JP2017514793A - Bmp阻害用組成物及びbmp阻害方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、BMPシグナル伝達の小分子阻害剤並びにBMPシグナル伝達を阻害するための組成物及び方法を提供する。これらの化合物及び組成物は、細胞の成長、分化、増殖及びアポトーシスを調節するために使用することができ、それゆえに、BMPシグナル伝達に関連する疾患又は状態(炎症、心臓血管疾患、血液学疾患、癌及び骨障害が挙げられる)の処置、並びに、細胞分化及び/又は細胞増殖の調節に、有用であることができる。これらの化合物及び組成物はまた、ApoB−100又はLDLの循環レベルを減少させるため、並びに先天性もしくは後天性高コレステロール血症もしくは高リポタンパク血症;脂質吸収若しくは代謝異常に関連する疾患、障害若しくは症候群;または高脂血症に起因する疾患、障害若しくは症候群を処置若しくは予防するために、用いることもできる。
Description
関連出願への相互参照
本願は、2014年3月26日付け米国仮出願第61/970714号の恩恵を主張するものであり、その開示すべてを参照用にここに取り入れる。
本願は、2014年3月26日付け米国仮出願第61/970714号の恩恵を主張するものであり、その開示すべてを参照用にここに取り入れる。
連邦によって後援された研究又は開発に関する表明
本発明は、米国政府により、国立衛生研究所の助成HL079943、AR057374-03S1及びAR057374の下で一部援助された。政府は、本発明における特定の権利を有し得る。
本発明は、米国政府により、国立衛生研究所の助成HL079943、AR057374-03S1及びAR057374の下で一部援助された。政府は、本発明における特定の権利を有し得る。
トランスフォーミング成長因子β(TGF−β)スーパーファミリーのリガンドが関与するシグナル伝達は、広範な細胞プロセス(例えば、細胞の成長、増殖、分化及びアポトーシス)の中核を成す。TGF−βシグナル伝達は、I型受容体を漸増しかつリン酸化する、II型受容体(セリン/トレオニンキナーゼ)へのTGF−βリガンドの結合が関与する。次いで、このI型受容体が、SMAD4に結合する受容体制御SMAD(R−SMAD;例えば、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8、又はSMAD9)をリン酸化し、次いで、このSMAD複合体が転写調節において役割を果たす核に入る。リガンドのTGFスーパーファミリーは、2つの大きな分科を含み、TGF−β/アクチビン/結節性及び骨形成タンパク質(BMP)により特徴付けられる。
骨形成タンパク質(BMP)リガンドにより媒介されるシグナルは、脊椎動物の一生にわたって多様な役割を果たす。胚形成の間に、背腹軸は、リガンド、受容体、補助受容体及び可溶性アンタゴニストの協調発現により形成されるBMPシグナル伝達の勾配によって確立される(Massague et al. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 1:169-178, 2000)。過剰なBMPシグナル伝達は、腹側化(ventralization)(背側構造を犠牲にしての腹側の拡大)を引き起こすのに対し、減少したBMPシグナル伝達は背側化(dorsalization)(腹側構造を犠牲にしての背側の拡大)を引き起こす(Nguyen et al. Dev. Biol. 199: 93-110, 1998; Furthauer et al. Dev. Biol. 214:181-196, 1999; Mintzer et al. Development 128:859-869, 2001; Schmid et al. Development 127:957-967, 2000)。BMPは、原腸形成、中胚葉誘導、器官形成及び軟骨性骨形成の重要なレギューレータであり、多能性細胞集団の運命を制御する(Zhao, Genesis 35:43-56, 2003)。BMPシグナルはまた、生理機能及び疾患において重大な役割を果たし、原発性肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、進行性骨化性線維形成異常症及び若年性ポリポーシス症候群に関与する(Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2003; Papanikolaou et al. Nat. Genet. 36:77-82, 2004; Shore et al. Nat. Genet. 38:525-527, 2006)。
BMPシグナル伝達ファミリーは、TGF−βスーパーファミリーの別種のサブセットである(Sebald et al. Biol. Chem. 385:697-710, 2004)。20種を超える公知のBMPリガンドが、3種の異なるII型受容体(BMPRII、ActRIIa及びActRIIb)及び少なくとも4種のI型受容体(ALK1、ALK2、ALK3及びALK6)により認識される。二量体のリガンドは、受容体ヘテロマーの会合を促進し、構成要素的に活性な(constitutively-active)II型受容体セリン/トレオニンキナーゼがI型受容体セリン/トレオニンキナーゼをリン酸化するのを可能にする。活性化されたI型受容体は、BMP応答性(BR)SMADエフェクタ(SMAD1、SMAD5及びSMAD8)をリン酸化し、SMAD4(TGFシグナル伝達もまた促進するco−SMAD)との複合体において核転座を促進する。加えて、BMPシグナルは、SMAD非依存性様式で細胞内エフェクタ(例えば、MAPKp38)を活性化させ得る(Nohe et al. Cell Signal 16:291-299, 2004)。可溶性BMPアンタゴニスト(例えば、ノギン、コーディン、グレムリン及びフォリスタチン)は、リガンド隔離によりBMPシグナル伝達を制限する。
ヘプシジン(hepcidin)(ペプチドホルモンであり、全身の鉄のバランスのレギュレータ)の発現を制御するときのBMPシグナルにとっての役割もまた示唆されてきた(Pigeon et al. J. Biol. Chem. 276:7811-7819, 2001; Fraenkel et al. J. Clin. Invest. 115:1532-1541, 2005; Nicolas et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:4596-4601, 2002; Nicolas et al. Nat. Genet. 34:97-101, 2003)。ヘプシジンは、結合し、フェロポーチン(ferroportin)(脊椎動物における唯一の鉄のエクスポータ)の分解を促進する。フェロポーチン活性の低下は、腸細胞、マクロファージ及び肝細胞中の細胞内貯蔵から血流への鉄の流動化を妨げる(Nemeth et al. Science 306:2090-2093, 2004)。BMPシグナル伝達と鉄代謝の間のつながりは、治療学の潜在的な対象を表す。
リガンド(現在、25種を超える異なるリガンド)及び受容体(BMPを認識する4種のI型受容体及び3種のII型受容体)のレベルでのBMP及びTGF−βスーパーファミリーの途方もない構造的多様性、並びに結合している受容体のヘテロ四量体の様式を考慮すると、可溶性受容体、内在性阻害剤、又は中和抗体によってBMPシグナルを阻害するための慣習的なアプローチは、実践的でも効果的でもない。内在性阻害剤(例えば、ノギン及びフォリスタチン)は、リガンドサブクラスに対する限定された特異性を有する。単一受容体は、リガンドに対する限定された親和性を有する一方で、受容体のヘテロ四量体は、むしろ、特定のリガンドに対する正確な特異性を示す。中和抗体は、特定のリガンド又は受容体に対して特異的であり、また、このシグナル伝達系の構造的多様性によって限定される。
Massague et al. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 1:169-178, 2000
Nguyen et al. Dev. Biol. 199: 93-110, 1998
Furthauer et al. Dev. Biol. 214:181-196, 1999
Mintzer et al. Development 128:859-869, 2001
Schmid et al. Development 127:957-967, 2000
Zhao, Genesis 35:43-56, 2003
Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2003
Papanikolaou et al. Nat. Genet. 36:77-82, 2004
Shore et al. Nat. Genet. 38:525-527, 2006
Sebald et al. Biol. Chem. 385:697-710, 2004
Nohe et al. Cell Signal 16:291-299, 2004
Pigeon et al. J. Biol. Chem. 276:7811-7819, 2001
Fraenkel et al. J. Clin. Invest. 115:1532-1541, 2005
Nicolas et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:4596-4601, 2002
Nicolas et al. Nat. Genet. 34:97-101, 2003
Nemeth et al. Science 306:2090-2093, 2004
従って、BMPシグナル伝達経路に特異的に拮抗し、かつ、治療的又は実験的適用(例えば、上に列挙されたもの)においてこれらの経路を操るために使用され得る薬理学的薬剤に対する必要性が当技術分野においてある。
1つの局面において、本発明は、一般式Iで表される化合物又はその製薬上許容できる塩、エスエル若しくはプロドラッグを提供する。
(ここで、
XはNであり;
Yは水素(例えばプロチウム、ジュウテリウム若しくはトリチウム)、シアノ、カルボキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキル(例えばトリフルオロメチル若しくは他のフルオロアルキル)又はアルコキシから独立して選択され;
Cy1は置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから選択され;
Cy2は置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから選択され;
L1は存在しないか又は置換若しくは非置換のアルキル及びヘテロアルキルから選択されるかであり;
R4は
及び窒素含有ヘテロシクリル又はヘテロアリール環から選択され;
R21は、それぞれの出現について独立して、H及び置換又は非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル又はスルホンアミドから選択され、好ましくはH又は低級アルキルである。
XはNであり;
Yは水素(例えばプロチウム、ジュウテリウム若しくはトリチウム)、シアノ、カルボキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキル(例えばトリフルオロメチル若しくは他のフルオロアルキル)又はアルコキシから独立して選択され;
Cy1は置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから選択され;
Cy2は置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから選択され;
L1は存在しないか又は置換若しくは非置換のアルキル及びヘテロアルキルから選択されるかであり;
R4は
R21は、それぞれの出現について独立して、H及び置換又は非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル又はスルホンアミドから選択され、好ましくはH又は低級アルキルである。
ある実施形態において、R4は
であり、ここで、
WはC(R21)2、O又はNR21、好ましくはNR21、例えばNHであり;そして
R20は存在しないか又はR20が結合する環上の1〜6個の置換基(好ましくは置換若しくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル及びスルホンアミドから独立して選択されるもの)を表すかであり、好ましくは存在しない。
WはC(R21)2、O又はNR21、好ましくはNR21、例えばNHであり;そして
R20は存在しないか又はR20が結合する環上の1〜6個の置換基(好ましくは置換若しくは非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル及びスルホンアミドから独立して選択されるもの)を表すかであり、好ましくは存在しない。
ある実施形態において、Cy1は1〜5個のC1−C6アルコキシ基で置換されたアリール基、例えば、好ましくは、中央のピリジン環への結合に対して3位、4位又は5位にあるアルコキシ基で置換されたアリール基である。
ある実施形態において、Cy2は6員アリール又はヘテロアリール環、例えばフェニル環である。このようなある実施形態において、L1は中央のピリジン環に対してCy2のメタ位又はパラ位(好ましくはパラ位)上に配置される。
ある好ましい実施形態において、L1は存在しない。
ある実施形態において、Yはアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、好ましくはアミノである。
ある実施形態において、前記化合物は、化合物10及び13〜33の内の1つの構造を有する。ある実施形態において、式Iの化合物は、SMAD1/5/8のBMP誘導リン酸化を阻害する。
1つの局面において、本発明は、本明細書中に開示される通りの化合物及び製薬上許容できる賦形剤又は溶剤を含有する製薬組成物を提供する。ある実施形態において、製薬組成物は、本明細書中に開示される通りの化合物のプロドラッグを含むことができる。
別の局面において、本発明は、細胞を本明細書中で開示される通りの化合物と接触させる工程を含む、SMAD1/5/8のBMP誘導リン酸化を阻害する方法を提供する。
特定の実施形態において、上記方法は、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患又は状態を処置又は予防する。特定の実施形態において、上記疾患又は状態は、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、心臓弁先天異常、心臓構造先天異常、進行性骨化性線維形成異常症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、癌(例えば、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫及び多発性骨髄腫)、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性疾患(例えば、強直性脊椎炎)、ウィルス、細菌、真菌、結核菌及び寄生生物による感染症から選択される。
特定の実施形態において、上記方法は、患者が疾患若しくは望ましくない医学的状態を発症するリスクが異常に高い、又はこうしたリスクを上昇させるApoB−100及び/又はLDL及び/又は総コレステロールのレベルを有する被験体の、ApoB−100及び/又はLDL及び/又は総コレステロールの循環レベルを減少させる。特定の実施形態において、被験体のApoB−100及び/又はLDL及び/又は総コレステロールの循環レベルを減少させるこの方法は、一次又は二次心血管系イベントのリスクを減少させる。特定の実施形態において、方法は、骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患又は状態を処置又は予防する。特定の実施形態において、この疾患又は状態は、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、心臓弁先天異常、心臓構造先天異常、進行性骨化性線維形成異常症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、癌(例えば、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、及び多発性骨髄腫)、貧血、血管石灰化、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、後天性若しくは先天性高コレステロール血症又は高リポタンパク血症、脂質吸収若しくは代謝の異常に関連する疾患、障害、又は症候群、高脂血症に起因する疾患、障害、又は症候群、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性疾患(例えば、強直性脊椎炎)、ウイルス、細菌、真菌、ヒト型結核菌、及び寄生生物による感染症から選択される。
別の局面において、本発明は、本明細書で開示する化合物を有効量投与することを含む、被験体の高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、又は肝脂肪症を処置する方法を提供する。特定のそのような実施形態において、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、又は肝脂肪症は、後天性の高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、又は肝脂肪症である。特定のそのような実施形態において、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、又は肝脂肪症は、糖尿病、高脂肪食及び/又は座りっぱなしの生活(セデンタリーライフスタイル)、肥満、メタボリックシンドローム、内因性又は二次性肝疾患、胆汁性肝硬変又はその他の胆汁うっ滞性疾患、アルコール依存症、膵炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアザイド、β遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス薬、エストロゲン、プロゲスチン、又はグルココルチコイドの投与に起因する医原性症に関連する。
別の局面において、本発明は、本明細書で開示する化合物を有効量投与することを含む、被験体の冠動脈心疾患、大脳疾患、又は末梢血管疾患に起因する一次又は二次心血管系イベントを減少させる方法を提供する。
別の局面において、本発明は、本明細書で開示する化合物を有効量投与することを含む、被験体の非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、脂肪性肝障害、線維症、肝硬変、又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する被験体の肝機能障害を予防又は処置する方法を提供する。
別の局面において、本発明は、細胞を本明細書中で開示される通りの化合物と接触させる工程を含む、細胞の膨張又は分化を誘導する方法を提供する。ある実施形態において、上記細胞は、胚性幹細胞及び成体幹細胞から選択される。特定の実施形態において、上記細胞は、インビトロである。
ある実施形態において、本発明の方法は、細胞を本明細書中で開示される通りの化合物のプロドラッグと接触させる工程を含むことができる。
本発明は、BMPシグナル伝達経路を阻害する化合物、並びに、BMPシグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患又は状態を処置又は予防するための方法を提供する。
本発明は、BMPシグナル伝達経路を阻害する化合物、並びに、BMPシグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患又は状態を処置又は予防するための方法を提供する。
I.化合物
本発明の化合物としては、上に開示された通りの式Iの化合物及びそれらの塩(製薬上許容できる塩を含む)が挙げられる。このような化合物は、本明細書中で開示される組成物及び方法に適する。
本発明の化合物としては、上に開示された通りの式Iの化合物及びそれらの塩(製薬上許容できる塩を含む)が挙げられる。このような化合物は、本明細書中で開示される組成物及び方法に適する。
II.定義
用語「アシル」は、当技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−、好ましくはアルキルC(O)−により表される基を意味する。
用語「アシル」は、当技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−、好ましくはアルキルC(O)−により表される基を意味する。
用語「アシルアミノ」は、当技術分野において認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、式ヒドロカルビルC(O)NH−、好ましくはアルキルC(O)NH−により表され得る。
用語「アシルオキシ」は、当技術分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)O−、好ましくはアルキルC(O)O−により表される基を意味する。
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、直鎖状、鎖状、分岐鎖状又は環状炭化水素(完全に飽和のもの又は1つ以上の不飽和単位を含むもの)を包含する。脂肪族基は、置換されていても非置換であってもよい。
用語「アルコキシ」は、アルキル基が結合している酸素を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びt−ブトキシなどが挙げられる。
用語「アルケニル」、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個の二重結合を含む脂肪族基を意味し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図される。これらのうち後者は、アルケニル基の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は、1個以上の二重結合に含まれるか又は含まれない1個以上の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基としては、安定性により許容されない場合を除いて、以下で検討される通り、アルキル基に対して企図される全ての置換基が挙げられる。例えば、1個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基でのアルケニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、直鎖状又は分岐鎖状アルケニルは、その主鎖中に1〜12個の炭素、好ましくはその主鎖中に1〜8個の炭素及び、より好ましくはその主鎖中に1〜6個の炭素を有する。例示的なアルケニル基としては、アリル、プロペニル、ブテニル及び2−メチル−2−ブテニルなどが挙げられる。
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基(例えば、直鎖状アルキル基及び分岐鎖状アルキル基)の基を意味する。好ましい実施形態において、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキルは、その主鎖中に30個以下(例えば、直鎖ではC1〜C30、分岐鎖ではC3〜C30)、より好ましくは20個以下の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキル基は、低級アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル及びn−ペンチル)である。
さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲の中で使用される場合には、用語「アルキル」(又は「低級アルキル」)は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、これらのうちの後者は、炭化水素主鎖の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を意味する。特定の実施形態において、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキルは、その主鎖中に30個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖ではC1〜C30、分岐鎖ではC3〜C30)。好ましい実施形態において、上記鎖は、その主鎖中に10個以下の炭素原子(C1〜C10)を有する。他の実施形態において、上記鎖は、その主鎖中に6個以下の炭素原子(C1〜C6)を有する。
