JP2017522884A - がん免疫療法のためのEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体 - Google Patents
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Abstract
Description
− モノクローナル抗EGFRvIII抗体に由来するVHおよびVL、任意選択でリンカー、特に、式(G4S)n(式中、nは、1〜3、好ましくはn=3である)の(配列番号10の)リンカーを含む細胞外リガンド結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、ならびに
− CD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BBに由来する共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン
を含む、EGFRvIII特異的キメラ抗原受容体。
モノクローナル抗EGFRvIII抗体に由来するVHおよびVL、式(G4S)3の(配列番号10の)リンカーを含む細胞外リガンド結合ドメイン、
− ヒンジ、
− CD8アルファに由来する膜貫通ドメイン、ならびに
− CD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BBに由来する共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン
を含む、1に記載のEGFRvIII特異的CARを提供する。
(a)免疫細胞を準備すること、
(b)前記細胞の表面において、1から20のいずれか1つに記載の少なくとも1種のEGFRvIII特異的CARを発現させること
を含む方法を提供する。
(a)免疫細胞を準備すること、
(b)前記細胞内に、21に記載の、前記EGFRvIII特異的CARをコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを導入すること、
(c)前記細胞内に前記ポリヌクレオチドを発現させること
を含む方法を提供する。
(a)免疫細胞を準備すること、
(b)前記細胞内に、前記EGFRvIII特異的CARをコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを導入すること、
(c)EGFRvIIIに特異的でない少なくとも1種の他のCARを導入すること
を含む方法を提供する。
(a)表面においてEGFRvIII特異的CARを発現する24から29のいずれか1つに記載の操作された細胞を準備すること、
(b)前記操作された細胞を前記患者に投与すること
を含む方法を提供する。
1.EGFRVIIIに特異的な抗体の抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)、(EGFRVIII CAR)であって、EGFRVIIIに特異的な抗体の抗原結合ドメイン、リーダー配列、細胞外ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内T細胞シグナリングドメインを含むEGFRVIII CAR。
(a)免疫細胞を準備すること、
(b)前記細胞の表面において、1から19のいずれか1つに記載の少なくとも1種のEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体を発現させること
を含む方法。
(a)免疫細胞を準備すること、
(b)前記細胞内に、前記EGFRvIII特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを導入すること、
(c)前記細胞内に前記ポリヌクレオチドを発現させること
を含む方法。
(a)免疫細胞を準備すること、
(b)前記細胞内に、前記EGFRvIII特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを導入すること、
(c)EGFRvIIIに特異的でない少なくとも1種の他のキメラ抗原受容体を導入すること
を含む方法。
(a)表面において1から19のいずれか1つに記載のEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体を発現する免疫細胞を準備すること、
(b)前記免疫細胞を前記患者に投与すること
を含む方法。
本発明は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびシグナリング形質導入ドメインを含む抗EGFRvIIIキメラ抗原受容体(CARまたはEGFRvIII CARもしくは抗EGFRvIII CAR)の新しい設計に関する。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な結合ドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記結合ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、および
ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体(EGFRVIII CAR)を提供する。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な結合ドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記結合ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインで構成され、ヒトCD28シグナリングドメインで構成されない細胞内シグナリングドメイン
を含む。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的なドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来する(CD8αに由来する)ヒンジ、
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体(EGFRVIII CAR)を提供する。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的なドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒトIgG1に由来するヒンジ、
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体(EGFRVIII CAR)を提供する。
− シグナルペプチド、好ましくはCD8アルファに由来するシグナルペプチド、より好ましくは配列番号1または配列番号2のCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与する、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ、
