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JP2016517409A - Ship1モジュレーターおよびそれに関連する組成物および方法 - Google Patents

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JP2016517409A
JP2016517409A JP2016500472A JP2016500472A JP2016517409A JP 2016517409 A JP2016517409 A JP 2016517409A JP 2016500472 A JP2016500472 A JP 2016500472A JP 2016500472 A JP2016500472 A JP 2016500472A JP 2016517409 A JP2016517409 A JP 2016517409A
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Abstract

式(II):(式中、A、R1、R2、R5、およびR13は本明細書中に記載される)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を本明細書中に記載し、他の化合物も本明細書中に記載する。これらの化合物は、SHIP1モジュレーターとしての活性を有し、したがって、SHIP1調整から恩恵を受けるであろう種々の疾患、障害、または容態の処置で有用であり得る。本発明の化合物を含む組成物も開示され、かかる化合物の必要とする動物への投与によるSHIP1の調整方法も開示する。

Description

発明の分野
本発明は、一般に、SHIP1モジュレーター、ならびにSHIP1モジュレーターに関連する組成物および方法に関する。
発明の背景
細胞外シグナルに応答して、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)が活性化されるようになり、原形質膜内でホスファチジルイノシトール−4,5−二リン酸(PI−4,5−P)をリン酸化してホスファチジルイノシトール−3,4,5−三リン酸(PIP)を生成する。次いで、PIPは、細胞型および刺激に応じて細胞の活性化、機能、増殖、および/または生存を制御するプレクストリン相同性(PH)ドメイン含有タンパク質(プロテインキナーゼB(PKB、Aktとしても公知)など)との相互作用によってシグナル伝達経路の下流カスケードを開始させる(Deaneら,Annu Rev Immunol 22,563−598,2004)。PIPの細胞レベルは、通常、PI3K、5’イノシトールホスファターゼSHIP1(SH2ドメイン含有イノシトールホスファターゼ)、SHIP2、および3’イノシトールホスファターゼPTENによって厳格に制御される。SHIP1およびSHIP2は、PIPをホスファチジルイノシトール−3,4−二リン酸(PI−3,4−P)に脱リン酸化するのに対して、PTENはPIPをPI−4,5−Pに脱リン酸化する(Slyら,Exp Hematol 31,1170−1181,2003;Vivancoら,Nat Rev Cancer 2,489−501,2002)。これら3つのうち、SHIP1は、その発現が主に免疫細胞および造血細胞に制限されるという点で固有である(Slyら,Exp Hematol 31,1170−1181,2003;Damenら,Proc Natl Acad Sci U S A 93,1689−1693,1996)。
免疫細胞ホメオスタシスにおけるSHIP1の役割は、SHIP1−/−マウスで認められる骨髄増殖性症候群ならびにSHIP1−/−マウスおよび細胞の免疫刺激に対する過敏症の両方によって示される(Helgasonら,Genes Dev 12,1610−1620,1998;Slyら,Immunity 21,227−239,2004)。SHIP1は、抑制性FcγRIIB受容体からのシグナル伝達を媒介することが示されており(Coggeshallら,Mol Immunol 39,521−529,2002)、免疫/造血細胞受容体系の活性化からのシグナル伝達の終結で重要である(Kalesnikoffら,Rev Physiol Biochem Pharmacol 149,87−103,2003)。
SHIP1の活性または発現の減少は、ヒト炎症性疾患(Vonakisら,J Allergy Clin Immunol 108,822−831,2001)および造血器悪性腫瘍(Liangら,Proteomics 6,4554−4564,2006;Fukudaら,Proc Natl Acad Sci USA 102,15213−15218,2005;Luoら,Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 12,420−426,2004;Vanderwindenら,Cell Signal 18,661−669,2006;Ong,C.J.ら,Blood(2007),Vol.110,No.6,pp.1942−1949)で認められている。
PI3K経路の活性化が調節不全になることは炎症性/免疫障害および癌の一因となるので、下流プロテインキナーゼだけでなくPI3K自体のインヒビターの開発に大きな労力がつぎ込まれている(Workmanら,Nat Biotechnol 24,794−796,2006;Simon,Cell 125,647−649,2006;Hennessyら,Nat Rev Drug Discov 4,988−1004,2005;Knightら,Cell 125,733−747,2006;Ong,C.J.ら,Blood(2007),Vol.110,No.6,pp.1942−1949)。キナーゼインヒビターの発見および生物学的有効性は先行して十分に確立されており、いくつかの有望な新規のPI3Kイソ型特異的インヒビターが最近開発され、炎症性疾患(Campsら,Nat Med 11,936−943,2005;Barberら,Nat Med 11,933−935,2005)および神経膠腫(Fanら,Cancer Cell 9,341−349,2006)のマウスモデルにおいて使用されており、毒性は最小限である。しかし、生物学的過程の制御におけるホスファターゼとキナーゼとの間の動的相互作用により、イノシトールホスファターゼアクチベーターは、細胞PIPレベルを低下させるための補完的な代替アプローチである。PIPを分解するホスホイノシトールイノシトールホスファターゼのうち、SHIP1は、免疫障害および造血性障害の処置のための治療薬開発のための特に理想的な標的である。何故なら、その造血制限発現(Hazen AL,ら 113,2924−33,2009;Rohrschneider LR,Fuller JF,Wolf I,Liu Y,Lucas DM.Structure,function,and biology of SHIP proteins.Genes Dev.14:505−20,2000)は特異的SHIP1アゴニストが細胞をターゲティングする作用を制限すると考えられるからである。
現在までに、いくつかの小分子SHIP1モジュレーターが開示されており、このモジュレーターにはペロロールなどのセスキテルペン化合物が含まれる。ペロロールは、熱帯性(topical)海綿Dactylospongia elegansから単離した天然物である(Kwakら,J Nat Prod 63,1153−1156,2000;Goclikら,J Nat Prod 63,1150−1152,2000)。他の報告されたSHIP1モジュレーターには、PCT公開特許出願番号WO2003/033517号、WO2004/035601号、WO2004/092100号(または米国特許第7,601,874号)、WO2007/147251号、WO2007/147252号、およびWO2011/069118号に記載の化合物が含まれる。
本分野で有意な研究が行われているが、有効な小分子SHIP1モジュレーターが依然として必要である。かかる化合物を含む薬学的組成物およびSHIP1調整から恩恵を受けるであろう障害または容態を処置するための前記組成物の使用方法も必要である。本発明は、これらのニーズを満たし、他の関連する利点を提供する。
国際公開第2003/033517号 国際公開第2004/035601号 国際公開第2004/092100号 米国特許第7,601,874号明細書 国際公開第2007/147251号 国際公開第2007/147252号 国際公開第2011/069118号
Deaneら,Annu Rev Immunol 22,563−598,2004 Slyら,Exp Hematol 31,1170−1181,2003 Vivancoら,Nat Rev Cancer 2,489−501,2002 Damenら,Proc Natl Acad Sci U S A 93,1689−1693,1996 Helgasonら,Genes Dev 12,1610−1620,1998 Slyら,Immunity 21,227−239,2004 Coggeshallら,Mol Immunol 39,521−529,2002 Kalesnikoffら,Rev Physiol Biochem Pharmacol 149,87−103,2003 Vonakisら,J Allergy Clin Immunol 108,822−831,2001 Liangら,Proteomics 6,4554−4564,2006 Fukudaら,Proc Natl Acad Sci USA 102,15213−15218,2005 Luoら,Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 12,420−426,2004 Vanderwindenら,Cell Signal 18,661−669,2006 Ong,C.J.ら,Blood(2007),Vol.110,No.6,pp.1942−1949 Workmanら,Nat Biotechnol 24,794−796,2006 Simon,Cell 125,647−649,2006 Hennessyら,Nat Rev Drug Discov 4,988−1004,2005 Knightら,Cell 125,733−747,2006 Ong,C.J.ら,Blood(2007),Vol.110,No.6,pp.1942−1949 Campsら,Nat Med 11,936−943,2005 Barberら,Nat Med 11,933−935,2005 Fanら,Cancer Cell 9,341−349,2006 Rohrschneider LR,Fuller JF,Wolf I,Liu Y,Lucas DM.Structure,function,and biology of SHIP proteins.Genes Dev.14:505−20,2000 Kwakら,J Nat Prod 63,1153−1156,2000 Goclikら,J Nat Prod 63,1150−1152,2000
本発明は、一般に、SHIP1モジュレーターである化合物、前記化合物を含む薬学的組成物、ならびにSHIP1調整から恩恵を受けるであろう疾患、障害、または容態の処置のための本発明の化合物および薬学的組成物の使用方法に関する。本明細書中で使用する場合、SHIP1モジュレーターは、SHIP1のアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして働くことができる。
したがって、1つの態様では、本発明は、式(I):
Figure 2016517409
(式中、
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(II):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
、R、R、およびRは、それぞれ、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
各R、R、およびR10は、式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(III):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
、R、R4a、R4b、およびRは、それぞれ、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体あるいはその薬学的に許容され得る塩;
または式(IV):
Figure 2016517409
(式中、
、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について記載のとおりであり;
14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;
16は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、R16がC15に直接結合する場合、R15はR16が結合した炭素に直接結合せず;
各RおよびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(V):
Figure 2016517409
(式中、
rは、0、1、2、または3であり;
、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について記載のとおりであり;
17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;
18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;
は式(I)の化合物について記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(VI):
Figure 2016517409
(式中、
、R4a、R4b、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について上に記載のとおりであり;
19は−R−N(R)C(O)Rであり;
および各Rは式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア、および/または希釈剤、ならびに式(I)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物;あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物に関する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるSHIP1活性を調整する方法であって、有効量の式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物;あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物;あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疾患、障害、または容態を処置する方法であって、有効量の式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物;あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を上記のように必要とする哺乳動物に投与する工程を含み、疾患、障害、または容態が自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である、方法に関する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疾患、障害、または容態を処置する方法であって、有効量の典型的には組成物の形態の式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物;あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。本発明の方法は、有効量の式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物;あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を必要とする哺乳動物(ヒトなど)に投与する工程を含む。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体あるいはその混合物;あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関する。
これらの容態およびその実施形態を、以下により詳細に記載する。この目的を達成するために、一定の背景情報、手順、化合物、および/または組成物をより詳細に記載している種々の文献を本明細書中に記載し、これらの文献は、それぞれその全体が本明細書中で参考として援用される。
発明の詳細な説明
定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、異なる規定が存在しないかぎり、以下の用語は、以下に示した意味を有する。
「オキソ」は=Oをいう。
「シアノ」は−CNをいう。
「ニトロ」は−NOをいう。
