[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2016517877A - Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2016517877A
JP2016517877A JP2016511150A JP2016511150A JP2016517877A JP 2016517877 A JP2016517877 A JP 2016517877A JP 2016511150 A JP2016511150 A JP 2016511150A JP 2016511150 A JP2016511150 A JP 2016511150A JP 2016517877 A JP2016517877 A JP 2016517877A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
mmol
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
tetrahydrofuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016511150A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016517877A5 (ja
JP6263606B2 (ja
Inventor
トーマス　アレン　チャッピー
アレン チャッピー トーマス
ジョン ヘラール クリストファー
ジョン ヘラール クリストファー
リン コルモス ベサニー
リン コルモス ベサニー
ブライス タトル ジャミソン
ブライス タトル ジャミソン
ロバート ヴァーホスト パトリック
ロバート ヴァーホスト パトリック
Original Assignee
ファイザー・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インク filed Critical ファイザー・インク
Publication of JP2016517877A publication Critical patent/JP2016517877A/ja
Publication of JP2016517877A5 publication Critical patent/JP2016517877A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6263606B2 publication Critical patent/JP6263606B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、以下の式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義されている通りである］によって記述される通りの新たなクラスのトリアジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としての該化合物の使用を対象とする。【化１】

Description

本発明は、新たなクラスのトリアジン誘導体、ＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ：Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）は、ヌクレオチド環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ：ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ：ｃｙｃｌｉｃ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）から、それぞれのヌクレオチド一リン酸への加水分解に関与する細胞内酵素のクラスである。環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、それぞれアデニリルおよびグアニリルシクラーゼによって合成され、数種の細胞経路において二次メッセンジャーとして働く。
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、特に中枢神経系のニューロンにおいて、広範囲の細胞内プロセスを調節する細胞内二次メッセンジャーとして機能する。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰ−およびｃＧＭＰ−依存性キナーゼの活性化、ならびに、後続の、シナプス伝達の急性調節ならびに神経分化および生存に関与するタンパク質のリン酸化を包含する。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑性は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成および分解に関与する酵素の分子多様性によって示される。少なくとも１０のアデニリルシクラーゼ、２つのグアニリルシクラーゼおよび１１のホスホジエステラーゼのファミリーがある。さらに、異なる種類のニューロンは、これらのクラスのそれぞれの複数のアイソザイムを発現させることが公知であり、所与のニューロン内の異なるアイソザイムについて、区画化および機能の特異性の十分な証拠がある。
環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節するための主な機構は、ホスホジエステラーゼにより触媒される環状ヌクレオチド異化によるものである。ＰＤＥには、２１の異なる遺伝子によってコードされる、１１の公知のファミリーがある。各遺伝子は、典型的には、アイソザイム多様性にさらに寄与する複数のスプライス変異体を産出する。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節機構および阻害剤に対する感受性に基づき、機能的に区別される。さらに、ＰＤＥは、中枢神経系を包含する生物の全体にわたって、差次的に発現される。これらの区別可能な酵素活性および局在性の結果として、異なるＰＤＥのアイソザイムは、区別可能な生理的機能を果たすことができる。さらに、区別可能なＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害することができる化合物は、特定の治療効果、より少ない副作用または両方を供与し得る。ＰＤＥ１０配列は、他のＰＤＥ遺伝子ファミリーからのバイオインフォマティクスおよび配列情報を使用することによって同定した（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８〜１８４４５、１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙら、Ｇｅｎｅ ２３４：１０９〜１１７、１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：７０７１〜７０７６、１９９９）。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能特性および組織分布に基づいて区別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は、２００ｋｂ超と大きく、最大２４のエクソンが、スプライス変異体のそれぞれをコードしている。アミノ酸配列は、２つのＧＡＰドメイン（ｃＧＭＰを結合する）、触媒領域、ならびに選択的スプライスによるＮおよびＣ末端を特徴とする。少なくとも３つの選択的エクソンがＮ−末端をコードし、２つのエクソンがＣ−末端をコードしているため、多数のスプライス変異体が可能である。ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質であり、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰについてのＫｍ値は、それぞれ０．０５および３．０マイクロモル濃度である。ヒト変異体に加えて、高い相同性を持つ数種の変異体がラットおよびマウス両方の組織から単離されている。
ＰＤＥ１０ ＲＮＡ転写物は、ヒト精巣および脳において最初に検出された。その後の免疫組織化学的分析により、最高レベルのＰＤＥ１０は大脳基底核において発現されることが明らかになった。具体的には、嗅結節、尾状核および側坐核の線条体ニューロンは、ＰＤＥ１０において富化される。ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤を使用して、例えば、大脳基底核を含むニューロンにおいてＰＤＥ１０酵素を発現させる細胞内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させることができ、したがって、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の大脳基底核に関与する様々な神経精神病学的状態を治療する上で有効であろうことを示している。
本発明に従って、新たなクラスのＰＤＥ１０阻害剤が発見された。これらの化合物、または該化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の式Ｉによって記述され得る：
Figure 2016517877
 ［式中、
Ａは、Ｘおよびそれが結合した炭素原子とともに、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは５から１０員のヘテロアリール部分を形成し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキソ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４から６員のヘテロ環式部分、フェニルおよびベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される、最大４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｘは、ＮまたはＣによって表され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは５から６員のヘテロ環式部分によって表され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロ環式部分は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５からなる群から選択される最大４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシによってそれぞれ独立に表され、
Ｒ４は、存在するならば、フルオロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される最大２つの置換基によって表されてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルによってそれぞれ独立に表されてもよい］。
式Ｉの化合物はＰＤＥ１０阻害剤であり、故に、ＰＤＥ１０阻害が有益な効果を提供する任意の疾患または障害の治療において使用され得る。脳内における高レベルのＰＤＥ１０発現により、該化合物は、例えば、統合失調症、ハンチントン病、統合失調症に関連する認知機能障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、躁病、物質乱用等の様々な神経学的障害の治療において使用され得る。
投与を容易にするために、化合物を、典型的には、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合し、医薬剤形に製剤化する。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、および経口摂取用の液剤／懸濁剤を包含する。他の例は、注射用の液剤／懸濁剤、吸入用のエアゾール剤、局所投与用のパッチ剤等を包含する。
この文書内の見出しは、読者によるその見直しを円滑にするためだけに利用されている。それらの見出しは、本発明または特許請求の範囲をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
定義および例示
特許請求の範囲を包含する本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、具体的に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである：
ａ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等、１から６個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。
ｃ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル等、１から６個までの炭素原子を含有する分枝鎖または直鎖のアルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてもよく、ここで、最大６個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＲａおよび−ＮＲａＲｂ［ここで、ＲａおよびＲｂは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルによってそれぞれ独立に表される］からなる群から選択される置換基によって独立に置き換えられている。
ｄ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。
ｅ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。そのようなアルコキシ基は、置換されていてもよく、ここで、最大６個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＲａおよび−ＮＲａＲｂ［ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ上記で定義した通りである］からなる群から選択される置換基によって独立に置き換えられている。
ｆ．「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６から１０個までの炭素原子を含有する芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール基の例は、フェニル、ナフチル等を包含する。
ｇ．「５から１０員のヘテロアリール部分」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を、少なくとも１つの環中に含有する、単環式または縮合環多環式芳香族部分を指す。ヘテロアリール基は、１から９個の炭素原子を包含する５から１０個の環形成原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を有する。単環式ヘテロアリールの例は、１から３個のヘテロ原子を包含する５個の環形成原子を持つもの、または１、２もしくは３個の窒素ヘテロ原子を包含する６個の環形成原子を持つものを包含する。縮合二環式ヘテロアリールの例は、１から４個のヘテロ原子を包含する２つの縮合５および／または６員の単環式環を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等を包含するがこれらに限定されない。
ｈ．「５から６員のヘテロアリール部分」は、酸素、硫黄または窒素から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する単環式芳香族部分を指す。より具体的な実施形態において、５から６員のヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５または６員環を指す。そのようなヘテロアリール部分の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、フリル、チエニル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）およびチアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）を包含するがこれらに限定されない。
ｉ．「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル部分を指す。
ｊ．「４から６員のヘテロ環式部分」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の４員環；または、１、２もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；隣接しない位置にある２個の酸素原子；隣接しない位置にある１個の酸素および１個の硫黄原子；または隣接しない位置にある２個の硫黄原子を含有する、５もしくは６員の非芳香族環を指す。５員環は０から１つの二重結合を有し、６員環は０から２つの二重結合を有する。用語「ヘテロ環式」は、上記ヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または別のヘテロ環式環（例えば、テトラヒドロキノリルまたはジヒドロベンゾフリル等）と縮合されている、二環式基も包含する。ヘテロ環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル等を包含する。
ｋ．「５から６員のヘテロ環式部分」は、１、２もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；隣接しない位置にある２個の酸素原子；隣接しない位置にある１個の酸素および１個の硫黄原子；または、隣接しない位置にある２個の硫黄原子を含有する、５または６員の非芳香族環を指す。５員環は０から１つの二重結合を有し、６員環は０から２つの二重結合を有する。用語「ヘテロ環式」は、上記ヘテロ環式環のいずれかが、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または別のヘテロ環式環（例えば、テトラヒドロキノリルまたはジヒドロベンゾフリル等）と縮合されている、二環式基も包含する。ヘテロ環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル等を包含する。
ｌ．「治療有効量」は、患者に投与された場合に、所望の効果、すなわち、ＰＤＥ１０酵素を阻害すること、患者の疾患または障害の症状を減少させること、疾患または障害が進行する速度を減少させること、疾患または障害の発生を予防すること等を提供する、式Ｉの化合物の量を指す。
ｍ．「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。
ｎ．「治療する」は、患者の疾患（または障害）または疾患もしくは障害に関連する任意の組織損傷を和らげる、緩和する、またはその進行を減速させる、化合物の能力を指す。
ｏ．「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれにより治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合するものでなくてはならないことを示す。
ｐ．「式Ｉの化合物」、「式Ｉ」、「本発明の化合物」等は、本出願全体を通して交換可能に使用されており、同義語として扱われるべきである。
式Ｉの化合物は、光学中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性およびジアステレオマー配置で出現し得る。本発明は、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそのような化合物の他の立体異性体、ならびに、ラセミ化合物およびラセミ混合物ならびにその立体異性体の他の混合物を包含する。
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、該化合物の酸付加および塩基性付加塩を包含する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等を包含するがこれらに限定されない。
好適な塩基性付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、スズ塩、トロメタミン塩、亜鉛塩等を包含するがこれらに限定されない。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数によって調製され得る：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用し、好適な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを利用して、別の塩に変換させることによって。
３つの反応はすべて、典型的には、溶液中で行われる。得られた塩を凝結し、濾過によって収集してもよいし、溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶の範囲にわたる固体状態の連続で存在し得る。用語「非結晶」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、弁別的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする、固体から液体特性への変化が発生する。用語「結晶」は、材料が、分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ弁別的なＸ線回折パターンを与える、固相を指す。そのような材料は、十分に加熱した場合、液体の特性も呈することになるが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態としても存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む、分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
有機水和物について現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、水分子が、有機分子を介在させることによって互いの直接接触から単離されたものである。チャネル水和物において、水分子は、格子チャネル中にあり、ここで、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、溶媒または水の結合が弱い場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論を基準とする。
本発明の化合物は、好適な条件に供された場合、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として発生するメソモルフィズムは、「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものは、「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」として記述され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋等）または非イオン［−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３等］極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
以後、式Ｉの化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶への、ならびにその塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及を包含する。
指示されている通り、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式Ｉの化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
本発明に従うプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通り、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置き換えることによって生成され得る。本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は：
（ｉ）式Ｉの化合物が、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が、第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の水素の一方または両方が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルによって置き換えられている化合物
を包含するがこれらに限定されない。
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成された化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は：
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ５Ｒ６→−ＮＨＲ５または−ＮＨＲ６）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ５→−ＮＨ２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）、ならびに
（ｖｉｉ）化合物が芳香族窒素原子または第三級脂肪族アミン官能基を含有する場合、そのＮ−オキシド誘導体
を包含するがこれらに限定されない。
第三級アミン官能基中に窒素原子を有する式Ｉの化合物は、酸素でさらに置換されていてもよい（すなわち、Ｎ−オキシド）。
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が出現し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物においてはプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。要するに、単一の化合物が、複数種の異性を呈し得るということになる。
本発明の範囲内に包含されるのは、複数種の異性を呈する化合物を包含する、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、ならびにその１つまたは複数の混合物である。対イオンが光学活性、例えばＤ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ、例えばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加または塩基塩も包含される。
シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式Ｉの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と、反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される場合の、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される場合の、ラセミ混合物または集塊である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態はいずれも同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができ、例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、式Ｉの薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて包含する。本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を包含するがこれらに限定されない。
式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性によって生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少を生じさせることができ、それ故、一部の状況において好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（Ｔｏｍａｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６を包含する。式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものと類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、調製され得る。
本発明の化合物へのあらゆる言及は、化合物、それらの塩、多形、溶媒和物、水和物、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、化合物の同位体標識型、化合物の重水素化形態、化合物のＰＥＴ形態等を包含するものとして解釈すべきである。
上記で注記した通り、式Ｉの化合物はすべて、トリアジン部分を含有し、ここで、４位は、環Ａと縮合したピペリジンまたはピペラジン部分で置換されている。上述した通り、Ａは、Ｘおよびそれが結合した炭素原子とともに、５から１０員のヘテロアリールまたは６から１０員のアリール部分のいずれかを形成することができる。明瞭にするために、ＸとＡが結合している炭素原子との両方を、数値的合計に包含すべきである。例えば、ＸがＣであり、Ａが６員のアリール部分（すなわち、フェニル）を形成するならば、以下の構造Ｉａによって表される。
Figure 2016517877
本発明のより具体的な実施形態において、以下の式Ｉｂにおいて描写されている通り、Ｒ２はメチルによって表され、Ｒ３は水素によって表され、Ｒ４は存在しない。Ａ、ＸおよびＲ１は、式Ｉにおいて上記で定義した通りである。
Figure 2016517877
本発明のさらなる実施形態において、直下の式ＩｃおよびＩｃ’：
Figure 2016517877
 において描写されている通り、Ｒ１は、描写されている通りのテトラヒドロフラン部分によって表され、Ｒ２はメチルによって表され、Ｒ３は水素によって表され、Ｒ４は存在しない。ＡおよびＸは、それぞれ式Ｉにおいて定義されている通りである。式ＩｃおよびＩｃ’の化合物のより具体的な実施形態において、Ａ、Ｘおよびそれが結合した炭素原子の組合せは、フェニル環を形成し、該環は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、２−フルオロエトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。式ＩｃおよびＩｃ’の化合物のより具体的な実施形態において、Ａ、Ｘおよびそれが結合した炭素原子の組合せは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾールおよびチアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール部分を形成し、ここで、前記ヘテロアリール部分は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロピル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、エトキシ、フェニル、２−トリフルオロエチル、ジメチルアミノ、シクロブチルメチル、メチルアミノおよびシクロペンチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態において、直下の式Ｉｄ：
Figure 2016517877
 において描写されている通り、Ｒ１は、メチル、フルオロ、メトキシおよびクロロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、描写されている通りのフェニルによって表され、Ｒ２はメチルによって表され、Ｒ３は水素によって表され、Ｒ４は存在しない。ＡおよびＸは、それぞれ式Ｉにおいて定義されている通りである。式Ｉｄの化合物のより具体的な実施形態において、Ａ、Ｘおよびそれが結合した炭素原子の組合せは、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、２−フルオロエトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、フェニル環を形成する。代替として、Ａ、Ｘおよびそれが結合した炭素原子の組合せは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾールおよびチアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール部分を形成し、ここで、前記ヘテロアリール部分は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロピル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、エトキシ、フェニル、２−トリフルオロエチル、ジメチルアミノ、シクロブチルメチル、メチルアミノおよびシクロペンチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明のより具体的な実施形態は、以下に定める化合物（またはそれらの薬学的に許容できる塩）の群である：
ｉ）４−（３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
ｉｉ）４−（２−シクロプロピル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
ｉｉｉ）４−（３−シクロプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
ｉｖ）２−シクロプロピル−６−［５−（２−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、
ｖ）４−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
ｖｉ）８−（２−フルオロエトキシ）−７−メトキシ−２−｛７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
ｖｉｉ）５−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
ｖｉｉｉ）７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
ｉｘ）４−（１−シクロプロピル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および；
ｘ）７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン。
合成
式Ｉの化合物は、当業者に同じく公知である様々な方法によって調製することができる。以下で提示される反応スキームは、これらの化合物を調製するための代替的な方法を例証するものである。その修正形態を包含する他の方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。適切に置換された実体へのあらゆる言及は、最終生成物において所望されるものと同じ関連置換基を含有するもの、または所望の部分に容易に変換され得る保護された実体を指す。これについて以下でさらに例証する。
式Ｉの化合物の生成
イミダゾトリアジノン中間体Ａから式Ｉの化合物を生成するための１つの潜在的な合成アプローチを、スキーム１に示す。適切に置換されたイミダゾトリアジノン（すなわち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、最終生成物またはその保護された変異体において望ましいものと同じ部分によって表される）を、過剰のオキシ塩化リンにより、未希釈または適切に不活性な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度で処理して中間体Ｂを生成し、ここで、後続のＳＮＡｒ反応のための脱離基（ＬＧ）は塩化物である。代替として、ＳＮＡｒ前駆体を脱離基の代わりに１Ｈ−１，２，４−トリアゾールで捕捉することができる。この中間体Ｂは、適切なイミダゾトリアジノンＡを、過剰のオキシ塩化リンにより、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび塩基（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム等）の存在下、０℃から２００℃までの温度で処理することによって、合成できる。Ｂの脱離基（ＬＧ）を、ＳＮＡｒ条件下、適切に置換されたアミンＣ（すなわち、Ａ、ＸおよびＲ４は、最終生成物またはその保護された変異体と同じ部分によって表される）とともに、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム等）の存在下、好適に不活性な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度で撹拌することによって変位させて、式Ｉの化合物を作製することができる。