− CD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− CD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを提供する。
− ヒトCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与する、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ、
− CD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− CD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを提供する。
− ヒトCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与し、前記VHドメインおよびVLドメインは、ヒト化されている、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ、
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを提供する。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)、
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ、
− CD8α TM、
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)、
− VL、リンカー、およびVHを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ、
− CD8α TM
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)、
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ、
− CD8α TM、
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
で構成される。
− ヒトCD8αリーダー配列(CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− ヒトCD8αヒンジ、
− ヒトCD8α TM、
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
で構成される。
− 配列番号1のヒトCD8αリーダー配列(CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)、
− 配列番号11のVH、配列番号10のリンカー、および配列番号12のVL、または配列番号13のVH、配列番号10のリンカー、および配列番号14のVLを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− 配列番号4のヒトCD8αヒンジ、
− 配列番号6のヒトCD8α TM、
− 配列番号8の4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9の細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを提供する。
− 配列番号1のヒトCD8αリーダー配列(CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)、
− 配列番号12のVL、配列番号10のリンカー、および配列番号11のVH、配列番号14のVL、配列番号10のリンカー、および配列番号13のVHを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− 配列番号4のヒトCD8αヒンジ、
− 配列番号6のヒトCD8α TM、
− 配列番号8の4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9の細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを提供する。
− 配列番号1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するシグナルペプチドであって、好ましくは配列番号1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、シグナルペプチド、
− リンカーによってVLと分離されたVHドメインであって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与し、前記リンカーは、配列番号10のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記VHドメインは、配列番号11または配列番号13のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記VLドメインは、配列番号12または配列番号14のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有する、リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメイン、
− − 配列番号4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、
− 配列番号6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン、
− 配列番号8からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒト4−1BB(または4−1BB細胞内ドメイン)に由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体(EGFRVIII CAR)を提供する。
本発明はまた、本発明による上述したCARをコードするポリヌクレオチド、ベクターに関する。
本発明は、免疫療法のための免疫細胞を調製する方法であって、以前に記載したEGFRvIII CARの1つをコードするポリヌクレオチドまたはベクターを前記免疫細胞内にex−vivoで導入することを含む方法を包含する。
上述した異なる方法は、細胞内にCARを導入することを伴う。非限定的な例として、前記CARを、1つのプラスミドベクターによってコードされる導入遺伝子として導入することができる。前記プラスミドベクターは、前記ベクターを受け取った細胞を同定および/または選択できるようにする選択マーカーも含有することができる。
本発明のEGFRVIII CARを備えた初代免疫細胞(または操作された免疫細胞)は、本発明の別の目的である。好ましくは、前記細胞は、初代T細胞、より好ましくは、EGFRVIII発現細胞の破壊をもたらす EGFRVIII発現細胞に対してCTL活性を有する初代T細胞である。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記結合ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、および
ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する本発明の初代免疫T細胞。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な結合ドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記結合ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインで構成され、ヒトCD28シグナリングドメインで構成されない細胞内シグナリグンドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的なドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来する(CD8αに由来する)ヒンジ、
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的なドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒトIgG1に由来するヒンジ、
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する。
− シグナルペプチド、好ましくはCD8アルファに由来するシグナルペプチド、より好ましくは配列番号1または配列番号2のCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与する、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ、
− CD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− CD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− ヒトCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与する、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ、
− CD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− CD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− ヒトCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与し、前記VHドメインおよびVLドメインは、ヒト化されている、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ、
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)、
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ、
− CD8α TM、
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)、
− VL、リンカー、およびVHを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ、
− CD8α TM、
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)、
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ、
− CD8α TM、
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
で構成される。
− ヒトCD8αリーダー配列(例えば、CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)、
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− ヒトCD8αヒンジ、
− ヒトCD8α TM、
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む。
− 配列番号1のヒトCD8αリーダー配列(例えば、CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)、
− 配列番号11のVH、配列番号10のリンカー、および配列番号12のVL、または配列番号13のVH、配列番号10のリンカー、および配列番号14のVLを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− 配列番号4のヒトCD8αヒンジ、
− 配列番号6のヒトCD8α TM、
− 配列番号8の4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9の細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− 配列番号1のヒトCD8αリーダー配列(例えば、CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)、
− 配列番号12のVL、配列番号10のリンカー、および配列番号11のVH、配列番号14のVL、配列番号10のリンカー、および配列番号13のVHを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− 配列番号4のヒトCD8αヒンジ、
− 配列番号6のヒトCD8α TM、
− 配列番号8の4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9の細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− 配列番号1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するシグナルペプチドであって、好ましくは、配列番号1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、シグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインであって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与し、前記リンカーは、配列番号10のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記VHドメインは、配列番号11または配列番号13のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記VLドメインは、配列番号12または配列番号14のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有する、リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメイン、
