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JP2016523924A - Ｈｃｖの治療方法 - Google Patents

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JP2016523924A JP2016524313A JP2016524313A JP2016523924A JP 2016523924 A JP2016523924 A JP 2016523924A JP 2016524313 A JP2016524313 A JP 2016524313A JP 2016524313 A JP2016524313 A JP 2016524313A JP 2016523924 A JP2016523924 A JP 2016523924A
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ブラン，スコット・シー
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アウニ，ワリード・エム
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クレイン，チェリー・イー
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Abstract

本発明は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２、３または４を治療するためのインターフェロンフリー治療に関する。１つの態様では、前記治療はＨＣＶ遺伝子型１ｂまたは４に感染している被験者に対して化合物１、リトナビル及び化合物２を投与することを含み、前記治療はインターフェロンの投与を含まず、前記治療を１２週間続ける。好ましくは、前記治療はリバビリンの投与を含まない。

Description

本発明はＨＣＶに対するインターフェロンフリー治療に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はフラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープＨＣＶビリオンは、１つの連続したオープンリーディングフレーム中のすべての公知ウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含んでいる。このオープンリーディングフレームはおおよそ９５００個のヌクレオチドを含み、約３０００個のアミノ酸の１つの大きいポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１及びＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、並びに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂからなる。
慢性ＨＣＶ感染は肝硬変及び肝細胞癌を含めた進行性肝病変を伴っている。Ｃ型慢性肝炎はペグインターフェロン−αをリバビリンと一緒に用いて治療され得る。多くの使用者が有害事象を被るので有効性及び耐容性に対する実質的制限が残っており、身体からのウイルス排除はしばしば不完全である。従って、ＨＣＶ感染を治療するための新しい治療法が要望されている。
リバビリンなしの２−ＤＡＡレジメンの異なる治療期間のウイルス学的持続陰性化（ＳＶＲ）パーセンテージの予測中央値及び９０％信頼区間を示す。ここで、２ＤＡＡは（ｉ）化合物１とリトナビル（化合物１／ｒ）及び（ｉｉ）化合物２を含む。
本発明は、ＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１ｂ、２、３または４に対する治療方法に関する。この治療は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２、３または４に感染している患者に対して化合物１またはその医薬的に許容され得る塩、及び化合物２またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む。この治療はインターフェロンの投与を含まない。薬物動態を改善するために、化合物１またはその塩をリトナビルまたは別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）と共投与することが好ましい。
本発明の治療レジメンは通常完全治療を構成し、その後のインターフェロン含有レジメンを意図していない。従って、本明細書中に記載されている治療または使用は通常その後のインターフェロン含有治療を含まない。
本発明の治療レジメンを１２週間以上続けないことが好ましい。より好ましくは、本発明の治療レジメンを８〜１２週間、例えば８、９、１０、１１または１２週間続ける。非常に好ましくは、本発明の治療レジメンを１２週間続ける。
化合物１（
Figure 2016523924
 ）は、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミドとしても公知である。化合物１は強力なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。化合物１の合成及び処方は、いずれもその全体を参照により本明細書に組み入れる米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号及び第２０１１／０３１２９７３号に記載されている。
化合物２（
Figure 2016523924
 ）は、ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（４，４’−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザンジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル）ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメートとしても公知である。化合物２の製造及び処方は、いずれもその全体を参照により本明細書に組み入れる米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号及び第２０１２／０２５８９０９号に記載されている。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、化合物１を例えば１００ｍｇ １日１回（ＱＤ）、化合物２を２５ｍｇ ＱＤ、及びリトナビルを１００ｍｇ ＱＤ投与し得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、化合物１、リトナビル及び化合物２は例えば単一剤形中に共処方され得る。好ましくは、化合物１、リトナビル及び化合物２は単一剤形中に共処方され得る。より好ましくは、化合物１、リトナビル及び化合物２は各々親水性ポリマー及びその医薬的に許容され得る界面活性剤を含む非晶質固体分散物中に処方される。