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JP2016535759A - アリールエーテルをベースとするキナーゼ阻害剤 - Google Patents

アリールエーテルをベースとするキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般に、ＡＡＫ１（アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。

Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（adaptor associated kinase 1）（ＡＡＫ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）はセリン／トレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーのメンバーである。ＡＡＫ１ ｍＲＮＡは、ショートおよびロングと称される、２種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される（HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007、18、2698-2706）。ＡＡＫ１はシナプトソームの調製物中にて富んでいて、培養細胞ではエンドサイトーシスの構造物と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。ＡＡＫ１は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、ＡＰ２複合体と結合する。クラスリンのＡＡＫ１との結合はＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（Connerら、Traffic 2003、4、885-890；Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003、163、231-236）。ＡＡＫ１はＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、そのことは積み荷受容体でのｍｕ−２のチロシン含有の仕分けモチーフへの結合を促進する（Ricottaら、J. Cell Bio. 2002、156、791-795；ＣonnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002、156、921-929）。ｍｕ２のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する（Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006、17、5298-5308）。
ＡＡＫ１は、ＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル化の阻害剤であることが、確かめられた。ＲＮＡ干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理を介するＡＡＫ１発現の喪失はニューレグリン−１誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのＥｒｂＢ４の発現の強化およびＥｒｂＢ４の蓄積をもたらす（Kuaiら、ChemistryおよびBiology 2011、18、891-906）。ＮＲＧ１およびＥｒｂＢ４は統合失調症の感受性推定遺伝子である（Buonanno、Brain Res. Bull. 2010、83、122-131）。両遺伝子におけるＳＮＰが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた（Greenwoodら、Am. J. Psychiatry 2011、168、930-946）。ニューレグリン−１およびＥｒｂＢ４のノックアウトマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった（Jaaro−Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010、36、301-313；Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010、107、1211-1216）。さらに、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンにおける一塩基多型が、パーキンソン病の発症年齢と結び付けられた（Latourelleら、BMC Med.genet. 2009、10、98）。これらの結果は、ＡＡＫ１活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、双極性障害およびアルツハイマー病の治療にて有用性のあることを示唆する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され、ここでＣ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、ハロ、およびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されてもよく；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン環を形成し；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル−ＹまたはＣ２−Ｃ８アルキルであり、ここで該Ｃ２−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、−ＮＲｘＲｙ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルより独立して選択される１、２、３または４個の基で所望により置換されてもよく、ここで該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、およびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基で所望によりさらに置換されてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、およびヒドロキシより選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ３シクロアルキル、およびハロより選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノより選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルより選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびハロより選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし６員環を形成し；および
Ｙは
より選択され；
ここでＲ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルより選択され；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１０は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ１１は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１の実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、各々、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第２の実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方がＣ１−Ｃ３アルキルであり、他方が水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第３の実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第４の実施態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が一緒になってオキソであるか；またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成する、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され、ここでＣ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、ハロ、およびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されてもよく；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソであり
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル−ＹまたはＣ２−Ｃ８アルキルであり、ここでＣ２−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、−ＮＲｘＲｙ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノおよびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基で所望によりさらに置換されてもよい）より独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、およびヒドロキシより選択され；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ３シクロアルキル、およびハロより選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし６員の環を形成し；および
Ｙは、
より選択され；
ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルより選択され；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ７は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ８は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第３の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３アルキル（該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、ハロ、およびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基で所望により置換されてもよく）より独立して選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン環を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＹまたはＣ２−Ｃ８アルキルであり、ここで該Ｃ２−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、−ＮＲｘＲｙ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノおよびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基で所望によりさらに置換されてもよい）より独立して選択される１、２、３または４個の基で所望により置換されてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、およびヒドロキシより選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ３シクロアルキル、およびハロより選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノより選択され；
Ｒｘは水素またはハロであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルより選択される：ただしＲｘが水素である場合、Ｒ７はＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびハロより選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし６員の環を形成し；および
Ｙは、
より選択され；
ここで、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルより選択され；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１０は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立して選択され；および
Ｒ１１は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第３の態様の第１の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がＣ２−Ｃ８アルキル（該Ｃ２−Ｃ８アルキルが１個のアミノ基で所望により置換されてもよい）であり；Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、およびアミノより選択され；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒｘが水素またはハロであり；
Ｒ７が水素およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシより選択される：ただし、Ｒｘが水素である場合、Ｒ７はＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；および
Ｒ８が水素である、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第４の態様において、本発明は、医薬的に許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
第５の態様において、本発明は、医薬的に許容される量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
第６の態様において、本発明は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
第７の態様において、本発明は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
第８の態様において、本発明は、ＡＡＫ１活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第８の態様の第１の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第８の態様の第２の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第８の態様の第３の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。
第９の態様において、本発明は、ＡＡＫ１活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第９の態様の第１の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第９の態様の第２の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第９の態様の第３の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。
本発明の他の態様として、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせを挙げてもよい。
さらに別の態様および実施態様は、本明細書にて提供される記載において見出しうる。
本発明の態様を説明するものであり、ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスとその野生型（＋／＋）同胞子とを用いるホルマリン誘発性疼痛実験より得られた結果を示す。ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスは、その野生型（＋／＋）同胞子と比べて、急性および緊張性の両方の疼痛反応において明らかな減少を示す。
この開示は、一部には、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、ＡＡＫ１阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法が発見されるに至った。
本明細書における発明の記載は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定の位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要の可能性がある。
本発明によって包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。
一の分子中の特定の位置にあるいずれの置換基または可変基の定義も、その分子の他の場所にあるそれの定義から独立しているものとする。例えば、ｎが２の場合、２個のＲ１０基は、各々、同じであっても異なってもよい。
明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本発明が優先するであろう。
本明細書で使用される場合に、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。
ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基を列挙する前に示される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。
不斉中心が本発明の化合物にあってもよい。本発明は、ＡＡＫ１の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。本発明の化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製するか、または混合したエナンチオマーの生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化、クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得る。
本発明の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称の単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本発明はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。
「本発明の化合物」なる語およびその等価表現は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーまたは塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。
本発明は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は二重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識される本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いられる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。
本発明の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本発明の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々の操作の際に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、またはクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
本発明の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。
療法にて用いる場合に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料の化学物質として投与できる場合、活性成分を医薬組成物として付与することも可能である。従って、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。
本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、
正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいう。
医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明の化合物を１日に付き体重１キログラム当たり約０.０１と約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間にある用量レベルで、好ましくは約０.０５と約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約１ないし約５回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与の回数、投与経路、使用される化合物の排泄速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約１０〜１５０％の投与量レベルで、より好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで投与されるのが一般的である。
本発明の化合物は、１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤、抗炎症剤および／または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。
免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトまたはインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体を包含する。他はアバタセプトなどのＴ細胞活性化遮断剤を包含する。
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））およびミコフェノール酸（マイフォーティック（登録商標））などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキソコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、またはその医薬的に許容される塩を包含する。
ＮＳＡＩＤの例として、サリチラート（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サルサラート、またはその医薬的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンドナク、トルメチン、またはその医薬的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、またはその医薬的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、またはその医薬的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、またはその医薬的に許容される塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、またはその医薬的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはその医薬的に許容される塩）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド、またはその医薬的に許容される塩）が挙げられる。
疼痛（神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネおよびコデインなど）などの薬剤を含むが、これらに限定されない。
糖尿病、感染症（例えば、帯状ヘルペスまたはＨＩＶ感染症）またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本発明の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明の化合物は、１または複数の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例、レパグリニド）、スルホニルウレア（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動剤、ＰＰＡＲＲ−ガンマ作動剤、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびＬＸ−４２１１）が挙げられる。
医薬製剤は、適切な経路による、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄こう内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む）経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液中溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；または水中油型液エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に成形されたゼラチンのシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製し、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製してもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシアガム、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒に対する別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わせ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の剤形が所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルの使用を介して調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
適切な時に、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子をカップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分はPharmaceutical Research 1986、3（6）、318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
経鼻投与に適合する医薬製剤（担体が固体である）は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンである一連の粉末（a course powder）を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤（担体が液体である）は活性成分の水性または油性溶液を包含する。
吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の用量を計量した加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストを包含する。
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質）を含有してもよい水性または非水性滅菌注射溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥された（凍結乾燥の）条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。
「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、疾患または障害に既に罹患している患者において特定の疾患または障害の再発を防止すること、および／または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値、発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。
「治療する」なる語は：（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状が発生することを防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および／または症状の退行を惹起することをいう。
本発明は、合成方法によって、あるいは代謝工程（ヒトまたは動物の体内にて（インビボにて）生じる工程を含む）により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものとする。
本願明細書にて、特に後記する具体的なスキームおよび実施例にて使用される略語は当業者に周知である。使用される略語のいくつかは次のとおりである：ＲＴまたはｒｔまたはｒ.ｔ.は室温の；ｔＲは保持時間の；ｍｉｎは分の；ｈまたはｈｒは時間の；ＭｅＯＤはＣＤ３ＯＤの；ＴＨＦはテトラヒドロフランの；ＡＣＮまたはＭｅＣＮはアセトニトリルの；ＤＣＭはジクロロメタンの；ＭｅＯＨはメタノールの；ＥｔＯＨはエタノールの；ｔ−ＢｕＯＨはｔ−ブタノールの；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドの；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルの；ＢＯＣまたはＢｏｃはtert−ブトキシカルボニルの；Ｍｅはメチルの；Ｅｔはエチルの；Ｃｙｃ−Ｐｒはシクロプロピルの；ｐｈｔｈはフタロイルの；Ａｃはアセチルの；Ｐｈはフェニルの；ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドの；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡはトリエチルアミンの；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムの；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸の；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドの；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドの；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドの；ＤＥＡはジエチルアミンの；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドの；ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムの；ＤＢＵは１,８−ジアザビシクロウンダカ−７−エンの；ＤＭＡＰはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの；ＤＰＰＦまたはｄｐｐｆは１,１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンの；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドの；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドの；ＴＭＳはトリメチルシリルの；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムの；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドの；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸の；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドの；およびＡｃはアセチルの略語である。
実施例
本発明は、この度、特定の実施態様（その範囲を限定することを意図としない）との関連で記載される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の一つの実施を説明するものであり、実施例は特定の実施態様の説明を目的とするためのものであり、最も有用であると考えられることを提供するために示されていると理解され、それによりその操作の記載および観念的態様が容易に理解される。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む）は、その反応について標準的な条件であるとして選択され、当業者であれば容易に理解するものと解されるものである。分子の種々の位置に存する官能基は提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。反応条件と不適合の置換基に対するかかる制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。
式６の化合物（Ｒ１およびＲ２がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルである）は、スキーム１に示される方法により調製される。適切なナトリウムフェノキシドを、外界温度で、適宜置換したプロパルギルハライドを用いてアルキル化し、所望のプロパルギルエーテル（２）を得ることができる。（２）のアルデヒド官能基をウィッティヒ（Wittig）試薬とのウィッティヒ反応に供し、所望のオレフィンを（Ｅ,Ｚ）混合物（Ｅ−異性体がメジャー生成物である）として形成させることができる。このようにして得られたα,β−不飽和のアルデヒド異性体混合物（３）は、ＭｇＳＯ４などの脱水剤の存在下でジクロロメタンなどの溶媒中、１,１−ジメチルヒドラジンと反応させることによりヒドラゾン誘導体（４）に変換され得る。このようにして得られた粗製ヒドラゾン（４）を、２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノールなどのラジカルスカベンジャーの存在下、メシチレンなどの溶媒中で分子内［４＋２］付加環化反応に供し（Dolle,R.E.ら、Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6349-6352）、環化生成物（５）を得ることができる。（５）のブロミドはパラジウム触媒のカップリング反応にて当業者に周知の反応条件を用い、Gowrisankarら、J.Am.Chem.Soc. 2010, 132, 11592-11598に記載の操作に従って、アルコールと反応させることで置換され得る。ブロミド（５）から（６）で示されるエーテルを調製するためには、Ｐｄカップリング反応において干渉能を有するＲ３ＯＨ中の他のいずれの官能基も、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載の適切な保護基の試薬で保護され得る。これらの保護基は、その後で、上記の文献に記載の方法により脱保護され得る。Ｐｄ触媒のカップリング反応に付した後で、例えばアミノ基はフタルイミド誘導体として保護されて（７）を得、それをスキーム１に示されるようにエタノール中にてヒドラジンで処理することで脱保護し、（８）を得ることができる。
式１６の化合物（Ｒ１がＨ、アルキル、アルケニルであり、Ｒ５がＨ、ハロ、ＣＮであって、Ｒ３がＨ、アルキル、シクロアルキルである）は、スキーム２に示される方法で調製される。４−ブロモピリジンまたは４−クロロピリジン・塩酸塩は、Knutsen, L.ら（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 662-667）に記載されるように、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を用いて塩基介在性ホルミル化反応に供され、対応する３−ホルミルピリジンを得ることができる。このようにして得られたアルデヒド（９）は、Zhang, Leiら（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724-1739）により記載されるように、炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を利用する標準的なスズキカップリング条件下で、フルオロボロン酸（１１）などの適切なカップリングパートナーとのスズキクロスカップリング反応に供され得る。次にビアリールアルデヒド（１０）は、水素化ホウ素ナトリウムなどの標準的な還元剤を用いて対応する第１アルコール（１２）（Ｒ１＝Ｈ）に還元され得る。第２アルコール（１２）（Ｒ１＝アルキル、シクロアルキルまたはアルケニル）を形成するのに、（Itoh, Toshiyukiら、Chemistry-A European Journal, 2006, 12, 9228-9237、およびZhangら、Tetrahedron Lett., 2010, 51, 3927-3930によりこれまでに記載されるように）アルデヒド（１０）を適切なグリニャール試薬と、無水テトラヒドロフランなどの溶媒中にて低温で反応させ得る。第１または第２アルコール（１２）は、ＴＨＦなどの溶媒中、不活性雰囲気下で水素化ナトリウムなどの水素化物の供給源と反応させて、ハロ置換を強いたコア（１３）を得ることができる。式（１３）で示される化合物のうち、アルケニル置換の化合物（Ｒ１＝ビニル）は、水素雰囲気下にてパラジウム／炭素で処理するなどの標準的な水素付加条件を用いて水素化され、対応するアルキル置換アナログを得ることができる。次に、式（１３）の化合物は当業者に周知の反応条件を用い、Gowrisankarら（J.Am.Chem.Soc. 2010, 132, 11592-11598）によって記載される操作に従って、パラジウム触媒のエーテル合成に供され得る。その反応は、適切に保護された、光学的に純粋な（Ｓ）または（Ｒ）−アミノアルコールを用いて行われ、光学的に純粋なエーテル（１４）を得ることができる。式（１５）の化合物（Ｒ５がハロである）は、（１４）を、場合によってはＮ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−クロロスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドなどのハロゲン化剤と反応させることで調製され得る。式（１６）の化合物（Ｒ５がシアノである）は、当業者に周知の銅触媒のカップリング反応、反応条件（J.E.Callen、Organic syntheses、CV 3, 1955, 212）を介して対応するハロ化合物より調製され得る。別法として、シアノ基は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの触媒の存在下、ＤＰＰＦなどのリガンドと共にまたはなしで、トルエン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合液中、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で、標準的なネギシ（Negishi）カップリング条件を介してシアン化亜鉛を用いて導入され得る。クロリド（１３）から（１４）で表されるエーテルを、またはハライド（１５）から（１６）で表されるシアニドを調製するために、ＣｕまたはＰｄのカップリング反応において干渉能を有するＲ３ＯＨ中の他のいずれの官能基も、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版、1999, John Wiley & Sons, Inc.）にて記載されるように、適切な保護基の試剤で保護され得る。これらの保護基はその後で上記の文献に記載の方法により脱保護され得る。このようにして得られたジアステレオマー混合物はプレパラティブキラルＨＰＬＣまたはプレパラティブキラルＳＦＣ技法を用いて分割され得る。
式（２３）の化合物はスキーム３に記載の方法により調製される。４−クロロピリジン−３−カルボン酸（１７）（Ｒ６＝Ｈまたはアルキル）は、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版、1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような方法を用いて対応するエステル（１８）に変換され得る。次に、該エステルを、式（１９）で示される化合物では、Zhang, Leiら（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724-1739）により記載されるように、炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を利用する標準的なスズキカップリング条件下で、フルオロボロン酸（１１）などの適切なカップリングパートナーとのスズキクロスカップリング反応に供することができる。ビアリールエステル（１９）は、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基をメタノール、水、ＴＨＦまたはそれらの混合液などの溶媒中で用いる標準的な鹸化条件下で加水分解に付され、対応するカルボン酸（２０）を得ることができる。次に、該酸を塩基性条件下で加熱し、ラクトン（２１）を得ることができる。該ラクトンは、当業者に周知の反応条件を用い、Gowrisankarら（J.Am.Chem.Soc. 2010, 132, 11592-11598）に記載の操作に従って、パラジウム触媒のエーテル合成に供され得る。その反応は、適切に保護された、光学的に純粋な（Ｓ）または（Ｒ）−アミノアルコールを用いて行われ、光学的に純粋なエーテルを得ることができる。ハライド（２１）から（２２）で示されるエーテルを調製するためには、Ｐｄカップリング反応において干渉能を有するＲ３ＯＨ中の他のいずれの官能基も、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な保護基の試薬で保護され得る。式（２２）の化合物（Ｒ５＝ハロ）は、Ｎ−クロロスクシンアミドなどのハロゲン化剤を用いて対応するエーテルをハロゲン化することで調製され得る。要すれば、該エーテルアナログは、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な条件を用いて側鎖アミノ基の脱保護に供され、式（２３）の化合物を得ることができる。
式（３２）および（３３）の化合物（Ｒ６がＮＨ２またはＮＨＡｃである）はスキーム４に記載の方法により調製される。Leslieら（Australian Journal of Chemistry, 1982, 35, 2025-2034）に記載されるように、４−クロロピリジン−２−カルボン酸（２４）をクルチウス（Curtius）転位に付して合成を開始させ、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４−クロロピリジン（２５）を得ることができる。指示された位置のオルト位をメタル化し、つづいてジメチルホルムアミドと反応させ、Charlesら（J. Med. Chem., 2010, 53, 3330-3348）に記載されるような方法を用いてピリジンアルデヒド誘導体（２６）を得ることができる。次に、そのアルデヒドは、Zhang, Leiら（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724-1739）により記載されるように、炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を利用する標準的なスズキカップリング条件下で、フルオロボロン酸（１１）などの適切なカップリングパートナーとのスズキクロスカップリング反応に供され、（２７）を得ることができる。アミン上の保護基を「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な条件を用いて除去し、つづいてアルデヒド（２８）を水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を媒介して還元し（Eisai R & D Management Co., Ltd. 特許：ＥＰ１７８２８１１Ａ１、２００７）、アルコール（２９）を得ることができる。第２アルコール（２９）（Ｒ１＝アルキル）を形成するのに、（Itoh, Toshiyukiら、Chemistry-A European Journal, 2006, 12, 9228-9237、およびZhangら、Tetrahedron Lett., 2010, 51, 3927-3930によりこれまでに記載されるように）アルデヒド（２８）を適切なグリニャール試薬と、無水テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温で反応させることができる。水素化ナトリウムなどの塩基により媒介される環化に付し、中間体３０を得ることができる。ピリジンなどの塩基を含むジクロロメタンなどの溶媒中で塩化アセチルを用いる塩基触媒のアセチル化に付し、（３１）を得ることができる。次に塩化アリール（３１）は、当業者に周知の反応条件を用い、Gowrisankarら（J.Am.Chem.Soc. 2010, 132, 11592-11598）によって記載の操作に従って、パラジウム触媒のエーテル合成に供され、対応するアリールエーテルを得ることができる。ハライド（３１）から（３２）で示されるエーテルを調製するためには、Ｐｄカップリング反応において干渉能を有するＲ３ＯＨ中の他のいずれの官能基も、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載の適切な保護基の試薬で保護され得る。保護基の除去は上記の文献に記載の適切な条件を用いて達成され、式３２の化合物（Ｒ６はＮＨＡｃである）を得ることができる。Ｎ−アセチル基は水酸化カリウムなどの塩基を用いる加水分解により除去され、式（３３）の化合物（Ｒ６はＮＨ２である）を得ることができる。