Figure 2016517877
式Ｉの化合物の代替合成を、スキーム２に示す。適切に置換されたＮ’−ヒドロキシイミドホルムアミドＤ（すなわち、Ｒ２は、最終生成物と同じ部分によって表される）およびメチルプロピオレートＥを、適切な溶媒中で撹拌し、イミダゾール中間体Ｆを形成するための環化反応が完了するまで、昇温に加熱する。同様の転換の例は、Ｐａｕｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、１７０４〜１７１６によって記述されている。結果として生じたイミダゾールＦを、臭素（Ｂｒ２）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）等の求電子性臭素源により、適切な溶媒中、通常２０℃以下の温度で臭素化して、Ｇによって表される中間体を得る。ブロモイミダゾールＧは、好適に強力な塩基、および（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド、Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミン誘導体（Ｐａｒｌａｎｔｉら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、３８２１〜３８２４）またはヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸等のアミノ化試薬を使用し、適切な溶媒中、２０℃未満の温度でＮ−アミノ化することができる。得られたアミノ化イミダゾールＨを、最初に、適切に置換されたイミドホルムアミドＪ（すなわち、Ｒ３は、最終生成物において望ましいものと同じ部分によって表される）により、昇温下で凝縮し、次いで、自然発生的な分子内環化により、臭素化されたイミダゾトリアジノンＫを生じさせる。イミダゾトリアジノンＫのカルボニルは、ＳＮＡｒ反応を介して求核置換の核を調製するために、ペンダント１，２，４−トリアゾールに転換される。この転換は、Ｋｎｕｔｓｅｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９７２〜１９９９）１９８５、（３）、６２１〜６３０によって先に記述されている。ペンダントトリアゾールを、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの存在下、２０℃から２００℃までの温度での、オキシ塩化リンによるトリアジノン核Ｋの処理を介して組み込み、中間体Ｌを得る。中間体Ｌは、多種多様な溶媒（テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、トルエン等）、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム等）、および温度（２０℃から１５０℃）を使用する、適切に置換されたアミンＣによる処理時に、ＳＮＡｒ置換反応を容易に受ける。式Ｉの最終化合物は、アルキルまたはアリール基の遷移金属媒介性（鈴木反応）導入によって生成することができる。鈴木反応では、概して、ハロゲン化された出発材料を用い、これを、触媒量のパラジウム源、適切に置換されたアリールまたはアルキルボロン酸またはエステルＮ（すなわち、Ｒ１は、最終生成物またはその保護された変異体において望ましいものと同じ部分によって表される）および塩基により、適切な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度で処理する。この化学の総説は公開されており、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５、９５、２４５７〜２４８３ならびにＨｅｒａｖｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１２、６８、９１４５〜９１７８を参照されたい。
Figure 2016517877
置換トリアジノン中間体の生成
スキーム３は、Ａによって記述されるイミダゾトリアジノン中間体［式中、Ｒ１は、上記で定義した通りのアリールまたはヘテロアリールである］への１つの潜在的な合成経路を記述するものである。中間体Ｓによるα−ブロモアセトフェノンＰの凝縮により、Ｂｏｃ保護された置換４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−アミンＴが生成される。α−ブロモアセトフェノンＰ出発材料は、市販されているか、または好適に置換されたアセトフェノンＯの臭素化を介して調製され、一方、Ｂｏｃ保護されたアミドラゾン中間体Ｓは、塩基性条件下、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレートＱおよび適切に置換されたエチルイミドエート（ｅｔｈｙｌ ｉｍｉｄｏａｔｅ）Ｒから生成される。中間体ＴからのＢｏｃ除去を、酸性条件下で遂行して、中間体Ｕを生成する。Ｂｏｃ除去の詳細な総説は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．著、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている。中間体Ｕを、適切に置換されたイミドアミド塩Ｖにより、適切な極性非求核溶媒中、２０℃から２００℃までの温度で凝縮して、構造Ｗによって表される中間体を得る。イミダゾトリアジノンＡは、適切な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度での、中間体Ｗおよび塩基の予め形成された混合物への、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＴＩ）等のカルボニル等価物の添加によって形成することができる。スキーム３と同様の化学は、Ｈｅｌａｌら、Ｉｍｉｄａｚｏ−［５，１−ｆ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、ＵＳ２０１２０２１４７９１Ａ１によって記述されている。
Figure 2016517877
スキーム４は、イミダゾトリアジノン中間体Ａを生成するための潜在的な合成シーケンスを記述するものである。主要中間体ＤＤを生成するための１つの方法は、適切な市販の３−ケトエステルＹから出発する。未希釈または適切な溶媒を用いてのいずれかで、２０℃未満の温度での、亜硝酸ナトリウム等のニトロ化試薬および酢酸等の酸触媒による３−ケトエステルＹの処理により、中間体Ｚが得られる。次いで、ニトロ中間体Ｚを、水素化反応を介して所望のアミンＤＤに還元することができる。この転換は、ニトロ中間体Ｚを、大気圧またはより大きい水素圧下、適切に不活性な溶媒中、２０℃前後の温度で金属触媒（通常、パラジウム炭素支持体）に供して、所望のＤＤ中間体を提供することにより発生する。この反応は、酸触媒および酸塩化物等、還元プロセスを加速させる試薬の存在下でも為され得る。還元的プロセスによるアミンの生成の総説は、Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（第５版）２００４、２、４７６〜４９８において見ることができる。化合物ＤＤの代替合成は、市販のベンズヒドリル保護されたグリシンＡＡ等の保護されたグリシン誘導体を介して進む。保護されたグリシンＡＡを、適切な溶媒中、−７８℃から２０℃の温度での、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の適切に強力な塩基による処理によって脱プロトン化し、次いで、このアニオンを、適切に置換された酸塩化物ＢＢに、好適な溶媒中、２０℃未満の温度で添加する。結果として生じたα−アミノ保護されたジカルボニル中間体ＣＣを、１Ｍから６Ｍ塩酸溶液等の酸水溶液中、１５分から数時間の範囲にわたる期間、２０℃でインサイチュにて処理する。結果として生じたα−アミノ−β−ジカルボニル塩酸塩ＤＤを、適切に置換されたイミドエートＦＦとともに、弱塩基性条件下、２０℃から２００℃までで撹拌して、イミダゾール中間体ＨＨを得る。代替として、オキサゾール中間体ＧＧが、ＤＤを、適切に置換されたトリエチルまたはトリメチルオルトエステルＥＥにより、適切なアルコール性溶媒中、２０℃で処理することによって生成されるプロセスを介して、中間体ＤＤを中間体ＨＨに転換することができる。オキサゾール中間体ＧＧを、アミン源（酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム等）により、酸触媒（酢酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下、未希釈でまたは適切な溶媒を用いて、２０℃から２００℃までの温度でインサイチュにて処理して、イミダゾールＨＨを得ることができる。ＨＨは、塩基、および（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド、Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミン誘導体またはヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸等のアミノ化試薬を使用し、適切な溶媒中でＮ−アミノ化して、ＩＩを得ることができる。この転換は、Ｈｅｉｍ−Ｒｉｅｔｈｅｒ ら、Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｍｉｄａｚｏ［５，１−ｆ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎ−４（３Ｈ）−ｏｎｅｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、７３３１〜７３３７によって先に記述されている。次いで、得られたＮ−アミノ化中間体ＩＩを、適切に置換されたアミドＪＪの存在下、２０℃以上の温度で撹拌することによって、所望のイミダゾトリアジノン中間体Ａに環化することができる。
Figure 2016517877
中間体ＨＨの生成のための代替的な方法を、スキーム５に描写する。グリシンエステルＬＬを、適切に置換された酸、活性化酸、酸塩化物、またはエステルＫＫでアシル化して、アシル化中間体ＭＭを生成するか、または、市販の適切に置換された、アシル化グリシンエステルＭＭを用いてよい。化合物ＭＭを、イミダゾール、四塩化チタン等のルイス酸、およびトリ−ｎ−ブチルアミン等の塩基の存在下、適切な溶媒中、概して２０℃未満の温度での、適切に置換された、酸塩化物等の活性化酸ＢＢによる処理によってＣ−アシル化して、中間体ＮＮによって表される化合物に到達することができる。この化学の例は、Ｈｏｎｄａら、ＷＯ２００８０４１５７１およびＭｉｓａｋｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、２８５４〜２８５５によって先に記述されている。未希釈または許容できる溶媒の存在下、昇温でのアミン源（酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等）および酸（酢酸、トリフルオロ酢酸等）の添加による中間体ＮＮの環化は、所望の中間体ＨＨの形成をもたらす。
Figure 2016517877
置換アミンＣの生成
以下のスキーム６〜１８において、Ｂ’は、最終生成物（またはその保護された変異体）において望ましいＡ部分上の対応する置換基を表す。
スキーム６は、ＳＡ４およびＳＡ６等のアミンの１つの考えられる調製を例証するものである。出発アルデヒドＳＡ１を、ヒドラジン、または適切に置換されたヒドラジンＯＯと、イソプロピルアルコール等の好適な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度で反応させて、ＳＡ２等のヒドラゾンを形成することができる。ヒドラゾン中間体ＳＡ２を、塩基性条件下、昇温で環化して、ピラゾール化合物ＳＡ３を得ることができる。例えば、テトラヒドロフラン中、還流下での水素化ナトリウムによるＳＡ２の処理により、ＳＡ３が得られる。同様の転換は、ＷＯ２００９／０７４３６０において記述されている。大気から１００ｐｓｉの水素下、酸源を加えた好適に不活性な溶媒系中、２０℃から５０℃までの温度での、白金等の金属触媒への暴露により、化合物ＳＡ３のピリジン環を還元して、構造ＳＡ４によって表されるアミンを得ることができる。中間体ＳＡ３は、金属触媒（通常はパラジウム）鈴木反応により、アルキルまたはアリール基Ｒ４（概してアルキルもしくはアリールボロン酸またはエステルＮから）を導入することによって、ＳＡ５等の化合物を生じさせることもできる。標準的な反応条件の総説は、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５、９５、２４５７〜２４８３において見ることができる。中間体ＳＡ３から中間体ＳＡ４への転換において記述されているピリジン環反応条件に準拠して、中間体ＳＡ５をラセミ中間体ＳＡ６に還元することができる。標準的なキラル分離方法を介して、ラセミ体ＳＡ６をその構成要素である鏡像異性体に分離することができる。
Figure 2016517877
式ＳＡ４の化合物およびそれらの位置異性体ＳＡ１２の代替的な合成を、スキーム７に描写する。Ｂｏｃ保護された３−ピペリジノンＳＡ７を、ＵＳ２００７１６７４２６において記述されている通り、昇温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる処理によって、エナミンＳＡ８に変換することができる。好適な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度での、ヒドラジンによるＳＡ８の処理は、中間体ＳＡ９をもたらす。ＳＡ９を、塩基性条件下、好適な溶媒中、多種多様な温度での適切なハロゲン化アルキルとの反応により、ピラゾール環上でＮ−アルキル化することができる。置換基（Ｂ’）がシクロプロピルまたはアリール基である場合、酸素、Ｃｕ（ＯＡｃ）２等の銅源および２，２’−ビピリジン等の銅リガンドの存在下、好適な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度での、適切なボロン酸またはエステルによるＳＡ９の処理は、式ＳＡ１０およびＳＡ１１の化合物の混合物をもたらす。ＳＡ１０およびＳＡ１１の位置異性体混合物は、クロマトグラフ法を使用して分離され得る。Ｂｏｃ基の脱保護は、未希釈または適切に不活性な溶媒中、２０℃から１００℃までの温度での、塩酸またはトリフルオロ酢酸等の酸によるＳＡ１０およびＳＡ１１の処理によって実現され、それぞれアミンＳＡ４およびＳＡ１２を得ることができる。Ｂｏｃ除去は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって十分に記述されている。
Figure 2016517877
スキーム８は、式ＳＡ４およびＳＡ１２の化合物への代替経路を例証するものである。市販の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（ＳＡ１３）は、式ＳＡ１４およびＳＡ１５の化合物を得るために、スキーム７において記述されている通りのアルキル基で置換されていてもよい。ピリジン環を、同様の条件下、中間体ＳＡ４およびＳＡ６の合成についてスキーム６において記述されている通り、ピリジン環に還元することができる。結果として生じた４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン位置異性体ＳＡ４およびＳＡ１２は、標準的なクロマトグラフ法を使用して分離され得る。
Figure 2016517877
式ＳＡ２１およびＳＡ２２の４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンは、スキーム９で概説する通りに調製することができる。ＳＡ１６からのＳＡ１７を介する中間体ＳＡ１８の合成は、ＵＳ２００７／０２３２６００において記述されている。中間体ＳＡ１８は、スキーム７で中間体ＳＡ１０およびＳＡ１１の合成において記述されている化学を使用してＳＡ１９およびＳＡ２０を提供するために、置換されていてもよい。Ｂｏｃ基は、酸性条件下、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている通りに除去することができる。
Figure 2016517877
スキーム１０は、一般構造ＳＡ２７およびＳＡ２８の二置換ピラゾールアミンの調製に言及するものである。Ｂｏｃ保護されたエナミンＳＡ２３の合成は、Ｏｓａｔａら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１１、１５、１４３３〜１４３７によって先に記述されている。ＳＡ２３を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジン等の塩基の存在下、２０℃未満の温度で、適切な溶媒中、種々の塩化アシルＢＢ’と反応させて、β−ジケトンＳＡ２４を得ることができる。β−ジケトン中間体ＳＡ２４に、適切な溶媒（メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、２０℃から２００℃での、適切に置換されたヒドラジンＯＯによる凝縮を受けさせて、ピラゾールＳＡ２５およびＳＡ２６の位置異性体混合物を得ることができる。標準的なクロマトグラフ法を使用して、位置異性体ＳＡ２５をＳＡ２６から分離することができる。中間体ＳＡ２７およびＳＡ２８を生成するためのＳＡ２５およびＳＡ２６からのＢｏｃ保護基の除去は、標準的な条件下、酸での処理によって実現することができる。
Figure 2016517877
スキーム１１は、一般構造ＳＡ３１およびＳＡ３２のイソオキサゾールを取得するために使用され得る反応シーケンスを例証するものである。塩基の存在下、適切な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度での、ヒドロキシルアミン塩酸塩による処理によって、β−ジケトン中間体ＳＡ２４（スキーム１０を参照）をイソオキサゾールＳＡ２９およびＳＡ３０に変換することができる。イソオキサゾール異性体の分離は、標準的なクロマトグラフ技術によって遂行することができる。ＳＡ２９およびＳＡ３０からのＢｏｃ保護基の除去は、酸性条件下、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている通りに行われ、ＳＡ３１およびＳＡ３２を生み出す。
Figure 2016517877
スキーム１２は、一般構造ＳＡ３６およびＳＡ３７によって表されるもの等の４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンにアクセスするために使用され得る合成シーケンスを描写するものである。中間体ＳＡ３３は、Ｔ．Ｓ．Ｍａｎｓｏｕｒら、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００６／１３０５８８号によって記述されている通りに調製され得る。密閉した高圧反応器内、２００℃超の温度でのＳＡ３３と末端アルキンＱＱとの反応により、ＳＡ３４およびＳＡ３５の位置異性体混合物が得られ、これを、クロマトグラフ法を介して互いに分離することができる。ＳＡ３４およびＳＡ３５からのカルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）保護基の除去は、水素化条件（固体支持体上のパラジウム等の触媒金属、水素下、不活性溶媒中）またはＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている他の条件を使用することによって実現され、ＳＡ３６およびＳＡ３７によって表される化合物を得ることができる。
Figure 2016517877
ＳＡ４２等の４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンへの潜在的なアクセスは、スキーム１３において例証されており、Ａｓｈｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、２２５３〜２２５８によって先に記述されているものと同様である。アミノアルコールＳＡ３８（ＵＳ２００９／１６３４７２およびＷＯ２０１１／１５７７９３を参照）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、２０℃以下の温度での、適切に置換された塩化アシルＢＢ’による処理によってアシル化して、ＳＡ３９によって表される化合物を得ることができる。ＳＡ３９を、デス・マーチンペルヨージナン等の酸化剤による処理によって、ケトンＳＡ４０に酸化することができる（これおよび関連試薬の総説は、Ｚｈｄａｎｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、７６、１１８５〜１１９７において見ることができる）。ＳＡ４０を、バージェス試薬等の試薬を用いる脱水条件に供してよく、これにより、環化してＳＡ４１等のイソオキサゾールを生成することができる。酸によるＢｏｃ除去は、ＳＡ４２によって表される化合物を提供する。
Figure 2016517877
スキーム１４は、ＳＡ４７およびＳＡ４９によって表されるもの等の５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの合成について記述するものである。ＳＡ４７およびＳＡ４９等の化合物は、化合物ＳＡ４３（ＤｏｄｄおよびＯｅｈｌｓｃｈｌａｇｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、５７、２７９４〜２８０３）から出発し、Ｓｈｉｒｅｍａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、２１０３〜２１０８によって記述されている作業の適応によって合成することができる。塩基および溶媒の存在下、２０℃から２００℃までの温度での、適切に置換されたアミジンＶによるケトエステルＳＡ４３の処理によって、ＳＡ４４等のヒドロキシピリミジン化合物が得られる。未希釈または不活性溶媒中のいずれかで、２０℃から２００℃での、オキシ塩化リン等の塩素化試薬による処理によって、ＳＡ４４を塩化物ＳＡ４５に変換することができる。塩化物ＳＡ４５に、塩基性条件下、２０℃から２００℃までの範囲にわたる温度での、適切に置換されたアルコールまたはアミンＲＲによる処理によって、ＳＮＡｒ置換反応を受けさせて、中間体ＳＡ４６を得ることができる。カルバミン酸ベンジル保護されたＳＡ４６を、種々の条件、最も一般的には水素化下、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている通りに脱保護して、アミンＳＡ４７を得ることができる。ピリミジンの炭素ベース置換を持つ化合物を生成するために、中間体ＳＡ４５を使用してもよい。この置換は、塩基の存在下、適切な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度での、適切に置換されたアルキルまたはアリールボロネートＮとの遷移金属触媒（通常はパラジウム）クロスカップリングを介して発生して、ＳＡ４８等の化合物を得ることができる。所望のＳＡ４９を生成するためのＳＡ４８のカルバミン酸ベンジル保護基の除去は、ＳＡ４６からＳＡ４７を生成するために使用されるものと同様の条件を使用して、達成することができる。
Figure 2016517877
スキーム１５は、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン化合物ＳＡ５３およびＳＡ５５への１つの考えられる経路を示すものである。ＳＡ５０の合成は、Ｓｔｒａｎｇら、ＥＰ１５９５８８１において記述されている。オキシ塩化リン等の塩素化試薬を使用し、未希釈または適切に不活性な溶媒中、２０℃から２００℃の温度で、化合物ＳＡ５０を塩素化して、ＳＡ５１を得ることができる。適切に置換されたアルコールおよびアミンＲＲを使用する、塩基の存在下、適切な溶媒中、２０℃から２００℃の温度でのＳＮＡｒ反応において、ＳＡ５１の塩化物を変位させて、ＳＡ５２によって表される化合物を得ることができる。ＳＡ５２からのベンジル保護基の除去は、金属触媒水素化反応によって行うことができる。ベンジル除去のための多くの他の条件は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６において見ることができる。ピリジン環の炭素ベース置換を持つ化合物を生成するために、中間体ＳＡ５１を使用してもよい。この置換は、塩基の存在下、適切な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度での、適切に置換されたアルキルまたはアリールボロネートＮとの遷移金属触媒（通常はパラジウム）クロスカップリングを介して発生して、ＳＡ５４等の化合物を得ることができる。ＳＡ５５を生成するためのＳＡ５４からのベンジル保護基の除去のための条件は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６において見ることができる。
Figure 2016517877
スキーム１６は、一般構造ＳＡ５８およびＳＡ６０によって表される置換５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン化合物の潜在的な合成について記述するものである。出発クロロピリジンＳＡ５６の合成は、Ｓｔｒａｎｇら、ＥＰ１５９５８８１によって記述されている。所望の炭素、酸素および窒素置換された縮合ピリジンを作製するための一般的反応条件は、スキーム１５において記述されており、適切に置換されたＳＡ５７およびＳＡ５９を生成するために、ＳＡ５６に適用することができる。所望のＳＡ５８およびＳＡ６０を生成するためのベンジル保護基の除去は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている条件を使用して行うことができる。
Figure 2016517877
スキーム１７は、一般式ＳＡ６５およびＳＡ６７の１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジンの合成に言及するものである。出発材料ＳＡ６１の合成は、Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００７、９、９１６によって記述されている。臭化ベンジル、続いて、好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤による、ＳＡ６１の処理によって、ＳＡ６２が提供される。未希釈または好適な溶媒中、２０℃から２００℃までの温度での、オキシ塩化リン等の塩素化試薬によるＳＡ６２の処理によって、クロロピリジン中間体ＳＡ６３が生じる。クロロピリジンＳＡ６３を、適切に置換された炭素、酸素または窒素置換基を導入するためにスキーム１５において記述した一般的条件と併せて使用することにより、ベンジル保護されたＳＡ６４およびＳＡ６６が提供される。ベンジル保護基の除去は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている条件を使用して行われ、ＳＡ６５およびＳＡ６７を生成することができる。
Figure 2016517877
スキーム１８は、構造ＳＡ７３によって表される化合物の考えられる合成について記述するものである。ベンジル保護された出発材料ＳＡ６８は、Ｌｅｅｓｅら、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２、３、５〜９によって記述されている通りに調製され得る。クロロホルム等の適切な溶媒中、２０℃未満の温度での臭素源（臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等）によるＳＡ６８の処理により、ＳＡ６９によって表されるモノ臭素化化合物をもたらすことができる。トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、２０℃から１００℃の温度での、１，３，５−トリオキサンによる処理によって、中間体ＳＡ６９を環化して、ＳＡ７０等の化合物を得ることができる。ＳＡ７０上のアセチル保護基を、昇温での水酸化カリウム等の強塩基または塩酸等の強酸による処理によって除去して、アミンＳＡ７１を得ることができる。このアセチル脱保護は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００６によって記述されている。ＳＡ７１からの臭素およびベンジル基の除去は、パラジウム炭素触媒を使用する、水素（大気から１００ｐｓｉ）下、メタノール等の適切な溶媒中での金属触媒水素化を介して同時に発生して、ＳＡ７２を提供することができる。ＳＡ７２を、塩基の存在下、適切に置換されたハロゲン化アルキルＳＳで、または光延反応（Ｓｗａｍｙら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９、１０９、２５５１〜２６５１）を介して、アルコールＲＲ’でアルキル化して、所望のアミンＳＡ７３を提供することができる。
Figure 2016517877
医学的および獣医学的使用
一態様において、本明細書において提供されるのは、ＰＤＥ１０酵素を阻害することによって障害または疾患を治療するための方法である。該方法は、概して、治療有効量の式Ｉの化合物（または代替として、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｃ’もしくはＩｄの１つ）または薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に、疾患または障害を治療するために投与するステップを含む。さらなる態様は、ＰＤＥ１０の阻害によって治療可能な障害または疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書において記述されている通りの化合物の使用である。
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を阻害し、それ故、ＰＤＥ１０を発現させる細胞内におけるｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを上昇させる。したがって、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内における不十分な量のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰによって引き起こされる疾患の治療において有用となり得る。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を正常レベルよりも上に上昇させることが治療効果をもたらす事例においても有益となり得る。ＰＤＥ１０の阻害剤を使用して、末梢および中枢神経系の障害、心血管疾患、がん、消化器疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患等を治療することができる。
ＰＤＥ１０阻害剤単独でまたは他の薬物と組み合わせてのいずれかで治療され得る適応症は、大脳基底核、前頭前野および海馬によって部分的に媒介されると考えられる疾患を包含するがこれらに限定されない。これらの適応症は、精神病、パーキンソン病、認知症、ハンチントン病、強迫性障害、遅発性ジスキネジー、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病様状態を伴う鬱病、尾状または被殻疾患を伴う人格変化、尾状および淡蒼球疾患を伴う認知症および躁病、ならびに淡蒼球疾患を伴う衝動強迫を包含する。
精神病は、個人の現実の知覚に影響を及ぼす障害である。精神病は、妄想および幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、統合失調症、遅発統合失調症、統合失調性感情障害、前駆統合失調症および双極性障害を包含するがこれらに限定されないすべての形態の精神病に罹患している患者を治療する際の使用に好適である。治療は、統合失調症の陽性症状のため、ならびに認知欠損および陰性症状のためのものであってよい。ＰＤＥ１０阻害剤の他の適応症は、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを包含する）、脳炎、アルコール依存症、てんかん、ループス、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症または低血糖症によって生じる精神病を包含する。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および統合失調質人格障害等の他の精神障害も、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る。
強迫性障害（ＯＣＤ）は、前頭葉−線条体ニューロン経路における欠損と関係があるとされてきた（Ｓａｘｅｎａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｓｕｐｐｌ、３５：２６〜３７、１９９８）。これらの経路におけるニューロンは、ＰＤＥ１０を発現させる線条体ニューロンに突出している。ＰＤＥ１０阻害剤は、これらニューロンにおいてｃＡＭＰを高め、ｃＡＭＰの高まりはＣＲＥＢリン酸化の増大をもたらし、それにより、これらのニューロンの機能状態を改善する。したがって、本発明の化合物は、ＯＣＤの適応症において使用するのに好適である。ＯＣＤは、いくつかの場合において、大脳基底核で自己免疫反応を引き起こす連鎖球菌感染によって生じ得る（Ｇｉｅｄｄら、Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１〜２８３、２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は神経保護の役割を果たし得るため、ＰＤＥ１０阻害剤の投与は、繰り返される連鎖球菌感染後の大脳基底核への損傷を予防し、それにより、ＯＣＤの発症を予防することができる。
脳において、ニューロン内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルは、記憶、とりわけ長期記憶の質に関係すると考えられている。いかなる特定の機構にも拘束されることは望まないが、ＰＤＥ１０はｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解することから、この酵素のレベルがヒトにおいて記憶に影響を及ぼすことが提唱されている。それにより、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増大させ、これが今度は、転写因子（ｃＡＭＰ応答結合タンパク質）をリン酸化するタンパク質キナーゼを活性化することができる。次いで、リン酸化された転写因子は、ＤＮＡプロモーター配列と結合して、長期記憶において重要な遺伝子を活性化する。そのような遺伝子が活性になるほど、長期記憶は良好になる。故に、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶は強化され得る。
認知症は、記憶喪失および記憶とは別個の付加的な知能低下を包含する疾患である。本発明の化合物は、すべての形態の認知症の記憶機能障害に罹患している患者を治療する際の使用に好適である。認知症は、その原因に従って分類され、神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管（例えば、梗塞、出血、心臓障害）、血管およびアルツハイマー混合、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝的（ダウン症候群）、毒性（例えば、重金属、アルコール、一部の薬剤）、代謝（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神（例えば、鬱病および統合失調症）ならびに水頭症を包含する。
記憶機能障害の状態は、新たな情報を学習する能力の機能障害および／または以前に学習した情報を思い出せないことに現れる。本発明は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）および加齢関連認知低下を包含する、認知症とは別個の記憶喪失に対処するための方法を包含する。本発明は、疾患の結果としての記憶機能障害のための治療方法を包含する。記憶機能障害は、認知症の一次症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、ならびに頭部外傷および加齢関連認知低下等の疾患に関連する症状でもあり得る。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、脳老衰、糖尿病関連認知機能障害、麻酔剤の早期暴露による記憶欠損、多発脳梗塞性認知症、および急性ニューロン性疾患を包含する他の神経学的状態、ならびにＨＩＶおよび心血管疾患による、記憶機能障害の治療において使用するのに好適である。