化合物１、リトナビル及び化合物２を同一の固体分散物中に処方してもよい。化合物１、リトナビル及び化合物２を別々の固体分散物中に処方した後、一緒に混合して、単一固体剤形を形成してもよい。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、化合物１、リトナビル及び化合物２は例えば７５ｍｇの化合物１、５０ｍｇのリトナビル及び１２．５ｍｇの化合物２を含む単一剤形中に共処方され得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、本発明の治療レジメンは例えば更に患者に対してリバビリンを投与することを含み得る。好ましくは、本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、本発明の治療レジメンはリバビリンの投与を含まない。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は治療未経験患者、インターフェロン無反応者またはインターフェロン非反応者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は治療経験患者（例えば、インターフェロン無反応者またはインターフェロン非反応者）であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は非肝硬変性の治療未経験患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は非肝硬変性の治療経験患者（例えば、インターフェロン無反応者またはインターフェロン非反応者）であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有している治療未経験患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有している治療経験患者（例えば、インターフェロン無反応者またはインターフェロン非反応者）であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有しているインターフェロン無反応者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有しているインターフェロン非反応者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は肝硬変を有していない患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は肝硬変患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、化合物１／ｒ及び化合物２を下記する化合物３（Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド）と一緒にも使用し得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、化合物１／ｒ及び化合物２はＱＤ投与され得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、化合物１／ｒ及び化合物２はＱＤ投与され得、化合物３も投与するならば化合物３はＢＩＤ投与され得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、化合物１／ｒ及び化合物２はＱＤ投与され得、化合物３も投与するならば化合物３はＱＤ投与され得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者はＨＣＶ ＧＴ １に感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者はＨＣＶ ＧＴ １ａに感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者はＨＣＶ ＧＴ １ｂに感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者はＨＣＶ ＧＴ ４に感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は肝硬変を有していないＨＣＶ ＧＴ １に感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は肝硬変を有していないＨＣＶ ＧＴ １ａに感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は肝硬変を有していないＨＣＶ ＧＴ １ｂに感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は肝硬変を有していないＨＣＶ ＧＴ ４に感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有しているＨＣＶ ＧＴ １に感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有しているＨＣＶ ＧＴ １ａに感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有しているＨＣＶ ＧＴ １ｂに感染している患者であり得る。
本発明の方法または治療レジメン、或いは本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、患者は代償性肝硬変を有しているＨＣＶ ＧＴ ４に感染している患者であり得る。
１つの態様で、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂに対する治療方法に関する。この治療は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂに感染している患者に対して化合物１またはその医薬的に許容され得る塩、及び化合物２またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含み、治療は患者に対するインターフェロンの投与を含まない。治療を８〜１２週間続け得る。例えば、この治療を８、９、１０、１１または１２週間続け得る。好ましくは、治療を１２週間続ける。
