下の実施例を、HATUおよび適当なカルボン酸およびアミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体63は、2つのトランス異性体の混合物として形成された。キラル精製（方法2）によって、実施例162（トランス異性体1）および実施例163（トランス異性体2）が得られた。
Figure 2017537122
実施例162：トランス異性体1；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体63 189mgのキラル精製（方法2）によって、標記化合物72mgが得られた。
SFCキラル分析（方法2）：100％e．e．、Rt＝1．25分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．76（s，1H），7．50（s，1H），7．44（s，1H），7．31（s，1H），6．95（d，J＝6．4Hz，1H），5．35（m，1H），4．43（qd，J＝6．2，3．3Hz，1H），4．02（qd，J＝6．4，3．3Hz，1H），2．52（s，3H），1．72（s，3H），1．27（d，J＝6．3Hz，3H），1．25（d，J＝6．5Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．14分、MS（ESIpos）m／z＝481（M＋H）＋。
実施例163：トランス異性体2；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体63 189mgのキラル精製（方法2）によって、標記化合物77．2mgが得られた。
SFCキラル分析（方法2）：99．4％e．e．、Rt＝1．42分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．80（s，1H），7．54−7．49（m，1H），7．47（s，1H），7．38−7．33（m，1H），6．82（d，J＝6．5Hz，1H），5．35（m，1H），4．47（qd，J＝6．3，3．3Hz，1H），4．03（qd，J＝6．4，3．3Hz，1H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H），1．29（d，J＝6．3Hz，3H），1．27（d，J＝6．5Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．15分、MS（ESIpos）m／z＝481（M＋H）＋。
実施例7について記載される手順と同様に、以下の実施例を、T3Pおよび適当なカルボン酸およびアミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例190：ジアステレオ異性体の混合物としてのtert−ブチル（3R）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5AF（200mg、0．44mmol）、中間体VI（121mg、0．53mmol）およびDIPEA（0．231mL、1．33mmol）のDCM（1mL）中溶液に、T3P（EtOAc中50％溶液、0．198mL、0．66mmol）を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。LCMS分析は出発物質の不完全な消費を示した。HATU（50mg、0．13mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、DCM（1mL）で希釈し、水（1mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。Biotage Isolera（商標）クロマトグラフィーによる精製（充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中0〜80％EtOAcで溶出）によって無色油が得られ、これを凍結乾燥すると、標記化合物195mg（収率71％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．08（s，2H），8．92（d，J＝7．1Hz，1H），7．94（t，J＝1．4Hz，1H），7．65−7．47（m，3H），5．33（m，1H），4．53（d，J＝3．1Hz，1H），3．68−3．23（m，4H），2．07−1．59（m，6H），1．60−1．41（m，1H），1．30（d，J＝2．4Hz，9H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝4．27分、MS（ESIpos）：m／z＝592（M＋H）＋。
実施例190について記載される手順と同様に、以下の実施例を、T3PとHATUの両方を適当なカルボン酸およびアミン出発物質と共に用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例193〜200は、T3Pおよび適切なカルボン酸およびアミン出発物質を用いて調製した。異性体混合物を所定の方法により単一異性体に分離した。
実施例193（エナンチオマー1）および実施例194（エナンチオマー2）：2つのエナンチオマーの混合物として形成される3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5F（40mg、0．14mmol）、1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エタンアミン（38mg、0．17mmol）およびDIPEA（0．12mL、0．69mmol）をDCM（2mL）に溶解した。T3P（0．16mL、0．28mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（3mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（10g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中10〜70％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物31mg（収率48％）が無色ゴムとして得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．88（t，J＝1．4Hz，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），7．40（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．22（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），6．93（d，J＝7．4Hz，1H），5．74（m，1H），5．34（m，1H），5．07−5．02（m，2H），4．78（ddd，J＝7．4，5．0，2．8Hz，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．37分、MS（ESIpos）：m／z＝471．1（M＋H）＋。
実施例193：エナンチオマー1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をエナンチオマー1（実施例193）とエナンチオマー2（実施例194）の混合物28．7mgに実施して、標記化合物8．9mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：100％e．e。Rt＝2．21分。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．87（s，1H），7．53（d，J＝1．1Hz，1H），7．42−7．39（m，1H），7．23−7．21（m，1H），6．87（d，J＝7．5Hz，1H），5．78−5．71（m，1H），5．34（t，J＝5．4Hz，1H），5．04（t，J＝6．7Hz，2H），4．78（t，J＝7．6Hz，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．39分、MS（ESIpos）：m／z＝471．1（M＋H）＋。
実施例194：エナンチオマー2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をエナンチオマー1（実施例193）とエナンチオマー2（実施例194）の混合物28．7mgに実施して、標記化合物11．7mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：99．2％e．e。Rt＝2．53分。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．88（s，1H），7．53（s，1H），7．40（s，1H），7．22（s，1H），6．91−6．85（m，1H），5．78−5．71（m，1H），5．37−5．31（m，1H），5．04（t，J＝6．7Hz，2H），4．81−4．76（m，2H），2．54（s，3H），1．91（d，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．40分、MS（ESIpos）：m／z＝471．0（M＋H）＋。
実施例195（エナンチオマー1）および実施例196（エナンチオマー2）：2つのエナンチオマーの混合物として形成される3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5K（96mg、0．3mmol）、1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エタンアミン（84mg、0．36mmol）およびDIPEA（0．261mL、1．5mmol）をDCM（3mL）に溶解した。T3P（0．35mL、0．6mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（3mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をEt2Oを用いて研和すると、標記化合物112mg（収率75％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．84（d，J＝1．4Hz，1H），7．60−7．57（m，1H），7．53（d，J＝1．1Hz，1H），7．45−7．42（m，1H），6．89（d，J＝7．4Hz，1H），5．74（m，1H），4．65（dq，J＝7．7，3．8Hz，1H），4．03−3．96（m，2H），3．61（ddd，J＝11．6，8．3，3．2Hz，2H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H），2．11−2．03（m，2H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H），1．82（dtd，J＝12．4，8．1，3．6Hz，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．64分、MS（ESIpos）：m／z＝499．1（M＋H）＋。
実施例195：エナンチオマー1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をエナンチオマー1（実施例195）とエナンチオマー2（実施例196）の混合物112mgに実施して、標記化合物47．8mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：100％e．e。Rt＝2．21分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．84（s，1H），7．60−7．57（m，1H），7．53（d，J＝1．1Hz，1H），7．45−7．41（m，1H），6．87（d，J＝7．1Hz，1H），5．74（m，1H），4．70−4．61（m，1H），4．03−3．96（m，2H），3．61（ddd，J＝11．6，8．3，3．2Hz，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．12−2．03（m，2H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H），1．86−1．77（m，2H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．62分、MS（ESIpos）：m／z＝499．1（M＋H）＋。
実施例196：エナンチオマー2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ）−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をエナンチオマー1（実施例195）とエナンチオマー2（実施例196）の混合物112mgに実施して、標記化合物49．6mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：100％e．e。Rt＝2．70分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．85（s，1H），7．59−7．57（m，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），7．45−7．42（m，1H），6．89（d，J＝7．0Hz，1H），5．74（m，1H），4．71−4．62（m，1H），4．04−3．94（m，2H），3．61（ddd，J＝11．7，8．4，3．2Hz，2H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．11−2．03（m，2H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H），1．87−1．78（m，2H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．62分、MS（ESIpos）：m／z＝499．2（M＋H）＋。
実施例197（ジアステレオ異性体1）および実施例198（ジアステレオマー2）：2つのジアステレオ異性体の混合物として形成される3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド、
Figure 2017537122
 中間体5B（92mg、0．3mmol）、1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エタンアミン（84mg、0．36mmol）およびDIPEA（0．261mL、1．5mmol）をDCM（3mL）に溶解した。T3P（0．35mL、0．6mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（3mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（10g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中10〜70％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物86．1mg（収率59％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］7．86（s，1H），7．54（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．39（q，J＝2．2Hz，1H），6．91（d，J＝7．3Hz，1H），5．74（m，1H），5．13−5．03（m，1H），4．07−3．97（m，3H），3．92（td，J＝8．4，4．2Hz，1H），2．54（d，J＝1．0Hz，3H），2．34−2．23（m，1H），2．23−2．14（m，1H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．49分、MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋。
実施例197：ジアステレオ異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をジアステレオ異性体1（実施例197）とジアステレオ異性体2（実施例198）の混合物86mgに実施して、標記化合物34．6mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：100％e．e。Rt＝2．39分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．87（s，1H），7．60−7．50（m，2H），7．40（s，1H），6．88（d，J＝6．6Hz，1H），5．78−5．70（m，1H），5．10−5．06（m，1H），4．06−3．98（m，3H），3．93（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．54（s，3H），2．29（td，J＝14．4，8．4Hz，1H），2．21−2．14（m，1H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．49分、MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋。
実施例198：ジアステレオ異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をジアステレオ異性体1（実施例197）とジアステレオ異性体2（実施例198）の混合物86mgに実施して、標記化合物36．9mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：99．8％e．e。Rt＝2．75分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．87（s，1H），7．58−7．51（m，2H），7．40（s，1H），6．88（d，J＝6．6Hz，1H），5．81−5．69（m，1H），5．08（d，J＝1．9Hz，1H），4．07−3．99（m，2H），3．93（td，J＝8．3，4．2Hz，1H），2．54（s，3H），2．37−2．23（m，1H），2．23−2．09（m，1H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．49分、MS（ESIpos）：m／z＝485（M＋H）＋。
実施例199（ジアステレオ異性体1）および実施例200（ジアステレオ異性体2）：2つのジアステレオ異性体の混合物として形成される3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5C（61mg、0．2mmol）、1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エタンアミン（56mg、0．24mmol）およびDIPEA（0．174mL、1mmol）をDCM（3mL）に溶解した。T3P（0．234mL、0．4mmol、EtOAc中50％）を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（3mL）で洗浄し、水層をDCM（2×2mL）でさらに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（10g充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中20〜80％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物41．1mg（収率42％）が灰白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．00（s，1H），7．56（s，1H），7．53（s，1H），7．43（s，1H），7．05（s，1H），5．75（m，1H），5．08（d，J＝1．9Hz，1H），4．09−3．97（m，3H），3．93（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．55（d，J＝0．9Hz，3H），2．30（td，J＝14．3，8．3Hz，1H），2．24−2．13（m，1H），1．92（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．43分、MS（ESIpos）：m／z＝485．95（M＋H）＋。
実施例199：ジアステレオ異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をジアステレオ異性体1（実施例199）とジアステレオ異性体2（実施例200）の混合物41mgに実施して、標記化合物13．1mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：100％e．e。Rt＝1．74分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．86（s，1H），7．56−7．53（m，1H），7．53−7．52（m，1H），7．41−7．38（m，1H），6．90（d，J＝7．2Hz，1H），5．74（m，1H），5．10−5．05（m，1H），4．07−3．98（m，3H），3．93（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．54（s，3H），2．33−2．25（m，1H），2．21−2．14（m，1H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．45分、MS（ESIpos）：m／z＝485．05（M＋H）＋。
実施例200：ジアステレオ異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛1−［5−（トリフルオロメチル）−1，3，4−チアジアゾール−2−イル］エチル｝ベンズアミド
SFCキラル精製（方法3）をジアステレオ異性体1（実施例199）とジアステレオ異性体2（実施例200）の混合物41mgに実施して、標記化合物16．1mgを得た。
SFCキラル分析（方法3）：100％e．e。Rt＝2．81分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．86（s，1H），7．54（s，1H），7．53（s，1H），7．42−7．38（m，1H），6．89（d，J＝7．1Hz，1H），5．74（m，1H），5．11−5．03（m，1H），4．06−3．99（m，3H），3．93（td，J＝8．4，4．3Hz，1H），2．54（s，3H），2．35−2．24（m，1H），2．22−2．14（m，1H），1．91（d，J＝7．0Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．45分、MS（ESIpos）：m／z＝485．0（M＋H）＋。
実施例201：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−4−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体41（178mg、0．30mmol）のDCM（5mL）中溶液に、TFA（0．23mL、3．0mmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を1M NaOH（5mL）でクエンチし、層を分離した。水層をDCM（2×5mL）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン−EtOAc、1：4〜0：1、引き続いてEtOAc−MeOH、1：0〜4：1で溶出）によって精製した。生成物を含有する分画を濃縮し、残渣をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物101．3mg（収率69％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．86（t，J＝1．4Hz，1H），7．82（d，J＝8．7Hz，1H），7．74（d，J＝8．7Hz，1H），7．58（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），7．46（d，J＝7．4Hz，1H），7．43−7．40（m，1H），5．60（m，1H），4．53（tt，J＝8．0，3．8Hz，1H），3．19−3．10（m，2H），2．80−2．71（m，2H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．09−1．99（m，2H），1．76（d，J＝7．0Hz，3H），1．74−1．65（m，2H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．02分、MS（ESIpos）：m／z＝492．2（M＋H）＋。
実施例201について記載される手順と同様に、以下の実施例を、TFAおよび適当なN−Boc保護アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例205（ジアステレオ異性体1）および実施例206（ジアステレオ異性体2）：2つのジアステレオ異性体の混合物として形成される3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例190（189mg、0．32mmol）のDCM（1mL）中溶液に、TFA（0．25mL、3．19mmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（1mL）に溶解し、10M NaOH溶液でpH12に塩基性化して白色沈殿を得た。沈殿を溶解し、EtOAc（2×5mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物160mg（定量的収率）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．17（d，J＝7．1Hz，1H），9．11（s，2H），7．91（s，1H），7．64（d，J＝1．2Hz，1H），7．59−7．55（m，1H），7．54−7．50（m，1H），5．29（m，1H），4．48（dt，J＝7．5，3．9Hz，1H），3．15（d，J＝12．2Hz，1H），2．82（dt，J＝11．8，4．4Hz，1H），2．62（dt，J＝30．0，8．9Hz，2H），2．02（s，1H），1．77−1．67（m，1H），1．61（d，J＝7．1Hz，3H），1．49（ddt，J＝13．1，9．3，5．1Hz，1H）．