本発明の化合物は、ポリグルタミンリピート疾患として公知である障害のクラスの治療において使用するのにも好適である。これらの疾患は、共通の病因性突然変異を共有する。ゲノム内における、アミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧリピートの拡張は、拡張したポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生につながる。例えば、ハンチントン病はタンパク質ハンチントンの突然変異と関係があるとされてきた。ハンチントン病を有さない個体において、ハンチントンは、約８から３１のグルタミン残基を含有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個体では、ハンチントンは、３７を上回るグルタミン残基を持つポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）とは別に、他の公知のポリグルタミンリピート疾患および関連タンパク質は、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調２型（アタキシン−２）；脊髄小脳失調３型（マシャド・ジョセフ病またはＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）；脊髄小脳失調６型（アルファＩＡ電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調７型（アタキシン−７）；および球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても公知である）を包含する。
大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するために重要であり、大脳基底核の障害は、運動障害をもたらす。大脳基底核機能に関係する運動障害の中でも最も顕著なのは、パーキンソン病である（Ｏｂｅｓｏら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１付録１）：Ｓ１７〜３０、２００４）。大脳基底核の機能不全に関係する他の運動障害は、遅発性ジスキネジー、進行性核上麻痺および脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、ならびに舞踏病を包含する。本発明の化合物は、大脳基底核ニューロンの機能不全に関係する運動障害を治療するための使用にも好適である。
ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを上昇させるのに有用であり、ニューロンがアポトーシスを受けるのを防止する。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞におけるｃＡＭＰを上昇させることにより、抗炎症性となり得る。抗アポトーシスおよび抗炎症特性と、シナプス可塑性および神経新生に対するプラス効果との組合せは、これらの化合物を、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を包含する任意の疾患または傷害によって生じる神経変性を治療するために有用なものとしている。
本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物における、薬物中毒、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン中毒を治療する方法であって、前記ヒトに、前記中毒を治療するために有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。「薬物中毒」は、本明細書において使用される場合、薬物への異常な欲望を意味し、概して、所望の薬物を摂取することへの衝動強迫および薬物への強い渇望のエピソード等の動機付けの障害を特徴とする。中毒を治療することは、患者が消費する乱用薬物の量を減少させることも網羅し、全禁欲を必要とするものではない。
薬物中毒を治療することに加えて、化合物は、ストレス、とりわけ慢性ストレスに関連する薬物およびアルコール乱用における再発を予防する上でも有用である。Ｌｏｇｒｉｐらは、げっ歯類においてストレスがＰＤＥ１０の上方調節を誘発することを示した；Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１７、９２０〜９３３、２０１２。さらに、これらの著者は、ストレスを受けたげっ歯類が、ストレスを受けていない対応群よりも多くのアルコールを消費することを実証した。式Ｉの化合物を使用して、ストレスを受けた個体におけるアルコールおよび薬物中毒に関連する再発率を減少させることができる。
大脳基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患または感染性疾患は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、トゥレット病およびシデナム舞踏病を包含する大脳基底核の障害をもたらし得る。加えて、脳へのあらゆる傷害は、脳卒中、代謝異常、肝疾患、多発性硬化症、感染症、腫瘍、薬物過剰摂取または副作用および頭部外傷を包含し、大脳基底核を潜在的に損傷し得る。したがって、本発明の化合物を使用して、シナプス可塑性、神経新生、抗炎症性、神経細胞再生の増大およびアポトーシスの減少を包含する効果の組合せにより、脳における疾患進行を中止させるまたは損傷した回路を回復させることができる。
Ｔｉａｎらは、ＰＤＥ１０が肺血管系に存在することを報告した（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、４月１１日、第６巻、第４号、ｅ１８１３６）。Ｔｉａｎらは、パパベリン、ＰＤＥ１０阻害剤の注入が、肺高血圧症および肺血管リモデリングを、この疾患のげっ歯類モデルにおいて軽減することも報告した。これらの著者は、ＰＤＥ１０がヒト肺組織において発現されることを決定した。ＰＤＥ１０は肺組織に存在するため、本発明の化合物は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ：ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）の治療において使用され得る。ＰＡＨは、血管収縮、血管リモデリングおよびインサイチュ血栓症によって生じる、漸進的に高まる肺血管抵抗を特徴とする致死的疾患である。これらの事象は、最終的に、右心室肥大および右心不全につながる。式Ｉの化合物は、肺動脈高血圧症を低減させ、故に、患者のＰＡＨを和らげるまたは緩和するであろう。
いくつかのがん細胞の成長は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによって阻害される。形質転換時に、細胞は、ＰＤＥ１０を発現させ、細胞内におけるｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を低減させることにより、がん性になり得る。これらの種類のがん細胞において、ＰＤＥ１０活性の阻害は、ｃＡＭＰを上昇させることにより、細胞成長を阻害する。いくつかの場合において、ＰＤＥ１０は、形質転換したがん性細胞においては発現され得るが、親細胞株においては発現されない。形質転換した腎癌腫細胞において、ＰＤＥ１０が発現され、ＰＤＥ１０阻害剤は、培養中の細胞の成長速度を低減させる。同様に、乳がん細胞は、ＰＤＥ１０阻害剤の投与によって阻害される。多くの他の種類のがん細胞も、ＰＤＥ１０の阻害による成長停止に対して感受性となり得る。したがって、本発明において開示されている化合物を使用して、ＰＤＥ１０を発現させるがん細胞の成長を中止させることができる。
本発明の化合物は、ｃＡＭＰシグナル伝達系の調節に焦点を合わせることにより、糖尿病および肥満等の関連障害の治療において使用するためにも好適である。ＰＤＥ１０を阻害することにより、ｃＡＭＰの細胞内レベルが増大し、それにより、インスリン含有分泌顆粒の放出を増大させ、したがって、インスリン分泌を増大させる（例えば、ＷＯ２００５／０１２４８５を参照）。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、ＣＮＳにおけるＰＤＥ１０の高レベルの発現による、様々な神経学的状態の治療において使用され得る。そのような状態の例は、不安障害、運動障害、気分障害、健忘障害；心的外傷後ストレス；精神遅滞；学習障害、注意欠陥／多動性、加齢関連認知低下、（軽度、中等度または重度型の）大鬱病エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非典型的特色を伴う鬱病エピソード、メランコリー型特色を伴う鬱病エピソード、緊張型特色を伴う鬱病エピソード、分娩後発病を伴う気分エピソード、脳卒中後鬱病、大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、月経前不快気分障害および気分循環性障害を包含する。
投与および医薬組成物
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせてのいずれかで、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。好適な医薬担体は、不活性固体賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を包含する。次いで、それによって形成された医薬組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、液体調製物、シロップ剤、注射溶液等の様々な剤形で容易に投与され得る。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の原料を含有していてもよい。故に、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、経皮（例えば、パッチ剤）もしくは直腸投与用に、または吸入による投与に好適な形態で、製剤化され得る。
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容できる添加剤を用いる従来の手段によって調製された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態をとってよい。錠剤は、当業者に周知の方法によってコーティングされていてよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってよく、または、使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）等の薬学的に許容できる添加物を用いる従来の手段によって調製され得る。
口腔投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとってよい。
本発明の化合物は、従来のカテーテル挿入技術または注入を使用することを包含する、注射による非経口投与用に製剤化されてよい。注射用の製剤は、保存剤を添加した単位剤形で、例えばアンプル内または複数回用量コンテナ内に提示され得る。該製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤等の形態をとってよく、懸濁化、安定化および／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。代替として、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態であってよい。
本発明の化合物を、例えば、ココアバターまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸等の直腸組成物で製剤化してもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の化合物は、好都合なことに、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁剤の形態で、または加圧コンテナもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示として、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスを使用して、送達される。加圧エアゾールの事例において、投薬量単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。加圧コンテナまたはネブライザーは、活性化合物の液剤または懸濁剤を含有していてよい。吸入器または注入器（ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）において使用するためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との混合粉体を含有して製剤化され得る。
平均的な成人ヒトにおける上記で言及した状態（例えば、薬物中毒）の治療のためのエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各計量用量または「パフ」が約２０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有するように整えられている。エアゾールでの総日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内となる。投与は、例えば、各回に１、２または３回用量を与える、１日に数回、例えば、２、３、４または８回であってよい。
他の好適な医薬添加剤およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９５）において記述されている。
製剤中における化合物のレベルは、当業者が用いる全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、全製剤に基づき約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含有し、１つまたは複数の好適な医薬添加剤とバランスを取っている。通常、化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
概して、本発明の化合物は、同様の有用性を果たす作用物質について認められている投与モードのいずれかによって、治療有効量で投与され得る。患者に投与される実際の投薬量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、投与の経路および形態、ならびに他の要因等の多数の要因によって決まる。患者の医師は、化合物に対して行われた試験を踏まえて、適切な用量を最終的に判断することになる。しかしながら、化合物の典型的な総日用量は、約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇまで、より典型的には約０．１ｍｇから約２００ｍｇまでの範囲となり、例えば、１日当たり１から４回投与され得る。
化合物は、唯一の活性剤として、または、精神病（とりわけ統合失調症および双極性障害）、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、認知機能障害および／または記憶喪失（例えば、認知症）の治療において使用される他の医薬品と組み合わせて投与され得る。そのような作用物質の例は、ニコチン性α−７アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性Ｍ１およびＭ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡモジュレーター、ｍ−ＧｌｕＲモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、カンナビノイドモジュレーター、ならびにコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）を包含する。そのような組合せにおいて、各活性成分を、それらの通常の投薬量範囲またはそれらの通常の投薬量範囲未満の用量のいずれかに従って投与することができ、同時にまたは順次にのいずれかで投与することができる。
本発明の化合物との組合せに好適な薬物は、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドンおよびセロクエル等の他の好適な統合失調症薬；リチウム、ジプレキサおよびデパコートを包含するがこれらに限定されない双極性障害薬；レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマー、コムタン（Ｃｏｎｔａｎ）、ケマジン（Ｋｅｍａｄｉｎ）、アーテンおよびコゲンチンを包含するがこれらに限定されないパーキンソン病薬；レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリキノール（Ｃｌｉｑｕｉｎｏｌ）を包含するがこれらに限定されないアルツハイマー病の治療において使用される作用物質；チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプトおよびイクセロンを包含するがこれらに限定されない認知症の治療において使用される作用物質；ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタール（Ｂａｒｂｉｔａ）、ソルフェトン（Ｓｏｌｆｅｔｏｎ）およびフェルバトールを包含するがこれらに限定されないてんかんの治療において使用される作用物質；デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサートおよびコパキソンを包含するがこれらに限定されない多発性硬化症の治療において使用される作用物質；アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンを包含するがこれらに限定されないハンチントン病の治療において使用される作用物質；ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾン等の、アゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進剤（例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミドおよびグリピジド等のスルホニル尿素薬、ならびに非スルホニル分泌促進剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース等）、インスリン増感剤（ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えばグリタゾン；ビグアナイド、ＰＴＰ−ＩＢ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤等）、肝臓でのグルコース生産低下化合物（グルカゴンアンタゴニストおよびメトホルミン、例えば、グルコファージおよびグルコファージＸＲ等）、インスリンおよびインスリン誘導体（インスリンの長期および短期両方の作用型ならびに製剤）を包含するがこれらに限定されない糖尿病の治療において有用な作用物質；ならびに、β−３アゴニスト、ＣＢ−Ｉアゴニスト、ニューロペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、アキソキン）、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン）およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）を包含するがこれらに限定されない抗肥満薬を包含するがこれらに限定されない。
実施例
下記の調製および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実践することができるように記されるものである。それらは本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきでなく、その例証および代表にすぎない。あらゆる同等の実施形態は、本発明の範囲内となることが意図されている。実際に、本明細書において図示され記述されているものに加えて、上述の説明から、本発明の種々の修正形態が当業者に明らかになるであろう。そのような修正形態も、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図されている。
実験手順
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証されている方法を、単独で、または概して当技術分野において公知である技術と組み合わせてのいずれかで使用して、調製され得る。
実験は、概して、特に酸素もしくは水分感受性の試薬または中間体を用いる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は、概してさらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を用いた。生成物は、概して、さらなる反応に持ち越すまたは生物学的試験に提出する前に、真空下で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ：ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ：ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ：ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ：ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照して、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、δ）で表す。
検出可能な中間体を介して進む反応に続いて、概してＬＣＭＳが行われ、後続の試薬の添加前に完全変換に進めるようにした。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合には、ワークアップに供した。精製は、実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用する溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間を提供するように選択した。
（実施例１）
２−シクロプロピル−６−［５−（２−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１）
Figure 2016517877
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル２−エタンイミドイルヒドラジンカルボキシレート（Ｃ１）の合成。
水酸化ナトリウム（１６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１Ｌ）に６０℃で溶解した。溶液を０℃に冷却し、小分けにしてエチルエタンイミドエート塩酸塩（５０ｇ、４００ｍｍｏｌ）で処理し、１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（５２．９ｇ、４００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）で処理した。播種した後、混合物を１８時間撹拌させ、このとき、濾過を介して沈殿した固体を収集し、氷冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を２−メチルテトラヒドロフラン：メタノール（９：１混合物、３００ｍＬ）に溶解し、溶液を濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄して、生成物を非常に淡い黄色の固体として生じさせた。収率；５０．２ｇ、２９０ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 174.3 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CD3OD)δ1.88 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルバメート（Ｃ２）の合成。
化合物Ｃ１（１１．４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（１３．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．０ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の混合物中で合わせ、１８時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと混合し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡褐色泡状物として提供した。収率：１８．１ｇ、推定定量的。LCMS m/z 292.4 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3),
回転異性体の混合物と推定される:δ8.15 (v br s,
1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.30および7.31 (2 s, 1H), 7.13-7.20
(m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (br s, 9H).
ステップ３． ４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン（Ｃ３）の合成。
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の化合物Ｃ２（１７．４ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２３．０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌させた。過剰の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を褐色固体として生じさせた。収率：９．９５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 192.3 [M+H]+.
ステップ４． Ｎ−［４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］イミドホルムアミド（Ｃ４）の合成。
化合物Ｃ３（９．９５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（予めトルエンと共沸させたもの、１３．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、２−ブタノール（１６０ｍＬ）中で合わせ、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物に懸濁し、濾過により、生成物を淡褐色粉末として提供した。収率：８．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 219.3 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6), 回転異性体および/または互変異性体の混合物と推定される; 特徴的ピーク:δ7.99-8.07 (m, 1.6H), 7.51および7.52 (2 s [1:1の比], 0.6H), 7.30 (dd, J=9.8,
9.8Hz, 0.4H), 7.16-7.21 (m, 3.4H), 2.26および2.18 (2 s
[1.6:1の比], 3H).
ステップ５． ５−（２−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ５）の合成。
テトラヒドロフラン（１８７ｍＬ）中の化合物Ｃ４（８．１６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、５５℃に加熱し、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（７．３６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、室温にて追加で３日間撹拌した。真空での溶媒の除去により固体を得、これを水（２００ｍＬ）とともに１時間撹拌し、濾過して、淡褐色粉末を生じさせた。これを、ヘプタン（約３５ｍＬ）および酢酸エチル（約３５ｍＬ）中で２４時間撹拌し、濾過して、生成物をオフホワイトの粉末（５．０８ｇ）として提供した。水性濾液を酢酸エチルで１回抽出し、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチルから再結晶させて、追加の生成物を白色粉末として提供した。全収率：５．３３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 245.0 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CD3OD)δ7.73 (s, 1H), 7.62 (ddd, J=7.6, 7.3, 1.7Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H),
7.24 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.18 (br dd, J=10, 8.5Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
ステップ６． ５−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ６）の合成。
アセトニトリル（２２０ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５．１ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（５．９９ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。１０分後、トリエチルアミン（３６．５ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を０℃にて追加で１０分間撹拌し、次いで、室温に１５分間かけてゆっくり加温した。Ｃ５（５．３３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で２時間続けた。真空で濃縮後、残留物を酢酸エチル（約２５０ｍＬ）で希釈し、氷冷撹拌リン酸カリウム水溶液（２５％、２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。１０分間撹拌した後、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲルの小型プラグを用いた；溶離液：２：１ ヘプタン／酢酸エチル）を介する精製により、生成物を鮮黄色固体として提供した。収率：６．５０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 296.0 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)δ9.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (ddd, J=7.6, 7.4,
1.8Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.26 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.2Hz, 1H), 6.88 (ddd,
J=10.2, 8.3, 1.1Hz, 1H), 2.87 (s, 3H).
ステップ７． ２−シクロプロピル−６−［５−（２−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１）の合成。
Ｃ６（６．４０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３．８４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．０６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで、水（４５ｍＬ）とともに１８時間撹拌した。濾過により、生成物をオフホワイトの粉末として提供した。収率：６．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、７６％。この材料を、２回の同様の実行からの生成物（総重量：２０．３７ｇ）と合わせ、ヘプタン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物により、室温で３日間粉砕した。濾過により、生成物をオフホワイトの粉末（１９．６ｇ）として提供した。LCMS m/z 402.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)δ7.97 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.63 (ddd, J=7.6, 7.4, 1.8Hz, 1H),
7.36-7.41 (m, 1H), 7.27 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.1Hz, 1H), 7.07 (br ddd, J=9, 9,
1Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H),
2.12-2.18 (m, 1H), 1.00-1.08 (m, 4H).
（実施例２）
５−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２）
Figure 2016517877
 ステップ１． ３，５−ジブロモ−４−［（２−メチルヒドラジニリデン）メチル］ピリジン（Ｃ７）の合成。
メチルヒドラジン（１．０６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（２０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン−４−カルバルデヒド（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３時間後、反応混合物を室温で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を固体として生じさせた。収率：３．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.62 (s, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 2.89-2.91 (m, 3H).
ステップ２． ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｃ８）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．５２４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ７（３．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで、室温で９０時間静置させた。追加の水素化ナトリウム（１当量）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を固体として生じさせた。収率：１．５１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、６５％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.19 (s, 3H).
ステップ３． １−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、臭化水素酸塩（Ｃ９）の合成。
酢酸（５ｍＬ）を、エタノール（３０ｍＬ）中のＣ８（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を酸化白金（ＩＶ）一水和物（７８．４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）で１８時間水素化（３０ｐｓｉ水素）した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物をガム状物として提供した。核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）研究は、メチル基の指示されている位置化学を裏付けるものであった。１Ｈ ＮＭＲにより、この材料は残存酢酸を含有していた。補正収率：１４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 138.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.33 (br s, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31-3.39 (m, 2H),