式（３５）の化合物（Ｒ５はハロである）は、スキーム５に記載の方法により調製される。（３４）で示されるエーテルアナログは、スキーム２に示されるように調製され、Ｎ−ハロスクシンアミドなどのハロゲン化剤で処理し、Ｒ５にハロゲンを導入することができる。「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な条件を用いて側鎖アミノ基を脱保護に供し、式（３３）で示される化合物（Ｒ５はハロである）を得ることができる。
式（４７）の化合物はスキーム６に示される方法により調製される。４−クロロピリジン−２−アミン（３６）は、Ｎ−ブロモスクシンアミドなどの臭素化剤と処理され、ブロモ−アミノピリジン（３７）を生成し得る。（３７）をピリジンなどの塩基を含むジクロロメタンなどの溶媒中で塩化アセチルを用いる塩基触媒のアセチル化に付し、アシルピリジン（３８）を生成することができる。化合物（３８）は、Zhang, Leiら（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724-1739）により記載されるように、炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を利用する標準的なスズキカップリング条件下で、無水ビニルボロン酸とのスズキクロスカップリング反応に供され、ビニル基を導入することができる。ビニルピリジン（３９）は、ジオキサンおよび水などの溶媒中、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤での酸化に供され、アルデヒド（４０）を得ることができる。そのようにして得られたアルデヒド（４０）は、Zhang, Leiら（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724-1739）により記載されるように、炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を利用する標準的なスズキカップリング条件下で、フルオロボロン酸（４１）などの適切なカップリングパートナーとのスズキクロスカップリング反応に供され得る。次にビアリールアルデヒド（４２）は、水素化ホウ素ナトリウムなどの標準的な還元剤を用いて対応する第１アルコール（４３）（Ｒ１＝Ｈ）に還元され得る。第２アルコール（４３）（Ｒ１＝アルキル、シクロアルキルまたはアルケニル）を形成するのに、（Itoh, Toshiyukiら、Chemistry-A European Journal, 2006, 12, 9228-9237、およびZhangら、Tetrahedron Lett., 2010, 51, 3927-3930によりこれまでに記載されるように）アルデヒド（４２）を適切なグリニャール試薬と、無水テトラヒドロフランなどの溶媒中にて低温で反応させ得る。化合物（４３）は、ＴＨＦなどの溶媒中、不活性雰囲気下で、水素化ナトリウムなどの塩基と外界温度で、または炭酸カリウムなどの塩基と加熱条件下で反応させて、クロロ置換を強いたコア（４４）を得ることができる。式（４４）の化合物（Ｒ＝Ｍｅ）は、水素化ナトリウムなどの塩基と、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤とをＴＨＦなどの溶媒中、低温で用いて対応するコア（Ｒ＝ＣＯＯＨ）をメチル化することにより調製され得る。式（４４）の化合物（Ｒ＝ＣＯシクロ−Ｐｒ、ＣＯ（ＯＣＨ３））は、水およびメタノールなどの溶媒中で水酸化カリウムなどの試薬を用いて脱アシル化し、つづいて「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような保護および脱保護の操作に基づき、ピリジンなどの塩基の存在下で対応する酸塩化物を用いてアシル化することにより調製され得る。次に、式（４４）の化合物は、当業者に周知の反応条件を用い、Gowrisankarら（J.Am.Chem.Soc. 2010, 132, 11592-11598）によって記載される操作に従って、パラジウム触媒のエーテル合成に供され得る。その反応は、例えば、適切に保護されたラセミ体または光学的に純粋な（Ｓ）または（Ｒ）−アミノアルコールを用いて行われ、各々、ラセミ体または光学的に純粋なエーテルを得ることができる。ハライド（４４）から（４５）で示されるエーテルを調製するためには、アミノアルコールのアミノ基などの、Ｐｄカップリング反応において干渉能を有するＲ３ＯＨ中の他のいずれの官能基も、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な保護基の試薬で保護され得る。保護基の除去は上記される文献に記載の適切な条件を用いて達成され、式（４７）の化合物を得ることができる。式（４６）の化合物（Ｒ５＝ハロ）は、Ｎ−クロロスクシンアミドなどのハロゲン化剤を用いて対応するエーテル（Ｒ５＝Ｈ）をハロゲン化することで調製され得る。パラジウム触媒反応を通して得られる式（４６）で示されるエーテルアナログの化合物は、要すれば、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な条件を用いて、Ｒ３の脱保護に供され、式（４７）で示される化合物を得ることができる。このようにして得られたジアステレオマー混合物はプレパラティブキラルＨＰＬＣまたはプレパラティブキラルＳＦＣ技法を用いて分割され得る。
式（５３）の化合物はスキーム７に記載の方法により調製される。置換された４−ブロモピリジンまたは４−クロロピリジンは、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基およびドライアイスを用いて塩基介在のカルボキシル化に供され、対応するピリジン−３−カルボン酸（４８）を得ることができる。該酸は、ＤＢＵなどの塩基、およびヨウ化メチルなどのアルキル化剤での処理などの、当業者に公知の標準的な条件を用いてエステル化され、式（４９）で示されるエステルを得ることができる。次に、該ハロピリン（４９）は、式（５０）で示される化合物では、Zhang, Leiら（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724-1739）により記載されるように、炭酸セシウムなどの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を利用する標準的なスズキカップリング条件下で、フルオロボロン酸（１１）などの適切なカップリングパートナーとのスズキクロスカップリング反応に供されうる。該エステルは、ＬＡＨなどの還元剤で処理することにより、式（５１）で示される対応するアルコールに変換され得る。該アルコールは、ＴＨＦなどの溶媒中、不活性雰囲気下で、水素化ナトリウムなどの水素化物源と反応させて、ハロ置換を強いたコア（５２）を得ることができる。次に、式（５２）の化合物は、当業者に周知の反応条件を用い、Gowrisankarら（J.Am.Chem.Soc. 2010, 132, 11592-11598）によって記載される操作に従って、パラジウム触媒のエーテル合成に供され得る。クロリド（５２）から（５３）で示されるエーテルを調製するためには、Ｐｄカップリング反応において干渉能を有するＲ３ＯＨ中の他のいずれの官能基も、「有機合成における保護基」（Greene, Wuts；第３版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載されるような適切な保護基の試薬で保護され得る。これらの保護基は、その後で、上記される文献に記載の方法により除去され得る。
式（５６）の中間体はスキーム８に示される方法により調製される。クロロスルホニルイソシアナートをジクロロメタン中でギ酸と反応させ、つづいて低温でヒドロキシアセトンおよびピリジンと反応させて中間体（５４）を得ることができる。ＴＨＦ中で塩化（２−メチルアリル）マグネシウムと反応させて中間体（５５）を得る。該アミンはカリウムtert-ブトキシドの存在下でＣｂｚＣｌを用いて保護され、中間体（５６）を得ることができる。そのラセミ体を、キラルＨＰＬＣを介して対応するエナンチオマーに分類し、中間体５６−（Ｓ）および５６−（Ｒ）を得ることができる。
スキーム１−７を用いて合成された種々のアナログを表１ａに列挙する。選択された化合物のＡＡＫ１機能特性（ＡＡＫ１ ＩＣ５０（ｎＭ））および細胞特性（細胞ＩＣ５０（ｎＭ））を表１ｂに示し、それらをａ＝＜１ｎＭ；ｂ＝１−１０ｎＭ；ｃ＝１０−１００ｎＭ；ｄ＝１００−１２００ｎＭのＩＣ５０の範囲で列挙する。
次の実施例にて、プロトンＮＭＲスペクトルをブルカー（Bruker）製の４００または５００ＭＨｚいずれかのＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトをテトラメチルシランに対するδ値で報告する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、島津（Shimazu）ＬＣをウォーターズ・マイクロマス（Waters Micromass）ＺＱに連結させて測定された。ＨＰＬＣ保持時間は少なくとも１つの以下に示される方法を用いて得られた：
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法Ａ：フェノメネックス（Phenomenex）Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ（３μｍ）、Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮ、Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ、修飾剤 １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、０.００分＝０％Ｂ、４分＝１００％Ｂ ５分＝１００％Ｂ、流速＝０.８ｍＬ／分
方法Ｂ：フェノメネックスＣ１８ ２ｘ５０ｍｍ（３μｍ）、Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ／５％ＡＣＮ、Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ、修飾剤 １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、０.００分＝３０％Ｂ、４分＝１００％Ｂ ５分＝１００％Ｂ、流速＝０.８ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ＝カラム：プロスフェアー（ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ）＠スター ＲＰ−１８（４ｘ５５ｍｍ）、３μｍ；バッファー：水中２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ａ：バッファー＋ＡＣＮ（９０＋１０）；移動相Ｂ：バッファー＋ＭｅＣＮ（１０＋９０）；流速：２.５ｍｌ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ＝カラム：ゾルバックス・ヱスビー（ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ）Ｃ１８（４６ｘ５０ｍｍ）、５μｍ；陽性モード移動相Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；流速：５ｍｌ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ＝カラム−アシェンティス・エクスプレス（Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ）Ｃ８（５ｘ２.１ｍｍ）、２.７μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１ｍＬ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｆ＝カラム−アクアイティ（ＡＣＱＵＩＴＹ）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ中１％ＴＦＡ；流速：１ｍＬ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｇ＝カラム−アクアイティ・ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ：５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ（５：９５）；流速：１ｍＬ／分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ＝カラム：エクスブリッジ（Ｘｂｒｉｄｇｅ）ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｘ２.１ｍｍ） ２.５μｍ、移動相Ａ−Ｈ２Ｏ中１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速１ｍＬ／分）：ｔＲ＝１.５５分
ＬＣ／ＭＳ方法Ｉ＝カラム−エース・エクセル（ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ）２ Ｃ１８（５０ｘ３.０）ｍｍ−２μｍ；移動相Ａ：２％ＭｅＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；流速：１.２ｍＬ／分）：
ＬＣ／ＭＳ方法Ｊ＝カラム：エクスブリッジＣ１８（５０ｘ２.１ｍｍ） ２.５μｍ、移動相Ａ−１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速１ｍＬ／分
ＬＣ／ＭＳ方法Ｋ＝カラム：キネテック（Ｋｉｎｅｔｅｘ）Ｃ８（５０ｘ２.１ｍｍ−２.６μｍ）、移動相Ａ−２％ＡＣＮ−９８％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ギ酸アンモニウム、移動相Ｂ：９８％ＡＣＮ−２％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭギ酸アンモニウム、流速 １ｍＬ／分
プレパラティブＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：ウォーター・アトランティス（Waters Atlantis）３０ｘ１００ｍｍ、Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ、修飾剤 ０.１％ＴＦＡ、０.００分＝１０％Ｂ、１２分＝１００％Ｂ、１５.０分＝１００％Ｂ、流速＝４０ｍＬ／分
方法Ｂ：ウォーター・アトランティス ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５、Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ、修飾剤 ０.１％ＴＦＡ、０.００分＝１０％Ｂ、１５分＝１００％Ｂ、１８.０分＝１００％Ｂ、流速＝４０ｍＬ／分
方法Ｃ：ウォーター・アトランティス ３０ｘ１００ｍｍ、Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ、修飾剤 ０.１％ＴＦＡ、０.００分＝１０％Ｂ、１５分＝１００％Ｂ、流速＝４０ｍＬ／分
キラルＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：キラルセル（CHIRALCEL）ＯＪＨ（２５０ｘ４.６）ｍｍ ５ミクロン
移動相：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）
方法Ｂ：キラルパック（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ）ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６）ｍｍ ５ミクロン
移動相Ａ：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン（７０）Ｂ：エタノール（３０）
方法Ｃ：キラルパック−ＡＳＨ（２５０ｘ４.６）ｍｍ ５ミクロン
移動相Ａ：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（９０：１０）
ＨＰＬＣ分析方法：
方法Ａ：ウォーター・アナリティカル（Waters analytical）Ｃ１８サンファイアカラム（sunfire column）（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）；移動相：バッファー：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝２.５（アンモニアで調整）
Ａ＝バッファー：アセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリル：バッファー（９５：５）；０−１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５−１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８−２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作動時間＝２８分
方法Ｂ：ウォーター・アナリティカルフェニル・フェニル・エクスブリッジ（Waters analytical phenyl xbridge）カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：
バッファー：０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ ｐＨ＝２.５（アンモニアで調整）
Ａ＝バッファー：アセトニトリル（９５：５）、Ｂ＝アセトニトリル：バッファー（９５：５）；０−１５分、０％Ｂ→５０％Ｂ；１５−１８分、５０％Ｂ→１００％Ｂ；１８−２３分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作動時間＝２８分
実施例１
（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジンピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． ４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドのそのナトリウム塩への変換は以下のとおり実施された：４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３.０ｇ、２４.９ミリモル）のＭｅＯＨ（約１５０ｍＬ）中溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨ（１５.７ｍＬ、１.０５当量）で処理した。得られた淡黄色溶液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を該残渣に加え、該溶液を減圧下で濃縮した。この操作をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で、次にヘプタン（５０ｍＬ）で繰り返した。得られた黄色の粉末状のナトリウム塩を攪拌しながらＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かし、それに臭化プロパルギル／トルエン（８０重量％、２.３３ｍＬ、１.４当量）を添加した。その反応混合物を外界温度で２２時間攪拌し、その後で揮発物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、チャコール（約１ｇ）で処理し、次に乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサン（３：７）から結晶化させた。収量Ｉを４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（８９３ｍｇ）の無色針状晶として得た。母液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（７：９３）から再び結晶化させ、４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒドのさらなる収量ＩＩ（１.９０２ｇ）を得た。母液を再度濃縮し、上記されるようにもう一度結晶化に供した。収量ＩＩＩにてさらなる４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（３４４ｍｇ）を得た。３つの収量を全て合わせ、合計で３.１４ｇ（収率８７％）の４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒドを無色針状晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.２８（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３９.０、２４１.０ Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ７ＢｒＯ２としての計算値 ２３９.０］；ＳｉＯ２ ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）は、出発物質のＲｆが０.４３であるのに対して、０.３２のＲｆを示した。
パートＢ．（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）アクリルアルデヒド
窒素下のＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０.８５２ｇ、３.５６ミリモル）およびホルミルメチレントリフェニルホスホラン（２.２ｇ、７.１２ミリモル、２当量）を外界温度で１８時間攪拌し、次に５０℃でさらに２４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル床（約２５ｇ）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４、３００ｍＬ）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１９→１：９）の線状勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して精製した。標記化合物およびそのＺ−異性体を一定の割合（３９：１１、ＮＭＲによる）で含有するフラクションをプールし、それを減圧下で濃縮し、（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）アクリルアルデヒド（０.６９ｇ、２.６ミリモル、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.７１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.１７（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０−４.７５（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｚ−異性体は、δ ９.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）でアルデヒドのプロトンを、δ ６.２２でオレフィン系プロトンのより小さなシス−カップリング（Ｊ＝１１.４Ｈｚ）を示した；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６５.０、２６７.０ Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９ＢｒＯ２としての計算値 ２６５.０］
パートＣ． （Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）アリリデン）−１,１−ジメチルヒドラジン
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）アクリルアルデヒド（２.８５ｇ、１０.８ミリモル）の無水ＭｇＳＯ４（１６ｇ）含有のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら氷浴中で冷却した。該氷冷溶液に、１,１−ジメチルヒドラジン（２.４５ｍＬ、３２.４ミリモル）を滴下して加え、その反応混合物を外界温度にまで加温させ、１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をその後でジクロロメタン（５０ｍＬ）、ジクロロエタン（５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）と一緒に蒸発させた。（Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）アリリデン）−１,１−ジメチルヒドラジン（２.７ｇ、８.７９ミリモル、収率９０％、純度９０％）が黄色粉末として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，３Ｈ）、７.００−６.８６（ｍ，２Ｈ）、４.７５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｓ，６Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０７.０、３０９.０ Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏとして、計算値 ３０７.０］
パートＤ． ８−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
（Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）アリリデン）−１,１−ジメチルヒドラジン（１１６ｍｇ、３７４ミリモル）および２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（８２ｍｇ、３７４ミリモル）のメシチレン（４.５ｍＬ）中溶液を、分厚いガラス製バイアル中で超音波処理に付しながら、５０℃で約１５分間アルゴンを通気することで脱気させた。該バイアルをアルゴン下で栓をし、油浴中で攪拌しながら１４０℃で１３８時間（５.７５日）加熱した。その反応混合物を外界温度にまで冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。暗色残渣を溶出液としてＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン（１：１９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィに付して精製した。必要とされる生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、８−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（２７ｍｇ、０.０８８ミリモル、純度８９％を基礎として収率２５％）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６２.０、２６４.０ Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏとして、計算値 ２６２.０］
パートＥ． （Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
標記化合物は、ＷＯ２００５／０４１６８４Ａ２の記載に従って、４ミリモルのスケールで、収率７５％で調製された。得られた生成物は報告されているスペクトル特性と同様の特性を有した。
パートＦ． （Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
８−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（２６ｍｇ、０.１ミリモル）、（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（１１６ｍｇ、０.４７ミリモル、４.７当量）、５−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−１’,３’,５’−トリフェニル−１’Ｈ−１,４’−ビピラゾール（３０ｍｇ、０.０６ミリモル、０.６当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０.１５ミリモル、１.５当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０.０３ミリモル、０.３当量）の、分厚いガラス製バイアルのトルエン（０.５ｍＬ）中懸濁液に窒素をゆっくりと５分間通気した。該バイアルに栓をし、次に８０℃で１９時間加熱した。反応混合物を外界温度に冷却し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残渣を溶出液としてＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィに通して精製した。所望の生成物を（不純物と一緒に）含有するフラクションを減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−（１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.８５−４.７５（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｄｄ，Ｊ＝９.５、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２７−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）。プロトンＮＭＲによれば、該混合物には、所望の生成物、試薬、および触媒より由来のホスフィンオキシドが、各々、略１０：１０：３の割合で存在すると決定された。さらに精製することなく、この混合物を、以下のように、フタルイミド基の脱保護の次の工程に用いた：（Ｒ）−２−（１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（４４ｍｇ、０.１０２ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中溶液をヒドラジン（０.０２２ｍＬ、７１４ミリモル）と合わせ、その溶液を４５℃で３時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製した。（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（２３ｍｇ、０.０７７ミリモル、２工程について収率４３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.７１−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.１９（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８−３.６６（ｍ，１Ｈ）、１.８８−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.０９−０.９８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として、計算値 ２９９.２］；旋光度：［α］２０ Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−５.９°
実施例２
（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミン
パートＡ．（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
標記化合物は、実施例１、パートＥにおける（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオンの合成について記載されるプロトコルと同じ方法で調製された。このようにして調製された化合物は、Sikoraiova, J.ら、J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383に記載の特性を有した。
パートＢ．（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミン
標記化合物は、実施例１、パートＦに記載のプロトコルと同じ方法で、３０ｍｇ（１０３ミリモル）のスケールにて収率４６％で調製された。プレパラティブＨＰＬＣ（方法Ｂ）精製に付した後、（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミンを淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.７２−８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｓ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ２として、計算値 ３３３.２］
実施例３
（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ブタン−２−アミン
パートＡ．（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
標記化合物は、実施例１のパートＥにおける（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオンの合成について記載されるプロトコルと同様にして調製された。このようにして調製された化合物は、Sikoraiova, J.ら、J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383に記載される特徴を有した。
パートＢ．（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ブタン−２−アミン
標記化合物は、２６ｍｇ（１００ミリモル）のスケールで、実施例１のパートＦにて記載されるプロトコルと同じ方法で２１％の収率で調製された。プレパラティブＨＰＬＣ精製（方法Ｂ）に付した後、（Ｒ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ブタン−２−アミンが淡黄色油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.７４−８.６０（ｍ，２Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２としての計算値 ２７１.１］
実施例４
（Ｓ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ブタン−２−アミン
パートＡ．（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
標記化合物は、実施例１のパートＥにおいて（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオンを合成するのに記載されるプロトコルと同じ方法に従って調製された。このようにして調製された化合物は（Sikoraiova, J.ら、J. Heterocyclic. Chem. 2002, 39, 383に記載される）特徴を有した。
パートＢ．（Ｓ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ブタン−２−アミン
標記化合物は、２６ｍｇ（１００ミリモル）のスケールで、実施例１のパートＦにて記載されるプロトコルと同じ方法で１９％の収率で調製された。プレパラティブＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）に付した後、（Ｓ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ブタン−２−アミンが淡黄色油として得られた：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.７４−８.６０（ｍ，２Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７１.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２としての計算値 ２７１.１］
実施例５
（Ｓ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． ４−ブロモニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（９.０２ｍＬ、６３.３ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ）（３０ｍＬ、７６ミリモル）をアルゴン雰囲気下で滴下して加えた。添加終了後、該溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。４−ブロモピリジン・ＨＣｌ（５ｇ、３１.６ミリモル）を滴下して加え、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次にＤＭＦ（２.９４ｍＬ、３８.０ミリモル）を−７８℃の該溶液に滴下して加えた。その反応混合物を室温にまでゆっくりと加温し、１２時間攪拌した。該反応混合物を３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、２時間攪拌した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４−ブロモニコチンアルデヒド（３.７５ｇ、２０.１６ミリモル、収率６４％）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０.３９（ｓ，１Ｈ）、９.００（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）
パートＢ． ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド
４−ブロモニコチンアルデヒド（３.００ｇ、１６.１３ミリモル）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２.８１ｇ、１６.１３ミリモル）、炭酸セシウム（１０.５１ｇ、３２.３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.９３２ｇ、０.８０６ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。窒素を攪拌懸濁液に５分間通気した。反応混合物を窒素雰囲気下８５℃で６時間攪拌した。次に該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２５ｍＬ）および塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製し、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（１.５ｇ、６.３７ミリモル、２工程で収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０.０１（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，４Ｈ）
パートＣ． （４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（３ｇ、１２.７３ミリモル）の０℃に冷却したメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合液中溶液に、ＮａＢＨ４（０.７２２ｇ、１９.１０ミリモル）を添加し、該溶液を３０分間攪拌した。反応物は水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチされた。該溶液を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１ｘ１５ｍＬ）および塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メタノールを得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦＮＯとしての計算値 ２３８.０］
パートＤ． ８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（２.８９ｇ、１２.１４ミリモル）の０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１.９４ｇ、４８.６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を添加し、得られた混合物を０℃で４０分間攪拌した。反応物は冷水（１５ｍＬ）を添加することでクエンチされ、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）に付して精製し、８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（１.６ｇ、７.３５ミリモル、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮＯとしての計算値 ２１８.０］
パートＥ． （Ｓ）−２−（１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（１ｇ、４.５９ミリモル）、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（３.４３ｇ、１３.８８ミリモル）、ジ−tert−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−［１,１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１.１７ｇ、２.７６ミリモル）および炭酸セシウム（２.２４５ｇ、６.８９ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中攪拌懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.３０９ｇ、１.３８ミリモル）を添加した。窒素を該混合物に５分間通気し、次に該混合物を８０℃で１４時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１ｘ２０ｍＬ）および塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−２−（１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（２ｇ、４.６７ミリモル、定量収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４２９.２］
パートＦ.（Ｓ）−１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−２−（１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（１.４７ｇ、３.４３ミリモル）の窒素雰囲気下でのエタノール（８ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０.７５４ｍＬ、２４.０２ミリモル）を室温にて添加し、その反応混合物を次に油浴中４５℃で３時間攪拌した。反応の間に白色沈殿物を形成した。その反応混合物は水（１５ｍＬ）を添加することでクエンチされ、該生成物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＭ酢酸エチルバッファーとアセトニトリルの勾配を用いる逆相Ｃ−１８カラムでのプレパラティブＨＰＬＣに付して精製した。フラクションを減圧下で濃縮し、凍結乾燥させ、（Ｓ）−１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（０.４ｇ、０.９７０ミリモル、収率３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４、１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、３.６、１Ｈ）、４.１０（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、６.４、１Ｈ）、３.６６（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２としての計算値 ２９９.３８］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.９７分；キラル（ＣＨＩＲＡＬ）ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１２.８７分；旋光度：［α］２０Ｄ（ＭｅＯＨ）＝＋７.１°
実施例６
（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
パートＡ． １−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）エタノール