− − 配列番号4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、
− 配列番号6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン、
− 配列番号8からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒト4−1BB(または4−1BB細胞内ドメイン)に由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含む本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
T細胞の遺伝的修飾の前であっても後であっても、本発明の遺伝的に修飾された免疫細胞が活性化されており抗原結合機構とは独立に増殖する場合でも免疫細胞、特に本発明のT細胞は、例えば、米国特許6,352,694号;同第6,534,055号;同第6,905,680号;同第6,692,964号;同第5,858,358号;同第6,887,466号;同第6,905,681号;同第7,144,575号;同第7,067,318号;同第7,172,869号;同第7,232,566号;同第7,175,843号;同第5,883,223号;同第6,905,874号;同第6,797,514号;同第6,867,041号;および米国特許出願公開第20060121005号に記載された方法を一般に使用してさらに活性化および拡大増殖され得る。T細胞は、in vitroまたはin vivoで拡大増殖され得る。
本発明は、本発明の別の目的である本発明のEGFRVIII CARを発現する初代T細胞および薬学的に許容できるビヒクルを含む組成物を提供する。
(a)以前に記載した方法のいずれか1つによって入手可能な免疫細胞を準備するステップ、
(b)前記患者に前記形質転換免疫細胞を投与するステップ。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な結合ドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記結合ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、および
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞が本明細書に提供されている。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な結合ドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記結合ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインで構成され、ヒトCD28シグナリングドメインで構成されない細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する本発明の初代免疫T細胞が提供されている。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的なドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来する(CD8αに由来する)ヒンジ
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する本発明の初代免疫T細胞が提供されている。
− EGFRVIIIに特異的な結合ドメイン、好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的なドメインであって、より好ましくはヒトEGFRVIIIに特異的な前記ドメインは、単鎖可変断片(scFv)である、結合ドメイン、
− ヒトIgG1に由来するヒンジ
− ヒトCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− ヒトCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する本発明の初代免疫T細胞が提供されている。
− シグナルペプチド、好ましくはCD8アルファに由来するシグナルペプチド、より好ましくは配列番号1のCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与する、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ、
− CD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)、
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− CD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− ヒトCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与する、(scFv)、
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ
− CD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− CD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− ヒトCD8アルファに由来するシグナルペプチド、
− リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメインを含む(scFv)であって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与し、前記VHドメインおよびVLドメインは、ヒト化されている、(scFv)
− ヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、またはヒトIgG1に由来するヒンジ
− CD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン(TM)
− ヒト4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− CD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ
− CD8α TM
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞が提供されている。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)
− VL,リンカー、およびVHを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ
− CD8α TM
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含むEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞が提供されている。