「ヒドロキシ」は−OHをいう。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、および2−メチルヘキシルなど)。本明細書中に特記する場合、アルキル基を、以下の基のうちの1つで任意選択的に置換することができる:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう(例えば、エテニル、プロプ−1−エニル、ブト−1−エニル、ペント−1−エニル、およびペンタ−1,4−ジエニルなど)。本明細書中に特記する場合、アルケニル基を、以下の基のうちの1つで任意選択的に置換することができる:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、2〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合によって結合した直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基をいう(例えば、プロプ−2−イニル、ブト−2−イニル、およびペント−3−イニルなど)。本明細書中に特記する場合、アルキニル基を、以下の基のうちの1つに任意選択的に置換することができる:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式−OR(式中、Rは、1〜12個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである)のラジカルをいう。アルコキシラジカルのアルキル部分を、アルキルラジカルについて上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させ、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の2価の炭化水素鎖をいう(例えば、−CH−、−CH−CH−および−CH−CH−CH−など)。アルキレン鎖は、単結合によって分子の残部に結合され、且つ単結合によってラジカル基に結合される。本明細書中に特記する場合、アルキレン鎖を、以下の基のうちの1つで任意選択的に置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させ、炭素および水素のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖で2価の炭化水素鎖をいう(例えば、エテニレン、プロペニレン、およびn−ブテニレンなど)。アルケニレン鎖は、単結合によって分子の残部に結合し、且つ二重結合または単結合によってラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の1つの炭素または任意の2つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルケニレン鎖を、以下の基のうちの1つに任意選択的に置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させ、炭素および水素のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、2〜12個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖で2価の炭化水素鎖をいう(例えば、プロピニレンおよびn−ブチニレンなど)。アルキニレン鎖は、単結合によって分子の残部に結合し、且つ二重結合または単結合によってラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、鎖内の1つの炭素または任意の2つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキニレン鎖を、以下の基のうちの1つに任意選択的に置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキリデン」は、炭素および水素からのみなり、少なくとも1つの二重結合を含み、1〜7個の炭素原子を有し、二重結合によって分子の残部に結合される直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカル基をいう(例えば、メチレン、エチリデン、およびプロピリデンなど)。本明細書中に特記する場合、アルキリデンラジカルを、以下の基のうちの1つで任意選択的に置換することができる:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、水素、6〜18個の炭素原子および少なくとも1つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得、これらの環系には縮合または架橋した環系が含まれ得る。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、ピレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されたアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に特記する場合、アリール基を、以下からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−R21−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−R21−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アラルキル」は、式−R−R(式中、Rは上記定義のアルキレン鎖であり、Rは上記定義の1つ以上のアリールラジカルである)のラジカルをいう(例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど)。本明細書中に特記する場合、アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分を、任意選択的に置換されたアルキレン鎖について上記に記載のように任意選択的に置換することができる。本明細書中に特記する場合、アラルキルラジカルのアリール部分を、任意選択的に置換されたアリール基について上記に記載のように任意選択的に置換することができる。
「アラルケニル」は、式−R(式中、Rは上記定義のアルケニレン鎖であり、Rは1つ以上の上記定義のアリールラジカルであり、これらを上記のように任意選択的に置換することができる)のラジカルをいう。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、縮合または架橋した環系を含むことができ、3〜15個の炭素原子を有し、好ましくは3〜10個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合される安定な非芳香族の単環または多環の炭化水素ラジカルをいう。単環系ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル(cycloheptly)、およびシクロオクチルが含まれる。多環系ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、およびデカリニル(decalinyl)などが含まれる。本明細書中に特記する場合、シクロアルキル基を、以下からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる:アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−R21−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−R21−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分子鎖のアルキレン鎖であり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」は、式−R(式中、Rは上記定義のアルキレン鎖であり、Rは上記定義のシクロアルキルラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、アルキレン鎖および/またはシクロアルキルラジカルを、任意選択的に置換されたアルキレン鎖および任意選択的に置換されたシクロアルキルについて上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
「ハロアルキル」は、上記定義の1つ以上のハロラジカルに置換された上記定義のアルキルラジカルをいう(例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、および1−ブロモメチル−2−ブロモエチルなど)。ハロアルキルラジカルのアルキル部分を、アルキル基で上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「ハロアルキリデン」は、1つ以上の上記定義のラジカルに置換された上記定義のアルキリデンラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、アルキリデンラジカルを、以下の基のうちの1つに任意選択的に置換することができる:アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−OR20、−OC(O)−R20、−N(R20、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)N(R20、−N(R20)C(O)OR22、−N(R20)C(O)R22、−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R22は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロシクリル」は、2〜12個の炭素原子および1〜6個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な3〜18員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得、これらの環系には縮合または架橋した環系が含まれ得;ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子を任意選択的に酸化することができ;窒素原子を任意選択的に四級化することができ;ヘテロシクリルラジカルは部分飽和または完全飽和であり得る。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル(piperidonyl)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、1,2,4−チアジアゾール−5(4H)−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル(trioxanyl)、トリチアニル(trithianyl)、トリアジナニル(triazinanyl)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニル。本明細書中に特記する場合、ヘテロシクリル基を、以下からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−R21−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−R21−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)、ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分子鎖のアルキレン鎖であり;各R22は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル置換基上の任意選択的な置換基はアルキル、ハロまたはハロアルキルから選択される。
「N−ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素を含む上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。分子残部へのN−ヘテロシクリルの結合点は、N−ヘテロシクリル中の窒素原子または炭素原子を介し得る。本明細書中に特記する場合、N−ヘテロシクリルラジカルを、任意選択的に置換されたヘテロシクリルラジカルについて上記に記載のように任意選択的に置換することができる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−R(式中、Rは上記定義のアルキレン鎖であり、Rは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子をアルキルラジカルに結合することができる)のラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖を、任意選択的に置換されたアルキレン鎖で上記で定義のように任意選択的に置換することができる。本明細書中に特記する場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分を、任意選択的に置換されたヘテロシクリル基について上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「ヘテロアリール」は、水素原子、1〜13個の炭素原子、1〜6個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、および少なくとも1つの芳香環を含む5〜14員環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得、これらの環系には縮合または架橋した環系が含まれ得;ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子を任意選択的に酸化することができ;窒素原子を任意選択的に四級化することができる。例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル(dioxepinyl)、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル(benzopyranonyl)、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル(benzofuranonyl)、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾキサゾリノニル(benzoxazolinonyl)、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル(furanonyl)、イソチアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,5−a]ピラジニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1−オキシドピリジニル、1−オキシドピリミジニル、1−オキシドピラジニル、1−オキシドピリダジニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル(pteridinonyl)、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル(pyridinonyl)、ピラジニル、ピリミジニル、プリリミジノニル(pryrimidinonyl)、ピリダジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジノニル,ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、キナゾリニル、キナゾリノニル(quinazolinonyl)、キノキサリニル(quinoxalinonyl)、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オニル、チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリール基を、以下からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R21−OR20、−R21−OC(O)−R20、−R21−N(R20、−R21−C(O)R20、−R21−C(O)OR20、−R21−C(O)N(R20、−R21−N(R20)C(O)OR22、−R21−N(R20)C(O)R22、−R21−N(R20)S(O)22(式中、pは1〜2である)、−R21−N=C(OR20)R20、−R21−S(O)OR22(式中、pは1〜2である)、−R21−S(O)22(式中、tは0〜2である)、および−R21−S(O)N(R20(式中、pは1〜2である)ここで、各R20は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R21は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分子鎖のアルキレン鎖であり;各R22は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「N−ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素を含む上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。分子残部へのN−ヘテロアリールの結合点は、N−ヘテロアリール中の窒素原子または炭素原子を介し得る。本明細書中に特記する場合、N−ヘテロアリールラジカルを、任意選択的に置換されたヘテロアリールラジカルについて上記に記載のように任意選択的に置換することができる。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−R(式中、Rは上記定義のアルキレン鎖であり、Rは上記定義のヘテロアリールラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分を、任意選択的に置換されたヘテロアリール基について上記で定義のように任意選択的に置換することができる。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部分を、任意選択的に置換されたアルキレン鎖について上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−R(式中、Rは上記定義のアルケニレン鎖であり、Rは上記定義のヘテロアリールラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分を、上記の任意選択的に置換されたヘテロアリール基について定義のように任意選択的に置換することができる。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルケニレン鎖部分を、上記の任意選択的に置換されたアルケニレン鎖について定義のように任意選択的に置換することができる。