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（０.１２ｇ、０.５０９ミリモル）（実施例５のパートＢに記載されるように調製）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３.０Ｍ）（０.３６４ｇ、３.０６ミリモル）を−６０℃で滴下して加えた。添加終了後、該溶液を−６０℃で１０分間攪拌した。次に該反応混合物を室温にまで加温させ、１時間攪拌した。反応物は塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加することでクエンチされた。有機層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、水（１ｘ１５ｍＬ）および塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブ ＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）に付して精製し、１−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）エタノール（４０ｍｇ、０.１５９ミリモル、収率３１％）をオフホワイト固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.１５−７.２６（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｑ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６（ｂｓ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）
パートＢ． ８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
ＮａＨ（３.８１ｍｇ、０.１５９ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）エタノール（２０ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して加え、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物は塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加することでクエンチされ、その生成物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１ｘ１５ｍＬ）および塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブ ＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸エチル）に付して精製し、８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（１２ｍｇ、０.０５２ミリモル、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，２Ｈ）、５.３６（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.６６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮＯとしての計算値 ２３２.１］
パートＣ． ２−（（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
８−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０.７２４ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（５３７ｍｇ、２.１７３ミリモル）、ジ−tert−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−［１,１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１８５ｍｇ、０.４３５ミリモル）、炭酸セシウム（３５４ｍｇ、１.０８６ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８.８ｍｇ、０.２１７ミリモル）を添加した。窒素を該反応混合物に１０分間にわたって通気し、該混合物を８０℃で１２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、残渣を酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（石油エーテル６０％酢酸エチル）を介して精製し、２−（（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（２０５ｍｇ、０.４６３ミリモル、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.２７分
パートＤ.（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
１−（（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）ピロリジン−２,５−ジオン（２０５ｍｇ、０.５２０ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（２６０ｍｇ、５.２０ミリモル）を添加した。反応混合物を４５℃で５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを加え、該溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）に溶かした。水層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。該水層に、アセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、溶液を凍結乾燥させて（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミンを一ＨＣｌ塩として得た。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ）に通して精製し、（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（１４５ｍｇ、０.２６８ミリモル、収率５２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.６９分
そのようにして得られたジアステレオマー混合物をプレパラティブキラルＨＰＬＣ（０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン、エタノール）に付して分割した。
ジアステレオマー１：ジアステレオマー１（０.０２３ｇ、０.０７２ミリモル、収率２７％）を淡黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.３６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.４１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.９７分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１４.８８分
ジアステレオマー２：ジアステレオマー２（０.０２２ｇ、０.０７０ミリモル、収率２６％）を淡黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.３６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.４８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.４５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.９３分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１９.４１分
実施例７
（２Ｒ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
（２Ｒ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミンは実施例６と同様の方法にて調製された。そうして得られたジアステレオマー混合物はプレパラティブキラルＨＰＬＣ（０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン、エタノール）により分割された。
ジアステレオマー１：ジアステレオマー１（１９ｍｇ、０.０６１ミリモル、収率２６％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｑ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｑ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，３Ｈ）、１.６１−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｑ，Ｊ＝３.６０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.０６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.１１分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１５.３４分
ジアステレオマー２：ジアステレオマー２（３１ｍｇ、０.０９９ミリモル、収率４３％）を黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５８（ｑ，Ｊ＝６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝３.６０、１０.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.７６（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，３Ｈ）、１.６１−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｑ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１３.１４分、キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１２.０６分
実施例８
（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ．（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（１.６ｇ、６.７９ミリモル）（実施例５のパートＢにあるように調製）の−７８℃に冷却したＴＨＦ（３２ｍＬ）中溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（２７.２ｍＬ、１３.５８ミリモル）を２０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌させた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を室温の状況にした。反応混合物は塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加することでクエンチされた。該反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）に付して精製し、（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール（９００ｍｇ、３.２４ミリモル、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮＯとしての計算値 ２７８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６２分
パートＢ． ８−クロロ−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
ＮａＨ（３８９ｍｇ、９.７２ミリモル）の０℃に冷却したＴＨＦ（９ｍＬ）中懸濁液に、（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール（９００ｍｇ、３.２４ミリモル）／ＴＨＦ（９ｍＬ）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで室温に加温し、１５時間攪拌した。反応混合物は冷水（１０ｍＬ）を添加することでクエンチされ、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製し、８−クロロ−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（６３０ｍｇ、２.４５ミリモル、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮＯとしての計算値 ２５８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.０８分
パートＣ． tert−ブチル （２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
８−クロロ−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（２７５ｍｇ、１.０６７ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（６９６ｍｇ、３.２０ミリモル）、炭酸セシウム（４２７ｍｇ、１.３１０ミリモル）、ジ−tert−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−［１,１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２７２ｍｇ、０.６４０ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７１.９ｍｇ、０.３２０ミリモル）を添加した。窒素が該反応混合物に１０分間にわたって通気され、次に該混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）を介して精製し、tert−ブチル （２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（２５０ｍｇ、０.５７ミリモル、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４３９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.１６分
パートＤ.（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２５０ｍｇ、０.５７０ミリモル）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、０.５７０ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で５分間にわたって攪拌し、次に室温に加温させ、２時間攪拌させた。溶媒が減圧下で濃縮することで除去された。粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、（２Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミンを一ＨＣｌ塩（２４０ｍｇ、収率４２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.２８分。アミンのジアステレオマー混合物をキラルプレパラティブＨＰＬＣ（０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン、エタノール）により分割した。
ジアステレオマー１：ジアステレオマー１（４５ｍｇ、０.１３３ミリモル、収率２３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.２９（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｍ，３Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）、０.７０（ｍ，２Ｈ）、０.６１（ｍ，１Ｈ）、０.５２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.９２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.３３分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１０.３分
ジアステレオマー２：ジアステレオマー２（３５ｍｇ、０.１０３ミリモル、収率１８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｍ，１.Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｍ，３Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）、０.７０（ｍ，２Ｈ）、０.５３−０.６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.８９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.３４分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１４.１１分
実施例９
（２Ｒ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
（２Ｒ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミンは実施例８と同様にして調製された。ジアステレオマー混合物はキラルプレパラティブＨＰＬＣ（０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサンおよびエタノール）を用いて分割された。
ジアステレオマー１：ジアステレオマー１（０.０３ｇ、０.０８９ミリモル、収率１９％）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.８０、８.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝３.６０、９.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.３３（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.３２−１.５２（ｍ，３Ｈ）、０.９８−１.０２（ｍ，６Ｈ）、０.７１（ｄｄ，Ｊ＝２.８０、４.６０Ｈｚ，２Ｈ）、０.５０−０.５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.３３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝４.５１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.１８分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１１.０１分
ジアステレオマー２：ジアステレオマー２（０.０２８ｇ、０.０８３ミリモル、収率１８％）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝３.６０、９.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝７.２０、９.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２０−３.２８（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.３８−１.４６（ｍ，３Ｈ）、１.００（ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，６Ｈ）、０.７２（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，２Ｈ）、０.５１−０.６５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.３４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝４.５５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.１８分；キラルＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１４.５７分
実施例１０
（２Ｓ）−１−（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． １−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（０.５ｇ、２.１２２ミリモル）（実施例５のパートＢにあるように調製）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中−７０℃での攪拌溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（６.３７ｍＬ、６.６４ミリモル）を滴下して加え、その溶液をこの温度で４５分間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮＯとしての計算値 ２６４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５９分
パートＢ． ８−クロロ−５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
ＮａＨ（０.１８２ｇ、７.５８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした１−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール（０.５ｇ、１.８９６ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの８−クロロ−５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジンを精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９（ｍ，１Ｈ）、５.７０（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｍ，１Ｈ）
パートＣ． ２−（（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
８−クロロ−５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（０.２ｇ、０.８２１ミリモル）、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（０.６０９ｇ、２.４６２ミリモル）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２,４,６−トリイソプロピルビフェニル（０.２０９ｇ、０.４９２ミリモル）および炭酸セシウム（０.４０１ｇ、１.２３１ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０５５ｇ、０.２４６ミリモル）を添加した。窒素を該混合物に５分間通気し、次に該反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。該反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１ｘ２０ｍＬ）および塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）を介して精製し、２−（（２Ｓ）−４−メチル−１−（５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（０.３ｇ、０.６６０ミリモル、３工程に及ぶ収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４５５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.１６分
パートＤ． ２−（（２Ｓ）−１−（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
２−（（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（０.３ｇ、０.６６０ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（０.０７０ｇ、０.６６０ミリモル）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下（１気圧）室温で１２時間攪拌した。次に該反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して粗２−（（２Ｓ）−１−（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（０.２８ｇ、０.２２１ミリモル、粗収率３３％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.３２分
パートＥ． （２Ｓ）−１−（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
２−（（２Ｓ）−１−（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（０.２５ｇ、０.５４８ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ヒドラジン（０.１７２ｍＬ、５.４８ミリモル）を添加し、その反応混合物を４０℃で６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ／水およびメタノール）に付して精製し、（２Ｓ）−１−（（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（４０ｍｇ、収率２１％）を得た。ジアステレオマー混合物をＳＦＣ（０.５％ＤＥＡ／メタノール）に付して分割した。
ジアステレオマー１：ジアステレオマー１（２Ｓ）−１−（（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（１２ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率７％）をオフホワイトの粘着性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｍ，３Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１４.０９分
ジアステレオマー２：ジアステレオマー２（２Ｓ）−１−（（５−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（１３ｍｇ、０.０４ミリモル、収率７％）をオフホワイト粘着性固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｍ，３Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１３.８５分
実施例１１
（Ｓ）−８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
パートＡ． メチル ４−クロロニコチナート
４−クロロニコチン酸（０.５ｇ、３.１７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１.００７ｇ、７.９３ミリモル）を室温で滴下して加え、つづいてＤＭＦ（０.４ｍＬ）を添加した。該溶液を室温で３時間攪拌した。メタノール（１.９ｍＬ、４６.８ミリモル）を滴下して加え、その透明な溶液を３０分間さらに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させてメチル ４−クロロニコチナート（０.６７ｇ、３.９０ミリモル、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １７２.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＣｌＮＯ２としての計算値 １７２.０］；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１５分
パートＢ． メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチナート
メチル ４−クロロニコチナート（７ｇ、４０.８ミリモル）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（７.１１ｇ、４０.８ミリモル）および炭酸セシウム（２６.６ｇ、８２ミリモル）のジオキサン（６０ｍＬ）および水（８ｍＬ）の窒素気体を５分間パージした混合液中攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２.８３ｇ、２.４４８ミリモル）を添加し、得られた混合物を８５℃で１５時間加熱した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１ｘ３０ｍＬ）および塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチナート（５ｇ、１８.８２ミリモル、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６６.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮＯ２としての計算値 ２６６.０］；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７３分
パートＣ． ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチン酸
メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチナート（１ｇ、３.７６ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０.６０２ｇ、１５.０６ミリモル）を加え、該溶液を室温で２時間攪拌した。揮発性有機溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を０℃に冷却し、５０％水性ＨＣｌで酸性にした。そのようにして形成された沈殿物を真空濾過により集め、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチン酸（０.３ｇ、１.１９２ミリモル、粗収率３０％）をオフホワイト固体として得、それを次の工程にそのまま適用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.４８（ｍ，４Ｈ）
パートＤ． ８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチン酸（０.３ｇ、１.１９２ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３８８ｇ、１.１９２ミリモル）を添加し、該混合物をマイクロ波加熱処理に６０℃で２時間供した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１ｘ１５ｍＬ）および塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン（０.２ｇ、０.８６３ミリモル、２工程にわたって収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.５７（ｄ，Ｊ＝０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｑ，Ｊ＝０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｑ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３２.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ７ＣｌＮＯ２としての計算値 ２３２.０］；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.８１分
パートＥ． tert−ブチル （４−メチル−１−（（５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
tert−ブチル （４−メチル−１−（（５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマートを実施例８のパートＣと同様の方法にて調製し、標記生成物（０.１８ｇ、０.４３６ミリモル、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−４.０７（ｍ，３Ｈ）、１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.９４−１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ５としての計算値 ４１３.２］；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９６分
パートＦ（Ｓ）−８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
tert−ブチル （４−メチル−１−（（５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマートの脱保護を実施例８のパートＤと同様の方法にて実施し、（Ｓ）−８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン（０.０６５ｇ、０.２０８ミリモル、収率４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.５０（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ３としての計算値 ３１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.２５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝４.９０分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.４７分
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
パートＡ． tert−ブチル ４−クロロピリジン−２−イルカルバマート
４−クロロピコリン酸（０.２ｇ、１.２６９ミリモル）、ＤＰＰＡ（０.３５１ｇ、１.２６９ミリモル）およびＴＥＡ（０.３５４ｍＬ、２.５４ミリモル）のtert−ブタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素を５分間パージし、該応混合物を１００℃で１２時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル （４−クロロピリジン−２−イル）カルバマート（０.１７ｇ、０.７４３ミリモル、収率５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.２３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
パートＢ． tert−ブチル ４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イルカルバマート
tert−ブチル （４−クロロピリジン−２−イル）カルバマート（１.００ｇ、４.３７ミリモル）の−７８℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２.５５Ｍ／ヘキサン、４.１ｍＬ、１０.０６ミリモル）を滴下して加えた。添加終了後、該溶液を−７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１.５９１ｍＬ、２０.５５ミリモル）を滴下して加え、得られた溶液を−７８℃でさらに１時間攪拌した。次に該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を中性アルミナのゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に通して精製し、tert−ブチル （４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（５３０ｍｇ、２.０７ミリモル、収率２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０.７３（ｓ，１Ｈ）、１０.５５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５５.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値 ２５５.０］；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７３分
パートＣ． tert−ブチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ホルミルピリジン−２−イルカルバマート
tert−ブチル （４−ブロモ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.３３２ミリモル）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（５７.９ｍｇ、０.３３２ミリモル）および炭酸セシウム（２１６ｍｇ、０.６６４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（８ｍｌ）中攪拌懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９.１９ｍｇ、０.０１７ミリモル）を添加し、反応混合物を８５℃で一夜加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製し、tert−ブチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ホルミルピリジン−２−イルカルバマート（６０ｍｇ、０.１７１ミリモル、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４９.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ３としての計算値 ３４９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.０５分
パートＤ． ２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド
tert−ブチル （４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（０.９ｇ、２.５７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（３.９５ｍＬ、５１.３ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加することでクエンチさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（０.６ｇ、２.４０ミリモル、収率４１％）をさらに精製することなく、次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏとしての計算値 ２５１.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６７分
パートＥ． （２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０.１９９ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９.０６ｍｇ、０.２３９ミリモル）を添加し、次に該溶液を１時間攪拌した。揮発性有機物を減圧下で除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、０.１９８ミリモル、２工程に及ぶ収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏとしての計算値 ２５３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４８分
パートＦ． Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン（０.０８ｇ、０.３４４ミリモル）の０℃でのピリジン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化アセチル（０.０２４ｍＬ、０.３４４ミリモル）を添加し、その溶液を２時間攪拌した。揮発性有機物質を減圧下で除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗残渣を精製することなく次工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７３［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値 ２７３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.８９分
パートＧ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（４７ｍｇ、０.１７１ミリモル）、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（１２７ｍｇ、０.５１３ミリモル）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２,４,６−トリイソプロピルビフェニル（４３.６ｍｇ、０.１０３ミリモル）および炭酸セシウム（８４ｍｇ、０.２５７ミリモル）の室温でのトルエン（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１.５２ｍｇ、０.０５１ミリモル）を添加した。窒素を該溶液に５分間通気し、その混合物を８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ついでセライトに通して濾過した。水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣を次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ２８Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.０７分
パートＨ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（４−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０.３２９ミリモル）の室温でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.０２５ｍＬ、０.３２９ミリモル）を加え、その溶液を室温で３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、サンプルをプレパラティブＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ／水およびメタノール）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０.１１３ミリモル、３工程に及ぶ収率３３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.２６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.０２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.０８分
実施例１３
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０.０５６ミリモル）（実施例１２のパートＨにあるように調製）のエタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中攪拌溶液に、ＫＯＨ（３１.６ｍｇ、０.５６３ミリモル）を添加し、該反応物を７０℃で１４時間加熱した。反応が終了した後、揮発性有機物質を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、該溶液をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン（２.３１ｍｇ、７.１５マイクロモル、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７.９０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３１４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.２１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.５２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.６８分
実施例１４