実施例205：ジアステレオ異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
HPLCキラル精製（方法4）をジアステレオ異性体1（実施例205）とジアステレオ異性体2（実施例206）の混合物60mgに実施して、標記化合物24．6mgを得た。
HPLCキラル分析（方法4）：100％e．e。Rt＝10．2分。
1H NMR（500MHz，DMSO）：δ［ppm］9．18（d，1H），9．12（s，2H），7．91（t，1H），7．64（d，1H），7．58−7．55（m，1H），7．55−7．51（m，1H），5．30（m，1H），4．48（tt，1H），3．18−3．11（m，1H），2．85−2．77（m，1H），2．67−2．54（m，2H），2．06−1．99（m，1H），1．75−1．69（m，1H），1．64−1．44（m，5H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．08分、MS（ESIpos）：m／z＝492（MH）＋。
実施例206：ジアステレオ異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（ピペリジン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
HPLCキラル精製（方法4）をジアステレオ異性体1（実施例205）とジアステレオ異性体2（実施例206）の混合物60mgに実施して、標記化合物24．6mgを得た。
HPLCキラル分析（方法4）：96％e．e。Rt＝12．4分。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．17（d，J＝7．1Hz，1H），9．11（s，2H），7．90（s，1H），7．64（d，J＝1．1Hz，1H），7．57−7．54（m，2H），7．54−7．50（m，1H），5．29（m，1H），4．42（dt，J＝8．2，4．2Hz，1H），3．16−3．07（m，1H），2．85−2．74（m，1H），2．60−2．52（m，2H），2．08−2．00（m，1H），1．74−1．65（m，1H），1．64−1．41（m，5H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．08分、MS（ESIpos）：m／z＝492（MH）＋。
中間体67は、2つのシス異性体の混合物として形成された。SFCキラル精製（方法5）によって、実施例207（シス異性体1）および実施例208（シス異性体2）が得られた。
Figure 2017537122
実施例207：シス異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体67 46．9mgのSFCキラル精製（方法5）によって、標記化合物15．3mgが得られた。
SFCキラル分析（方法2）：99．6％e．e．、Rt＝1．66分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．96（s，2H），7．88（s，1H），7．59−7．53（m，2H），7．45−7．41（m，1H），6．63（d，J＝6．5Hz，1H），5．38（m，1H），4．47（ddd，J＝15．5，11．0，4．4Hz，1H），3．36−3．23（m，2H），2．80（td，J＝12．6，2．4Hz，1H），2．57（d，J＝1．0Hz，3H），2．41−2．33（m，1H），2．27−2．18（m，1H），1．75（d，J＝7．2Hz，3H），1．68−1．60（m，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．69分、MS（ESIpos）：m／z＝560（M＋H）＋。
実施例208：シス異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体67 46．9mgのキラル精製（方法5）によって、標記化合物14．1mgが得られた。
SFCキラル分析（方法5）：99．6％e．e．、Rt＝1．87分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．85（s，1H），7．55−7．51（m，2H），7．44−7．38（m，1H），6．61（d，J＝6．4Hz，1H），5．35（m，1H），4．48−4．38（m，1H），3．32−3．19（m，2H），2．78（td，J＝12．6，2．3Hz，1H），2．54（d，J＝0．9Hz，3H），2．35−2．29（m，1H），2．23−2．15（m，1H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H），1．67−1．59（m，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．70分、MS（ESIpos）：m／z＝560（M＋H）＋。
実施例209：3−｛［2−メチル−2−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体74（30mg、0．06mmol）、ホルムアルデヒド（水中37％）（22．32μL、0．3mmol）および酢酸（5．12μL、0．09mmol）をMeOH（2mL）中で合わせ、STAB（37．88mg、0．18mmol）を添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和NaHCO3（5mL）に溶解し、DCM（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製し、MeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物13．7mg（収率44％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．82（t，J＝1．3Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），7．49−7．47（m，1H），7．37−7．35（m，1H），6．60（d，J＝6．0Hz，1H），5．36（m，1H），4．38（d，J＝6．1Hz，1H），3．21（s，1H），2．84（m，1H），2．60（d，J＝3．4Hz，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．43−2．37（m，1H），2．33（s，3H），2．15−2．09（m，1H），1．77（d，J＝10．0Hz，1H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H），1．48（d，J＝13．8Hz，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．21分、MS（ESIpos）：m／z＝518．1（M＋H）＋。
実施例220／実施例221について記載される手順と同様に、以下の実施例を、STABおよび適当なアミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例220（ジアステレオ異性体1）および実施例221（ジアステレオ異性体2）：2つのジアステレオ異性体の混合物として形成される3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体40（93mg、0．189mmol）、37％ホルムアルデヒド水溶液（0．07mL、0．946mmol）および酢酸（0．02mL、0．378mmol）をメタノール（1mL）中で合わせ、STAB（60mg、0．28mmol）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（1mL）に溶解し、10M水酸化ナトリウム溶液でpH5に塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、凍結乾燥すると、標記化合物59mg（収率62％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．17（d，J＝7．1Hz，1H），9．11（s，2H），7．91（s，1H），7．64（d，J＝1．2Hz，1H），7．59−7．55（m，1H），7．54−7．50（m，1H），5．29（m，1H），4．48（dt，J＝7．5，3．9Hz，1H），3．15（d，J＝12．2Hz，1H），2．82（dt，J＝11．8，4．4Hz，1H），2．62（dt，J＝30．0，8．9Hz，2H），2．02（s，1H），1．77−1．67（m，1H），1．61（d，J＝7．1Hz，3H），1．49（ddt，J＝13．1，9．3，5．1Hz，1H）．
実施例220：ジアステレオ異性体1；3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
ジアステレオ異性体1（実施例220）とジアステレオ異性体2（実施例221）の混合物56mgのSFCキラル精製（方法6）によって、標記化合物29mgを得た。
SFCキラル分析（方法6）：99．8％e．e．、Rt＝2．01分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．86（t，J＝1．4Hz，1H），7．57（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．50（d，J＝1．2Hz，1H），7．45−7．40（m，1H），6．80（d，J＝6．6Hz，1H），5．35（m，1H），4．54（dt，J＝7．2，3．7Hz，1H），2．78（d，J＝10．4Hz，1H），2．52（d，J＝1．1Hz，4H），2．39（s，1H），2．29（s，4H），1．95−1．83（m，2H），1．70（d，J＝7．2Hz，3H），1．63（dd，J＝10．6，5．5Hz，2H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．16分、MS（ESIpos）：m／z＝506（M＋H）＋。
実施例221：ジアステレオ異性体2；3−［（1−メチルピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
ジアステレオ異性体1（実施例220）とジアステレオ異性体2（実施例221）の混合物56mgのSFCキラル精製（方法6）によって、標記化合物20．1mgを得た。
SFCキラル分析（方法6）：95．1％e．e．、Rt＝2．19分。
1H NMR（250MHz，MeOD）：δ［ppm］9．01（s，2H），7．91（t，1H），7．67−7．59（m，1H），7．54（d，1H），7．51−7．45（m，1H），5．34（q，1H），4．64−4．53（m，1H），2．90（d，1H），2．67−2．29（m，9H），2．06−1．82（m，2H），1．75−1．57（m，5H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．15分、MS（ESIpos）：m／z＝506（M＋H）＋。
実施例222（シス異性体1）および実施例223（シス異性体2）：シス異性体の混合物として形成される3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体67（50mg、0．09mmol）、37％ホルムアルデヒド水溶液（33μL、0．45mmol）および酢酸（5μL）をメタノール（3mL）中で合わせ、STAB（57mg、0．27mmol）を添加し、反応物を2時間攪拌した。LCMSは不完全な変換を示した。反応混合物を37％ホルムアルデヒド水溶液（33μL、0．45mmol）およびSTAB（57mg、0．27mmol）で再処理し、さらに1時間攪拌した。この反応は、完了までに5回のさらなる再処理を要した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和NaHCO3（2mL）溶液に溶解し、DCM（3×2mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮し、MeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物46．6mg（収率86％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．85（d，J＝1．3Hz，1H），7．55−7．49（m，2H），7．39（s，1H），6．61（d，J＝4．7Hz，1H），5．35（m，1H），4．39（dq，J＝9．9，4．8，4．2Hz，1H），3．03（dt，J＝12．2，3．5Hz，1H），2．80−2．71（m，1H），2．56−2．50（m，3H），2．45（s，3H），2．41（d，J＝12．6Hz，1H），2．36−2．28（m，1H），2．17−2．08（m，1H），1．88−1．74（m，2H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．31分、MS（ESIpos）：m／z＝574．1（M＋H）＋。
実施例222：シス異性体1；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
シス異性体1（実施例222）とシス異性体2（実施例223）の混合物43．9mgのSFCキラル精製（方法7）によって、標記化合物11．7mgを得た。
SFCキラル分析（方法7）：98．2％e．e．、Rt＝1．51分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．96（s，2H），7．88（s，1H），7．58−7．52（m，2H），7．46−7．37（m，1H），6．63（d，J＝6．3Hz，1H），5．38（m，1H），4．49−4．35（m，1H），3．09−3．02（m，1H），2．78（s，1H），2．56（d，J＝0．9Hz，3H），2．47（s，3H），2．46−2．40（m，1H），2．35（d，J＝11．0Hz，1H），2．14（d，J＝12．3Hz，1H），1．89−1．76（m，2H），1．75（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．26分、MS（ESIpos）：m／z＝574（M＋H）＋。
実施例223：シス異性体2；3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−メチル−2−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
シス異性体1（実施例222）とシス異性体2（実施例223）の混合物43．9mgのSFCキラル精製（方法7）によって、標記化合物9．5mgを得た。
SFCキラル分析（方法7）：98．6％e．e．、Rt＝1．76分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．85（s，1H），7．55−7．51（m，2H），7．39（s，1H），6．61（d，J＝6．4Hz，1H），5．35（m，1H），4．40（dt，J＝10．5，5．9Hz，1H），3．06−3．00（m，1H），2．82−2．68（m，1H），2．54（s，3H），2．45（s，3H），2．41（d，J＝11．7Hz，1H），2．31（d，J＝12．5Hz，1H），2．13（d，J＝13．4Hz，1H），1．80（p，J＝12．4Hz，2H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．27分、MS（ESIpos）：m／z＝574（M＋H）＋。
実施例224：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）ピペリジン−4−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 DCE（1mL）、アセトン（1mL）および酢酸（50μL）中の実施例201（50mg、0．1mmol）を室温で30分間攪拌した。STAB（65mg、0．3mmol）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物をアセトン（1mL）およびSTAB（65mg、0．3mmol）で再処理し、一晩攪拌した。反応物を再びアセトン（3mL）およびSTAB（130mg、0．6mmol）で再処理し、4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3（5mL）に溶解し、DCM（3×5mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をアセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物48．0mg（収率88％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］7．87−7．84（m，1H），7．82（d，J＝8．7，1H），7．74（d，J＝8．7，1H），7．57（dd，J＝2．3，1．5，1H），7．53−7．51（m，1H），7．44（d，J＝7．2，1H），7．41（dd，J＝2．3，1．6，1H），5．64−5．55（m，1H），4．51−4．42（m，1H），2．84−2．72（m，3H），2．53（d，J＝1．1，3H），2．50−2．38（m，2H），2．11−1．99（m，2H），1．91−1．80（m，2H），1．76（d，J＝7．0，3H），1．07（d，J＝6．5，6H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．22分、MS（ESIpos）：m／z＝534．2（M＋H）＋。
実施例224について記載される手順と同様に、以下の実施例を、STABおよび適当なケトンおよびアミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例226：メチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 実施例138（60mg、0．12mmol）およびDIPEA（0．11mL、0．61mmol）のDCM（1mL）中溶液に、カルボノクロリド酸メチル（0．028mL、0．37mmol）を添加し、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶液をDCM（5mL）で希釈し、水（2mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−SiO2カラム、ヘプタン−EtOAcで溶出）によって精製した。精製した物質をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物53mg（収率79％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．82（s，1H），7．55−7．49（m，2H），7．39（s，1H），6．75（d，J＝6．6Hz，1H），5．36（m，1H），4．62（tt，J＝6．9，3．4Hz，1H），3．76−3．68（m，5H），3．45−3．38（m，2H），2．53（s，3H），1．99−1．90（m，2H），1．81−1．73（m，2H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．53分、MS（ESIpos）m／z＝550（M＋H）＋。
実施例227：メチル4−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピペリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 実施例138（60mg、0．12mmol）およびDIPEA（0．11mL、0．61mmol）のDCM（1mL）中溶液に、カルボノクロリド酸エチル（0．035mL、0．37mmol）を添加し、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶液をDCM（5mL）で希釈し、水（2mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−SiO2カラム、ヘプタン−EtOAcで溶出）によって精製した。精製した物質をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物53mg（収率79％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．82（t，J＝1．3Hz，1H），7．53（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．52 d，J＝1．1Hz，1H），7．42−7．37（m，1H），6．74（d，J＝6．6Hz，1H），5．36（m，1H），4．66−4．58（m，1H），4．14（q，J＝7．1Hz，2H），3．77−3．68（m，2H），3．45−3．36（m，2H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），1．99−1．90（m，2H），1．81−1．73（m，2H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H），1．27（t，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．70分、MS（ESIpos）m／z＝564（M＋H）＋。
実施例228：エチル（3S）−3−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］ピロリジン−1−カルボキシレート
Figure 2017537122
 実施例203（40mg、0．08mmol）およびDIPEA（73μL、0．42mmol）のDCM（1mL）中溶液に、カルボノクロリド酸エチル（24μL、0．25mmol）を添加し、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶液をDCM（5mL）で希釈し、水（2mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−SiO2カラム、ヘプタン−EtOAc、3：2〜0：1で溶出）によって精製した。精製した物質をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物32．5mg（収率71％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．95（s，2H），7．91（s，1H），7．54（s，1H），7．52−7．48（m，1H），7．37（s，1H），6．75（d，J＝6．8Hz，1H），5．44−5．25（m，1H），5．03（m，1H），4．23−4．07（m，2H），3．65（s，4H），2．54（s，3H），2．21（m，2H），1．73（d，J＝7．1Hz，3H），1．26（m，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．52分、MS（ESIpos）：m／z＝550．15（M＋H）＋。
実施例229：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［1−（プロパン−2−イル）アゼチジン−3−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体35（20mg、0．043mmol）、2−ブロモプロパン（6．1μL、0．065mmol）および炭酸カリウム（11．9mg、0．086mmol）のアセトニトリル（0．5mL）中溶液を、マイクロ波中60℃で10分間、次いで、100℃で30分間加熱した。反応物を過剰の2−ブロモプロパン（約50μL）で再処理し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中5％MeOH中1％NH3で溶出する分取TLCによって精製した。次いで、物質をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物12．9mg（収率59％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．95（s，2H），7．88（s，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．46−7．40（m，1H），7．31（s，1H），6．81（s，1H），5．37（m，1H），5．02−4．89（m，1H），3．99（s，2H），3．29（s，2H），2．58（s，1H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H），1．05（d，J＝6．2Hz，6H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．34分、MS（ESIpos）：m／z＝506．1（M＋H）＋。
中間体93は、のシス異性体の混合物として形成された。SFCキラル精製（方法10）によって、実施例230（シス異性体1）および実施例231（シス異性体2）が得られた。
Figure 2017537122
実施例230：シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体93 243mgに対するSFCキラル精製（方法10）によって、標記化合物45．8mgが白色粉末として得られた。
SFCキラル分析（方法10）：100％e．e．、Rt＝1．59分