「縮合」は、本発明の化合物内の既存の環構造に融合される本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子を窒素原子に置換することができる。
「プロドラッグ」は、生理的条件下または本発明の生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る本発明の化合物の代謝前駆体をいう。プロドラッグは、必要とする被験体に投与した時に不活性であり得るが、in vivoで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解によってin vivoで迅速に変換されて、本発明の親化合物が得られる。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点を付与する(Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7−9,21−24(Elsevier,Amsterdam)を参照のこと)。プロドラッグについての考察は、Higuchi,T.ら,”Pro−drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S.Symposium Series,Vol.14,およびBioreversible Carriers in Drug Design,Ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(その両方が本明細書中で参考として援用される)に提供されている。
用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にin vivoで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグを、日常的な操作またはin vivoのいずれかにおいて修飾が切断されて本発明の親化合物が得られるような方法で、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が任意の基に結合しており、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合に切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、アルコールの酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体または本発明の化合物中のアミン官能基のアミド誘導体などが含まれるが、これに限定されない。さらに、カルボン酸(−C(O)OH)の場合、エステル(メチルエステルおよびエチルエステルなど)を使用することができる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への処方に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
「哺乳動物」には、ヒトならびに実験動物および家で飼うペットなどの家畜(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)および野生動物などの非家畜の両方などが含まれる。
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよく、記述には前記事象または環境が起こる例および起こらない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよく、記述には置換アリールラジカルおよび置換されていない(「非置換の」)アリールラジカルの両方が含まれることを意味する。官能基を「任意選択的に置換された」と記載する場合、その結果、例えば、官能基上の置換基も「任意選択的に置換される」。本発明の目的のために、かかる反復は5回に制限され、好ましくは、かかる反復は2回に制限される。
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜への使用が承認済みの任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、フレーバー強化剤、界面活性剤、湿潤薬、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤、または乳化剤が含まれるが、これに限定されない。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、生物学的またはその他で望ましくないことがなく、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない)および有機酸(酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない)を使用して形成される塩をいう。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持し、生物学的またはその他で望ましくないことがない塩をいう。これらの塩を、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加によって調製する。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩などが含まれるが、これに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン(天然に存在する置換アミンが含まれる)、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂(アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など)が含まれるが、これに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
しばしば結晶化によって本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、1つ以上の溶媒分子を有する1つ以上の本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。溶媒は、水であり得、この場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、水和物(一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる)および対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得る一方で、他の場合、本発明の化合物は、単に外来性の水を保持することができるか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物であり得る。さらに、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は、多形として存在することができ、この多形は、本発明に含まれる。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物および生物学的に活性な化合物の哺乳動物(例えば、ヒト)への送達用として当該分野で一般に受け入れられている媒質の処方物をいう。かかる媒質には、薬学的組成物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与した場合に以下に定義のように哺乳動物、好ましくはヒトにおいてSHIP1の調整によって緩和される疾患または容態の治療に十分な本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、容態およびその重症度、投与様式、ならびに処置すべき哺乳動物の年齢に応じて変化するであろうが、当業者は当業者の知識および本開示を考慮して日常的に決定することができる。
「処置すること」または「処置」は、本明細書中で使用する場合、目的の疾患または容態を有する哺乳動物、好ましくはヒトの目的の疾患または容態の処置を対象とし、以下が含まれる:
(a)特に哺乳動物が容態を罹患しやすいが、依然として罹患と診断されていない場合に、哺乳動物の疾患または容態を防止すること;
(b)疾患または容態の抑制(すなわち、その発症の停止);
(c)疾患または容態の軽減(または回復)(すなわち、疾患または容態の後退);または
(d)疾患または容態に起因する症状の軽減(または回復)(すなわち、根底にある疾患または容態に対処せずに炎症を軽減すること)。
本明細書中で使用する場合、用語「疾患」および「容態」を、交換可能に使用することができるか、これらは、特定の疾病または容態が既知の原因因子を持たないかもしれず(したがって、病因は依然として解明されていない)、したがって、依然として疾患として認識されていないが、望ましくない容態または症状としてのみ認識され、程度の差はあるが特定の一連の症状が臨床医によって同定されているという点で異なり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩あるいはその溶媒和物は、1つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、絶対立体化学の観点から、(R)型もしくは(S)型、またはアミノ酸については(D)または(L)型として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体型が生じ得る。本発明の化合物はまた、アトロプ異性体を得ることができる軸性キラリティーを有し得る。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な(+)異性体および(−)異性体、(R)異性体および(S)異性体、または(D)異性体および(L)異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術(例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出)を使用して分割することができる。従来の個別の鏡像異性体の調製/単離技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)を使用したラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定されない限り、化合物がE型およびZ型幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も本発明に含まれることを意図する。
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子から構築されているが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、分子が相互に重ねあわせることができない鏡像である2つの立体異性体をいう鏡像異性体が含まれる。鏡像異性体および立体異性体の構造および性質の詳細な説明については、例えば、Smith,M.B.and J.March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,6th edition(Wiley,2007)を参照のこと。
「互変異性体」は、分子のある原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。本発明には、任意の前記化合物の互変異性体が含まれる。
本明細書中では空間を保存するために置換基中に丸括弧および角括弧を使用する。したがって、置換基中の丸括弧の使用は、丸括弧が先行する原子に丸括弧内に囲まれた基が直接結合することを示す。例えば、以下の置換基:
Figure 2016517409
は、−R−N(R)C(=NCN)N(R9aとして本明細書で表される。
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ChemBioDraw Ultraバージョン12.0ソフトウェアプログラムを使用したI.U.P.A.C.命名法の修正形態であり、本発明の化合物を、本明細書中で中心コア構造の誘導体として命名している。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、置換基が結合する基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造線図では、いくつかの炭素原子を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合されると考えられる全ての結合が同定される。
一定の炭素は、本発明の化合物の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、および(VI)中の数字によって同定される。本明細書中の目的のために、例えば、式(I)中の数字14の炭素は本明細書中でC14と示され、数字15の炭素は本明細書中でC15と示される。これらの数字は、本明細書中に示した化合物名内のロカントと同一でも同一でなくてもよい。
したがって、例えば、式(IV)(式中、Rは−OHであり、Rは−CH−OHであり、Rはメチルであり、Rは水素であり、R13は−CH−NHであり、R14はフラニルであり、R15は−OHであり、R16は水素である)の化合物、すなわち、以下の構造:
Figure 2016517409
の化合物を、本明細書中で、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オールと命名する。
発明の実施形態
上の発明の概要に記載の本発明の種々の態様のうちで、一定の態様が好ましい。
本発明の1つの実施形態は、式(I):
Figure 2016517409
(式中、Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;Rは、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;Rは、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;R11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;R12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
式(I)の化合物の実施形態のうち、1つの実施形態は、式(I)(式中、Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rは、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;Rは、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;R11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;R12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)の化合物である。