（Ｓ）−１−（９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ．（Ｓ）−tert−ブチル １−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（０.４８９ｇ、２.２４７ミリモル）（実施例５のパートＤにあるように調製）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.４７４ｇ、６.７９ミリモル）、ジ−tert−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−［１,１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０.５７２ｇ、１.３４８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.１５１ｇ、０.６７４ミリモル）および炭酸セシウム（１.０９８ｇ、３.３７ミリモル）に、トルエン（４ｍＬ）を添加した。窒素を該混合物に５分間通気し、該混合物を８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床に通して濾過した。水（１０ｍＬ）を該濾液に添加し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。そうして得られた残渣をプレパラティブ ＴＬＣ（５０％ 酢酸エチル／石油エーテルを用いる）に付して精製し、tert−ブチル （１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.４ｇ、１.００ミリモル、収率４５％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ４としての計算値 ３９９.５］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.１６分
パートＢ．（Ｓ）−tert−ブチル １−（９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
tert−ブチル （１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０７２ｇ、０.１８１ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、２分間攪拌した。ＮＢＳ（０.０２９ｇ、０.１６３ミリモル）を一度に添加し、その反応混合物を０℃で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブ ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）に通して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル １−（９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、４.０２−３.９８（ｍ，３Ｈ）、１.９２−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.５２（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｔ， Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
パートＣ． （Ｓ）−１−（９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
tert−ブチル （１−（（９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４５ｇ、０.０９４ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中２Ｍ塩化水素（６ｍＬ、０.０９４ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと添加した。該反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮することで溶媒を除去した。その粗生成物を水（１０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ／水およびアセトニトリル）に付して精製し、１−（（９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（０.０１６ｇ、０.０４２ミリモル、収率４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６８（ｂｓ，２Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）.ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ２としての計算値 ３７７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.５９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.３３分
実施例１５
８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン
パートＡ． １−（２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）エタノール
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（０.２ｇ、０.７９８ミリモル）（実施例１２のパートＤに記載されるように調製）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（３.０Ｍ／ＴＨＦ）（０.８２ｍＬ、２.３９４ミリモル）を−６０℃で添加し、その反応物を３０分間攪拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して１−（２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）エタノール（０.２ｇ、０.６９１ミリモル、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏとしての計算値 ２６７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３６分
パートＢ． ８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン
実施例５のパートＤに記載されるように、１−（２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）エタノールを用いて調製し、８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン（０.１５ｇ、０.５５７ミリモル、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値 ２４７.０５］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.５２分
パートＣ． Ｎ−（８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
実施例１２のパートＦに記載されるように、８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミンを用いて調製し、Ｎ−（８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（０.１４２ｇ、０.３９８ミリモル、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値 ２８９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６２分
パートＤ.（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（５ｇ、４２.７ミリモル）の室温でのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（９.９１ｍＬ、４２.７ミリモル）を滴下して加え、その反応物を室温で５時間攪拌した。反応の終了した後、溶媒を減圧下で除去し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（６.３ｇ、２９.０ミリモル、収率６８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、１.２２（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｍ，６Ｈ）
パートＥ． tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（４−アセトアミド−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートおよびＮ−（８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミドを用いて調製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（４−アセトアミド−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.６ｇ、０.８８２ミリモル、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４７０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.８９分
パートＦ． Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（４−アセトアミド−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１５ｇ、０.３１９ミリモル）の室温でのジクロロメタン（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.２４６ｍＬ、３.１９ミリモル）を添加し、混合物を１２時間攪拌した。反応の終了した後、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（０.１８ｇ、０.２８１ミリモル、収率５８％）を褐色油として得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程に持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.１４分
パートＧ． ８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン
実施例１３に記載されるように、Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミドを用いて調製し、８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン（１５ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、５.６６（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ，３Ｈ）、１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３２８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.７８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１２.７８分
実施例１６
（Ｓ）−１−（（１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． ４−クロロ−５−フルオロニコチン酸
ヘキサン中１.６Ｍ Ｎ−ブチルリチウム（９.５０ｍＬ、１５.２１ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却した。この溶液に、ジイソプロピルアミン（２.１６７ｍＬ、１５.２１ミリモル）を、つづいて４−クロロ−３−フルオロピリジン（２ｇ、１５.２１ミリモル）を添加し、その溶液を−７８℃で６時間攪拌した。次に該反応混合物を砕いたドライアイス上に注ぎ、反応混合物が室温に加温されるまで攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加して反応物をクエンチさせ、濃塩酸を用いてｐＨを２の酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１.７ｇ、９.６８ミリモル、収率６４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １７５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ４ＣｌＦＮＯ２としての計算値 １７６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.５７分
パートＢ． メチル ４−クロロ−５−フルオロニコチナート
４−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１.７ｇ、９.６８ミリモル）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＤＢＵ（３.６５ｍＬ、２４.２１ミリモル）を滴下して加え、得られた溶液を３０分間攪拌した。ヨードメタン（３.０３ｍＬ、４８.４ミリモル）を滴下して加え、室温で１２時間攪拌した。揮発物を減圧下で完全に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる）を介して精製し、メチル ４−クロロ−５−フルオロニコチナート（１.２ｇ、６.３３ミリモル、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ６ＣｌＦＮＯ２としての計算値 １９０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.７７分
パートＣ． メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロニコチナート
４−クロロ−５−フルオロニコチナート（１.２ｇ、６.３３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１.２１４ｇ、６.９６ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（２.２０５ｇ、１２.６６ミリモル）を添加した。この混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.３７１ｇ、０.５０６ミリモル）を添加し、該溶液をＮ２で１０分間パージし、次に８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を加えた。該溶液を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いる）に付して精製し、メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロニコチナート（９００ｍｇ、３.１７ミリモル、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ２ＮＯ２としての計算値 ２８４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.０１分
パートＤ． （４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロニコチナート（３００ｍｇ、１.０５８ミリモル）の０℃に冷却したテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ／ＴＨＦ（０.４４１ｍＬ、１.０５８ミリモル）を滴下して加え、該溶液を３０分間攪拌した。次に該反応物を室温にまで加温させ、１２時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、０.７８２ミリモル、収率７４％）を淡褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ２ＮＯとしての計算値 ２５６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.８９分
パートＥ． ８−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
実施例８のパートＢに記載されるように、（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノールを用いて調製し、８−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（３５ｍｇ、０.１４９ミリモル、収率１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦＮＯとしての計算値 ２３６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９２分
パートＦ． （Ｓ）−tert−ブチル （１−（（１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、８−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジンを用いて調製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（３５ｍｇ、０.０８４ミリモル、収率６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１７.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ２Ｏ４としての計算値 ４１７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.００分
パートＧ． （Ｓ）−１−（（１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、（Ｓ）−１−（（１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（１２.４７ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率２６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ９.４６（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２としての計算値 ３１７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.６２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１０.６８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１１.５０分
実施例１７
１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−アミン
パートＡ． tert−ブチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５,５,５−トリフルオロペンタノアート
tert−ブチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセタート（１ｇ、３.３９ミリモル）の−７８℃に冷却した窒素雰囲気下でのＴＨＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ ＬＤＡ（２.５４ｍｌ、５.０８ミリモル）を３０分間にわたって滴下して加えた。次にこの混合物に、３,３,３−トリフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート（１.０８３ｇ、４.４０ミリモル）を添加した。その反応物を室温にまで徐々に加温し、４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を０℃で添加することで反応混合物をクエンチさせた。次に該反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサンを用いる）に付して精製し、tert−ブチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５,５,５−トリフルオロペンタノアート（８００ｍｇ、２.０２ミリモル、収率６０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２としての計算値 ３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.４９分
パートＢ．（Ｓ）−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンタン酸（塩酸塩）
tert−ブチル ２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５,５,５−トリフルオロペンタノアート（８００ｍｇ、２.０２３ミリモル）の５０％水性塩酸（０.１２３ｍＬ、２.０２３ミリモル）中攪拌溶液を１００℃で加熱して８時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、２−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンタン酸・塩酸塩（４００ｍｇ、１.８２ミリモル、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １７１.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ７Ｆ３Ｏ２としての計算値 １７２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.８０分
パートＣ． （Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５,５,５−トリフルオロペンタン酸
２−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンタン酸・塩酸塩（４００ｍｇ、１.５０３ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８３１ｍｇ、６.０１ミリモル）を室温で添加し、その溶液を１０分間攪拌した。この混合物に、ＢＯＣ２Ｏ（６５６ｍｇ、３.０１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。水層をクエン酸飽和溶液（５ｍＬ）で酸性にし、次に酢酸エチル（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３ｘ５ｍＬ）で、つづいて塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５,５,５−トリフルオロペンタン酸（５００ｍｇ、１.８４ミリモル）を定量的に無色油として得た。その粗材料をさらに精製することなく次の工程にそのまま適用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５.０４（ｓ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，１Ｈ）、２.１５−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
パートＤ． tert−ブチル ５,５,５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イルカルバマート
２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５,５,５−トリフルオロペンタン酸（５００ｍｇ、１.８４３ミリモル）の−１０℃に冷却した窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０.２２３ｍｌ、２.０２８ミリモル）を、つづいてクロロギ酸イソブチル（０.２６６ｍｌ、２.０２８ミリモル）を滴下して加え、３０分間攪拌した。反応混合物をろ過した。該濾液を水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、３.８７ミリモル）/水（１０ｍＬ）に加え、５分間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させ、tert−ブチル （５,５,５−トリフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバマート（４００ｍｇ、１.５５ミリモル、収率８４％）を白色固体として得、それを何ら精製することなく次工程に適用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３.７３−３.５９（ｍ，３Ｈ）、２.２４−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
パートＥ． tert−ブチル １−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−イルカルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジンを用いて調製し、tert−ブチル （１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、９.１２マイクロモル、収率４％）を褐色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４３９.２］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法 Ｃ）：ｔＲ＝２.０４分
パートＦ． １−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−アミン
実施例８のパートＤに記載されるように、tert−ブチル （１−（（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、１−（５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−アミン（１５ｍｇ、０.０４１ミリモル、収率１８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.６８（ｍ，２Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｍ，１Ｈ）、２.５−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.０７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３３９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.４６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.７５分
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． ４−クロロピリジン−２−アミン
４−クロロピリジン−２−アミン（８ｇ、６２.２ミリモル）の室温でのアセトニトリル（６００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（１１.０８ｇ、６２.２ミリモル）を少しずつ添加し、該反応物を１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよび水で復元した。有機物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機液を減圧下で濃縮し、５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（１３ｇ、収率９９％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２０７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ５ＢｒＣｌＮ２としての計算値 ２０６.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）
パートＢ． Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（１１.６ｇ、５５.９ミリモル）の０℃でのピリジン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化アセチル（３.９８ｍＬ、５５.９ミリモル）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を冷水でクエンチさせた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で復元した。有機体を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（１４.６ｇ、５５.９ミリモル、定量的収率）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮ２Ｏとしての計算値 ２４８.９ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.６４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.８７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）
パートＣ． Ｎ−（４−クロロ−５−ビニルピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド（７ｇ、２８.１ミリモル）、２,４,６−トリビニル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナンのピリジンとの複合体（１：１）（８.７８ｇ、３６.５ミリモル）、および炭酸ナトリウム（５.９５ｇ、５６.１ミリモル）／水（７ｍＬ）溶液のトルエン（５０ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）の混合液中攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.９７３ｇ、０.８４２ミリモル）を添加した。該溶液に窒素気体をパージし、５分間通気し、次に８５℃で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次にセライト床に通して濾過した。濾液を水で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いる）に付して精製した。生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、必要とされるフラクションを濃縮してＮ−（４−クロロ−５−ビニルピリジン−２−イル）アセトアミド（５.９２ｇ、２７.７ミリモル、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏとしての計算値 １９７.０４］ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.５０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、１７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｄｄ，Ｊ＝１７.６０、０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，Ｊ＝１１.４０、０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）
パートＤ． Ｎ−（４−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロ−５−ビニルピリジン−２−イル）アセトアミド（６ｇ、３０.５ミリモル）および２,６−ルチジン（７.１１ｍＬ、６１.０ミリモル）の ０℃でのジオキサン（１１０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合液中攪拌溶液に、四酸化オスミウムの２−メチル−２−プロパノール中２.５重量％溶液（９.５８ｍＬ、３０.５ミリモル）を、つづいて過ヨウ素酸ナトリウム（１９.５８ｇ、９２ミリモル）を添加し、反応物を４時間攪拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカカラムにより精製してＮ−（４−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（５.８ｇ、２８.１ミリモル、収率９２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９７.０［（Ｍ）−、Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値 １９７.０４］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.２１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.２０（ｓ，１Ｈ）、１０.１８（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）
パートＥ． Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（３ｇ、１５.１１ミリモル）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２.６３ｇ、１５.１１ミリモル）、炭酸セシウム（９.８４ｇ、３０.２ミリモル）の水（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合液中攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９.１９ｍｇ、０.０１７ミリモル）を添加し、反応物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチルを用いる）に付して精製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（２.８ｇ、９.０１ミリモル、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９１.０［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ２としての計算値 ２９１.０］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１.６９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.１４（ｓ，１Ｈ）、９.８４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝２.００、１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４８（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）
パートＦ． Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＣに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｇ、２４.２９ミリモル）を用いて調製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｇ、定量的収率）を褐色油として得た。これを精製することなく次工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９５.２［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏ２としての計算値 ２９５.１］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４４分
パートＧ． Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｇ、２３.８２ミリモル）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（９.８８ｇ、７１.５ミリモル）を加え、得られた混合物をしっかりと密封し、９５℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。粗材料を水（２００ｍＬ）に溶かし、濾過した。残渣を水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１６時間乾燥させ、Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（５.５ｇ、２０.０２ミリモル、収率８４％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７５.２［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値 ２７５.１］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.６（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２−７.１５（ｍ，２Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）
パートＨ． （Ｓ）−tert−ブチル １−（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２.５ｇ、９.１０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（５.９３ｇ、２７.３ミリモル）、ジ−tert−ブチル（２’,４’,６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１,１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（RockPhos）（０.１７１ｇ、０.３６４ミリモル）、炭酸セシウム（４.４５ｇ、１３.６５ミリモル）およびモレキュラーシーブ４Å（１.５ｇ、９.１０ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液をアルゴン気体で１０分間パージし、次に塩化アリルパラジウム（ＩＩ）（０.０６７ｇ、０.１８２ミリモル）で処理した。アルゴン気体を再度１５分間通気し、得られた混合物をしっかりと密封し、９０℃で２１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗材料を得、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、所望の生成物をＢｏｃ−ロイシノールで汚染された状態で得た。次にその油性混合物をヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で処理して白色固体を得、それをＳＦＣ方法（カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、（２５０ｘ４.６）ｍｍ、５μ、０.５％ＤＥＡ／アセトニトリル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２.４ｇ、５.２４ミリモル、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.１６（ｍ，６Ｈ）
パートＩ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル １−（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（４.８ｇ、１０.５４ミリモル）を用いて調製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３.２６ｇ、９.０６ミリモル、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５６.２［（Ｍ）−、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３５６.２］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.５５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.３１（ｄｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１０.４Ｈｚ,１Ｈ）、３.７２（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.６５−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）
実施例１９
（Ｓ）−４−メチル−１−（スピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
パートＡ． ３−（４−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
４−クロロピリジン（５ｇ、４４.０ミリモル）塩酸塩を、丸底フラスコ中で、無水トルエンとの共沸蒸留に付して乾燥させた。これに、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、−７８℃に冷却した。１５分後に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ ＬＤＡ（４８.４ｍＬ、９７ミリモル）を滴下して加え、反応物を３０分間攪拌した。次にオキセタン−３−オン（３.８１ｇ、５２.８ミリモル）を加え、反応物を−７８℃で５分間攪拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を室温にまで（約１時間にわたって）徐々に加温させた。塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応物をクエンチさせ、有機層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させて減圧下で濃縮し、３−（４−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（３.８ｇ、２０.４７ミリモル、収率４６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、５.１４（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｍ，２Ｈ）
パートＢ． ３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
実施例５のパートＢに記載されるように、３−（４−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールを用いて調製し、３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（７５０ｍｇ、２.６８ミリモル、収率５０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮＯ２としての計算値 ２８０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９０分
パートＣ． ８−クロロスピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］
実施例５のパートＤに記載されるように、３−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オールを用いて調製し、８−クロロスピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］（４０ｍｇ、０.１５４ミリモル、収率２２％）を明褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮＯ２としての計算値 ２６０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９２分
パートＤ． （Ｓ）−２−（４−メチル−１−（スピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン
実施例５のパートＥに記載されるように、８−クロロスピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］を用いて調製し、２−（４−メチル−１−（スピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオン（３５ｍｇ、０.０７４ミリモル、収率６４％）を明褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ５としての計算値 ４７１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.１４分
パートＥ． （Ｓ）−４−メチル−１−（スピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
実施例５のパートＦに記載されるように、（Ｓ）−２−（４−メチル−１−（スピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）イソインドリン−１,３−ジオンを用いて調製し、（Ｓ）−４−メチル−１−（スピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン（１３ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率５１％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２−６.７８（ｍ，２Ｈ）、５.０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３としての計算値 ３４１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝６.９３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.５３分
実施例２０
（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（クロロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール
（（Ｓ）−tert−ブチル（４−メチル−１−（スピロ［クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５,３’−オキセタン］−８−イルオキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル）（実施例１９のパートＤに記載されるように調製）の０℃に冷却したジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（２３μＬ、０.０２３ミリモル）を滴下して加え、該溶液を３０分間攪拌した。次に反応物を室温にまで加温させ、２時間攪拌した。反応の終了した後、揮発性物質を減圧下で除去し、プレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−（クロロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２.０８ｍｇ、５.５２マイクロモル、収率２４％）の生成物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、４.３６−４.２０（ｍ，６Ｈ）、３.７３（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.６８（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値 ３７７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.１２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.８７分
実施例２１
（２Ｓ）−１−（９−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． tert−ブチル （２Ｓ）−１−（９−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例１４のパートＢに記載されるように、tert−ブチル （２Ｓ）−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−イルカルバマート（実施例６に記載されるように調製）を用いて調製し、tert−ブチル （２Ｓ）−１−（９−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（１２０ｍｇ、０.２４ミリモル、定量的収量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＮ２Ｏ４としての計算値 ４９１.１］ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.４４分
パートＢ．（２Ｓ）−１−（９−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
実施例８のパートＤに記載されるように、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）を用いて調製し、（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（７ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.６９（ｂｓ，２Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｂｓ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，１Ｈ）、５.６３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｂｓ，１Ｈ）、１.８３−１.７０（ｍ，６Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ２としての計算値 ３９１.１］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６４分ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.３６分および８.４４分（ジアステレオマー混合物）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.２３分
実施例２２
８−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−９−カルボニトリル
パートＡ． tert−ブチル （２Ｓ）−１−（９−シアノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２０３ミリモル）（実施例２１のパートＡに記載されるように調製）およびＬ−プロリン（２３.４３ｍｇ、０.２０３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、シアン化銅（Ｉ）（３６.５ｍｇ、０.４０７ミリモル）を添加した。アルゴン気体を該攪拌懸濁液に５分間通気した。反応混合物をアルゴン雰囲気下１２０℃で１２時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチルの移動相）に付して精製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−シアノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１５ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４３８.２］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.８１分
パートＢ． ８−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−９−カルボニトリル
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−シアノ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１５ｍｇ、０.０３４ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１.０ｍＬ、４.００ミリモル）を１分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に室温にまで加温し、２時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去し、その粗材料を５％メタノール／酢酸エチルで洗浄し、８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−９−カルボニトリル（９ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.７４（ｂｓ，２Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、５.７４（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.６８（ｍ，６Ｈ）、１.０６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３３８.２］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１７分ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.９７分および８.０３分（ジアステレオマー混合物）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.７７分（重複したピーク）
実施例２３
（Ｓ）−８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−９−カルボニトリル
パートＡ．（Ｓ）−tert−ブチル １−（９−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例２２のパートＡに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル １−（９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（０.０２９ｇ、０.０６１ミリモル）を用いて調製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（９−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（８ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率１１％）を明褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４２４.２］ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.１１分
パートＢ．（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−９−カルボニトリル
実施例８のパートＤに記載されるように、tert−ブチル （１−（（９−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.００８ｇ、０.０１９ミリモル）を用いて調製し、８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−９−カルボニトリル（３.１９ｍｇ、９.８６マイクロモル、収率５２％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.６６（ｂｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.０５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝７.８７分
実施例２４
（２Ｓ）−１−シクロペンチル−３−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）プロパン−２−アミン
パートＡ． tert−ブチル １−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート
２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロペンチルプロパン酸（７３０ｍｇ、２.８４ミリモル）の−１０℃に冷却したＴＨＦ（７.５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０.３１２ｍＬ、２.８４ミリモル）を、つづいてクロロギ酸イソブチル（０.３７３ｍＬ、２.８４ミリモル）を添加した。次に反応混合物を５分間攪拌した。得られた固体を濾過により取り出し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を−１０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４.２６ミリモル）／水（５ｍＬ）を滴下して処理した。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、室温にまで加温させ、さらに３０分間攪拌した。ついで反応混合物を冷水（５ｍＬ）でクエンチさせた。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル １−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（５００ｍｇ、２.０５ミリモル、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６.３８（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.６−１.２５（ｍ，１２Ｈ）、１.１５（ｍ，２Ｈ）
パートＢ． tert−ブチル （２Ｓ）−１−シクロペンチル−３−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）プロパン−２−イルカルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０.４３２ミリモル）を用いて調製して粗残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（移動相として石油エーテルおよび酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル （１−シクロペンチル−３−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０６２ミリモル、収率１４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４３９.３］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.４４分
パートＣ． （２Ｓ）−１−シクロペンチル−３−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）プロパン−２−アミン
実施例８のパートＤに記載されるように、tert−ブチル （１−シクロペンチル−３−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）プロパン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０６８ミリモル）を用いて調製し、１−シクロペンチル−３−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）プロパン−２−アミン（１４ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率５９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、６.６（ｓ，１Ｈ）、５.４２（ｍ，１Ｈ）、４.０５−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.３−３.１（ｍ，１Ｈ）、２.０（ｍ，１Ｈ）、１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.９−１.４（ｍ，９Ｈ）、１.３−１.０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法：ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ Ｃ１８（４.６ｘ１５０ｍｍ、３.５μｍ）、移動相：Ａ＝２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／水；移動相Ｂ＝アセトニトリル；０−１２分、０％Ｂ→１０％Ｂ；１２−１５分、１０％Ｂ→１００％Ｂ；１５−１７分、１００％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ；作業時間＝１７分）：ｔＲ＝８.２２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.３４分
実施例２５
（Ｓ）−８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
パートＡ．（Ｓ）−tert−ブチル １−（９−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （４−メチル−１−（（５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１００ｇ、０.２４２ミリモル）（実施例１１のパートＥに記載されるように調製）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（０.０４３ｇ、０.２４２ミリモル）を添加し、該混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の終了した後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、それをプレパラティブ ＴＬＣに付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（９−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１６３ミリモル、収率６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＮ２Ｏ５としての計算値 ４９１.１］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１２分
パートＢ． （Ｓ）−８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（９−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−９−ブロモ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン（６ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ９.３８（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）.ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３としての計算値 ３９１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１１.１５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１２.１９分
実施例２６
４−フルオロ−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
パートＡ． tert−ブチル ４−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例２４のパートＡに記載されるように、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸（３００ｍｇ、１.２０３ミリモル）を用いて調製し、tert−ブチル ４−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（１７０ｍｇ、０.７３ミリモル、収率６０％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４.９１（ｂｓ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｂｓ，１Ｈ）、１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｍ，１２Ｈ）、１.３８（ｍ，３Ｈ）
パートＢ． tert−ブチル ４−フルオロ−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−イルカルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、tert−ブチル （４−フルオロ−４−メチル−１−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２３２ミリモル）を用いて調製し、tert−ブチル ４−フルオロ−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−イルカルバマート（１００ｍｇ、０.２０４ミリモル、収率４７％）を明褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２としての計算値 ４３１.２］ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.０２分
パートＣ． ４−フルオロ−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
実施例８のパートＤに記載されるように、８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（０.１００ｇ、０.４３２ミリモル）およびtert−ブチル （４−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１６８ｇ、０.７１２ミリモル）を用いて調製し、４−フルオロ−４−メチル−１−（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）ペンタン−２−アミン（８０ｍｇ、０.２３ミリモル、収率９９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ,１Ｈ）、４.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｍ，１Ｈ）、２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝ ６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２としての計算値 ３３１.２］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝０.９７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.０４分
実施例２７
（２Ｓ）−１−（（９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． １−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノール
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（１.８ｇ、７.６４ミリモル）（実施例５のパートＢに記載されるように調製）およびＴＭＳ−ＣＦ３（０.５２１ｍＬ、３.５２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中攪拌溶液を０℃で２０分間攪拌した。ＴＢＡＦ（１.０Ｍ／ＴＨＦ）（０.４ｍＬ、１.５２８ミリモル）をゆっくりと滴下して加え、該溶液を９０分間攪拌した。水を加え、該溶液をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる）に付して精製し、１−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノール（１ｇ、２.６４ミリモル、収率３５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ４ＮＯとしての計算値 ３０６.０２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.０５分
パートＢ． ８−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
実施例５のパートＤに記載されるように、１−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノールを用いて調製し、８−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（８００ｍｇ、２.６３ミリモル、収率８０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ３ＮＯとしての計算値 ２８６.０１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.１１分
パートＣ． tert−ブチル （（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートおよび８−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジンを用いて調製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２８ｇ、０.５１６ミリモル、収率４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.１９分
パートＤ． tert−ブチル （２Ｓ）−１−（（９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
tert−ブチル （（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.１０７ミリモル）およびＮＣＳ（１４.３１ｍｇ、０.１０７ミリモル）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中攪拌溶液を窒素雰囲気下６０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してtert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（５１ｍｇ、０.０９２ミリモル、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４としての計算値 ５０１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.０２分
パートＥ． （２Ｓ）−１−（（９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.１００ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（０.１００ミリモル）を室温で添加し、該溶液を１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ／メタノールを用いる）に付して精製した。該精製により、（２Ｓ）−１−（（９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率２３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｍ，１Ｈ）、３.９（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.２６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ４０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.８０分、５.８７分（ジアステレオマー混合物）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.４１分、６.４５分（ジアステレオマー混合物）
実施例２７ａおよび２７ｂ
（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミンおよび（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−９−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
ジアステレオマーをプレパラティブキラルＨＰＬＣを用いて０.５％ジエチルアミン／メタノールで分割し、２種の異なるジアステレオマー（ＣＦ３の絶対化学が不明）を得た。
ジアステレオマー１（３６ｍｇ、０.０８２ミリモル、収率１６％）を黄色ガム状液として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，Ｊ＝ ９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，Ｊ＝９.２Ｈｚ,１Ｈ）、３.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ４０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.８７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.７６分：ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.２８分；キラルＳＦＣ（０.５％ＤＥＡ／メタノール−カラムキラルパック ＡＤＨ（２５０ｘ４.６）ｍｍ−５μ）；ｔＲ＝１.５２分；
ジアステレオマー２（３８ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率１７％）を黄色ガムとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝ ９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３１（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ４０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.８６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.６８分：ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.２５分；キラルＳＦＣ（０.５％ＤＥＡ／メタノール−カラムキラルパック ＡＤＨ（２５０ｘ４.６）ｍｍ−５μ）；ｔＲ＝３.９３分
実施例２８
（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例１４のパートＢに記載されるように、tert−ブチル （（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２７、パートＣ）を用いて調製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.４２ｇ、０.５７９ミリモル、収率７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ４としての計算値 ５４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ） ｔＲ＝１.１分
パートＢ． （２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０９２ミリモル）の室温でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.０３５ｍＬ、０.４５８ミリモル）を添加し、一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨを用いる）に付して精製した。該精製により、（２Ｓ）−１−（（９−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（１５ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.６４（ｍ，１Ｈ）、８.５４（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｍ，１Ｈ）、４.３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ４４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.６６分、５.７５分（ジアステレオマー混合物）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝６.２７分、６.３４分（ジアステレオマー混合物）
実施例２９
８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
パートＡ． ８−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０.８６６ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（６２.３ｍｇ、２.６０ミリモル）を室温で加え、１０分間攪拌した。塩化４−メトキシベンジル（０.２３６ｍＬ、１.７３２ミリモル）を滴下して加え、室温で一夜攪拌した。反応物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して８−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０.２０ミリモル、収率２４％）を黄色油として得た。この化合物を精製することなく次工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値 ４８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝２.５２分
パートＢ． tert−ブチル （２Ｓ）−１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、８−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミンを用いて調製し、tert−ブチル （２Ｓ）−１−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（１１０ｍｇ、０.０７０ミリモル、収率１７％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ６６８.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ４０Ｈ５０Ｎ３Ｏ６としての計算値 ６６８.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４９分
パートＣ． ８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０.１６５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.２５４ｍＬ、３.２９ミリモル）を添加し、該反応液を室温で一夜攪拌した。揮発物を蒸発させ、粗材料をプレパラティブＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０.０６９ミリモル、収率４２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７.７４（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６５（ｍ，５Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３２８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.４２分
実施例３０
Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例６のパートＡに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例１８のパートＥでの記載に従って合成）を用いて調製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１.７ｇ、４.９９ミリモル、収率９１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ２としての計算値 ３０９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.５４分
パートＢ． Ｎ−（８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例１８のパートＧに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１.５ｇ、３.５８ミリモル、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値 ２８９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.６５分
パートＣ． tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（２−アセトアミド−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートおよびＮ−（８−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（２−アセトアミド−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（２９０ｍｇ、０.６１７ミリモル、収率３３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４７０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９９分
パートＤ． Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例２９のパートＣに記載されるように、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（２−アセトアミド−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（８ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｍ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.４３（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、 ３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.０９分
実施例３１ａおよび３１ｂ
（２Ｓ）−１−（９−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
パートＡ． tert−ブチル （２Ｓ）−１−（９−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
tert−ブチル （（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２００ｍｇ、０.４８５ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（６５４ｍｇ、２.９１ミリモル）を添加し、該混合物を８０℃で１２時間還流させた。揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０.２３７ミリモル、収率４９％）を暗褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５３９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＩＮ２Ｏ４としての計算値 ５３９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.８４分
パートＢ． （２Ｓ）−１−（９−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
実施例８のパートＤに記載されるように、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（（９−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０.２７９ミリモル）を用いて調製し、（２Ｓ）−１−（９−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン（８５ｍｇ、収率６１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ２Ｏ２としての計算値 ４３９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７４分；ラセミ体（２８ｍｇ、０.０６ミリモル）をプレパラティブＨＰＬＣ精製操作（ＴＦＡ／水：ＭｅＣＮ）に付してジアステレオマーに分割し、２つのジアステレオマー（Ｍｅの絶対立体化学が不明であるジアステレオマー）を得た。ジアステレオマー１（７ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率５％）をオフホワイト固体として得、ジアステレオマー２（８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率６％）を淡黄色粘着性固体として得た。
ジアステレオマー１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ２Ｏ２としての計算値 ４３９.１］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.８８分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.５６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.０４分；方法：キラルＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６）ｍｍ：５ミクロン；移動相：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）：ｔＲ＝８.８９分
ジアステレオマー２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｍ，４Ｈ）、１.７３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ２Ｏ２としての計算値 ４３９.１］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.８９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.６３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.０３分；方法：キラルＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６）ｍｍ ５ミクロン；移動相：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール（８０：２０）：ｔＲ＝１５.６９分
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． （Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル）（実施例１８のパートＨに記載されるように調製）およびＮＣＳ（２９.３ｍｇ、０.２２０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中攪拌溶液を８０℃で１２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０.１７４ミリモル、収率７９％）をオフホワイト固体として得た。該生成物を精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ５としての計算値 ４９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.９８分
パートＢ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（５ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率１１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値 ３９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.５３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.１７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.１４分
実施例３３
（Ｓ）−８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０.１１３ミリモル）およびＮａＯＨ（４５.０ｍｇ、１.１２５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中攪拌溶液を９０℃で１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分け、水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン（２３ｍｇ、０.０６８ミリモル、粗収率６０％）を得、それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１５ｍＬ、０.０６８ミリモル）で処理し、その反応物を室温で１４時間攪拌した。次に該反応混合物を０℃に冷却して固体を得、それを濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン・二塩酸塩（１１ｍｇ、０.０２５ミリモル、２工程に及ぶ収率３７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７.８８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.８４−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.１７−４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３１４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.１６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.９６分
実施例３４
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
パートＡ． ２,４−ジクロロニコチンアルデヒド