− リーダー配列(例えば、CD8αリーダー配列またはCD8αシグナルペプチド)
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfv、
− CD8αヒンジ
− CD8α TM
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
で構成される本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞が提供されている。
− ヒトCD8αリーダー配列(CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)、
− VH、リンカー、およびVLを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− ヒトCD8αヒンジ
− ヒトCD8α TM
− 4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− 細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞が提供されている。
がん、好ましくは残留性または再発性EGFRvIII+神経膠腫、より好ましくは多形性神経膠芽腫(GBM)の処置で使用するための、
− 配列番号1のヒトCD8αリーダー配列(CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)
配列番号11のVH、配列番号10のリンカー、および配列番号12のVL、または配列番号13のVH、配列番号10のリンカー、および配列番号14のVLを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− 配列番号4のヒトCD8αヒンジ、
− 配列番号6のヒトCD8α TM
− 配列番号8の4−1BBに由来する共刺激シグナル分子
− 配列番号9の細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
がん、好ましくは残留性または再発性EGFRvIII+神経膠腫、より好ましくは多形性神経膠芽腫(GBM)の処置で使用するための、
− 配列番号1のヒトCD8αリーダー配列(CD8αリーダーまたはCD8αシグナルペプチド)
配列番号12のVL、配列番号10のリンカー、配列番号11のVH、配列番号14のVL、配列番号10のリンカー、および配列番号13のVHを含む抗EGFRVIII scfvであって、有利には、scfvは、ヒト化されている、抗EGFRVIII scfv、
− 配列番号4のヒトCD8αヒンジ、
− 配列番号6のヒトCD8α TM
− 配列番号8の4−1BBに由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9の細胞内CD3ゼータシグナリングドメイン
を含む本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− 配列番号1または2のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するシグナルペプチドであって、好ましくは、配列番号1のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、シグナルペプチド、
− リンカーによってVLと分離されたVHドメインであって、前記VHおよびVLは、EGFRVIIIへの結合に寄与し、前記リンカーは、配列番号10のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記VHドメインは、配列番号11または配列番号13のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有し、
前記VLドメインは、配列番号12または配列番号14のポリペプチドと少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有する、リンカーによってVLドメインと分離されたVHドメイン、
− − 配列番号4のポリペプチドと少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒトCD8アルファ鎖に由来するヒンジ、
− 配列番号6のポリペプチドと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するアミノ酸配列を有するCD8アルファ(α)に由来する膜貫通ドメイン、
− 配列番号8からなるアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するヒト4−1BB(または4−1BB細胞内ドメイン)に由来する共刺激シグナル分子、
− 配列番号9からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するCD3ゼータシグナリングドメインを含む細胞内シグナリングドメイン
を含む本発明のEGFRVIII CARを発現する初代免疫T細胞を提供する。
− ポリペプチド配列中のアミノ酸残基は、1文字コードに従って本明細書で指定され、この中で例えば、Qは、Glnまたはグルタミン残基を意味し、Rは、Argまたはアルギニン残基を意味し、Dは、Aspまたはアスパラギン酸残基を意味する。
EGFRvIII CAR
EGFRvIII CARは、全体が参照により本明細書に組み込まれている文書US2010/0105136およびUS2010/0105136A1で以前に記載された方法に従って異なるscfvを使用して調製した。
− 初代T細胞培養
T細胞を、フィコール勾配密集培地(Ficoll gradient density medium)を使用してEFS(Etablissement Francais du Sang、Paris、フランス)によって提供されたバフィーコート試料から精製した。PBMC層を回収し、T細胞を、市販のT細胞濃縮キットを使用して精製した。精製したT細胞を、20ng/mLヒトIL−2、5%ヒト、および1:1のビーズ:細胞比のDynabeadsヒトT活性化因子CD3/CD28(Life Technologies)を補充したX−Vivo(商標)−15培地(Lonza)中で活性化した。
異なるCARコンストラクトをコードするCAR mRNAのトランスフェクションを、T細胞を精製および活性化した後の4日目または11日目に行った。細胞を、X−Vivo(商標)−15培地中で直ちに希釈し、5% CO2で37℃でインキュベートした。IL−2を、20ng/mLで電気穿孔して2時間後に添加した。
T細胞の、CARを発現する組換えレンチウイルスベクターによる形質導入を、T細胞を精製/活性化して3日後に実施した。HEK−293細胞内のゲノムプラスミドおよびヘルパープラスミドのトランスフェクションによってVectalys SA(Toulouse、フランス)によって生成されたレンチウイルスベクターを使用することができる。形質導入を5の感染の多重度で実施した。T細胞の表面のCAR検出を、マウスIgG1 Fc断片と一緒に融合したヒトEGFRVIIIタンパク質の細胞外ドメインからなる組換えタンパク質(LakePharmaによって生成された)を使用して実施する。このタンパク質のCAR分子への結合を、タンパク質のマウスFc部分を標的とするPE−コンジュゲート二次抗体(Jackson Immunoresearch)を用いて検出し、フローサイトメトリーによって分析する。