2.87-2.94 (m, 2H).
ステップ４． ５−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２）の合成。
トリエチルアミン（０．５１０ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＣ９（０．３３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ６（０．３６０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。精製を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）を介して、次いで、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：メタノール中０．１％水酸化アンモニウム；勾配：５％から１００％Ｂ）によって達成した。生成物が固体として取得された。収率：２０２ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.98 (s, 1H), 7.63 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.8Hz, 1H), 7.52 (dddd, J=8.3,
7.5, 5.2, 1.8Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.1Hz, 1H), 7.22 (br ddd, J=10.0,
8.3, 1.0Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 3.43 (s,
3H), 2.67 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 2H).
（実施例３）
７−｛７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（３）
Figure 2016517877
 ステップ１． エチル２−アミノ−３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパノエート、塩酸塩（Ｃ１１）の合成。
リチウムビス（トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙｌ））アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２８８ｍＬ、０．２８８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１Ｌ）の中エチル（２Ｅ）−［（ジフェニルメチル）イミノ］エタノエート（７０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、得られた懸濁液を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド（３５．７ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でカニューレを介して移した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で塩酸水溶液（２Ｍ、２６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空で除去し、水性残留物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をフリーズドライして、生成物を薄黄色固体として生じさせた。収率：４０ｇ、０．２０ｍｏｌ、７７％。
ステップ２． メチルおよびエチル２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
室温のメタノール（１．５Ｌ）中のメチルエタンイミドエート、塩酸塩（２１６ｇ、１．９７ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２８９ｍＬ、２．０７ｍｏｌ）を添加した。メタノール（２Ｌ）中のＣ１１（２００ｇ、０．８４ｍｏｌ）の懸濁液を、反応温度が３０℃未満に維持される速度で、小分けにして添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空で濃縮して、薄黄色固体を提供し、これを、酢酸エチルで洗浄した。固体を水（１Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出し、これらの抽出物を酢酸エチル洗浄液と合わせ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：２ 酢酸エチル／石油エーテル）により、生成物を薄黄色液体として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ分析により、この材料は、エチルおよびメチルエステルの混合物であった。収率：４８ｇ、約０．２２ｍｏｌ、約２６％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.34 (q, J=7.0Hz, <2H), 3.97-4.20 (m, 3H), 3.87 (s, <3H),
3.78-3.97 (m, 2H), 2.43および2.43 (2 s, 3H), 2.26-2.38 (m,
1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.37 (t, J=7.0Hz, <3H).
ステップ３． エチルおよびメチル１−アミノ−２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のＣ１２（前ステップから、４８ｇ、約０．２２ｍｏｌ）の撹拌−２０℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２５７ｍＬ、０．２５７ｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（Ｅ．Ｗ．Ｃｏｌｖｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８２、２３、３８３５〜３８３６によって記述されている通りに調製したもの；６０ｇ、０．２６ｍｏｌ；注意：（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシドは、周囲条件下で爆発的に分解する能力を示した高エネルギー物質である。その使用は慎重にモニターしなくてはならない）の懸濁液を小分けにして添加し、温度を０℃未満に維持しながら、反応混合物を１時間撹拌した。水（１．５Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮して、生成物を薄黄色液体として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ分析により、この材料は、エチルおよびメチルエステルの混合物であった。収率：４０ｇ、約０．１７ｍｏｌ、約８０％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ5.21-5.28 (br m, 2H), 4.31-4.39 (m, <2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.88
(s, <3H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.39 (m,
1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2Hz, <3H).
ステップ４． ７−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ１４）の合成。
ホルムアミド（６００ｍＬ）中のＣ１３（７７ｇ、約０．３３ｍｏｌ）の溶液を、１７０〜１８０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、過剰のホルムアミドを、減圧下、１１０〜１２０℃で除去した。残留物を室温に冷却し、メタノールから再結晶させて、生成物をオフホワイトの固体として提供した。収率：１８．６２ｇ、８４．５５ｍｍｏｌ、約２６％。LCMS m/z 221.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.80 (s, 1H), 3.99 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H),
3.76-3.84 (m, 1H), 3.66 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.14-2.22 (m,
2H).
ステップ５． ７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ１５）の単離。
ラセミＣ１４（１３．５ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；溶離液：８８：１２ 二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール）に供した。第二の溶離鏡像異性体は、固体として取得された化合物Ｃ１５であり、指示されている絶対立体化学を、化合物３について取得されたＸ線結晶構造に基づいて割り当てた（下記参照）。収率：６．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、４８％。保持時間１０．４８分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；溶離液：８８：１２ 二酸化炭素／０．２％イソプロピルアミンを含有するメタノール；流速：２．５ｍＬ／分）。
第一の溶離鏡像異性体、７−メチル−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ１６）も単離され、これは固体として取得された。収率：６．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、４８％。保持時間７．８６分（上記のＣ１５に使用したものと同一の分析的ＨＰＬＣ条件）。
ステップ６． ７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ１７）の合成。
ピリジン（７０ｍＬ）中のＣ１５（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（６．２４ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７．８４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１８時間かけて室温に加温させた。減圧下での揮発物の除去後、残留物をジクロロメタンと混合し、激しく撹拌し、シリカゲルの薄層を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ジクロロメタンと混合し、もう一度濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から１０％メタノール）を介して精製して、生成物を黄色固体として生じさせた。収率：４．８６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 272.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.20
(dd, J=8.0, 7.8Hz, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.92 (dd, J=8.1,
7.2Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H).
ステップ７． ７−｛７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（３）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ１７（１５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン、二塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中５％から１０％メタノール）により、生成物を黄色固体として提供した。収率：１８１ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 337.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.42-8.45 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.16 (dd, J=7.7,
4.8Hz, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.21 (dd, J=7.9, 7.8Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H),
4.05-4.12 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 3H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H),
3.02-3.11 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H).
酢酸エチル／ジクロロメタンからの３の再結晶により、Ｘ線構造解析用の結晶を生じさせ、これにより、絶対立体化学を確立した。
単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で、室温にて実施した。データ収集は、低角度で３回および高角度で３回、それぞれ０．５ステップでのオメガスキャンからなるものであった。加えて、２回のファイスキャンを収集して、吸収補正の質を改善した。
空間群Ｐ２（１）においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接的方法によって、構造を解明した。その後、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
すべての水素原子を算出された位置に置き、その担体原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子についての異方性変位パラメーターを包含するものであった。
尤度方法（Ｈｏｏｆｔ２００８）を使用する絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ２０１０）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。方法は、構造が正確である可能性が１００．０％であることを算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは０．０４として報告され、ｅｓｄは０．１３であり、エナンチオピュアな試料を前提とした絶対配置の範囲内であった。
最終Ｒ指数は３．８％であった。最終差フーリエは、欠落も間違った位置の電子密度もないことを明らかにした。
適正な結晶、データ収集および精密化を、表１にまとめる。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および変位パラメーターを、表２〜５に収載する。
ソフトウェアおよび参考文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７。
ＰＬＡＴＯＮ、Ａ．Ｌ Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００３、３６、７〜１３。
ＭＥＲＣＵＲＹ，Ｃ．Ｆ．Ｍａｃｒａｅ，Ｐ．Ｒ．Ｅｄｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．ＭｃＣａｂｅ，Ｅ．Ｐｉｄｃｏｃｋ，Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｍ．ＴｏｗｌｅｒおよびＪ．ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６、３９、４５３〜４５７。
Ｒ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００８、４１、９６〜１０３。
Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．１９８３、Ａ３９、８６７〜８８１。
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
（実施例４）
８−（２−フルオロエトキシ）−７−メトキシ−２−｛７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４）
Figure 2016517877
 ステップ１． Ｎ−｛２−［５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド（Ｃ１８）の合成。
クロロホルム（１００ｍＬ）中の臭素（１６ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム（１Ｌ）中のＮ−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド（Ｍ．Ｐ．Ｌｅｅｓｅら、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２、３、５〜９を参照）（８０ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、１０〜１５℃で滴下添加した。反応混合物を１２℃で１０分間撹拌し、次いで、冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルからの残留物の結晶化により、生成物を黄色固体として生じさせた。収率：９０ｇ、０．２４ｍｏｌ、８８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41-7.46 (m, 2H), 7.37 (br dd, J=7.5, 7.0Hz, 2H), 7.28-7.33 (m,
1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 2H),
2.89 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.02 (s, 3H).
ステップ２． １−［８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタノン（Ｃ１９）の合成。
この反応を３２回行った。クロロホルム（２０ｍＬ）中のＣ１８（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキサン（２．３８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、反応混合物を５０℃で５０分間加熱した。反応混合物を冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０％から３３％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を黄色固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ分析から、この化合物は、２つの回転異性体の混合物として存在すると推定された。合わせたバッチの収率：２８ｇ、７２ｍｍｏｌ、４２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.29-7.42および7.44-7.49 (m, 5H), 7.07および7.11 (2 s, 計1H), 5.04および5.08 (2 s, 計2H), 4.30および4.66 (2 s, 計2H), 3.88および3.92 (2 s, 計3H), 3.57-3.63および3.67-3.73 (2 m, 計2H), 2.69-2.75および2.79-2.84 (2 m, 計2H), 1.95および2.17 (2 s, 計3H).
ステップ３． ８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｃ２０）の合成。
エタノール（１００ｍＬ）中のＣ１９（２３ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ、９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００〜１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してエタノールを除去し、水性残留物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色固体として得た。収率：１７．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、８４％。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の導入を介してさらなる精製を行って、クロマトグラフィーを容易にした（下記の２ステップを参照）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成。
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＣ２０（１５ｇ、４３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％から１０％酢酸エチル）によって精製して、生成物（２５ｇ）を無色固体として生じさせた。この材料を、後続のステップにおいて直接使用した。
ステップ５． ８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｃ２０）の合成。
メタノール（２００ｍＬ）中のＣ２１（前ステップから、２５ｇ、４３ｍｍｏｌ以下）の溶液に、メタノール中塩化水素の溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。混合物をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、生成物を白色固体として提供した。収率：２ステップにわたって１０．３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41-7.46 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.98 (s, 2H),
3.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H).
ステップ６． ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール、臭化水素酸塩（Ｃ２２）の合成。
メタノール（３００ｍＬ）中のＣ２０（９．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（２ｇ）を添加し、反応混合物を、５０ｐｓｉ、４０℃で２４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物を白色固体として生じさせた。収率：７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 180.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85 (s,
3H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H).
ステップ７． ７−メトキシ−２−｛７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール（Ｃ２３）の合成。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、Ｃ１７（２．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、Ｃ２２（１．７５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１８時間加熱し、次いで、追加のジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。冷エタノールでの粉砕により、生成物を白色固体として生じさせた。収率：２．４４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 382.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.86 (s, 1H), 6.72 (AB四重線, JAB=8.3Hz,
ΔνAB=34.2Hz, 2H),
5.79 (s, 1H), 4.90 (AB四重線, JAB=16.5Hz, ΔνAB=11.3Hz, 2H), 4.32 (dd, J=7.9,
7.8Hz, 1H), 4.19 (ddd, J=8.4, 8.4, 5.1Hz, 1H), 3.94-4.05 (m, 4H), 3.87 (s, 3H),
3.77-3.86 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37-2.55 (m, 2H).
ステップ８． ８−（２−フルオロエトキシ）−７−メトキシ−２−｛７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４）の合成。
２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１２６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６、９７％、２８．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中のＣ２３（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９％、１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を５０℃で２時間、次いで、７５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、これをジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中５％メタノール）を介する精製により、生成物を生じさせた。これを、２倍の規模で実行した同一反応からの材料（４００ｍｇのＣ２３）と合わせ、冷エタノールでの粉砕により、生成物を白色固体として生じさせた。収率：５５３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 428.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.85 (s, 1H), 6.85 (AB四重線, JAB=8.4Hz,
ΔνAB=22.9Hz, 2H),
4.90-5.00 (m, 2H), 4.55-4.76 (m, JHF=47.7Hz, 2H), 4.26-4.44 (m, JHF=30Hz,
2H), 4.26 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 4H), 3.84
(s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H).
（実施例５）
４−（１−シクロプロピル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５）
Figure 2016517877
 ステップ１． １−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｃ２４）の合成。
酸化銅（ＩＩ）（３．０２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（２．３６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．２０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１．８０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２．６０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、大気にさらしながら７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。得られた水性層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から３０％メタノール）により、生成物を黄色油として生じさせた。収率：１．２０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.17 (dd, J=1, 1Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8Hz,
1H), 7.63 (dd, J=5.7, 1.3Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 1.21-1.32 (m, 4H).
ステップ２． １−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、酢酸塩（Ｃ２５）の合成。
酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中のＣ２４（１．２０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、Ｐａｒｒシェーカーで４０ｐｓｉにて３時間水素化した。次いで、混合物を珪藻土に通して濾過し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した後、合わせた濾液を真空で濃縮し、メタノールに溶かし、もう一度珪藻土に通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、後続のステップで直接使用した。LCMS m/z 164.2 [M+H]+.
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ２６）の合成。
トリエチルアミン（４．２１ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ２５（前ステップから、７．５４ｍｍｏｌ以下）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルセルＯＤ−Ｈ、５μｍ；溶離液：８５：１５ 二酸化炭素／メタノール）を介する精製により、生成物を油として生じさせた。収率：２ステップにわたって９１０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.22 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H),
2.53-2.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.03-1.08 (m, 4H).
ステップ４． １−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｃ２７）の合成。
化合物Ｃ２６（９１０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルおよびメタノールの混合物（１：１、５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（５滴）で処理した。３時間後、反応混合物を真空で濃縮して、生成物を固体として生じさせた。収率：７００ｍｇ、定量的。1H NMR (500MHz, CD3OD)δ8.09 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H),
3.00-3.06 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 4H).
ステップ５． ４−（１−シクロプロピル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５）の合成。
トリエチルアミン（３８７μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＣ２７（３４５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１７（４６６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から３０％メタノール）を介する精製により、生成物を黄色泡状物として生じさせた。収率：６２５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 366.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.90 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H),
3.80-4.03 (m, 5H), 3.40-3.46 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 2H), 2.60 (s, 3H),
2.28-2.47 (m, 2H), 1.03-1.13 (m, 4H).
（実施例６）
４−（３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６）
Figure 2016517877
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロプロピルカルボニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２８）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ピロリジン−１−イル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（２．１８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。混合物を室温で１６時間撹拌させ、水（１０ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間加熱還流した。冷却した後、反応物を追加の水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水で、５％クエン酸水溶液で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）を使用する精製により、生成物を黄色油として提供した。収率：４．２３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.39 (br s, 2H), 3.59 (br dd, J=5.9, 5.9Hz, 2H), 2.43 (br dd, J=5.7,
5.9Hz, 2H), 1.74-1.85 (br m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.17-1.22 (m, 2H), 0.96-1.02
(m, 2H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ２９）の合成。
水酸化ナトリウム（５９０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中のＣ２８（３．９５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９８％、１．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。冷却した後、反応物を真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水、５％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を生じさせた。収率：３．９０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 265.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.44 (br s, 2H), 3.61-3.70 (br m, 2H), 2.78 (br dd, J=5.8, 5.8Hz,