好ましくは、化合物１をリトナビルと共投与する。リトナビルの代わりに、コビシスタットのような別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤も使用し得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は治療未経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は治療経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者はインターフェロン無反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者はインターフェロン非反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性の治療未経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性の治療経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性のインターフェロン無反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性のインターフェロン非反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有している治療未経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有している治療経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有しているインターフェロン無反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有しているインターフェロン非反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、患者は肝硬変を有していない患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、患者は肝硬変患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、患者は代償性肝硬変を有している患者であり得る。
本発明のこの態様、或いはその実施形態または実施例において、治療レジメンは更に患者に対してリバビリンを投与することを含み得る。好ましくは、本発明のこの態様、或いはその実施形態または実施例において、治療レジメンは患者に対するリバビリンの投与を含まない。
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型４に対する治療方法に関する。この治療は、ＨＣＶ遺伝子型４に感染している患者に対して化合物１またはその医薬的に許容され得る塩、及び化合物２またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含み、治療は患者に対するインターフェロンの投与を含まない。治療を８〜１２週間続け得る。例えば、治療を８、９、１０、１１または１２週間続け得る。好ましくは、治療を１２週間続ける。
好ましくは、化合物１をリトナビルと共投与する。リトナビルの代わりに、コビシスタットのような別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤も使用し得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は治療未経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は治療経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者インターフェロン無反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者はインターフェロン非反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性の治療未経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性の治療経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性のインターフェロン無反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は非肝硬変性のインターフェロン非反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有している治療未経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有している治療経験患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有しているインターフェロン無反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療を受ける患者は代償性肝硬変を有しているインターフェロン非反応者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、患者は肝硬変を有していない患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、患者は肝硬変患者であり得る。
本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、患者は代償性肝硬変を有している患者であり得る。
好ましくは、本発明のこの態様の方法または治療レジメンにおいて、治療レジメンは患者に対してリバビリンを投与することを含む。或いは、本発明のこの態様の方法、或いはその実施形態または実施例において、治療レジメンは患者に対するリバビリンの投与を含まない。
本発明中で使用されているインターフェロンの非限定例には、ペグ化インターフェロン（ペグＩＦＮ）、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａまたはペグ化インターフェロン−α−２ｂが含まれる。インターフェロンの具体例には、ペガシス、ペグイントロン、ロフェロンＡ、またはイントロンＡが含まれるが、これらに限定されない。リバビリン（ＲＢＶ）の具体例には、コペガス、レベトール、またはリバスフェアが含まれるが、これらに限定されない。
ＧＵＩＤＡＮＣＥ ＦＯＲ ＩＮＤＵＳＴＲＹ−ＣＨＲＯＮＩＣ ＨＥＰＡＴＩＴＩＳ Ｃ ＶＩＲＵＳ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ：ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ ＤＩＲＥＣＴ−ＡＣＴＩＮＧ ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ ＡＧＥＮＴＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ（ＦＤＡ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１０，ドラフトガイダンス）は、治療未経験、部分反応、反応再発（すなわち、リバウンド）及び無反応患者を規定している。インターフェロン非反応患者には、無反応者、部分反応者及びリバウンド患者が含まれる。