式(I)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(I)(式中、Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rは、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;R4aおよびR4bはそれぞれアルキルであり;RはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;Rは水素であり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルであり;各R9aは、水素、アルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;R11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;R12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)の化合物である。
式(I)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(I)(式中、Rは−OHであり;Rは−CH−OHであり;Rは、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;R4aおよびR4bはそれぞれメチルであり;RはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;Rは水素であり;各Rは、独立して、直接結合または−CH−であり;各Rは水素またはアルキルであり;各R9aは、水素、アルキル、または任意選択的に置換された単環式N−ヘテロアリールであり;R11は任意選択的に置換されたピリジニルであり;R12は任意選択的に置換されたピペリジニルである)の化合物である。
式(I)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、以下:
N−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)ニコチンアミド;
(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−1,1−ジメチル−4−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(E)−2−シアノ−1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルグアニジン;
1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素;
1−エチル−3−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)尿素;および
1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルチオ尿素
から選択される式(I)の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式(II):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;R13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、1つの実施形態は、式(II)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである)の化合物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(II)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであり;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(II)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された単環式N−ヘテロアリールであり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであり;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(II)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換されたピリジニルまたは任意選択的に置換されたピラゾリルであり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであり;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、以下:
(1S,3S,4R)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−8a−メチル−2,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールジヒドロクロリド;
(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(アミノメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;および
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(ヒドロキシメチル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール
から選択される式(II)の化合物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(II)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルであり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであり;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(II)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合テトラヒドロフリルであり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであり;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(II)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、以下:
(1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アミノメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;および
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール
から選択される式(II)の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式(III):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;R13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
式(III)の化合物の実施形態のうち、1つの実施形態は、式(III)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;Rは−R−ORであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;R13は−R−ORであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである)の化合物である。
式(III)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(III)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;Rは−R−ORであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;R13は−R−ORであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである)の化合物である。
式(III)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(III)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;Rは−R−ORであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;R13は−R−ORであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(III)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(III)(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合したオキサキソリル、ピラゾリル、またはチアゾリルであり;Rは−R−ORであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;R13は−R−ORであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(III)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、以下:
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール;
((5R,6S)−5−((4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノール;および
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5S,6R)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール
から選択される式(III)の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式(IV):
Figure 2016517409
(式中、
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;R13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;R14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;R15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;R16は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、R16がC15に直接結合する場合、R15はR16が結合した炭素に直接結合せず;各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
式(IV)の化合物の実施形態のうち、1つの実施形態は、式(IV)(式中、Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;R14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;R15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;R16は、水素、または−R−OR、−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである)の化合物である。
式(IV)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(IV)(式中、Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであり;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;R14はアルキルまたはアルキニルであり;R15は−R−ORであり;R16は水素であり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(IV)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、以下:
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
(1R,3aS,4R,5S,7aS)−1−エチニル−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール
から選択される式(IV)の化合物である。
式(IV)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(IV)(式中、Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;R14は任意選択的に置換されたアリールであり;R15はアルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し;R16は水素または−R−ORであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(IV)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、以下:
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノ;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,2R,4R,5S)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール;
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
(1S,2R,4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール
から選択される式(IV)の化合物である。
式(IV)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(IV)(式中、Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;R14は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;R15はアルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し;R16は、水素、または−R−OR、−R−N(Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(IV)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、以下:
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3−(フラン−2−イル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−3−(フラン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール
から選択される式(IV)の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式(V):
Figure 2016517409
(式中、
rは、0、1、2、または3であり;Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;Rは、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;R13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルケニルであり;R17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;R18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
式(V)の化合物の実施形態のうち、1つの実施形態は、式(V)(式中、rは、0、1、2、または3であり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;R17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;R18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである)の化合物である。