2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.01-1.08 (m, 4H).
ステップ３． ３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｃ３０）の合成。
２−プロパノール（７４ｍＬ）中のＣ２９（３．９０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｍ、１８．４ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、生成物を固体として提供した。収率：２．５５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ4.31 (br s, 2H), 3.53 (dd, J=6.4, 6.4Hz, 2H), 3.08 (dd, J=6.4,
6.3Hz, 2H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.10-1.16 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 2H).
ステップ４． ４−（３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６）の合成。
化合物Ｃ１７（４．８９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ３０（４．３４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７１ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を４０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：（エタノール中０．１％トリエチルアミン）中０％から２０％メタノール］、続いて超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：３：１ 二酸化炭素／メタノール）を介して、精製を達成した。生成物が固体として取得された。収率：３．４９ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 367.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.91 (s, 1H), 4.76 (AB四重線, JAB=15.3Hz,
ΔνAB=8.4Hz, 2H),
4.18 (dd, J=7.9, 7.8Hz, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 4H), 3.77-3.86
(m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H),
1.98-2.06 (m, 1H), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H).
（実施例７）
６−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７）
Figure 2016517877
 ステップ１． メチル２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ３１）の合成。
無水メタノール（２Ｌ）中のＮ’−ヒドロキシエタンイミドアミド（６５ｇ、８８０ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルプロピオレート（１００ｇ、１．１９ｍｏｌ）で処理し、反応物を４時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジフェニルエーテル（１Ｌ）で希釈し、４時間加熱還流した。熱溶液を濾過し、濾液を室温に冷却し、ヘキサン（２Ｌ）で希釈した。得られた固体をジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄して、生成物を褐色固体として生じさせた。収率：６０ｇ、４３０ｍｍｏｌ、４９％。
ステップ２． メチル４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ３２）の合成。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９２ｇ、５２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＣ３１（６０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）の冷溶液に添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮し、水（１Ｌ）で希釈し、１：１ ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を黄色固体として生じさせた。収率：４５ｇ、２００ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 219.0, 221.1 [M+H]+.
ステップ３． メチル１−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ３３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）中のＣ３２（３７．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例３におけるＣ１３の合成について記述した一般的手順を使用して生成物に変換した。この場合、最終反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、粗生成物を褐色固体（６８．５ｇ）として提供し、この材料を後続のステップで直接使用した。LCMS m/z 234.0および236.1 [M+H]+.
ステップ４． ５−ブロモ−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ３４）の合成。
酢酸ホルムアミジン（１７８．７ｇ、１．７１６ｍｏｌ）を、エタノール（１．２Ｌ）中のＣ３３（６８．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ以下）の溶液に添加し、反応物を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に懸濁した。得られた固体を濾過によって収集して、生成物を褐色固体として生じさせた。収率：９．５ｇ、４１ｍｍｏｌ、Ｃ３２の２４％。LCMS m/z 228.9, 231.0 [M+H]+. 1H NMR (300MHz,
DMSO-d6)δ7.86 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
ステップ５． ５−ブロモ−７−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ３５）の合成。
化合物Ｃ３５は、Ｃ３４から、実施例１におけるＣ６の合成のための一般的手順に従って調製した。生成物が鮮黄色固体として取得された。収率：１．８５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、４３％。
ステップ６． ６−（５−ブロモ−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ３６）の合成。
化合物Ｃ３５（３３５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７％、３１９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに溶解し、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中でスラリー化し、得られた固体を収集して、生成物を生じさせた。収率：４４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 386.0 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, CDCl3)δ8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.88 (br s, 2H), 4.15 (dd, J=6.0, 6.0Hz,
2H), 3.23 (dd, J=6.0, 6.0Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.11-1.15
(m, 2H), 1.04-1.10 (m, 2H).
ステップ７． ６−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７）の合成。
化合物Ｃ３６（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９５％、６８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を合わせ、脱気した。１，２−ジメトキシエタン（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、シリンジフィルターに通して濾過した。逆相ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム；勾配：２０％から８０％Ｂ）によって精製を行って、生成物をガラスとして生じさせた。収率：１３．３ｍｇ、３０．５μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 436.6, 438.6 [M+H]+. 1H NMR (500MHz,
CDCl3),δ7.99 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53
(dd, J=8.5, 6.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=8.3, 8.0,
2.6Hz, 1H), 4.34-4.55 (m, 2H), 3.85 (dd, J=5.9, 5.7Hz, 2H), 2.73 (s, 3H),
2.65-2.80 (br m, 2H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 4H).
（実施例８）
７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（８）
Figure 2016517877
 トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のＣ１７（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＣ９（１．７８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、プロパン−２−イルアセテート（１５ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。残留物（２．３３ｇ）をプロパン−２−イルアセテート（１０ｍＬ）から結晶化して、生成物をベージュ色の固体として生じさせた。収率：１．０３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、４１％。第二の結晶化を行った：熱プロパン−２−イルアセテート（４体積）への溶解、続いて室温への冷却およびヘプタン（４体積）による不均一混合物の処理、続いて加熱還流。混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した後、生成物、ベージュ色の固体を濾過によって収集し、プロパン−２−イルアセテートおよびヘプタンの１：２混合物ですすいだ。LCMS m/z 340.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.74-4.84 (s, 2H), 4.09 (dd, J=7.8,
7.7Hz, 1H), 3.98 (ddd, J=8.0, 7.9, 5.6Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.91 (m, 5H),
2.75-2.81 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17-2.34 (m, 2H).
（実施例９）
４−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（９）
Figure 2016517877
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３７）の合成。
トリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（３．１８ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７．５２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応物を室温に加温させ、１８時間撹拌させた。真空で濃縮後、粗生成物を酢酸エチルで希釈し、不溶性材料を濾過によって除去し、固体を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から５％メタノール）によって精製して、生成物を固体として生じさせた。収率：１．３０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１３％。LCMS m/z 285.6 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3),
観測ピーク:δ5.79 (br d, J=5Hz, 1H),
4.21-4.34 (br m, 1H), 4.03-4.21 (br m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.34-3.42 (m,
1H), 2.66-2.79 (br m, 1H), 2.59 (br dd, J=12, 11Hz, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H),
1.46 (s, 9H), 1.37-1.44 (m, 1H), 1.01-1.05 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３８）の合成。
デス・マーチンペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（３．８８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ３７（１．３０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０％、２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、混合物を水性層が透明になるまで撹拌した。水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物を黄色油として提供した。収率：１．２５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 283.6 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ6.42-6.55 (br s, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.32 (br d, J=17Hz, 1H),
3.81-4.12 (br m, 2H), 3.40-3.57 (br m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 1.59-1.69 (m,
1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.47
(s, 9H), 1.42-1.47 (m, 1H, 推定; tert-ブチルのシグナルにより一部不明確), 0.94-1.02 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ３９）の合成。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ３８（３．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬［（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、内塩］（９７％、６．０９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間撹拌還流した。テトラヒドロフラン相を油性残留物からデカントして除き、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１０％から３０％酢酸エチル）に供して、生成物を提供した。収率：１．０２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３１％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.40-4.46 (br m, 2H), 3.62-3.71 (br m, 2H), 2.54-2.60 (br m, 2H),
1.99-2.06 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.00-1.05 (m, 4H).
ステップ４． ２−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｃ４０）の合成。
化合物Ｃ３９（１．０２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および濃塩酸（１２Ｍ、０．６６２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。層を分離し、下部層、濃厚油を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物の遊離塩基を油として提供した。収率：２１４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３４％。メタノール（３ｍＬ）および塩化アセチル（９３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間撹拌させた。この混合物に、生成物の遊離塩基（２１４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を追加で１５分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を最小分量のメタノールに溶解し、次いで、ジエチルエーテルの添加によって再結晶させて、生成物を黄褐色固体として生じさせた。塩酸塩の形成の収率：２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ4.25 (dd, J=2.0, 2.0Hz, 2H), 3.46 (dd, J=6.0, 6.0Hz, 2H), 2.77-2.82
(m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H).
ステップ５． ４−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（９）の合成。
化合物Ｃ１７（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４０（２４４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７％、０．６０５ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。次いで、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から２０％メタノール）を使用して精製して、生成物を固体として生じさせた。収率：１６８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 367.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.97 (s, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.06 (dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H),
3.81-4.00 (m, 4H), 3.78 (dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 2.70-2.76
(m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.15-2.32 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 0.86-1.03 (m, 4H).
（実施例１０）
４−（３−イソプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−（２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１０）
Figure 2016517877
 ステップ１． エチルＮ−アセチル−２−メチル−β−オキソフェニルアラニネート（Ｃ４１）の合成。
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチルＮ−アセチルグリシネート（９８％、７．４１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９９％、４．８１ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−４５℃に冷却し、２−メチルベンゾイルクロリド（９９％、６．５９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−４５℃で１０分間撹拌した。塩化チタン（ＩＶ）（１９．２ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）、続いてトリ−ｎ−ブチルアミン（９８％、４８．６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を同じ温度で３０分間続けた。反応物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：５ 酢酸エチル／ヘプタン、続いて１：２ 酢酸エチル／ヘプタン）により、生成物を生じさせた。収率：６．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、４６％。APCI m/z 264.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.93 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=7.6, 7.5, 1.4Hz, 1H),
7.26-7.34 (m, 2H), 6.89 (br d, J=7Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.04-4.19 (m,
2H), 2.45 (br s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.1Hz, 3H).
ステップ２． エチル２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ４２）の合成。
酢酸（３０ｍＬ）中のＣ４１（６．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８．７８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌還流した。真空での反応混合物の濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５％から７５％酢酸エチル）により、生成物を提供した。収率：３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 245.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.12-7.26 (m, 4H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s,
3H), 1.13 (t, J=7.1Hz, 3H).
ステップ３． エチル１−アミノ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ４３）の合成。
化合物Ｃ４３は、Ｃ４２から、実施例３におけるＣ１３の合成のための手順に従って調製した。収率：２．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、７２％。APCI m/z 260.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.12-7.26 (m, 4H), 5.37 (br s, 2H), 4.08 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.47 (s,
3H), 2.19 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.1Hz, 3H).
ステップ４． ７−メチル−５−（２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ４４）の合成。
Ｃ４３（２．２０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（７．０ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濾過した。得られた固体を水で洗浄して、生成物を提供した。収率：１．２５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 241.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.69 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.13-7.40 (m, 4H), 2.55 (s, 3H),
2.28 (s, 3H).
ステップ５． ７−メチル−５−（２−メチルフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ４５）の合成。
ピリジン（９ｍＬ）中のＣ４４（１．０１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（１．１６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．４９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を冷反応混合物に添加し、氷浴を除去した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。減圧下での濾液からの溶媒の除去により、残留物を提供し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）による精製によって、生成物を黄色固体として生じさせた。収率：４３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３５％。LCMS m/z 292.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (ddd, J=7.5, 7.5,
1.6Hz, 1H), 7.22 (br d, J=7.7Hz, 1H), 7.13 (br dd, J=7.6, 7.3Hz, 1H), 7.07 (dd,
J=7.6, 1.6Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H).
ステップ６． ４−（３−イソプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−（２−メチルフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１０）の合成。
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のＣ４５（４３．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および３−イソプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｗ．Ｔ．Ａｓｈｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、２２５３〜２２５８の方法によって調製され得る；４９．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、重炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間反応させた。溶媒を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％から１００％酢酸エチル）を介する精製により、生成物をガラス状白色泡状物として提供した。収率：３５．６ｍｇ、８８．７μｍｏｌ、６０％。APCI m/z 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.93 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 3.75-4.16 (br m, 4H), 3.60 (s, 3H),
2.73 (s, 3H), 2.45-2.66 (br m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.02 (br d, J=7Hz, 6H).
（実施例１１）
４−（２−シクロプロピル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１１）
Figure 2016517877
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｃ４６）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（３．０８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２００ｍＬ）中で合わせた。炭酸ナトリウム（３．８０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（３．５８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および２，２’−ビピリジン（２．８０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の順次添加後、反応混合物を、大気にさらしながら６０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）、続いて超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；溶離液：８５：１５ 二酸化炭素／メタノール）を介する精製によって、主位置異性体を取得し、これが第一溶離ピークであった。Ｃ４６に対して行ったＮＯＥ研究に基づき、指示されている位置化学を割り当てた。収率：１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 264.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.43 (br s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.52-3.58 (m,
1H), 2.64-2.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98-1.03 (m, 4H).
ステップ２． ２−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４８）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ４６（１６９ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空での溶媒の除去により、粗生成物を生じさせ、これを追加で精製することなく使用した。LCMS m/z 164.0 [M+H]+.
ステップ３． ４−（２−シクロプロピル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１１）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７％、０．３１８ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＣ４８（前ステップから、０．６４２ｍｍｏｌ以下）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ１７（１５８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。追加のジクロロメタンを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から２０％酢酸エチル）を介する精製により、生成物を固体として生じさせた。収率：２ステップにわたって１５４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.87 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 4.73 (br AB四重線, JAB=15.5Hz, ΔνAB=5.6Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 3H), 3.90 (dd, J=8.2,
8.1Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.59 (s,
3H), 2.25-2.43 (m, 2H), 0.99-1.04 (m, 4H).
（実施例１２）
４−（３−シクロプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１２）
Figure 2016517877
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｃ４９）の合成。
メタノール（１．２Ｌ）中のＣ２８（１００ｇ、０．３７４ｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（水中４０％溶液、４７．４ｇ、０．４１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％から９％酢酸エチル）を介する精製により、生成物Ｃ４９およびｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｃ５０）の混合物を提供した。LCMS m/z 278.0 [M+H]+. 超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルセルＯＪ−Ｈ、５ｕｍ；溶離液：９７：３ 二酸化炭素／メタノール）を介する分離により、生成物Ｃ４９を、固体として単離された第二の溶離異性体として生じさせた。ＮＯＥ研究は、指示されている位置化学割り当てを裏付けるものであった。収率：３３ｇ、１２０ｍｍｏｌ、３２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.40 (br s, 2H), 3.65-3.73 (br m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.57-2.64 (m,
2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.77-0.89 (m, 4H).
第一の溶離異性体、Ｃ５０は、ガム状物として取得された。収率：２４ｇ、８６ｍｍｏｌ、２３％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ4.39 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H),