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．27（d，J＝7．0，1H），8．24（d，J＝8．8，1H），8．03（d，J＝8．8，1H），7．96−7．89（m，1H），7．64（d，J＝1．2，1H），7．59−7．52（m，2H），5．54−5．41（m，1H），4．85（d，J＝4．7，1H），4．50−4．36（m，1H），3．84−3．71（m，1H），2．54−2．51（m，3H），1．65（d，J＝7．2，3H），1．21（d，J＝6．2，3H），1．12（d，J＝6．4，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．11分、MS（ESIpos）：m／z＝481．1（M＋H）＋。
実施例231：シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体93 243mgに対するSFCキラル精製（方法10）によって、標記化合物43．8mgが白色粉末として得られた。
SFCキラル分析（方法10）：100％e．e．、Rt＝2．51分
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．27（d，J＝7．0，1H），8．24（d，J＝8．8，1H），8．03（d，J＝8．8，1H），7．95−7．90（m，1H），7．64（d，J＝1．2，1H），7．59−7．52（m，2H），5．52−5．45（m，1H），4．84（d，J＝4．8，1H），4．47−4．39（m，1H），3．83−3．75（m，1H），2．54−2．51（m，3H），1．65（d，J＝7．2，3H），1．22（d，J＝6．2，3H），1．11（d，J＝6．4，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝3．10分、MS（ESIpos）：m／z＝481．1（M＋H）＋。
実施例232：3−［（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 DMF（3．0mL）中の中間体5AZ（158mg、430μmol）、中間体VI（103mg、451μmol）、HATU（229mg、602μmol）およびDIPEA（300μl、1．7mmol）を完全に変換するまで室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残っている物質を分取HPLC（方法1）によって精製すると、標記化合物90mg（収率39％）が得られた。
LCMS（方法1）：rt：1．14分、MS ES＋m／z＝541（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．62（d，3H）2．25（d，4H）3．08−3．32（m，4H）4．93（br．s．，1H）5．30（t，1H）7．55−7．61（m，1H）7．63−7．74（m，2H）7．95（s，1H）9．05−9．25（m，3H）．
実施例232の調製について記載される手順と同様に、以下の誘導体を調製した：
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例329：2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例232について記載される手順と同様に、実施例329（69mg）を中間体5BXから調製した。
LCMS（方法1）：rt：1．30分、MS ES＋m／z＝507（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．24−1．32（s，3H）1．61（d，3H）1．65−1．74（m，1H）1．93（m，3H）3．70−3．84（m，2H）3．95（s，2H）5．20−5．40（m，1H）7．49−7．59（m，2H）7．64（d，1H）7．92（t，1H）9．06−9．23（m，3H）．
実施例329（54．5mg、108μmol）を分取キラルHPLC（方法A、エタノール2．5ml中54．5mg）によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例330（ジアステレオ異性体1、16mg、rt：5．6〜7．4分）および実施例331（ジアステレオ異性体2、16mg、rt：8．0〜10．1分）を得た。
実施例330 ジアステレオ異性体1；3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法A、rt：2．61分
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．28（s，3H）1．61（d，3H）1．65−1．75（m，1H）（m，3H）3．70−3．85（m，2H）3．95（d，2H）5．30（m，1H）7．55（m，2H）7．64（d，1H）7．92（t，1H）9．07−9．23（m，3H）．
実施例331 ジアステレオ異性体2；3−［（2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法A、rt：3．16分
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．28（s，3H）1．61（d，3H）1．65−1．77（m，1H）1．93（m，3H）3．70−3．86（m，2H）3．95（s，2H）5．30（m，1H）7．55（m，2H）7．64（d，1H）7．92（t，1H）9．05−9．24（m，3H）．
実施例332 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例232について記載される手順と同様に、実施例332（1070mg）を中間体5BYから調製した。
LCMS（方法1）：rt：1．32分、MS ES＋m／z＝507（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．21（s，3H）1．55−1．74（m，4H）1．93（m，1H）3．39（d，1H）3．71（d，1H）3．74−3．88（m，2H）3．96（s，2H）5．30（m，1H）7．47−7．71（m，3H）7．92（t，1H）9．07−9．25（m，3H）．
実施例332（1000mg、1．97mmol）を分取キラルHPLC（方法B、DCM／メタノール（1：1）7ml中1000mg）によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例333（ジアステレオ異性体1、294mg、rt：6．0〜8．0分）および実施例334（ジアステレオ異性体2、276mg、rt：9．0〜10．0分）を得た。
実施例333 ジアステレオ異性体1；3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法B、rt：2．89分
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．21（s，3H）1．61（m，4H）1．88−2．03（m，1H）3．39（d，1H）3．71（d，1H）3．81（td，2H）3．96（s，2H）5．30（m，1H）7．48−7．60（m，2H）7．64（d，1H）7．92（t，1H）9．04−9．24（m，3H）．
実施例334 ジアステレオ異性体2；3−［（3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル）メトキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法B、rt：4．26分
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．21（s，3H）1．51−1．74（m，4H）1．86−2．01（m，1H）3．39（d，1H）3．71（d，1H）3．80（td，2H）3．96（s，2H）5．30（m，1H）7．46−7．59（m，2H）7．64（d，1H）7．92（t，1H）9．06−9．25（m，3H）．
実施例335 2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−［（1−メチル6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例232について記載される手順と同様に、実施例335（760mg）を中間体5BZから調製した。
LCMS（方法1）：rt：1．09分、MS ES＋m／z＝520（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．60（d，3H）2．07（m，2H）2．18−2．43（m，2H）2．82（s，3H）3．37−3．51（m，1H）3．60−3．75（m，1H）4．96−5．13（m，1H）5．20−5．36（m，1H）7．52−7．70（m，3H）7．94（t，1H）9．04−9．23（m，3H）．
実施例335（700mg、1．35mmol）を分取キラルHPLC（方法E、DCM／メタノール（1：1）6ml中700mg）によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例336（ジアステレオ異性体1、150mg、rt：7．00〜9．00分）および実施例337（ジアステレオ異性体2、140mg、rt：10．00〜12．60分）を得た。
実施例336 ジアステレオ異性体1；3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法E、rt：2．11分
1H NMR（600MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，3H）2．07（m，2H）2．21−2．32（m，1H）2．33−2．43（m，1H）2．82（s，3H）3．39−3．50（m，1H）3．64−3．75（m，1H）5．05（m，1H）5．30（m，1H）7．56−7．72（m，3H）7．94（s，1H）9．06−9．23（m，3H）．
実施例337 ジアステレオ異性体2；3−［（1−メチル−6−オキソピペリジン−3−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法E、rt：2．88分
1H NMR（600MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，3H）2．01−2．14（m，2H）2．21−2．30（m，1H）2．33−2．42（m，1H）2．82（s，3H）3．37−3．49（m，1H）3．63−3．74（m，1H）4．95−5．12（m，1H）5．22−5．37（m，1H）7．55−7．71（m，3H）7．94（t，1H）9．12（s，3H）．
実施例338 シス異性体の混合物としての3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例232について記載される手順と同様に、実施例338（154mg）を中間体5CBから調製した。
LCMS（方法1）：rt：1．18分、MS ES＋m／z＝481（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．11（d，3H）1．21（dd，3H）1．61（d，3H）3．68−3．86（m，1H）4．34−4．48（m，1H）4．87（dd，1H）5．20−5．38（m，1H）7．53（m，2H）7．64（d，1H）7．89（s，1H）9．06−9．22（m，3H）．
実施例338（646mg、1．34mmol）を分取キラルHPLC（方法D、DCM／メタノール（1：1）5ml中646mg）によって2つのジアステレオ異性体に分離して、実施例339（シス異性体1、197mg、rt：9．7〜10．8分）および実施例340（シス異性体2、198mg、rt：11．7〜13．4分）を得た。
実施例339 シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法D、rt：5．73分
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）d［ppm］1．09−1．12（m，6H）1．21（d，3H）1．61（d，J＝7．35Hz，3H）3．69−3．85（m，1H）4．43（m，1H）4．86（d，1H）5．29（m，1H）7．47−7．58（m，2H）7．64（d，1H）7．89（t，1H）9．05−9．22（m，3H）．
実施例340 シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用キラルHPLC、方法D、rt：6．97分
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．09−1．14（m，3H）1．20（d，3H）1．61（d，3H）3．64−3．87（m，1H）4．33−4．50（m，1H）4．87（d，1H）5．18−5．38（m，1H）7．53（m，2H）7．64（d，1H）7．89（t1H）9．05−9．24（m，3H）．
実施例341
2つの立体異性体の混合物としての3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体109（100mg、187μmol）、ホルムアルデヒド（140μl、37％溶液、1．9mmol）、酢酸（107μl、100％、1．9mmol）の1，2−ジクロロエタン（1．5mL）中混合物を室温で30分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（113mg、1．9mmol）を添加し、混合物を室温で17時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、水層をDCMで2回抽出した。
合わせた有機層を減圧下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物57mg（収率55％）が得られた。
LCMS（方法1）：rt：0．92分、MS ES＋m／z＝548（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，6H）1．91（br．s．，2H）1．96−2．05（m，2H）2．16（s，6H）2．55−2．64（m，2H）2．71−2．86（m，2H）2．96−3．09（m，2H）3．58−3．70（m，2H）3．72−3．86（m，2H）3．90−4．05（m，4H）4．58−4．69（m，1H）4．71−4．85（m，1H）5．20−5．37（m，2H）7．51−7．69（m，6H）7．94（s，2H）9．12（s，4H）9．17−9．25（m，2H）．
実施例341（281mg、0．51mmol）を分取HPLC（方法F、DMSO 4ml中281mg）によって2つの立体異性体に分離して、実施例342（立体異性体1、125mg、rt：7．0〜8．0分）および実施例343（立体異性体2、100mg、rt：9．0〜11．0分）を得た。
実施例342 立体異性体1；3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用HPLC、方法F、rt：2．38分
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，3H）1．91（br．s．，2H）2．17（s，3H）3．05（d，2H）3．65（d，2H）3．98（d，2H）4．63（br．s．，1H）5．29（m，1H）7．51−7．70（m，3H）7．94（t，1H）9．12（s，2H）9．19（d，1H）．
実施例343 立体異性体2；3−［（7−メチル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
分析用HPLC、方法F、rt：2．89分
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．62（d，3H）2．00（br．s．，2H）2．14（s，3H）2．54−2．64（m，2H）2．69−2．82（m，2H）3．80（m，2H）3．95（m，2H）4．77（br．s．，1H）5．21−5．38（m，1H）7．49−7．72（m，3H）7．94（t，1H）9．13（s，2H）9．17−9．26（m，1H）．
実施例344 2つの立体異性体の混合物としての3−［（7−イソプロピル−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例341について記載される手順と同様に、実施例344（66．7mg）を中間体109（100mg、187μmol）から調製した。
LCMS（方法1）：rt：0．95分、MS ES＋m／z＝576（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］0．99（m，12H）1．61（d，6H）1．92（br．s．，2H）1．96−2．05（m，2H）2．60−2．78（m，6H）2．93−3．08（m，2H）3．62（m，2H）3．80（m，2H）3．91（m，4H）4．54−4．67（m，1H）4．71−4．84（m，1H）5．29（m，2H）7．50−7．67（m，6H）7．93（s，2H）9．12（s，4H）9．17−9．30（m，2H）．
実施例345 2つの立体異性体の混合物としてのメチル9−［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］−3−オキサ−7−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−7−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体109（100mg、187μmol）およびDIPEA（160μl、940μmol）のDCM（4．6mL）中混合物に、カルボノクロリド酸メチル（43μl、560μmol）を添加し、混合物を室温で17時間攪拌した。水およびDCMを添加し、相を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物75mg（収率68％）が得られた。
LCMS（方法1）：rt：1．20分、MS ES＋m／z＝592（M＋H）＋。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ［ppm］1．61（d，6H）1．81−1．95（m，2H）1．99（m，2H）3．21−3．32（m，2H）3．35−3．46（m，2H）3．58（d，6H）3．64−3．81（m，4H）3．97（m，6H）4．16−4．43（m，2H）4．84−4．99（m，2H）5．21−5．37（m，2H）7．54−7．72（m，6H）7．95（d，2H）．
実施例346：tert−ブチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5CE（28．21g、45．4mmol）、中間体VI（11．4g、50．0mmol）およびDIPEA（31．6mL、181．8mmol）の酢酸エチル（400mL）中溶液に、T3P（32mL、54．5mmol）を添加した。反応混合物を室温で15時間攪拌した。さらなる中間体VI（1g、4．55mmol）、DIPEA（3mL、17．7mmol）およびT3P（4mL、6．82mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（充填済KP−SiO2カラムでヘプタン中0〜100％EtOAcで溶出）によって精製すると、標記化合物14．8g（収率49％）が白色泡として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．96−7．88（m，1H），7．58−7．53（m，1H），7．54−7．52（m，1H），7．42−7．39（m，1H），6．79（br s，1H），5．43−5．31（m，1H），4．15−3．76（m，6H），3．64−3．54（m，1H），3．07−2．77（m，2H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H），1．48（s，9H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝4．02分、MS（ESIpos）：m／z＝608（M＋H）＋。
実施例347：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例346（14．7g、22．3mmol）のDCM（100mL）中溶液に、TFA（17．1mL）を添加した。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を2M水酸化ナトリウム（100mL）、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8に塩基性化した。有機層を分離し、水層をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物10．5g（収率93％）が淡黄色固体として得られた。バルク試料を使用して、さらに精製することなく実施例348を調製した。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．96（s，2H），7．83−7．79（m，1H），7．47（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），7．46−7．45（m，1H），7．40−7．37（m，1H），7．33−7．28（m，1H），5．42−5．32（m，1H），4．14−3．53（m，6H），3．21−3．13（m，1H），3．02−2．93（m，2H），2．86−2．74（m，1H），2．49（d，J＝1．0Hz，3H），1．70（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（方法A）Rt＝1．04分、MS（ESIpos）：m／z＝508（M＋H）＋。
分割量の実施例347（150mg）を、メタノール、次いで、メタノール中7Nアンモニアで溶出するSCXクロマトグラフィーによってさらに精製した。関連分画を減圧下で濃縮し、次いで、アセトニトリル／水から凍結乾燥すると、プロファイリングおよびキラル分析のための標記化合物145mgが得られた。
HPLCキラル分析（方法11）：99．3％e．e。Rt＝10．51分。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．94−7．80（m，1H），7．55（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．52−7．49（m，1H），7．41（dd，J＝2．3，1．5Hz，1H），6．78（d，J＝6．6Hz，1H），5．47−5．27（m，1H），4．16−3．64（m，5H），3．13−2．69（m，4H），2．52（d，J＝1．1Hz，3H），1．71（d，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．16分、MS（ESIpos）：m／z＝508（M＋H）＋。
実施例348：3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例347（10．3g、19．3mmol）、ホルムアルデヒド（7．2mL、37％水溶液、96．4mmol）および酢酸（1．10mL）をメタノール（250mL）中で合わせ、STAB（12．3g、57．8mmol）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3（100mL）溶液に溶解し、DCM（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（340g充填済KP−SiO2カラムでDCM中0〜10％MeOHで溶出）によって精製した。関連分画を濃縮し、次いで、アセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物6．75g（収率67％）が白色固体として得られた。
HPLCキラル分析（方法12）：100％e．e。Rt＝5．09分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．87−7．85（m，1H），7．57（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．52−7．50（m，1H），7．40（dd，J＝2．3，1．6Hz，1H），6．67（d，J＝6．5Hz，1H），5．42−5．29（m，1H），4．12（dd，J＝9．9，6．1Hz，1H），4．04（dd，J＝9．9，4．1Hz，1H），4．00−3．93（m，2H），3．79−3．72（m，1H），2．85−2．80（m，1H），2．72−2．65（m，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．33（s，3H），2．24−2．15（m，1H），2．08−2．00（m，1H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．15分、MS（ESIpos）m／z＝522（M＋H）＋。
実施例349：tert−ブチル（2S）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 中間体5CD（800mg、1．84mmol）、中間体VI（460mg、2．02mmol）およびDIPEA（0．96mL、5．51mmol）をDCM（7mL）中で合わせ、HATU（1050mg、2．76mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、DCMで希釈し、水で洗浄した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（50g充填済KP−SiO2カラムでDCM中0〜10％MeOHで溶出）によって精製すると、標記化合物1．6g（収率100％）が無色粘性油として得られた。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．88（s，1H），7．55（d，J＝2．2Hz，1H），7．49（d，J＝1．1Hz，1H），7．37（s，1H），7．11（d，J＝6．1Hz，1H），5．45−5．30（m，1H），4．21−3．49（m，10H），2．51（d，J＝0．9Hz，3H），1．71（d，J＝7．1Hz，3H），1．47（s，9H）．