式(V)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(V)(式中、rは1であり;Rは−R−ORであり;Rは−R−ORであり;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;R13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;R17は水素またはアルキルであり;R18は、水素、オキソ、または−ORであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(V)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、(4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−6−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチルオクタヒドロキノリン−2(1H)−オンである式(V)の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式(VI):
Figure 2016517409
(式中、
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;Rは、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;R13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;R19は−R−N(R)C(O)Rであり;各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
式(VI)の化合物の実施形態のうち、1つの実施形態は、式(VI)(式中、Rは−R−ORであり;R4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;Rは、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;R13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、または−R−N(R)C(=NR)N(Rであり;R19は−R−N(R)C(O)Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)の化合物である。
式(VI)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(VI)(式中、Rは−R−ORであり;R4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;Rは水素であり;Rは水素であるかまたはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;R13は、−R−OR、−R−N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、または−R−N(R)C(=NR)N(Rであり;R19は−R−N(R)C(O)Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(VI)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、式(VI)(式中、Rは−R−ORであり;R4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;Rはアルキルであり;Rは水素であり;Rは水素であり;R13は−R−ORであり;R19は−R−N(R)C(O)Rであり;各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;各Rは水素またはアルキルである)の化合物である。
式(VI)の化合物の実施形態のうち、別の実施形態は、N−((1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミドである式(VI)の化合物である。
上記の本発明の化合物の任意の実施形態および上記の本発明の化合物中の特定のR基の代わりに用いる本明細書中に記載の任意の特異的置換基を本発明の化合物の他の実施形態および/または置換基と独立して組み合わせて上で特定していない本発明の実施形態を形成することができると理解される。さらに、置換基のリストが特定の実施形態および/または特許請求の範囲中の任意の特定のR基のために列挙される事象において、個別の置換基を特定の実施形態および/または特許請求の範囲から削除することができること、および、残りの置換基のリストが本発明の範囲内に含まれると見なされることが理解される。
本発明の別の実施形態は、疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法であって、疾患、障害、または容態が、自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である方法である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、および全身性硬化症から選択される自己免疫性の疾患、障害、または容態である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、急性呼吸急迫症候群、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、膀胱痛症候群/ 間質性膀胱炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(気腫、気管支炎、およびα1抗トリプシン欠損症関連COPDが含まれる);皮膚接触過敏症(dermal contact hypersensitivy)、湿疹、好酸球性(eosiniphilic)胃腸障害、線維筋痛、痛風、肝線維症、過敏性腸症候群(irritable bowl syndrome)、虚血性再灌流疾患、腎臓線維症、膵炎(pancratitis)、パーキンソン病(Parkisons Disease)、術後炎症、血清反応陰性脊椎関節症、および脈管炎から選択される炎症性の疾患、障害、または容態である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、アレルギー性結膜炎、眼乾燥症、およびブドウ膜炎から選択される眼炎症性疾患である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、強直性脊椎炎(anklyosing spondylitis)、乾癬性関節炎、およびライター症候群から選択される血清反応陰性脊椎関節症である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、白血球破壊性血管炎(leucocytoclastic vasculitis)、チャーグ−ストラウス症候群、クリオグロブリン脈管炎、および巨細胞動脈炎から選択される脈管炎である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、肥満細胞症、および血小板血症から選択される新生物性または細胞増殖性の疾患、障害、または容態である実施形態である。
本発明の別の実施形態は、SHIP1活性の調整における試験化合物の有効性の決定においてin vitroまたはin vivoアッセイで標準またはコントロールとして本発明の化合物を使用する方法である。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された1つ以上の原子を前記化合物中に持たせることによって同位体標識する。かかる同位体標識された(すなわち、放射性標識された)本発明の化合物は、本発明の範囲内であると見なされる。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体(それぞれ、H、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iなどであるが、これらに限定されない)が含まれる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、SHIP1調整のための作用部位もしくは作用様式またはSHIP1調整のために薬学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによる化合物の有効性の決定または測定を補助するのに有用であろう。一定の同位体標識された本発明の化合物(例えば、放射性同位体を組み込んだもの)は、薬物および/または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム(すなわち、H)および炭素−14(すなわち、14C)は、その組み込み易さおよび迅速な検出手段という観点からこの目的に特に有用である。
より重い同位体(重水素、すなわち、Hなど)との置換により、より高い代謝安定性に起因する一定の治療上の利点(例えば、in vivo半減期の増大または必要投薬量の減少)を得ることができ、それ故、いくつかの環境下で好ましいかもしれない。
陽電子放出同位体(11C、18F、15O、および13Nなど)との置換は、基質受容体占有率試験のための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)研究で有用であり得る。同位体標識された本発明の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または以前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の実施例に記載の過程に類似の過程によって調製することができる。
他の実施形態では、例として以下の式(I)の化合物を使用して、本発明の化合物の好ましい立体化学を以下に示す。
Figure 2016517409
本発明の化合物の特定の実施形態を、以下の「本発明の化合物の調製」により詳細に記載する。
本発明の化合物の有用性および試験
上記の本発明の化合物は、SHIP1モジュレーターとしての活性を有し、広範な治療への応用で有用性を示し、SHIP1調整から恩恵を受けるであろう種々の疾患、障害、または容態のいずれかを処置するために使用することができる。例えば、かかる疾患、障害、または容態には、自己免疫疾患(特発性肺線維症、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる)、関節リウマチ、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、および全身性硬化症など);炎症性疾患(急性呼吸急迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼炎症性疾患(アレルギー性結膜炎、眼乾燥症、およびブドウ膜炎が含まれる)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(気腫、気管支炎、およびα1抗トリプシン欠損症に起因するCOPDが含まれる)、アトピー性皮膚炎、皮膚接触過敏症、湿疹、好酸球性(eosiniphilic)胃腸障害、線維筋痛、痛風、肝線維症、過敏性腸症候群(irritable bowl syndrome)、膀胱痛症候群/間質性膀胱炎、術後炎症、虚血性再灌流疾患、腎臓線維症、膵炎、パーキンソン病、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎(anklyosing spondylitis)、乾癬性関節炎、およびライター症候群が含まれる)、および脈管炎(ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、白血球破壊性血管炎(leucocytoclastic vasculitis)、チャーグ−ストラウス症候群、クリオグロブリン脈管炎、および巨細胞動脈炎が含まれる)など);および新生物疾患または他の細胞増殖性障害(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基性白血病、皮膚T細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、肥満細胞症、および血小板血症など)が含まれる(これらに限定されない)。
本発明の化合物のSHIP1モジュレーターとしての有効性を、多数の公知の技術(実施例39〜42に記載のアッセイが含まれる)によって決定することができる。
本発明の薬学的組成物および投与
投与の目的のために、本発明の化合物を、薬学的組成物として処方することができる。薬学的組成物は、薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤と組み合わせた1つ以上の本発明の化合物を含む。化合物は、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち、SHIP1調整活性を達成するのに十分な量で、好ましくは患者に許容され得る毒性にて組成物中に存在する。典型的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に応じて0.1mg〜250mg/投薬量の量で、より典型的には、1mg〜60mgの量で化合物を含むことができる。適切な濃度および投薬量を、当業者は容易に決定することができる。
薬学的に許容され得るキャリアおよび/または希釈剤は、当業者に熟知されている。液体として処方された組成物について、許容され得るキャリアおよび/または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が含まれ、任意選択的に抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および他の一般的な添加物を含むことができる。組成物を、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤および表面活性薬、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸薬、カプセル、顆粒、または錠剤として処方することもできる。当業者は、適切な様式および慣例(Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.current edition)に開示の慣例など)に従って化合物をさらに処方することができる。
別の実施形態では、本発明は、一般に、より詳細には、上記で考察のように疾患、障害、および容態を処置するためのSHIP1の調整方法を提供する。かかる方法は、本発明の化合物を哺乳動物、好ましくはヒトに、容態の処置に十分な量で投与する工程を含む。この文脈では、「処置する」には、予防的投与が含まれる。かかる方法には、好ましくは上記で考察の薬学的組成物の形態での本発明の化合物の全身投与が含まれる。本明細書中で使用する場合、全身投与には、経口および非経口の投与方法が含まれる。経口投与について、適切な薬学的組成物には、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、およびカプセルならびに液体、シロップ、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの組成物には、香味料(flavorant)、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に許容され得る添加物も含まれ得る。非経口投与について、本発明の化合物を注射用水溶液中に調製することができ、注射用水溶液は、かかる溶液中で一般に使用される緩衝液、抗酸化剤、静菌剤、および他の添加物を含むことができる。
本発明の化合物の調製
以下の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、発明の概要に記載の式(I)の化合物を作製する方法を例示する。
本発明の化合物を、公知の有機合成技術(実施例により詳細に記載の方法が含まれる)によって調製することができる。一般に、式(I)の化合物を、以下の反応スキーム(スキーム中、他の意味を示さない限り、全ての置換基が上記定義のとおりである)によって作製することができる。以下のスキーム中に一般に記載されていないが、当業者は、適切な保護基ストラテジーが式(I)の化合物の調製で有用であり得ると理解するであろう。保護基の方法論は、当業者に周知である(例えば、Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(2006),4th Ed.Wileyを参照のこと)。