ＨＣＶ治療の反応性または有効性を評価するために各種指標を使用し得る。１つの指標は、４週間治療後被験者においてＨＣＶが検出不可能であることを意味するウイルス学的超早期陰性化（ＲＶＲ）である。別の指標は、１２週間治療後被験者のウイルス量が＞２ｌｏｇ１０減少していることを意味するウイルス学的早期陰性化（ＥＶＲ）である。別の指標は、１２週間治療後ＨＣＶが被験者の血清中に検出不可能であることを意味する完全ＥＶＲ（ｃＥＶＲ）である。別の指標は、ＲＶＲ及びｃＥＶＲの両方の達成、すなわち４週目及び１２週目にＨＣＶが検出不可能であることを意味する延長ＲＶＲ（ｅＲＶＲ）である。別の指標は、治療終了時に検出可能なウイルスの存在または不在（ＥＯＴＲ）である。別の指標は、本明細書中では治療終了時及び治療後少なくとも８週目にウイルスが検出不可能である（ＳＶＲ８）ことを意味するＳＶＲである。好ましくは、治療終了時及び治療終了後少なくとも１２週目にウイルスが検出不可能である（ＳＶＲ１２）。より好ましくは、治療終了時及び治療終了後少なくとも１６週目にウイルスが検出不可能である（ＳＶＲ１６）。非常に好ましくは、治療終了時及び治療終了後少なくとも２４週目にウイルスが検出不可能である（ＳＶＲ２４）。所望の治療は有意に高いＳＶＲ率を達成すべきである。
好ましくは、本発明の治療レジメンは少なくとも８０％のＳＶＲ１２率を達成する。より好ましくは、本発明の治療レジメンは少なくとも９０％のＳＶＲ１２率を達成する。非常に好ましくは、本発明の治療レジメンは少なくとも９５％のＳＶＲ１２率を達成する。
本発明の治療レジメンは、患者に対して１つ以上の他のＨＣＶ直接作用型物質（ＤＡＡ）、例えば他のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、他のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、シクロフィリン阻害剤またはその組合せを投与することをも含み得る。
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の非限定例には、テラプリビル（Ｖｅｒｔｅｘ）、ボセプリビル（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）及びＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）が含まれる。他の適当なプロテアーゼ阻害剤には、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ダノプレビル（ＲＧ７２２７／ＩＴＭＮ−１９１，Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル（ＭＫ−７００９，Ｍｅｒｃｋ）、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）及びＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）が含まれるが、これらに限定されない。
非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の非限定例には、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）及びＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）が含まれる。ヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の非限定例には、ＧＳ−７９７７（Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の他の適当な非限定例には、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリビブリ、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）及びＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）が含まれる。
ＮＳ５Ａ阻害剤の非限定例には、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）及びＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。適当なＮＳ５Ａ阻害剤の他の非限定例には、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）及びＡ−６８９（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
シクロフィリン阻害剤の非限定例には、アリスポリビル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＆ Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）が含まれる。
化合物１（または、その医薬的に許容され得る塩）及び化合物２（または、その医薬的に許容され得る塩）は肝硬変を有しているＨＣＶ患者を治療するために使用され得る。患者はＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５または６、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染し得、肝硬変は代償性または非代償性であり得る。方法は、患者に対して化合物１またはその医薬的に許容され得る塩、及び化合物２またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含み、治療は患者に対するインターフェロンの投与を含まない。治療を８〜１２週間続け得る。例えば、治療を８、９、１０、１１または１２週間続け得る。好ましくは、治療を１２週間続ける。より長い治療期間（例えば、２４週間）またはより短い治療期間も使用可能である。リバビリンを投与してもよい。或いは、治療はリバビリンの投与を含まない。好ましくは、治療は、更にリバビリン及びＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンフミド（または、その医薬的に許容され得る塩）を投与することを含む。米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号を参照されたい。薬物動態を改善するために、化合物１またはその塩をリトナビルまたは別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）と共投与することが好ましい。現在臨床治験で試験中の他の公知のＤＡＡ配合剤も類似のレジメンで肝硬変患者を治療するために使用し得る。
上記した実施形態及び以下の実施例が非限定的例として提示されていることを理解すべきである。本発明の範囲内の各種変化及び改変は本明細書の記載から当業者に自明であろう。
［実施例１］
ＨＣＶ遺伝子型１ｂのインターフェロン及びリバビリンフリー治療