LC−MS（方法A）Rt＝1．32分、MS（ESIpos）m／z＝608（M＋H）＋。
実施例350：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例349（1．6g、1．98mmol）のDCM（16mL）中溶液に、TFA（3mL）を添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層をさらなるDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物0．87g（収率87％）が淡黄色固体として得られた。
HPLCキラル分析（方法11）：100％e．e。Rt＝9．04分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ 8．93（s，2H），7．86（s，1H），7．56−7．53（m，2H），7．52−7．48（m，1H），7．42−7．37（m，1H），6．81（d，J＝6．6Hz，1H），5．40−5．31（m，1H），4．07（dd，J＝9．9，6．0Hz，1H），4．01（dd，J＝9．9，4．2Hz，2H），3．98−3．86（m，2H），3．75−3．66（m，1H），3．06−2．99（m，1H），2．98−2．90（m，1H），2．90−2．84（m，1H），2．78（dd，J＝11．9，10．4Hz，1H），2．52（s，3H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．14分、MS（ESIpos）m／z＝508（M＋H）＋。
実施例351：3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 DCE（3mL）中の実施例350（238mg、0．47mmol）、ホルムアルデヒド（37％水溶液、0．07mL、0．94mmol）および酢酸（0．03mL、0．47mmol）を15分間攪拌した後、STAB（149mg、0．70mmol）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を高pH分取HPLC（方法A）によって精製すると、標記化合物144mg（収率59％）が得られ、これを凍結乾燥して白色粉末にした。
HPLCキラル分析（方法12）：92．4％e．e。Rt＝4．5分。
1H NMR（250MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．86（s，1H），7．56（d，J＝1．4Hz，1H），7．51（d，J＝1．2Hz，1H），7．41（s，1H），6．71（d，J＝6．1Hz，1H），5．43−5．30（m，1H），4．17−3．90（m，4H），3．80−3．65（m，1H），3．10−2．75（m，4H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），1．72（d，J＝7．1Hz，3H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．06分、MS（ESIpos）522（M＋H）＋。
実施例347および実施例350は、ジアステレオ異性体の混合物（実施例352）として調製し、その後、HPLCキラル精製（方法11）によって分離することもできる。
実施例352：実施例347（ジアステレオ異性体1）と実施例350（ジアステレオ異性体2）の混合物として形成される3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 DCM（5mL）に溶解した中間体114（197mg、0．30mmol）の溶液に、TFA（0．5mL、6．0mmol）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和した。有機相を回収し、水相をDCM（2×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物177．0mg（収率100％）が泡として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．91−8．87（m，2H），7．74−7．69（m，1H），7．40−7．31（m，3H），7．26−7．22（m，1H），5．34−5．26（m，1H），4．13−3．97（m，3H），3．96−3．80（m，2H），3．36−3．26（m，1H），3．19−3．01（m，2H），3．00−2．90（m，1H），2．44−2．40（m，3H），1．66−1．62（m，3H）．
LC−MS（方法A）Rt＝0．98分、MS（ESIpos）：m／z＝508（M＋H）＋。
実施例347：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2R）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
HPLCキラル精製（方法11）を実施例352のジアステレオ異性体混合物60mgに実施して標記化合物22mgを得た。
HPLCキラル分析（方法11）：95．4％e．e。Rt＝10．81分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．92（s，2H），7．85（t，J＝1．3Hz，1H），7．53（dd，J＝2．3，1．5Hz，2H），7．50−7．48（m，1H），7．40−7．35（m，1H），6．90（d，J＝6．6Hz，1H），5．39−5．29（m，1H），4．06（dd，J＝9．9，6．1Hz，1H），3．98（dd，J＝9．9，4．2Hz，3H），3．96−3．91（m，1H），3．91−3．85（m，1H），3．73−3．64（m，1H），3．04−2．97（m，1H），2．96−2．82（m，2H），2．76（dd，J＝12．0，10．4Hz，1H），2．51（d，J＝1．0Hz，3H），1．68（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．08分、MS（ESIpos）：m／z＝508（M＋H）＋。
実施例350：3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（2S）−モルホリン−2−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
HPLCキラル精製（方法11）を実施例352のジアステレオ異性体混合物60mgに実施して、標記化合物13．8mgを得た。
HPLCキラル分析（方法11）：100％e．e。Rt＝9．39分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．87−7．83（m，1H），7．52（dd，J＝2．3，1．5Hz，2H），7．50−7．48（m，1H），7．40−7．35（m，1H），6．93（d，J＝6．7Hz，1H），5．39−5．30（m，1H），4．06（dd，J＝9．9，6．0Hz，4H），4．00（dd，J＝9．9，4．2Hz，1H），3．97−3．92（m，1H），3．92−3．86（m，1H），3．74−3．65（m，1H），3．05−2．98（m，1H），2．97−2．83（m，2H），2．77（dd，J＝11．9，10．5Hz，1H），2．51（d，J＝1．0Hz，3H），1．69（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．08分、MS（ESIpos）：m／z＝508（M＋H）＋。
実施例348および実施例351は、ジアステレオ異性体の混合物（実施例353）として調製し、その後、HPLCキラル精製（方法12）によって分離することもできる。
実施例353：実施例348（ジアステレオ異性体2）と実施例351（ジアステレオ異性体1）の混合物として形成される3−｛［4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例347と実施例350の混合物（94．4mg、0．19mmol）、ホルムアルデヒド（37％水溶液、70μL、0．93mmol）および酢酸（100μL）をメタノール（2mL）中で合わせ、STAB（118mg、0．56mmol）を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3（5mL）溶液に溶解し、次いで、DCM（3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物をアセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物78．7mg（収率81％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．88−7．84（m，1H），7．57（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．54−7．50（m，1H），7．42−7．38（m，1H），6．62（d，J＝6．4Hz，1H），5．40−5．31（m，1H），4．16−4．08（m，1H），4．08−4．01（m，1H），4．00−3．92（m，2H），3．80−3．71（m，1H），2．86−2．79（m，1H），2．71−2．65（m，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．33（s，3H），2．24−2．15（m，1H），2．09−2．00（m，1H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H）．
LC−MS（分析方法D）Rt＝3．17分、MS（ESIpos）：m／z＝522（M＋H）＋。
実施例348：3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
HPLCキラル精製（方法12）を実施例353のジアステレオ異性体混合物52．4mgに実施して、標記化合物22．9mg（収率44％）を得た。
HPLCキラル分析（方法11）：96．4％e．e。Rt＝5．15分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．87（s，1H），7．58（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．41（s，1H），6．71（s，1H），5．36（m，1H），4．17−4．10（m，1H），4．09−4．02（m，2H），3．97（dd，J＝11．6，1．6Hz，1H），3．82（t，J＝11．0Hz，1H），2．91（d，J＝10．9Hz，1H），2．76（d，J＝10．7Hz，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．39（s，3H），2．28（s，1H），2．14（s，1H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．11分、MS（ESIpos）：m／z＝522（M＋H）＋。
実施例351：3−｛［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
HPLCキラル精製（方法12）を実施例353のジアステレオ異性体混合物52．4mgに実施して、標記化合物21．6mg（収率41％）を得た。
HPLCキラル分析（方法11）：100％e．e。Rt＝4．58分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．87（s，1H），7．58（dd，J＝2．3，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．41（s，1H），6．71（s，1H），5．36（m，1H），4．16−4．01（m，3H），4．00−3．93（m，1H），3．81（t，J＝11．0Hz，1H），2．91（d，J＝11．0Hz，1H），2．76（d，J＝10．5Hz，1H），2．53（d，J＝1．0Hz，3H），2．39（s，3H），2．28（s，1H），2．15（s，1H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝3．31分、MS（ESIpos）：m／z＝522（M＋H）＋。
中間体132は、2つのジアステレオ異性体の混合物として形成された。SFCキラル精製（方法13）によって、ジアステレオ異性体1（実施例354）およびジアステレオ異性体2（実施例355）が得られた。
Figure 2017537122
実施例354：ジアステレオ異性体1；3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体132 55．2mgに対するSFCキラル精製（方法13）、引き続いてSCX−2カートリッジ精製によって、標記化合物14mgが得られた。
SFCキラル分析（方法13）：100％e．e。Rt＝2．17分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．97（s，2H），7．84（s，1H），7．53（s，1H），7．50（s，1H），7．44（s，1H），7．02（s，1H），5．36（q，J＝7．0Hz，1H），4．23−3．99（m，2H），3．43−3．22（m，1H），3．09（d，J＝12．8Hz，1H），2．95（dd，J＝29．1，13．9Hz，1H），2．73（s，1H），2．52（s，3H），2．09−2．02（m，1H），1．94−1．78（m，3H），1．73（d，J＝7．1Hz，3H），1．67−1．60（m，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．14分、MS（ESIpos）：m／z＝524．4（M＋H）＋。
実施例355：ジアステレオ異性体2；3−（フルオロピペリジン−3−イル）メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体132 55．2mgに対するSFCキラル精製（方法13）、引き続いてSCX−2カートリッジ精製によって、標記化合物15mgが得られた。
SFCキラル分析（方法13）：98．2％e．e。Rt＝3．26分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．90（s，2H），7．74（s，1H），7．42（s，1H），7．41（s，1H），7．37（s，1H），6．97（s，1H），5．40−5．20（m，1H），4．15−3．90（m，2H），3．38−3．19（m，1H），3．06（d，J＝11．3Hz，1H），2．88（dd，J＝29．9，13．7Hz，1H），2．68（t，J＝11．1Hz，1H），2．43（s，3H），2．05−1．90（m，2H），1．87−1．73（m，2H），1．65（d，J＝7．0Hz，3H），1．60−1．55（m，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．12分、MS（ESIpos）：m／z＝524．4（M＋H）＋。
中間体147は、2つのジアステレオ異性体の混合物として形成された。SFCキラル精製（方法14）によって、ジアステレオ異性体1（実施例356）およびジアステレオ異性体2（実施例357）が得られた。
Figure 2017537122
実施例356：ジアステレオ異性体1；3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体147 46mgのSFCキラル精製（方法14）によって、標記化合物11mgが得られた。
SFCキラル分析（方法14）：100％e．e。Rt＝2．56分。
1H NMR（500MHz，Methanol−d4）：δ［ppm］9．02（s，2H），7．95（s，1H），7．66（s，1H），7．57（s，1H），7．53（s，1H），5．34（q，J＝7．1Hz，1H），4．31−4．11（m，2H），3．03−2．88（m，1H），2．70（d，J＝11．0Hz，1H），2．54（s，3H），2．43（dd，J＝26．8，12．3Hz，1H），2．31（s，3H），2．22（t，J＝10．6Hz，1H），2．00−1．86（m，2H），1．77（d，J＝11．8Hz，1H），1．70（d，J＝7．1Hz，3H），1．68−1．63（m，1H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．18分、MS（ESIpos）：m／z＝538（M＋H）＋。
実施例357：ジアステレオ異性体2；3−｛［3−フルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
中間体147 46mgに対するSFCキラル精製（方法14）、引き続いてSCX−2カートリッジ精製によって、標記化合物10mgが得られた。
SFCキラル分析（方法14）：97．6％e．e。Rt＝3．06分。
1H NMR（500MHz，Methanol−d4）：δ［ppm］9．02（s，2H），7．96（s，1H），7．69−7．63（m，1H），7．57（d，J＝1．1Hz，1H），7．55−7．50（m，1H），5．34（q，J＝7．1Hz，1H），4．34−4．06（m，2H），3．09（s，1H），2．80（d，J＝10．2Hz，1H），2．61−2．47（m，4H），2．39（s，3H），2．32（t，J＝10．1Hz，1H），2．05−1．88（m，2H），1．83−1．66（m，5H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．15分、MS（ESIpos）m／z＝538．4（M＋H）＋。
実施例346について記載される手順と同様に、以下の実施例を、TFAおよび対応するN−Boc保護アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例360：3−｛［（3R）−4−メチルモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体28CM（129mg、0．37mmol）、中間体VI（92．7mg、0．41mmol）およびDIPEA（128．98μL、0．74mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（1mL）中攪拌溶液に、室温でHATU（211．17mg、0．56mmol）を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。物質をMeCN、水およびDMSOに溶解し、分取HPLC（方法A）によって精製した。純粋な分画を蒸発させた後、凍結乾燥すると、標記化合物107mg（収率54．9％）が白色綿状固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．86（t，J＝1．3Hz，1H），7．56（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），7．41−7．39（m，1H），6．60（d，J＝6．5Hz，1H），5．36（m，1H），4．14−4．10（m，2H），3．93（dd，J＝11．2，3．0Hz，1H），3．83（dt，J＝11．4，2．8Hz，1H），3．71（td，J＝10．9，2．5Hz，1H），3．60（dd，J＝11．3，9．4Hz，1H），2．77（dt，J＝11．8，2．5Hz，1H），2．61−2．55（m，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．46−2．42（m，1H），2．41（s，3H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．09分、MS（ESIpos）：m／z＝522．1（M＋H）＋。
実施例360について記載される手順と同様に、以下の実施例を、HATUおよび対応するカルボン酸および一級アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例366：3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体138（82mg、0．16mmol）のメタノール（2mL）中溶液に、ホルムアルデヒド（37％水溶液、0．02mL、0．32mmol）および酢酸（0．009mL、0．16mmol）を添加し、反応物を室温で15分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（51mg、0．24mmol）を添加し、反応物を1．5時間攪拌した。反応混合物をSCXカートリッジ（メタノールで洗浄、メタノール中7Nアンモニアで溶出）に通し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水を用いて研和し、濾過し、高真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物37mg（収率44％）がベージュ色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］9．13（d，J＝7．3Hz，1H），8．83（s，1H），8．12−8．05（m，1H），7．94（s，1H），7．90（d，J＝8．1Hz，1H），7．65（s，1H），7．55（s，2H），5．29（m，1H），4．12（d，J＝4．9Hz，2H），3．83（d，J＝10．4Hz，2H），3．64−3．45（m，1H），2．80（d，J＝11．0Hz，1H），2．67−2．57（m，1H），2．21（s，3H），2．02（td，J＝11．2，3．0Hz，1H），1．94（t，J＝10．6Hz，1H），1．57（d，J＝7．1Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．18分、MS（ESIpos）：m／z＝521．2（M＋H）＋。
実施例366について記載される手順と同様に、以下の実施例を、STABおよび対応するアミンおよびアルデヒドまたはケトン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
中間体383は、2つのジアステレオ異性体の混合物として形成された。SFCキラル精製（方法15）によって、ジアステレオ異性体1（実施例384）およびジアステレオ異性体2（実施例385）が得られた。
実施例384：ジアステレオ異性体1；3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
実施例383 90．3mgに対するSFCキラル精製（方法15）によって、標記化合物32．9mgが白色固体として得られた。
SFCキラル分析（方法15）：99．2％e．e。Rt＝1．71分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．84（t，J＝1．4Hz，1H），7．54（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．54−7．52（m，1H），7．39（dd，J＝2．3，1．6Hz，1H），6．58（d，J＝6．4Hz，1H），5．37（m，1H），4．39（dd，J＝9．4，3．8Hz，1H），4．06（t，J＝9．2Hz，1H），3．03（d，J＝10．4Hz，1H），2．79−2．72（m，1H），2．65−2．56（m，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．41−2．31（m，4H），2．31−2．20（m，1H），2．14−2．00（m，2H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．32分、MS（ESIpos）：m／z＝556（M＋H）＋。
実施例385：ジアステレオ異性体2；3−｛［4，4−ジフルオロ−1−メチルピペリジン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
実施例383 90．3mgのSFCキラル精製（方法15）によって、標記化合物27mgが得られた。
SFCキラル分析（方法15）：99．9％e．e。Rt＝2．06分。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．84（t，J＝1．4Hz，1H），7．55（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．53（d，J＝1．2Hz，1H），7．39（dd，J＝2．3，1．6Hz，1H），6．57（d，J＝6．5Hz，1H），5．37（m，1H），4．40（dd，J＝9．4，3．8Hz，1H），4．06（t，J＝9．2Hz，1H），3．02（d，J＝10．4Hz，1H），2．75（d，J＝11．2Hz，1H），2．65−2．55（m，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），2．39−2．31（m，4H），2．26（t，J＝10．1Hz，1H），2．07（m，2H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝2．32分、MS（ESIpos）：m／z＝556（M＋H）＋。