当業者が類似の方法、当業者に公知の方法、または米国特許第6,635,629号および同第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって本発明の化合物を作製することができるとも理解される。当業者が適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメーターを修正することによって以下に具体的に例示していない本発明の他の化合物を下記の類似の様式で作製することができるとも理解される。一般に、出発成分を、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどの供給元から入手することができるか、当業者に公知の情報に従って合成することができるか(例えば、Smith,M.B.and J.March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,6th edition(Wiley,2007)を参照のこと)、本明細書中に記載のように調製することができる。一定の出発物質またはその塩を、米国特許第6,635,629号および同第7,601,874号(文献内の関連する開示が本明細書中で参考として援用される)に開示の方法に従うか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
以下の説明中で、記載の式の置換基および/または変数の組み合わせが、これらの寄与によって安定な化合物が得られる場合のみ許容されることも理解される。
本発明の化合物の保護誘導体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、そのようなものとして、前記保護誘導体を哺乳動物に投与し、その後に体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも当業者に認識されるであろう。したがって、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
立体化学を使用せずに記載しているが、当業者は、以下の一般的な反応スキーム中に記載の化合物を立体選択性試薬、キラル出発物質、および相間移動触媒の使用などの当業者に公知の方法の利用によって光学的に純粋な形態で調製することもできると理解するであろう。
略語
以下の一般的な反応スキームおよび実施例において以下の略語を本明細書中で使用することができる。
AcO=無水酢酸;
AcOH=酢酸;
AlMe=トリメチルアルミニウム;
Boc=tert−ブトキシカルボニル;
BH・THF=ボランテトラヒドロフラン複合体;
BnBr=臭化ベンジル;
BuSnH=トリブチルスズヒドリド;
n−BuLi=n−ブチルリチウム;
t−BuOOH=tert−ブチルヒドロペルオキシド;
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール;
d=日数;
DABCO=1,4−ジアザルビシクロ(diazalbicyclo)[2.2.2]オクタン;
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;
DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DCE=ジクロロエタン;
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシラート;
Diglyme=ジエチレングリコールジメチルエーテル;
DIPEA/DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;
EtO=ジエチルエーテル;
EtN=トリエチルアミン;
EtNCO=エチルイソシアナート;
EtOAc=酢酸エチル;
EtOH=エタノール;
h=時間;
/Pd/C=水素パラジウム炭(hydrogen on palladium on charcoal);
NMe・HCl=メチルアミンヒドロクロリド;
HBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
IBX=2−ヨードキシ安息香酸;
Imid=イミダゾール;
i−PrOH=イソ−プロパノール;
Imid.=イミダゾール;
KOBu=カリウムtert−ブトキシド;
LiAlH/LAH=水素化アルミニウムリチウム;
LiEtBH=水素化トリエチルホウ素リチウム(スーパーヒドリド);
m−CPBA/MCPBA=メタ−クロロ過安息香酸;
m=分;
MeCN=アセトニトリル;
MeI=ヨウ化メチル;
MeNCS=メチルイソシアナート;
2−MePhCOH=o−トルイル酸;
3−MePhCOH=m−トルイル酸;
4−MePhCOH=p−トルイル酸;
MePhen=3,4,7,8−テトラメチル−[1,10]−フェナントロリン;
MeOCHPPhCl=メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド;
MeOH=メタノール;
MePPhBr=メチルトリフェニルホスホニウムブロミド;
MeSOSiMe=トリメチルシリルメタンスルホナート;
MsCl=塩化メシル;
MW=マイクロ波;
NaOMe=酢酸ナトリウム;
NaSEt=ナトリウムエタンチオラート;
NaBH(OAc)=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド;
n−BuLi=n−ブチルリチウム;
NMO=N−メチルモルホリンN−オキシド;
NMP=N−メチル−2−ピロリドン;
NMR=核磁気共鳴;
pTsNHNH=para−トルエンスルホニルヒドラジド;
PCC=ピリジニウムクロロクロマート;
Pd/C=パラジウム炭;
PhCOH=安息香酸;
PPh=トリフェニルホスフィン;
PhPMeBr=メチルトリフェニルホスホニウムブロミド;
PhMe=トルエン;
PivCl=トリメチル塩化アセチル;
POCl=塩化ホスホリル;
PTSA/PTSA.HO=パラトルエンスルホン酸/パラトルエンスルホン酸一水和物;
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート;
Pyr=ピリジン;
SEMCl=2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド;
SEM=2−(トリメチルシリル)エトキシメチル;
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド;
TBDPS=tert−ブチルジフェニルシリル;
TBDPS=tert−ブチルジフェニルシリル;
TBDPSCl=tert−ブチルジフェニルシリルクロリド;
TBS/TBDMS=tert−ブチルジメチルシリル;
TBSCl=tert−ブチルジメチルシリルクロリド;
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート;
TEA=トリエチルアミン;
TFA=トリフルオロ酢酸;
TFAA=トリフルオロ酢酸無水物;
THF=テトラヒドロフラン;
TLC=薄層クロマトグラフィ;
TMSOTf=トリメチルシリルトリフラート;
TPAP=テトラプロピルアンモニウムペルルテナート;
TPSH=2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド;および
VAZO(登録商標)=1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)。
A.式(I)の化合物の調製
式(I−1)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(I)の化合物であり、式中、R4aおよびR4bはそれぞれメチルであり、RはC14の炭素に直接結合し、Rは−R−N(R)−R12であり、式中、RおよびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり、R12aは任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、以下の反応スキーム1Aに記載のように調製され、このスキーム中、R、R、R、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、R12aは、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、好ましくはピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
Figure 2016517409
式(A)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製することができる。
一般に、式(I−1)の化合物を、上の反応スキーム1Aに記載のように、式(A)の化合物を酸、好ましくはHClで処理して式(I−1)の化合物を形成させることによって調製する。
B.式(I−2)、(I−3)、(I−4)、および(I−5)の化合物の調製
式(I−1)、(I−3)、(I−4)、および(I−5)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(I)の化合物であり、式中、R4aおよびR4bは共にメチレンを形成し、RはC14の炭素に直接結合し、Rは、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり、式中、各R、各R、各R9a、およびR11は、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり、以下の反応スキーム1Aに記載のように調製され、このスキーム中、R、R、R、R、R、R、R9a、およびR11は、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり、Aは酸素または硫黄であり、Lgは脱離基(チオメチルなど)である。
Figure 2016517409
式(B)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製することができる。式(C)、(D)、(E)、および(F)の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式(I−2)の化合物を、上の反応スキーム1Bに記載のように、適切な条件下での式(C)の化合物を用いた式(B)の化合物の処理(非プロトン性溶媒中のカップリング試薬での処理など)によって式(I−2)の化合物を得ることによって調製することができる。
式(I−3)の化合物を、上の反応スキーム1Bに記載のように、非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切なプロモーターまたは触媒を用いた式(D)の化合物での式(B)の化合物の処理によって(I−3)の化合物を得ることによって調製することができる。
式(I−4)の化合物を、上の反応スキーム1Bに記載のように、非プロトン性溶媒中の式(E)(式中、Aは酸素である)の化合物での式(B)の化合物の処理によって(I−4)(式中、Aは酸素である)の化合物を得ることによって調製することができる。あるいは、式(B)の化合物を非プロトン性溶媒中にて式(E)の化合物(式中、Aは硫黄である)で処理して式(I−4)(式中、Aは硫黄である)の化合物を得ることができる。
式(I−5)の化合物を、上の反応スキーム1Bに記載のように、非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での式(F)の化合物を用いた式(B)の化合物の処理によって式(I−5)の化合物を得ることによって調製することができる。
C.式(II−1)の化合物の調製
式(II−1)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(II)の化合物であり、式中、RおよびRはそれぞれ−R−OHであり、R13は−R−NHであり、
Figure 2016517409
は、縮合ピラゾリル環であり、以下の反応スキーム2Aに記載のように調製され、このスキーム中、R、R、および各Rは、式(II)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Pgは窒素−保護基(tert−ブトキシカルボニルなど)であり、PgおよびPgは、酸素−保護基(tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない)からそれぞれ独立して選択される。
Figure 2016517409
式(G)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製する。
一般に、式(II−1)の化合物を、上の反応スキーム2Aに記載のように調製する。最初に、標準的な窒素保護条件での式(G)の化合物の処理(塩基性条件下での適切な窒素−保護基を用いた処理など)によって式(H)の化合物を得る。次いで、この化合物をオゾン分解条件下で酸化した場合に式(J)の化合物を得る。次いで、式(J)の化合物を標準的な酸素保護条件下で処理して(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素−保護基での式(J)の化合物の処理など)式(K)の化合物を得る。次いで、式(K)の化合物を、非プロトン性溶媒中の塩基性条件下で適切なギ酸エステル(ギ酸エチルなど)を用いて処理して式(L)の化合物を得る。次いで、この化合物をプロトン性溶媒中でヒドラジンを用いて処理して式(M)の化合物を得る。次いで、式(M)の化合物を当業者に公知の標準的条件下で脱保護して式(II−1)の化合物を得る。
D.式(II−2)の化合物の調製
式(II−2)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(II)の化合物であり、式中、Rは−R−OHであり、RおよびR13はそれぞれ−CH−OHであり、
Figure 2016517409
は、縮合ピラゾリル環であり、以下の反応スキーム2Bに記載のように調製され、このスキーム中、R、R、およびRは、式(II)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Pgは酸素−保護基(tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない)である。
Figure 2016517409
式(N)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製する。
一般に、式(II−2)の化合物を、上の反応スキーム2Bに記載のように調製する。最初に、非プロトン性溶媒中の塩基性条件下で式(N)の化合物を適切なギ酸エステル(ギ酸エチルなど)で処理して式(O)の化合物を得る。次いで、この化合物をプロトン性溶媒中でヒドラジンを用いて処理して式(P)の化合物を得る。次いで、式(P)の化合物を当業者に公知の標準的条件下で脱保護して式(Q)の化合物を得る。式(Q)の化合物をTHF中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理してジオールを酸化的に切断し、それによってジアルデヒド中間体を得る。次いで、この中間体をTHF中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して式(R)の化合物を得る。次いで、この化合物を非プロトン性溶媒中の標準的条件下で脱保護して式(II−2)の化合物を得る。
E.式(II−3)の化合物の調製
式(II−3)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(II)の化合物であり、式中、Rは−R−OHであり、RおよびR13はそれぞれ−CH−OHであり、
Figure 2016517409
は、縮合ピリジニル環であり、以下の反応スキーム2Cに記載のように調製され、このスキーム中、R、R、およびRは、式(II)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Acはアセチルであり、PgおよびPgは、酸素−保護基(ピバロイルなどであるが、これらに限定されない)から独立して選択される。
Figure 2016517409
式(S)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製する。
一般に、式(II−3)の化合物を、上の反応スキーム2Cに記載のように調製する。最初に、プロトン性溶媒中のヒドロキシルアミンヒドロクロリドでの式(S)の化合物の処理により式(T)の化合物を得る。還元的アセチル化条件での式(T)の化合物の処理(非プロトン性溶媒中での塩化ホスホリルを用いた処理など)により式(U)の化合物を得る。次いで、この化合物を酸性条件下で縮合して式(V)の化合物を得る。次いで、式(V)の化合物をアリル酸化条件下(触媒および過酸化物など)で酸化して式(W)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的条件下でヒドロホウ素化して式(X)の化合物を得る。式(X)の化合物をTHF中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理してジオールを酸化的に切断し、それによってジアルデヒド中間体(Y)を得る。次いで、この中間体をTHF中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して式(Z)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的な触媒的水素化条件下(水素下でのパラジウム炭の使用など)に処理してクロロ基を除去し、次いで、標準的条件下で保護基を除去して式(II−3)の化合物を得る。