初代T細胞内の特定の遺伝子の不活化は、T細胞内にCARを導入する前または後に実施することができる。
T細胞を、様々なレベルの標的タンパク質(EGFRVIII)を発現する等量の細胞と一緒に、96ウェルプレート中でインキュベートした。共培養を、5% CO2とともに37℃で6時間維持した。CD107a染色を、対照として抗CD49d、抗CD28、および1×モネンシン溶液と一緒に、共培養の開始時に蛍光性抗CD107a抗体を添加することによって、細胞刺激中に行った。6時間のインキュベーション期間の後、細胞を、固定可能な生存能力色素(fixable viability dye)および蛍光色素コンジュゲート抗CD8を用いて染色し、フローサイトメトリーによって分析した。脱顆粒活性を、CD8+/CD107a+細胞の%として、CD8+細胞の中のCD107a染色の平均蛍光強度信号(MFI)を判定することによって判定した。脱顆粒アッセイを、mRNAをトランスフェクトして24時間後に実施した。
mRNAをトランスフェクトして24時間後に、CAR発現T細胞を、様々なレベルの標的タンパク質を発現する細胞株と一緒に37℃で24時間インキュベートした。上清を回収し、細胞培養液上清中のIFNガンマ検出をELISAアッセイによって行った。
T細胞を、同じウェル中で10,000の標的細胞(様々なレベルの標的タンパク質を発現する)または(陰性対照)細胞と一緒にインキュベートした。標的および対照細胞を、蛍光細胞内色素(CFSEまたはCell Trace Violet)で標識した後、CAR+ T細胞とともに共培養した。共培養物を37℃で4時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、細胞を、固定可能な生存能力色素で標識し、フローサイトメトリーによって分析した。各細胞集団(標的細胞または陰性対照細胞)の生存能を判定し、特異的細胞溶解の%を計算した。細胞傷害性アッセイを、mRNAをトランスフェクトして48時間後に実施した。
免疫不全マウスの側腹部に腫瘍細胞(神経膠芽腫)または標的タンパク質発現ルシフェラーゼ細胞をインプラントする。引き続いて、細胞をマウスの脳内にインプラントした。マウスのさらなる世代への連続移植は、in vivoゼノグラフト細胞株の維持を継続する。マウスは、CAR+ T細胞を注射する前に、またはそれと一緒に抗がん処置を任意選択で受けた。次いでマウスに、異なる用量の試験されるCAR+ T細胞、またはCARレンチウイルスベクターで形質導入されなかったT細胞をiv注射する(腫瘍細胞株を注射して2日後または7日後)。生物発光信号を、異なる動物における腫瘍進行を追跡するために、T細胞注射の日(D0)、T細胞注射後のD7、14、21、28、および40に判定する。
主目的
脳腫瘍、神経膠芽腫、または膠肉腫、特に、神経膠芽腫、より特定すれば、多発性神経膠芽腫を有する患者中の、抗EGFRvIII CARを発現するTCR KO初代T細胞(抗EGFRvIII CAR操作されたTリンパ球)の投与の安全性および有効性を評価するため。
・抗EGFRvIII CAR操作されたTリンパ球のin vivo生存期間を判定する
・処置後の放射線透過写真術による変化を評価する
・IHCまたはRT−PCRによって判定されたEGFRvIIIを発現する組織学的に証明された神経膠芽腫または膠肉腫
・化学療法の有無にかかわらず放射線療法を用いた先の標準的な処置に失敗
・60%超またはそれに等しいカルノフスキースコア
許容できる制限内の心臓、肺、および実験室パラメータ
・試験は、第I/II相設計を使用して行った。
・患者は、シクロホスファミドおよびフルダラビンからなる骨髄非破壊的であるがリンパ球枯渇性の準備レジメン、その後ex vivo腫瘍反応性、抗EGFRvIII CAR操作されたTリンパ球、任意選択でそれに加えてIVアルデスロイキンの静脈内注入を受けた。
・MTDを判定した後、試験を第II相部分に進めた。
・治験の2相部分では、患者を2つの群にした。
〇処置の開始時にステロイド使用を必要とする再発性悪性神経膠腫を有する患者
〇処置の開始時にステロイドを必要としない再発性悪性神経膠腫を有する患者
試験相 1相〜2相
試験設計
割り当て:ランダム化されていない
エンドポイント分類:安全性/効力試験
介入モデル:単一群割り当て
マスキング:オープンラベル
主目的:処置
神経膠腫(悪性)
神経膠芽腫、多発性神経膠芽腫
脳腫瘍
・生物製剤:抗EGFRvIII CAR操作されたTリンパ球
0日目に(フルダラビンを最後に投薬して1〜4日後)、細胞を患者ケアユニットで20〜30分にわたって静脈内に(i.v.)注入した。
・薬物:ビヒクルなし(none of vehicle)
・薬物:アルデスロイキン
およそ8時間毎(+/−1時間)に15分にわたるアルデスロイキン(全体重に対して)72,000IU/kg IV(細胞注入の24時間に開始して最大で5日わたって最大で15用量継続する)。
・薬物:フルダラビン
5日間30分にわたって毎日フルダラビン25mg/m2/日のIVPB。
・薬物:シクロホスファミド
1時間にわたってD5W 250ml中シクロホスファミド60mg/kg/日×2日のIV。
実験:単一群−
患者は、シクロホスファミドおよびフルダラビンからなる骨髄非破壊的であるがリンパ球枯渇性の準備レジメン、その後抗EGFRvIII CAR操作されたTリンパ球の静脈内注入を受けた。
・ 生物製剤:抗EGFRvIII CAR操作されたTリンパ球
・ 薬物:なし
・ 薬物:上記の通りのアルデスロイキン
・ 薬物:上記の通りのフルダラビン
・ 薬物:上記の通りのシクロホスファミド
EGFRvIII−CARを発現するTCRアルファ不活化細胞の増殖。
T細胞受容体アルファ定常鎖領域(TRAC)遺伝子内で15bpのスペーサーによって分離された2つの長さ17bpの配列(ハーフ標的と呼ぶ)を標的とするヘテロ二量体TALE−ヌクレアーゼを設計および生成した。各ハーフ標的は、表10に列挙したハーフTALE−ヌクレアーゼのリピートによって認識される。
EGFRvIII CAR−T
神経膠芽腫を処置するための上皮成長因子受容体バリアントIII(EGFRvIII)を標的とする操作されたCAR T細胞の開発。
1.1.コンストラクト
4種のEGFRvIII CARを設計し(図2および図3)、全体が参照により本明細書に組み込まれている文書US2010/0105136およびUS2010/0105136A1で以前に記載されたように異なるscfvを使用して調製した。特許PCT/US2012/029861でRosenbergによって記載された139抗体に由来する139scfv、または特許US2010/0105136A1でCarterによって記載されたMR1抗体に由来するMR1 scfvを使用した。2つの異なるCAR構成(図2および図3)を設計し、41BB共刺激ドメイン、CD3ζ活性化ドメイン、CD8α膜貫通ドメイン、および2つの異なるヒンジ、CD8αヒンジ(V3構成)またはIgG1ヒンジ(V5構成)を用いて調製した(配列番号24〜配列番号27)。