1.59-1.68 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.89-0.98 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H).
ステップ２． ３−シクロプロピル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｃ５１）の合成。
Ｃ４９（１５．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）および塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１００ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌させ、このときこれを真空で濃縮した。固体として取得された粗生成物を、追加で精製することなく使用した。収率：１０．４ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 178.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.86 (br s, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H),
2.86-2.93 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 0.81-0.87 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H).
ステップ３． ４−（３−シクロプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１２）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＣ５１（４．９４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物質を数分間撹拌させた。次いで、化合物Ｃ１７（４．９３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；溶離液：４：１ 二酸化炭素／メタノール）を介して精製を達成して、生成物を固体として生じさせた。収率：４．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 380.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.85 (s, 1H), 4.72 (br AB四重線, JAB=15Hz,
ΔνAB=8.3Hz, 2H),
4.12-4.22 (m, 2H), 3.89-4.11 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.65 (s, 3H),
2.89-3.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 1H),
1.68-1.76 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.69-0.75 (m, 2H).
（実施例１３）
７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１３）
Figure 2016517877
 ステップ１． ７−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ５４）の合成。
エチル２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ５２）［テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリドを出発材料として用いることにより、調製Ｐ２におけるＣ６３に類似の方式で調製したもの］（０．４ｍｏｌ）を、調製Ｐ２におけるＣ６４の合成のための一般的方法を使用して、エチル１−アミノ−２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ５３）に変換した。この場合、強化された水溶性により、抽出は、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物を用いて行った。単離された材料は、プロトンＮＭＲ分析により、Ｃ５３およびその位置異性体エチル１−アミノ−２−メチル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの３：１混合物であると判断された。混合物を、調製Ｐ２においてＰ２の合成について記述されている通り、ホルムアミドおよび酢酸ホルムアミジンとの反応に供した。反応物を室温に冷却した後、これを、水と酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物とに分配した。抽出物を真空で濃縮し、小体積の酢酸エチルに溶解し、生成物を炭酸カリウム水溶液中に抽出した。水性層の弱酸性ｐＨへの調整は、生成物の沈殿をもたらした。水性層を蒸発乾固させ、残留物をメタノールで粉砕し、濾過することによって、追加の生成物が取得された。濾液を少量の水で処理し、メタノールを真空で除去した。追加の生成物が水性残留物から沈殿した。合わせた収率：１３．５ｇ、６１ｍｍｏｌ、１５％。LCMS m/z 221.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ11.71 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.33 (dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H),
3.87-3.93 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 3H),
1.85-1.96 (m, 1H).
ステップ２． ７−メチル−５−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ５５）および７−メチル−５−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ５６）の分離。
化合物Ｃ５４（３ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キラルセルＯＤ−Ｈ、５ｕｍ；溶離液：４：１ 二酸化炭素／メタノール）に供した。（−）旋光度を呈した第一の溶離鏡像異性体（１ｇ）を、（２Ｒ）−鏡像異性体Ｃ５５として任意に割り当てた。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.68 (s, 1H), 5.46 (dd, J=7.5, 6.9Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H),
3.87-3.93 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12-2.30 (m, 3H), 1.99-2.10 (m, 1H).
よって、（＋）旋光度を呈した第二の溶離鏡像異性体（１ｇ）を、（２Ｓ）−鏡像異性体Ｃ５６として割り当てた。1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.68 (s, 1H), 5.46 (dd, J=7.3, 7.0Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H),
3.87-3.93 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.12-2.30 (m, 3H), 1.99-2.10 (m, 1H).
ステップ３． ７−メチル−５−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ５７）の合成。
化合物Ｃ５５を、実施例１においてＣ６の合成について記述されている一般的方法を使用して、生成物に変換した。この場合、反応が完了に達したら、１０℃に冷却した３０ｍＭのリン酸カリウム水溶液で該生成物をクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％から１００％酢酸エチル）により、生成物をガム状物として生じさせた。収率：１．３９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 272.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.99 (dd, J=7.0, 6.9Hz,
1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.92 (ddd, J=8.0, 7.8, 5.8Hz, 1H), 2.80 (s, 3H),
2.33-2.43 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H).
ステップ４． ７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１３）の合成。
化合物Ｃ５７を、実施例９において９の合成について記述されている一般的方法を使用して、Ｃ９の塩酸塩と反応させた。この場合、精製は、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：５％から５０％Ｂ）を介して行い、生成物を固体として生じさせた。収率：２０．２ｍｇ、５９．５μｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 340.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.92 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.1, 6.5Hz, 1H), 5.09 (d,
J=16.1Hz, 1H), 4.81 (br d, J=16.1Hz, 1H), 4.45 (ddd, J=13, 4, 4Hz, 1H),
4.09-4.17 (m, 1H), 3.94 (ddd, J=7.9, 7.8, 5.5Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (ddd,
J=13.4, 9.5, 4.3Hz, 1H), 2.94 (ddd, J=16, 9, 5Hz, 1H), 2.71 (ddd, J=15, 4, 4Hz,
1H), 2.61 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.05-2.23 (m, 2H).
調製Ｐ１
３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｐ１）
Figure 2016517877
 ステップ１． ベンジル３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ６０）の合成。
５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−イウム−３−オレート（Ｃ５８、４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸から、Ｔ．Ｓ．Ｍａｎｓｏｕｒら、２００６、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００６／１３０５８８号によって記述されている一般的手順を使用して調製したもの）（６５ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、ｏ−キシレン（２５０ｍＬ）に溶解し、高圧反応器内で−７８℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン（２５ｇ、０．２７ｍｏｌ）を反応混合物に注射し、ボンベを２７０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ６０を白色結晶として提供した。収率：７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１０％。［主位置異性体、ベンジル２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ５９）も、６１％収率で単離された。］
ステップ２． ３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｐ１）の合成。
化合物Ｃ６０（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２ｇ）で処理した。反応混合物を、Ｐａｒｒ装置内、室温および４０ｐｓｉ水素で、水素の取り込みがやむまで水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、ヘキサンから再結晶させて、生成物を白色固体として提供した。収率：２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 192.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ7.80 (s, 1H), 4.01 (dd, J=5.6, 5.4Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.12 (dd,
J=5.6, 5.4Hz, 2H), 2.72 (br s, 1H).
調製Ｐ２
７−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｐ２）
Figure 2016517877
 ステップ１． エチル２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ６３）の合成。
エチル２−アミノ−３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート、塩酸塩［Ｃ６１、実施例３におけるエチル２−アミノ−３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパノエート、塩酸塩（Ｃ１１）の合成のための一般的手順に従い、テトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリドの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリドを使用して調製され得る］（２００ｇ、０．５６ｍｏｌ以下）を、メタノール（２００ｍＬ）中でオルト酢酸トリエチル（２００ｍＬ、１．１ｍｏｌ）と合わせ、反応物を室温で２日間撹拌した。真空での濃縮により、粗中間体、エチル２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（Ｃ６２）を生じさせた。これを酢酸（５００ｍＬ）と混合し、酢酸アンモニウム（６００ｇ、７．８ｍｏｌ）で処理し、９９℃に２日間加熱した。この時点で、追加の酢酸アンモニウム（１００ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加し、加熱を２４時間続けた。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈し、ｐＨを水酸化アンモニウム水溶液で約９に調整した。水性層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をシクロヘキサン（１Ｌ）で希釈し、飽和重炭酸カリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１Ｌ）に溶解し、播種し、得られた結晶を濾過によって単離して、生成物を固体として生じさせた。収率：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から、７５ｇ、０．３１ｍｏｌ、５５％。
ステップ２． エチル１−アミノ−２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ６４）の合成。
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．１ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を、−１８℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７５ｍＬ）中のＣ６３（７０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に、温度を−１０℃未満に保ちながら、１５分間かけて添加した。混合物を−１５℃にて追加で２５分間撹拌し、次いで、−２５℃に冷却し、その時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＯ−（４−メトキシベンゾイル）ヒドロキシルアミン（Ｌ．Ｐａｒｌａｎｔｉら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ ２００７、９、３８２１〜３８２４）（５８．５ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液を５分間かけて添加し、その間、反応温度を−１５℃未満に維持した。｛注意：この作業の過程で、未希釈試薬または濃溶液と鋭利な物品（ｓｈａｒｐ ｉｔｅｍｓ）との接触によって潜在的に誘発されるガス発生から明らかなように、アミノ化試薬の緩徐分解の兆候があった。｝次いで、反応物を室温に加温させ、３時間撹拌させた。水（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。合わせた水性層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）でさらに抽出し、これらの合わせた有機層を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）に再懸濁し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。合わせた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から４％メタノール）によって精製して、生成物を淡黄色油として提供し、これを静置して凝固させた。収率：６０ｇ、０．２４ｍｏｌ、８３％。
ステップ３． ７−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｐ２）の合成。
化合物Ｃ６４（５７ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ホルムアミド（５７ｍＬ）および酢酸ホルムアミジン（５７ｇ）を合わせ、９５℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、これを重炭酸カリウムの水溶液（３００ｍＬの水中６０ｇ）で粉砕し、濾過した。収集した固体を最初に水（３×８０ｍＬ）で、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色粉末として生じさせた。収率：４５．７ｇ、０．１９５ｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 235.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ11.55 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.89 (br dd, J=11, 3Hz, 2H),
3.27-3.42 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.62 (br d, J=12.7Hz, 2H).
調製Ｐ３
５−イソブチル−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｐ３）
Figure 2016517877
 ステップ１． メチル５−メチル−２−ニトロ−３−オキソヘキサノエート（Ｃ６５）の合成。
水（５６０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２３２ｇ、３．３６ｍｏｌ）の溶液を、氷酢酸（５１０ｍＬ）中のメチル５−メチル−３−オキソヘキサノエート（４００ｇ、２．５３ｍｏｌ）の溶液に、２０から２５℃で１．５時間かけて滴下添加した。撹拌を室温で２時間続けた。水（１．３Ｌ）を添加し、反応混合物を追加で１８時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×２．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２．５Ｌ）で、重炭酸ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機抽出物を真空で濃縮して、生成物を黄色液体として生じさせ、これを次のステップで直接使用した。収率：４５６ｇ、２．２４ｍｏｌ、８９％。
ステップ２． メチル２−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキサノエート、塩酸塩（Ｃ６６）の合成。
１０℃のメタノール（５００ｍＬ）中のＣ６５（１５１ｇ、０．７４３ｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１０５．５ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を滴下方式で添加した。添加完了後、反応物を１０℃で３０分間維持し、次いで、１０％パラジウム炭素（１５ｇ）を慎重に添加した。混合物を、５０ｐｓｉの水素下、室温で２４時間水素化し、次いで、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１Ｌ）に懸濁し、濾過し、追加のジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色固体として提供した。収率：１３８ｇ、０．６５８ｍｏｌ、８９％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.98 (br s, 3H), 5.26 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (d, J=6.8Hz,
2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.5Hz, 3H).
ステップ３． メチル４−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ６７）の合成。
トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を、メタノール（５２０ｍＬ）中のメチルエタンイミドエート、塩酸塩（８８ｇ、０．８０ｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。次いで、メタノール（２００ｍＬ）中のＣ６６（４２ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を滴下方式で添加し、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。真空で濃縮後、残留物を、酢酸エチル（８００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配し、水性相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）から再結晶させて、生成物を薄黄色固体として得た。収率：１６．２ｇ、８２．５ｍｍｏｌ、４１％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ12.2 (v br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.64 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.23 (s,
3H), 1.85-1.96 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.6Hz, 6H).
ステップ４． メチル１−アミノ−４−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ６８）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中のＣ６７（５１ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を、−１０から−２０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、２８６ｍＬ、０．２８６ｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシド（７２．７ｇ、０．３１２ｍｏｌ；注意：（アミノオキシ）（ジフェニル）ホスフィンオキシドは、周囲条件下で爆発的に分解する能力を示した高エネルギー物質である。その使用は慎重にモニターしなくてはならない）の懸濁液を小分けにして添加し、添加完了後、混合物を−１０から−２０℃で１時間撹拌した。水をスラリーが透明になるまで添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１Ｌ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、生成物を黄色液体として生じさせた。収率：３７ｇ、０．１７５ｍｏｌ、６７％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ5.22 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.66 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.42 (s, 3H),
1.94-2.05 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 6H).
ステップ５． ５−イソブチル−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｐ３）の合成。
ホルムアミド（８００ｍＬ）中のＣ６８（１３７ｇ、０．６４８ｍｏｌ）の混合物を、１７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル（４×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１Ｌ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶させて、生成物を白色固体として提供した。収率：５４ｇ、０．２６ｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 207.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.2 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.88 (d, J=7.3Hz, 2H), 2.63 (s, 3H),
2.10-2.21 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.6Hz, 6H).
方法Ａ
クロロ中間体を介するイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン核への４−アミノ置換基の導入
Figure 2016517877
 ステップ１． ４−クロロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンＣ７０の合成。
適切に置換されたイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンＣ６９（１当量）を、オキシ塩化リン（およそ２０当量）と混合し、混合物を１００℃で３時間加熱した。揮発物を真空で除去し、粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップ２． ４−アミノ−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンＣ７１の合成。
アミン試薬（およそ０．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ）に溶解し、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の塩化物Ｃ７０（およそ０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を、ＭＳ分析によって反応が完了したと判断されるまで振とうし、次いで、メタノール（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。精製は、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：５％から１００％Ｂ）を介して行って、生成物を生じさせた。
方法Ｂ
トリアゾール置換を介するイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン核への４−アミノ置換基の導入
Figure 2016517877
 アミン試薬（およそ０．１１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２５０μＬ）に溶解し、１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ）中の適切なトリアゾールＣ７２（およそ０．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を５０℃で４４時間振とうし、次いで、水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．５ｍＬ）とに分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（およそ１ｇ）を充填した６ｍＬの固相抽出カートリッジに通して溶離した。この抽出を２回繰り返し、カートリッジからの合わせた溶離物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用する）を介して精製して、生成物を生じさせた。
方法Ｃ
トリアゾール置換を介するイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン核への４−アミノ置換基の代替的導入
Figure 2016517877
 アミン試薬（８２．５μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の適切なトリアゾールＣ７２（７５μｍｏｌ）の溶液で処理した。炭酸セシウム（およそ２５ｍｇ、約７５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間振とうし、次いで、水（１．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．５ｍＬ）とに分配した。有機層を、硫酸ナトリウム（およそ１ｇ）を充填した６ｍＬの固相抽出カートリッジに通して溶離した。この抽出を２回繰り返し、カートリッジからの合わせた溶離物を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用する）を介して精製して、生成物を生じさせた。
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
（実施例１７６）
ＰＤＥ１０酵素活性の阻害
ＰＤＥ１０酵素活性を阻害する化合物の能力は、当技術分野において公知である任意の数のアッセイによって実証することができる。実施例１〜１７５の生成物を、後述するアッセイにおいて試験した。
ＰＤＥ１０活性は、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６によって先に記述されているものと同様のシンチレーションアッセイ（ＳＰＡベースの方法）を使用して測定した。ＰＤＥ１０阻害剤としての化合物の相対活性は、試験化合物の存在下、ＩＣ５０を決定できるような低基質濃度（ｃＡＭＰ）で固定量の酵素をアッセイすることによって調査した。より具体的には、このアッセイでは、インビトロでの化合物によるラット１およびヒト組換え２ＰＤＥ１０酵素活性の阻害を測定するために、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用する（酵素の調製は後述する）。アッセイは、３８４ウェルフォーマットで、２０ｎＭ ３Ｈ−ｃＡＭＰの約２０％を変換するのに十分なＰＤＥ１０および幅広い阻害剤を含有する５０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５；１．３ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．０１％Ｂｒｉｊ）を用いて実施する。反応物を、２５℃で３０分間インキュベートする。２０μＬの８ｍｇ／ｍｌケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の添加により、反応を中止させる。プレートを密閉（トップシール、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）し、ビーズを８時間定着させ、その後、ビーズをＴｒｉｌｕｘマイクロベータで終夜読み取る。
１ラット酵素調製：
ラットＰＤＥ１０コード配列（受託番号ＮＭ＿０２２２３６．１を持つ配列からのアミノ酸２４から７９４）は、全ラット脳ＲＮＡから増幅し、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、精製を補助するためのＣ末端Ｈｉｓ６親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローン化した。組換えＢａｃｍｉｄを単離し、ｓｆ９昆虫細胞をトランスフェクトして、ウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、ｓｆ２１細胞をウイルスストックに感染させ、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、感染７２時間後に細胞を収穫した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）、続いてモノＱ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通りにクロマトグラフィーにかけた。
２ヒト酵素調製：
ヒトＰＤＥ１０Ａコード配列（受託番号ＮＰ＿００１１２４１６２．１を持つ配列からのアミノ酸２１から７９７）は、昆虫発現のためのコドン最適化を使用して合成し、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、精製を補助するためのＮ末端Ｈｉｓ６親和性タグを包含するように操作されたバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にクローン化した。組換えＢａｃｍｉｄを単離し、ｓｆ９昆虫細胞をトランスフェクトして、ウイルスストックを生成するために使用した。精製用の細胞ペーストを生成するために、ｓｆ２１細胞をウイルスストックに感染させ、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通り、感染７２時間後に細胞を収穫した。昆虫細胞ペーストを溶解し、遠心分離後、上清を、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）上で、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９８５（２００３）１１３〜１２６において記述されている通りにクロマトグラフィーにかけた。ＰＤＥ１０Ａを含有するＮｉ−ＮＴＡアガロース溶離画分を、スーパーデックス２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で、５０ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、２ｍＭのＴＣＥＰ、１．５ｍＭのベンズアミジン、ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）および５μＭのＥ−６４中、クロマトグラフィーにかけた。
下記の結果が取得された：
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877
Figure 2016517877