あるいは、式(Z)の化合物を標準的な酸素保護条件下で処理して式(II)の化合物(式中、Rは−CH−OPgであり、R13は−CH−OHである)を得ることができる。次いで、この化合物を標準的な脱離基形成条件(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素活性化基での式(G)の化合物の処理など)で処理して化合物(式中、Rは−CH−OPgであり、R13は−CH−OLgであり、Lgは、Lgが結合する酸素と脱離基を形成する官能基(メシルまたはトシルなど)である)を得ることができる。次いで、この化合物を非プロトン性溶媒中で適切な求核性アジドを用いて処理して化合物(式中、R13は−CH−Nである)を得ることができる。この化合物をさらに還元して化合物(式中、Rは−R−OHであり、Rは−CHOHであり、R13は−CHNHである)を形成することができる。
式(II)(式中、
Figure 2016517409
は、他の任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリル環または他の任意選択的に置換された縮合ヘテロアリール環である)の化合物を、上記と類似の様式で調製することができる。
F.式(III−1)の化合物の調製
式(III−1)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(III)の化合物であり、式中、RおよびR13はそれぞれ−CH−OHであり、
Figure 2016517409
は、縮合イソオキサゾリル環であり、以下の反応スキーム3Aに記載のように調製され、このスキーム中、R4aおよびR4b、RおよびRは、式(III)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりである。
Figure 2016517409
式(AA)の化合物を、当業者に公知の方法、式(O)の化合物の調製について上記の反応スキーム2Bに開示の方法に類似する方法、または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製する。
一般に、式(III−1)の化合物を、上の反応スキーム3Aに記載のように調製する。最初に、プロトン性溶媒中の縮合条件下でヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いた式(AA)の化合物の処理により式(BB)の化合物を得る。次いで、この化合物をTHF中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理してジオールを酸化的に切断し、それにより、式(CC)の化合物を得る。次いで、この化合物を当業者に公知の標準的な手順下で還元して式(III−1)の化合物を得る。
あるいは、式(AA)の化合物を、プロトン性溶媒中の酸性条件下でヒドラジンを用いて処理して化合物(式中、
Figure 2016517409
は、縮合ピラゾリル環である)を形成する。次いで、この化合物を酢酸で処理して上記の式(BB)の化合物に対応する縮合ピラゾリル化合物を形成することができる。上記の式(BB)の化合物に類似の様式でさらに処理して式(CC)の化合物に対応するジアルデヒド縮合(fuzed)ピラゾリ化合物を形成する。次いで、この化合物を標準的手順下で還元して式(III)(式中、
Figure 2016517409
は、縮合ピラゾリル環であり、RおよびR13は共に−CHOHである)の化合物を得ることができる。
G.式(III−2)の化合物の調製
式(III−2)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(III)の化合物であり、式中、RおよびR13はそれぞれ−CH−OHであり、
Figure 2016517409
は、縮合したチアゾリル環またはオキサゾリル環であり、以下の反応スキーム3Bに記載のように調製され、このスキーム中、R4aおよびR4b、RおよびRは、式(III)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、R20aはアルキルであり、Xはハロ、好ましくはブロモまたはクロロであり、Aは酸素または硫黄である。
Figure 2016517409
式(AA)の化合物を、当業者に公知の方法、式(O)の化合物の調製について上記の反応スキーム2Bに開示の方法に類似の方法、または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製する。
一般に、式(III−2)の化合物を、上の反応スキーム3Bに記載のように調製する。最初に、式(AA)の化合物を塩基性条件下でハロゲン化剤(N−ブロモスクシンイミドなど)を用いて処理して式(DD)の化合物を得る。次いで、式(DD)の化合物を縮合条件下で式(EE)の化合物を用いて処理して式(FF)の化合物を得る。次いで、この化合物をプロトン性溶媒中の酸性条件下で処理して式(GG)の化合物を得る。次いで、この化合物をTHF中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて処理してジオールを酸化的に切断し、それによって式(HH)の化合物を得る。次いで、この化合物を当業者に公知の標準的な手順下で還元して式(III−2)の化合物を得る。
H.式(IV−1)の化合物の調製
式(IV−1)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(IV)の化合物であり、式中、Rは−R−OHであり、Rは−CHOHであり、R13は−CHNHであり、R14は、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、R15は−OHであり、以下の反応スキーム4Aに記載のように調製され、このスキーム中、R、R、およびR16は、式(IV)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、R14aは、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、PgおよびPgは、酸素−保護基(tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、アセチル、またはピバロイルなどであるが、これらに限定されない)からそれぞれ独立して選択され、Lgは、Lgが結合する酸素と脱離基を形成する官能基(メシルまたはトシルなど)であり、Xはブロモまたはクロロである。
Figure 2016517409
式(JJ)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製する。式(KK)および(QQ)の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式(IV−1)の化合物を、上の反応スキーム4Aに記載のように調製する。最初に、標準的な求核付加条件下での式(KK)のリチウム化合物(非プロトン性溶媒中での適切なリチウム種など)を用いた式(JJ)の化合物の処理により式(LL)の化合物を得る。次いで、式(LL)の化合物を酢酸で処理してアセトニド基を除去し、それによって式(MM)の化合物を得る。非プロトン性溶媒(THFなど)中での過ヨウ素酸ナトリウムとの反応によってジオールを酸化的に切断して式(NN)の化合物を得る。アルデヒド基の水素化ホウ素ナトリウム還元により式(OO)の化合物を得る。標準的条件下での第一級ヒドロキシルの1つの選択的保護(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素−保護基での式(OO)の化合物の処理など)により式(PP)の化合物を得る。次いで、式(PP)の化合物を、標準的な脱離基形成条件で式(QQ)の化合物を用いて処理して(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素活性基での処理など)式(RR)の化合物を得る。次いで、式(RR)の化合物を、非プロトン性溶媒(DMFなど)中でアジ化ナトリウムとの反応によって処理して式(SS)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的な還元条件下で還元して式(TT)の化合物を得る。この化合物をさらに脱保護して式(IV−1)の化合物を得る。
あるいは、式(LL)(式中、Pgはtert−ブチルジフェニルシリルである)の化合物を、例えば、非プロトン性溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して処理して遊離ヒドロキシル化合物を得ることができる。次いで、この化合物を無水酢酸で処理して式(LL)(Pgはアセチルである)の化合物を得ることができる。次いで、この化合物を上の反応スキーム4Aに記載の様式に類似の様式でさらに処理して式(IV−1)の化合物を得ることができる。
あるいは、標準的条件下での式(OO)の化合物からのPg基の除去(テトラブチルアンモニウムフルオリド(例えば、Pgがtert−ブチルジフェニルシリルである場合)または炭酸カリウム(例えば、Pgがアセチルである場合)での式(OO)の化合物の処理など)により上記の発明の概要に定義の式(IV)の化合物を得る。
式(IV−1)の化合物を、標準的条件下でパラトルエンスルホン酸を用いてさらに処理して式(IV)(R14は任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、R15はR16が結合した炭素に直接結合する)の化合物を形成することができる。
I.式(IV−2)の化合物の調製
式(IV−2)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(IV)の化合物であり、式中、Rは−R−OHであり、Rは−CHOHであり、R13は−CHNHであり、R14は任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、R15はR16が結合した炭素に直接結合し、R16は水素であり、以下の反応スキーム4Aに記載のように調製され、このスキーム中、RおよびRは、式(IV)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、R14aは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、PgおよびPgは酸素−保護基(tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、アセチル、またはピバロイルなどであるが、これらに限定されない)からそれぞれ独立して選択され、Lgは、Lgが結合する酸素と脱離基を形成する官能基(メシルまたはトシルなど)であり、Xはブロモまたはクロロである。
Figure 2016517409
式(UU)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第7,601,874号に開示の方法に類似の方法によって調製する。式(KK)および(QQ)の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式(IV−2)の化合物を、上の反応スキーム4Bに記載のように調製する。最初に、標準的な(standing)酸素保護条件下での式(UU)の化合物の保護(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素−保護基での式(UU)の化合物の処理など)により式(VV)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的な求核付加条件下で式(KK)のリチウム化合物(非プロトン性溶媒中の適切なリチウム種など)を用いて処理して式(WW)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的な手順下で脱保護して式(XX)の化合物を得る。次いで、式(XX)の化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて式(YY)の化合物を得る。アルデヒド基の水素化ホウ素ナトリウム還元により式(ZZ)の化合物を得る。標準的条件下での第一級ヒドロキシルの1つの選択的脱保護(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素−保護基での式(ZZ)の化合物の処理など)により式(AAA)の化合物を得る。次いで、式(AAA)の化合物を、標準的な脱離基形成条件下で式(QQ)の化合物を用いて処理して(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素活性基での処理など)式(BBB)の化合物を得る。次いで、式(BBB)の化合物を、非プロトン性溶媒(DMFなど)中でアジ化ナトリウムとの反応によって処理して式(CCC)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的な還元条件下で還元して式(DDD)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的条件下で脱保護して式(IV−2)の化合物を得る。
あるいは、標準的条件下での式(ZZ)の化合物からのPg基の除去(テトラブチルアンモニウムフルオリド(例えば、Pgがtert−ブチルジフェニルシリルである場合)または炭酸カリウム(例えば、Pgがアセチルである場合)での式(ZZ)の化合物の処理など)により上記の発明の概要に定義の式(IV)の化合物を得る。
J.式(IV−3)の化合物の調製
式(IV−3)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(IV)の化合物であり、式中、Rは−R−OHであり、Rは−CHOHであり、RはC14の炭素に直接結合し、R13は−CHNHであり、R14は任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、R15はメチルであり、R16は水素であり、以下の反応スキーム4Cに記載のように調製され、このスキーム中、RおよびRは、式(IV)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、R14aは任意選択的に置換されたアリールまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、R15aはメチルであり、Pgは、酸素−保護基(tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、アセチル、好ましくはアセチルなどであるが、これらに限定されない)から選択する。
Figure 2016517409
式(ZZ)の化合物を、当業者に公知の方法または本明細書中に開示の方法によって調製する。
一般に、式(IV−3)の化合物を、上の反応スキーム4Cに記載のように調製する。最初に、非プロトン性溶媒中の酸化剤(メタ−クロロ過安息香酸など)を用いた式(ZZ)の化合物の処理により式(EEE)の化合物を得る。次いで、この化合物を酢酸で処理して式(FFF)の化合物を得る。Pg保護基を当業者に公知の標準的な手順(プロトン性溶媒中の炭酸カリウムを用いた処理など)によって除去して式(IV−3)の化合物を得る。
K.式(V−1)の化合物の調製
式(V−1)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(V)の化合物であり、式中、rは1であり、RおよびRはそれぞれ−R−OHであり、R13は−R−NHであり、R17は水素であり、R18はオキソであり、以下の反応スキーム5に記載のように調製され、このスキーム中、R、R、およびRは、式(V)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Pgは窒素−保護基(tert−ブトキシカルボニルなど)であり、PgおよびPgは、酸素−保護基(tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない)からそれぞれ独立して選択される。
Figure 2016517409
式(K)の化合物を、当業者に公知の方法または本明細書中に開示の方法によって調製する。
一般に、式(V−1)の化合物を、上の反応スキーム5に記載のように調製する。最初に、標準的条件下(非プロトン性溶媒中の塩基性条件下など)でのヒドロキシルアミンを用いた式(K)の化合物の処理により式(GGG)の化合物を得る。次いで、式(GGG)の化合物を標準的なベックマン転位条件下(プロトン性溶媒中の酸性条件下など)で処理して式(HHH)の化合物を得る。次いで、この化合物を標準的条件下で脱保護して式(V−1)の化合物を得る。
L.式(VI−1))の化合物の調製
式(VI−1)の化合物は、上の発明の概要に記載の式(VI)の化合物であり、式中、RおよびR13はそれぞれ−CHOHであり、R19は−R−N(H)C(O)R(式中、Rは、上の式(VI)の化合物について発明の概要に記載のとおりである)であり、以下の反応スキーム6に記載のように調製され、このスキーム中、R4a、R4b、R、R、R、およびRは、式(VI)の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、PgおよびPgはそれぞれアセチルである。