治療未経験患者及びペグＩＦＮ／ＲＢＶ前治療無反応者は化合物１（１５０ｍｇ ＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇ ＱＤ）及び化合物２（２５ｍｇ ＱＤ）を１２週間服用した。慢性ＨＣＶ遺伝子型１ｂ感染を有する４２人の治療未経験患者及び４０人のペグＩＦＮ／ＲＢＶ前治療無反応者を登録した。すべての患者が非肝硬変性であった。ベースライン特性を表１に示す。治療の４及び１２週目に観察されたＨＣＶ ＲＮＡが＜２５ＩＵ／ｍＬ（検出限界）の率、及び観察されたＳＶＲ４率（治療後４週目に＜２５ＩＵ／ｍＬのＨＣＶ ＲＮＡを有する患者の％）を表１に要約する。ＳＶＲ４率は治療未経験患者の中で１００％、無反応者の中で８７．９％であった。
更なる追跡から、治療後８週目に実際検査した３９人の治療未経験患者のうち患者の１００％が検出可能なＨＣＶ ＲＮＡを有しておらず、治療後１２週目に実際検査した３０人の治療未経験患者のうち患者の９７％（２９／３０）が検出可能なＨＣＶ ＲＮＡを有していなかったことが分かった。追跡検査から、４２人の治療未経験患者のうちの４０人の患者がＳＶＲ１２を達成し、残り２人の患者は追跡不能のためにＳＶＲ１２を達成しなかったことが分かった。
検査から、治療後４週目に実際検査した３９人の無反応者のうち患者の９０％（３５／３９）が検出可能なＨＣＶ ＲＮＡを有していなかったことも分かった。治療後８週目での更なる検査から、実際検査した無反応者の８７％（２６／３０）が検出可能なＨＣＶ ＲＮＡを有していなかったことが分かった。追跡検査から、４０人のペグＩＦＮ／ＲＢＶ前治療無反応者の中で３６人の患者がＳＶＲ１２を達成したことが分かった。
８２人の患者の中には、有害事象（ＡＥ）または検査値異常のために継続できなかった患者はいなかった。２例の重大なＡＥ（いずれも治験薬と無関係であった）があった。２人の被験者がＡＥのために治験薬を中断した。１例の中断は多分治験薬（上昇したＡＬＴ、ＡＳＴ及びビリルゾン）に関係していた。これらの値は再開した治療中または完了後改善した。
Figure 2016523924
［実施例２］
ＨＣＶ遺伝子型４のインターフェロンフリー治療に対する臨床モデリング
インターフェロンフリーＨＣＶ治療の適切な用量及び期間をＤＡＡの組合せを用いて評価するための新規な臨床モデルは、参照により本明細書に組み入れる米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号の実施例６に記載されている。薬物動態及びウイルスダイナミックモデルパラメーターを推定するために、化合物１及び化合物２の臨床研究及びインビトロレプリコン実験からのデータを使用した。遺伝子型４のインビボパラメーターを遺伝子型１についてのインビボ及びインビトロデータ間の関係に基づいてインビトロデータを用いて概算した。このモデルは、化合物１（１５０ｍｇ ＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇ ＱＤ）及び化合物２（２５ｍｇ ＱＤ）の組合せを８または１２週間投与後、遺伝子型４治療未経験患者の９０％以上がＳＶＲを達成し得ることを予測している。図１を参照されたい。図１は、インターフェロンなしで化合物１、リトナビル及び化合物２の組合せを用いる各種治療期間に対する予測中央ＳＶＲパーセンテージ（“％ ＳＶＲ”）及び９０％信頼区間（各ＳＶＲパーセンテージカラムの上部の縦棒）を示す。レジメン中にリバビリンを含めると類似またはより良好のＳＶＲ率が予測される。
［実施例３］
ＨＣＶ遺伝子型４のインターフェロンフリー治療の臨床研究
ＨＣＶ遺伝子型４のインターフェロンフリー治療の臨床研究を実施した。研究に２つのＨＣＶ ＧＴ ４感染を有する治療未経験患者群を登録し、各群に約４０人の患者を含めた。両群の各患者に対して化合物１（１５０ｍｇ ＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇ ＱＤ）及び化合物２（２５ｍｇ ＱＤ）を投与した。第１群の患者には体重基準のリバビリンも投与したが、第２群には投与しなかった。これらの患者のベースライン特性を表２に要約する。
１２週間治療後、患者の第１群（リバビリンあり）は約１００％のＳＶＲ１２率を達成し、第２群（リバビリンなし）は約９０％のＳＶＲ１２を達成した。
Figure 2016523924
別のアームでは、４９人のＨＣＶ ＧＴ ４感染を有するインターフェロン部分／無反応者または再発者を登録し、化合物１（１５０ｍｇ ＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇ ＱＤ）、化合物２（２５ｍｇ ＱＤ）及びリバビリンを用いて１２週間治療した。この群の患者のＳＶＲ４は１００％であった。４９人の患者のうち７人を治療後１２週目に検査し、ＳＶＲ１２は１００％であった。
更なる解析から、リバビリンを含むまたは含まない化合物１／リトナビル＋化合物２が異なるＧＴ ４サブタイプを有する患者の中で高いＳＶＲ率を達成したことが分かった。従って、ＧＴ ４を治療するための本発明の方法または治療レジメン、或いはＧＴ ４を治療するための本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、治療を開始する前に特定ＧＴ４サブタイプを同定することは任意である。例えば、ＧＴ ４を治療するための本発明の方法または治療レジメン、或いはＧＴ ４を治療するための本明細書中に記載されている態様、実施形態または実施例において、方法が治療開始前に特定ＧＴ４サブタイプを同定することを含まないことが好ましい。
［実施例４］
ＨＣＶ遺伝子型１ｂのインターフェロンフリー治療の臨床研究
本研究は二重盲検対照トライアルであった。被験者を化合物１（１５０ｍｇ ＱＤ）、リトナビル（１００ｍｇ ＱＤ）、化合物２（２５ｍｇ ＱＤ）及び化合物３（２５０ｍｇ ＢＩＤ）と一緒に体重基準のリバビリン（１０００ｍｇまたは１２００ｍｇ／日，ＢＩＤ分割，アームＡ）またはリバビリンの代わりにプラセボ（アームＢ）を用いる１２週間の治療にランダム化（１：１）した。化合物３は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（
Figure 2016523924
 ）である。国際出願公開ＷＯ２００９／０３９１２７を参照されたい。
４１９人の被験者が上記レジメンを服用し、ベースライン特性を表３に示す。これらの被験者はＨＣＶ ＧＴ １ｂに感染しており、治療未経験で非肝硬変性であった。ＳＶＲ１２率（治療企図解析）は９９．５％（アームＡ）、９９．０％（アームＢ）であり、リバビリンなしの上記レジメンを服用した被験者では、治療に基づくウイルス学的反応欠如または治療後再発はなかった。アームＡ中の１９人の被験者及びアームＢ中の０人の被験者（Ｐ＜０．００１）が＜１０ｇ／ｄＬのヘモグロビンを有していた。アームＡ及びＢ中の最も一般的な有害事象は頭痛（２４．３％対２３．４％，Ｐ＝ＮＳ）及び疲労（２１．４％対２３．０％，Ｐ＝ＮＳ）であった。有害事象のために中断した被験者はいなかった。
Figure 2016523924