Claims (20)

  1. 式：
    Figure 2016517877
     の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
    Ａは、Ｘおよびそれが結合した炭素原子とともに、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは５から１０員のヘテロアリール部分を形成し、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、
    Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、オキソ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、４から６員のヘテロ環式部分、フェニルおよびベンジル
    からなる群からそれぞれ独立に選択される、最大４つの置換基で置換されていてもよく、
    Ｘは、ＮまたはＣによって表され、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは５から６員のヘテロ環式部分によって表され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロ環式部分は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５からなる群からそれぞれ独立に選択される最大４つの置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２およびＲ３は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシによってそれぞれ独立に表され、
    Ｒ４は、存在するならば、フルオロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される最大２つの置換基によって表されてもよく、
    Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルによってそれぞれ独立に表されてもよい］。
  2. Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  3. Ｒ３が水素である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  4. Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルによって表される、請求項１、２または３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  5. 前記フェニル環が、メチル、フルオロ、メトキシおよびクロロからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  6. Ｒ１がテトラヒドロフランである、請求項１、２または３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  7. 前記テトラヒドロフランが非置換である、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｒ１がテトラヒドロピランである、請求項１、２または３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  9. 前記テトラヒドロピランが非置換である、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  10. Ａが、Ｘおよびそれが結合した炭素原子とともに、フェニル環を形成する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  11. Ａが、Ｘおよびそれが結合した炭素原子とともに、ヘテロアリール部分を形成する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  12. 前記ヘテロアリール部分が、少なくとも１個の窒素原子を含有する、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  13. 前記ヘテロアリール部分が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  14. 前記ヘテロアリール部分が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾールおよびチアゾールからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  15. 前記フェニル環が、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、２−フルオロエトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  16. 前記ヘテロアリールが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロピル、シクロプロピル、オキソ、ヒドロキシ、エトキシ、フェニル、２−トリフルオロエチル、ジメチルアミノ、シクロブチルメチル、メチルアミノおよびシクロペンチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  17. Ｒ４が存在しない、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  18. ｉ）４−（３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，２］オキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
    ｉｉ）４−（２−シクロプロピル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
    ｉｉｉ）４−（３−シクロプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
    ｉｖ）２−シクロプロピル−６−［５−（２−フルオロフェニル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、
    ｖ）４−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
    ｖｉ）８−（２−フルオロエトキシ）−７−メトキシ−２−｛７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ｖｉｉ）５−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
    ｖｉｉｉ）７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
    ｉｘ）４−（１−シクロプロピル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および；
    ｘ）７−メチル−４−（１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
    からなる群から選択される、化合物。
  19. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩を、１つまたは複数の医薬添加剤と一緒に含む、医薬組成物。
  20. 医薬として使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
JP2016511150A 2013-05-02 2014-04-23 Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体 Expired - Fee Related JP6263606B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361818650P 2013-05-02 2013-05-02
US61/818,650 2013-05-02
PCT/IB2014/060945 WO2014177977A1 (en) 2013-05-02 2014-04-23 Imidazo-triazine derivatives as pde10 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016517877A true JP2016517877A (ja) 2016-06-20
JP2016517877A5 JP2016517877A5 (ja) 2017-04-13
JP6263606B2 JP6263606B2 (ja) 2018-01-17