コンストラクトを、設計したCARの一過性発現およびスクリーニングのためにpCLS9632(図4)中に挿入した。CARコンストラクトを、AscIおよびHindIII制限部位を使用することによってこの骨格中に導入した。
配列番号25をコードする配列を含むpCL26700 psew EF1a BFPベクター、
配列番号26をコードする配列を含むpCL26700 psew EF1a BFPベクター、
配列番号27をコードする配列を含むpCL26700 psew EF1a BFPベクターなど、好ましくは、配列番号24をコードする配列を含むpCL26700 psew EF1a BFPベクターを提供する。
CAR mRNAを、抗CD3CD28コートビーズおよびIL−2によって活性化して5日後に初代TCR KO TまたはT細胞内にトランスフェクトした。CAR発現をフローサイトメトリーによって評価した。139−V3 CARおよび139−V5 CARが検出された。他のCAR発現は、使用した構成(V3またはV5)にかかわらず、この手法を使用することによって低く(MR1)、または検出不可能であった(Rosenbergによって設計されたCAR)(図6)。
抗EGFRvIII CARの機能性を試験するために、EGFRvIIIを過剰発現するU87細胞株を生成した。
2.1.1.細胞株開発
EGFR(EGFRVI)またはEGFRvIIIを過剰発現するU87細胞を生成し、FACSおよびウエスタンブロットによって特徴付けた(図7)。図7は、EGFRVI(170Kda)またはEGFRVIII(155Kda/140Kda)タンパク質を過剰発現するU87神経膠腫細胞を示す。
2.1.2.1.脱顆粒アッセイ
細胞株およびCARコンストラクトを検証するために、脱顆粒アッセイを、EGFRvIII CARを発現するT細胞とともにこれらの新しい標的細胞に対して実施した(図3)。CART脱顆粒をフローサイトメトリーによって評価した。読み取りは、標的細胞とともに5時間インキュベートした後のT細胞形質膜におけるCD107a発現である。意外にも、CAR 139−V3、CAR 139−V5、MR1−V3、およびMR1−V5は、これらの発現が低かったときでも脱顆粒することができた。対照的に、Rosenberg CARは、これらの実験条件において活性を示さないことを示した。
細胞傷害性アッセイを、4種のEGFRvIII CARを発現するT細胞とともにこれらの新しい標的細胞に対して実施した。本発明のEGFRvIII CAR、結果は、EGFRvIII細胞(U87−EGFRvIII)の特異的溶解を示したが(図9)、EGFRvI(U87−EGFR)細胞もU87 wt細胞についても特異的溶解を示さなかった。図9は、EGFRvIII CART細胞の細胞傷害性アッセイを示す。
枠に入った配列は、好適なVHおよびVL配列に対応する。VHおよびVLは、CAR有効性を改善するために交換してもよい。
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139−v2(配列番号1+配列番号16)
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MR1−v1(配列番号1+配列番号17)
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MR1−v2(配列番号1+配列番号18)
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配列番号28:Rosenberg CAR
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配列番号24:139−v3
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配列番号25:139−v5
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配列番号26:MR1−v3
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配列番号27:MR1−v5
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Claims (40)
- 図2に例示したV1〜V6から選択されるポリペプチド構造の1つを有するEGFRvIII特異的キメラ抗原受容体(EGFRvIII CAR)であって、前記構造は、
− モノクローナル抗EGFRvIII抗体に由来するVHおよびVL、任意選択でリンカー、特に、式(G4S)nの(式中、nは、1〜3であり、好ましくはn=3である)(配列番号10の)リンカーを含む細胞外リガンド結合ドメイン、
− ヒンジ、
− 膜貫通ドメイン、ならびに
− CD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BBに由来する共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン
を含む、EGFRvIII特異的キメラ抗原受容体(EGFRvIII CAR)。 - モノクローナル抗EGFRvIII抗体に由来するVHおよびVL、式(G4S)3の(配列番号10の)リンカーを含む細胞外リガンド結合ドメイン、
− ヒンジ、
− CD8アルファに由来する膜貫通ドメイン、ならびに
− CD3ゼータシグナリングドメインおよび4−1BBに由来する共刺激ドメインを含む細胞質ドメイン
を含む、請求項1に記載のEGFRvIII特異的CAR。 - ヒトCD28に由来するドメイン、特に、ヒトCD28に由来する共刺激ドメインを含まない、請求項1または2に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記VHおよびVLが、配列番号11〜14から選択されるポリペプチド配列と少なくとも80%の同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 4−1BBに由来する前記共刺激ドメインが、配列番号8と少なくとも80%の同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項1から4のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記CD3ゼータシグナリングドメインが、配列番号9と少なくとも80%の同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記CD8α膜貫通ドメインが、配列番号6と少なくとも80%の同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項1から6のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- EGFRvIIIに特異的でない別の細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- シグナルペプチドをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