本研究から、ＨＣＶ ＧＴ−１ｂ感染の治療のためにＲＢＶを含んでいるまたはいない化合物１／ｒ、化合物２及び化合物３の組合せは非常に有効であり且つ安全であることが分かる。両レジメンは、テラプレビル＋ペグＩＦＮ／ＲＢＶの過去の率と比較して非劣性であり、優越であった。化合物１／ｒ、化合物２及び化合物３を用いて治療した場合、ＲＢＶを添加してもこのＧＴ−１ｂ集団に対して追加の臨床効果を与えないと見られる。
［実施例５］
ＨＣＶ遺伝子型１ｂのインターフェロンフリー治療の臨床研究
本実施例は、化合物１（１５０ｍｇ ＱＤ）＋リトナビル（１００ｍｇ ＱＤ）、化合物２（２５ｍｇ ＱＤ）及び化合物３（２５０ｍｇ ＢＩＤ）をＲＢＶと一緒に（アームＡ）またはＲＢＶなしで（アームＢ）１２週間服用するようにランダム化（１：１）したＨＣＶ ＧＴ１ｂ感染患者でのフェーズ３オープンラベル研究を記載する。各治療アーム毎に１２週間治療後のＳＶＲ率（ＳＶＲ１２）を過去のテラプレビル＋ペグＩＦＮ／ＲＢＶ閾値と比較した。治験薬を少なくとも１回服用したすべての患者で有害事象（ＡＥ）が記録された。いずれの患者も非肝硬変性であった。
１８７人の治療経験したランダム化ＧＴ１ｂ感染患者のうち、１８６人に治験薬を投与し、安全性解析に含めた。１７９人の患者に、化合物１／ｒ及び化合物２を共処方した薬剤を投与し、治療企図（ＩＴＴ）有効性解析に含めた。ＩＴＴ集団中、ペグＩＦＮ／ＲＢＶ前治療に対して３５．２％が無反応者であり、２８．５％が部分反応者であり、３６．３％が再発者であった。アームＡ及びＢ間で、それぞれ平均年齢（５４．２才対５４．２才）、性別（４９．５％対６０．０％ 男性）及びＩＬ２８Ｂ遺伝子型ＣＣ（１１．０％対７．４％）は同等であった。１２週間治療後、治療企図ＳＶＲ１２率はアームＡの場合９６．６％、アームＢの場合１００％であった（表４）。同様に高いＳＶＲ１２率が無反応者、部分反応者及び再発者で観察された。いずれの患者もウイルス学的反応欠如を示さなかった。アームＡ中の２人の患者はＡＥのために投薬を中断した。有害事象は通常軽度であり、アームＡ及びＢのそれぞれにおいて最も頻度の高いＡＥは疲労（３１．９％対１５．８％，Ｐ＝．０１５）、頭痛（２４．２％対２３．２％，Ｐ＞．０５）及び悪心（２０．９％対６．３％，Ｐ＝．００５）であった。ＲＢＶを服用した患者では、治療終了時に正常値の下限よりも低いヘモグロビン、＞３×正常値の上限のビリルビンを有している患者の割合がより高かった。アームＡでは、患者の１．１％（２／１８６）しか＜１０ｇ／ｄＬのヘモグロビンを経験しなかった。
Figure 2016523924
本研究から、ＲＢＶを含むまたは含まない化合物１／ｒ、化合物２及び化合物３の１２週間レジメンが高いＳＶＲ１２率（ＲＢＶあり ９６．６％，リバビリンあり １００％）を達成し、治療中断及び重大な有害事象の率が低いことから明らかなように通常耐性であったことが分かる。ＲＢＶを含まないレジメンはビリルビン上昇及びヘモグロビン低下を含めた臨床検査異常値の低率に関連していた。
［実施例６］
ＨＣＶ遺伝子型１ａのインターフェロンフリー治療の臨床研究
本研究では、リバビリンを体重に応じて１０００〜１２００ｍｇ／日の用量（体重が＜７５ｋｇならば１０００ｍｇ、体重が≧７５ｋｇならば１２００ｍｇ）で１日２回（群Ａ）、またはマッチングプラセボ（群Ｂ）のいずれかを１２週間盲検服用するために、ＨＣＶ遺伝子型１ａ感染している治療未経験患者をランダム化（１：２）した。すべての患者はオープンラベルの化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇを１日１回）及び化合物３（２５０ｍｇを１日２回）を１２週間服用した。治療期間から４８週間患者を追跡した。全部で３０５人の患者をランダム化し、治験薬を少なくとも１回服用した。ベースライン人口統計及び特性は典型的な北米または欧州ＧＴ １ａ感染しているＨＣＶ集団の代表であった。患者はすべて非肝硬変性であった。
化合物１／ｒ、化合物２及び化合物３を用いて１２週間治療後、治療から１２週間のウイルス学的持続陰性化率（ＳＶＲ１２）は群Ａにおいて９７．０％（９７／１００）、群Ｂにおいて９０．２％であった。群Ａ及び群ＢのＳＶＲ１２率はいずれも、肝硬変を有していないＨＣＶ遺伝子型１ａに感染している治療未経験成人におけるテラプレビル＋ペグインターフェロン／リバビリンの過去の率よりも非劣性であり、優越であった。
不均一に関する検査は、性別、ヒスパニックまたはラテン民族、年齢、線維化、ウイルス量及びＩＬ２８Ｂ遺伝子型の点でＳＶＲに有意差を示さなかった。両治療アームの場合、ＩＬ２８Ｂ ＣＣ遺伝子型を有する患者（群Ａでは１００％、群Ｂでは９７％）及び女性患者（群Ａでは１００％、群Ｂでは９５％）を含めてある部分群において少なくとも９５％のＳＶＲ１２率が観察された。群Ａ及び群Ｂ間の治療差は評価した部分群間で有意に異なっていなかった。
［実施例７］
ＨＣＶ遺伝子型１のインターフェロンフリー治療の臨床研究
本研究では、チャイルドピューＡ肝硬変を有している患者を化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇを１日１回）、化合物３（２５０ｍｇを１日２回）及び体重基準のリバビリンを用いて１２週間治療した。主要有効性解析は、過去のテラプレビルベースの閾値と比較して、４３％（非劣性）及び５４％（優越性）のＳＶＲ１２を達成した被験者の割合であった。
ふさわしい患者は、治療未経験であるかまたはペグインターフェロン／リバビリン前治療を受けた慢性のＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルが＞１０，０００ＩＵ／ｍＬの１８〜７０才の成人であった。患者はすべて、肝生検またはフィブロスキャンを用いて記録されており、スクリーニング時に＜７のチャイルドピュークラスＡにより代償されると規定されており、現在または過去にチャイルドピューＢまたはＣ分類の臨床証拠がない肝硬変を有していた。
患者をペグインターフェロン／リバビリンを用いる前治療に従って治療経験者または治療未経験者に階層化した。治療経験患者は、ＨＣＶサブタイプ及びペグインターフェロン／リバビリン前治療に対する非反応のタイプにより非反応者、部分反応者または再発者に階層化した。治療期間中、患者は化合物３（２５０ｍｇを１日２回）及びリバビリン（体重に応じて１０００ｍｇ〜１２００ｍｇを１日２回に分けて）と共処方した化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇを１日１回）を１２週間服用した。
上記したレジメンに従って１２週間治療後、ＳＶＲ１２率は９１．８％であった（研究した全部で２０８人の患者のうちの１９１人の患者がＳＶＲ１２を達成した）。表５に異なる患者集団の中のＳＶＲ１２率を要約する。ＳＶＲ１２率は肝硬変を有しているＨＣＶ遺伝子型１感染患者において過去のテラプレビル＋ペグインターフェロン／リバビリン閾値よりも非劣性であり、優越であった。
１２週間の治療終了時に、ベースライン上昇を有する殆どの患者で肝酵素は正常化した。ベースライン時＞ＵＬＮ値を有する患者の４７／６７（７０．１％）では、治療の終了時に活性化部分トロンボプランスチン時間は正常化した。平均総ビリルビン値は治療終了時までに低下し、治療後正常化した。要するに、１２週間の治療により、ＳＶＲ率が上昇し、肝硬変を有している患者でしばしば見られる肝関連化学及び凝固プロフィール異常が正常化した。