実施例346について記載される手順と同様に、以下の実施例を、T3Pおよび対応するカルボン酸および一級アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例390：3−｛［（2R）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例347（80mg、0．15mmol）、ヨードエタン（14．5μL、0．18mmol）および炭酸カリウム（31mg、0．23mmol）のアセトニトリル（2mL）中溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を20分間マイクロ波照射により80℃に加熱した。反応物をヨードエタン（14．5μL、0．18mmol）で再処理し、さらに20分間マイクロ波照射により80℃に加熱した。反応混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLC（方法A）によって精製し、MeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物40．4mg（収率50％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．87（t，J＝1．4Hz，1H），7．57（dd，J＝2．4，1．5Hz，1H），7．52（d，J＝1．2Hz，1H），7．41（dd，J＝2．3，1．6Hz，1H），6．63（d，J＝6．5Hz，1H），5．36（m，1H），4．12（dd，J＝9．9，6．0Hz，1H），4．05（dd，J＝9．9，4．1Hz，1H），4．01−3．94（m，2H），3．76（td，J＝11．4，2．4Hz，1H），2．91（d，J＝11．1Hz，1H），2．77（d，J＝11．5Hz，1H），2．53（d，J＝1．1Hz，3H），2．46（q，J＝7．2Hz，2H），2．17（td，J＝11．4，3．3Hz，1H），2．03（t，J＝10．7Hz，1H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H），1．11（t，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法F）Rt＝2．17分、MS（ESIpos）：m／z＝536（M＋H）＋。
実施例391：3−｛［（2R）−4−（2，2−ジフルオロエチル）モルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例347（100mg、0．19mmol）、1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタン（20μL、0．21mmol）および炭酸カリウム（40mg、0．29mmol）の無水アセトニトリル（3mL）中攪拌混合物を20分間マイクロ波照射により80℃に加熱した。さらなる1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタン（40μL、0．42mmol）および炭酸カリウム（40mg、0．29mmol）を添加し、反応混合物を20分間マイクロ波照射により100℃に加熱した。さらなる量の1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタン（100μL、2．1mmol）を添加し、反応混合物を3時間マイクロ波照射により100℃に加熱した。さらなる1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタン（100μL、2．1mmol）を添加し、反応混合物を2時間マイクロ波照射により100℃に加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法B）により精製し、次いで、アセトニトリル／水から凍結乾燥すると、標記化合物64mg（収率58％）が白色固体として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．93（s，2H），7．87（s，1H），7．56（dd，J＝2．3，1．4Hz，1H），7．52（d，J＝1．1Hz，1H），7．43−7．35（m，1H），6．62（d，J＝6．3Hz，1H），5．92（t，J＝55．9Hz，1H），5．36（m，1H），4．11（dd，J＝9．8，5．7Hz，1H），4．04（dd，J＝9．8，4．4Hz，1H），4．01−3．96（m，1H），3．96−3．92（m，1H），3．81−3．72（m，1H），2．94（d，J＝11．1Hz，1H），2．84−2．74（m，3H），2．53（d，J＝0．9Hz，3H），2．48（td，J＝11．3，2．7Hz，1H），2．35（t，J＝10．6Hz，1H），1．71（d，J＝7．2Hz，3H）．
LC−MS（分析方法F）Rt＝3．24分、MS（ESIpos）：m／z＝572（M＋H）＋。
実施例392：メチル（2R）−2−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
Figure 2017537122
 実施例347（35mg、69．0μmol）のDCM（1mL）中溶液に、室温でDIPEA（24μL、138μmol）およびクロロギ酸メチル（8．0μL、103μmol）を添加した。反応物を1時間攪拌し、次いで、DCM（3mL）で希釈し、飽和NaHCO3（3mL）で洗浄した。水層をDCM（2×3mL）で抽出した。合わせたDCM層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をBiotage Isolera（商標）クロマトグラフィー（10g充填済KP−SiO2カラムでDCM中0〜20％MeOHで溶出）によって精製し、生成物をMeCN／水から凍結乾燥すると、標記化合物31．8mg（収率82％）が白色粉末として得られた。
1H NMR（500MHz，Chloroform−d）：δ［ppm］8．94（s，2H），7．88（s，1H），7．57（dd，J＝2．4，1．4Hz，1H），7．53（d，J＝1．1Hz，1H），7．42−7．39（m，1H），6．64（d，J＝5．8Hz，1H），5．36（m，1H），4．21−4．09（m，2H），4．07（dd，J＝9．9，4．7Hz，1H），4．02−3．87（m，2H），3．86−3．78（m，1H），3．74（s，3H），3．61（t，J＝11．6Hz，1H），3．07（s，1H），2．93（s，1H），2．54（d，J＝1．1Hz，3H），1．72（d，J＝7．2Hz，3H）．
LCMS（分析方法D）Rt＝4．31分、MS（ESIpos）：m／z＝566（M＋H）＋。
実施例392について記載される手順と同様に、以下の実施例を、対応する二級アミンおよびクロロギ酸エステル出発物質から調製した。
Figure 2017537122
実施例394：3−（アゼチジン−3−イルメトキシ）−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体148（90．0mg、156μmol）、TFA（60μL、780μmol）のDCM中混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を分取HPLC（方法1、LCMS、Rt：0．85分）によって精製すると、標記化合物15．0mg（収率18％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．61（d，3H）3．10−3．21（m，1H）3．63−3．78（m，2H）3．93（s，2H）4．27（d，2H）5．19−5．39（m，1H）7．49−7．70（m，3H）7．88−7．99（m，1H）9．12（s，2H）9．20−9．33（m，1H）．
LCMS、方法1、rt：0．85分、MS ES＋m／z＝478（M＋H）＋。
実施例395：3−｛［（3R）−4−メチル−5−オキソモルホリン−3−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 中間体5CX（417mg、1．15mmol）、中間体VI（367mg、1．61mmol）、HATU（1．05g、2．76mmol）およびDIPEA（980μL、5．8mmol）のDMF（52mL）中混合物を60°Cで12時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／EE勾配）によって精製すると、標記化合物313mg（収率49％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．61（d，3H）3．01（s，3H）3．70−3．81（m，1H）3．89（d，1H）3．96−4．12（m，3H）4．22−4．41（m，2H）5．30（s，1H）7．50−7．70（m，3H）7．96（t，1H）9．06−9．27（m，3H）．
LCMS、方法1、rt：1．15分、MS ES＋m／z＝536（M＋H）＋。
実施例395について記載される合成手順と同様に、以下の実施例を、それぞれの出発物質から調製した：
Figure 2017537122
Figure 2017537122
Figure 2017537122
実施例407：2つのジアステレオ異性体の混合物としての3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−1−イルメトキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例404（610mg、984μmol）、TFA（5．0mL、65mmol）のDCM（50mL）中混合物を完全に変換するまで攪拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。水、飽和NaHCO3水溶液およびDCMを添加し、相を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固し、分取HPLC（方法1、LCMS、Rt：0．90分）によって精製すると、標記化合物480．0mg（収率94％）が得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．61（d，3H）1．67−1．80（m，2H）2．92−3．03（m，2H）3．62−3．84（m，3H）4．36−4．53（m，2H）5．30（t，1H）7．52−7．67（m，3H）7．93（t，1H）9．08−9．24（m，3H）．
LCMS、方法1、室温：0．88分、MS ES＋m／z＝520（M＋H）＋。
実施例366について記載される合成手順と同様に、以下の実施例を、STABおよび対応するアミンおよびアルデヒドまたはケトン出発物質を用いて調製し、分取HPLC（方法1）によって精製した：
Figure 2017537122
実施例409：2つのジアステレオマーの混合物としてのメチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
Figure 2017537122
 実施例407（105mg、202μmol）、DIPEA（180μL、1．0mmol）のDCM（5mL）中混合物に、カルボノクロリド酸メチル（47μL、610μmol）を添加し、混合物を完全に変換するまで攪拌した。水およびDCMを添加し、層を蒸発させた。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣を分取HPLC（方法1、LCMS、Rt：1．19分）によって精製すると、標記化合物70．0mg（収率60％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．61（d，3H）1．92（s，2H）3．34−3．54（m，2H）3．61（d，3H）3．73−3．93（m，2H）4．39−4．61（m，3H）5．30（s，1H）7．53−7．70（m，3H）7．94（t，1H）9．07−9．26（m，3H）．
LCMS、方法1、rt：1．19分、MS ES＋m／z＝578（M＋H）＋。
実施例410：2つのジアステレオマーの混合物としてのエチル1−｛［3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝カルバモイル）フェノキシ］メチル｝−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン−5−カルボキシレート
Figure 2017537122
 実施例407（50．0mg、96．2μmol）、DIPEA（84μL、480μmol）のDCM（2．4mL）中混合物に、カルボノクロリド酸エチル（31．3mg、289μmol）を添加し、混合物を完全に変換するまで攪拌した。水およびDCMを添加し、層を蒸発させた。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣を分取HPLC（方法1、LCMS、Rt：1．25分）によって精製すると、標記化合物40．0mg（収率70％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．19（q，3H）1．61（d，3H）1．91（br．s．，2H）3．35−3．57（m，2H）3．71−3．91（m，2H）3．99−4．14（m，2H）4．38−4．58（m，3H）5．30（s，1H）7．51−7．71（m，3H）7．94（t，1H）9．07−9．24（m，3H）．
LCMS、方法1、rt：1．25分、MS ES＋m／z＝592（M＋H）＋。
実施例411：3−｛［（2S）−4−エチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
Figure 2017537122
 実施例350（50mg、0．10mmol）を室温でDCE（1mL）に溶解した。アセトアルデヒド（55μL）および酢酸（5μL）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。STAB（63mg、0．30mmol）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3（2mL）で中和し、DCM（2×2mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。2回の注入での分取HPLC（方法A）による精製によって、標記化合物11mg（収率20％）が得られた。
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］1．01（t，J＝7．2，3H），1．61（d，J＝7．1，3H），1．93（t，J＝10．6，1H），2．01（td，J＝11．3，3．2，1H），2．35（q，J＝7．2，2H），2．51（s，3H），2．66−2．74（m，1H），2．85−2．92（m，1H），3．55（td，J＝11．2，2．4，1H），3．77−3．86（m，2H），4．07−4．15（m，2H），5．25−5．34（m，1H），7．54（d，J＝1．3，2H），7．64（d，J＝1．2，1H），7．92（t，J＝1．4，1H），9．12（s，2H），9．15（d，J＝7．1，1H）．
LC−MS（分析方法A）Rt＝2．17分、MS（ESIpos）：m／z＝536．1（M＋H）＋。
実施例346について記載される手順と同様に、以下の実施例を、T3Pおよび対応するカルボン酸および一級アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例347について記載される手順と同様に、以下の実施例を、TFAおよび対応するN−Boc保護アミン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
実施例366について記載される手順と同様に、以下の実施例を、STABおよび対応するアミンおよびアルデヒドまたはケトン出発物質を用いて調製した。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。
分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。
本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。
非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。
医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピル−メチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。
滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。
非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。
医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。
意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。
例えば、本発明の化合物は、既知のホルモン治療剤と組み合わせることができる。
特に、本発明の化合物は、ホルモン避妊薬と組み合わせて、または併用して投与することができる。ホルモン避妊薬は、例えば、混合経口避妊薬（COC）もしくはプロゲスチン単剤ピル（POP）、またはホルモン含有装置、例えば、植込錠、パッチもしくは膣内リングとして、経口、皮下、経皮、子宮内または膣内経路を介して投与することができる。
COCには、それだけに限らないが、エストロゲン（エストラジオール）とプロゲストーゲン（プロゲスチン）との組み合わせを含む、避妊薬または避妊法が含まれる。エストロゲン部分は、COCエチニルエストラジオールのほとんどに含まれる。いくつかのCOCは、エストラジオールまたは吉草酸エストラジオールを含有する。
前記COCは、プロゲスチンノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲストまたは酢酸ノメゲストロールを含有する。
避妊薬には、例えば、それだけに限らないが、エチニルエストラジオールとドロスピレノンの両方を含有するYasmin、Yaz；レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを含有するMicrogynonまたはMiranova；エチニルエストラジオールおよびデソゲストレルを含有するMarvelon；エチニルエストラジオールおよびジエノゲストを含有するValette；エチニルエストラジオールおよび酢酸クロルマジノンを含有するBelaraおよびEnriqa；有効成分として吉草酸エストラジオールおよびジエノゲストを含有するQlaira；ならびにエストロジオールおよびノルメゲストロール（normegestrol）を含有するZoelyが含まれる。
POPは、合成プロゲストーゲン（プロゲスチン）のみを含有し、エストロゲンを含有しない避妊ピルである。これらは口語的にミニピルとして知られている。
POPには、それだけに限らないが、デソゲストレルを含有するCerazette；レボノルゲストレルを含有するMicrolutおよびノルエチンドロンを含有するMicronorが含まれる。
他のプロゲステロン単剤形態は、子宮内避妊具（IUD）、例えば、レボノルゲストレルを含有するMirena、または注射剤、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンを含有するDepo−Provera、または植込錠、例えば、エトノゲストレルを含有するImplanonである。
本発明の化合物との組み合わせに適した避妊効果を有する他のホルモン含有装置は、膣リング、例えば、エチニルエストラジオールおよびエトノゲストレルを含有するNuvaring、または経皮システム、例えば、避妊パッチ、例えば、エチニルエストラジオールおよびゲストデンを含有するOrtho−EvraまたはApleek（Lisvy）である。
本発明の好ましい実施形態は、上記のCOCまたはPOPまたは他のプロゲスチン単剤形態ならびに膣リングまたは避妊パッチと組み合わせた一般式（I）の化合物の投与である。
本発明の化合物を、P2X3受容体に関連するまたはP2X3受容体によって媒介される疾患の治療および／または予防のために既に承認されているまたはまだ開発中の治療薬または有効成分と組み合わせることができる。
尿路疾患を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、以下の適応症において治療剤として施用することができる任意の物質と組み合わせて、または併用して投与することができる：
膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態。
過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、行動療法、例えば、食事、生活習慣または膀胱訓練と独立にまたはこれに加えて、抗コリン薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテルジン；βー3アゴニスト、例えば、ミラベグロン；神経毒、例えば、オナボツリヌス毒素A；または抗うつ薬、例えば、イミプラミン、デュロキセチンと組み合わせて、または併用して投与することができる。
間質性膀胱炎を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、行動療法、例えば、食事、生活習慣または膀胱訓練と独立にまたはこれに加えて、ペントサン、例えば、elmiron（登録商標）；NSAIDS（非ステロイド性抗炎症薬）、非選択的NSAIDS、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン；ならびにCox−2選択的NSAIDS、例えば、パレコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン；または抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジンと組み合わせて、または併用して投与することができる。
婦人科疾患を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、以下の適応症において治療剤として施用することができる任意の物質と組み合わせて、または併用して投与することができる：
月経困難症（原発性および続発性月経困難症を含む）；性交疼痛症；子宮内膜症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）。
月経困難症（原発性および続発性月経困難症を含む）；性交疼痛症；子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、疼痛薬、特に、NSAIDS、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン；ならびにCox−2選択的NSAIDS、例えば、パレコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブと組み合わせてまたは併用して；あるいは排卵阻害治療、特に上記のCOCまたは避妊パッチ、例えば、Ortho−EvraまたはApleek（Lisvy）と組み合わせて；あるいはプロゲストーゲン、例えば、ジエノゲスト（Visanne）と併用して；あるいはGnRH類似体、特に、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、例えばリュープロレリン、ナファレリン、ゴセレリン、セトロレリクス、アバレリクス、ガニレリクス、デガレリクスと併用して；あるいはアンドロゲン：ダナゾールと併用して投与することができる。
疼痛または疼痛症候群と関連する疾患を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、以下の適応症において治療剤として施用することができる任意の物質と組み合わせて、または併用して投与することができる：
疼痛関連疾患または障害、例えば、痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害。
本発明の化合物は、炎症性疾患、炎症性疼痛または全身疼痛状態を治療することを意図した他の薬理学的薬剤および化合物と組み合わせることができる。
既に承認され市販されている周知の医薬品に加えて、本発明の化合物を、PTGES（プロスタグランジンEシンターゼ）の阻害剤、IRAK4の阻害剤（インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4）およびプロスタノイドEP4受容体（プロスタグランジンE2受容体4）のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
特に、本発明の化合物を、炎症性疾患、炎症性疼痛または全身性疼痛状態を治療することを意図したおよび／または子宮内膜増殖および子宮内膜症関連症状を妨害する薬理学的子宮内膜症薬、すなわちアルド・ケト還元酵素阻害剤1C3（AKR1C3）およびプロラクチン受容体の機能的遮断抗体と組み合わせて投与することができる。
慢性咳嗽および慢性咳嗽に関連する症状を治療および／または予防するために、本発明の化合物を、咳抑制剤、例えば、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、コデインまたはヒドロコドン；好酸球性気管支炎、COPDまたは喘息を治療するための吸入剤、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、テオフィリン、イパトロピウムブロミド、モンテルカストまたはサルブタモール；呑酸を治療するために使用されるプロトンポンプ阻害剤などの薬物、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン；および機能調整剤、例えば、メトクロプラミド；鼻または局所グルココルチコイド、例えば、フルチカゾンまたはモメタゾンまたはトリアムシノロン；または経口抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンと組み合わせて、または併用して投与することができる。
本発明の化合物は、がんの治療、予防または管理を意図した他の薬理学的薬剤および化合物と組み合わせることができる。
特に、本発明の化合物は、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、Ado−トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンギオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エポエチンζ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、
ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガミシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニル、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリドK、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニソン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、
キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム186エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微粒子、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせて投与することができる。
さらに、本発明の化合物は、がん関連疼痛および慢性疼痛を治療するための周知の有効成分と組み合わせることができる。このような組み合わせには、それだけに限らないが、NSAIDS（非選択的NSAIDS、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェンおよびインドメタシン；およびCox−2選択的NSAIDS、例えば、パレコキシブ、エトリコキシブおよびセレコキシブ）、ステップIIオピオイド（例えば、リン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロ−コデイン、トラマドール）、ステップIIIオピオイド（例えば、モルヒネ、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシモルホン、オキシコドンおよびヒドロモルホン）；およびがん疼痛を治療するために使用される他の医薬品、例えば、ステロイド（デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンなど）；ビスホスホネート（例えば、エチドロネート、クロドロネート、アレンドロネート、リセドロネートおよびゾレドロネート）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミンおよびドキセピン）；クラスI抗不整脈薬（例えば、メキシレチンおよびリドカイン）；抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、プレガバリン、トピラマート、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ペントバルビタールおよびフェノバルビタール）が含まれる。
治療方法
本発明は、P2X3受容体を阻害するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
本発明はまた、P2X2／3受容体に対して少なくとも3倍の選択性を意味するP2X2／3受容体に対してP2X3受容体を選択的に阻害するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法を提供する。
本発明はまた、P2X2／3受容体に対する少なくとも10倍の選択性で、P2X2／3受容体に対してP2X3受容体を選択的に阻害するために本発明の好ましい化合物およびその組成物を使用する方法を提供する。これに加えて、本発明はまた、適当な代謝安定性および経口バイオアベイラビリティを提供する望ましい薬物動態学的プロファイルなどの、医薬品としてのその使用に有益であるさらなる有利な特性を示す本発明のより好ましい化合物を使用して、ヒト障害および疾患を含む哺乳動物を治療する方法を提供する。これに加えて、適当な代謝安定性および経口バイオアベイラビリティを提供する望ましい薬物動態学的プロファイルなどの、医薬品としてのその使用に有益であるさらなる有利な特性、ならびに有利な心血管プロファイルおよび適当なCYP阻害プロファイルから選択される少なくとも1つのさらなる有利な特性を示す本発明のさらにより好ましい化合物を使用する、ヒト障害および疾患を含む哺乳動物を治療する方法が提供される。
本発明は、それだけに限らないが、以下を含むヒト障害および疾患を含む哺乳動物を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する：
・尿生殖器、胃腸、呼吸器および疼痛関連の疾患、状態および障害；
・月経困難症（原発性および続発性月経困難症）、性交疼痛症、子宮内膜症および腺筋症を含む婦人科疾患；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）；子宮内膜症関連増殖；骨盤過敏症；
・膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状（前記症状は、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である）；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態；
・がん関連疼痛；
・てんかん、部分発作および全身発作；
・喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、急性咳嗽、慢性咳嗽（慢性特発性および慢性難治性咳嗽を含む）、気管支痙攣を含む呼吸器障害；
・過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害；
・アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、脳虚血および外傷性脳損傷などの神経変性障害；
・掻痒。
本発明は、それだけに限らないが、以下を含むヒト障害および疾患を含む疼痛関連哺乳動物を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する：
・痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、痛風、関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）、口腔灼熱症候群、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒；創傷治癒障害および関節の変性などの骨格の疾患からなる群から選択される疼痛関連疾患または障害。
本発明は、特に以下の疼痛または疼痛症状に関連するヒト障害および疾患を含む哺乳動物を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する：
・疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、腰痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、歯周炎、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、線維性疾患に関連する疼痛、中枢神経系疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、帯状疱疹後神経痛、慢性腰痛、頸部痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、モルヒネ耐性疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎、関節リウマチおよび強直性脊椎炎など）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛。
本発明は、炎症、特に神経性炎症を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。「炎症」という用語は、炎症性疾患、障害または状態そのもの、それに関連する炎症性成分を有する任意の状態、および／または症状として炎症を特徴とする任意の状態を含み、とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性、病原体による感染、過敏症による免疫反応、異物の侵入、身体的傷害および壊死性炎症、および当業者に公知の他の形態の炎症を含むことも理解される。したがってこの用語はまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、全身性疼痛および／または発熱を含む。本発明は、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染症（例えば、インフルエンザ、風邪、帯状疱疹、C型肝炎およびAIDS）、細菌感染症、真菌感染症、外科または歯科手技、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、血管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、脳卒中、自己免疫疾患、アレルギー性障害、鼻炎、潰瘍、軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎、家族性腺腫性ポリポーシス、冠動脈性心疾患、サルコイドーシスおよび炎症性成分を伴う他の疾患を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。本発明は、対象の骨減少の低減など、炎症性機構に関連しないヒト障害および疾患を含む哺乳動物を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。これに関して言及され得る疾患には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病および／または歯周病が含まれる。
本発明の化合物のP2X3受容体阻害活性に基づいて、本発明は、リウマチ熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染症に伴う症状、風邪、腰痛および頸部痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛（急性および予防処置）、歯痛、肉離れ、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチを含む）、変性関節疾患（骨関節炎）、急性痛風および強直性脊椎炎、急性、亜急性および慢性筋骨格疼痛症候群（滑液包炎など）、火傷、傷害および外科手技（術後痛）および歯科手技ならびに外科疼痛の予防的処置後の疼痛を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。疼痛は、軽度の疼痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、筋骨格疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経性疼痛、背痛（急性内臓痛を含む内臓痛など）、神経障害、急性外傷、化学療法誘発性単ニューロパチー疼痛状態、多発ニューロパチー疼痛状態（糖尿病性末梢性ニューロパチーおよび／または化学療法誘発性ニューロパチーなど）、自律神経ニューロパチー疼痛状態、末梢神経系（PNS）病変もしくは中枢神経系（CNS）病変または疾患に関連する疼痛状態、頸部、腰部または坐骨神経痛型の多発神経根症、馬尾症候群、梨状筋症候群、対麻痺、四肢麻痺、種々の多発神経炎状態に関連する疼痛状態、根底にある種々の感染症、化学傷害、放射線曝露、根底にある疾患または欠乏状態（脚気、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症、ポルフィリン症、がん、HIV、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症および脊髄損傷、線維筋痛症、神経傷害、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流障害（GERD）、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、胃、十二指腸潰瘍、筋肉痛、疝痛による疼痛および関連痛であり得る。本発明は、血友病性関節症およびパーキンソン病を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
本発明の好ましい実施形態は、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、尿路疾患、特に過活動膀胱または膀胱炎、好ましくは間質性膀胱炎を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、呼吸器障害、好ましくは咳嗽、特に慢性咳嗽を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、関節炎、特に関節リウマチおよび強直性脊椎炎を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、婦人科疾患、尿路疾患、呼吸器障害または関節炎などの状態、疾患または障害と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、P2X3受容体によって媒介される障害および／または疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。本発明の化合物の好ましい投与には、それだけに限らないが、0．1mg／kg〜約10mg／kg体重／日が含まれる。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。本発明の化合物を投与するための好ましい経口単位投与量には、それだけに限らないが、1日1回〜3回〜1週間に1回、0．1mg／kg〜約10mg／kg体重が含まれる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
好ましくは、前記方法で治療される疾患が婦人科障害、より好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）である。前記方法で治療することができるさらなる疾患は、骨関節炎、糖尿病性ニューロパチー、口腔灼熱症候群、胃食道逆流、偏頭痛障害、慢性咳嗽、喘息、掻痒、過敏性腸疾患、過活動膀胱、前立腺肥大、間質性膀胱炎である。
好ましくは、上記の疾患を治療する方法が、前記疾患の治療に限定されず、前記疾患に関連する、または伴う疼痛の治療も含む。
本発明の化合物を、特に、尿生殖器、胃腸、呼吸器または疼痛の関連疾患、状態または障害の治療および予防、すなわち予防に使用することができる。
特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。特に明言しない限り、2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
ヒトP2X3およびヒトP2X2／3受容体におけるアンタゴニスト活性を評価するための細胞内カルシウム測定
蛍光イメージングプレートリーダー（FLEX／FLIPRステーション；Molecular Devices）を使用して、カルシウムキレート染料Fluo−4（Molecular Probes）を用いて細胞内カルシウムレベルを監視した。蛍光をモニターするために使用する励起波長および発光波長は、それぞれ470〜495nmおよび515〜575nmとした。アッセイを開始する約20時間前に、プリン受容体P2X3（ヒト）またはP2X2／3（ヒト）を発現している細胞をコラーゲンコーティング384ウェルプレートに15000個細胞／ウェルの密度で播種した。アッセイの日に、ローディング緩衝液20μl（ハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、0．5mM CaCl2、0．5mM MgCl2、0．1％BSA、5mMプロベネシド、10mM D−グルコース一水和物、2μM Fluo−4および5ユニット／mL、ヘキソキナーゼ、pH＝7．4）を添加し、細胞に37℃で90分間染料添加した。染料上清を除去し、プロベネシド緩衝液45μl（ハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、0．5mM CaCl2、0．5mM MgCl2、0．1％BSA、5mMプロベネシド、10mM D−グルコース一水和物、pH＝7．4）で置き換えた。試験化合物を5μl体積で添加し、37℃で30分間インキュベートさせた。最終アッセイDMSO濃度は1％である。アゴニストα，β−Me−ATPをEC80値を表す濃度で20μl体積で添加した。蛍光を2秒間隔で90秒間測定し、基底蛍光と比較したピーク相対蛍光単位（RFU）の増加に基づいて分析した。ピーク蛍光を使用して、試験化合物の各濃度で得られたアゴニストに対する応答を、以下の式によって決定した：
応答％＝100＊（RFU（試験化合物）−RFU（対照））／（RFU（DMSO）−RFU（対照））
実施例を1プレートにつき3連試験し、平均値をExcel XLFitにプロットして、ヒトP2X3およびヒトP2X2／3受容体でのIC50値、最大阻止率およびヒル係数を決定した。
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溶解度アッセイ
原体の水溶性は、種々の物理的および生物学的過程において重要な役割を有する重要な物理化学的パラメータである。インビボでは、所望の用量の溶解度が不十分であると、経口投与された薬物の吸収が不完全となり、低い経口バイオアベイラビリティをもたらす。溶解度データは、吸収、分布、代謝および排出パラメータを評価し、安全性スクリーニング、前臨床および早期臨床使用のための製剤を開発するために使用される。
水性試験化合物の溶解度（DMSO中100ミリモル濃度）の高スループット測定
アッセイを96ウェルプレートフォーマットで実行した。各ウェルに個々の化合物を充填した。
全てのピペット操作ステップは、ロボットプラットフォームを使用して実施した。
試験化合物のDMSO中10ミリモル濃度溶液100μlを真空蒸発により濃縮し、DMSO10μlに溶解して100ミリモル濃度DMSO溶液を得た。0．1Mリン酸緩衝液pH6．5 990μlを添加した。DMSOの含量は1％に達する。マルチタイタープレートを振盪機に置き、室温で24時間混合した。懸濁液150μlを濾過プレートに移した。真空マニホールドを使用して濾過した後、濾液を1：400および1：8000希釈した。試験化合物のDMSO中10mM溶液20μlを含む第2のマイクロタイタープレートを較正に役立てた。2つの濃度（0．005μMおよび0．0025μM）をDMSO／水1：1に希釈することによって調製し、較正に使用した。濾液および較正プレートをHPLC−MS／MSによって定量した。
化学物質：
0．1Mリン酸緩衝液pH6．5の調製：
NaCl 61．86gおよびKH2PO4 39．54mgを水に溶解し、1リットルにした。混合物を水で1：10希釈し、NaOHでpHを6．5に調整した。
材料：Millipore MultiScreenHTS−HV Plate 0．45μm
クロマトグラフィー条件は以下の通りであった：
HPLCカラム：Ascentis Express C18 2．7μm 4．6×30mm
注入体積：1μl
流量：1．5ml／分
移動相：酸性勾配
A：水／0．05％HCOOH
B：アセトニトリル／0．05％HCOOH
0分→95％A 5％B
0．75分→5％A 95％B
2．75分→5％A 95％B
2．76分→95％A 5％B
3分→95％A 5％B
質量分析（AB Sciex Triple Quad 6500）ソフトウェア（AB SCIEX：Discovery Quant 2．1．3およびAnalyst 1．6．1）を使用して、試料−および較正注入の面積を決定した。溶解度値（mg／l）を、試料−および検量線から計算した。
平衡振盪フラスコ溶解度アッセイ
熱力学的溶解度は、平衡振盪フラスコ法［文献：Edward H．KernsおよびLi Di（2008）Solubility Methods in：Drug−like Properties：Concepts，Structure Design and Methods、276〜286頁．Burlington、MA：Academic Press］によって決定した。
試験化合物の0．1Mリン酸緩衝液（pH6．5）中飽和溶液を調製し、溶液を24時間混合して、平衡に達したことを確実にした。溶液を遠心分離して不溶性分画を除去し、溶液中の化合物の濃度を標準検量線を用いてHPLC−UVによって決定した。
試料を調製するために、固体化合物1．5mgを4mlのガラスバイアルに秤量した。0．1Mリン酸緩衝液（pH6．5）1mlを添加した。懸濁液を攪拌機に置き、室温で24時間混合した。その後、溶液を遠心分離した。標準較正用の試料を調製するために、固体試料0．6mgをアセトニトリル／水（1：1）19mlに溶解した。超音波処理後、溶液をアセトニトリル／水（1：1）で20mlにした。
試料および標準を、UV検出を伴うHPLCによって定量した。各試料について、2つの注入体積（5および50μl）を3連で作製した。3つの注入量（5μl、10μlおよび20μl）を標準用に調製した。
化学物質
0．1Mリン酸緩衝液pH6．5の調製：
NaCl 61．86gおよびKH2PO4 39．54mgを水に溶解し、1リットルにした。混合物を水で1：10希釈し、NaOHでpHを6．5に調整した。
クロマトグラフィー条件は以下の通りであった：
HPLCカラム：Xterra MS C18 2．5μm 4．6×30mm
注入体積：試料：3x5μlおよび3x50μl
標準：5μl、10μl、20μl
流量：1．5ml／分
移動相：酸性勾配
A：水／0．01％TFA
B：アセトニトリル
0分→95％A 5％B
0〜3分→35％A 65％B、直線勾配
3〜5分→35％A 65％B、イソクラティック
5〜6分→95％A 5％B、イソクラティック
UV検出器：吸収極大付近の波長（200〜400nmの間）
HPLCソフトウェア（Waters Empower 2 FR）を用いて、試料注入および標準注入の面積ならびに溶解度値の計算（mg／l）を決定した。
双方向Caco−2細胞透過性アッセイ
Caco−2細胞（DSMZ Braunschweig、ドイツから購入した）を、24ウェル挿入プレート、0．4μ孔径に4．5×104個細胞／ウェルの密度で播種し、10％ウシ胎仔血清、1％GlutaMAX（100x、GIBCOから購入）、100U／mlペニシリン、100μg／mlストレプトマイシン（GIBCOから購入）および1％非必須アミノ酸（100×）を補足したダルベッコ変法イーグル培地で15日間培養した。細胞を加湿5％CO2雰囲気中37℃に維持した。培地を2〜3日毎に交換した。透過性アッセイを実施する前に、培養培地を、血清を含まないhepes−炭酸塩輸送緩衝液（pH7．2）に置き換えた。試験化合物をDMSOに溶解し、最終濃度2μMの頂端または側底区画のいずれかを表すドナーチャンバーに添加した。37℃で2時間のインキュベーションの前後に、両方の区画（ドナーおよび受容チャンバー）から試料を採取した。メタノールで沈殿させた後、化合物濃度の分析を行った。分析は、対応する試験化合物の最大シグナル強度を達成するように最適化されたパラメータを適用するAgilent 1200液体クロマトグラフィーシステムおよびAB Sciex API4000三連四重極型質量分析計を使用する高圧液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析検出器によって行った。頂端から側底（A→B）および側底から頂端（B→A）方向に、透過性（Papp）を計算した。見かけの透過性を以下の式を用いて計算した：
Papp＝（Vr／Po）・（1／S）・（P2／t）
（Vrは受容チャンバーの媒体の体積であり；Poはt＝0時間のドナーチャンバー中の試験化合物の測定ピーク面積であり；Sは単層の表面積であり；P2はインキュベーション2時間後の受容チャンバー中の試験化合物の測定ピーク面積であり；tはインキュベーション時間である）。Papp B−AをPapp A−Bで割ることによって、流出比側底（B）対頂端（A）を計算した。
双方向Caco−2細胞透過性アッセイは、Caco−2単層を横切る化合物の輸送速度を測定することによって、腸壁を横切る薬物のインビボ吸収を予測するための十分に確立された方法である。分化したCaco−2細胞は、P−gpなどの機能的流出輸送タンパク質を発現するので、流出傾向を有する化合物の同定にも使用される。腸の流出は、化合物の腸内吸収に影響を及ぼすことによって、経口投与された化合物の全身血漿濃度を低下させ得る。本発明の好ましい実施例は、透過性Papp A−B＞50nm／sおよび流出比＜5を示す。本発明のより好ましい実施例は、透過性Papp A−B＞80nm／sおよび流出比＜2を示す。
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インビトロ代謝安定性アッセイ
ミクロソーム中のインビトロ代謝安定性の決定（肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）の計算を含む）
試験化合物1μMを100mMリン酸緩衝液、pH7．4（NaH2PO4×H2O＋Na2HPO4×2H2O）中の肝ミクロソーム懸濁液中、タンパク質濃度0．5mg／ml、37℃でインキュベートすることにより、インビトロでの試験化合物の代謝安定性を測定した。ミクロソームを、リン酸緩衝液、pH7．4中8mMグルコース−6−リン酸、4mM MgCl2；0．5mM NADPおよび1IU／ml G−6−P−デヒドロゲナーゼを含有する補助因子ミックスを添加することによって活性化した。その後、試験化合物を最終体積1mLでインキュベーションに添加することによって、代謝アッセイを直ちに開始した。インキュベーション中の有機溶媒を0．01％以下のジメチルスルホキシド（DMSO）および1％以下のアセトニトリルに限定した。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁物を580rpmで連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および60分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期（kel：濃度−時間プロットの傾き；半減期＝ln2／kel）から、固有のクリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、特定の肝臓重量およびミクロソームタンパク質含量と一緒に、肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を異なる種について計算した。肝臓インビボ血液クリアランス（CL血液）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を、以下の式：CL’固有［ml／（分＊kg）］＝kel［1／分］／（（mgタンパク質／インキュベーション体積［ml］）＊fu，inc）＊（mgタンパク質／肝重量［g］）＊（特異的肝重量［g肝臓／kg体重］）；CLよく攪拌した血液［L／（h＊kg）］＝（QH［L／（h＊kg）＊fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）／（QH［L／（h＊kg）＋fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）；Fmax＝1−CL血液／QHを用いておよび以下のパラメータ値：肝血流量（QH）−1．32L／h／kg（ヒト）、2．1L／h／kg（イヌ）、4．2L／h／kg（ラット）；特異的肝重量−21g／kg（ヒト）、39g／kg（イヌ）、32g／kg（ラット）；ミクロソームタンパク質含量−40mg／g；fu，incおよびfu，血液を1とみなす、を用いて計算した。
ラット肝細胞におけるインビトロ代謝安定性の決定（肝臓インビボ血液クリアランス（CL）の計算を含む）
Han Wistarラットの肝細胞を2段階灌流法により単離した。灌流後、肝臓をラットから慎重に取り出した：肝臓被膜を開け、氷冷ウィリアムズ培地E（WME）を含むペトリ皿に肝細胞を穏やかに振り出した。得られた細胞懸濁液を滅菌ガーゼを通して濾過して50mLのファルコンチューブに入れ、50×gで3分間室温で遠心分離した。細胞ペレットをWME 30mLに再懸濁し、Percoll（登録商標）勾配を通して100xgで2回遠心分離した。肝細胞を再びWMEで洗浄し、5％FCSを含有する培地に再懸濁した。細胞生存率をトリパンブルー排除によって決定した。
代謝安定性アッセイのために、肝細胞を、1．0×106個の生活細胞／mLの密度で、ガラスバイアルに5％FCSを含有するWME中に分配した。試験化合物を最終濃度1μMまで添加した。インキュベーション中、肝細胞懸濁物を580rpmで連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および90分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期（kel：濃度−時間プロットの傾き；半減期＝ln2／kel）から、固有のクリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、インビボおよびインビトロの肝細胞の量と一緒に。肝臓インビボ血液クリアランス（CL血液）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を、以下の式：CL’固有［ml／（分＊kg）］＝kel［1／分］／（（cellno／インキュベーション体積［ml］）＊fu，inc）＊（cellno／肝重量［g］）＊（特異的肝重量［g肝臓／kg体重］）；CLよく攪拌した血液［L／（h＊kg）］＝（QH［L／（h＊kg）＊fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）／（QH［L／（h＊kg）＋fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）；Fmax＝1−CL血液／QHを用いておよび以下のパラメータ値：肝血流量（QH）−4．2L／h／kgラット；特異的肝重量−32g／kgラット体重；インビボ肝細胞−1．1×108個細胞／g肝臓、インビトロ肝細胞−1．0×106／ml；およびfu，血液を1とみなす、を用いて計算した。
凍結保存したヒト肝細胞におけるインビトロ代謝安定性の研究（肝臓インビボ血液クリアランス（CL）の計算を含む）
凍結保存した肝細胞（例えば、Celsis InVitro Technologies製）を短時間解凍し、予熱したインビトロGRO HT培地45mLで洗浄し、50xgで5分間遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−ヘンゼライト緩衝液（KHB）5mLに再懸濁した。細胞生存率をトリパンブルー排除によって決定した。
代謝安定性アッセイのために、肝細胞を、0．5×106個の生活細胞／mLの密度で、ガラスバイアルに5％FCSを含有するウィリアムズ培地E（WME）中に分配した。試験化合物を最終濃度1μMまで添加した。インキュベーション中、肝細胞懸濁物を580rpmで連続的に振盪し、一定分量を2、8、16、30、45および90分にとり、これに等体積の冷メタノールを直ちに添加した。試料を−20℃で一晩凍結し、その後3000rpmで15分間遠心分離し、上清をLCMS／MS検出を備えるAgilent 1200 HPLCシステムによって分析した。
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから決定した。半減期（kel：濃度−時間プロットの傾き；半減期＝ln2／kel）から、固有のクリアランスを計算した。追加のパラメータである肝血流、インビボおよびインビトロの肝細胞の量と一緒に。肝臓インビボ血液クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を計算した。肝臓インビボ血液クリアランス（CL血液）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を、以下の式：CL’固有［ml／（分＊kg）］＝kel［1／分］／（（cellno／インキュベーション体積［ml］）＊fu，inc）＊（cellno／肝重量［g］）＊（特異的肝重量［g肝臓／kg体重］）；CLよく攪拌した血液［L／（h＊kg）］＝（QH［L／（h＊kg）＊fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）／（QH［L／（h＊kg）＋fu，血液＊CL’固有［L／（h＊kg）］）；Fmax＝1−CL血液／QHを用いておよび以下のパラメータ値：肝血流量1．32L／h／kgヒト；特異的肝重量−21g／kgラット体重；インビボ肝細胞−1．1×108個細胞／g肝臓、インビトロ肝細胞−1．0×106／ml；およびfu，血液を1とみなす、を用いて計算した。
肝ミクロソームおよび肝細胞安定性アッセイ
代謝不安定性は、多くの場合、高いCLおよび低い生物学的利用能をもたらし、最終的に短い半減期および経口投与後のおよび低い曝露をもたらし得る、外来物質の主なクリアランス機構である。したがって、代謝分解の感受性を低下させることは、通常、より好ましい薬物動態学的プロファイルにつながる。インキュベーションマトリックスとして肝ミクロソームを使用する場合、主要な第I相代謝、典型的にはチトクロムP450酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ（FMO）による酸化還元反応ならびにエステラーゼ／アミダーゼ／エポキシヒドロラーゼによる加水分解反応が記載される。試験化合物のインキュベーションを肝細胞マトリックス中で行う場合、全ての潜在的な肝代謝プロセス（第I相および第II相）が網羅される。本発明の好ましい実施例は、ヒト肝ミクロソームならびにヒトおよびラット肝細胞調製物において40％Fmax以上の代謝安定性（Fmaxとして示される）を示す。本発明のより好ましい実施例は、ヒト肝ミクロソームならびにヒトおよびラット肝細胞調製物において50％Fmax以上の代謝安定性（Fmaxとして示される）を示す。
Figure 2017537122
ヒト肝サイトゾル安定性アッセイ
新薬候補の代謝安定性を評価するためのヒト肝サイトゾルの使用は、非CYP媒介酸化的生体内変換に対するその感受性を有効に示す。化合物がアルデヒドオキシダーゼまたはキサンチンオキシダーゼの強力な基質である場合、この経路を介した代謝クリアランスは、ヒトにおいて低い生物学的利用能をもたらし得る。両方の酵素がヒト肝サイトゾルで活性であるので、試験化合物のアルデヒドまたはキサンチンオキシダーゼ媒介代謝に対する感受性を予測し、ヒト肝サイトゾル中でのインキュベーション後の試験化合物の代謝回転率の決定ならびに対応する酸化代謝産物の形成によって比較することができる。本発明のより好ましい実施例は、ヒト肝サイトゾル調製物中での4時間のインキュベーション時間後に15％未満の代謝回転率を有する。
方法の説明：試験化合物の消耗の程度およびそれぞれの酸化された代謝産物の形成を比較するために、ヒト肝サイトゾル（プールされている、30人超の男性および女性ドナー）を個々の試験化合物とともにインキュベートした。
インキュベーション培地は、50mMリン酸カリウム緩衝液（pH7．4）および1mg／mLヒト肝サイトゾルタンパク質からなっていた。1000μLのインキュベーション体積を使用した。試験化合物を、1または10μM濃度のアセトニトリル中のストック溶液からインキュベーションに添加した。37℃でインキュベーションを行った。アセトニトリル100μLをインキュベーション混合物250μLに添加することによって、インキュベーション0時間後および4時間後に反応を停止した。沈殿したタンパク質を、約3000rpmでの遠心分離によって除去した。上清を分析するまで約−20℃で保存した。試験化合物の消耗および代謝産物の形成の決定を、クロマトグラフィー分離（Aquity BEH300 C4 50x2．1mm、1．7μm、勾配：10mM酢酸アンモニウム／アセトニトリル）ならびにAccela UPLCポンプおよび質量分析検出およびLTQ−FT質量分析計（Thermo Fisher Scientific、Bremen、Germany）と連結したUV検出器を用いる同時UVおよび質量分析検出によって行った。
データ分析：試験化合物の消耗および対応する代謝産物の形成を、インキュベーション0時間後のものと比較した、インキュベーション4時間後の約300nmでのUV検出後のクロマトグラムにおける対応するピーク面積の減少または増加によって決定した。ピーク下の分析物の同一性をLC−MS／MSによって確認した。
Figure 2017537122
CYP阻害およびプレインキュベーションCYP阻害アッセイ
インビトロアッセイを使用して、CYP媒介性代謝に対する新薬候補の阻害能を評価することは、同時投与された薬物との薬物相互作用の可能性を最小限にする戦略の一部として有効であることが示されている。5つのヒトチトクロムP450アイソフォーム（CYP1A2、2C8、2C9、2D6および3A4）に対する試験化合物の阻害効力を測定した。本発明のより好ましい実施例は、IC50≧10μMのCYP阻害を有する。
CYP3A4については、代謝活性なインキュベーションシステムにおいて試験化合物の30分間のプレインキュベーション時間を適用することによって、時間依存性阻害能も試験した。時間依存性のCYP3A4の阻害が観察された場合、これは、試験化合物によるCYP3A4活性の不可逆的機構に基づく阻害の暗示となる。本発明のより好ましい実施例は、プレインキュベーションCYP阻害IC50≧20μMを有する。
方法の説明CYP阻害アッセイ
ヒト肝ミクロソーム（プールされた、30人超の男性および女性ドナー）を、それぞれの代謝産物の形成の程度を比較するために、増加する濃度の試験化合物の非存在または存在下で、個々のCYPアイソフォーム選択的標準プローブ（CYP1A2についてはフェナセチン、CYP2C8についてはアモジクイン、CYP2C9についてはジクロフェナク、CYP2D6についてはデキストロメトルファンおよびCYP3A4についてはミダゾラム）と共にインキュベートした。さらに、試験化合物の非存在下での一組のインキュベーションを陰性対照として使用した。さらに、標準阻害剤の阻害効力を陽性対照（CYP1A2についてはフルボキサミン、CYP2C8についてはモンテルカスト、CYP2C9についてはスルファフェナゾール、CYP2D6についてはフルオキセチン、CYP3A4についてはケトコナゾールおよびCYP3A4についてはミベフラジル−プレインキュベーション）として含めた。インキュベーション条件（タンパク質およびプローブ基質濃度、インキュベーション時間）を、直線性および代謝産物の代謝回転に関して最適化した。インキュベーション培地は、1mM EDTA、NADPH再生系（1mM NADP、5mMグルコース6−リン酸、グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ（1．5U／mL））を含有する50mMリン酸カリウム緩衝液（pH7．4）からなっていた。連続希釈およびインキュベーションを、96ウェルプレート中、37℃でGenesis Workstation（Tecan、Crailsheim、FRG）で行った。最終インキュベーション体積200μLを使用した。それぞれの内部標準を含有するアセトニトリル100μLの添加によって反応を停止した。沈殿したタンパク質をウェルプレートの遠心分離によって除去し、上清を合わせ、分析をLC−MS／MSによって行った。PE SCIEX API 3000 LC／MS（Applied Biosystems、MDS Sciex、Concord、Ontario、カナダ）を用いて、代謝産物パラセタモール（CYP1A2）、デスエチルアモジアキン（CYP2C8）、4−ヒドロキシジクロフェナク（CYP2C9）、デキストロルファン（CYP2D6）および1−ヒドロキシミダゾラム（CYP3A4）のLC−MS／MSシステム定量を行った。
データ分析：阻害剤の存在下でのCYP媒介活性を、対応する対照値の割合として表した。シグモイド型曲線をデータに当てはめ、酵素阻害パラメータIC50を、対照活性対試験阻害剤の濃度のプロットの非線形最小二乗回帰分析を用いて計算した。
Figure 2017537122
パッチクランプhERGチャネル電気生理学的アッセイ
心臓イオンチャネルの機能不全は、いくつかの場合、心臓不整脈を引き起こし得る。そのため、安全性薬理ガイドラインの下で、心臓イオンチャネルに対する化合物の影響の調査が推奨されているまたは必須である（hERG）。hERGカリウムチャネルは、薬物誘発性QT延長、生命を脅かす多形性心室頻拍不整脈を引き起こし得る望ましくない副作用の最も顕著な標的である。
このアッセイの目的は、試験化合物が安定にトランスフェクトされたHEK293細胞においてhERG K＋電流に固有の効果を有するかどうかを評価することであった。試験化合物を、0．1、1および10μmol／Lの濃度（1濃度あたり約5〜6分）でインビトロで評価した。
Patchlinerシステムを制御し、データ取得および分析を取り扱うために、全細胞電圧クランプ技術（自動化8チャネルシステム：Patchliner、Nanion、ドイツ）を、PatchControlHT（Nanion）と共に使用した。電圧クランプ制御を、室温でPatchMasterProソフトウェア（共に：HEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）および平面基板として働くNPC−16中抵抗（約2MW）チップ（Nanion）の制御下で、2つのEPC−10クワッドロ増幅器によって提供した。hERG媒介性の内向きテール電流を、＋20mV〜−120mV（持続時間500ms）の過分極電圧ステップによって誘発した；保持電位は−80mVであり、活性化電位は＋20mV（持続時間1000ms）であり、クランププロトコルを12秒毎に繰り返した。細胞外溶液の組成（mmol／L単位）：NaCl 140、KCl 4、CaCl2 2、MgCl2 1、グルコース5、HEPES 10、pH7．4（NaOH）；細胞内溶液の組成（mmol／L単位）：NaCl 10、KCl 50、KF 60、EGTA 20、HEPES 10、pH7．2（KOH）。試験化合物の効果を、薬物投与前対照値（すなわち、試験化合物が存在しない）および陽性対照E−4031、強力かつ選択的hERG K＋チャネル遮断薬（Sanguinetti MC、Jurkiewicz NK．Two components of cardiac delayed rectifier K＋current．Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents．J Gen Physiol 1990；96：195〜215）によって誘導されるものと比較した。
hERG K＋チャネルで安定にトランスフェクトされたHEK293細胞の試験化合物への曝露は、hERG媒介性テール電流振幅の濃度依存的阻害と関連していた。試験化合物がhERG K＋電流に対する固有の効果を有するかどうかを評価するために、半数阻害濃度（IC50）に達した試験化合物の濃度（μM）を用いた。本発明のより好ましい実施例は、hERG IC50＞5μMを有する。
ラットCFAインビボモデル
雄Sprague Dawleyラットを用いた。フロイント完全アジュバント（CFA）25μlを1本の後肢の足底面に注射することによって、機械的痛覚過敏を誘発した。圧力印加測定装置（Ugo Basile、Gemonio、イタリア）を用いて機械的痛覚過敏を測定した。手短に言えば、行動反応（足引っ込め）が観察されるまで、または圧力が1000gfに達するまで、直線的に増加する圧力を、後肢の足底側の約50mm2の領域に印加した。行動反応が生じた圧力を「足引っ込め閾値」（PWT）として記録した。CFA注射したPWTと対側PWTの両方を、各処置群および試験の各時点で各ラットについて測定した。機械的痛覚過敏試験を、CFAを注射する前、CFA処理22時間後（薬物前ベースライン）ならびに化合物投与の2、4および6時間後に行った。CFA注射24時間後に化合物を投与した。データを各処理群および各時点での平均PWTとして表した。反復測定二元配置ANOVA（時間×処理）を行うことによりデータを分析した。主効果が検出されたら、Dunnettの事後検定を用いて、平均の計画比較（それぞれ対ビヒクル）を行った。p値が0．05未満の場合、結果を統計学的に有意であるとみなした。
ラットCFAインビボモデルなどの前臨床インビボ有効性モデルが、効力反応を評価し、新薬候補の作用の望ましい持続時間を示すために創薬に使用される。本発明のより好ましい実施例は、3mg／kg経口投与で投与した場合に「投薬6時間後の足引っ込め閾値」尺度におけるラットCFAインビボ有効性を示す。
Figure 2017537122
Figure 2017537122
マウスCFAインビボモデル
CFA誘発性機械的痛覚過敏に対するP2X3受容体アンタゴニストの効果を評価するために、雌C57BL／6マウスを使用した。フロイト完全アジュバント30μL（CFA、1mg／mL）を、1本の後肢の足底面に注射した。機械的痛覚過敏を、von Freyフィラメントを用いて測定した。手短に言えば、von Freyフィラメントを動物の後肢を刺激するために使用し、行動反応を、使用したvon Freyフィラメントの強度に応じて測定した。フィラメントの強度を［g］で表し、閾値を、動物の反応が観察された場合に記録した。CFA注射と対側の反応の両方の閾値を各マウスについておよびCFA注射72時間後の各処理群で測定した。化合物の施用を、CFA注射の1時間前に始めて、経口投与で1日2回行った。データを各処理群の平均閾値として表した。異なる用量群にわたって一元配置ANOVAを行うことによってデータを分析した。主効果が検出されたら、Dunnettの事後検定を用いて、平均の計画比較（それぞれ対ビヒクル）を行った。p値が0．05未満の場合、結果を統計学的に有意であるとみなした。
Figure 2017537122
ラット性交疼痛症モデル
血管新生化嚢胞に成長する子宮角の小片を腹部動脈に自己移植することによって、雌Sprague Dawleyラットで性交疼痛症を外科的に誘発した。膣の緊張に対する内臓運動応答（VMR）を、膣感受性の客観的尺度として、意識のある動物で使用した。
手短に言えば、発情期の動物に、小腸（4個）および遠位結腸の壁（2個）に供給する交互カスケード腸間膜動脈の周囲に左子宮角（3×3mm）の生検を外科的に埋め込んだ。VMR応答を測定するために、2本のテフロン（登録商標）コーティングワイヤ電極を外腹斜筋に縫合し、皮下にトンネルを作り、将来のアクセスのために首の付け根に露出させた。VMR評価の日に、潤滑化小型バルーン（長さ1cm）を中膣管に挿入した。バルーンカテーテルを尾の付け根に固定し、バルーン拡張のために容量コントローラ／タイミング装置（注入ポンプ）と接続した。膣バルーンを、膨張傾斜強度（20分間毎に0．05mlの増分）に、0．8mlの最大容量に膨張させた。電極を増幅器（Animal Bio Amp、ADInstruments）と接続し、腹部筋電信号を、LabChartバージョン7を用いるオフライン分析のためにデータ収集システム（PowerLab、ADInstruments）を用いて記録した。腹部筋収縮の数を、膣痛の指標として、0．1mlの膨張ステップ毎に手動でカウントした。
実施例11またはビヒクルを、子宮角片の埋め込み4週間後から5週間後まで、2週間連続で、1日2回（b．i．d．）経口投与した。実施例11を1日2回15mg／kgで投与し、ビヒクル（tween 80／水中0．5％カルボキシメチルセルロース（5／95、体積／体積））を1日2回5ml／kgで投与した。次いで、動物が発情前期にある時に、移植5週間後（薬物投与中）および6週間後（薬物投与なし）にVMR／膣内膨張試験を行った。
統計解析
全てのデータを、1群あたりの測定ラット数（n）について平均±標準偏差（s．d．）として表した。分析は、GraphPad Prism 6．03ソフトウェアを実行することによって行った。各動物について2つのパラメータを分析した：1）腹部収縮の累積数を計算し、膣膨張体積に対してプロットした；2）GraphPad Prismバージョン6．03を用いて、対応する曲線下面積（AUC）を計算した。潜在的外れ値を明らかにするために、個々のAUC値についてグラブス検定を行った。反復測定二元配置分散分析（ANOVA）を使用して、収縮の累積数（拡張体積×処理）を分析した。主効果が検出されたら、Bonferroniの事後検定を用いて、平均の計画比較（適合体積対ビヒクル）を行った。ノンパラメトリックマン−ホイットニーt検定を用いて、AUC平均対ビヒクルを比較した。p値が0．05未満の場合、結果を統計学的に有意であるとみなした。
結果
ビヒクル処理動物（5ml／kg経口投与、1日2回）で、腹腔収縮の累積数は、子宮角片の埋め込み5および6週間後に膣膨張体積の関数として増加し、膣痛覚過敏の存在を確認した。実施例11処理動物（15mg／kg経口投与、1日2回、2週間）は、ビヒクル処理動物と比較して膣痛覚過敏の減少を示した。実際、腹部収縮の累積数の減少が、対応するAUCの有意な減少を伴って、適合膨張体積に応じて観察された（以下の表参照）。この膣痛覚過敏の減少は、動物がまだ薬物投与中である、移植5週間後（p＜0．05）および動物が薬物処理を受けていない、6週間後（p＜0．01）に観察された。
Figure 2017537122
子宮角質片の埋め込み5および6週間後の曲線下面積（AUC、膣膨張体積に対する腹腔収縮の個々の累積数のプロット）に対する実施例11の効果。データは平均±標準偏差を表す（各群でn）。＊p＜0．05、＊＊p＜0．01ビヒクル群と異なる。
ラット、イヌおよびサルにおけるインビボ薬物動態
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を0．3〜1mg／kgの用量で静脈内におよび十分許容される量のPEG400などの可溶化剤を用いて溶液として製剤化した0．5〜10mg／kgの用量で胃内に投与した。
ラットでは、低用量で一緒に与えられる最大3種の化合物のカセット投与も行った。
静脈内投与後の薬物動態のために、試験化合物を雄ラットでは静脈内ボーラスとして、イヌおよびサルでは短時間点滴（15分）として投与した。血液試料を、例えば、頚静脈（ラット）または伏在静脈（イヌ、サル）から投与2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。胃内投与後の薬物動態のために、試験化合物を絶食ラット、イヌおよびサルに胃内投与した。血液試料を、例えば、投与後5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。血液をリチウム−ヘパリンチューブ（Monovetten（登録商標）、Sarstedt）に回収し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清（血漿）からの100μL分割量を取り出し、冷アセトニトリル400μLの添加により沈殿させ、−20℃で一晩凍結した。その後、試料を解凍し、3000rpm、4℃で20分間遠心分離した。LCMS／MS検出を伴うAgilent HPLCシステムを用いた分析試験のために、一定分量の上清を採取した。PK計算ソフトウェア（例えば、Phoenix WinNonlin（登録商標）、Certara USA，Inc．）を用いてノンコンパートメント分析によってPKパラメータを計算した。
PKパラメータは静脈内投与後の濃度−時間プロファイルから得られる：CL血漿（L／kg／h）：試験化合物の総血漿クリアランスはt＝0hから無限大（外挿）までの濃度−時間曲線下の面積で割った用量（μg／kg）によって計算される（AUCinf（μg＊h／L））；CL血液：試験化合物の総血液クリアランス：CL血漿＊Cp／Cb（L／kg／h）、Cp／Cbは血漿中と血液中の試験化合物濃度の比である。PKパラメータは胃内投与後の濃度時間プロファイルから直接とられるまたは計算される：Cmax：最大血漿濃度（プロファイルから直接とられる（mg／L）；Cmaxnorm：投与された用量で割ったCmax（kg／L）；Tmax：Cmaxが観察された時点（h）。静脈内投与と胃内投与両方の濃度−時間プロファイルのから計算されるパラメータ：AUCnorm：投与された用量で割った、t＝0から無限大（外挿）までの濃度−時間曲線下の面積（kg＊h／L）；AUC（0−tlast）norm：投与された用量で割った、t＝0hから血漿濃度を測定することができた最後の時点までの濃度−時間曲線下の面積（kg＊h／L）；t1／2：終末半減期（h）；F：経口バイオアベイラビリティ：静脈内投与後のAUCnormで割った、胃内投与後のAUCnorm（％）。