記シグナルペプチドが、配列番号1または配列番号2と少なくとも80%の配列同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項9に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記構造V1が、FcγRIIIαヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記FcγRIIIαヒンジが、配列番号3と少なくとも80%の同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項11に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記構造V3が、CD8αヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記CD8αヒンジが、配列番号4と少なくとも80%の同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項13に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記構造V5が、IgG1ヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 前記IgG1ヒンジが、配列番号5と少なくとも80%の同一性を有する、ヒト化されていてもよい、請求項15に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 配列番号15または配列番号17と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1から10または11から12のいずれか一項に記載の構造V1のEGFRvIII特異的CAR。
- 配列番号24および配列番号26から選択される配列と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1から10または13から14のいずれか一項に記載の構造V3のEGFRvIII特異的CAR。
- 配列番号25および配列番号27から選択される配列と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1から10または15から16のいずれか一項に記載の構造V5のEGFRvIII特異的CAR。
- CD8αに由来するシグナルペプチド、ヒンジ、およびTMドメインを有する、請求項1から10または13から14または18のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CAR。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CARをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項21に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- レンチウイルスベクター、好ましくはレンチウイルスベクターpCLD27600である、請求項22に記載の発現ベクター。
- 細胞表面膜において、請求項1から20のいずれか一項に記載のEGFRvIII特異的CARを発現する操作された免疫細胞。
- 炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、調節性Tリンパ球、またはヘルパーTリンパ球から選択される免疫細胞、好ましくは細胞傷害性Tリンパ球に由来する、請求項24に記載の操作された免疫細胞。
- NK細胞に由来する、請求項24に記載の操作された免疫細胞。
- TCRの発現が抑制されている、請求項24から26のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 少なくとも1種のMHCタンパク質、好ましくはβ2mまたはHLAの発現が抑制されている、請求項24から27のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 少なくとも1種の免疫抑制薬または化学療法薬に耐性である、請求項24から28のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- 患者における状態を防止または処置する療法において使用するための、請求項24から29のいずれか一項に記載の操作された細胞。
- EGFRvIII発現がん細胞によって特徴付けられる前悪性または悪性がん状態を処置するための、請求項30に記載の療法において使用するための操作された細胞
- 過剰のEGFRvIII発現がん細胞によって特徴付けられる状態を処置するための、請求項30から31のいずれか一項に記載の療法において使用するための操作された細胞
- 状態が、肺がん、肛門がん、残留性または再発性EGFRvIII+神経膠腫、および多形性神経膠芽腫(GBM)、好ましくは残留性もしくは再発性EGFRvIII+神経膠腫、またはGBMから選択されるがんである、請求項30から32のいずれか一項に記載の療法において使用するための操作された細胞
- がん細胞に障害を与える方法であって、前記がん細胞を、前記がん細胞の障害を引き起こすのに有効な量で請求項24から29のいずれか一項に記載の操作された細胞と接触させることを含む方法。
- 免疫細胞を操作する方法であって、
(c)免疫細胞を準備すること、
(d)前記細胞の表面において、請求項1から20のいずれか一項に記載の少なくとも1種のEGFRvIII特異的CARを発現させること
を含む方法。 - 請求項35に記載の免疫細胞を操作する方法であって、
(d)免疫細胞を準備すること、
(e)前記細胞内に、請求項21に記載の、前記EGFRvIII特異的CARをコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを導入すること、
(f)前記細胞内に前記ポリヌクレオチドを発現させること
を含む方法。 - 請求項35から36のいずれか一項に記載の免疫細胞を操作する方法であって、
(d)免疫細胞を準備すること、
(e)前記細胞内に、前記EGFRvIII特異的CARをコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを導入すること、
(f)GFRvIIIに特異的でない少なくとも1種の他のCARを導入すること
を含む方法。 - それを必要とする対象を処置する方法であって、
(c)表面においてEGFRvIII特異的CARを発現する請求項24から29のいずれか一項に記載の操作された細胞を準備すること、
(d)前記操作された細胞を前記患者に投与すること
を含む方法。 - 前記操作された細胞が、ドナーによって提供された免疫細胞を使用して調製される、請求項38に記載の方法
- 前記ドナーが患者であり、好ましくは前記患者が、請求項35から37のいずれか一項に従って操作された患者自体の免疫細胞を使用して処置されることになる、請求項39に記載の方法
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