２,４−ジクロロピリジン（２ｇ、１３.５１ミリモル）の−７８℃でのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ ＬＤＡ（８.１１ｍＬ、１６.２２ミリモル）を添加し、その溶液を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１０.４６ｍＬ、１３５ミリモル）を加え、該溶液を１時間攪拌し、次に室温に加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２,４−ジクロロニコチンアルデヒド（２ｇ、１１.３６ミリモル、収率８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０.４９（ｓ，１Ｈ）、）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）
パートＢ． ４−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド
２,４−ジクロロニコチンアルデヒド（１.１ｇ、６.２５ミリモル）、２,４,６−トリメチル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナン（０.９４２ｇ、７.５０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６.１１ｇ、１８.７５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.２２９ｇ、０.３１２ミリモル）の１,４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却した後、該混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（０.１６ｇ、１.０２８ミリモル、収率１６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０.６９（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）
パートＣ． ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアルデヒド
４−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０.６４３ミリモル）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１２３ｍｇ、０.７０７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２８ｍｇ、１.９２８ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２.０ｍｇ、０.０４５ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアルデヒド（０.１５ｇ、０.６０１ミリモル、収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５０.０４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮＯとしての計算値 ２５０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.９６分
パートＤ. （４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアルデヒド（６０ｍｇ、０.２４０ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２７.３ｍｇ、０.７２１ミリモル）を添加し、該溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０.１５ｇ、０.５９６ミリモル、収率８９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５２.０３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦＮＯとしての計算値 ２５２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.８０分
パートＥ． ８−クロロ−４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン
（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（７０ｍｇ、０.２７８ミリモル）の０℃でのテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３３.４ｍｇ、０.８３４ミリモル）を少しずつ添加した。該溶液を室温にまで加温させ、５時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８−クロロ−４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（０.１１ｇ、０.４７５ミリモル、収率７３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３２.００［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯとしての計算値 ２３２.０１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.００分
パートＦ． （Ｓ）−tert−ブチル （４−メチル−１−（（４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
８−クロロ−４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０.２５９ミリモル）、（Ｓ）−（−）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ペンタノール（１１３ｍｇ、０.５１８ミリモル）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’,４’,６’−トリ−i−プロピル−１,１’−ビフェニル（６.６０ｍｇ、０.０１６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０.３８８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１.７４４ｍｇ、７.７７マイクロモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （４−メチル−１−（（４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２ｇ、０.４８５ミリモル、収率３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１３.３９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４１３.２４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９７分
パートＧ． （Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （４−メチル−１−（（４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３５ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次にＴＦＡ（０.０３３ｍＬ、０.４２４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに付して精製して材料を得、その精製の間に空気で酸化して（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−４−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン（３ｍｇ、９.１９マイクロモル、収率１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９−８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.０２−８.０６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６−７.１０（ｍ，１Ｈ,）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、４.０８−４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、１.８０−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.４８（ｍ，２Ｈ）、０.９７−１.０３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ３としての計算値 ３２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.８２分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.４７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.９０分
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． ２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（１.７０ｇ、７.６１ミリモル）の−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２.９Ｍ）（３.０ｍＬ、８.７５ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−１０℃で１時間攪拌し、次に０℃にまで加温させ、１時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、つづいて２−イソプロパオキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１.７８５ｍＬ、８.７５ミリモル）を滴下して加えた。反応物を室温にまで加温させ、１４時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液でクエンチさせ、１０分間攪拌した。その反応物のｐＨを濃ＨＣｌで３に調整し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１.７５ｇ、６.４７ミリモル、収率８５％）を得、それを精製することなく次工程に適用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
パートＢ． Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＢに記載されるように、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用いて調製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（１.０２ｇ、３.０４ミリモル、収率８２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏ２としての計算値 ３０７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９５分
パートＣ． Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＣに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１.１ｇ、２.３９ミリモル、収率７３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ２としての計算値 ３０９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.８５分
パートＤ． Ｎ−（８−クロロ−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＤに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（８−クロロ−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０.５１４ミリモル、収率１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値 ２８９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９分
パートＥ． （Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例８のパートＣに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートおよびＮ−（８−クロロ−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１６８ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率１１％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４７０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９６分
パートＦ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド・ＴＦＡ塩（９ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.０７−１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.７５分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.３４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.３分
実施例３６
Ｎ−（８−（（２−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． tert−ブチル １−（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−イルカルバマート
実施例１８のパートＨに記載されるように、Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０.１ｇ、０.１７５ミリモル）（実施例１８に記載されるように調製、パートＧ）を用いて調製し、tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２３ｇ、０.０２１ミリモル、収率１２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９６.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４９６.２］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.８８分
パートＢ． Ｎ−（８−（（２−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例８のパートＤに記載されるように、tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−５,５,５−トリフルオロペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２３ｇ、０.０２１ミリモル）を用いて調製し、Ｎ−（８−（（２−アミノ−５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド・２ＴＦＡ（６.０２ｍｇ、９.４６マイクロモル、収率４４％）黄色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ）、２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３９６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.５３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.１３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝８.６４分
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． ３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロフェノール
１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（５ｇ、２３.８７ミリモル）の−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ ＬＤＡ（１４.９２ｍＬ、２９.８ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。該溶液を−２０℃に加温させ、３０分間攪拌した。その反応物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かしたトリメチルボラート（３.４７ｍＬ、３１.０ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を−２０℃に加温させ、１時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、過酢酸（１６ｍＬ、８４ミリモル）を滴下して加え、該混合物を室温にまで加温させ、１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５％水性塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロフェノール（４.９９ｇ、１８.２５ミリモル、収率７６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２２５.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ４ＢｒＣｌＦＯとしての計算値 ２２４.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.８７分
パートＢ． １−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン
３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロフェノール（４.２ｇ、１８.６３ミリモル）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（５.１５ｇ、３７.３ミリモル）を、つづいてヨウ化メチル（２.３３０ｍＬ、３７.３ミリモル）を室温にて滴下して加えた。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。揮発物を蒸発させ；水（５０ｍＬ）を添加し、その溶液を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗材料はさらに精製されることなく次工程に適用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
パートＣ． ２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（２.６ｇ、１０.８６ミリモル）の−１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム（４.４９ｍＬ、１３.０３ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。次に該反応混合物を０℃にまで加温させ、１時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、２−イソプロパオキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.２１５ｍＬ、１０.８６ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温にまで加温させ、攪拌を１６時間続けた。反応物を５％水性水酸化ナトリウムでクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.１５ｇ、７.５０ミリモル、収率６９％）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，１２Ｈ）
パートＤ． Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（１.９４７ｇ、８.７２ミリモル）（実施例１８のパートＤに記載されるように調製）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（２.５ｇ、８.７２ミリモル）、炭酸セシウム（５.６９ｇ、１７.４５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０.５０４ｇ、０.４３６ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中攪拌溶液を窒素で５分間パージし、次に８５℃で１４時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。該混合物を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いる）に付して精製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（１.７８ｇ、２.９５ミリモル、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２２.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ２Ｏ３としての計算値 ３２３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.８９分
パートＥ． Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（１.７ｇ、２.３７０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合液中攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０.０９０ｇ、２.３７０ミリモル）を２回に分けて添加し、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発物を除去し、水（１５ｍＬ）を加え、該溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してＮ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１.６ｇ、１.８８ミリモル、収率３８％）を褐色固体として得た。その化合物は、さらに精製されることなく、次工程に適用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２４.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ３としての計算値 ３２５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９７分
パートＦ． Ｎ−（８−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＤに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（８−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０.７４３ミリモル、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値 ３０５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.８８分
パートＧ． （Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
実施例１８のパートＨに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートおよびＮ−（８−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１２ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率６０％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ６としての計算値 ４８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９１分
パートＨ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１１ｍｇ、０.０８８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.０２７ｍＬ、０.３５２ミリモル）を滴下して加え、その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の終了後に、揮発物を減圧下で除去して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３.５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍカラム、１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｍ，３Ｈ）、１.８６−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ） ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝８.８０分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.７３分
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例３７のパートＤに記載されるように、Ｎ−（４−クロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例１８のパートＤに記載されるように調製）を用いて調製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０.１ミリモル、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３４３.０３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９１分
パートＢ． Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＣに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１.１ｇ、２.８４ミリモル、収率７６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３４５.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法：Ｈ）：ｔＲ＝１.９２分
パートＣ． Ｎ−（８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＤに記載されるように、Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（８−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、２.６６ミリモル、収率９４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３２５.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法：Ｈ）：ｔＲ＝２.２１分
パートＤ． （Ｓ）−tert−ブチル １−（２−アセトアミド−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例１８のパートＨに記載されるように、Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミドを用いて調製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１３０ｍｇ、０.１５２ミリモル、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ５としての計算値 ５０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.０９分
パートＥ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１３０ｍｇ、０.１５２ミリモル）を用いて調製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０.１２１ミリモル、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０６.２［（Ｍ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ３としての計算値 ４０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝１.８７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.３４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.９５分
実施例３９
（Ｓ）−４−メチル−１−（（２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
パートＡ． メチル ４−クロロ−６−メチルニコチナート
メチル ４,６−ジクロロニコチナート（２.０ｇ、９.７１ミリモル）、トリメチルボロキシン（０.７３１ｇ、５.８２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０.３９６ｇ、０.４８５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９.４９ｇ、２９.１ミリモル）の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中溶液をアルゴンで１５分間脱気処理に付し、次に１１０℃で１６時間加熱した。冷却した後、その溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、メチル ４−クロロ−６−メチルニコチナート（０.１ｇ、０.５３９ミリモル、収率２２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＣｌＮＯ２としての計算値 １８６.０２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）
パートＢ． メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルニコチナート
メチル ４−クロロ−６−メチルニコチナート（０.１ｇ、０.５３９ミリモル）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０.０９４ｇ、０.５３９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０３１ｇ、０.０２７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.５２７ｇ、１.６１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却した後、該混合物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルニコチナート（０.０４５ｇ、０.１６１ミリモル、収率３０％）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮＯ２としての計算値 ２８０.０４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.１３−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）
パートＣ． （４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール
メチル ４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルニコチナート（０.３２ｇ、１.１４４ミリモル）の−１０℃でのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（１.７１６ｍＬ、１.７１６ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０.２５ｇ、０.９９３ミリモル、収率８７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦＮＯとしての計算値 ２５２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，２Ｈ）、７.０４−７.１７（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）
パートＤ． ８−クロロ−２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３、４−ｃ］ピリジン
（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０.２５ｇ、０.９９３ミリモル）の０℃でのテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（０.０６ｇ、１.４９ミリモル）を少しずつ加えた。次に該溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチさせた。沈殿物を濾過で集め、風乾させて８−クロロ−２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３、４−ｃ］ ピリジン（０.２ｇ、０.８６３ミリモル、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮＯとしての計算値 ２３２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.０６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.０７−７.０３（ｍ，２Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）
パートＥ． （Ｓ）−Tert−ブチル （４−メチル−１−（（２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３、４−ｃ］ピリジン−８−イル） オキシ） ペンタン−２−イル）カルバマート
８−クロロ−２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン（０.２ｇ、０.８６３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２２５ｇ、１.０３６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５.８１ｍｇ、０.０２６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.４２２ｇ、１.２９５ミリモル）および２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（０.０２２ｇ、０.０５２ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、該混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （４−メチル−１−（（２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３、４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマートを半固体（０.１２ｇ、０.２９１ミリモル、収率３４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１３.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４１３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.４２分
パートＦ． （Ｓ）−４−メチル−１−（（２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （４−メチル−１−（（２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１２１ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ、１６.４６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に該反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それをプレパラティブＨＰＬＣ（０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル）に付して精製し、（Ｓ）−４−メチル−１−（（２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３、４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（０.１５ｇ、０.０４８ミリモル、収率３２％）をガム状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）；７.８０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）；６.７４（ｄ，Ｊ＝１０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.０１−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４２−１.３９（ｍ，２Ｈ）、０.９９−０.９５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１２.５［（Ｍ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３１２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.６３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝７.９６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.０１分
実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． （Ｒ）−tert−ブチル １−（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例１８のパートＨに記載されるように、Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例１８のパートＧに記載されるように調製）を用いて調製し、（Ｒ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５６.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.０６分
パートＢ．（Ｒ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｒ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、（Ｒ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１０.４４ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.６３分
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． １−ブロモ−２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン
４−ブロモ−２,３−ジフルオロフェノール（５ｇ、２３.９２ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（３.３１ｇ、２３.９２ミリモル）を室温で添加し、その反応混合物を５分間攪拌し、つづいて１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３.７５ｇ、２３.９２ミリモル）を滴下して加え、ついで該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の終了後に、揮発物を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１−ブロモ−２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（７.５８ｇ、２３.０３ミリモル、収率９６％）を淡褐色固体として得た。該生成物はさらに精製されることなく持ち越された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２９.１［（Ｍ）−、Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ２Ｏ２としての計算値 ３２９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.２０分
パートＢ． ２−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
実施例３７のパートＣに記載されるように、１−ブロモ−２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゼンを用いて調製し、２−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（３.５２ｇ、９.３６ミリモル、収率７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３５（ｍ，３Ｈ）、６.９０（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｍ，１Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，１２Ｈ）
パートＣ． Ｎ−（４−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＢに記載されるように、２−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用いて調製し、Ｎ−（４−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミド（１.８５ｇ、４.４９ミリモル、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４１３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９９分
パートＤ． Ｎ−（４−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例３７のパートＥに記載されるように、Ｎ−（４−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−５−ホルミルピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（４−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２.１ｇ、３.２９ミリモル、収率７５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ２Ｏ４としての計算値 ４１５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝０.９分
パートＥ． Ｎ−（７−フルオロ−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例５のパートＤに記載されるように、Ｎ−（４−（２,３−ジフルオロ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて調製し、Ｎ−（７−フルオロ−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（７５０ｍｇ、１.６１３ミリモル、収率８５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ２Ｏ４としての計算値 ３９５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９５分
パートＦ． （Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンチル メタンスルホナート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.６ｇ、７.３６ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（２.０５２ｍＬ、１４.７３ミリモル）を０℃で添加し、該溶液を５分間攪拌した。この０℃での混合物に、塩化メタンスルホニル（０.５７４ｍＬ、７.３６ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンチル メタンスルホナート（１.７ｇ、５.７５ミリモル、収率７８％）を黄色油として得、それをさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４.５５（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｍ，１０Ｈ）、０.９２（ｍ，６Ｈ）