このような置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート)、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリール部分、若しくはヘテロアリール部分が挙げられ得る。
用語「Cx-y」は、化学的部分(例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ)と組み合わせて使用される場合、鎖中にx個からy個までの炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Cx-yアルキル」は、置換若しくは非置換の飽和炭化水素基(例えば、鎖中にx個からy個までの炭素を含有する直鎖状アルキル基及び分岐鎖状アルキル基(例えば、ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル及び2,2,2−トリ(tir)フルオロエチルなど)))を意味する。C0アルキルは、その基が末端の位置に存在する場合は、水素を示し、内部である場合は結合を示す。用語「C2-yアルケニル」及び「C2-yアルキニル」は、長さ及び可能な置換基が上記アルキルと類似した置換又は非置換の不飽和脂肪族基を意味するが、少なくとも1個の二重結合又は三重結合をそれぞれ含有する。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
用語「アルキルチオ」は、本明細書中で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を意味し、一般式アルキルS−により表され得る。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個の三重結合を含有する脂肪族基を意味し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図される。これらのうちの後者は、上記アルキニル基の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を意味する。そのような置換基は、1個以上の三重結合中に含まれるか又は含まれない1個以上の炭素上に存在し得る。さらに、そのような置換基としては、安定性により許容されない場合を除いて、上記で検討された通り、アルキル基に対して企図される全ての置換基を含む。例えば、1個以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基でのアルキニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、アルキニルは、その主鎖中に1〜12個の炭素、好ましくは、その主鎖中に1〜8個の炭素、そして、より好ましくは、その主鎖中に1〜6個の炭素を有する。例示的なアルキニル基としては、プロピニル、ブチニル及び3−メチルペンタ−1−イニルなどが挙げられる。
用語「アミド」は、本明細書中で使用される場合、以下の基:
を意味する。
ここで、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又はヒドロカルビル基を表し、あるいは、R9及びR10は、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
ここで、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素又はヒドロカルビル基を表し、あるいは、R9及びR10は、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
用語「アミン」及び「アミノ」は、当技術分野において認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、並びにそれらの塩を意味する(例えば、以下の:
により表され得る部分であって、ここで、R9、R10及びR10'は、それぞれ独立して、水素又はヒドロカルビル基を表すか、あるいは、R9及びR10は、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造中に4〜8個の原子を有するヘテロ環を完成させる。)。
用語「アミノアルキル」は、本明細書中で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「アラルキル」は、本明細書中で使用される場合、1個以上のアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、環の各原子が炭素である、置換又は非置換の単環式芳香族基を含む。好ましくは、上記環は、5員環〜7員環であり、より好ましくは、6員環である。アリール基としては、フェニル、フェノール及びアニリンなどが挙げられる。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」及び「炭素環式」は、本明細書中で使用される場合、環の各原子が炭素である、飽和又は不飽和非芳香族環を意味する。好ましくは、炭素環は、3〜10個の原子、より好ましくは、5〜7個の原子を含有する。
用語「カルボシクリルアルキル」は、本明細書中で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「カルボネート」は、当技術分野において認識されており、基−OCO2−R9を意味し、ここで、R9は、ヒドロカルビル基(例えば、アルキル基)を表す。
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用される場合、式−CO2Hにより表される基を意味する。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、飽和脂肪族環の基を意味する。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、その環構造中に3〜10個の炭素原子を、より好ましくは、その環構造中に5〜7個の炭素原子を有する。適切なシクロアルキルとしては、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルが挙げられる。
用語「エステル」は、本明細書中で使用される場合、基−C(O)OR9を意味し、ここで、R9は、ヒドロカルビル基(例えば、アルキル基又はアラルキル基)を表す。
用語「エーテル」は、本明細書中で使用される場合、別のヒドロカルビル基に酸素を介して結合したヒドロカルビル基を意味する。従って、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−O−であり得る。エーテルは、対称的又は非対称的のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定はされないが、ヘテロ環−O−ヘテロ環及びアリール−O−ヘテロ環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基として挙げられ、これは、一般式アルキル−O−アルキルにより表され得る。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
用語“ヘテロアルキル”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、O、S、又はNR50(例えば、ここで、R50はH若しくは低級アルキルである))を含有する、炭素原子の飽和鎖又は不飽和鎖を意味し、ここで、2個のヘテロ原子は隣接しない。
用語「ヘタラルキル(hetaralkyl)」及び「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換又は非置換の、芳香族単環式構造、好ましくは5員環〜7員環、より好ましくは5員環〜6員環を含み、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、O、N、又はS)、好ましくは、1〜4個又は1〜3個のヘテロ原子、より好ましくは1個又は2個のヘテロ原子を含有する。2個以上のヘテロ原子がヘテロアリール環中に存在する場合、そのヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」はまた、2個以上の炭素が2つの隣接する環に共通する、二又はそれを超える環式環を有する多環式環系を含み、ここで、上記環のうちの少なくとも1つが、ヘテロ環式芳香族である(例えば、他の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び/又はヘテロシクリルであり得る)。好ましい多環式環系は、環の両方が芳香族である二環式環を有する。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン及びピリミジンなどが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」及び「ヘテロ環式」は、置換又は非置換の、非芳香族環構造、好ましくは3員環〜10員環、より好ましくは3員環〜7員環を意味し、これらの環構造は、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1個又は2個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン及びラクタムなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ環基で置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヒドロカルビル」は、本明細書中で使用される場合、炭素原子を通して結合した基を意味し、この基は=O置換基も=S置換基も有さず、代表的には、少なくとも1個の炭素−水素結合及び、主として炭素主鎖を有するが、必要に応じてヘテロ原子を含有し得る。それゆえ、メチル、エトキシエチル、2−ピリジル及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的のためのヒドロカルビルであるとみなされるが、例えば、アセチル(結合している炭素上に=O置換基を有する)及びエトキシ(炭素ではなく、酸素を介して結合する)といった置換基は、そうみなされない。ヒドロカルビル基としては、以下に限定はされないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロ環、アルキル、アルケニル、アルキニル及びこれらの組み合わせが挙げられる。
用語「低級」は、化学的部分(例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ)と組み合わせて使用される場合、置換基中に10個以下、好ましくは6個以下の非水素原子が存在する基を意味する。「低級アルキル」は、例えば、10個以下、好ましくは6個以下の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。直鎖状低級アルキル又は分岐鎖状低級アルキルの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル及びtert−ブチルなどが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書中で定義されるアシル置換基、アシルオキシ置換基、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、又はアルコキシ置換基は、それらが単独で現れても、他の置換基と組み合わされて現れても(アラルキルとの記載(アラルキルの場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数えるとき、そのアリール基内部の原子の数は数えない)のように)、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシである。
用語「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」は、2個以上の原子が2個の隣接する環に対して共通である、2個以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び/又はヘテロシクリル)を意味し、例えば、その環は、「縮合環」である。好ましい多環は、2〜3個の環を有する。多環のそれぞれの環は、置換されていても非置換であってもよい。特定の実施形態において、多環の各環は、その環中に3〜10個、好ましくは5〜7個の原子を含有する。
用語「置換(される)」は、主鎖の1個以上の炭素上の水素を置換している置換基を有する部分を意味する。「置換」又は「で置換される」は、その置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に従い、並びに、その置換が安定な化合物(例えば、(例えば、転移、環化、脱離などによって)自発的に変換されない化合物)をもたらすという潜在的な条件を含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「置換(される)」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な局面において、上記許容される置換基としては、有機化合物の非環式置換基及び環式置換基、分岐鎖状置換基及び非分岐鎖状置換基、炭素環式置換基及びヘテロ環式置換基、芳香族置換基及び非芳香族置換基が挙げられる。この許容される置換基は、適切な有機化合物では、1個であっても複数であってもよく、そして、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、ヘテロ原子(例えば、窒素)は、そのヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び/又は、本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、本明細書中に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート)、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、あるいは、芳香族部分又はヘテロ環式芳香族部分が挙げられ得る。
「非置換」と具体的に述べられない場合、本明細書中では、化学的部分に対する参照事項は、置換された変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基又は「アリール」部分に対する参照事項は、置換された変異体及び非置換の変異体の両方を暗に含む。
用語「スルフェート」は、当技術分野において認識されており、基−OSO3H、あるいは、その製薬上許容できる塩又はエステルを意味する。
用語「スルホキシド」は、当技術分野において認識されており、基−S(O)−R9を意味し、ここで、R9は、ヒドロカルビル(例えば、アルキル、アリール、又はヘテロアリール)を表す。
用語「スルホネート」は、当技術分野において認識されており、基−SO3H、あるいは、その製薬上許容できる塩又はエステルを意味する。
用語「スルホン」は、当技術分野において認識されており、基−S(O)2−R9を意味し、ここで、R9はヒドロカルビル(例えば、アルキル、アリール、又はヘテロアリール)を表す。
用語「チオエステル」は、本明細書中で使用される場合、基−C(O)SR9又は−SC(O)R9を意味し、ここで、R9はヒドロカルビル(例えば、アルキル)を表す。
用語「チオエーテル」は、本明細書中で使用される場合、酸素が硫黄に置き換えられたエーテルに等しい。
本明細書中の様々な場所で、本発明の化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明は、そのような群及び範囲のメンバーの、それぞれの及びあらゆる個別の下位の組み合わせを含むことが、明確に意図される。例えば、用語「C1−C6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルなどを個別に開示することが、明確に意図される。
用語「約」により限定される数値について、2%、5%、10%又は20%の変動は、限定される数値の範囲内である。
本明細書中で使用される場合、障害又は状態を「予防する」治療剤は、統計的サンプルにおいて、未処置の対照サンプルと比較して処置されたサンプルの障害若しくは状態の発生を減少させるか、又は、発症を遅らせるか、又は、未処置の対照サンプルと比較して障害若しくは状態の1つ以上の症状の重篤度を下げる化合物を意味する。
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療活性薬剤(例えば、式I又は式IIの化合物)へ変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理的条件下で加水分解され所望の分子を現す、1つ以上の選択された部分を含むことである。他の実施形態において、上記プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステル(例えば、アルコールのエステル、又はカルボン酸のエステル)は、本発明の好ましいプロドラッグである。本明細書中に開示される種々の実施形態(例えば、種々の化合物、組成物及び方法)において、上記で表された処方物中の、式Aの化合物の一部若しくは全て、式I若しくは式IIのいずれか1つの化合物、式I若しくは式IIの化合物の全て又は一部分は、適したプロドラッグ(例えば、ここで、親化合物中に存在するヒドロキシル又はカルボン酸は、エステルとして与えられるプロドラッグ)で置き換えられ得る。
本明細書で使用する、「処置すること」又は「処置」という用語は、被験体の状態を改善又は安定させるやり方で、症状、臨床徴候、及び状態の基礎病理を逆行、軽減させる、又は抑止することを含む。本明細書で使用し、また当技術分野で理解されるように、「処置」は、臨床結果を含む、有益な、又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な、又は所望の臨床結果は、検出が可能か不可能かにかかわらず、1つ又は複数の症状又は状態の軽減又は回復、疾患の程度の縮小、病状の安定化(すなわち悪化しないこと)、病気のまん延の予防、疾患進行の遅延又は抑制、病状の回復又は緩和、寛解(一部でも全部でも)を含むことができるが、これに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合の予想生存期間と比べて生存期間を延ばすことも意味し得る。
「小分子」という用語は、約2500amu未満、好ましくは約2000amu未満、より好ましくは約1500amu未満、さらに好ましくは約1000amu未満、又はもっとも好ましくは約750amu未満の分子量を有する有機分子を指す。好ましくは、小分子は、1つ又は複数のヘテロ原子を含む。
「ALK2の活性」という句は、ALK2酵素活性(例えば、キナーゼ活性;BMP応答性SMADタンパク質をリン酸化するALK2の能力など)及び/又はALK2媒介性シグナル伝達(例えば、BMPリガンドの結合によるALK2の活性化の後に、下流のシグナル伝達及び転写活性を媒介するALK2の能力など)を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK2の活性」は、ALK2媒介性BMPシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK2の活性」は、ALK2媒介性のBMP応答性遺伝子転写(例えば、BMP/ALK2シグナル伝達によって媒介される転写活性)を意味する。
「ALK5の活性」という句は、ALK5酵素活性(例えば、キナーゼ活性;TGF−β応答性SMADタンパク質をリン酸化するALK5の能力;SMAD2又はSMAD3をリン酸化するALK5の能力など)及び/又はALK5媒介性シグナル伝達(例えば、TGF−βリガンドの結合によるALK5の活性化の後に、下流のシグナル伝達及び転写活性を媒介するALK5の能力など)を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK5の活性」は、ALK5媒介性TGF−βシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK5の活性」は、ALK5媒介性のTGF−β応答性遺伝子転写(例えば、TGF−β/ALK5シグナル伝達によって媒介される転写活性)を意味する。
「ALK1の活性」という句は、ALK1酵素活性(例えば、キナーゼ活性;BMP応答性SMADタンパク質をリン酸化するALK1の能力など)及び/又はALK1媒介性シグナル伝達(例えば、BMPリガンドの結合によるALK1の活性化の後に、下流のシグナル伝達及び転写活性を媒介するALK1の能力など)を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK1の活性」は、ALK1媒介性BMPシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK1の活性」は、ALK1媒介性のBMP応答性遺伝子転写(例えば、BMP/ALK1シグナル伝達によって媒介される転写活性)を意味する。
「ALK3の活性」という句は、ALK3酵素活性(例えば、キナーゼ活性;BMP応答性SMADタンパク質をリン酸化するALK3の能力など)及び/又はALK3媒介性シグナル伝達(例えば、BMPリガンドの結合によるALK3の活性化の後に、下流のシグナル伝達及び転写活性を媒介するALK3の能力など)を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK3の活性」は、ALK3媒介性BMPシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK3の活性」は、ALK3媒介性のBMP応答性遺伝子転写(例えば、BMP/ALK3シグナル伝達によって媒介される転写活性)を意味する。
「ALK4の活性」という句は、ALK4酵素活性(例えば、キナーゼ活性;アクチビン応答性SMADタンパク質をリン酸化するALK4の能力;SMAD2又はSMAD3をリン酸化するALK4の能力など)及び/又はALK4媒介性シグナル伝達(例えば、アクチビンリガンドの結合によるALK4の活性化の後に、下流のシグナル伝達及び転写活性を媒介するALK4の能力など)を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK4の活性」は、ALK4媒介性アクチビンシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK4の活性」は、ALK4媒介性のアクチビン応答性遺伝子転写(例えば、アクチビン/ALK4シグナル伝達によって媒介される転写活性)を意味する。
「ALK6の活性」という句は、ALK6酵素活性(例えば、キナーゼ活性;BMP応答性SMADタンパク質をリン酸化するALK6の能力など)及び/又はALK6媒介性シグナル伝達(例えば、BMPリガンドの結合によるALK6の活性化の後に、下流のシグナル伝達及び転写活性を媒介するALK6の能力など)を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK6の活性」は、ALK6媒介性BMPシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK6の活性」は、ALK6媒介性GDF5シグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ALK6の活性」は、ALK6媒介性のBMP応答性遺伝子転写(例えば、BMP/ALK6シグナル伝達によって媒介される転写活性)を意味する。
ヒトALK2は509アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号NP_001104537.1(対応するヌクレオチド配列をNM_001111067.2に有する)、UniProtエントリーQ04771として公開されている。
ヒトALK5は、少なくとも2つのアイソフォーム、503アミノ酸のタンパク質(アイソフォーム1)と426アミノ酸のタンパク質を有する。ヒトALK5のアイソフォーム1のタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号NP_004603.1(対応するヌクレオチド配列をNM_004612.2に有する)として公開されている。426アミノ酸のアイソフォームのタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号NP_001124388.1(対応するヌクレオチド配列をNM_001130916.1に有する)として公開されている。両アイソフォームに関する情報は、UniProtエントリーP36897としても公開されている。
ヒトALK1は503アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号NP_001070869.1(対応するヌクレオチド配列をNM_001077401.1に有する;転写変異体2)及びNP_000011.2(対応するヌクレオチド配列をNM_000020.2に有する;転写変異体1)、UniProtエントリーP37023として公開されている。
ヒトALK3は532アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号NP_004320(対応するヌクレオチド配列をNM_004329.2に有する)、UniProtエントリーP36894として公開されている。
ヒトALK4は少なくとも3つのアイソフォームを有する。アイソフォームaは505アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号 NP_004293(対応するヌクレオチド配列をNM_004302に有する)、UniProtエントリーP36896として公開されている。
ヒトALK6のアイソフォームaは532アミノ酸のタンパク質であり、アイソフォームbは502アミノ酸のタンパク質である。ヒトALK6のアイソフォームaのタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号NP_001243722(対応するヌクレオチド配列をNM_001256793.1に有する)として公開されている。ヒトALK6のアイソフォームbのタンパク質配列は、例えば、GenBankアクセッション番号NP_001194(対応するヌクレオチド配列をNM_001203.2に有する)として公開されている。
上述のタンパク質はそれぞれ、さらにシグナル配列の開裂によるなどのインビボ処理を行うと、成熟型が生じることに留意されたい。
III.製薬組成物
本発明の化合物は、患者へ投与するために製薬組成物において、例えば、製薬上許容できるキャリアと組み合わされ、用いられ得る。そのような組成物はまた、当技術分野において周知である希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び他の物質を含有し得る。用語「製薬上許容できる」は、活性成分の生物学的活性の効果に干渉しない非毒性物質を意味する。キャリアの特徴は、投与の経路に依存する。そのような追加の因子及び/又は追加の薬剤は、製薬組成物中に含有され得、本発明の化合物との相乗効果をもたらし得るか、あるいは、本発明の化合物により引き起こされる副作用を減少させ得る。
本発明の化合物は、患者へ投与するために製薬組成物において、例えば、製薬上許容できるキャリアと組み合わされ、用いられ得る。そのような組成物はまた、当技術分野において周知である希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び他の物質を含有し得る。用語「製薬上許容できる」は、活性成分の生物学的活性の効果に干渉しない非毒性物質を意味する。キャリアの特徴は、投与の経路に依存する。そのような追加の因子及び/又は追加の薬剤は、製薬組成物中に含有され得、本発明の化合物との相乗効果をもたらし得るか、あるいは、本発明の化合物により引き起こされる副作用を減少させ得る。
本発明の製薬組成物は、本発明の化合物が、他の製薬上許容できるキャリアに加えて、両親媒性薬剤(例えば、水溶液中で、ミセル、不溶性単一層、液晶、又は層状層として凝集形態で存在する脂質)と組み合わされた、リポソーム又はミセルの形態であり得る。リポソーム処方物に適した脂質としては、限定はされないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン及び胆汁酸などが挙げられる。このようなリポソーム処方物の調製は、例えば、米国特許第4,235,871号;同第4,501,728号;同第4,837,028号;及び同第4,737,323号(これらの全てが、参考として本明細書中で援用される)において開示されるように、当技術分野の技術レベルの範囲内である。
用語「製薬上有効量」又は「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合、意味のある患者の利益(例えば、生理的応答又は状態(例えば、炎症性状態若しくは疼痛)の処置、治癒、予防、阻害、又は改善、あるいは、そのような状態の処置、治癒、予防、阻害、又は改善のペースの増加)を示すのに十分である製薬組成物又は方法の各活性成分の総量を意味する。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、上記用語は、その成分単独を意味する。ある組み合わせに適用される場合、上記用語は、組み合わせて連続して投与されても、同時に投与されても、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を意味する。
各々の本発明の処置又は使用の方法は、本明細書中に記載される通り、その処置又は使用を必要とする哺乳動物に、製薬上有効量又は治療有効量の本発明の化合物、又は、その製薬上許容できる塩若しくはエステル形態を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、単独か、あるいは他の治療と組み合わせて本発明の方法に従って投与され得る。
製薬組成物において、又は、本発明の方法を実施するために使用される本発明の化合物の投与は、様々な慣習的手段で実行され得る。例示的投与経路としては、経口投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮膚投与、皮下投与、筋肉内投与、局所投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、点眼投与、硝子体内投与、心室内投与、嚢内投与、脊椎内投与、槽内投与、腹腔内投与、鼻内投与、エアロゾルでの投与、中枢神経系(CNS)投与、又は坐薬による投与が挙げられる。
治療有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤又はエリキシル剤の形態であり得る。錠剤形態で投与される場合、本発明の製薬組成物は、固体キャリア(例えば、ゼラチン又はアジュバント)をさらに含有し得る。錠剤、カプセル剤及び散剤は、約5%〜95%の本発明の化合物、そして、好ましくは約10%〜90%の本発明の化合物を含有し得る。液体形態で投与される場合、液体キャリア(例えば、水、石油、動物若しくは植物由来の油(例えば、落花生油、鉱油、リン脂質、ツイーン(tween)類、トリグリセリド(例えば、中鎖トリグリセリド)、大豆油、若しくはゴマ油、又は、合成油)が加えられ得る。製薬組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、デキストロース溶液若しくは他の糖類溶液、又は、グリコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコール)をさらに含有し得る。液体形態で投与される場合、製薬組成物は、代表的には、約0.5重量%〜90重量%の本発明の化合物、そして、好ましくは約1%〜50%の本発明の化合物を含有する。
治療有効量の本発明の化合物が静脈内注射、皮膚注射又は皮下注射により投与される場合、本発明の化合物は、発熱物質を含まない、非経口の受容可能な水溶液の形態であり得る。然るべきpH、等張性及び安定性などを有する、そのような非経口の受容可能な溶液の調製は、当分野の技術の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、又は皮下注射に対して好ましい製薬組成物は、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクル(例えば、塩化ナトリウム注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、乳酸加リンガー液)、又は当技術分野において公知である他のビヒクルを含有すべきである。本発明の製薬組成物はまた、安定化剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、又は当業者に公知である他の添加剤を含有し得る。
本発明の製薬組成物中の本発明の化合物の量は、処置される状態の性質及び重篤度、並びに、以前に患者が経験してきた処置の性質に依存する。最終的には、医師が、本発明の化合物の量を決定し、その化合物を用いてそれぞれ個々の患者を処置する。最初に、医師は、低用量の本発明の化合物を投与し得、患者の反応を観察し得る。より高い用量の本発明の化合物が、患者に対して最適な治療効果が得られるまで投与され得、その時点で、投与量はさらに増加させない。本発明の方法を実施するために使用される種々の製薬組成物は、体重1kg当たり約0.1μg〜約100mg(好ましくは、約0.1mg〜約50mg、より好ましくは、約1mg〜約2mg)の本発明の化合物を含有すべきであることが企図される。
本発明の製薬組成物を用いる静脈注射での治療の期間は、処置されている疾患の重篤度、並びに、それぞれ個々の患者の状態及び起こりうる特異体質性反応に依存して変わる。本発明の化合物の適用の期間は、継続的静脈内投与において12〜24時間の範囲であることが企図される。最終的には、医師は、本発明の製薬組成物を用いる静脈注射での治療の適切な期間を決定する。
IV.ポリマーとの使用
本明細書中に開示される通りの化合物は、例えば、化合物の制御された送達のためにポリマーマトリクスに結合し得る。上記化合物は、共有結合又は非共有性会合によって共役し得る。上記化合物がポリマーマトリクスに共有結合する特定の実施形態において、その結合は、生物学的条件下で開裂可能な部分(例えば、エステル、アミド、カルボネート、カルバメート、イミドなど)を含み得る。特定の実施形態において、上記の結合した化合物は、本明細書中に開示される化合物の製薬上許容できる塩、エステル、又はプロドラッグであり得る。本明細書中で開示される通りの化合物は、治療剤の送達のために、当技術分野で公知である任意のタイプのポリマーマトリクスと会合し得る。
本明細書中に開示される通りの化合物は、例えば、化合物の制御された送達のためにポリマーマトリクスに結合し得る。上記化合物は、共有結合又は非共有性会合によって共役し得る。上記化合物がポリマーマトリクスに共有結合する特定の実施形態において、その結合は、生物学的条件下で開裂可能な部分(例えば、エステル、アミド、カルボネート、カルバメート、イミドなど)を含み得る。特定の実施形態において、上記の結合した化合物は、本明細書中に開示される化合物の製薬上許容できる塩、エステル、又はプロドラッグであり得る。本明細書中で開示される通りの化合物は、治療剤の送達のために、当技術分野で公知である任意のタイプのポリマーマトリクスと会合し得る。
V.合成的調製
本明細書中に開示される化合物は、有機合成の分野の当業者に公知である様々な手段で及び、本明細書中にその合成が記載される例示的化合物からの類推で調製され得る。これらの化合物を調製するときに使用される出発物質は、市販されているか、あるいは公知の方法で調製され得る。化合物の調製は、種々の化学的基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、並びに、適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 44th. Ed., Wiley and Sons, 2006(これは、その全体が本明細書中で参考として援用される)の中に見出され得る。
本明細書中に開示される化合物は、有機合成の分野の当業者に公知である様々な手段で及び、本明細書中にその合成が記載される例示的化合物からの類推で調製され得る。これらの化合物を調製するときに使用される出発物質は、市販されているか、あるいは公知の方法で調製され得る。化合物の調製は、種々の化学的基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、並びに、適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 44th. Ed., Wiley and Sons, 2006(これは、その全体が本明細書中で参考として援用される)の中に見出され得る。
本明細書中に記載されるプロセスの反応は、有機合成の分野の当業者により容易に選択され得る適した溶媒中で実行され得る。適した溶媒は、反応が実行される温度(即ち、その溶媒が凝固する温度から、その溶媒が沸騰するまでの範囲であり得る温度)で出発物質(反応体)、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、1つの溶媒中で、又は、複数の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適した溶媒が選択され得る。
VI.使用
BMP及びTGF−βシグナル伝達経路は、正常な器官発生及びパターン形成に必須であり、並びに成熟組織の正常なリモデリング及び病的なリモデリングにも必須である。BMPシグナル伝達経路における欠損は、遺伝性出血性毛細血管拡張症、原発性肺高血圧症又は肺動脈性肺高血圧症、若年性家族性ポリポーシス、並びに散発性腎細胞癌腫及び前立腺癌腫を含む、多数の先天性及び後天性疾患プロセスの原因として示唆されている。BMPシグナル伝達の減衰は、シグナル伝達成分の欠損に関連するある種の疾患状態の要因となり得ることが示唆されているが、一方発明者らの発見は、いくつかの状況においては、過剰なBMPシグナル伝達は病原となり得ることを示唆している(Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2005; Yu et. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2003)。BMPシグナル伝達を実験的に調節する能力は、これらの病状の治療を研究するための手段及びこれらの病状の根本的原因を決定するための手段を提供する。
BMP及びTGF−βシグナル伝達経路は、正常な器官発生及びパターン形成に必須であり、並びに成熟組織の正常なリモデリング及び病的なリモデリングにも必須である。BMPシグナル伝達経路における欠損は、遺伝性出血性毛細血管拡張症、原発性肺高血圧症又は肺動脈性肺高血圧症、若年性家族性ポリポーシス、並びに散発性腎細胞癌腫及び前立腺癌腫を含む、多数の先天性及び後天性疾患プロセスの原因として示唆されている。BMPシグナル伝達の減衰は、シグナル伝達成分の欠損に関連するある種の疾患状態の要因となり得ることが示唆されているが、一方発明者らの発見は、いくつかの状況においては、過剰なBMPシグナル伝達は病原となり得ることを示唆している(Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2005; Yu et. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2003)。BMPシグナル伝達を実験的に調節する能力は、これらの病状の治療を研究するための手段及びこれらの病状の根本的原因を決定するための手段を提供する。
A.鉄欠乏及び慢性疾患の貧血を含む、貧血の処置
概観のためには、Weiss et al. N. Engl. J. Med. 352:1011-1023, 2005を参照のこと。炎症性貧血(慢性疾患の貧血とも呼ばれる)は、慢性感染症、自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス及び慢性関節リウマチ、並びにキャッスルマン病など)、炎症性腸疾患、癌(多発性骨髄腫を含む)及び腎不全を有する患者において見られ得る。炎症性貧血は、ペプチドホルモンのヘプシジンの不適切な発現によってしばしば引き起こされる。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内ストアからの鉄輸送及び腸管上皮細胞からの鉄輸送を可能にしている重要なタンパク質の、フェロポーチン(ferroportin)の分解を引き起こす。腎不全を有する多くの患者は、エリスロポエチンの欠乏と過剰なヘプシジン発現との組み合わせを有する。BMPシグナル伝達はヘプシジン発現を誘導し、並びに、BMP阻害剤でのヘプシジン発現の阻害は鉄レベルを増大させる。本明細書に記載の化合物は、慢性疾患又は炎症による貧血及び高ヘプシジン状態(hyperhepcidinemic state)に関連する貧血の処置に用いられ得る。
概観のためには、Weiss et al. N. Engl. J. Med. 352:1011-1023, 2005を参照のこと。炎症性貧血(慢性疾患の貧血とも呼ばれる)は、慢性感染症、自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス及び慢性関節リウマチ、並びにキャッスルマン病など)、炎症性腸疾患、癌(多発性骨髄腫を含む)及び腎不全を有する患者において見られ得る。炎症性貧血は、ペプチドホルモンのヘプシジンの不適切な発現によってしばしば引き起こされる。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内ストアからの鉄輸送及び腸管上皮細胞からの鉄輸送を可能にしている重要なタンパク質の、フェロポーチン(ferroportin)の分解を引き起こす。腎不全を有する多くの患者は、エリスロポエチンの欠乏と過剰なヘプシジン発現との組み合わせを有する。BMPシグナル伝達はヘプシジン発現を誘導し、並びに、BMP阻害剤でのヘプシジン発現の阻害は鉄レベルを増大させる。本明細書に記載の化合物は、慢性疾患又は炎症による貧血及び高ヘプシジン状態(hyperhepcidinemic state)に関連する貧血の処置に用いられ得る。
種々の病因の炎症性貧血におけるIL−6の上昇、インビボでの慢性的IL−6投与の影響及びIL−6欠損げっ歯目が貧血から防護されること(Weiss et al. N. Engl. J. Med. 352:1011-1023, 2005)に基づき、炎症性サイトカインIL−6は、炎症性状態におけるヘプシジン発現上昇の本質的原因であると考えられている。IL−6による肝細胞癌細胞株の刺激は、ヘプシジン発現を誘導するが、一方、BMP阻害剤による処置は、IL−6誘導性ヘプシジン発現を阻害することが示されている(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。さらに、発明者らは、BMP阻害剤は、インビボでの病原性細菌注入によるヘプシジン発現誘導を阻害し得ることを見出している。マウス及びゼブラフィッシュにおける全身的鉄投与は、BMP応答性SMAD及び肝臓でのヘプシジン発現を迅速に活性化すること、並びにBMP拮抗作用は、効果的にこれらの応答をブロックすることもまた示されている(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。鉄調節におけるBMPシグナル伝達の機能的重要性は、BMP阻害剤はヘプシジン発現を阻害し得、かつインビボでの血清鉄レベルを上昇させ得るという発明者らの発見によって支持される。総合すれば、これらのデータは、ヘプシジン及び循環鉄レベルの鉄媒介性調節及び炎症媒介性調節は、BMPシグナル伝達を必要とすることを示唆する。本明細書に記載の化合物は、治療的利益のため、種々の状況における鉄の利用可能性を変えるために使用され得る。
本明細書に記載の化合物は、(i)食餌療法の鉄又は経口の鉄補給(これらは、鉄の静脈内投与よりも安全である)の効能を高め、血清鉄濃度を増大させるため;(ii)手術前に前もって血液中のヘモグロビン蓄積(build up)を高めるか、又は自分自身のために手術前に前もって献血することを可能にするため;(iii)エリスロポエチン及びその関連物の効能を高め、それによって貧血のために投与されるべきエリスロポエチン投与量の低下を可能にしつつ、エリスロポエチンの公知の毒性及び副作用(すなわち、高血圧、心血管系イベント及び腫瘍増殖)を最小限にするため;並びに(iv)ヘプシジン発現を阻害して炎症性腸疾患に伴う貧血を補助補修するため(Wang et al., Inflamm. Bowel Dis. 2012 Jan;18(1):112-9.. Epub 2011 Feb 23):に、貧血状態において使用することができる。
B.進行性骨化性線維形成異常症(FOP)の処置
FOPは、病気に冒された個体において、ALK2の構成的に活性な変異形態の存在によって引き起こされる。(Shore et al., Nat.Genet.38:525-527, 2006)。本明細書に記載の化合物などのBMPシグナル伝達の特異的阻害剤は、外傷、筋骨格のストレス又は炎症に応答した過剰な骨形成を防ぐために使用され得る。上記化合物はまた、病的な骨の退行を助けるためにも使用され得る。上記BMP阻害剤は、全身に、又は、外傷若しくは炎症の領域に効果を集中若しくは限定するため局所的に、投与され得る。
FOPは、病気に冒された個体において、ALK2の構成的に活性な変異形態の存在によって引き起こされる。(Shore et al., Nat.Genet.38:525-527, 2006)。本明細書に記載の化合物などのBMPシグナル伝達の特異的阻害剤は、外傷、筋骨格のストレス又は炎症に応答した過剰な骨形成を防ぐために使用され得る。上記化合物はまた、病的な骨の退行を助けるためにも使用され得る。上記BMP阻害剤は、全身に、又は、外傷若しくは炎症の領域に効果を集中若しくは限定するため局所的に、投与され得る。
本明細書に記載のBMP阻害剤は、非常に感染しやすい個体における自発的骨形成を抑えるための慢性的治療として使用され得る。一時的治療は、最も頻繁には外傷と関連して骨腫又は病的な骨を発症するFOP個体において、異常な骨形成を防ぐために、その外傷的出来事の前に、最中に、又はさらに後で施すことによって使用され得る。本明細書に記載のBMP阻害剤による一時的治療は、FOPを有する個体において、必要又は緊急の内科的手順又は外科的手順(及びさらに、重要な免疫処置及び抜歯)の前、最中又は直後に使用され得、病的な石灰化を防ぎ得る。他の骨阻害剤、免疫調節薬又は抗炎症薬(NSAID、ステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、リツキシマブ、エタネルセプト、又は類似の薬など)との組み合わせ治療は、上記障害における異所性の骨形成を阻害し、BMP阻害剤の有効性を増大させ得る。
Creリコンビナーゼの発現をもたらす(direct)アデノウイルスを、遺伝的に改変されたマウスの膝窩に注射することによって、ALK2の構成的に活性な変異形態の発現が誘導される、FOPのマウスモデルが開発されている。このモデルは、FOP患者において見られる異所性石灰化及び障害を再現する。
C.癌の処置
過剰なBMPシグナル伝達(これはBMPの過剰発現のために、又は逆説的になるがBMPII型受容体発現の欠損の結果として生じ得る)は、腫瘍形成、ある種の固形腫瘍(乳癌、前立腺癌腫を含む)、骨癌腫、肺癌腫及び腎臓細胞癌腫の増殖又は転移に寄与し得る(Yu et al. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2008; Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2003; Alarmo et al. Genes, Chromosomes Cancer 45:411-419, 2006; Kim et al. Cancer Res. 60:2840-2844, 2000; Kim et al. Clin. Cancer Res. 9:6046-6051, 2003; Kim et al. Oncogene 23:7651-7659, 2004)。BMP9シグナル伝達の阻害は卵巣癌細胞成長を防止する(Herrera et al. Cancer Res. 2009 Dec 15;69(24):9254-62)。卵巣癌成長はALK2−SMADシグナル伝達によって促進され、本明細書に記載された化合物についてのような選択的ALK2阻害剤によって阻害される(Tsai et al. Cell Rep. 2012 Aug 30;2(2):283-93. Epub 2012 Aug 9)。瀰漫性固有タンパク質神経膠腫(DIPG)、非脳幹ハイグレード神経膠腫及びその他の小児ハイグレード神経膠腫は多くの場合、例えばALK−2の変異によるBMP経路の異常なシグナル伝達に関連付けられる(例えばWu, G. et al., Nat Genet. 2014 May; 46(5):444-50; Taylor, K. et al., Nat Genet. 2014 May; 46(5):457-61; Buczkowicz, P. et al., Nat Genet. 2014 May; 46(5):451-6; Fontebasso, A.M. et al., Nat Genet. 2014 May;46(5):462-6; 及びFangusaro, J., J Child Neurol. 2009 Nov;24(11):1409-17)。従って、本明細書に開示された化合物はこれらの癌の処置に適用できる。
過剰なBMPシグナル伝達(これはBMPの過剰発現のために、又は逆説的になるがBMPII型受容体発現の欠損の結果として生じ得る)は、腫瘍形成、ある種の固形腫瘍(乳癌、前立腺癌腫を含む)、骨癌腫、肺癌腫及び腎臓細胞癌腫の増殖又は転移に寄与し得る(Yu et al. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2008; Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2003; Alarmo et al. Genes, Chromosomes Cancer 45:411-419, 2006; Kim et al. Cancer Res. 60:2840-2844, 2000; Kim et al. Clin. Cancer Res. 9:6046-6051, 2003; Kim et al. Oncogene 23:7651-7659, 2004)。BMP9シグナル伝達の阻害は卵巣癌細胞成長を防止する(Herrera et al. Cancer Res. 2009 Dec 15;69(24):9254-62)。卵巣癌成長はALK2−SMADシグナル伝達によって促進され、本明細書に記載された化合物についてのような選択的ALK2阻害剤によって阻害される(Tsai et al. Cell Rep. 2012 Aug 30;2(2):283-93. Epub 2012 Aug 9)。瀰漫性固有タンパク質神経膠腫(DIPG)、非脳幹ハイグレード神経膠腫及びその他の小児ハイグレード神経膠腫は多くの場合、例えばALK−2の変異によるBMP経路の異常なシグナル伝達に関連付けられる(例えばWu, G. et al., Nat Genet. 2014 May; 46(5):444-50; Taylor, K. et al., Nat Genet. 2014 May; 46(5):457-61; Buczkowicz, P. et al., Nat Genet. 2014 May; 46(5):451-6; Fontebasso, A.M. et al., Nat Genet. 2014 May;46(5):462-6; 及びFangusaro, J., J Child Neurol. 2009 Nov;24(11):1409-17)。従って、本明細書に開示された化合物はこれらの癌の処置に適用できる。
BMP過剰発現又はBMPII型受容体欠損と関連するBMP活性の増大が疾患の病因に寄与する場合、本明細書に記載の化合物を用いて、BMPI型受容体(リガンド及びII型受容体の両方の下流)のレベルでBMPシグナル伝達活性を阻害することは、BMPシグナル伝達活性を正常化し、そして腫瘍増殖又は転移を潜在的に阻害する有効な手段であり得る。
本明細書に記載の化合物は、補助的な化学療法又は主要な化学療法のいずれかとして、臨床的利益のために、上記腫瘍細胞(並びに他の腫瘍構成細胞型)の増殖又は転移を遅くするか又は停止させるために使用され得る。同様に、本明細書に記載のBMP阻害剤はまた、癌のある種の型(例えば、前立腺癌腫及び乳癌などの腺癌)の骨転移性特性を妨げるために使用され得る。加えて、本明細書に記載の化合物は、骨を形成する腫瘍又は骨に由来する腫瘍(骨肉種など)のいずれかにおける骨芽細胞活性を阻害するために、(補助的な化学療法又は主要な化学療法として)使用され得る。さらに、本明細書に記載の化合物は、破骨活性(BMP標的遺伝子のRANKLの働きを介して、BMPによっても調節される)を阻害するために使用され得、破骨活性は、多発性骨髄腫及び他の骨標的腫瘍などの病状において異常に増大する。これらの病状におけるBMP阻害剤の適用は、腫瘍の関与による骨溶解性病変及び骨折の存在を低減し得る。
D.BMP阻害剤による免疫調節
BMPは、炎症性応答又は免疫応答を減衰させることが報告されており(Choi et al. Nat.Immunol.7:1057-1065,2006;Kersten et al. BMC Immunol.6:9,2005)、これは、個体が感染症(すなわち、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、寄生生物感染又はヒト型結核菌感染)と戦う能力を害し得る。本明細書に記載のBMPシグナル伝達阻害剤は、したがって、炎症性応答又は免疫応答を高め得、このことは、個体がより速く感染症を排除することを可能にし得る。
BMPは、炎症性応答又は免疫応答を減衰させることが報告されており(Choi et al. Nat.Immunol.7:1057-1065,2006;Kersten et al. BMC Immunol.6:9,2005)、これは、個体が感染症(すなわち、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、寄生生物感染又はヒト型結核菌感染)と戦う能力を害し得る。本明細書に記載のBMPシグナル伝達阻害剤は、したがって、炎症性応答又は免疫応答を高め得、このことは、個体がより速く感染症を排除することを可能にし得る。
リンパ球及び他の免疫細胞は、それらの細胞表面上にBMP受容体を発現しており、そして、BMPは種々の液性及び細胞性免疫学的コンパートメントの分化及び成熟を調節しているということ、並びにBMPは成熟した生物において液性及び細胞性免疫応答を調節しているということの証拠が増加している。免疫学的に重要な多数のサイトカインの効果について一般に知られているのと同様に、免疫細胞へのBMPシグナルの効果は状況特異的であり得、したがって、BMPシグナルの効果が、特定のリンパ球集団の分化又は機能を増大させるか又は減少させるかは、経験的に決定されるはずである。本明細書に記載の化合物を用いたBMP拮抗作用は、治療のために細胞性免疫コンパートメント、先天性免疫コンパートメント若しくは液性免疫コンパートメントの分化を意図的に偏らせるための有効な戦略になり得、又は成熟した免疫系において免疫応答を治療上逸脱させる(deviation)ための戦略になり得る。これらの戦略は、細胞性免疫、先天性免疫若しくは液性免疫の先天的障害を標的にし得、又は免疫応答が不適切に弱い障害を標的とし得(例えば、他の手段による免疫処置が難しいか若しくは効果がない場合、良好な抗原感作を促進するためのアジュバントとして)、又は免疫応答が過剰若しくは不適切である場合の障害を標的とし得る(例えば、自己免疫及び自己感作)。本明細書に記載のBMP阻害剤はまた、いくつかの状況において、(すなわち、同種移植術又は自己免疫において)免疫寛容の意図的誘導のため、並びに自己免疫疾患及び炎症性腸疾患(IBD)のような適応症にも有効であり得る(Wang et al., Inflamm. Bowel Dis. 2012 Jan;18(1):112-9.. Epub 2011 Feb 23)。本明細書に記載のBMP阻害剤はまた、炎症性大腸炎のモデルにおいて、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)に応答して、マクロファージ媒介性炎症を減衰させることもできる(Wang L et al, J Clin Invest. 2009; 119(11):3322)。
E.病的骨形成の処置
本明細書に記載の化合物は、強直性脊椎炎又は他の「セロネガティブな」脊椎関節症などの炎症性疾患における病的骨形成/骨融合を改善させるために使用され得る(上記障害における自己免疫及び炎症は、骨形成を刺激するようだ)。上記化合物の適用の一つは、特に脊椎炎又は慢性関節リウマチを有する患者において、関節手術後の過剰な骨形成を防ぐ。本明細書に記載の化合物はまた、全身性エリテマトーデス、強皮症、又は皮膚筋炎などの疾患において、石灰沈着症(異栄養性軟組織石灰化)を防ぐために使用され得る。
本明細書に記載の化合物は、強直性脊椎炎又は他の「セロネガティブな」脊椎関節症などの炎症性疾患における病的骨形成/骨融合を改善させるために使用され得る(上記障害における自己免疫及び炎症は、骨形成を刺激するようだ)。上記化合物の適用の一つは、特に脊椎炎又は慢性関節リウマチを有する患者において、関節手術後の過剰な骨形成を防ぐ。本明細書に記載の化合物はまた、全身性エリテマトーデス、強皮症、又は皮膚筋炎などの疾患において、石灰沈着症(異栄養性軟組織石灰化)を防ぐために使用され得る。
筋肉への鈍的外傷性損傷は、ある種の個体において筋肉内に異常な骨形成を引き起こし得、これによって骨化性筋炎性外傷と呼ばれる障害を生じ得る(Cushner et al. Orthop.Rev.21:1319-1326,1992)。頭部外傷及び熱傷はまた、異所性の骨形成を誘導し得、これは、患者のリハビリテーション及び回復を著しく害し得る。本明細書に記載のBMP阻害剤での処置、必要に応じて上記病状のために通常処方される抗炎症薬(例えば、インドメタシン又はイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症性薬)を加えた処置は、病的な骨形成を起しやすい個体における病的な骨形成を防ぐために役立ち得、又は最近若しくは以前に発症した個体における病変を小さくするか若しくは退行させるために役立ち得る。他の筋肉(心筋を含む)が、損傷又は外傷の存在下で骨化を発症するとの記載は非常にまれであるが、本明細書に記載のBMP阻害剤による類似の処置は、これらの状況において役立ち得る。
F.異所性骨形成又は不適応骨形成の処置
BMPシグナル及びそれらの転写標的は、初期血管リモデリング及び中期血管リモデリング並びにメンケベルク血管石灰化疾患及びアテローム性血管疾患の石灰化の原因として示唆されている(Bostrom et al. J.Clin.Invest.91:1800-1809,1993;Tyson et al. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23:489-494,2003)。BMP及びBMP誘導性骨分化(osteodifferentation)はまた、心臓弁石灰化の原因として示唆されている。生得の心臓弁は、特にかねてから異常である場合、石灰化し得る。典型的な例は、大動脈二尖弁であり、これらの弁は、一般に、狭窄症を導く石灰化を起こす。石灰性大動脈弁狭窄症を有する患者は、しばしば、弁置換のための心臓手術を必要とする。異常な石灰化は、人工器官の血管移植片又は心臓弁の機能に有害な影響を及ぼし得る。例えば、人工器官の心臓弁は、狭窄及びしばしば漏出を導く石灰化を起こす。
BMPシグナル及びそれらの転写標的は、初期血管リモデリング及び中期血管リモデリング並びにメンケベルク血管石灰化疾患及びアテローム性血管疾患の石灰化の原因として示唆されている(Bostrom et al. J.Clin.Invest.91:1800-1809,1993;Tyson et al. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23:489-494,2003)。BMP及びBMP誘導性骨分化(osteodifferentation)はまた、心臓弁石灰化の原因として示唆されている。生得の心臓弁は、特にかねてから異常である場合、石灰化し得る。典型的な例は、大動脈二尖弁であり、これらの弁は、一般に、狭窄症を導く石灰化を起こす。石灰性大動脈弁狭窄症を有する患者は、しばしば、弁置換のための心臓手術を必要とする。異常な石灰化は、人工器官の血管移植片又は心臓弁の機能に有害な影響を及ぼし得る。例えば、人工器官の心臓弁は、狭窄及びしばしば漏出を導く石灰化を起こす。
本明細書に記載の化合物は、血管の若しくは弁の石灰性疾患のみを阻害するために使用され得、又は、アテローム性疾患、腎性疾患、腎性骨形成異常症若しくは副甲状腺性疾患と組み合わさった血管の若しくは弁の石灰性疾患を阻害するためにも使用され得る。
本明細書に記載の化合物は、全身投与若しくは局所投与によって、又は人工器官材料若しくは他の移植片への直接的組み込みによって(例えば、移植片又は人工器官の全て又は一部を覆う又は構成するポリマーを有する混合物中に)、人工器官の血管材料又は弁材料の石灰化を阻害するために使用され得る。
いくつかの例において、骨折後の骨折治癒を遅らせること、又は不適応な骨形成による機能損傷を防ぐために特定の部位において骨折治癒を意図的に阻害することが望まれる。例えば、骨折が生じたけれども医学的又は現実的な理由からすぐに手術を実施できない場合、最終的な手術又は治療が実施され得るまで、骨折治癒は、本明細書に記載のBMP阻害剤の使用によって一時的に「延期」され得る。これは、例えば、骨フラグメントの骨折面相互の適切な位置的関係(apposition)を保証するために、後で意図的に再骨折(re−fracture)させる必要性を抑え得る。処置期間が比較的短い場合、BMP阻害剤の中止に際して、正常な骨折治癒プロセスが起こることは予期される。他の場合において、例えば骨折が関節に直接的に影響している場合、少しの量でも新規の骨増殖は機能を害し得る。この場合において、BMP活性の全体的又は局所的阻害(本明細書に記載のBMP阻害剤の全身的送達によって、又は局所的移植片若しくはマトリックスからの拡散を介した、本明細書に記載のBMP阻害剤の局所的送達によって)は、標的(critical)領域において、骨折治癒を阻害するため又は骨折仮骨を妨げるために使用され得る。
G.皮膚疾患の処置
培養されたケラチノサイトの増殖−インビトロにおいて、BMPは、ケラチノサイト増殖を阻害し、分化を促進する(Botchkarev et al. Differentiation 72:512-526, 2004に概説されている)。皮膚移植を必要としている患者において(例えば、熱傷の後など)、植皮片は、培養されたケラチノサイトから作製される。ケラチノサイトは、他の動物由来でもあり得るが(異種移植片)、これらは免疫系によって拒絶されるため、単に一時的なものにすぎない。ケラチノサイトは、患者自身に由来し得、かつ、実験室内において細胞シートへと増殖し得る(培養された上皮自家移植片)。患者は、自分自身の体に由来するケラチノサイトを拒絶しない。ケラチノサイト培養物への本明細書に記載のBMP阻害剤の添加は、ケラチノサイト増殖を促進するために使用され得、これにより患者はより早く移植片を受け取ることが可能になる。
培養されたケラチノサイトの増殖−インビトロにおいて、BMPは、ケラチノサイト増殖を阻害し、分化を促進する(Botchkarev et al. Differentiation 72:512-526, 2004に概説されている)。皮膚移植を必要としている患者において(例えば、熱傷の後など)、植皮片は、培養されたケラチノサイトから作製される。ケラチノサイトは、他の動物由来でもあり得るが(異種移植片)、これらは免疫系によって拒絶されるため、単に一時的なものにすぎない。ケラチノサイトは、患者自身に由来し得、かつ、実験室内において細胞シートへと増殖し得る(培養された上皮自家移植片)。患者は、自分自身の体に由来するケラチノサイトを拒絶しない。ケラチノサイト培養物への本明細書に記載のBMP阻害剤の添加は、ケラチノサイト増殖を促進するために使用され得、これにより患者はより早く移植片を受け取ることが可能になる。
上皮形成の改善−BMP6は皮膚損傷部において高度に発現されており、高レベルのBMP6は、種々の病因の慢性的なヒトの創傷において検出される(Kaiser et al. J. Invest. Dermatol. 111:1145-1152, 1998)。皮膚でBMP6を過剰に発現しているマウスにおいて、再上皮形成及び皮膚創傷の治癒は有意に遅延した(Kaiser et al. J. Invest. Dermatol. 111:1145-1152, 1998)。上皮形成の改善は、瘢痕形成を低減し得る。本明細書に記載のBMP阻害剤の表面的投与又は全身的投与は、例えば、圧迫潰瘍(とこずれ)又は治癒していないか若しくは治癒が不十分である皮膚瘢痕(例えば、末梢血管疾患、真性糖尿病、静脈不全を有する患者における)の処置において、皮膚創傷の上皮形成を高めるために使用され得る。化合物はまた、瘢痕形成を減らすことが予期される。
体毛増殖の促進−頭皮の毛包増殖は3つの期:成長期(増殖期)、退行期(退縮期)及び休止期(静止期)を有するサイクルである。最近の証拠は、BMPシグナルは休止期から成長期への移行を遅らせていることを示唆している(Plikus et al. Nature 451:340-344, 2008)。本明細書に記載の化合物を用いたBMPシグナル伝達の阻害は、休止期を短くし得、成長期にある毛包の数を増大し得る。本明細書に記載の化合物は、毛包が不十分であるような処置状況又は体毛が増殖するよりも高い頻度で失われる場合に、使用され得る。このような状況は、アンドロゲン性脱毛症(男性型脱毛症)、円形脱毛症及び休止期脱毛を含む。
乾癬の処置−乾癬は、炎症性皮膚障害であり、しばしば皮膚外傷並びにその後の修復及び炎症後に生じる(Koebner現象)。マウスの皮膚におけるBMP6の過剰発現は、乾癬を有する患者で見られるものと類似した皮膚病変を導くことから(Blessing et al. J. Cell. Biol. 135:227-239, 1996)、BMPは、乾癬を引き起こす炎症性メカニズム及びその修復に関与し得る。本明細書に記載の化合物は、樹立した乾癬を処置するため、又は皮膚損傷後に乾癬の発症を防ぐため、表面的に又は全身的に投与され得る。
角膜瘢痕化の処置−BMP6発現は、結膜の瘢痕化に関連する(Andreev et al. Exp. Eye Res. 83:1162-1170, 2006)。本明細書に記載の化合物は、角膜瘢痕化及びその結果としての失明を予防又は処置するために使用され得る。
H.全身性高血圧の処置
BMP4の注入は、マウスに全身性高血圧を誘導する(Miriyala et al. Circulation 113:2818-2825, 2006)。血管平滑筋細胞は、種々のBMPリガンドを発現する。BMPは、電位依存性カリウムチャネルの発現を増大させ、これによって血管平滑筋の収縮を増大させる(Fantozzi et al. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 291:L993-1004, 2006)。BMPシグナル伝達を阻害する本明細書に記載の化合物は、血圧を低減するために使用され得る。高血圧を有する患者における血圧の持続的低減は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管障害及び腎不全を防ぐと予期される。本明細書に記載のBMP阻害剤は、局所的送達を介して(例えば、エアロゾルを介して)肺高血圧症などの、特異的な血管床における高血圧を標的とするために使用され得る。
BMP4の注入は、マウスに全身性高血圧を誘導する(Miriyala et al. Circulation 113:2818-2825, 2006)。血管平滑筋細胞は、種々のBMPリガンドを発現する。BMPは、電位依存性カリウムチャネルの発現を増大させ、これによって血管平滑筋の収縮を増大させる(Fantozzi et al. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 291:L993-1004, 2006)。BMPシグナル伝達を阻害する本明細書に記載の化合物は、血圧を低減するために使用され得る。高血圧を有する患者における血圧の持続的低減は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管障害及び腎不全を防ぐと予期される。本明細書に記載のBMP阻害剤は、局所的送達を介して(例えば、エアロゾルを介して)肺高血圧症などの、特異的な血管床における高血圧を標的とするために使用され得る。
I.肺高血圧症の処置
BMPシグナル伝達は、肺高血圧症の病因に寄与する。例えば、BMP4レベルが低下しているマウスは、肺高血圧症及び長期間にわたって低酸素濃度で呼吸することから誘導される肺性血管リモデリングから保護される(Frank et al. Circ. Res. 97:496-504, 2005)。さらに、II型BMP受容体(BMPRII)をコードする遺伝子中の変異は、散発性及び家族性肺動脈性肺高血圧を有する患者において頻繁に発見される。BMPシグナル伝達の低減は、肺高血圧症を引き起こし得ることが予想され得る。しかしながら、Yu及びその同僚(Yu et al. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2008)は、BMPRII欠損は、一部のBMPリガンドによるBMPシグナル伝達を逆説的に増大させることを報告し、したがって、本明細書に記載の化合物を用いたBMPシグナル伝達の増大は、実際は、肺高血圧症の発症に寄与し得る。
BMPシグナル伝達は、肺高血圧症の病因に寄与する。例えば、BMP4レベルが低下しているマウスは、肺高血圧症及び長期間にわたって低酸素濃度で呼吸することから誘導される肺性血管リモデリングから保護される(Frank et al. Circ. Res. 97:496-504, 2005)。さらに、II型BMP受容体(BMPRII)をコードする遺伝子中の変異は、散発性及び家族性肺動脈性肺高血圧を有する患者において頻繁に発見される。BMPシグナル伝達の低減は、肺高血圧症を引き起こし得ることが予想され得る。しかしながら、Yu及びその同僚(Yu et al. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2008)は、BMPRII欠損は、一部のBMPリガンドによるBMPシグナル伝達を逆説的に増大させることを報告し、したがって、本明細書に記載の化合物を用いたBMPシグナル伝達の増大は、実際は、肺高血圧症の発症に寄与し得る。
本明細書に記載の化合物は、肺動脈性肺高血圧のリスクがある患者(例えば、BMPRII変異を有する患者)においてこの疾患の発症を防ぐために、又は特発性若しくは後天性肺動脈性肺高血圧を有する患者を処置するために、使用され得る。本明細書に記載の化合物で処置された個体における肺高血圧症の低減は、息切れ、右心室肥大及び右心室不全を低減させると予期される。
J.心室肥大の処置
BMP−10レベルは、高血圧を有するラットの肥大した心室において増大し、このBMPリガンドは、培養された新生仔ラット心室筋細胞において肥大を誘導する(Nakano et al. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 293:H3396-3403, 2007)。Sunら(Hypertension 2013 Feb;61(2):352-60)は、小分子BMP阻害剤は有害左心室リモデリング(肥大)を軽減することができると示唆している。本明細書に記載の化合物によるBMP−10シグナル伝達の阻害は、心室肥大を予防/処置し得る。心室肥大は、拡張機能障害によるうっ血性心不全を導き得る。本明細書に記載の化合物は、うっ血性心不全を予防/処置すると予期される。
BMP−10レベルは、高血圧を有するラットの肥大した心室において増大し、このBMPリガンドは、培養された新生仔ラット心室筋細胞において肥大を誘導する(Nakano et al. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 293:H3396-3403, 2007)。Sunら(Hypertension 2013 Feb;61(2):352-60)は、小分子BMP阻害剤は有害左心室リモデリング(肥大)を軽減することができると示唆している。本明細書に記載の化合物によるBMP−10シグナル伝達の阻害は、心室肥大を予防/処置し得る。心室肥大は、拡張機能障害によるうっ血性心不全を導き得る。本明細書に記載の化合物は、うっ血性心不全を予防/処置すると予期される。
K.神経学的障害の処置
脊髄損傷及び神経障害の処置−BMPは、脊髄損傷後の成体の脊髄における軸索再生の強力な抑制因子である(Matsuura et al. J. Neurochem. 2008)。BMP発現は、脊髄挫傷後、損傷部位の周囲の希突起神経膠細胞及び神経膠星状細胞において上昇することが報告されている。BMP阻害剤であるノギン(noggin)の鞘内投与は、脊髄挫傷後の、運動活性の増強及び皮質脊髄路の有意な再増殖を導いた。
脊髄損傷及び神経障害の処置−BMPは、脊髄損傷後の成体の脊髄における軸索再生の強力な抑制因子である(Matsuura et al. J. Neurochem. 2008)。BMP発現は、脊髄挫傷後、損傷部位の周囲の希突起神経膠細胞及び神経膠星状細胞において上昇することが報告されている。BMP阻害剤であるノギン(noggin)の鞘内投与は、脊髄挫傷後の、運動活性の増強及び皮質脊髄路の有意な再増殖を導いた。
RGMaは脊髄損傷後の軸索増殖及び回復並びにシナプス再形成を阻害し、RGMaの効果はRGMaに対する抗体によってブロックされる(Hata et al. J. Cell. Biol. 173:47-58, 2006; Kyoto et al. Brain Res. 1186:74-86, 2007)。RGMaはBMPシグナル伝達を増強し(Babitt et al. J. Biol. Chem. 280:29820-29827, 2005)、このことは、BMPシグナル伝達が、軸索増殖及び回復の妨害の原因であり得ることを示唆する。
この考察に基づき、本明細書に記載の化合物は、脊髄損傷後の軸索増殖及び回復を増強させることが予期される。本明細書に記載の化合物は、真性糖尿病を含む広範な障害に関連する神経障害を予防/処置すると予期される。本明細書に記載の化合物は、神経障害に関連する疼痛及び運動機能障害のいずれもを処置することが予期される。
中枢神経系の炎症に関連する神経学的障害の処置−BMP4及び5は、多発性硬化症及びクロイツフェルト−ヤーコプ病の病変内で検出されている(Deininger et al. Acta Neuropathol. 90:76-79, 1995)。BMPはまた、実験的自己免疫脳脊髄炎を有するマウス(多発性硬化症の動物モデル)においても検出されている(Ara et al. J. Neurosci. Res. 86:125-135, 2008)。本明細書に記載の化合物は、多発性硬化症を及び中枢神経系の炎症に関連するか又はBMPシグナルによって媒介される不適応な損傷修復プロセスに関連する他の神経学的障害を、予防又は処置するために使用され得る。
痴呆の処置−BMPシグナル伝達の阻害剤は、マウスの神経前駆細胞における神経発生を促進し得る(Koike et al. J. Biol. Chem. 282:15843-15850, 2007)。本明細書に記載の化合物は、ニューロンの加速度的損失を伴なう種々の神経学的障害(脳血管障害及びアルツハイマー疾患、並びに他の痴呆を含む)において神経発生を増強するために使用され得る。
記憶及び学習の変化−BMPシグナル伝達は、記憶及び認知行動に関与するニューロンの発生及び維持において重要な役割を有している。例えば、BMP阻害剤であるコーディン(chordin)が欠損しているマウスは、空間学習は向上するが、新規の環境における探査的行動は低下する(Sun et al. J. Neurosci. 27:7740-7750, 2007)。本明細書に記載の化合物は、記憶若しくは学習を変化させるためか若しくは防ぐために使用され得(例えば、麻酔のための健忘若しくは苦痛を引き起こすであろう他の状況においてを含む)、又は心的外傷後ストレス障害を防ぐために使用され得る。
L.動脈硬化症の処置
多くの証拠は、BMPリガンドは血管壁において炎症促進性(pro-inflammatory)及びアテローム促進性(pro-atherogenic)であることを示唆している(Chang et al. Circulation 116:1258-1266, 2007)。BMP4発現のノックダウンは、炎症性シグナルを減少させ、一方BMP阻害剤(例えば、フォリスタチン(follistatin)又はノギン)のノックダウンは、炎症性シグナルを増大させる。本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患及び他の血管炎に関連する血管炎症を低減するために使用され得る。アテローム性動脈硬化症の減少から、本明細書に記載の化合物は、急性冠症候群(狭心症及び心臓発作)、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患及び他の血管性虚血系イベントの発生率及び/又は重症度を減少させると予想される。さらに、アテローム性動脈硬化症が動脈瘤形成の病因に寄与する限りにおいて、本明細書に記載の化合物は、動脈瘤形成の進行を遅くするために使用され得、このことは、動脈瘤破裂の頻発及び血管手術の必要性を低減し得る。
多くの証拠は、BMPリガンドは血管壁において炎症促進性(pro-inflammatory)及びアテローム促進性(pro-atherogenic)であることを示唆している(Chang et al. Circulation 116:1258-1266, 2007)。BMP4発現のノックダウンは、炎症性シグナルを減少させ、一方BMP阻害剤(例えば、フォリスタチン(follistatin)又はノギン)のノックダウンは、炎症性シグナルを増大させる。本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患及び他の血管炎に関連する血管炎症を低減するために使用され得る。アテローム性動脈硬化症の減少から、本明細書に記載の化合物は、急性冠症候群(狭心症及び心臓発作)、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患及び他の血管性虚血系イベントの発生率及び/又は重症度を減少させると予想される。さらに、アテローム性動脈硬化症が動脈瘤形成の病因に寄与する限りにおいて、本明細書に記載の化合物は、動脈瘤形成の進行を遅くするために使用され得、このことは、動脈瘤破裂の頻発及び血管手術の必要性を低減し得る。
マトリックスリモデリングに影響するBMP及び多くのBMP誘導性遺伝子産物は、初期アテローム硬化性病変において過剰に発現されているため、BMPシグナルは、プラーク形成及び進行を促進し得る(Bostrom et al. J Clin Invest. 91: 1800-1809. 1993; Dhore et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21: 1998-2003. 2001)。アテローム性プラークにおけるBMPシグナル伝達活性は、したがって、不適応な損傷修復の一形態を表し得、又は炎症に寄与し得る。BMPシグナルはまた、徐々に、常在性血管細胞集団又は新生血管細胞集団の骨芽細胞様細胞への分化を誘導し得、このことは、血管の初期及び中期石灰化を導き得る(Hruska et al. Circ Res. 97: 105-112. 2005)。石灰性血管疾患又は動脈硬化症は、血管進展性の減少並びに心血管系イベントのリスク及び死亡率の増大に関連し、そして潜在的アテローム硬化性疾患が付随する場合、特に問題である。(Bostrom et al. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 10: 151-158. 2000)。しかしながら、アテローム硬化性病変及び石灰性病変の進行に寄与するシグナルが遮断され得る場合、これらの病変はいずれも退縮し得る(amenable)(Sano et al. Circulation. 103: 2955-2960. 2001)。ある種の局面において、BMP I型受容体活性の阻害剤は、インビボにおいてアテローム性プラーク及び血管石灰化の進行を制限するために使用され得る(Derwall et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2012; 32: 613-622)。
M.高コレステロール血症又は高リポタンパク血症の処置
小分子又は組換え型BMP阻害剤を用いた処置により、低密度リポタンパク質受容体(LDLR-/-)欠損マウスで、(マクロファージ集積及びカテプシン活性による)血管炎症、アテローム形成、及び血管石灰化が軽減される。理論に縛られるつもりはないが、血管炎症への影響に関する可能な説明として、酸化LDL(oxLDL)は、BMP2発現を増加させ、ヒト大動脈内皮細胞中の活性酸素種(ROS)の産生を誘導することがわかっている。oxLDLによって誘導されるROSの産生には、小分子又は組換え型BMP阻害剤による阻害に基づき、BMPシグナル伝達が必要とされるようである。小分子BMP阻害剤を用いた処置によって、HMG−CoAレダクターゼ活性を阻害することなく、血漿低密度リポタンパク質レベルが減少し、LDLコレステロール生合成の制御におけるBMPシグナル伝達の役割が示唆される。小分子BMP阻害剤は、高脂肪食を与えたLDLR欠損マウスで見られる肝脂肪変性を阻害することもわかっている。小分子又は組換え型BMP阻害剤は、インビトロで、肝癌細胞におけるApoB−100の合成を阻害する。こうした結果は、血管石灰化とアテローム発生におけるBMPシグナル伝達を示唆しており、BMPシグナル伝達がアテローム性動脈硬化症の病理発生の一因となり得る少なくとも2つの新規機序を提示している。こうした研究では、アテローム性動脈硬化症の処置における治療標的としてBMPシグナル伝達経路に注目すると同時に、血管酸化ストレス、炎症、及び脂質代謝の制御におけるBMPシグナル伝達の新規機能のいくつかを特定する。
小分子又は組換え型BMP阻害剤を用いた処置により、低密度リポタンパク質受容体(LDLR-/-)欠損マウスで、(マクロファージ集積及びカテプシン活性による)血管炎症、アテローム形成、及び血管石灰化が軽減される。理論に縛られるつもりはないが、血管炎症への影響に関する可能な説明として、酸化LDL(oxLDL)は、BMP2発現を増加させ、ヒト大動脈内皮細胞中の活性酸素種(ROS)の産生を誘導することがわかっている。oxLDLによって誘導されるROSの産生には、小分子又は組換え型BMP阻害剤による阻害に基づき、BMPシグナル伝達が必要とされるようである。小分子BMP阻害剤を用いた処置によって、HMG−CoAレダクターゼ活性を阻害することなく、血漿低密度リポタンパク質レベルが減少し、LDLコレステロール生合成の制御におけるBMPシグナル伝達の役割が示唆される。小分子BMP阻害剤は、高脂肪食を与えたLDLR欠損マウスで見られる肝脂肪変性を阻害することもわかっている。小分子又は組換え型BMP阻害剤は、インビトロで、肝癌細胞におけるApoB−100の合成を阻害する。こうした結果は、血管石灰化とアテローム発生におけるBMPシグナル伝達を示唆しており、BMPシグナル伝達がアテローム性動脈硬化症の病理発生の一因となり得る少なくとも2つの新規機序を提示している。こうした研究では、アテローム性動脈硬化症の処置における治療標的としてBMPシグナル伝達経路に注目すると同時に、血管酸化ストレス、炎症、及び脂質代謝の制御におけるBMPシグナル伝達の新規機能のいくつかを特定する。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、患者におけるApoB−100の循環レベルを減少させるのに用いることができる。特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、患者におけるLDLの循環レベルを減少させるのに用いることができる。したがって、本明細書に記載するBMP阻害剤は、先天性又は後天性の高コレステロール血症、高脂血症、又は高リポタンパク血症を含む、高コレステロール血症、高脂血症、又は高リポタンパク血症の処置に用いることができる。
特定の実施形態において、先天性高コレステロール血症、高脂血症、又は高リポタンパク血症は、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遺伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポβリポタンパク質血症、又は低密度LDL症候群(LDL表現型B)である。
特定の実施形態において、後天性高コレステロール血症、高脂血症、又は高リポタンパク血症は、糖尿病、高脂肪食及び/又は座りっぱなしの生活(セデンタリーライフスタイル)、肥満、メタボリックシンドローム、内因性又は二次性肝疾患、一次胆汁性肝硬変又はその他の胆汁うっ滞性疾患、アルコール依存症、膵炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアザイド、β遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス薬、エストロゲン、プロゲスチン、又はグルココルチコイドの投与に起因する医原性症に関連する。特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、シトステロール血症、脳腱黄色腫症、又は家族性低βリポタンパク血症などの、脂質吸収障害又は脂質代謝異常に関連する疾患、障害、又は症候群の処置に用いることができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、冠動脈疾患及びその発現(例えば、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症などの急性冠動脈症候群、心筋梗塞に起因するうっ血性心不全などの心機能不全、又は心筋虚血/心筋梗塞に関連する心不整脈)、脳の一部に供給する動脈の閉塞による脳卒中、脳出血、末梢動脈疾患(例えば、腸間膜虚血、腎動脈狭窄、下肢虚血及び跛行、鎖骨下動脈スチール症候群、腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤、仮性動脈瘤、壁内血腫、穿通性大動脈潰瘍、大動脈解離、大動脈狭窄、血管石灰化、腱若しくは強膜黄色腫及び皮膚黄色腫に影響する黄色腫などの黄色腫、黄色板腫、又は肝脂肪変性)などの、高脂血症に起因する疾患、障害、又は症候群の処置に用いることができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、正常な循環脂質レベル又は代謝を示す個体などにおいて、循環脂質レベルにかかわらず、上述の疾患、障害、又は症候群の処置に用いることができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、冠動脈疾患、脳血管疾患、又は末梢血管疾患から生じる二次心血管系イベントを減少させるのに用いることができる。特定のそのような実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、正常な循環コレステロールレベル又は循環脂質レベルを示す個体の処置で用いるなど、脂質レベルにかかわらず、個体を処置するのに用いることができる。特定のそのような実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤と合わせて投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、心血管リスクマーカー(例えば、C反応性タンパク質)が上昇している個体、又は、例えば、フラミンガムリスクスコアが上昇している個体などにおいて、心血管疾患の予防に用いることができる。特定のそのような実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、正常な循環コレステロールレベル又は循環脂質レベルを示す個体の心血管疾患を予防するのに用いることができる。
本明細書に記載する1つ又は複数のBMP阻害剤が、上述の疾患、障害、又は症候群の処置又は予防に用いられる特定の実施形態において、処置を受ける患者は、以下のうち1つ又は複数の状態と診断されていない、及び/又はこれに罹患していない:アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患及びその他の脈管炎、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム斑及び/若しくは血管石灰化、動脈瘤及び/若しくは動脈瘤形成、急性冠症候群(狭心症及び心臓発作)、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、又はその他の血管虚血系イベントに関連する血管炎症。
本明細書に記載する1つ又は複数のBMP阻害剤が、上述の疾患、障害、又は症候群の処置又は予防(例えば、患者のApoB−100及び/若しくはLDLの循環レベルを減少させるため;先天性若しくは後天性高コレステロール血症、高脂血症、若しくは高リポタンパク血症を含む高コレステロール血症、高脂血症、若しくは高リポタンパク血症を処置するため;脂質吸収若しくは脂質代謝異常に関連する疾患、障害、若しくは症候群を処置するため;高脂血症に起因する疾患、障害、若しくは症候群を処置するため;又は冠動脈疾患、脳血管疾患、若しくは末梢血管疾患から生じる二次心血管系イベントを減少させるため)に用いられる他の実施形態において、処置を受ける患者は、以下のうち1つ又は複数の状態と診断されてもいる、及び/又はこれに罹患してもいる:アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患及びその他の脈管炎;アテローム性動脈硬化疾患、アテローム斑及び/若しくは血管石灰化、動脈瘤及び/若しくは動脈瘤形成;急性冠症候群(狭心症及び心臓発作)、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、又はその他の血管虚血系イベントに関連する血管炎症。
N.インビトロ及びインビボにおける、胚細胞及び成体幹細胞を含む前駆細胞の増殖、生着及び分化
BMPシグナルは、前駆細胞集団及び幹細胞集団(いくつかの状況においてはさらに組織も)の分化及び再生の調節に重要であり、この調節は、分化系列への分化を防ぐ(一方で他の状況では分化を方向づける)。本明細書に記載の化合物は、(i)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性(multipotent)細胞集団の多能性状態を維持するため;(ii)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性細胞集団を増殖させるため;(iii)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性細胞集団の分化を方向づけるため;(iv)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性細胞集団の分化を操作又は方向づけるため(単独で、又は他処置と組み合わせて、若しくは他の処置と連続してのいずれかで);並びに(v)分化細胞集団から多能性集団又は前駆体集団への脱分化を調節するため、に使用され得る。
BMPシグナルは、前駆細胞集団及び幹細胞集団(いくつかの状況においてはさらに組織も)の分化及び再生の調節に重要であり、この調節は、分化系列への分化を防ぐ(一方で他の状況では分化を方向づける)。本明細書に記載の化合物は、(i)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性(multipotent)細胞集団の多能性状態を維持するため;(ii)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性細胞集団を増殖させるため;(iii)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性細胞集団の分化を方向づけるため;(iv)インビボ又はインビトロにおいて、幹細胞集団又は多能性細胞集団の分化を操作又は方向づけるため(単独で、又は他処置と組み合わせて、若しくは他の処置と連続してのいずれかで);並びに(v)分化細胞集団から多能性集団又は前駆体集団への脱分化を調節するため、に使用され得る。
多くの幹細胞系列及び前駆体系列は、増殖するか、特異的な組織系列に分化するか、特定の組織型にたどり着きそして統合するか、又はプログラム細胞死を起こすかを決定するためにBMPシグナルを必要とする。しばしば、BMPシグナルは、増殖因子(bFGF、PDGF、VEGF、HBEGF、PlGF及びその他)、ソニックヘッジホッグ(Sonic Hedgehog(SHH))、ノッチ(notch)及びWntシグナル伝達経路によって提供されるシグナルと相互作用し、上記変化に影響する(Okita et al. Curr. Stem Cell Res. Ther. 1:103-111, 2006)。本明細書に記載の化合物は、治療的適用のため、幹細胞(例えば、胚性幹細胞)又は組織前駆細胞の特異的系列への分化を方向づけるために使用され得る(Park et al. Development 131:2749-2762, 2004; Pashmforoush et al. Cell 117:373-386, 2004)。又は、ある種の細胞集団において、本明細書に記載のBMP阻害剤は、臨床的適用に有効となる十分な数の細胞を製造するために、分化を防ぎ増殖を促進する上で有効であり得る。BMP阻害剤と増殖因子又はシグナル伝達分子との的確な組み合わせは、各細胞及び組織型に対して非常に特異的であり得る。
例えば、ある種の胚性幹細胞株は、培養されたある種の胚性幹細胞株の分化を阻害し多能性を維持するために、白血病抑制因子(LIF)との共培養(co-culture)を必要とする(Okita et al. Curr. Stem Cell Res. Ther. 1:103-111, 2006)。本明細書に記載のBMP阻害剤の使用は、LIF非存在下において多能性を維持するために用いられ得る。他のES細胞株は、多能性を維持するために、特定のフィーダー細胞層との共培養を必要とする。単独又は他の薬剤と組み合わせにおける本明細書に記載のBMP阻害剤の使用は、フィーダー細胞層による汚染が懸念される場合、又はそのDNA若しくはタンパク質成分がヒト治療への細胞の使用を困難にするか若しくは妨げる場合、多能性を維持する上で有効であり得る。
別の例において、いくつかの状況において、培養物中でLIFの休止直前にノギンなどのタンパク質によってBMPシグナルに拮抗することは、心筋細胞分化系列への分化を誘導し得る(Yuasa et al. Nat. Biotechnol. 23:607-611, 2005)。本明細書に記載の薬理学的BMP阻害剤の使用は、類似の(もしそうでないなら、強力な)効果を達成し得る。上記分化細胞は、病的な心筋に治療的に導入され得る。又は、そのような処置は、実際は、すでに病的な心筋にたどり着いている生着前駆細胞に対し、より有効であり得る。BMPのタンパク質性阻害剤(ノギンなど)による全身的治療は、非常に費用がかかり、かつ複雑な投薬を必要とする。本明細書に記載のBMP阻害剤の全身的又は局所的な送達は、in situで、上記前駆細胞の分化を機能する心筋細胞へと偏らせる得る。
O.軟骨欠損の処置
特定のBMP受容体を選択的に阻害すると、間葉系幹細胞によって生成される足場の石灰化及び鉱化を防ぐことにより、軟骨形成が可能となる(Hellingman et al.Tissue Eng Part A.2011 Apr;17(7-8):1157-67.Epub 2011 Jan 17)。したがって、本発明の化合物は、軟骨損傷又は軟骨欠損を有する患者における軟骨の修復/再生を促すのに、また、例えば移植のために、間葉系幹細胞などの適切な細胞から軟骨組織をエクスビボ又はインビトロ生成するのに役立つ可能性がある。
特定のBMP受容体を選択的に阻害すると、間葉系幹細胞によって生成される足場の石灰化及び鉱化を防ぐことにより、軟骨形成が可能となる(Hellingman et al.Tissue Eng Part A.2011 Apr;17(7-8):1157-67.Epub 2011 Jan 17)。したがって、本発明の化合物は、軟骨損傷又は軟骨欠損を有する患者における軟骨の修復/再生を促すのに、また、例えば移植のために、間葉系幹細胞などの適切な細胞から軟骨組織をエクスビボ又はインビトロ生成するのに役立つ可能性がある。
P.さまざまな程度での選択性を有する化合物の適用:特定のBMP I型受容体を介してBMPシグナル伝達を阻害する化合物、又はTGF−β、アクチビン、AMPキナーゼ、若しくはVEGF受容体を介したシグナル伝達にも影響する化合物
ALK特異的阻害剤−ドルソモルフィン(dorsomorphin)は、BMP I型受容体である、ALK2、ALK3及びALK6の活性を阻害する。ドルソモルフィンは、ALK2及びALK3を、ALK6よりも高い程度まで阻害する(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。本明細書に記載の化合物のいくつかは、特定のBMP I型受容体に対し相対的により高い選択性を有する。ある種の疾患の病因は、ある特定の受容体の、シグナル伝達の機能障害によると考えられ得る。例えば、進行性骨化性線維形成異常症は、異常な(構成的に活性な)ALK2機能によって引き起こされる疾患である(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。そのような例において、一部のBMP I型受容体の機能に特異的に拮抗する本明細書に記載の化合物は、毒性若しくは副作用の低減又はより高い有効性という利点、又はそのいずれもの利点を有し得る。
ALK特異的阻害剤−ドルソモルフィン(dorsomorphin)は、BMP I型受容体である、ALK2、ALK3及びALK6の活性を阻害する。ドルソモルフィンは、ALK2及びALK3を、ALK6よりも高い程度まで阻害する(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。本明細書に記載の化合物のいくつかは、特定のBMP I型受容体に対し相対的により高い選択性を有する。ある種の疾患の病因は、ある特定の受容体の、シグナル伝達の機能障害によると考えられ得る。例えば、進行性骨化性線維形成異常症は、異常な(構成的に活性な)ALK2機能によって引き起こされる疾患である(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。そのような例において、一部のBMP I型受容体の機能に特異的に拮抗する本明細書に記載の化合物は、毒性若しくは副作用の低減又はより高い有効性という利点、又はそのいずれもの利点を有し得る。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、TGF−β、アクチビン、AMPキナーゼ及びVEGF受容体シグナル伝達と比較してBMPへの高い程度の選択性を有し得る。他の化合物は、より低い特異性であり得、BMPシグナル伝達に加えて他の経路も標的にし得る。例えば、腫瘍の処置において、特定の患者の腫瘍の分子フェノタイピング(phenotyping)が複数経路の調節障害を示す場合、BMPシグナル伝達と一つ又はそれより多い上記経路とを阻害する薬剤は、有益な効果(例えば、腫瘍の大きさの減少)を有し得る。
本明細書に記載するいくつかの化合物は、ALK1又はALK3又はALK4又はALK5又はALK6と比べて、ALK2に対する選択性が高い。ALK1又はALK3又はALK4又はALK5又はALK6と比べてALK2を選択的に阻害することにより、望ましくない効果又は毒性を最小限に抑えることができる。長期的にALK3を阻害すると、腸陰窩幹細胞再循環における既知の重要性、及び若年性家族性ポリポーシスにおけるALK3機能の関連ゆえに、正常な粘膜上皮細胞の代謝回転が損なわれるかもしれない。ALK1を阻害すると、正常な血管リモデリングが損なわれ、毛細血管漏出、動静脈奇形、出血など、ヒト遺伝性毛細血管拡張症2型(HHT2)に似た合併症に至りかねない。したがって、ALK3及びALK1と比べてALK2を選択的に阻害する化合物は、非選択的阻害剤の使用によって引き起こされかねないこの種の毒性を回避するのに役立つ可能性がある。
特定の実施形態において、本発明は、ヒトALK1の活性と比べてヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK1の活性を阻害するそのIC50の約2分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK1の活性を阻害するそのIC50の5分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK1の活性を阻害するそのIC50の10分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK1の活性を阻害するそのIC50の15又は20又は30又は40又は50又は100又は200又は300又は400又は500又は600又は800又は1000又は1500又は2000又は5000又は10,000又は15,000又は20,000又は40,000又は50,000又は60,000又は70,000又は80,000又は90,000又は100,000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。
特定の実施形態において、この小分子は、本明細書に記載する式Iの構造を有する。
特定の実施形態において、本発明は、ヒトALK3の活性と比べてヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK3の活性を阻害するそのIC50の15分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK3の活性を阻害するそのIC50の20分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK3の活性を阻害するそのIC50の30分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK3の活性を阻害するそのIC50の50又は100又は200又は300又は400又は500又は600又は800又は1000又は1500又は2000又は5000又は10,000又は15,000又は20,000又は40,000又は60,000又は70,000又は80,000又は90,000又は100,000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。
特定の実施形態において、この小分子は、本明細書に記載する式Iの構造を有する。
特定の実施形態において、本発明は、ヒトALK4の活性と比べてヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK4の活性を阻害するそのIC50の1000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK4の活性を阻害するそのIC50の2000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK4の活性を阻害するそのIC50の3000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK4の活性を阻害するそのIC50の4000又は5000又は6000又は7000又は8000又は9000又は10,000又は12,000又は14,000又は16,000又は18,000又は20,000又は25,000又は30,000又は40,000又は50,000又は60,000又は70,000又は80,000又は90,000又は100,000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。
特定の実施形態において、この小分子は、本明細書に記載する式Iの構造を有する。
特定の実施形態において、本発明は、ヒトALK6の活性と比べてヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK6の活性を阻害するそのIC50の2分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK6の活性を阻害するそのIC50の5分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK6の活性を阻害するそのIC50の10分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK6の活性を阻害するそのIC50の15又は20又は30又は40又は50又は100又は200又は300又は400又は500又は600又は800又は1000又は1500又は2000又は5000又は10,000又は15,000又は20,000又は40,000又は50,000又は60,000又は70,000又は80,000又は90,000又は100,000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。
特定の実施形態において、この小分子は、本明細書に記載する式Iの構造を有する。
1つの態様において、本発明は、ヒトALK5の活性と比べてヒトALK2の活性を選択的に阻害する小分子をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるALK2の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK5の活性を阻害するそのIC50の1000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK5の活性を阻害するそのIC50の2000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK5の活性を阻害するそのIC50の3000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。いくつかのそのような実施形態において、この小分子は、ヒトALK5の活性を阻害するそのIC50の4000又は5000又は6000又は7000又は8000又は9000又は10,000又は12,000又は14,000又は16,000又は18,000又は20,000又は25,000又は30,000又は40,000又は50,000又は60,000又は70,000又は80,000又は90,000又は100,000分の1のIC50で、ヒトALK2の活性を阻害する。
特定の実施形態において、この小分子は、本明細書に記載する式Iの構造を有する。
本明細書に記載の化合物は、当業者によって適切に決定された投与量及び投与レジメンの使用によって、被験体(例えば、ヒト、家庭のペット、家畜、又は他の動物)を処置するために用いられ得、投与量及び投与レジメンのパラメーターは、例えば、処置されるべき障害のタイプ及び程度、被験体の総合的な健康状態、その化合物の治療指数、並びに投与経路に依存して変わり得る。標準的臨床試験は、本発明の任意の特定の製薬組成物について、用量及び投与頻度を最適化するために使用され得る。使用され得る例示的投与経路としては、経口投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、表面投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼投与、心室内投与、嚢内投与、脊椎内投与、槽内投与、腹腔内投与、鼻内投与、エアロゾルでの投与、又は坐薬による投与が挙げられる。本発明において使用され得る処方物を作製するための方法は当技術分野において周知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th edition, Ed., A.R. Gennaro), Lippincott Williams and Wilkins, 2000において見られ得る。
Q.併用療法
場合によっては、本明細書に記載するBMP阻害剤は、現在又は未来の薬物療法と併用で用いることができる。BMPのみを阻害する効果は、それだけでは最適でない可能性があるから、及び/又は、BMPシグナル伝達と機能的に相互作用する個別経路に作用する治療、若しくはBMP経路自体に作用する治療との併用で、相乗作用があったり、効果が高まったりする可能性があるからである。場合によっては、本明細書に記載するBMP阻害剤と追加的な薬物療法との共同投与によって、追加的な薬物療法の用量が減少し、それにより、単剤療法で(例えば、本明細書に記載するBMP阻害剤を用いずに)使用されたときに治療効果を達成する量より少なくなる。併用療法の実施例の一部は、以下を含むことができる。
場合によっては、本明細書に記載するBMP阻害剤は、現在又は未来の薬物療法と併用で用いることができる。BMPのみを阻害する効果は、それだけでは最適でない可能性があるから、及び/又は、BMPシグナル伝達と機能的に相互作用する個別経路に作用する治療、若しくはBMP経路自体に作用する治療との併用で、相乗作用があったり、効果が高まったりする可能性があるからである。場合によっては、本明細書に記載するBMP阻害剤と追加的な薬物療法との共同投与によって、追加的な薬物療法の用量が減少し、それにより、単剤療法で(例えば、本明細書に記載するBMP阻害剤を用いずに)使用されたときに治療効果を達成する量より少なくなる。併用療法の実施例の一部は、以下を含むことができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、若しくはシンバスタチン)、フィブラート系薬(例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、若しくはフェノフィブラート)、エゼチミブ、ナイアシン、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤(例えば、トルセトラピブ、アナセトラピブ、若しくはダルセトラピブ)、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、デキストロチロキシン、胆汁酸封鎖剤、又は上記の組み合わせを含むが、これに限定されない、他の抗高脂血症薬又は抗高脂血薬と併せて投与できる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、スルホニル尿素薬(例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、若しくはグリメピリド)、肝臓が産生するグルコースの量を減少させる薬剤(例えば、メトホルミン)、メグリチニド(例えば、レパグリニド及びナテグリニド)、腸での炭水化物の吸収を減少させる薬剤(例えば、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬)、血糖をコントロールする薬剤(例えば、プラムリンチドとエクセナチド)、DPP−IV阻害剤(例えば、シタグリプチン)、インスリン処置、チアゾリジノン(例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、若しくはロシグリタゾン)、オキサジアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトール及びアカルボース)、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤(例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、若しくはレパグリニド)、ナテグリニド、グルカゴン阻害剤、糖新生及び/若しくは糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、又は上記の組み合わせを含むが、これに限定されない、糖尿病の処置と併せて投与できる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、オルリスタット、シブトラミン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、マジンドール、デキストロアンフェタミン、リモナバント、セチリスタット、GT389−255、APD356、プラムリンチド/AC137、PYY3−36、AC162352/PYY3−36、オキシントモジュリン、TM30338、AOD9604、オレオイル−エストロン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、プソイドエフェドリン、若しくは薬学的に許容されるその塩、又は上記の組み合わせを含むが、これに限定されない、肥満の処置と併せて投与できる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、β遮断薬(例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、及びメトプロロール)、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、及びラミプリル)、カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、及びベラパミル)、並びに、α遮断薬(例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、及びテラゾシン)、又は上記の組み合わせを含むが、これに限定されない、降圧薬と併せて投与できる。
特定の実施形態において、本明細書に記載するBMP阻害剤は、赤血球生成促進剤(例えば、エリスロポエチン)を含むが、これに限定されない、貧血(例えば、腎不全及び血液透析に関連する炎症による貧血)の処置と併せて投与できる。
SU−5416などのチロシンキナーゼ受容体阻害剤と本明細書に記載のBMP阻害剤とは、血管形成の阻害、特に腫瘍に対する抗血管形成療法において相乗効果を有し得る。BMPシグナル(BMP−4)は、造血/内皮共通前駆細胞への幹細胞又は前駆細胞の分化(commitment)にとって重要であると考えられており、並びに、血管形成に必要な成熟内皮細胞の増殖、生存及び移動を促進し得る(Park et al. Development 131:2749-2762, 2004)。したがって、本明細書に記載の化合物を用いたBMPシグナルへの拮抗は、内皮前駆体及び内皮細胞レベルでの、血管形成のさらなる阻害を提供し得る。同様に、本明細書に記載のBMP阻害剤とイマチニブ(Gleevec)などの他のチロシンキナーゼ受容体阻害剤との共処置(co−treatment)は、ある種の腫瘍の血管リモデリング及び血管形成を阻害するために使用され得る。
ソニックヘッジホッグアゴニストと本明細書に記載のBMP阻害剤との組み合わせは、SHH活性が毛包の休止期(静止期)からの移行を刺激する(Paladini et al. J. Invest. Dermatol. 125:638-646, 2005)と知られていると同時に、BMP経路の阻害は休止期を短くする(Plikus et al. Nature 451:340-344, 2008)ことから、体毛増殖を促進する上で特に有用であり得る。両者の使用は、成長期又は増殖期における時間の相対的増大を引き起こすことが予期される。
ノッチ調節因子(例えば、γ−セクレターゼ阻害剤)と本明細書に記載のBMP阻害剤との組み合わせ使用は、両者の経路が協同して機能し、細胞分化及び血管細胞移動に影響することを示唆する証拠が増加しているため(Kluppel et al. Bioessays 27:115-118, 2005)、血管リモデリング又は骨分化を阻害するように設計された適用において、どちらかの薬剤のみでの使用よりも有効であり得る。これらの治療は、一つ又は両方の経路が乱れている腫瘍の処置において相乗的であり得る(Katoh, Stem Cell Rev. 3:30-38, 2007)。
インディアンヘッジホッグ(Indian Hedgehog(IHH))アンタゴニストと本明細書に記載のBMP阻害剤との組み合わせ使用は、病的な骨形成を阻害し得る。IHHは、軟骨細胞又は軟骨形成細胞への骨前駆体の分化の原因である。軟骨内骨形成は、軟骨形成(BMPシグナル及びIHHシグナルによって促進される)及び鉱化作用プログラム(これはBMPシグナルによって開始される)によるその後の石灰化の、よく調節された活性を必要とする(Seki et al. J. Biol. Chem. 279:18544-18549, 2004; Minina et al. Development 128:4523-4534, 2001)。IHHアンタゴニストと本明細書に記載のBMP阻害剤との共投与は、したがって、過剰に活性な(hyperactive)BMPシグナル伝達(FOPにおいてなど)による病的骨増殖の阻害において、又は、上記病的骨形成の任意の炎症性疾患若しくは外傷性障害において、より有効であり得る。
グリア芽細胞腫の処置に対するSmo拮抗作用及びBMP拮抗作用、両者の効果について、強力な実験的証拠が存在する。本明細書に記載の化合物は、グリア芽細胞腫の処置のためにSmoアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。
R.昆虫におけるBMPシグナル伝達の阻害
本明細書に記載の化合物のいくつかは、節足動物のBMP受容体に対し活性を有し得、そしておそらく、脊索動物のBMP受容体と比較して節足動物のBMP受容体への選択性も有し得る。節足動物の幼虫又は卵におけるBMPシグナル伝達の阻害は、深刻な発達異常を引き起し得、並びにおそらく、彼らの繁殖能力に障害を生じさせ得る(例えば、ゼブラフィッシュ及びショウジョウバエにおいてこの経路が阻害された場合に観察されるのと同様の背側化を介して)。本明細書に記載のBMP阻害剤が、ヒトBMP受容体と比較して節足動物BMP受容体への非常に強い選択性を有する場合、本明細書に記載のBMP阻害剤は、明らかに毒性がより低いか又は環境保護の立場から現時での戦略より安全な、殺虫薬又はペストコントロール剤として使用され得る。
本明細書に記載の化合物のいくつかは、節足動物のBMP受容体に対し活性を有し得、そしておそらく、脊索動物のBMP受容体と比較して節足動物のBMP受容体への選択性も有し得る。節足動物の幼虫又は卵におけるBMPシグナル伝達の阻害は、深刻な発達異常を引き起し得、並びにおそらく、彼らの繁殖能力に障害を生じさせ得る(例えば、ゼブラフィッシュ及びショウジョウバエにおいてこの経路が阻害された場合に観察されるのと同様の背側化を介して)。本明細書に記載のBMP阻害剤が、ヒトBMP受容体と比較して節足動物BMP受容体への非常に強い選択性を有する場合、本明細書に記載のBMP阻害剤は、明らかに毒性がより低いか又は環境保護の立場から現時での戦略より安全な、殺虫薬又はペストコントロール剤として使用され得る。
治療法において患者に投与されることに加えて、本明細書に記載の化合物はまた、エクスビボで、患者に移植される細胞及び組織並びに構造的材料(上記参照)を処理するために使用され得る。例えば、上記化合物は、例えば移植術において使用され得る、外植された(explanted)組織を処理するために使用され得る。
本発明は、目下のところ一般的に記述されているが、以下の実施例を参照することにより、本発明はより容易に理解される。以下の実施例は、単に、本発明の特定の局面及び実施形態の例示を目的として含まれるのであり、本発明を制限することは意図されない。
本明細書に開示されるある種のBMP阻害剤の合成並びにインビトロ及びインビボ評価は、国際公開WO2009/114180に記載されたものであり、その全体を参照することによって本明細書に取り入れる。
例1:合成プロトコル
化学材料及び方法。別段の記載がない限り、すべての試薬及び溶媒は、商業入手元から購入し、さらに精製することなく用いた。NMRスペクトルは、300MHz又は500MHz分光計を用いて得た。すべての1H−NMRスペクトルは、δ単位(ppm)で報告され、CDCl3中で記録され、テトラメチルシラン(TMS)についてのピークを基準とするか、DMSO中で記録した。結合定数(J)はヘルツで報告される。カラムクロマトグラフィーは、CombiFlash Sg 100cセパレーションシステムをRediSep使い捨てシリカゲルカラムと共に用いて行った。高解像度質量分析スペクトルはAccuTOFをDART源と共に用いて得た。本明細書において報告されるすべての被検化合物は、四元ポンプ及びSB-C8カラム(30×4.6mm、3.5 μm)を備えた器具を用いた高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定して95%以上の純度を有していた。UV吸収はλ=254nmにおいてモニターした。注入量は5μLだった。HPLC勾配は、3.0分の全操作時間及び3.0mL/分の流量について、1.9分かけて、5%アセトニトリル/95%水から95%アセトニトリル/5%水(両溶剤共に0.1%トリフルオロ酢酸含有)にした。
化学材料及び方法。別段の記載がない限り、すべての試薬及び溶媒は、商業入手元から購入し、さらに精製することなく用いた。NMRスペクトルは、300MHz又は500MHz分光計を用いて得た。すべての1H−NMRスペクトルは、δ単位(ppm)で報告され、CDCl3中で記録され、テトラメチルシラン(TMS)についてのピークを基準とするか、DMSO中で記録した。結合定数(J)はヘルツで報告される。カラムクロマトグラフィーは、CombiFlash Sg 100cセパレーションシステムをRediSep使い捨てシリカゲルカラムと共に用いて行った。高解像度質量分析スペクトルはAccuTOFをDART源と共に用いて得た。本明細書において報告されるすべての被検化合物は、四元ポンプ及びSB-C8カラム(30×4.6mm、3.5 μm)を備えた器具を用いた高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定して95%以上の純度を有していた。UV吸収はλ=254nmにおいてモニターした。注入量は5μLだった。HPLC勾配は、3.0分の全操作時間及び3.0mL/分の流量について、1.9分かけて、5%アセトニトリル/95%水から95%アセトニトリル/5%水(両溶剤共に0.1%トリフルオロ酢酸含有)にした。
反応式1:2−アミノ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン誘導体の合成のための一般的手順
試薬及び条件:(a)3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸、MeCN/DMF、Na2CO3(水性、1M)、10モル%Pd(PPh3)4、90℃、8時間、80%;(b)アリールボロン酸、DME、Na2CO3(水性、1M)、10モル%、Pd(PPh3)4、90℃、8時間、40−85%。
2−アミノ−5−ブロモ−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(2)の合成
5−ブロモ−3−ヨードピリジン−2−アミン(386mg、1.30ミリモル)、3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸(275mg、1.30ミリモル)及びPd(PPh3)4(180mg、0.156ミリモル)の混合物を密閉管に添加した。この管を排気し、アルゴンを充填した(3サイクル)。アセトニトリル(6.0mL)及びDMF(2.5mL)を室温において注射器によって添加し、次いで(1M)水性Na2CO3(2.6mL、2.60ミリモル)を添加した。90℃において約8時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として上記の化合物2を得た(235mg、80%)。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 6H); MS (ESI): 339.0 [M]+。
5−ブロモ−3−ヨードピリジン−2−アミン(386mg、1.30ミリモル)、3,4,5−トリメトキシフェニルボロン酸(275mg、1.30ミリモル)及びPd(PPh3)4(180mg、0.156ミリモル)の混合物を密閉管に添加した。この管を排気し、アルゴンを充填した(3サイクル)。アセトニトリル(6.0mL)及びDMF(2.5mL)を室温において注射器によって添加し、次いで(1M)水性Na2CO3(2.6mL、2.60ミリモル)を添加した。90℃において約8時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として上記の化合物2を得た(235mg、80%)。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 6H); MS (ESI): 339.0 [M]+。
2−アミノ−5−アリール−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン(3)の一般的合成
上記の化合物2(1.0当量)、アリールボロン酸(1.1当量)及びPd(PPh3)4(0.12当量)をDME中に含有させた溶液に、(1M)水性Na2CO3(2.0当量)を加えた。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で90℃において8時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物で溶出させて、化合物3を得た。
上記の化合物2(1.0当量)、アリールボロン酸(1.1当量)及びPd(PPh3)4(0.12当量)をDME中に含有させた溶液に、(1M)水性Na2CO3(2.0当量)を加えた。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で90℃において8時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物で溶出させて、化合物3を得た。
3−(6−アミノ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェノール(K02288):収率:40%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.81 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 6H); HRMS (ESI) C20H21N2O4についての計算値353.1501 [M + H]+; 実測値353.1462, 純度95.6% (tR 1.35 min)。
4−(6−アミノ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェノール(11):収率:42%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 2.0, 7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.64 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 6H); HRMS (ESI) C20H21N2O4についての計算値353.1501 [M + H]+; 実測値353.1490, 純度100.0% (tR 1.32 min)。
4−(6−アミノ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシフェノール(12):収率:70%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 4.65 (br, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 6H); HRMS (ESI) C21H23N2O5についての計算値383.1607 [M + H]+; 実測値383.1603, 純度98.3% (tR 1.34 min)。
N−(3−(6−アミノ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(13):収率:85%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89 (br, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.34 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.19 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 6H) 3.06 (s, 3H); HRMS (ESI) C21H24N3O5Sについての計算値430.1437 [M + H]+; 実測値430.1412, 純度99.3% (tR 1.34 min)。
反応式2:様々な2−置換3−アリール−5−(ピペラジニルフェニル)ピリジン誘導体の合成のための一般的手順
試薬及び条件:(a)アリールボロン酸、MeCN/DMF、Na2CO3(水性、1M)、10モル%Pd(PPh3)4、90℃、8時間、65−85%;(b)[(N−Boc)ピペラジン−1−イル]フェニルボロン酸ピナコールエステル、DME、Na2CO3(水性、1M)、10モル%Pd(PPh3)4、90℃、8時間、70−75%;(c)TFA、DCM、rt、12時間、100%。
3−アリール−5−ブロモピリジン(5)の一般的合成
5−ブロモ−3−ヨードピリジン−2−アミン(1.0当量)、アリールボロン酸(1.0当量)、Pd(PPh3)4(0.12当量)の混合物を密閉管に添加した。この管を排気し、アルゴンを充填した(3サイクル)。アセトニトリル及びDMF(3:1mL)を室温において注射器によって添加し、次いで(1M)水性Na2CO3(2.0当量)を添加した。90℃において約8時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記の化合物5を得た。
5−ブロモ−3−ヨードピリジン−2−アミン(1.0当量)、アリールボロン酸(1.0当量)、Pd(PPh3)4(0.12当量)の混合物を密閉管に添加した。この管を排気し、アルゴンを充填した(3サイクル)。アセトニトリル及びDMF(3:1mL)を室温において注射器によって添加し、次いで(1M)水性Na2CO3(2.0当量)を添加した。90℃において約8時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、上記の化合物5を得た。
3−アリール−5−((N−Boc)−ピペラジニルフェニル)ピリジン(6)の一般的合成
上記の化合物5(1.0当量)、[(N−Boc)ピペラジン−1−イル]フェニルボロン酸ピナコールエステル(1.1当量)及びPd(PPh3)4(0.12当量)をDME中に含有させた溶液に、(1M)水性Na2CO3(2.0当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で90℃において8時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してシクロヘキサン/酢酸エチルの混合物で溶出させて、化合物6を得た。
上記の化合物5(1.0当量)、[(N−Boc)ピペラジン−1−イル]フェニルボロン酸ピナコールエステル(1.1当量)及びPd(PPh3)4(0.12当量)をDME中に含有させた溶液に、(1M)水性Na2CO3(2.0当量)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で90℃において8時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してシクロヘキサン/酢酸エチルの混合物で溶出させて、化合物6を得た。
3−アリール−5−(ピペラジニルフェニル)ピリジン(7)の一般的合成
上記の化合物6(0.01ミリモル)を0℃において乾燥CH2Cl2(2mL)に含有させて撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)をゆっくり加え、この反応混合物を室温において終夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に懸濁させ、次いで0℃において飽和NaHCO3溶液を加えてpHを7に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。有機層を一緒にして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、上記の化合物7を白色〜明黄色フォームとして得た。
上記の化合物6(0.01ミリモル)を0℃において乾燥CH2Cl2(2mL)に含有させて撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)をゆっくり加え、この反応混合物を室温において終夜撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に懸濁させ、次いで0℃において飽和NaHCO3溶液を加えてpHを7に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。有機層を一緒にして無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、上記の化合物7を白色〜明黄色フォームとして得た。
5−(3−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(14):収率:82%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.68 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.06-3.04 (m, 4H); HRMS (ESI) C24H28N4O3についての計算値421.2240 [M + H]+; 実測値421.2215, 純度98.7% (tR 1.12 min)。
5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(15):収率:77%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.61 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.26-3.24 (m, 0.6H)及び3.20-3.18 (m, 3.4H)(回転異性体による), 3.07-3.05 (m, 3.4H)及び2.72-2.70 (m, 0.6H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C24H28N4O3についての計算値421.2240 [M + H]+; 実測値421.2259, 純度98.6% (tR 1.05 min)。
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(16):収率:80%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 4H), 4.58 (br, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.26-3.24 (m, 0.3H)及び3.20-3.18 (m, 3.7H)(回転異性体による), 3.07-3.05 (m, 3.7H)及び2.72-2.70 (m, 0.3H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C23H27N4O2についての計算値391.2134 [M + H]+; 実測値391.2142, 純度97.9% (tR 1.08 min)。
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(17):収率:85%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.76 (br, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 4H); HRMS (ESI) C23H27N4O2についての計算値391.2134 [M + H]+; 実測値391.2159, 純度97.7% (tR 1.16 min)。
3−(3−メトキシフェニル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(18):収率:82%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.69 (br, 2 H), 3.85 (s, 3H), 3.26-3.24 (m, 0.7H)及び3.22-3.20 (m, 3.3H)(回転異性体による), 3.09-3.07 (m, 3.3H)及び2.72-2.70 (m, 0.7H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C22H25N4Oについての計算値361.2028 [M + H]+; 実測値361.2043, 純度97.5% (tR 1.16 min)。
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(19):収率:80%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 4H), 4.63 (br, 2H), 4.31 (s, 4 H), 3.25-3.23 (m, 0.8H)及び3.20-3.18 (m, 3.2H)(回転異性体による), 3.07-3.05 (m, 3.2H)及び2.72-2.70 (m, 0.8H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C23H25N4O2についての計算値389.1978 [M + H]+; 実測値389.2003, 純度97.0% (tR 1.16 min)。
3−(4−メトキシフェニル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(20):収率:78%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 4H), 4.55 (br, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 4H), 3.07-3.05 (m, 4H); HRMS (ESI) C22H25N4Oについての計算値361.2028 [M + H]+; 実測値361.2055, 純度97.7% (tR 1.20 min)。
3−(3−イソプロポキシフェニル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(21):収率:80%。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 3H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.07-3.04 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H); HRMS (ESI) C24H29N4Oについての計算値389.2341 [M + H]+; 実測値389.2362, 純度100.0% (tR 1.16 min)。
3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(22):収率:82%。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.83 (br, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 3.6H)及び3.26-3.22 (m, 0.4H)(回転異性体による), 3.18-3.15 (m, 3.6H)及び2.74-2.69 (m, 0.4H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C22H24ClN4Oについての計算値395.1639 [M + H]+; 実測値395.1647, 純度96.6% (tR 1.18 min)。
3−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−アミン(23):収率:84%。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 3H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.65 (br, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 4H), 2.67 (s, 3H); HRMS (ESI) C23H27N4Oについての計算値375.2185 [M + H]+; 実測値375.2189, 純度100.0% (tR 1.16 min)。
N−メチル−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(24):収率:92%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 4.67 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.25-3.22 (m, 0.6H)及び3.20-3.18 (m, 3.4H)(回転異性体による), 3.08-3.06 (m, 3.6H)及び2.72-2.70 (m, 0.4H)(回転異性体による), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H); HRMS (ESI) C25H31N4O3についての計算値435.2396 [M + H]+; 実測値5435.2396, 純度98.9% (tR 1.10 min)。
N,N−ジメチル−5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−2−アミン(25):収率:90%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.07-3.05 (m, 4H), 2.78 (s, 6H); HRMS (ESI) C26H33N4O3についての計算値449.2553 [M + H]+; 実測値449.2575, 純度97.8% (tR 1.14 min)。
1−(4−(5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン(26):収率:95%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 4H); HRMS (ESI) C24H28N3O3についての計算値406.2131 [M + H]+; 実測値406.2142, 純度100.0% (tR 1.20 min)。
1−(4−(6−クロロ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン(27):収率:94%。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.70 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.32-3.28 (m, 0.5H)及び3.27-3.24 (m, 3.5H)(回転異性体による), 3.10-3.07 (m, 3.5H)及び2.75-2.69 (m, 0.5H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C24H27ClN3O3についての計算値440.1741 [M + H]+; 実測値440.1723, 純度95.6% (tR 1.42 min)。
1−(4−(6−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン(28):収率:79%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 9H), 3.28-3.26 (m, 0.3H)及び3.23-3.21 (m, 3.7H)(回転異性体による), 3.08-3.07 (m, 3.7H)及び2.73-2.71 (m, 0.3H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C25H29N3O4についての計算値436.2236 [M + H]+; 実測値436.2265, 純度100.0% (tR 1.38 min)。
5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−アミン(29):収率:79%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.34 (br, 2H), 3.25-3.23 (m, 0.6H)及び3.20-3.18 (m, 3.4H)(回転異性体による), 3.07-3.05 (m, 3.4H)及び2.72-2.70 (m, 0.6H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C24H24N5についての計算値382.2032 [M + H]+; 実測値382.1993, 純度97.7% (tR 1.04 min)。
5−(3−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(キノリン−4−イル)ピリジン−2−アミン(30):収率:85%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (br, 2 H), 3.26-3.22 (m, 1H)及び3.21-3.19 (m, 3H)(回転異性体による), 3.05-3.04 (m, 3H)及び2.71-2.66 (m, 1H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C24H24N5についての計算値382.2032 [M + H]+; 実測値382.2024, 純度95.1% (tR 1.09 min)。
5−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(キノリン−5−イル)ピリジン−2−アミン(31):収率:84%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 2.0, 4.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 4.29 (br, 2 H), 3.25-3.23 (m, 0.4H)及び3.20-3.18 (m, 3.6H)(回転異性体による), 3.06-3.04 (m, 3.6H)及び2.71-2.69 (m, 0.4H)(回転異性体による); HRMS (ESI) C24H24N5についての計算値382.2032 [M + H]+; 実測値382.2039, 純度95.2% (tR 0.97 min)。
1−(4−(5−(3,5−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン(33):収率:98%。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.23-3.21 (m, 4H), 3.06-3.04 (m, 4H); HRMS (ESI) C23H26N3O2についての計算値376.2025 [M + H]+; 実測値376.2023, 純度100.0% (tR 1.26 min)。
反応式3:2−メチル−3−アリール−5−(4−ピペラジニルフェニル)ピリジン誘導体の合成
試薬及び条件::(a)トリメチルボロキシン、1,4−ジオキサン、K2CO3(2当量)、20モル%Pd(PPh3)4、110℃、8時間、90%;(b)TFA, DCM、rt、12時間、100%。
1−(4−(6−メチル−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン(10)の合成:
N−Boc−4−(4−(6−クロロ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン(43mg、0.080ミリモル)、トリメチルボロキシン(46μL、0.32ミリモル)、Pd(PPh3)4(19mg、0.016ミリモル)及びK2CO3(22mg、0.16ミリモル)の混合物を密閉管に添加した。この管を排気し、アルゴンを充填した(3サイクル)。1,4−ジオキサン(1.0mL)を注射器によって室温において添加した。110℃において8時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物9を得た(40mg、96%)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI): 519.5 [M]+。
化合物9(40mg)のカルバメート保護基を、TFAを用いた前記の一般的方法を用いて除去して、化合物10を白色フォームとして得た(30mg、93%)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.55 (s, 3H); HRMS (ESI) C25H30N3O3についての計算値420.2287 [M + H]+; 実測値420.2295, 純度95.5% (tR 1.13 min)。
N−Boc−4−(4−(6−クロロ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ピリジン−3−イル)フェニル)ピペラジン(43mg、0.080ミリモル)、トリメチルボロキシン(46μL、0.32ミリモル)、Pd(PPh3)4(19mg、0.016ミリモル)及びK2CO3(22mg、0.16ミリモル)の混合物を密閉管に添加した。この管を排気し、アルゴンを充填した(3サイクル)。1,4−ジオキサン(1.0mL)を注射器によって室温において添加した。110℃において8時間撹拌した後に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物9を得た(40mg、96%)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI): 519.5 [M]+。
化合物9(40mg)のカルバメート保護基を、TFAを用いた前記の一般的方法を用いて除去して、化合物10を白色フォームとして得た(30mg、93%)。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.55 (s, 3H); HRMS (ESI) C25H30N3O3についての計算値420.2287 [M + H]+; 実測値420.2295, 純度95.5% (tR 1.13 min)。
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−6−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(32)の合成:
この化合物は、Cuny, G. D.; Yu, P. B.; Laha, J. K.; Xing, X.; Liu, J. F.; Lai, C. S.; Deng, D. Y.; Sachidanandan, C.; Bloch, K. D.; Peterson, R. T.によりStructure-activity relationship study of bone morphogenetic protein (BMP) signaling inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2008, 18, 4388-92に報告されている方法を用いて調製した。
1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.92-2.90 (m, 4H); HRMS (ESI) C25H27N5O3 についての計算値446.2192 [M + H]+; 実測値446.2186, 純度100% (tR 1.43 min)。
この化合物は、Cuny, G. D.; Yu, P. B.; Laha, J. K.; Xing, X.; Liu, J. F.; Lai, C. S.; Deng, D. Y.; Sachidanandan, C.; Bloch, K. D.; Peterson, R. T.によりStructure-activity relationship study of bone morphogenetic protein (BMP) signaling inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2008, 18, 4388-92に報告されている方法を用いて調製した。
1HNMR (500 MHz, DMSO) δ 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.92-2.90 (m, 4H); HRMS (ESI) C25H27N5O3 についての計算値446.2192 [M + H]+; 実測値446.2186, 純度100% (tR 1.43 min)。
例3:サーマルシフトキナーゼアッセイ
Niesen et al., Nat Protoc 2007, 2, 2212-21に記載されたように、タンパク質濃度1〜2μM及び10μMの阻害剤を用いて、リアルタイムPCRマシンMx3005p(Stratagene)を使用して、熱融解実験を実施した。DSFスクリーニング用の組換え型ヒトキナーゼを、公開されているSanvitale et al., PLoS One 2013, 8, e62721の方法を用いたSGCによって調製した。サーマルシフトキナーゼとリガンド誘発転写活性アッセイに基づく本発明の特定の化合物の効力と選択性を第2表に示す。
Niesen et al., Nat Protoc 2007, 2, 2212-21に記載されたように、タンパク質濃度1〜2μM及び10μMの阻害剤を用いて、リアルタイムPCRマシンMx3005p(Stratagene)を使用して、熱融解実験を実施した。DSFスクリーニング用の組換え型ヒトキナーゼを、公開されているSanvitale et al., PLoS One 2013, 8, e62721の方法を用いたSGCによって調製した。サーマルシフトキナーゼとリガンド誘発転写活性アッセイに基づく本発明の特定の化合物の効力と選択性を第2表に示す。
例4:タンパク質発現と精製
ヒトALK2キナーゼドメイン、活性化突然変異Q207Dを含む残基201〜499を、ベクターpFB−LIC−Bseにサブクローンした。Sf9昆虫細胞で、27℃、110rpmで振とうしてバキュロウイルス発現を実施した。細胞は、感染の72時間後に回収し、50mM HEPES(pH7.5)、500mM NaCl、5mMイミダゾール、5%グリセロール、0.1mM TCEPに、プロテアーゼ阻害剤セットV(Calbiochem)を添加して再懸濁した。細胞は、C5高圧ホモジナイザー(EmulsiFlex)を用いて溶解し、21,000rpmで遠心して不溶性物質を排除した。核酸をDEAEセルロースカラムで除去した後に、N末端にHisタグを付加したALK2タンパク質を、Niアフィニティクロマトグラフィーで精製した。溶出タンパク質をTEVプロテアーゼで切断し、S200HiLoad16/60Superdexカラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーでさらに精製した。最終浄化ステップは、Niセファロースカラムで逆精製して実施し、精製タンパク質を−80℃で保管した。
ヒトALK2キナーゼドメイン、活性化突然変異Q207Dを含む残基201〜499を、ベクターpFB−LIC−Bseにサブクローンした。Sf9昆虫細胞で、27℃、110rpmで振とうしてバキュロウイルス発現を実施した。細胞は、感染の72時間後に回収し、50mM HEPES(pH7.5)、500mM NaCl、5mMイミダゾール、5%グリセロール、0.1mM TCEPに、プロテアーゼ阻害剤セットV(Calbiochem)を添加して再懸濁した。細胞は、C5高圧ホモジナイザー(EmulsiFlex)を用いて溶解し、21,000rpmで遠心して不溶性物質を排除した。核酸をDEAEセルロースカラムで除去した後に、N末端にHisタグを付加したALK2タンパク質を、Niアフィニティクロマトグラフィーで精製した。溶出タンパク質をTEVプロテアーゼで切断し、S200HiLoad16/60Superdexカラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーでさらに精製した。最終浄化ステップは、Niセファロースカラムで逆精製して実施し、精製タンパク質を−80℃で保管した。
例5:ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ルシフェラーゼレポーター遺伝子(BRE−Luc)に融合したId1プロモーターのBMP応答配列を安定的に遺伝子導入したC2C12筋線維芽細胞は、Zilberberg et al., BMC cell biology 2007, 8, 41-50に記載された方法に従って、Dr. Peter ten Dijke (Leiden University Medical Center, NL)が惜しみなく提供してくれた。ルシフェラーゼレポーター遺伝子(CAGA−Luc)に融合したPAI−1プロモーターのTGF−β応答配列を安定的に遺伝子導入したヒト胎児由来腎臓293T細胞は、Oida et al., PloS one 2011, 6, e18365に記載された方法に従って、Dr. Howard Weiner (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA)が惜しみなく提供してくれた。C2C12Bre−Luc及び293T CAGA−Luc細胞は、組織培養処理した96ウェルプレート(Costar(登録商標)3610; Corning)で、1ウェルあたり20,000個を、2%FBSを添加したDMEMに播種した。細胞は1時間(37℃、10%CO2)培養して、定着及び接着させた。関心のある化合物又はDMSOは、DMEMで希釈し、1nM〜10μMの最終化合物濃度で添加した。次いで、細胞を30分間培養した。Dr. Akiko Hata (University of California at San Francisco)が惜しみなく提供してくれた、構成的に活性なBMP及びTGF−β I型受容体(Ad.caALK1〜5)を発現するアデノウイルスを、感染多重度(MOI)が100になるように添加した。プレートは37℃で一晩培養した。細胞生存は、メーカーの使用説明書に従って、MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム臭化物)比色分析(Promega)でアッセイした。培地を破棄し、メーカーのプロトコルに従って、ホタルルシフェラーゼ活性を測定した(Promega)。光出力は、Spectramax L照度計(Molecular Devices)を用いて、1ウェルにつき積分時間1秒で測定した。データは、caALK1、2、若しくは3を特定するアデノウイルスによる漸次的BRE−Luc活性、又はcaALK4若しくは5を特定するアデノウイルスによる漸次的CAGA−Luc活性の100%に正規化した。可変ヒル係数を用いたシグモイド型用量反応曲線によるグラフ作成及び回帰分析は、GraphPad Prismソフトウェアを用いて行った。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子(BRE−Luc)に融合したId1プロモーターのBMP応答配列を安定的に遺伝子導入したC2C12筋線維芽細胞は、Zilberberg et al., BMC cell biology 2007, 8, 41-50に記載された方法に従って、Dr. Peter ten Dijke (Leiden University Medical Center, NL)が惜しみなく提供してくれた。ルシフェラーゼレポーター遺伝子(CAGA−Luc)に融合したPAI−1プロモーターのTGF−β応答配列を安定的に遺伝子導入したヒト胎児由来腎臓293T細胞は、Oida et al., PloS one 2011, 6, e18365に記載された方法に従って、Dr. Howard Weiner (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA)が惜しみなく提供してくれた。C2C12Bre−Luc及び293T CAGA−Luc細胞は、組織培養処理した96ウェルプレート(Costar(登録商標)3610; Corning)で、1ウェルあたり20,000個を、2%FBSを添加したDMEMに播種した。細胞は1時間(37℃、10%CO2)培養して、定着及び接着させた。関心のある化合物又はDMSOは、DMEMで希釈し、1nM〜10μMの最終化合物濃度で添加した。次いで、細胞を30分間培養した。Dr. Akiko Hata (University of California at San Francisco)が惜しみなく提供してくれた、構成的に活性なBMP及びTGF−β I型受容体(Ad.caALK1〜5)を発現するアデノウイルスを、感染多重度(MOI)が100になるように添加した。プレートは37℃で一晩培養した。細胞生存は、メーカーの使用説明書に従って、MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム臭化物)比色分析(Promega)でアッセイした。培地を破棄し、メーカーのプロトコルに従って、ホタルルシフェラーゼ活性を測定した(Promega)。光出力は、Spectramax L照度計(Molecular Devices)を用いて、1ウェルにつき積分時間1秒で測定した。データは、caALK1、2、若しくは3を特定するアデノウイルスによる漸次的BRE−Luc活性、又はcaALK4若しくは5を特定するアデノウイルスによる漸次的CAGA−Luc活性の100%に正規化した。可変ヒル係数を用いたシグモイド型用量反応曲線によるグラフ作成及び回帰分析は、GraphPad Prismソフトウェアを用いて行った。
例6:細胞生存アッセイ
HePG2肝細胞癌細胞は、組織培養処理した96ウェルプレート(Costar(登録商標)3610; Corning)で、1ウェルあたり25,000個を、10%FBSを添加したDMEMに播種した。細胞は2時間(37℃、5%CO2)培養して、定着及び接着させた。関心のある化合物又はDMSOは、DMEMで希釈し、1μM、10μM、及び100μMの最終化合物濃度で添加した。細胞を4時間及び24時間培養し、その後、培地を破棄した。30μLの受動的溶解緩衝液(Promega)を添加して細胞を溶解し、室温で15分間振とうした。細胞生存は、1ウェルあたり10μLのCellTiter-Glo(Promega)を添加し、各ウェルにおけるATPの存在を定量化して判定し、Spectramax L照度計(Molecular Devices)を用いて、1ウェルにつき積分時間1秒で光出力を測定した。データは、併用化合物を用いずに、DMSOのみ用いた細胞について、100%生存に正規化した。
HePG2肝細胞癌細胞は、組織培養処理した96ウェルプレート(Costar(登録商標)3610; Corning)で、1ウェルあたり25,000個を、10%FBSを添加したDMEMに播種した。細胞は2時間(37℃、5%CO2)培養して、定着及び接着させた。関心のある化合物又はDMSOは、DMEMで希釈し、1μM、10μM、及び100μMの最終化合物濃度で添加した。細胞を4時間及び24時間培養し、その後、培地を破棄した。30μLの受動的溶解緩衝液(Promega)を添加して細胞を溶解し、室温で15分間振とうした。細胞生存は、1ウェルあたり10μLのCellTiter-Glo(Promega)を添加し、各ウェルにおけるATPの存在を定量化して判定し、Spectramax L照度計(Molecular Devices)を用いて、1ウェルにつき積分時間1秒で光出力を測定した。データは、併用化合物を用いずに、DMSOのみ用いた細胞について、100%生存に正規化した。
本発明のいくつかの化合物、及び現在FDAの承認を取得しているその他のキナーゼ阻害剤の細胞生存アッセイの結果を第3表に示す。特定のアッセイで特定の化合物について複数回の試験を実施した場合には、第3表に示すデータは、個々の結果の平均を表す。
例7:キノームのプロファイリング
化合物10及び15のキノーム全体の選択性を、約200個のキナーゼの酵素キナーゼプロファイリングによって測定した。キノーム全体の選択性は、Mohedas et al.,ACS Chem Biol 2013,8,1291-1302及びSanvitale et al.,PLoS One 2013,8,e62721が以前に報告した方法に従って測定した。キノームプロファイリングの結果を第4表及び第5表に示す。
化合物10及び15のキノーム全体の選択性を、約200個のキナーゼの酵素キナーゼプロファイリングによって測定した。キノーム全体の選択性は、Mohedas et al.,ACS Chem Biol 2013,8,1291-1302及びSanvitale et al.,PLoS One 2013,8,e62721が以前に報告した方法に従って測定した。キノームプロファイリングの結果を第4表及び第5表に示す。
例8:複数アッセイ全体での化合物の比較
本発明の特定の化合物を、サーマルシフトキナーゼアッセイ、リガンド誘発転写アッセイ、及び構成的に活性なALK1〜5転写活性を含む複数アッセイ全体で比較した。第6表及び第7表では、これらのアッセイの結果に注目した。結果から、化合物10のALK2について、効力は減少しながらも、選択性が向上していることが示される。
本発明の特定の化合物を、サーマルシフトキナーゼアッセイ、リガンド誘発転写アッセイ、及び構成的に活性なALK1〜5転写活性を含む複数アッセイ全体で比較した。第6表及び第7表では、これらのアッセイの結果に注目した。結果から、化合物10のALK2について、効力は減少しながらも、選択性が向上していることが示される。
本明細書に引用されるすべての刊行物及び特許は、参照によってその全体が本明細書に援用される。
当業者は、本明細書に記載する本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、又は、通常の実験のみを用いてそれを確かめることが可能である。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (30)
- 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグ。
XはNであり;
Yは水素、シアノ、カルボキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキル又はアルコキシから独立して選択され;
Cy1は置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから選択され;
Cy2は置換又は非置換のアリール及びヘテロアリールから選択され;
L1は存在しないか又は置換若しくは非置換のアルキル及びヘテロアルキルから選択され;
R4は
R21は、それぞれの出現について独立して、H及び置換又は非置換のアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイル又はスルホンアミドから選択される。) - WがNR21である、請求項2に記載の化合物。
- R20が存在しない、請求項2又は3に記載の化合物。
- R21がHである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Cy1が1〜5個のC1−C6アルコキシ基で置換されたアリール基である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- Cy1が中央のピリジン環への結合に対して3位、4位又は5位にあるアルコキシ基で置換されている、請求項6に記載の化合物。
- Cy2が6員アリール又はヘテロアリール環である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- Cy2がフェニル環である、請求項8に記載の化合物。
- L1が中央のピリジン環に対してCy2のパラ位上に配置される、請求項8又は9に記載の化合物。
- L1が存在しない、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- Yがアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、好ましくはアミノである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物及び製薬上許容できる賦形剤又は溶剤を含む製薬組成物。
- 細胞を請求項1〜12のいずれかに記載の化合物に接触させることを含む、SMAD1/5/8のBMP誘導リン酸化を阻害する方法。
- 骨形成タンパク質(BMP)シグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患又は状態を処置又は予防する、請求項14に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、心臓弁先天異常、心臓構造先天異常、進行性骨化性線維形成異常症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、癌、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性疾患、並びにウィルス、細菌、真菌、結核菌及び寄生生物による感染症から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫及び多発性骨髄腫から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記疾患又は状態が強直性脊椎炎等の炎症性疾患である、請求項16に記載の方法。
- 細胞を請求項1〜12のいずれかに記載の化合物に接触させることを含む、細胞の膨張又は分化を誘導する方法。
- 前記細胞が胚性幹細胞及び成体幹細胞から選択される、請求項19に記載の方法。
- 細胞がインビトロである、請求項19又は20に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を有効量投与することを含む、被験体のApoB−100又はLDLの循環レベルを減少させる方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を有効量投与することを含む、被験体の高コレステロール血症、高脂血症又は高リポタンパク血症を処置する方法。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症又は高リポタンパク血症が先天性の高コレステロール血症、高脂血症又は高リポタンパク血症である、請求項23に記載の方法。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症又は高リポタンパク血症が常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遺伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポβリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、請求項24に記載の方法。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症又は高リポタンパク血症が後天性の高コレステロール血症、高脂血症又は高リポタンパク血症である、請求項24に記載の方法。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症又は高リポタンパク血症が糖尿病、高脂肪食および/または座りっぱなしの生活(セデンタリーライフスタイル)、肥満、メタボリックシンドローム、内因性または二次性肝疾患、一次胆汁性肝硬変またはその他の胆汁うっ滞性疾患、アルコール依存症、膵炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアザイド、β遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス薬、エストロゲン、プロゲスチン、またはグルココルチコイドの投与に起因する医原性症に関連する、請求項24に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を有効量投与することを含む、脂質吸収もしくは代謝の異常に関連する疾患、障害若しくは症候群又は被験体の高脂血症に起因する疾患、障害若しくは症候群を処置する方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を有効量投与することを含む、被験体の冠動脈心疾患、大脳疾患、または末梢血管疾患に起因する二次心血管系イベントを減少させる方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物を有効量投与することを含む、心血管リスクマーカーが上昇している被験体の心血管疾患を予防する方法。
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