Figure 2016523924
［実施例８］
ＨＣＶ遺伝子型１のインターフェロンフリー治療の臨床研究
このランダム化二重盲検プラセボ対照多施設トライアルでは、６３１人の非肝硬変性ＨＣＶ遺伝子型１に感染している治療未経験患者を活性レジメン（アームＡ；４７３人の患者）またはマッチングプラセボ（アームＢ；１５８人の患者）に割り当てた（３：１）。アームＡには、１２週の二重盲検期間中化合物３（２５０ｍｇを１日２回）及び体重基準のリバビリン（体重が＜７５ｋｇならば１０００ｍｇ／日、体重が≧７５ｋｇならば１２００ｍｇ／日）と共処方した化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇを１日１回）の投与を含めた。この期間中、アームＢ患者はマッチングプラセボを服用した。アームＡ患者の５．５％では有害事象のためにリバビリン用量を変更した。
主要エンドポイントは１２週間治療後のウイルス学的持続陰性化（ＳＶＲ１２）であった。主要解析は、アームＡの反応率をテラプレビル及びペグインターフェロン／リバビリンを服用した非肝硬変性の治療未経験患者の過去の対照反応率と比較した。ランダム化はＨＣＶサブタイプ（１ａ，非１ａ）及びＩＬ２８Ｂ遺伝子型（ＣＣ，非ＣＣ）により階層化した。
修飾治療企図ＳＶＲ１２率は、アームＡの場合９６．２％（全部で４７３人のアームＡ患者のうちの４５５人の患者がＳＶＲ１２を達成した）であった。この率は、テラプレビル＋ペグインターフェロン／リバビリンの過去の対照ＳＶＲ率より非劣性であり、優越であった。ＳＶＲ１２率は、ＨＣＶ遺伝子型１ａに感染している患者では９５．３％（３０７／３２２）、ＨＣＶ遺伝子型１ｂに感染している患者では９８．０％（１４８／１５１）であった。これらの率はそれぞれの部分群の過去の対照ＳＶＲ率より優越であった。ＳＶＲ１２率は、ＩＬ２８Ｂ遺伝子型（ＣＣ：９６．５％，非ＣＣ：９６．０％）、人種（黒人：９６．４％，非黒人：９６．２％）、ベースライン線維化スコア（Ｆ０−Ｆ１：９７．０％，Ｆ２：９４．３％，≧Ｆ３：９２．５％）、またはベースラインＨＣＶ ＲＮＡレベル（＜８００，０００ＩＵ／ｍＬ：９８．１％，≧８００，０００ＩＵ／ｍＬ：９５．７％）を含めた特性に関係なく同様に高かった。リバビリン用量を変更した患者でのＳＶＲ１２率は９３．５％（２９／３１）、変更なしの患者では９６．４％（４２６／４４２）であった。ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２の患者でも、ＳＶＲ１２率は高かった（９１．５％）。
［実施例９］
ＨＣＶ遺伝子型１のインターフェロンフリー治療の臨床研究
このフェーズ３臨床研究では、１２週間の二重盲検期間中３９４人の患者をアクティブレジメンまたはプラセボにランダム化（３：１）した。ランダム化スケジュールは過去のペグインターフェロン／リバビリン治療に対する反応のタイプ（再発、部分反応または無反応）及びＨＣＶサブ遺伝子型（１ａ，非１ａ）により階層化した。二重盲検期間中、アクティブレジメンにランダム化された患者は、化合物３（２５０ｍｇを１日２回）及び体重基準のリバビリン（体重が＜７５ｋｇならば１０００ｍｇ／日、体重が≧７５ｋｇならば１２００ｍｇ／日；いずれも１日２回に分割）と共処方した化合物１／ｒ／化合物２（１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２５ｍｇを１日１回）を１２週間経口服用した。この期間中、患者をマッチングプラセボピルにランダム化した。治療割当は二重盲検期間中研究者、患者及びスポンサーに隠した。本研究に登録した患者はすべて、過去再発した（治療終了時にＨＣＶ ＲＮＡは検出不可能であったが、その後検出可能となった）、部分反応した（治療１２週目のＨＣＶ ＲＮＡは≧２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ減少したが、治療終了時に検出可能であった）、または無反応の（治療１２週目または４週目にそれぞれＨＣＶ ＲＮＡが＜２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬまたは＜１ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ減少した）非肝硬変性のＨＣＶ遺伝子型１に感染しているペグインターフェロン／リバビリンの２つの治療の経験患者であった。
主要エンドポイントは１２週間治療後のウイルス学的持続陰性化（ＳＶＲ１２）であった。主要有効性解析は、アクティブレジメン患者におけるこの率をテラプレビル及びペグインターフェロン／リバビリンを服用したＨＣＶ遺伝子型１に感染している非肝硬変性の治療経験患者における過去の反応率と比較した。
アクティブレジメンを受けた患者のＳＶＲ１２率は９６．３％であった（アクティブレジメンを受けた２９７人の患者のうちの２８６人がＳＶＲ１２を達成した）。これは、テラプレビル及びペグインターフェロン／リバビリンに対する過去の対照ＳＶＲ率よりも非劣性であり、優越であった。ＨＣＶサブタイプ１ａ及び１ｂを有するＨＣＶ感染患者のＳＶＲ１２率はそれぞれ９６．０％（１６６／１７３）及び９６．７％（１１９／１２３）であった。ＳＶＲ１２を達成した１人の患者の場合ＨＣＶサブタイプが測定できなかった。ＳＶＲ１２率は過去再発者では９５．３％（８２／８６）、部分反応者では１００％（６５／６５）、無反応者では９５．２％（１３９／１４６）であった。ＳＶＲ１２率は人種、年齢、線維化スコア及びＩＬ２８Ｂ遺伝子型を含む特性の異なる部分群でも高かった。
２９３人の患者のうちの７人（２．４％）が治療後ウイルス再発を経験した。再発時も７人の患者のうちの６人がレジメン中に含まれている３つの直接作用型抗ウイルス剤の１つに対して耐性を与えることが公知の少なくとも１つの変異株を有していた。ウイルス学的反応欠如時に、５人の遺伝子型１ａ感染患者において最も頻繁に検出された変異株はＮＳ３中のＤ１６８Ｖ（２／５）、ＮＳ５Ａ中のＭ２８Ｖ（３／５）及びＱ３０Ｒ（２／５）、及びＮＳ５Ｂ中のＳ５５６Ｇ（２／５）であった。ウイルス学的反応欠如時に、遺伝子型１ｂ感染患者のうちの１人はＮＳ３、ＮＳ５ＡまたはＮＳ５Ｂ中に耐性関連変異株を有していなかった。他の遺伝子型１ｂ感染患者はＮＳ３中のＹ５６Ｈ及びＤ１６８Ａ、ＮＳ５Ａ中のＹ９３Ｈ、及びＮＳ５Ｂ中のＣ３１６Ｎ＋Ｓ５５６Ｇを有していた。
［実施例１０］
ＨＣＶ遺伝子型２のインターフェロンフリー治療の臨床研究
本研究では、３７人の慢性ＨＣＶ ＧＴ２感染を有している非肝硬変性のペグインターフェロン／リバビリン（ペグＩＦＮ／ＲＢＶ）治療を経験した日本人成人を化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇまたは１５０ｍｇ／１００ｍｇ；ＱＤ）及び化合物２（ＱＤ）で１２週間治療した。これらの治療経験患者には、無反応者、部分反応者及び／または再発者を含めた。