パートＧ． Ｎ−（７−フルオロ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（７−フルオロ−８−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０.３８０ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.０５９ｍＬ、０.７６１ミリモル）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応が終了した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（７ｍＬ）で洗浄し、５分間攪拌した。真空濾過で固体を集め、減圧下で乾燥させてＮ−（７−フルオロ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド・ＴＦＡ（７０ｍｇ、０.１７０ミリモル、収率４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ２Ｏ３としての計算値 ２７５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.０分
パートＨ． （Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート
Ｎ−（７−フルオロ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド・ＴＦＡ（７０ｍｇ、０.１７０ミリモル）および炭酸カリウム（９７ｍｇ、０.７０４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンチルメタンスルホナート（５２.０ｍｇ、０.１７６ミリモル）を室温で添加し、該反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応の終了後、揮発物を減圧下で除去して褐色残渣を得た。この残渣に、水（１５ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（９０ｍｇ、０.０６６ミリモル、収率３７％）を褐色油として得た。該生成物はさらに精製されることなく持ち越された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７２.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ３Ｏ５としての計算値 ４７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９９分
パートＩ． （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例３７のパートＨに記載されるように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマートを用いて調製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド・０.５ＴＦＡ（１６ｍｇ、０.０３７ミリモル、収率１９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.９７−６.９３（ｍ，１Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.２７−４.１０（ｍ，１Ｈ）、３.５９−３.５１（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７２.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３としての計算値 ３７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.０１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.０４分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.８９分
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
パートＡ． ８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０.０５ｇ、０.１８２ミリモル）を５０％水性ＨＣｌ（３ｍＬ、９９ミリモル）に溶かし、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（３ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ６ｍＬ）で抽出した。水層を集めて減圧下で濃縮し、８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１８５ミリモル、定量的に）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏとしての計算値 ２３３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）；ｔＲ＝０.８９分
パートＢ． Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン・ＨＣｌ（０.０５ｇ、０.１８６ミリモル）のクロロホルム（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０.０９０ｍＬ、１.１１５ミリモル）を加え、つづいて塩化シクロプロパンカルボニル（０.０３４ｍＬ、０.３７２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２.２７０ｍｇ、０.０１９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリルおよび水）に付して精製し、Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド（０.０４８ｇ、０.１５６ミリモル、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２としての計算値 ３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.５３分
パートＣ． （Ｓ）−tert−ブチル １−（２−（シクロプロパンカルボキシアミド）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例１８のパートＨに記載されるように、Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド（０.１６６ｇ、０.４４２ミリモル）を用いて調製し、（Ｓ）−tert−ブチル １−（２−（シクロプロパンカルボキシアミド）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イルカルバマート（２００ｍｇ、０.４１５ミリモル、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９２分
パートＤ.（Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
実施例８のパートＤに記載されるうように、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（２−（シクロプロパンカルボキシアミド）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２ｇ、０.２４１ミリモル）を用いて調製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１４ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｊ）：ｔＲ＝１.９６分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝１０.１７分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝５.６９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.４４（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｍ，８Ｈ）、０.９３（ｍ，２Ｈ）
実施例４３
（Ｓ）−メチル ８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバマート
パートＡ． メチル ８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバマート
実施例４２のパートＢに記載されるように、８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン（０.１ｇ、０.３０１ミリモル）（実施例１８のパージＧにあるように調製）を用いて調製して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリルおよび水）に付して精製し、メチル （８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート（０.０１１ｇ、０.０３６ミリモル、収率１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値 ２９１］ ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.９６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.３（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）
パートＢ． メチル （Ｓ）−（８−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
実施例１８のパートＨに記載されるように、メチル （８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート（０.１６ｇ、０.１７６ミリモル）を用いて調製して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２.５％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、メチル （Ｓ）−（８−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート（０.１５ｇ、０.０６７ミリモル、収率３８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６としての計算値 ４７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９５分
パートＣ． （Ｓ）−メチル ８−（２−アミノ−４−メチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバマート
実施例８のパートＤに記載されるように、（Ｓ）−（８−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート（０.１５ｇ、０.０６７ミリモル）を用いて調製して粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリルおよび水）に付して精製し、（Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート（５ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率１９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.１３分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.３９分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１０.１５分
実施例４４
Ｎ−（８−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸
２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン酸（１ｇ、６.８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３.８１ｇ、２７.５ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１０分間攪拌した。得られた混合物に、（ＢＯＣ）２Ｏ（３.２０ｍＬ、１３.７７ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を室温で１４時間攪拌した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮した。水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、クエン酸飽和水溶液（２５ｍＬ）で酸性にし、次に酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２ｘ１５ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸（１.６ｇ、６.８９ミリモル、定量的収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５.３６（ｂｓ，１Ｈ）、２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.５９（ｓ，９Ｈ）、０.８９（ｍ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，３Ｈ）
パートＢ． tert−ブチル １−ヒドロキシ−２,４−ジメチルペンタン−２−イルカルバマート
２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸（１.６ｇ、６.５２ミリモル）の−１０℃に冷却した窒素雰囲気下でのテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０.８６０ｍＬ、７.８３ミリモル）を加え、つづいてクロロギ酸イソブチル（１.０２８ｍＬ、７.８３ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を３０分間攪拌した。次に反応混合物を濾過し、その濾液をＮａＢＨ４（０.４９４ｇ、１３.０４ミリモル）の水（２０.０ｍＬ）中懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、tert−ブチル （１−ヒドロキシ−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.１ｇ、４.７６ミリモル、収率７３％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６.０９（ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.６（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，１０Ｈ）、１.０９（ｓ，３Ｈ）、０.８６（ｍ，６Ｈ）
パートＣ． tert−ブチル １−（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イルオキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イルカルバマート
実施例１８のパートＨに記載されるように、Ｎ−（８−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０.３ｇ、１.０９２ミリモル）（実施例１８のパートＧにあるように調製）を用いて調製して粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製し、ラセミ体のtert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１１６ミリモル、収率１２％）を黄色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz、１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４７０.２５］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｋ）：ｔＲ＝２.４８分
パートＤ． Ｎ−（８−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例８のパートＤに記載されるように、tert−ブチル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.５５ｇ、０.４３３ミリモル）を用いて調製して粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリルおよび水）に付して精製し、Ｎ−（８−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。そのＨＣｌ塩を製造するために、該化合物をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１.５ｍＬ）で処理し、１０分間攪拌した。揮発物を減圧下で濃縮し、溶液を凍結乾燥させてラセミ体のＮ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド・ＨＣｌ（０.０１３ｇ、０.０３０ミリモル、収率７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｂｓ，１Ｈ）、６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｊ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝９.５１分；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝９.９８分
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
パートＡ． ４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール ２,２−ジオキシド
工程１ 塩化スルファモイルの形成：１０００ｍｌの４つ口丸底フラスコに攪拌機および滴下漏斗を取り付け、ＤＣＭ（４００ｍＬ）およびイソシアン酸クロロスルホニル（１２４ｍＬ、１４３０ミリモル）を充填した。Ｎ２下、この溶液を０℃に冷却した。次にギ酸（５３.９ｍＬ、１４３０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に添加し、この溶液を滴下漏斗に移し、該溶液を激しく攪拌している反応混合物にゆっくりと添加した。濃厚なスラリーが徐々に形成された。ゆっくりとした発熱が観察され、そこでさらなるドライアイスをアセトン浴に添加した。温度が安定すれば、ギ酸の添加を続けた。添加は約２５分間にわたってなされた。混合物を室温にまで徐々に加温させ、一夜攪拌した。
工程２：５Ｌの別の４つ口反応フラスコに、ヒドロキシアセトン（７２.５ｍＬ、９５３ミリモル）、ピリジン（１１６ｍＬ、１４３０ミリモル）、およびＤＣＭ（２０００ｍＬ）を充填した。この溶液をＮ２下で−５℃に冷却した。塩化スルファモイル溶液をテフロン管を通して１０分間にわたってゆっくりと添加した。添加した後、反応物を１５分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温にまで加温させた。反応が進むにつれて、ガム状物質を形成した。該物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル、ＤＣＭで溶出する）に付して精製した。４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール２,２−ジオキシド（７２.４ｇ、５３６ミリモル、収率５６ ％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ５.０９（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３Ｈ６ＮＯ３Ｓとしての計算値 １３６.０］
パートＢ． ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸 ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン ２,２−ジオキシド
４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール ２,２−ジオキシド（０.５４１ｇ、４ミリモル）のメチル tert−ブチルエーテル（３０ｍＬ）中懸濁液を氷／ＩＰＡ浴で０℃未満に冷却した。該冷却溶液に、塩化（２−メチルアリル）マグネシウムのＴＨＦ中０.５Ｍ溶液（９.６０ｍＬ、４.８０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に一夜にわたって加温させた。次に該混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸 ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン ２,２−ジオキシド（０.５６７ｇ、２.９６ミリモル、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ５.０６（ｑ,Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１４ＮＯ３Ｓとしての計算値 １９２.１］
パートＣ． ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート ２,２−ジオキシド
Ｎ２をフラッシュした１００ｍＬの丸底フラスコに、４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン ２,２−ジオキシド（０.５５ｇ、２.８８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。カリウムtert−ブトキシド（４.３１ｍＬ、４.３１ミリモル）のＴＨＦ中溶液を添加した。温度が２７℃にまで上がり、その溶液は懸濁液になった。該混合物を室温で１時間攪拌した。ベンジルカルボノクロリダート（１.０２６ｍＬ、７.１９ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に該反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート ２,２−ジオキシド（０.６６ｇ、２.０２８ミリモル、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ７.５８−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.４３−５.２５（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ５Ｓとしての計算値 ３２６.１］
ラセミ化合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０））に付して分割し、２つのエナンチオマーを得た。
超臨界流体クロマトグラフィーの分析条件：カラム：ＯＪ−Ｈ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：３.０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）；検出波長：ＵＶ ２００−４００ｎｍ
エナンチオマー１：（Ｓ）−ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート ２,２−ジオキシドＨＰＬＣ 保持時間＝２.５３分
エナンチオマー２：（Ｒ）−ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート ２,２−ジオキシドＨＰＬＣ 保持時間＝２.９７分
パートＤ． （Ｓ）−ベンジル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
２０ｍＬの反応バイアルに、Ｎ−（８−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１.２８１ｇ、５ミリモル）（実施例１８のパートＧにあるように調製）、（Ｓ）−ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート ２,２−ジオキシド（２.０１１ｇ、５.５０ミリモル）、炭酸カリウム（１.３８２ｇ、１０.００ミリモル）およびＮＭＰ（５.００ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で２２時間加熱した。水（１０ｍＬ）を該反応混合物に滴下して加えた。懸濁液を室温に冷却し、３０分間攪拌した。次に該懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空吸引で３時間乾燥させた。粗生成物（濾過ケーキ、２.４０ｇ）をメチル tert−ブチルエーテル（９ｍＬ）を用いて５０℃で３０分間トリチュレートした。室温に冷却した後、該懸濁液を濾過し、メチル tert−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で濯ぎ、真空吸引で２時間乾燥させ、（Ｓ）−ベンジル （１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（１.７ｇ、３.３９ミリモル、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.２５（ｍ，５Ｈ）、７.１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、４.８６（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.７２（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ３２Ｎ３Ｏ５としての計算値 ５０２.２］
パートＥ． （Ｓ）−ベンジル（１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
Ｎ２をフラッシュさせた２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）−ベンジル（１−（（２−アセトアミド−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（７.６ｇ、１５.１５ミリモル）、ＴＨＦ（３８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３８ｍＬ）を添加した。該溶液にＮ２を５分間通気した。Ｎ２下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、７６０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。該反応混合物を脱気処理に付し、Ｈ２バルーンを用いてＨ２で２、３回満たした。次にそれをＨ２バルーンを用いてＨ２下で２４時間攪拌させた。ついで反応混合物をセライト床を介して濾過し、５０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３００ｍＬ）で濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー（０.３％ＤＥＡ／メタノール；キラルパック−ＩＡカラム）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（４.５ｇ、１２.１６ミリモル、収率８０％）を白色固体として得た。（Ｓ）−エナンチオマーの保持時間＝４.６８分（超臨界流体クロマトグラフィーの分析条件：カラム：キラルパック−ＩＡ（２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ）；流速：５.０ｍＬ／分；移動相：０.３％ＤＥＡ／メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、３.７９−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.８８−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.４３（ｍ，４Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.７、６.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄｄ，Ｊ＝９.７、６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］
実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例４５に記載されるように、パートＣからのラセミ体のベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート ２,２−ジオキシドを用いて調製した。そのラセミ生成物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルパック−ＩＡ；移動相：０.３％ＤＥＡ／メタノール）に付して対応するエナンチオマーに分割し、（Ｒ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２７ｍｇ、０.６３ミリモル、収率９８％）を白色固体として得た。（Ｒ）−エナンチオマーの保持時間＝６.４９分（超臨界流体クロマトグラフィーの分析条件：カラム：キラルパック−ＩＡ（２５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ）；流速：５.０ｍＬ／分；移動相：０.３％ＤＥＡ／メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、４.２７−４.０２（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］
実施例４７
Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６３（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｄｔ，Ｊ＝１０.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｑｄ，Ｊ＝６.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］
実施例４８
Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｔｄ，Ｊ＝９.５、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.２４−１.０９（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.５３−０.３５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３９６.２］
実施例４９
（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９.４、７.４、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｄｔ，Ｊ＝９.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３６７.２］
実施例５０
８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｔｄ，Ｊ＝９.５、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.２８−１.１６（ｍ，１Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.５４−０.２８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３５４.２］
実施例５１
（２Ｓ）−１−（（５−イソプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.３２（ｍ，１.Ｈ）、２.０７−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３４１.２］
実施例５２
（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン：ジアステレオマー１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.４、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５−３.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３６７.２］
実施例５３
（２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン： ジアステレオマー２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.４、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３０−３.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４９−１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３６７.２］
実施例５４
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−Ｎ−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.９８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｄｄ，Ｊ＝１０.４、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｑｄ，Ｊ＝６.９、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｄｑ，Ｊ＝１３.４、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３２８.２］
実施例５５
（２Ｓ）−１−（（５−イソプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−４.０１（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.２５（ｍ，１.Ｈ）、２.０３−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３４１.２］
実施例５６
（２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）プロパン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.２６（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.４７（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、０.８３−０.８１（ｍ，１Ｈ）、０.５５−０.５１（ｍ，２Ｈ）、０.１６−０.１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３１１.２］
実施例５７
５,５,５−トリフルオロ−１−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.８６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.２６（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７７（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.４１（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ２としての計算値 ３５３.２］
実施例５８
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−Ｎ−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６３（ｑｄ，Ｊ＝６.９、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９−３.３５（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３４２.２］
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０−６.４７（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｄｄ，Ｊ＝９.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.３３（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｔｔ，Ｊ＝１３.６、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５−１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４２２.２］
実施例６０
メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８２、２.５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，１Ｈ）、４.０７−４.１４（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、１.８０−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.１０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３８６.２］
実施例６１
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）イソブチルアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、４.３５（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｄｄ，Ｊ＝６.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３８４.２］
実施例６２
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−１０−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、６.６１−６.７４（ｍ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１０.５７、３.２９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄｄ，Ｊ＝１０.６０、６.４６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６７−３.７４（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.６０−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７４.２］
実施例６３
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、４.３８−４.４２（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝１０.５７、５.７４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，１Ｈ）、１.７９−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｄ，Ｊ＝６.７８Ｈｚ，１Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ３としての計算値 ３９０.２］
実施例６４
（Ｓ）−イソプロピル （８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９２（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.７５、２.４８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７−５.２１（ｍ，３Ｈ）、４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１０.６０、３.２６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｄｄ，Ｊ＝１０.６０、６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８−３.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４００.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４００.２］
実施例６５
Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，ＪＦ＝７５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、４.２７−４.１２（ｍ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.９３−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４３６.２］
実施例６６
Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.２５−４.００（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４００.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４００.２］
実施例６７
メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.２８−４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.９３−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３８６.２］
実施例６８
８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.２４−４.０４（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３２８.２］
実施例６９
メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、４.００−３.９０（ｍ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、１.９２−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４１６.２］
実施例７０
メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、４.２０−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.９８（ｍ，３Ｈ）、１.８０−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３８６.２］
実施例７１
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、４.２３（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４−３.５２（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｄｑ，Ｊ＝１３.４、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値 ３４８.２］
実施例７２
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３,５−ジフルオロベンズアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８６−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、３.９３−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１.８９（ｓ，２Ｈ）、１.３８−１.１７（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３としての計算値 ４５４.２］
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、３.９６−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２.４２（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.３６−１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７０.２］
