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JP2017061445A - ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンとｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤との新しい併用 - Google Patents

３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンとｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤との新しい併用 Download PDF

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JP2017061445A
JP2017061445A JP2016149874A JP2016149874A JP2017061445A JP 2017061445 A JP2017061445 A JP 2017061445A JP 2016149874 A JP2016149874 A JP 2016149874A JP 2016149874 A JP2016149874 A JP 2016149874A JP 2017061445 A JP2017061445 A JP 2017061445A
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thiazolidine
dihydro
oxo
methylene
tyrosine kinase
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Pending
Application number
JP2016149874A
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English (en)
Inventor
ミッシェル・ビュルブリッジ
Burbridge Michael
ヴァレリー・カタン
Cattan Valerie
アンヌ・ジャケ−ベスコン
Jacquet-Bescond Anne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
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Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55299545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2017061445(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

【課題】非小細胞肺癌、特にヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤に耐性の患者における治療のための医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン又はそのＺ若しくはＥ異性体及び／又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と、ヒト上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤との併用。
Figure 2017061445

【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017061445
で示される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン又はそのＺ若しくはＥ異性体及び／又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤との、非小細胞肺癌、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性の患者における治療のための新しい併用に関する。
非小細胞肺癌は、今日では世界の癌による死の主要な原因である（Goldstraw, P., D. Ball, J. R. Jett, C. T. Le, E. Lim, A. G. Nicholson, and F. A. Shepherd, 2011, Non-small-cell lung cancer: Lancet, v. 378, no. 9804, p. 1727-1740; Jemal, A., F. Bray, M. M. Center, J. Ferlay, E. Ward, and D. Forman, 2011, Global cancer statistics: CA Cancer J Clin, v. 61, no. 2, p. 69-90）。診断時、患者の大多数は、１年生存率 ３０％及び５年生存率 １０％という進行した病態を有する（U.S. National Institutes of Health, National Cancer Institute http://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/results_merged/topic_delaygraphs_overview.pdf; http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/lung/survival/lung-cancer-survival-statistics）。ＥＧＦＲ遺伝子の突然変異を活性化すると、腫瘍遺伝子中毒となる、即ち、癌細胞は、その増殖及び生存をその異常性に依存することになる。このような突然変異は、白人患者では症例の１５％及びアジア人患者では症例の４０〜５０％と、肺腺癌で頻出する（Shigematsu, H. et al., 2005, Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers: J Natl Cancer Inst, v. 97, no. 5, p. 339-346）。ＥＧＦＲ遺伝子の突然変異を有する患者では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、化学療法と比較して疾患の進行を著しく遅延させ、そしてこれは、標準的治療であると考えられる。現在上市されている治療法は、とりわけ第１世代阻害剤のゲフィチニブ及びエルロチニブ、並びに第２世代阻害剤のアファチニブであり、各世代がＥＧＦＲの活性突然変異を標的としている。残念ながら、大部分の患者は、数ヶ月間の治療後に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への耐性を生じさせることができる他の遺伝子及びタンパク質変化の獲得を通じて再発する。幾つかの耐性機序は、同定されており、ＥＧＦＲ受容体の新しい突然変異（Ｔ７９０Ｍ：メチオニンによるトレオニンの７９０位での置換）は特に、治療に耐性の患者の大多数に見い出される。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への耐性を受けて、予後は非常に悪くなり、そして患者は、低い有効率の化学療法を提供される。これに関連して、非小細胞肺癌における、そして特にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性である患者における、無進行生存率を改善する目的での新しい治療代替法の探索は、目下の問題であり続けている。特に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性である患者を再感作することは、探査のための強力な治療方策を構成する。第３世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、Ｔ７９０Ｍのような二次突然変異を獲得した患者において特異的に作用するように現在開発されており、そしてこの治療法の活性を回復させているようである。Ｔ７９０Ｍ突然変異以外の耐性経路に作用するか、かつ／又は他の細胞受容体に関与する他の代替法がなおも必要とされており、患者に切望されており、そしてこれは、特に第３世代阻害剤と併用してもよい。
以下において、そして特に断りない限り、「３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン」は、「３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、及びそのＺ若しくはＥ異性体及び／又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩」を意味すると理解される。