ＳＶＲ１２及びＳＶＲ２４率は、化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇ）アームの場合５７．９％（Ｎ＝１９）、化合物１／ｒ（１５０ｍｇ／１００ｍｇ）アームの場合７２．２％（Ｎ＝１８）であった。化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇ）＋化合物２で治療した８人のＧＴ２ｂ感染患者のうちの２人がＳＶＲ２４を達成した。化合物１／ｒ（１５０ｍｇ／１００ｍｇ）＋化合物２で治療した８人のＧＴ２ｂ感染患者のうちの３人がＳＶＲ２４を達成した。化合物１／ｒ（１００ｍｇ／１００ｍｇ）＋化合物２で治療した１１人のＧＴ非２ｂ感染患者のうちの９人がＳＶＲ２４を達成した。化合物１／ｒ（１５０ｍｇ／１００ｍｇ）＋化合物２で治療した１０人のＧＴ２ｂ感染患者のすべてがＳＶＲ２４を達成した。
［実施例１１］
長期間オピオイド治療を受けたＨＣＶ ＧＴ１感染患者の臨床研究
このオープンラベル研究には、安定量のメサドン、またはブプレノルフィン±ナロキソン治療中の慢性ＨＣＶ ＧＴ１感染を有する非肝硬変性患者を登録した。患者を共処方した化合物１／ｒ／化合物２（２錠 ＱＤ）、化合物３（１錠 ＢＩＤ）及び体重基準のＲＢＶ（３Ｄ＋ＲＢＶ）を用いて１２週間治療した。ＳＶＲ１２（１２週間治療後のＨＣＶ ＲＮＡ ＜ＬＬＯＱ）を達成した患者のパーセンテージを治療企図解析で評価した。
３８人の患者（１９人はメサドン治療中、１９人はブプレノルフィン治療中）を登録した。平均年齢は４８．２才であり、６６％は男性であり、９５％は治療未経験であり、８４％はＧＴ１ａ感染を有しており、６８％はＩＬ２８ｂ 非ＣＣ遺伝子型を有していた。１人の患者は、治験薬と無関係の重大な有害事象（脳血管性事象及び肉腫）のために早めに中断した。残り３７人（９７．４％）の被験者のすべてがＳＶＲ１２を達成した。ウイルス学的反応欠如はなかった。最も頻繁な有害事象は悪心（５０％）、疲労（４７．４％）及び頭痛（３１．６％）であった。８人の患者は治療中＜１０ｇ／ｄＬのヘモグロビンを経験したので、ＲＢＶ用量の減少により対処した。メサドンまたはブプレノルフィンの用量の調節は報告されていなかった。安定量のメサドンまたはブプレノルフィン治療中の患者の中で、３Ｄ＋ＲＢＶレジメンは十分耐性であり、９７．４％のＳＶＲ１２率を達成した。
別の研究から、ＲＢＶを含むまたは含まない３Ｄレジメンがメサドンまたはブプレノルフィンを用いる長期間オピオイド代替治療中の患者において十分耐性であり、９５％を超える高いＳＶＲ１２率であったことも分かった。
［実施例１２］
Ｃ型感染及びＨＩＶ−１の両方に感染している患者の臨床研究
これは、１２週間の３Ｄ＋ＲＢＶレジメンを評価するランダム化オープンラベル研究であった。研究適格性は、ＨＣＶ治療未経験またはペグＩＦＮ／ＲＢＶ経験した、肝硬変（チャイルドピューＡ）の存在または不在、≧２００細胞／ｍｍ３のＣＤ４＋カウントまたは＞１４％のＣＤ４＋％、及び安定量のアタザナビルまたはラルテグラビルを含む抗レトロウイルスレジメンで抑制されている血漿ＨＩＶ−１ ＲＮＡを含めた。主要エンドポイントは１２週間治療後のＳＶＲ（ＳＶＲ１２）である。患者のベースライン特性を表６に要約する。
治療終了時（ＥＯＴＲ）及び４週間治療後（ＳＶＲ４）のウイルス学的反応は、それぞれ３０／３１人（９６．８％）及び２９／３１人（９３．５％）の患者で達成された。１人の患者は治療終了前に同意を取り下げたが、最後の治験訪問時（１０週目）にＨＣＶ ＲＮＡは検出不可能であった。別の患者は治療後２週目にウイルス再発を経験した。重大なＡＥを経験した患者またはＡＥのために治療薬を中断した患者はいなかった。主にアタザナビルを服用している患者では総ビリルビンの上昇が最も一般的な検査異常であった。すべての患者で＜２００コピー／ｍＬのＨＩＶ−１ ＲＮＡ抑制が維持された。
肝硬変を有しているまたは肝硬変を有していないＧＴ１ ＨＣＶ／ＨＩＶ−１の両方に感染している治療未経験及び治療経験患者において３Ｄ＋ＲＢＶで観察された高いウイルス学的陰性化率及び低い治療中断率は、このレジメンを服用しているＨＣＶ ＧＴ１のみに感染している集団における結果と一致している。
Figure 2016523924
本明細書の先の記載は例示及び説明を与えるが、網羅的であるとも、または本発明を開示されているまさにそのものに限定するとも意図されない。修飾及び改変は上の教示にてらして可能であり、または本発明の実施から獲得され得る。よって、本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等物により規定されることを留意されたい。

Claims (16)

  1. ＨＣＶ遺伝子型１ｂに感染している患者に対して化合物１またはその医薬的に許容され得る塩、及び化合物２またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法であって、前記治療は該患者に対するインターフェロン及びリバビリンのいずれの投与も含まず、前記治療を８〜１２週間続け、化合物１またはその塩をリトナビルと一緒に投与する前記方法。
  2. 前記治療を８週間続ける請求項１に記載の方法。
  3. 前記治療を１２週間続ける請求項１に記載の方法。
  4. 前記患者に対して１５０ｍｇの化合物１、１００ｍｇのリトナビル及び２５ｍｇの化合物２を１日１回投与することを含む請求項１〜３の１項に記載の方法。
  5. 化合物１、リトナビル及び化合物２は固体剤形中に共処方されている請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者は治療未経験患者である請求項１〜５の１項に記載の方法。
  7. 前記患者はインターフェロン無反応者である請求項１〜５の１項に記載の方法。
  8. ＨＣＶ遺伝子型４に感染している患者に対して化合物１またはその医薬的に許容され得る塩、及び化合物２またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法であって、前記治療は該患者に対するインターフェロンの投与を含まず、前記治療を８〜１２週間続け、化合物１またはその塩をリトナビルと一緒に投与する前記方法。
  9. 前記治療を８週間続ける請求項８に記載の方法。
  10. 前記治療を１２週間続ける請求項８に記載の方法。
  11. 更に、前記患者に対してリバビリンを投与することを含む請求項８〜１０の１項に記載の方法。
  12. 前記治療は前記患者に対するリバビリンの投与を含まない請求項８〜１０の１項に記載の方法。
  13. 前記患者に対して１５０ｍｇの化合物１、１００ｍｇのリトナビル及び２５ｍｇの化合物２を１日１回投与することを含む請求項８〜１２の１項に記載の方法。
  14. 化合物１、リトナビル及び化合物２は固体剤形中に共処方されている請求項１３に記載の方法。
  15. 前記患者は治療未経験患者である請求項８〜１４の１項に記載の方法。
  16. 前記患者はインターフェロン無反応者である請求項８〜１４の１項に記載の方法。
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