実施例７４
（Ｓ）−メチル（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝０.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.２７（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，Ｊ＝１０.０、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.５６−３.５３（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値 ４０６.２］
実施例７５
メチル（８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.７２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.６９、２.５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.９３−１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６９−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｄ２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３８８.２］
実施例７６
メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１９−８.２０（ｍ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３−６.９６（ｍ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、３.９４−４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８０−３.８５（ｍ，３Ｈ）、１.９３（ｓ，１Ｈ）、１.８６（ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４５２.２］
実施例７７
（Ｓ）−エチル（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｓ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｄｄ，Ｊ＝９.２、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０−３.００（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.３３−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，４Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３８６.２］
実施例７８
Ｎ−（８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７−６.７９（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｄ２Ｎ３Ｏ３としての計算値 ３７２.２］
実施例７９
メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ：δ ８.２４−８.１６（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｓ，２Ｈ）、４.３４−４.２７（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ４としての計算値 ４１１.２］
実施例８０
（Ｓ）−メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ：δ ８.２４−８.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｓ，２Ｈ）、４.３２−４.２７（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ４としての計算値 ４１１.２］
実施例８１
（Ｓ）−エチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６−３.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（３、３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４００.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４００.２］
実施例８２
（Ｓ）−メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−１,９−ジクロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.２９−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５４.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４５４.１］
実施例８３
（Ｓ）−メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.９９（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝１３.０５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、１.９２（ｓ，２Ｈ）、１.６７−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値 ４２０.２］
実施例８４
（Ｓ）−メチル（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０７（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.８０−３.６３（ｍ，３Ｈ）、１.８１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値 ３９７.２］
実施例８５
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｓ，２Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４００.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４００.２］
実施例８６
（Ｓ）−メチル（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、３.９２−３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４１６.２］
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−６.５６（ｍ，２Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.１６−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４３６.２］
実施例８８
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.２０−４.０６（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値 ３６２.２］
実施例８９
（Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.２０−４.０６（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ５としての計算値 ４５２.２］
実施例９０
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.７６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８６（ｓ，２Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、４.１０−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.３７−３.３０（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ２としての計算値 ３２８.２］
実施例９１
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値 ４０４.２］
実施例９２
（Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値 ４２０.２］
実施例９３
（Ｓ）−エチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９−４.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値 ４３４.２］
実施例９４
メチル （８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、１.９２−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２５Ｄ２Ｎ４Ｏ４としての計算値 ４１３.２］
実施例９５
（Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.０８−３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４としての計算値 ４０４.２］
実施例９６
エチル （８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｄ２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ４０２.２］
実施例９７
（Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５,５−ジュウテロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１−３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｄ２Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３８８.２］
実施例９８
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−１０−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝０.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２−６.５６（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.１７−４.００（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３としての計算値 ３８８.２］
実施例９９
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−１０−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｓ，１Ｈ）、６.６５−６.５２（ｍ，２Ｈ）、４.９９（ｓ，２Ｈ）、４.１０−３.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２としての計算値 ３４６.２］
実施例１００
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アセトアミド−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、４.３１（ｄｑ，Ｊ＝１０.０、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９０（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｓ，３Ｈ）、１.７８−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.４３（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ４としての計算値 ３９８.２］
実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−（８−（（４−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、４.０９−３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｑ，Ｊ＝１０.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.９４−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｑｄｄ，Ｊ＝１４.１、８.８、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｓとしての計算値 ４３４.２］
実施例１０２
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ９.４３（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７９（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｄｑ，Ｊ＝１２.７、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６−１.４７（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ３としての計算値 ３４１.２］
実施例１０３
（Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、３.９５−３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｑ，Ｊ＝１２.５、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３としての計算値 ３７５.２］
方法
ＡＡＫ１キナーゼアッセイ
該アッセイはＵ字型底の３８４ウェルプレートで行われた。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣＬ ｐＨ７.４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０１％ツゥーン２０および１.０ｍＭ ＤＴＴ））に１５μｌの酵素と基質（蛍光標識されたペプチド（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した、３０μｌであった。細菌を用いて発現されたＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。反応物を室温で３時間インキュベートし、６０μｌの３５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終わらせた。反応体を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００（Caliper, Hopkinton, MA）を用い、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することで分析した。１００％阻害ではＥＤＴＡでクエンチさせた対照反応、および０％阻害ではビヒクルだけの反応と比較することで、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２２μＭ；（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２、１.５μＭ；ＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１、３.５ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。用量応答曲線を作製し、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析によって誘導された。
ＨＥＫ２８１細胞をベースとするアッセイ
ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をＤＭＥＭ（Gibco、カタログ番号１１９６５）、１０％ＦＢＳ（SAFC Biosciences、カタログ番号１２１０３Ｃ）、１ｘＧＰＳ（グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシン）を含有する培地で培養した。１日目には、トランスフェクションの時点で密集状態が約８０％であるように細胞を１０ｃｍの皿に置いた。トランスフェクションの時点で１０ｃｍの皿には概ね１２百万個の細胞があった。２日目に、各皿を４８μｇのＤＮＡおよび１４４μｌのリポフェクタミン（Lipofectamine）２０００（Invitrogen、カタログ番号１１６６８−０１９）でトランスフェクトした。そのＤＮＡは、（１０ｃｍの皿に付き）３μｇのＡＡＫ１／ＨＡ／ｐＩＲＥＳ（全長ヒト、ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ ０５５７２６.２）、４５μｇのＦｌａｇ／ＡＰ２ＭＩ／ｐｃＤＮＡ（全長ヒト）および１.５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含有する混合物から構成された。リポフェクタミン２０００は（１０ｃｍの皿に付き）１４４μｌのリポフェクタミン２０００および１.５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含有する混合物からなっている。各混合物を個々に１５ｍｌの管に移し、室温で５分間インキュベートし、次にその２つの混合物を合わせ、室温で２０分間インキュベートした。ついで各１０ｃｍのプレートから成長培地を吸引し、１０ｍｌのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ（ＧＰＳ不含）と置き換えた。最後に、３ｍｌのＤＮＡ／リポフェクタミンの混合物を１０ｃｍの各皿に添加し、穏やかに混合し、つづいて該プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。
３日目に、化合物は１００％ＤＭＳＯ中に１０００Ｘの最終濃度で希釈され、つづいて３倍で連続的に希釈され、合計５回の濃度を試験した。１０ｃｍの皿に付き４つの化合物を試験した。１μｌの希釈した各化合物をピペットを用いてデュープウェルの９６ウェルプレートに取り、つづいて５００μｌのＤＭＥＭ＋０.５％ＦＢＳを各化合物の２Ｘの最終濃度で各ウェルに添加した。細胞を簡単なピペット操作により１０ｃｍの皿に再び懸濁させ（ＨＥＫ２９３細胞はこの時点で簡単にプレートから外れる）、次に５０ｍｌの円錐管に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離に供することでペレット状にした。ついで、細胞ペレットを１０ｃｍの皿に付き２.７５ｍｌのＤＭＥＭ＋０.５％ＦＢＳに再び懸濁させ、１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルＴＣプレートの各ウェルに移した。最後に、ＤＭＥＭ＋０.５％ＦＢＳに希釈した１００μｌの２Ｘ化合物を１Ｘ最終濃度で細胞懸濁液を含有するウェルに加えた。次にプレートを３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートし、つづいて細胞懸濁液を各ウェルから１２連ＰＣＲストリップチューブに移した。そのＰＣＲストリップをチップラック（tip rack）にて１０００ｒｐｍで５分間回転させ、細胞をペレットにし、次に細胞ペレットをかき乱すことなくピペットで培地を除去した。
ウェスタンブロット分析用のサンプルを調製するために、細胞ペレットを４０μｌの１ｘＬＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液（Invitrogen、カタログ番号ＮＰ０００８）＋２ｘ Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Thermo Scientific、カタログ番号１８６１２８４）に再び懸濁させ、つづいてその各々を５にセットしたマイクロチップソニケーターで８−１０秒間超音波処理に付した。５μｌの１０Ｘ NuPage Sample Reducing Agent（５０ｍＭ ＤＴＴを含む）を各サンプルに加え、つづいてＰＣＲ装置で７０℃で１０分間熱変性に付した。ホスホ−ｍｕ２ブロットについては、サンプル当たり合計で１０μｌが、４−２０％トリス−グリシンの基準となる（Criterion）２６−ウェルゲル（Biorad, カタログ番号３４５−００３４）の各レーンにロードされ、ｍｕ２ブロットについては、４−１２％ビス−トリス（＋ＭＥＳバッファー）ＮｕＰＡＧＥ２６−ウェルゲル（Invitrogen, カタログ番号ＷＧ１４０３ＢＸ１０）におけるレーンに付き１０μｌがロードされた。コントロールのために、２ｎｇのホスホ−ｍｕ−２、または２０ｎｇのｍｕ２／Ｆｌａｇタンパク質を各ゲルの最終のウェルにロードした。ＳＤＳ−ＰＡＧＥに付した後、各ゲルのサンプルをｉＢｌｏｔを用いてＰＶＤＦ膜に移し、膜をＴＢＳＴ＋５％ミルク中にて１時間遮断し、つづいてＴＢＳＴで３回５−１０分間洗浄した。基準となるゲルはＴＢＳＴ＋５％ＢＳＡ中にてウサギ抗ホスホ−ｍｕ２（１：５０００；New England Peptideにより産生され、Lexiconでアフィニティ精製されたウサギポリクローナル抗体）でプローブされ、それに対してＮｕＰＡＧＥゲルはＴＢＳＴ＋５％ミルク中にてマウス抗Ｆｌａｇ（１：５００；Sigma、カタログ番号Ｆ１８０４）でプローブされ、これらの一次抗体をロッカー（rocker）上４℃で一夜インキュベートした。
４日目に、ウェスタンブロットをＴＢＳＴで３回５−１０分間にわたって洗浄し、抗ウサギ−ＨＲＰ（１：２０００；BioRad、カタログ番号１７０−６５１５）または抗マウス−ＨＲＰ（１：２０００；Biorad、カタログ番号１７０−６５１６）でＴＢＳＴ＋５％ミルク中室温で１時間プローブさせ、ＴＢＳＴで３回１０分間にわたって洗浄し、ベルサドック（Versadoc）にてＥＣＬ試薬（GE Healthcare, カタログ番号ＲＰＮ２１３２）を用いて発色させた。最後に、カメラをセットして写真を３０秒毎に１０分間にわたって撮影し、各ブロットについて、飽和シグナル（saturated signal）のない最良の画像をセーブした（シグナルが飽和していると、バンドは目を引くような赤色となるであろう）。各バンドを容量分析に付して密度値を得た。各サンプルについて、まずＭｕ２の全体発現レベルに正規化し、次に０％および１００％対照と比較することによって、各サンプルの阻害％を計算した。ついで、エクセル適合ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算した。
ＡＡＫ１ノックアウトマウス
ＡＡＫ１遺伝子を破壊したホモ接合マウス（−／−）を２種類の方法；遺伝子トラップ方法および相同的組換え方法により調製した。
遺伝子トラップ方法は、レポータをコードするＤＮＡのフラグメント、または変異源として選択可能なマーカ遺伝子を用いるランダムな挿入変異を誘発する方法である。遺伝子トラップベクターをイントロンまたは遺伝子に組み込み、細胞性スプライシング機構がエクソンを細胞性ｍＲＮＡにコードするベクターをスプライスできるように設計した。一般に、遺伝子トラップベクターは、強固なスプライス受容体配列によって先行され、プロモータにより先行されない、選択可能なマーカー配列を含有する。かくして、かかるベクターを遺伝子に組み込むと、細胞性スプライシング機構はエクソンをトラップされた遺伝子から選択可能なマーカ配列の５’末端にスプライスする。典型的には、ベクターをコードする遺伝子がイントロンに組み込まれても、かかる選択可能なマーカ遺伝子が発現され得るに過ぎない。得られる遺伝子トラップ事象は、選択培養を存続させ得る細胞を選択することにより、その後で同定される。
胚幹細胞（ネズミ系統Ａ１２９より由来のＬｅｘ−１細胞）を、遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を目的とする遺伝子に挿入することからなるプロセスにより、変異させ、その変異した胚幹細胞を未分化胚芽細胞にマイクロインジェクトし、その細胞をその後で偽妊娠の雌宿主に導入し、確立された方法を用いて妊娠させた。例えば、「マウス変異誘発（Mouse Mutagenesis）」, 1988, Zambrowiczら編、Lexicon Press,The Woodlands, Tｘを参照のこと。その後は、得られたキメラ動物を飼育し、目的とする遺伝子にて遺伝子操作された変異を有するアレレの生殖細胞伝達能を有する子孫を産生した。
ＡＡＫ１遺伝子を破壊したマウスも相同的組換え技法により産生した。これには、ネズミＡＡＫ１遺伝子の第２コード化エクソン（GenBank Acession Number NM 177762）を当該分野にて公知の方法により除去した。例えば、米国特許第５,４８７,９９２号、第５,６２７,０５９号、および第５,７８９,２１５号を参照のこと。
ＡＡＫ１遺伝子を破壊したホモ接合マウス（−／−）を、ＡＡＫ１遺伝子を破壊したヘテロ接合マウス（＋／−）および野生型（＋／＋）同腹マウスと合わせて研究した。この分析の間に、該マウスを、哺乳動物対象における主要器官システムの機能を評価するのに設計された統合された一揃えの医療診断操作を用いる医療的後処理に供した。ホモ接合（−／−）「ノックアウト」マウスをそのヘテロ接合（＋／−）および野生型（＋／＋）同腹マウスと合わせて研究した。ＡＡＫ１遺伝子の破壊はサザン分析で確かめた。ＡＡＫ１のネズミ相同体の発現は、ＲＴ−ＰＣＲによってネズミの脳；脊髄；眼；胸腺；脾臓；脊椎；肺；腎臓；肝臓；骨格筋；骨；胃、小腸および結腸；心臓；脂肪；喘息性肺；ＬＰＳ肝臓；血液；バンデッド心臓（banded heart）；大動脈ツリー；前立腺；および乳腺（５週齢のバージン、成熟したバージン、１２ＤＰＣ、分娩の３日後（ほ乳期）、離乳して３日後（前期退行期）および離乳して７日後（後期退行期））にて検出された。
ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）およびその野生型（＋／＋）の同腹マウスを、急性および緊張性の侵害受容応答を評価するためにホルマリン肢（formalin paw）試験を用いて試験した。これらの試験では、自動式侵害受容分析装置（サンディエゴ、カリフォルニア大学のオザキ・ラボより購入）を用いた。試験する３０分前に金属バンドを各マウスの左後肢の回りに置いた。３０分間の順化期間が経過した後、２０μｌの５％ホルマリンを左後肢の背面に皮下注射した。マウスを個々に円筒形チャンバーに４５分間収容した。ホルムアルデヒド（ホルマルデ−フレッシュ（Formalde-Fresh 20%）、Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ）を蒸留水で希釈することで新たな５％ホルマリン溶液を調製した。ホルマリン注射の３０分前に研究用化合物を投与した。
コンピュータで、電磁場を通る１分間当たりの尻込み（Flinch）の回数、フェーズＩ（急性期＝最初の８分間）での尻込みの合計、およびフェーズＩＩ（緊張性期＝２０−４０分の間の時間）での尻込みの合計を記録した。Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbum M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC.、「ホルマリン侵害受容性バイオアッセイにおいて用いるための自動式尻込み検出システム（An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay）J Appl Physiol., 2001；90；2386-402」を参照のこと。図１に示されるように、フェーズＩおよびフェーズＩＩのデータを、ホモ接合型（−／−）雌マウス（ｎ＝１６）、野生型雌マウス（ｎ＝１５）、ホモ接合型（−／−）型雄マウス（ｎ＝９）および野生型雄マウス（ｎ＝１８）を用いて取得した。あらゆる群および両方のフェーズで、ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）型マウスは、その野生型（＋／＋）同腹マウスよりも記録される尻込み（paw flinching）の回数が有意に少ないことを示した。
ＡＡＫ１ノックアウトマウスの研究により、ＡＡＫ１遺伝子の破壊が、上記のホルマリン肢試験を用いて測定されるように、疼痛反応に影響を及ぼすことが分かった。同じ試験を用いて、ＡＡＫ１阻害剤の投与も疼痛反応に影響を及ぼしうることを確かめた。
開示の化合物をこのアッセイにて異なる用量で試験した。ガバペンチンおよびプレガバリンを正対照として用いた。結果が次の表２に示されており、ここで２００ｍｇ／ｋｇでのガバペンチンの効果を１００％応答とみなし、他の化合物の％応答は２００ｍｇ／ｋｇ用量のガバペンチンに相対させた値であり；「ｓｃ」は皮下投与を意味する。

Claims (16)

  1. （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
    （２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    ８−（（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５−シクロプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    （２Ｓ）−１−（（５−イソプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン；
    （２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン：ジアステレオマー１；
    （２Ｓ）−４−メチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン：ジアステレオマー２；
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−Ｎ−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−４−アミン；
    （２Ｓ）−１−（（５−イソプロピル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）−４−メチルペンタン−２−アミン；
    （２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）プロパン−２−アミン；
    ５,５,５−トリフルオロ−１−（（５−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−８−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−Ｎ−エチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
    メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）イソブチルアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−イソプロピル （８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    ８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
    メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）−３,５−ジフルオロベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    メチル （８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−エチル （８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    Ｎ−（８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−エチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−１,９−ジクロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−エチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−クロロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    メチル （８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−シアノ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    エチル （８−（（２−アミノ−１,１−ジュウテロ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５,５−ジュウテロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アセトアミド−４−メチルペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（４−メチル−２−（メチルスルホンアミド）ペンチル）オキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン；および
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−９−クロロ−２−メチル−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−５−オン；
    より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ３アルキル（該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、ハロ、およびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基で置換されてもよく）より独立して選択されるか；または
    Ｒ１およびＲ２は一緒になってオキソであるか；あるいは
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン環を形成し；
    Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＹまたはＣ２−Ｃ８アルキルであり、ここで該Ｃ２−Ｃ８アルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、−ＮＲｘＲｙ、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキル（該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシＣ２−Ｃ３アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノおよびヒドロキシより独立して選択される１、２または３個の基でさらに置換されてもよい）より独立して選択される１、２、３または４個の基で置換されてもよく；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノ、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ３ハロアルキルカルボニルアミノ、およびヒドロキシより選択され；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ３シクロアルキル、およびハロより選択され；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、アミノより選択され；
    Ｒｘは水素またはハロであり；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルより選択される：ただしＲｘが水素である場合、Ｒ７はＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；
    Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シアノ、およびハロより選択され；
    ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員ないし６員の環を形成し；および
    Ｙは、
    より選択され；
    ここで、Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルより選択され；
    ｎは０、１、２、または３であり；
    Ｒ１０は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、およびＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立して選択され；および
    Ｒ１１は、各々、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシより独立して選択される］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｒ３がＣ２−Ｃ８アルキルであって、ここで該Ｃ２−Ｃ８アルキルは１個のアミノ基で置換されてもよく；
    Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、およびアミノより選択され；
    Ｒ５が水素であり；
    Ｒ６が水素であり；
    Ｒｘが水素またはハロであり；
    Ｒ７が水素およびＣ１−Ｃ３ハロアルコキシより選択される：ただし、Ｒｘが水素である場合、Ｒ７はＣ１−Ｃ３ハロアルコキシであり；および
    Ｒ８が水素である、ところの請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）オキシ）−１０−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−メチル （８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−Ｎ−（８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−１０−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；および
    （Ｓ）−８−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−１０−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［３,４−ｃ］ピリジン−２−アミン
    より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. 医薬的に許容される量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
  6. 医薬的に許容される量の請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
  7. アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  8. アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  9. ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  10. 疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 疼痛が神経因性疼痛である、請求項１０に記載の方法。
  12. 神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害である、請求項１１に記載の方法。
  13. ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  14. 疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 疼痛が神経因性疼痛である、請求項１４に記載の方法。
  16. 神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害である、請求項１５に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017504630A (ja) * 2014-01-29 2017-02-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アリールラクタムキナーゼ阻害剤

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014130258A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1)
WO2015006100A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide kinase inhibitors
CN105979950A (zh) 2013-10-11 2016-09-28 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
US9902722B2 (en) 2014-04-02 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
WO2016164295A2 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridines as kinase inhibitors
CN108290843B (zh) 2015-10-01 2021-08-24 百时美施贵宝公司 联芳基激酶抑制剂
CN112142655A (zh) 2015-10-01 2020-12-29 百时美施贵宝公司 联芳基激酶抑制剂
WO2024099430A1 (zh) * 2022-11-10 2024-05-16 西藏海思科制药有限公司 一种含aak1抑制剂的药物组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896137A (en) * 1974-03-11 1975-07-22 Smithkline Corp 8-alkyl and alkenyl-10-hydroxy-5h(1)benzopyranopyridine derivatives and uses thereof
JP2010530217A (ja) * 2007-05-29 2010-09-09 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 造骨活性及び破骨活性の調節に関与する分子、並びにその使用法
JP2015513557A (ja) * 2012-03-09 2015-05-14 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療に対するアダプター関連キナーゼ１の阻害

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
JP2003510349A (ja) * 1999-10-07 2003-03-18 ノヴァ−ニューロン インコーポレーテッド 線条体機能に必要な遺伝子、その使用、およびそれを調節するための化合物
NZ580418A (en) 2003-08-06 2012-03-30 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
WO2006016548A1 (ja) 2004-08-09 2006-02-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
US8703953B2 (en) * 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896137A (en) * 1974-03-11 1975-07-22 Smithkline Corp 8-alkyl and alkenyl-10-hydroxy-5h(1)benzopyranopyridine derivatives and uses thereof
JP2010530217A (ja) * 2007-05-29 2010-09-09 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 造骨活性及び破骨活性の調節に関与する分子、並びにその使用法
JP2015513557A (ja) * 2012-03-09 2015-05-14 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療に対するアダプター関連キナーゼ１の阻害

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017504630A (ja) * 2014-01-29 2017-02-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アリールラクタムキナーゼ阻害剤

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