薬物動態は、用量と作用部位における未結合薬物濃度との間の関係、および体内の薬物濃度の時間経過を説明する。薬物消長は、身体が外来化学物質（薬物を含む）を処理する全ての過程を網羅する広範な用語である。これらは吸収、分布、代謝および排泄（ADME）である。
経口および静脈内投与後の終末相半減期（t1／2）ならびに生物学的利用能（BA）は、薬物の重要な薬物動態特性である。本発明の好ましい実施例は、イヌにおいて排泄半減期≧6時間および生物学的利用能≧50％を示す。本発明のより好ましい実施例は、イヌにおいて排出半減期≧7時間および生物学的利用能≧70％を有する。
Figure 2017537122
シクロホスファミド誘発性過活動膀胱（ラット）／シクロホスファミド誘発性膀胱炎（ラット）
この試験の目的は、シクロホスファミド処置ラットにおける過活動膀胱ならびに膀胱炎に対するP2X3受容体アンタゴニストの有効性を試験することである。
実験設定は、以前に記述されたプロトコルに適合させる（Lecci Aら、Br J Pharmacol 130：331〜38、2000）。
手短に言えば、雌のSprague Daleyラット（約200g）を、実験的ラットのための通常の条件下で、12：12時間の明：暗サイクルで収容する。静脈内注射によるシクロホスファミド（100mg／kg）の施用の1時間前に、経口胃管栄養法によって試験化合物を投与する（30mg／kg）。シクロホスファミド投与のさらに1．5時間後各ラットを代謝ケージに移し、排尿頻度を次の15時間記録する。排尿／毎時を記録し、GraphPad Prism 6プログラムを用いて排尿のプラトー期（代謝ケージに移した4〜10時間後）中のAUCを各動物について計算する。

Claims (38)

  1. 一般式（I）：
    Figure 2017537122
     （式中、
    R1はハロゲン原子、C1〜C4−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し、C1〜C4−アルキルは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されており；
    R2は−C2〜C6−アルキル−OR4、−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）、−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）または−C2〜C6−アルキニルを表し；
    前記−（CH2）q−（C3〜C7−シクロアルキル）、−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）は、任意の環炭素原子において、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4アルキル、ハロゲン原子、−NRaRb、COOR5およびオキソ（＝O）からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
    前記−（CH2）q−（6〜12員ヘテロビシクロアルキル）および−（CH2）q−（4〜7員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子は、独立に、Rcで置換されており；
    前記−（CH2）q−（5〜10員ヘテロアリール）は、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されているC1〜C4−アルキル、ハロゲン原子、−NRaRbおよび−COOR5からなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
    R3は水素、または場合により同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキルを表し；
    R4およびR5は水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
    RaおよびRbは水素またはC1〜C4−アルキルを表し；
    Rcは、水素、場合により同じであるかもしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されているC1〜C4−アルキル、−C（O）O−C1〜C4−アルキルまたは−C（O）−C1〜C4−アルキルを表し；
    Aは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群から選択される、同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されている5〜10員ヘテロアリールを表し、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシは、同じであるかまたは異なる1〜5個のハロゲン原子で場合により置換されており；
    qは0、1または2の整数を表す）
    の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  2. 一般式（Ia）：
    Figure 2017537122
     （式中、A、R1、R2およびR3が請求項1で定義される意味を有し、R3が好ましくはC1〜C4−アルキル、より好ましくはメチルを表す）
    を有する、請求項1に記載の化合物。
  3. Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表す、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
    前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
    前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
    qが0の整数を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
    R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
    R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
    R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
    R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Aが場合により置換された5員または6員ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された6員ヘテロアリールを表し；
    R1がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
    R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキル、−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
    前記−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、C3〜C4−シクロアルキルおよび−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
    前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；
    R3がC1〜C4−アルキル、好ましくはメチルを表し；
    qが0の整数を表す、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Aが少なくとも1個または2個の窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール、好ましくは1個または2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールを表し、
    前記5員または6員ヘテロアリールが、フッ素または塩素原子、場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルキル、または場合により1〜5個のフッ素原子で置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される置換基で、1回または2回、同一にまたは異なって場合により置換されており；
    R1がメチルまたはエチルを表し；
    R2が−C2〜C3−アルキル−OR4、未置換−CH2−（C3〜C4−シクロアルキル）、未置換C3〜C4−シクロアルキル、未置換（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）または−C2〜C4−アルキニルを表し；
    qが0の整数を表し；
    R3がメチルを表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Aがピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、好ましくはピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル、より好ましくはピリミジニル、ピリダジニルまたはチアジアゾリルを表し、前記ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが場合により置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. AがCF3−ピリミジニル、好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルを表す、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R2が場合により置換されているシクロプロピルメチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、プロパ−2−イン−1−イル、ブタ−2−イン−1−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、1，3−チアジアゾール−2−イル、2，2−ジメチル−2−メトキシエチル、メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イルまたはアゼチジン−3−イル、好ましくは未置換シクロプロピルメチル、未置換オキセタン−3−イルまたは未置換テトラヒドロフラン−3−イルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R2が未置換テトラヒドロフラン−3−イルまたは未置換オキセタン−3−イルを表す、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. R2が−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）を表し；
    −（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が任意の環炭素原子において同じであるかまたは異なる1個または複数の置換基で場合により置換されており；
    前記−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）中に存在する場合、任意の環窒素原子が独立にRcで置換されており；−（CH2）q−（4〜6員ヘテロシクロアルキル）が好ましくは−（CH2）q−モルホリニルであり；
    qが1の整数を表す、
    請求項1から5、7、8、9または12のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R2がRcで置換されている−（CH2）q−モルホリニルを表し、Rcが好ましくはメチルを表す、請求項16に記載の化合物。
  18. R2が（4−メチルモルホリン−2−イル）メチル、好ましくは［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルまたは［（2S）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチル、より好ましくは［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メチルを表す、請求項17に記載の化合物。
  19. R2が−C2〜C4−アルキル−OHを表し、
    R1がハロゲン、好ましくはクロロを表す、請求項1から3、5、8または12のいずれか一項に記載の化合物。
  20. R2が3−ヒドロキシブタン−2−イル、好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、（2S，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2R，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル、より好ましくは（2R，3R）−3−ヒドロキシブタン−2−イルまたは（2S，3S）−3−ヒドロキシブタン−2−イルを表す、請求項1から3、5、8、12または19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Aが場合により置換されたピリミジニルまたはピリダジニルを表し、前記ピリミジニルまたはピリダジニルがフッ素または塩素原子、1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルキル、または1〜5個のフッ素原子で場合により置換されているC1〜C2−アルコキシから選択される同じであるかまたは異なる1個または2個の置換基で場合により置換されており；好ましくはCF3−ピリミジニルまたは6−CF3−ピリダジニル、より好ましくは2−CF3−ピリミジン−5−イルまたは6−CF3−ピリダジン−3−イルである、請求項16から20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 請求項1または2に記載の化合物、すなわち、
    3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−（オキセタン−3−イルオキシ）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド。
  23. 請求項1から15または22のいずれか一項に記載の化合物、すなわち、
    3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3S）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
  24. 請求項23に記載の化合物、すなわち、3−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−［（3R）−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ］−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
  25. 請求項1から5、7、8、9、12、16、17、18または21のいずれか一項に記載の化合物、すなわち、
    3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    3−（5−エチル−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド。
  26. 請求項25に記載の化合物、すなわち、3−｛［（2R）−4−メチルモルホリン−2−イル］メトキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
  27. 請求項1から3、5、8、12または19から21のいずれか一項に記載の化合物、すなわち、
    トランス異性体2；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    トランス異性体1；3−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
    トランス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    シス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    シス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    トランス異性体2；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド；
    シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
    シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［6−（トリフルオロメチル）ピリダジン−3−イル］エチル｝ベンズアミド；
    シス異性体1；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド
    シス異性体2；3−［（3−ヒドロキシブタン−2−イル）オキシ］−5−（5−メチル−1，3−チアゾール−2−イル）−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
  28. 請求項27に記載の化合物、すなわち、シス異性体1；3−（5−クロロ−1，3−チアゾール−2−イル）−5−｛［3−ヒドロキシブタン−2−イル］オキシ｝−N−｛（1R）−1−［2−（トリフルオロメチル）ピリミジン−5−イル］エチル｝ベンズアミド。
  29. 請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
  30. 疾患を予防または治療するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  31. 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  32. 前記疾患が尿生殖器、胃腸、呼吸器または疼痛関連の疾患、状態または障害；月経困難症、性交疼痛症および子宮内膜症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状であって、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である症状を含む婦人科疾患；膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状であって、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である症状；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態；てんかん、部分発作および全身発作；慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、気管支痙攣、慢性咳嗽などを含む呼吸器障害；過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害；パーキンソン病；アルツハイマー病；心筋梗塞；脂質障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、関節炎（骨関節炎および関節リウマチなど）、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、がん、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒からなる群から選択される疼痛関連疾患である、請求項30または31に記載の使用。
  33. 前記疾患が婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状であって、前記症状が、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である、請求項30から32のいずれか一項に記載の使用。
  34. 前記疾患が疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、中枢神経系疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎および関節リウマチなど）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛に関連する、請求項30から33のいずれか一項に記載の使用。
  35. 医薬品を製造するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  36. 尿生殖器、胃腸、呼吸器または疼痛関連の疾患、状態または障害；月経困難症、性交疼痛症および子宮内膜症；子宮内膜症関連疼痛；子宮内膜症関連症状であって、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である症状を含む婦人科疾患；膀胱出口閉塞；膀胱容量の減少、排尿頻度の増加、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または膀胱過敏症などの尿失禁状態；良性前立腺肥大；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；過活動膀胱および過活動膀胱に関連する症状であって、特に、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫または尿失禁である症状；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；前立腺痛；膀胱炎、特に間質性膀胱炎；特発性膀胱過敏症に関連する尿路疾患状態；てんかん、部分発作および全身発作；慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、気管支痙攣、慢性咳嗽などを含む呼吸器障害；過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、胆石疝痛および他の胆汁障害、腎疝痛、下痢型IBS、胃食道逆流、胃腸膨張、クローン病などを含む胃腸障害；パーキンソン病；アルツハイマー病；心筋梗塞；脂質障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）、関節炎（骨関節炎および関節リウマチなど）、火傷、偏頭痛または群発性頭痛、神経傷害、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、外傷性神経傷害、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、三叉神経痛、細線維神経障害、糖尿病性神経障害、慢性関節炎および関連神経痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害、掻痒からなる群から選択される疼痛関連疾患の治療に使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  37. 疼痛症候群（急性、慢性、炎症性および神経性疼痛を含む）、好ましくは炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、子宮内膜症関連疼痛、中枢神経系疼痛、口腔灼熱症候群による疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛、群発性頭痛による疼痛、神経傷害による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血性傷害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、がん疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染症による疼痛、外傷性神経傷害による疼痛、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）による疼痛、三叉神経痛による疼痛、細線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、ならびにがんに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、HIVおよびHIV治療誘発性神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、機能性腸障害（過敏性腸症候群など）および関節炎（骨関節炎および関節リウマチなど）からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛の治療に使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  38. 婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状であって、特に、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である症状の治療に使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
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