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、特に癌の治療、そして特に転移性充実性腫瘍の治療に使用することができる、癌細胞の遊走の強力な阻害剤である。これは、特許出願WO 2011/015728及びWO 2015/004395に説明されている。
本発明では、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの作用により、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への耐性が、該阻害剤で前もって処置した動物モデルにおいて解除できたことが示されている。
図１は、Ｂ）エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７腫瘍の増殖の阻害を示す。
これらの作用により、非小細胞肺癌の治療における、特に治療にもかかわらず疾患の進行又は再発が観察されている患者における、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンとＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の併用の使用が想定できる。
特に本発明の併用において、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、Ｚ異性体の形態である。
好ましくは本発明の併用において、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、塩、特に塩酸塩又はメシラートの形態である。
更に有利には、本発明の併用は、３−［（（３Ｚ）−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン・メシラートを含む。
本発明のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としては、第１及び第２世代阻害剤のエルロチニブ、ゲフィチニブ及びアファチニブ、並びに第３世代阻害剤のAZD9291（オシメルチニブ）又はロシレチニブ（rociletinib）に言及することができる。
有利な実施態様では、本発明の併用のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、式（II）：
Figure 2017061445
で示されるＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ジ（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、即ちエルロチニブ、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩、そして特にその塩酸塩である。
別の有利な実施態様では、本発明の併用のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、式（III）：
Figure 2017061445
で示されるＮ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン、即ちゲフィチニブ、又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩である。
好ましくは、本発明の併用は、ゲフィチニブ又は薬学的に許容し得るその塩と共に、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＺ異性体又は薬学的に許容し得るその塩を含む。
更に特に、本発明は、３−［（（３Ｚ）−３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン・メシラートとゲフィチニブ又は薬学的に許容し得るその塩との併用に関する。
本発明はまた、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組合せた、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンとＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤との併用を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、非小細胞肺癌の治療、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性である患者における該医薬組成物の使用に関する。
本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口、筋肉内及び静脈内、経皮（per- or trans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器経路による投与に適切なもの、そして更に特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、舌下薬（glossettes）、カプセル剤、トローチ剤、注射製剤、エアゾール剤、点眼又は点鼻薬、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などに言及することができる。
好ましい実施態様において、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、経口剤形として投与される。
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に加えて、本発明の医薬組成物は、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、保存料、吸収剤、着色料、甘味料、香味料などから選択される１種以上の賦形剤又は担体を含む。
何ら限定を意味することなく言及することができる例は、以下を含む：
−希釈剤には：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン；
−滑沢剤には：シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール；
−結合剤には：ケイ酸アルミニウム及びマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン；
−崩壊剤には：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
併用する化合物は、同時に又は連続して投与することができる。対応する医薬組成物は、活性成分の即時又は遅延放出を可能にすることができる。更に、併用する化合物は、それぞれ活性成分の一方を含む、２種の別個の医薬組成物の形で、あるいは活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形で投与することができる。
使用される用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、癌の、及び任意の併用治療の性質により変化し、そして１日に３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン ３００〜１５００mg遊離塩基当量、更に好ましくは１日に４００〜８００mg遊離塩基当量、そして特に１日に５００〜６００mg遊離塩基当量の範囲である。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の用量は、それだけで投与されるときに使用される用量に等しいか、それ未満であろう。一例として、ゲフィチニブの場合に、投与される用量は、１日に２５０mgである。エルロチニブでは、１日に２５〜１５０mgである。
医薬組成物
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン １００mg遊離塩基当量を含有する錠剤１０００錠
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン・メタンスルホナート、Ｚ異性体 １２１ｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ２０ｇ
トウモロコシデンプン １３３ｇ
乳糖一水和物 ３５７ｇ
ステアリン酸マグネシウム ６．７ｇ
シリカ １．３ｇ
ポビドン ４６．６ｇ
前臨床試験
Ａ）エルロチニブ耐性細胞株ＨＣＣ８２７での細胞生存率試験
抗腫瘍化合物の抗増殖能力を測定できる細胞生存率試験を利用した。選択した細胞株は、その生存をＥＧＦＲに依存する非小細胞肺癌株である、ＨＣＣ８２７株である。使用したパラメーターは、ＩＣ５０、即ち、未処理対照細胞と比較して細胞増殖を５０％阻害する生成物の濃度である。実験の２日前に細胞を適切な密度で９６ウェルプレートのウェルに播種する（１５０μl）。１つのカラムは、１００％増殖を表す未処理対照細胞を含む。他は、４倍加時間、試験生成物と共にインキュベートする。ＨＣＣ８２７株の細胞生存率に関するＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるエルロチニブの半阻害濃度は、１０nMである。エルロチニブへの獲得耐性は、エルロチニブへのＨＣＣ８２７株の長期曝露により生じる：倍加時間が安定するまで、即ち、およそ２ヶ月間、細胞を培地中１μMの用量でエルロチニブに曝露する。そして耐性ＨＣＣ８２７株の細胞生存率に関するエルロチニブの半阻害濃度は、１１．５μMとおよそ１０００倍高い。次に耐性細胞を、増加用量のエルロチニブと組合せた、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩に１００nMの濃度で曝露する。３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、そのままでは生存率に対する作用がない。組合せると、耐性ＨＣＣ８２７株に及ぼすエルロチニブの半阻害濃度は、およそ非耐性ＨＣＣ８２７株の濃度である３．８nMに戻る。
この結果は、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の感受性を、該阻害剤に耐性である非小細胞肺癌細胞株において回復させられることを示している。
Ｂ）エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７腫瘍の増殖の阻害
インビトロでエルロチニブに耐性になった非小細胞肺癌株のＨＣＣ８２７株を、メスＳＣＩＤマウスの皮下に５×１０６細胞/匹の量で移植した。腫瘍容量がおよそ２００mm３に達したら、マウス各８匹の群に腫瘍を無作為に割り当てた。用量５０mg/kgの化合物Ａ（３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩）での毎日の処置、及び用量１２．５mg/kgのエルロチニブでの処置は、後述の図１に三角形で示されるとおり１９日間にわたる経口投与で行った（担体＝それぞれ、酢酸アンモニウム／ＨＥＣ及びＰＥＧ３００／エタノール／水の緩衝液）。腫瘍容量は、各週に２〜３回ノギスを用いて測定した。四分位範囲付きの腫瘍容量中央値をグラフに記録する。
１９日目の処置の最後に、化合物そのままでの処置後の増殖の阻害は、エルロチニブで６５％、及び３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（化合物Ａ）で８３％である。この２種の化合物を組合せて使用すると、腫瘍は完全に退縮し、そしてこの退縮は、一旦処置を停止したら３０日目まで長期に持続する。２種の生成物の間に観察される相乗効果は、試験機関にわたって統計的に有意である（ｐ＜０．００１）。
臨床試験
非小細胞肺癌の患者は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ又はロシレチニブ）での処置に耐性を生じて、この処置にもはや感受性でなくなり、疾患が進行する。
前臨床試験で観察された結果を確認するための、そして３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、耐性になった非小細胞肺癌を罹患する患者においてＥＧＦＲ阻害剤（この場合にはゲフィチニブ）に対する感受性を回復させられることを示すための、概念実証の試験が進行中である。患者は、その分子プロフィールにより試験に含められる。本試験は、忍容性プロフィールを評価し、そして継続する開発のための推奨用量を決定することを目的とする第Ｉ相試験を含む。患者およそ２０名が試験に含められよう。第Ｉ相試験の間、患者は、２８日周期で、１日にゲフィチニブ ２５０mgと組合せた、１日に３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン ４００、５００又は６００mg遊離塩基当量の用量で処置される。この処置は、疾患が進行するまで継続される。第Ｉ相の後に、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンとゲフィチニブとの組合せの活性を評価することを目的とする第II相試験が開始される。この第II相試験は、患者およそ１５０名を含むものとなる。腫瘍は２ヶ月毎に評価される。患者は、２８日周期で、１日にゲフィチニブ ２５０mgと組合せた、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン 第Ｉ相試験で確定した推奨用量で処置されることになる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017061445
    で示される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン及びそのＺ若しくはＥ異性体及び／又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩と、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤との併用。
  2. ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、Ｚ異性体の形態で使用されることを特徴とする、請求項１記載の併用。
  3. ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、塩酸塩の形態で使用されることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれか一項記載の併用。
  4. ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、メシラートの形態で使用されることを特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれか一項記載の併用。
  5. ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ又はエルロチニブであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の併用。
  6. 非小細胞肺癌の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の併用。
  7. ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性である患者の非小細胞肺癌の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の併用。
  8. 活性成分として、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組合せた、請求項１〜７のいずれか一項記載の、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤と併用される、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン又はそのＺ若しくはＥ異性体及び／又は薬学的に許容し得る酸若しくは塩基とのその付加塩を含む医薬組成物。
  9. 非小細胞肺癌の治療において使用するための、請求項８記載の医薬組成物。
  10. ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性である患者の非小細胞肺癌の治療において使用するための、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 非小細胞肺癌の治療における、請求項１〜７のいずれか一項記載の併用の使用。
  12. ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性である患者の非小細胞肺癌の治療における、請求項１〜７のいずれか一項記載の併用の使用。
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