Family

ID=50841902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016511150A Expired - Fee Related JP6263606B2 (ja) 2013-05-02 2014-04-23 Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体

Country Status (34)

Country Link
US (3) US8933224B2 (ja)
EP (1) EP2991989B1 (ja)
JP (1) JP6263606B2 (ja)
KR (1) KR101770905B1 (ja)
CN (1) CN105164134B (ja)
AP (1) AP2015008843A0 (ja)
AR (1) AR096161A1 (ja)
AU (1) AU2014261070A1 (ja)
BR (1) BR112015027760A8 (ja)
CA (1) CA2910759C (ja)
CL (1) CL2015003037A1 (ja)
CR (1) CR20150591A (ja)
CU (1) CU20150144A7 (ja)
DK (1) DK2991989T3 (ja)
DO (1) DOP2015000271A (ja)
EA (1) EA027936B1 (ja)
EC (1) ECSP15050110A (ja)
ES (1) ES2637816T3 (ja)
GE (1) GEP201706675B (ja)
HK (1) HK1213885A1 (ja)
MA (1) MA38559B1 (ja)
MD (1) MD20150103A2 (ja)
MX (1) MX2015015163A (ja)
NI (1) NI201500157A (ja)
NZ (1) NZ712949A (ja)
PE (1) PE20151940A1 (ja)
PH (1) PH12015502462A1 (ja)
SG (1) SG11201508201VA (ja)
TN (1) TN2015000490A1 (ja)
TW (1) TWI508966B (ja)
UA (1) UA111696C2 (ja)
UY (1) UY35547A (ja)
WO (1) WO2014177977A1 (ja)
ZA (1) ZA201508968B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6263606B2 (ja) * 2013-05-02 2018-01-17 ファイザー・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体
CN115215886B (zh) 2016-09-09 2024-10-11 诺华股份有限公司 作为内体Toll样受体抑制剂的化合物及组合物
US12083114B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1 in combination with neuro-protective agents
EP4049662A4 (en) 2019-10-21 2023-11-01 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. USE OF IMIDAZOPYRIMIDINE OR IMIDAZOTRIAZINE COMPOUNDS FOR THE PREVENTION, RELIEF OR TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS, OR TO IMPROVE COGNITIVE FUNCTION

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005225845A (ja) * 2004-02-16 2005-08-25 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ピペラジニルピリジン誘導体
WO2011110545A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo [1, 2 -a] pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases
WO2012114222A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Pfizer Inc. IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
JP2013509375A (ja) * 2009-10-30 2013-03-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
DE10130167A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
US20070167426A1 (en) 2004-06-02 2007-07-19 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
TW200716102A (en) 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
US20080051419A1 (en) 2006-07-26 2008-02-28 Pfizer Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US8207370B2 (en) 2006-09-26 2012-06-26 Kaneka Corporation Process for producing optically active beta-hydroxy-alpha-aminocarboxylic acid ester
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP2203171A2 (en) 2007-08-21 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Cb2 receptor ligands for the treatment of pain
DE102007059723A1 (de) 2007-12-12 2009-06-18 Siemens Medical Instruments Pte. Ltd. Hörvorrichtung mit Batterieklappenmodul
TWI431010B (zh) 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
BR112012029994A2 (pt) 2010-05-28 2019-09-24 Biocryst Pharm Inc composto heterocíclicos como inibidores de janus quinase
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
JP6263606B2 (ja) * 2013-05-02 2018-01-17 ファイザー・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005225845A (ja) * 2004-02-16 2005-08-25 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ピペラジニルピリジン誘導体
JP2013509375A (ja) * 2009-10-30 2013-03-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用
WO2011110545A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo [1, 2 -a] pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases
WO2012114222A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Pfizer Inc. IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS

Also Published As

Publication number Publication date
DK2991989T3 (en) 2017-07-31
NI201500157A (es) 2015-11-30
SG11201508201VA (en) 2015-11-27
CN105164134B (zh) 2017-09-22
KR101770905B1 (ko) 2017-08-23
GEP201706675B (en) 2017-05-25
EA027936B1 (ru) 2017-09-29
ECSP15050110A (es) 2017-08-31
PH12015502462A1 (en) 2016-02-22
US8933224B2 (en) 2015-01-13
CA2910759C (en) 2018-01-16
KR20160003234A (ko) 2016-01-08
DOP2015000271A (es) 2016-02-29
PE20151940A1 (es) 2016-01-21
UY35547A (es) 2014-11-28
BR112015027760A8 (pt) 2018-05-08
CR20150591A (es) 2016-01-04
JP6263606B2 (ja) 2018-01-17
TWI508966B (zh) 2015-11-21
TN2015000490A1 (fr) 2017-04-06
US9296761B2 (en) 2016-03-29
EA201591819A1 (ru) 2016-05-31
US20150353579A1 (en) 2015-12-10
CN105164134A (zh) 2015-12-16
US9145427B2 (en) 2015-09-29
MD20150103A2 (ro) 2016-02-29
NZ712949A (en) 2017-04-28
MX2015015163A (es) 2016-02-22
EP2991989B1 (en) 2017-06-28
TW201506027A (zh) 2015-02-16
UA111696C2 (uk) 2016-05-25
AU2014261070A1 (en) 2015-10-29
CA2910759A1 (en) 2014-11-06
MA38559B1 (fr) 2018-04-30
EP2991989A1 (en) 2016-03-09
AR096161A1 (es) 2015-12-09
US20150080401A1 (en) 2015-03-19
HK1213885A1 (zh) 2016-07-15
CU20150144A7 (es) 2016-04-25
US20140329820A1 (en) 2014-11-06
ZA201508968B (en) 2017-11-29
WO2014177977A1 (en) 2014-11-06
AP2015008843A0 (en) 2015-11-30
CL2015003037A1 (es) 2016-04-22
ES2637816T3 (es) 2017-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3350178B1 (en) Novel imidazo [4,5-c]quinoline and imidazo [4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
KR102249236B1 (ko) Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
US9695171B2 (en) 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors
JP5855109B2 (ja) イミダゾトリアジノン化合物
US20060058303A1 (en) Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
KR20150027267A (ko) LRRK2 억제제로서의 4-(치환된-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
AU2018230236B2 (en) Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as LRRK2 inhibitors
KR20180004817A (ko) 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
JP6263606B2 (ja) Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体
JP2019534324A (ja) Ｐｄｅ１阻害剤としてのイミダゾピラジノン、ピラゾロピリミジノンおよびピラゾロピリジノン
JP2024514421A (ja) 新規チアゾロピリミジノン誘導体
JP2024510487A (ja) 新規なチアジアゾロピリミドン誘導体
OA17580A (en) Imidazo-Triazine derivatives as PDE 10 inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170313

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170313

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20171204

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20171218

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6263606

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees