JP2017515814A - ニトロン化合物及びパーソナルケアにおけるその使用 - Google Patents

Abstract

パーソナルケア製剤中の抗酸化剤として有用な化合物及びその組成物が提供される。化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムイオン、または式ＩＩの置換基であり、式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、及びＲ^１５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであるが、但し、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のうちの１つは式ＩＩの置換基である。
【化１】

【選択図】なし

Description

本発明は、概して、パーソナルケア製剤中の抗酸化剤として有用である化合物及び組成物に関する。化合物は、ニトロン及びフェノール官能基の両方を含有する。

パーソナルケア組成物は、ほとんどの消費者にとって重要な製品である。パーソナルケア組成物は、組成物に広範な利点を提供する様々な添加剤を含有する。

抗酸化剤は、パーソナルケア組成物中に一般的に使用される添加剤の１つである。抗酸化剤は、紫外線への曝露等の様々な環境ストレスによりもたらされるフリーラジカルの損傷作用から皮膚を保護するのを助ける。フリーラジカルは、例えば、一重項酸素を含む。フリーラジカルは、皮膚への損傷を引き起こし、最終的には皮膚の弾力性が失われて小皺が出現し、皮膚の早期老化がもたらされる。

老化プロセスの生理学的メカニズムに基づいて、特に生理学的ストレスまたは太陽紫外線により引き起こされる活性酸素種（ＲＯＳ）レベルの増加に起因する酸化ストレスは、皮膚老化を加速し得る。内因性及び外因性老化（すなわち光老化）は、いくつかの重複する生化学的及び分子メカニズムを有する証拠がある。Ｉ型コラーゲンは、真皮結合組織の主要構造成分を構成し、真皮に引張強度及び安定性を提供する。真皮中のコラーゲンの分解は、内因性老化及び光老化した皮膚において報告されている。さらに、ＲＯＳによる光老化に寄与する主要シグナル伝達経路は、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−１）の上方制御であり、これは、老化斑及び小皺に関連する真皮コラーゲンの分解をもたらす。したがって、保護を提供する潜在的老化防止成分として、より強い抗酸化剤が必要とされている。

ＷＯ２０１２／１５０３７０において開示されているように、研究されている１つのそのような抗酸化剤は、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）である。レスベラトロールは、ブドウ及び他の果物の皮に見られる自然発生的ポリフェノール化合物である。この化合物は、脳機能、心臓疾患、及びがんに関連する、紫外線曝露からの皮膚損傷に対する、及びＲＯＳ誘引損傷に対するその潜在的化学予防特性に関して調査されている。しかしながら、レスベラトロールの天然存在度は低く、したがってこれは非常に高価である。

結果として、皮膚中のコラーゲンの分解を軽減する組成物を含む、パーソナルケアにおける使用のための新たな抗酸化組成物を開発することが必要である。

我々は、ここで、ペンダントスチルベン基を有するニトロンが、従来の抗酸化剤と比較して、より低い濃度でラジカルスカベンジャーとしての同等の有効性（抗酸化保護の期間により測定される）を有する、または同等の濃度でより高い有効性（より少ない酸化損傷及び／もしくはより長い抗酸化保護）を有することを見出した。また、ニトロンの性能は、例えば１つはフェノール官能基を有し、もう１つはニトロン官能基を有する２種の異なる抗酸化剤を添加するだけでは達成され得ないことが見出された。むしろ、同じ分子中に両方の官能基が存在することが、その有利な性能の重要な態様である。

したがって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物を提供し、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムイオン、または式ＩＩの置換基であり、

式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、及びＲ^１５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであるが、但し、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のうちの少なくとも１つは式ＩＩの置換基である。

本発明の別の態様は、（ａ）式Ｉの抗酸化化合物と、（ｂ）皮膚科学的に許容される担体とを含むパーソナルケア組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、皮膚を処置する美容方法であって、本明細書に記載の組成物を皮膚に塗布することを含む方法を提供する。

さらなる態様において、コラーゲンの分解を阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物を皮膚に局所投与することを含む方法が提供される。

さらなる態様において、老化の目に見える兆候を低減するための方法であって、本明細書に記載の組成物を、そのような処置を必要とする皮膚に塗布することを含む方法が提供される。

別段に指定されない限り、例えば「２〜１０」の場合のような数値範囲は、範囲を画定する数（例えば２及び１０）を含む。

別段に指定されない限り、比、パーセンテージ、部等は、重量基準である。

「室温」は、本明細書において使用される場合、周囲温度、例えば２０〜２５℃である。

「アルキル」は、本明細書において使用される場合、示された数の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖脂肪族炭化水素基を包含する。数が示されていない場合、１〜６個のアルキル炭素が企図される。別段に指定されない限り、アルキル基は、本明細書に記載の合成に適合する、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つまたは２つ、より好ましくは１つの置換基で、任意選択で置換されている。そのような置換基は、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸（例えば、Ｃ_０−Ｃ_６−ＣＯＯＨ）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケン、シアノ、アミド、及び／またはエステルを含むが、それらに限定されない。別段に指定されない限り、上記置換基は、それ自体はさらに置換されていない。

上記のように、一態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供する。別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物と、皮膚科学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物内の、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、またはＲ^５のうちの少なくとも１つは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物内の、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、またはＲ^５のうちの少なくとも２つは−ＯＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、またはＲ^１０のうちの少なくとも１つは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６またはＲ^１０のうちの少なくとも１つは−ＯＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、またはＲ^１５のうちの少なくとも１つは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１３は−ＯＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、またはＲ^１５のうちの少なくとも１つはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１２またはＲ^１４はメトキシである。

本発明の組成物のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、表１に示される通りである。

当業者は、必要に応じて該当分野の一般的知識及び慣例的実験を組み合わせることで、本明細書に記載の利益（例えば、フリーラジカル捕捉及びコラーゲン分解の阻害）を提供するために特定の組成物中に使用されるべき式Ｉの抗酸化化合物の有効量を容易に決定することができる。限定されない例として、本発明の組成物中の式Ｉの化合物の量は、組成物の総重量を基準として、０．０１〜５重量パーセント、好ましくは０．０５〜３重量パーセント、より好ましくは０．１〜１重量パーセントの範囲内であってもよい。

式Ｉの化合物は、既知の合成技術を使用して当業者により容易に調製され得る。例えば、化合物は、スチルベンアルデヒド化合物（１つ以上のヒドロキシル基を含有し得る、例えば（Ｅ）−２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ベンズアルデヒド）とベンジルヒドロキシルアミン化合物（同じくフェニル上に１つ以上のヒドロキシル基を含有し得る、例えば３，４−ジヒドロキシベンジルヒドロキシルアミン）との反応、続いて所望の生成物の単離おより精製により調製され得る。

本発明の組成物はまた、皮膚科学的に許容される担体を含む。そのような材料は、典型的には、皮膚に著しい刺激をもたらさず、また組成物中の活性薬剤（複数種を含む）の活性及び特性を無効化しない担体または希釈剤として特徴付けられる。本発明において有用である皮膚科学的に許容される担体の例は、限定されることなく、エマルション、クリーム、水溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、乳剤、フォーム、懸濁液、粉末、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の総重量を基準として、約９９．９９〜約５０重量パーセントの皮膚科学的に許容される担体を含有する。

本発明の皮膚科学的に許容される担体はまた、例えば、水、増粘剤、軟化剤、乳化剤、保湿剤、界面活性剤、懸濁剤、塗膜形成剤、起泡剤、保存剤、消泡剤、香料、低級モノアルコールポリオール、高沸点溶媒、噴射剤、着色剤、顔料、グリセリン、ミネラルオイル、シリコン感覚調整剤、保存剤、軟化剤、またはそれらの混合物を含み得る。

他の添加剤、例えば、これらに限定されないが、研磨剤、吸収剤、美的成分、例えば香料、顔料、着色料／着色剤、エッセンシャルオイル、皮膚知覚調整剤（ｓｋｉｎ ｓｅｎｓａｔｅｓ）、収斂剤（例えば、丁子油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、アメリカマンサク蒸留物）、固結防止剤、消泡剤、抗菌剤（例えば、ヨードプロピルブチルカルバメート）、他の抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤、化学添加剤、着色剤、美容収斂剤、美容殺生物剤、変性剤、薬物収斂剤、外用鎮痛薬、組成物の塗膜形成特性及び持続性を補助するための塗膜形成剤または材料、例えばポリマー（例えば、エイコセン及びビニルピロリドンのコポリマー）、乳白剤、ｐＨ調整剤、噴射剤、還元剤、金属イオン封鎖剤、皮膚漂白及び増白剤（例えば、ヒドロキノン、コウジ酸、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコサミン）、皮膚調整剤（例えば、種々の、及び閉塞性を含む保湿剤）、皮膚沈静及び／または治癒剤（例えば、パンテノール及び誘導体（例えば、エチルパンテノール）、アロエベラ、パントテン酸及びその誘導体、アラントイン、ビサボロール、及びグリチルリチン酸２カリウム）、皮膚処置剤、増粘剤、ならびにビタミン（例えばビタミンＣ）及びそれらの誘導体等が本発明の組成物中に含まれてもよい。

本発明の組成物は、例えば、油、ゲル、固形スティック、ローション、クリーム、乳剤、エアロゾル、噴霧剤、フォーム、ムース、軟膏もしくは油性軟膏、または粉末の形態であってもよい。

本発明の組成物は、様々なパーソナルケア用途において、例えば美容及びスキンケア（例えば、ローション、クリーム、油、局所医薬品、及び日焼け止め）において使用され得る。

本発明の組成物は、当該技術分野において周知のプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥プロセスを用いて製造され得る。

上述のように、式Ｉの化合物を含有する本発明の組成物は、ラジカルスカベンジャーとして極めて効果的である。それらは、従来知られているパーソナルケア用途の抗酸化剤と比較して、大幅に良好な抗酸化属性を示す。さらに、フェノール基を有するニトロンの性能は、１つはフェノール官能基を有し、もう１つはニトロン官能基を有する２種の異なる抗酸化剤を添加するだけでは達成され得ないことが見出された。むしろ、同じ分子中に両方の官能基が存在することが、その有利な性能の重要な態様である。

本発明の美容組成物は、例えば、ＵＶＡ及びＵＶＢ線等の紫外線、ならびに長波長赤外線等の他の有害な形態の放射線への曝露により引き起こされるフリーラジカルからの皮膚の処置及び保護に有用である。

したがって、例えば、美容組成物は、コラーゲンの分解を阻害するための方法において使用され得る。そのような方法によれば、有効量の組成物が、そのような処置を必要とする皮膚に局所投与され得る。

組成物はまた、そのような処置を必要とする皮膚に組成物を塗布することにより、皮膚中のコラーゲンのラジカル誘引分解から生じ得る老化の目に見える兆候を低減するための方法において使用され得る。老化の目に見える兆候は、例えば、組織の不連続性、例えば小皺及び粗く深い皺、皮膚の線、割れ目、隆起部、大きな毛穴、または不均一性または粗さの増加、微細な線の低減、皮膚の弾力性の喪失（機能的な皮膚エラスチンの喪失及び／または不活性化）、たるみ（目及び顎の領域における腫脹を含む）、皮膚のハリの喪失、皮膚の締まりの喪失、変形からの皮膚の回復の喪失、変色（目の下のくまを含む）、しみ、黄ばみ、色素過剰の皮膚領域、例えば老化斑及びそばかす、角質、異常分化、過剰角質化、弾性線維症、ならびに、角質層、真皮、表皮、皮膚血管系（例えば、毛細管拡張症またはクモ状血管）、及び下層組織、特に皮膚に近い組織における他の組織学的変化を含み得る。

本発明の方法の実践において、美容組成物は、一般に、皮膚に組成物を塗布または伸ばすことにより、局所投与される。当業者は、美容組成物が塗布されるべき頻度を容易に決定することができる。頻度は、例えば、個人が所与の日に遭遇する可能性のある日光の量、及び／または日光に対する個人の感受性に依存し得る。限定されない例として、１日に少なくとも１回の頻度での投与が望ましくなり得る。

ここで、以下の実施例において、本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明する。

実施例１
オキシム前駆体３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（３４ＤＨＢｚＯｘ）の合成

１００ｍＬの３口フラスコに、磁気撹拌器、還流冷却器、添加用漏斗、熱電対、氷浴、及び窒素ブランケットを取り付けた。フラスコに、１３．８１グラム（０．１０モル）の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド及び５０ｍＬの１００％エタノールを投入した。混合物を窒素下で、室温で撹拌すると、透明暗褐色溶液が得られた。溶液を＜１５℃に冷却した。添加用漏斗に、６．６３グラム（０．１０モル）の５０重量％ヒドロキシルアミン水溶液を投入した。ヒドロキシルアミン溶液を、冷却されたアルデヒド溶液に、約４５分の期間にわたり添加した。添加中、反応混合物温度を＜２０℃に維持した。ヒドロキシルアミン溶液添加の完了後、ＧＣ分析によりアルデヒドが本質的に消失したことが示されるまで（約７時間）、反応混合物を５５℃で加熱した。回転蒸発により反応混合物から溶媒を除去すると、定量的収率のオキシムが褐色固体として得られた。ＩＲ、ＮＭＲ、及びＧＣ／ＭＳ分析により構造を確認した。

ＩＲ分析は、Ｎｉｃｏｌｅｔ ５６０ ＦＴＩＲ分光計を使用して行った。液体試料として、小液滴を、未希釈の塗膜として２つのＫＢｒプレートの間に流延させた。固体試料として、ＫＢｒ分散体を押圧した。ＩＲスペクトルは、４ｃｍ^−１のスペクトル分解能で、４０００〜４００ｃｍ^−１の伝送モードで取得した。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ式アポダイゼーション関数を使用した。

４．７Ｔで作動する２００ＮＭＲ分光計を使用して、^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの両方を取得した。８．２秒の蓄積時間及び２．０ＫＨｚの掃引幅を使用して^１Ｈスペクトルを取得し、４．７秒の蓄積時間及び７．０ＫＨｚの掃引幅で^１３Ｃスペクトルを取得した。メタノール−ｄ_４を、溶媒として典型的に使用した。化学シフトは、^１Ｈに対し３．３０ｐｐｍ、及び^１３Ｃに対し５９．０５ｐｐｍの溶媒共鳴を使用して参照した。

Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ製のＭｏｄｅｌ ６８９０ ＧＣシステムと、電子衝撃イオン化（ＥＩ）モード及び正化学イオン化（ＣＩ）モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ製の質量選択的検出器を使用して、ＧＣ／ＭＳ分析を行った。ＥＩモードのための担体ガスは、約１ｍＬ／分のヘリウムであった。ＣＩモードのための担体ガスとして、メタンが使用された。カラムは、Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＤＢ−５ＭＳ、３０メートル×０．２５ｍｍ×１μｍの塗膜であった。最初のオーブンの温度は６０℃で、５分の保持時間であった。温度は、２２０℃まで１０℃／分の勾配で、２分保持し、次いで２９０℃まで２０℃／分の勾配であった。注入装置の温度は２２５℃であった。試料の大きさは、ＥＩモードに対し１μＬ、及びＣＩモードに対し１μＬであった。分割比は５０：１であった。

実施例２
ヒドロキシルアミン前駆体４−（（ヒドロキシアミノ）メチル）ベンゼン−１，２−ジオール（３４ＤＨＢｚＨＡ）の合成

１２５ｍＬの３口フラスコに、磁気撹拌器、焼結ガラス散布管、メーター付きｐＨ電極、ならびに熱電対及びガス出口を装着したクライゼンアダプタを取り付けた。フラスコに、４．５９グラム（０．０３モル）の、実施例１で調製した３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（３４ＤＨＢｚＯｘ）、及び４０ｍＬのメタノールを投入した。混合物を室温で撹拌すると、透明褐色溶液が得られた。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９グラム、０．０３モル）を一度にオキシム溶液に添加した。塩化水素ガスのレクチャーボトルを、間に安全トラップを介して散布管に接続した。ＨＣｌボトルを、ガスの細流が反応混合物中に散布され得るだけの量となるように開いた。混合物のｐＨは、約７から＜３まで急速に低下した。同時に、反応混合物は激しく発泡し、固体が沈殿し始めた。ＨＣｌの散布を止め、ｐＨを監視した。ｐＨが≦３で１時間安定化した後、反応混合物を濾過し、白色固体を、少量のメタノールを用いてフィルタ上で洗浄した。乾燥後、１．３８グラムの白色固体が得られた。濾液及びメタノール洗浄物を合わせ、回転蒸発により溶媒を除去すると、６．２７グラムのベージュ色の固体が得られた。これらの固体を、濾過により得られた固体と合わせ、約２５ｍＬの水に溶解すると、約５のｐＨを有する透明褐色溶液が得られた。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することにより、ｐＨを約８に上昇させた。この時点で、固体が分離し始めた。混合物を氷浴中で約１時間冷却し、次いで濾過した。固体を、一部の水を用いてフィルタ上で洗浄した。真空下で、５５℃で約１時間乾燥させた後、暗褐色固体としてのヒドロキシルアミンの収量は、２．５６グラムであった（収率５５％）。上記の実施例１で説明される手順を使用して、ＩＲ及びＮＭＲ分析により構造を確認した。

実施例３
スチルベンアルデヒド前駆体（Ｅ）−２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ベンズアルデヒド（Ｓａｌｄ）の合成

フラスコに、３００ｍＬの無水ＤＭＦ中の、２５ｇ（０．１６６モル）の２−メトキシ−４−ビニルフェノールを投入した。以下の化合物を、撹拌下及び窒素パージ下で、３４．９４ｇ（０．１６６モル）の３，５−ブロモサリシアルデヒド（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｃｙａｌｄｅｈｙｄｅ）、０．７４５ｇ（０．００３３モル）の酢酸パラジウム、０．２０１ｇ（０．０００６モル）のトリ−ｏ−トリルホスフィン、及び３４．６４ｍＬ（０．２４９モル、１．５等量）のトリエチルアミンを、順番に得られた溶液に添加した。混合物を、１１０℃で３０時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ ５４５を充填した漏斗を通して室温で濾過した。組成物を５０ｍＬのクロロホルムで抽出し、その後１００ｍＬの水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、スチルベンアルデヒド化合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）によって単離した。得られた油を、２℃で５ｍＬの酢酸エチル及び１００ｍＬのヘキサンによって結晶化した。得られた精製された生成物の収量は１６．２３ｇ（３６．４％）であった。上記の実施例１で説明される手順を使用して、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＳ分析により構造を確認した。

実施例４
スチルベン−ペンダントニトロンＮ−（２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ベンジリデン）−１−フェニルメタンアミン酸化物（Ｓａｌｄ−ＢｚＨＡ）の合成

２５ｍＬの１口フラスコに、磁気撹拌器及び還流冷却器を取り付けた。フラスコに、上記の実施例３で調製された０．２７０５グラム（０．００１モル）のスチルベンアルデヒド（Ｓａｌｄ）前駆体を、７ｍＬのトルエン及び７ｍＬのメタノールと共に投入した。混合物を、透明琥珀色の溶液が得られるまで撹拌し、５０℃に温めた。２ｍＬの水と一緒に小さいフラスコを分離するために、０．１５９９グラム（０．００１モル）の量のヒドロキシルアミン前駆体ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及び０．０５９０グラム（０．０００５６モル）の無水物のナトリウム炭酸塩を添加した。ガスの発生が観察され、乳白色の懸濁液が形成された。この懸濁液を一度にアルデヒド溶液に添加した。黄色の固体が直ちに形成され始めた。混合物を５０℃で４時間保持した。得られた混合物は、黄色のペーストであった。少量（約５ｍＬ）の水を混合物に添加し、次いで混合物を濾過した。黄色の固体を、少量の水を用いてフィルタ上で洗浄した。固体を、５５℃で数時間真空オーブン内で乾燥させ、０．２４１グラムの黄色の固体、スチルベン−ペンダントニトロン生成物を得た。収率＝６４．３％。上記の実施例１で説明される手順を使用して、ＩＲ、^１Ｈ−及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析により構造を確認した。

実施例５
スチルベン−ペンダントニトロンＮ−（２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ベンジリデン）−１−ヒドロキシフェニルメタンアミン酸化物（Ｓａｌｄ−ｐＨＢｚＨＡ）の合成

２５ｍＬの１口フラスコに、磁気撹拌器及び還流冷却器を取り付けた。フラスコに、上記の実施例３で調製された０．２６９４グラム（０．００１モル）のスチルベンアルデヒド（Ｓａｌｄ）前駆体を、７ｍＬのトルエン及び７ｍＬのメタノールと共に投入した。混合物を、透明琥珀色の溶液が得られるまで撹拌し、５０℃に温めた。０．１３９１グラム（０．００１モル）の量のヒドロキシルアミン前駆体ｐ−ヒドロキシベンジルヒドロキシアミン（ｐＨＢｚＨＡ）を、一度にアルデヒド溶液に添加した。混合物を、５０℃で４．５時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、黄色の固体を溶液から分離した。混合物を冷蔵庫内で数時間冷却し、次いで冷たい混合物を濾過した。固体を、少量のメタノールを用いてフィルタ上で洗浄した。生成物を、４５℃で約４時間真空オーブン内で乾燥させ、０．１５７グラムのスチルベン‐ペンダントニトロン生成物を得た。収率＝４０．１％。上記の実施例１で説明される手順を使用して、ＩＲ、^１Ｈ−及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析により構造を確認した。

実施例６
スチルベン−ペンダントニトロンＮ−（２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ベンジリデン）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）メタンアミン酸化物（Ｓａｌｄ−２４ＤＨＢｚＨＡ）の合成

２５ｍＬの１口フラスコに、磁気撹拌器及び還流冷却器を取り付けた。フラスコに、０．２７０８グラム（０．００１モル）の上記の実施例３で調製されたスチルベンアルデヒド（Ｓａｌｄ）前駆体を、７ｍＬのトルエン及び７ｍＬのメタノールと共に投入した。混合物を、透明琥珀色の溶液が得られるまで撹拌し、５０℃に温めた。０．１５５１グラム（０．００１モル）の量のヒドロキシルアミン前駆体２，４−ジヒドロキシベンジルヒドロキシルアミン（２４ＤＨＢｚＨＡ）を、一度に添加した。混合物を、５０℃で４．５時間保持した。混合物を室温まで冷却するにあたり、固体は形成されなかった。回転蒸発により溶媒を除去し、黄褐色の固体を得た。この残渣を、５５℃で約４時間真空オーブン内で乾燥させ、０．３８２５グラムのスチルベン−ペンダントニトロン生成物を得た。収率＝９４％。上記の実施例１で説明される手順を使用して、ＩＲ、^１Ｈ−及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析により構造を確認した。

実施例７
スチルベン−ペンダントニトロンＮ−（２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ベンジリデン）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メタンアミン酸化物（Ｓａｌｄ−３４ＤＨＢｚＨＡ）の合成

２５ｍＬの１口フラスコに、磁気撹拌器及び還流冷却器を取り付けた。フラスコに、上記の実施例３で調製される０．２７０１グラム（０．００１モル）のスチルベンアルデヒド（Ｓａｌｄ）を、７ｍＬのトルエン及び７ｍＬのメタノールと共に投入した。混合物を、透明琥珀色の溶液が得られるまで撹拌し、５０℃に温めた。０．１５４７グラム（０．００１モル）の量のヒドロキシルアミン前駆体３，４−ジヒドロキシベンジルヒドロキシルアミン（３４ＤＨＢｚＨＡ）を、一度に添加した。混合物を、５０℃で４．５時間保持した。混合スラリーを室温に冷却し、次いで溶媒の約半分の除去により濃縮した。得られた混合物を濾過し、固体を小体積のヘキサンを用いてフィルタ上で洗浄した。固体を、５５℃で約３時間真空オーブン内で乾燥させ、０．２０４７グラムのスチルベン−ペンダントニトロン生成物を得た。収率＝５０．３％。上記の実施例１で説明される手順を使用して、ＩＲ、^１Ｈ−及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析により構造を確認した。

実施例８
実施例１〜７で合成された化合物の性質決定
実施例１〜７で調製された化合物を、融点及び生成物の純度について性質決定した。融点をＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置を用いて決定し、融点は未修正である。生成物の純度を、合成反応の進行に続いて、ＧＰＣ分析（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ２００ ＨＰＬＣを使用して行った）によって決定した。２つのＰｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製のｐＬｇｅｌカラムを連続して：（１）３００ｎｍ×７．５ｍｍ、３μ、１００Å、及び（２）３００ｍｍ×７．５ｍｍ、５μ、５０Å、使用した。これらの２つのカラムをガードカラムによって先導した。カラムを３５℃に維持した。移動相は、２ｍＬ／分の流量で１００％ＴＨＦであった。ＵＶ検出は２７０ｎｍであった。予定の実行時間は、１０分であった。融点及び生成物の純度を、表２に列挙する。

実施例９
抗酸化力
抗酸化力は、酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）プロトコルを使用して評価される。ＯＲＡＣは、水素原子移動（ＨＡＴ）機構に基づく化学的インビトロ法である（Ｎ．Ｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６（９／１０），１２３１（１９９７）を参照されたい）。ＯＲＡＣは、ペルオキシルラジカル誘導酸化の抗酸化阻害の目安であり、したがって、Ｈ原子移動による古典的ラジカル鎖切断抗酸化活性を反映する。このアッセイにおいて、ペルオキシルラジカルは、蛍光プローブと反応して、非蛍光生成物を形成する。これは、蛍光測定を使用して定量される。抗酸化能は、経時的に形成される生成物の割合及び量の低下により決定される。このアッセイは、蛍光強度の変化をもたらす蛍光プローブへのフリーラジカル損傷に依存する。蛍光強度の変化は、フリーラジカル損傷の度合いの指標である。抗酸化剤の存在下では、フリーラジカル損傷の阻害は、より高い蛍光強度として反映され、フリーラジカルに対する抗酸化能として測定され得る。ＯＲＡＣアッセイの独自性は、反応が完了まで駆動されることである。これにより、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することができ、また多くの他のアッセイにおける相対的測定と対照的に、抗酸化性の絶対的定量が得られる。

上述のように、蛍光の低下が観察される時間が長いほど、抗酸化（ＡＯ）力が高い。所与の抗酸化剤のＡＵＣから、ブランクのＡＵＣが差し引かれて、ＯＲＡＣ値が得られる。Ｔｒｏｌｏｘと同じＡＵＣ値を得るために必要なＡＯの濃度を計算及び使用して、Ｔｒｏｌｏｘ等価ＡＯ能（ＴＥＡＣ）が示される。Ｔｒｏｌｏｘは、（（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、ＣＡＳ＃５３１８８−０７−１）であり、内部標準として使用される。

ＯＲＡＣ試験は、上記表１のスチルベン−ペンダント化合物（本発明の化合物）、ならびにビタミンＣ、ビタミンＥ、及び以下の比較化合物において行う。

ＯＲＡＣ試験溶液中の本発明のスチルベン‐ペンダントニトロンは、１００マイクロモルの濃度であり、一方、Ｔｒｏｌｏｘ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ＢＨＴ、ＰＢＮ＋ＢＨＴ、及びＶＡＬ−ＩＰＨＡの濃度は、１００マイクロモルであった。ＯＲＡＣ値から計算されたＴＥＡＣ値を、表３に列挙する。

驚くべきことに、本発明の化合物は、既知の抗酸化剤ビタミンＥまたはＣと比較して、大幅により高いＯＲＡＣ値を示したことが分かる。また、ＢＨＴ等のフェノールＡＯ、ＶＡＬ−ＩＰＨＡ等の非芳香族ニトロン、またはＰＢＮ等の芳香族ニトロンのＴＥＡＣ値は、ポリヒドロキシスチルベノイド類似構造にフェノール及びニトロン部分の両方を含有する本発明の化合物のＴＥＡＣ値と比較して、それほど高くはないことも明らかである。芳香族ニトロン及びフェノールＡＯ（ＰＢＮ＋ＢＨＴ）の物理的ブレンドのＴＥＡＣ値もまた、比較的小さい。

Claims (10)

1. 式Ｉの化合物であって、
   

   

   式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであり、
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムイオン、または式ＩＩの置換基であり、
   

   

   式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、及びＲ^１５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであるが、但し、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のうちの１つは式ＩＩの置換基である、化合物。
2. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、またはＲ^５のうちの少なくとも１つが−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^６またはＲ^１０のうちの少なくとも１つが−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１３が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１２またはＲ^１４がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
6. 

   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. パーソナルケア組成物であって、
   （ａ）式Ｉの抗酸化化合物であって、
   

   

   式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであり、
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムイオン、または式ＩＩの置換基であり、
   

   

   式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、及びＲ^１５は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであるが、但し、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のうちの少なくとも１つは式ＩＩの置換基である、抗酸化化合物と、
   （ｂ）皮膚科学的に許容される担体と、を含む、パーソナルケア組成物。
8. 皮膚を処置する美容方法であって、請求項７に記載の組成物を前記皮膚に塗布することを含む、方法。
9. 皮膚中のコラーゲンの分解を阻害するための方法であって、有効量の請求項７に記載の組成物を前記皮膚に局所投与することを含む、方法。
10. 老化の目に見える兆候を低減するための方法であって、請求項７に記載の組成物を、そのような処置を必要とする皮膚に塗布することを含む、方法。