Figure 2016517409
式(JJJ)の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第6,635,629号に開示の方法に類似の方法によって調製する。
一般に、式(VI−1)の化合物を、上の反応スキーム6に記載のように調製する。最初に、適切なアセチル化剤(無水酢酸など)での式(JJJ)の化合物の処理により式(KKK)の化合物を得る。式(KKK)の化合物上の第一級ヒドロキシルを標準的条件下(プロトン性溶媒中の塩基性条件下など)で脱保護して式(LLL)の化合物を得る。次いで、式(LLL)の化合物を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて式(MMM)の化合物を得る。アルデヒド基の水素化ホウ素ナトリウム還元により式(VI−1)の化合物を得る。
遊離の塩基形態または酸形態で存在し得る本明細書中に記載の調製された全ての化合物を、適切な無機または有機の塩基または酸での処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。以下の調製された化合物の塩を、標準的な技術によってその遊離の塩基形態または酸形態に変換することができる。さらに、酸性基またはエステル基を含む本発明の全ての化合物を、当業者に公知の方法または本明細書中に記載の方法によってそれぞれ対応するエステルまたは酸に変換することができる。
本明細書中に開示の方法によって調製した代表的な本発明の化合物には、以下の表1に列挙した化合物が含まれる(これらに限定されない)。この表中の化合物(Cpd)番号は、以下の実施例39〜42中の化合物番号に対応する(但し、以下の実施例1〜38中の化合物番号に対応していない)。
Figure 2016517409
Figure 2016517409
Figure 2016517409
Figure 2016517409
Figure 2016517409
以下の実施例は、本発明の例示を目的とし、制限を目的としない。要約すれば、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成および本発明の化合物の調製で使用した化合物ならびに前記化合物の代表的なアッセイを開示する。
実施例1
N−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(化合物番号2)の合成
Figure 2016517409
(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−4−(アミノメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号1、53mg、0.16mmol)、PyBOP(104mg、0.200mmol)、およびニコチン酸(25mg、0.20mmol)を含むDMF(1.6mL)の溶液にDIEA(0.07mL、0.4mmol)を添加し、溶液をアルゴン下で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO水溶液(5×10mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、N−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)ニコチンアミド(化合物番号2、37mg、53%)を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.94(s, 1H), 8.68(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 3.56(dd, J = 13, 3.6 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 3.09-3.24(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.38(m, 1H), 1.13-2.20(m, 15H), 1.02(s, 3H), 0.94(s, 3H), 0.77(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 167.8, 152.6, 148.9, 144.8, 136.8, 135.0, 132.3, 125.2, 71.4, 63.3, 46.7, 44.2, 43.6, 41.6, 40.3, 38.6, 38.2, 35.7, 34.0, 33.0, 32.2, 27.2, 25.7, 20.9, 20.6, 19.9.ES-MS m/z 427([M+1]+).
実施例2
(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−1,1−ジメチル−4−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号4)の合成
Figure 2016517409
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−4−((3aS,4R,5S,7aS)−7a−メチル−1−メチレン−4−(((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)メチル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)シクロヘキサノールジアセテート(化合物番号3、153mg、0.284mmol)を含む1N HCl(水溶液)(6.9mL)の溶液を、60℃で一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、10N NaOH(水溶液)を使用してpH12に調整し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−1,1−ジメチル−4−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号4、80mg、67%)を黄色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.82(dd, J = 11, 2.3 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.88(m, 2H), 2.73(dd, J = 12, 2.9 Hz, 1H), 2.52(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.20-2.20(m, 22H), 0.99(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.90(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 144.3, 135.5, 71.4, 63.4, 55.4, 55.3(2C), 50.9, 46.7, 46.1, 43.7, 42.4, 40.2, 38.8, 37.7, 35.7, 34.2, 33.1, 32.7, 32.2(2C), 27.3, 25.7, 20.9, 20.8, 20.0.ES-MS m/z 419([M+1]+).
実施例3
(E)−2−シアノ−1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルグアニジン(化合物番号5)の合成
Figure 2016517409
(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−4−(アミノメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号1、71mg、0.22mmol)、S−メチル−N−シアノ−N’−メチル−カルバムイミドチオアート(34mg、0.26mmol)、TEA(150μL、1.1mmol)、およびAgOTf(95mg、0.37mmol)を含むDMF(2mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、EtOAc(40mL)およびブライン(25mL)で希釈した。2時間の撹拌後、層を分離し、水層をEtOAc(30mL)で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(4%、次いで10%、次いで15%MeOH/CHCl)を使用して精製して、(E)−2−シアノ−1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルグアニジン(化合物番号5、57mg、64%)を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.78(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.42(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.25-1.90(5H), 1.80(m, 1H), 1.65(4H), 1.4-1.1(5H), 1.00(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 403([M+1]+).
実施例4
1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素(化合物番号6)の合成
Figure 2016517409
(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−4−(アミノメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号1、61mg、0.19mmol)およびピリジン−3−イル−カルバミン酸イソプロペニルエステル(41mg、0.23mmol、Gallou,I.ら,J.Org.Chem.,2005,70(17),pp 6960−6963に従って調製)を含むTHF(1.5mL)の溶液に1−メチルピロリジン(0.02mL、0.2mmol)を添加し、溶液をアルゴン下にて55℃に16時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素(化合物番号6、67mg、80%)を黄色オイルとして得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.53(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 1.4, 5.0 Hz, 1H), 7.93(m, 1H), 7.33(dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 3.80(dd, J = 3.1, 11 Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.00(dd, J = 9.6, 14 Hz, 1H), 2.48(m, 1H), 1.15-2.25(m, 16H), 1.01(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.86(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 157.8, 144.7, 143.3, 140.8, 138.7, 135.1, 127.7, 125.2, 71.4, 63.3, 46.7, 44.1, 43.6, 41.7, 40.3, 38.7, 38.5, 35.6, 33.9, 33.0, 32.2, 27.2, 25.7, 20.9, 20.7, 19.9.ES-MS m/z 442([M+1]+).
実施例5
1−エチル−3−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)尿素(化合物番号7)の合成
Figure 2016517409
0℃でアルゴン下の(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−4−(アミノメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号1、50mg、0.16mmol)を含むTHF(1.6mL)の溶液にエチルイソシアナート (0.03mL、0.4mmol)を添加し、溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、1−エチル−3−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)尿素(化合物番号7、48mg、79%)を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 5.93(m, 1H), 3.80(dd, J = 2.9, 10 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 3.16(m, 3H), 2.88(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.18-2.22(m, 17H), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.83(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 161.1, 144.3, 135.4, 71.4, 63.3, 46.7, 44.1, 43.6, 41.4, 40.3, 38.8, 38.6, 35.8, 35.7, 34.0, 33.0, 32.2, 27.3, 25.7, 20.9, 20.7, 19.8, 15.9.ES-MS m/z 393([M+1]+).
実施例6
1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルチオ尿素(化合物番号8)の合成
Figure 2016517409
アルゴン下の(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−4−(アミノメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号1、49mg、0.15mmol)を含むTHF(1.5mL)の溶液にメチルイソチオシアナート(24mg、0.33mmol)を添加し、溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルチオ尿素(化合物番号8、51mg、85%)を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.80(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.46(m, 2H), 1.18-2.21(m, 17H), 1.00(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.81(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 183.8, 144.6, 135.2, 71.4, 63.4, 46.7, 43.6, 41.3, 40.3, 38.6, 38.0, 35.7, 33.9, 32.9, 32.2, 30.7, 27.3, 25.7, 20.9, 20.8, 19.8.ES-MS m/z 395([M+1]+).
実施例7
(1S,3S,4R)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−8a−メチル−2,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールジヒドロクロリド(化合物番号15)の合成
Figure 2016517409
A.(1S,3S,4R)−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールアセテート(化合物番号9、1.45g、3.80mmol)を含む10%HO/THF(19mL)の溶液に、TEA(1.17mL、8.39mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(912mg、4.18mmol)を添加し、溶液を室温で20時間撹拌した。EtOAc(25mL)を添加し、溶液を飽和NaHCO水溶液(5×15mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮してtert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号10、1.78g)を得た。
B.tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号10、1.78g)を含む20%MeOH/CHCl(20mL)の懸濁液を−78℃に冷却し、その間に−78℃で2時間O(気体)を混合物に通気し、次いで、O(気体)を混合物に通気した。さらなるMeOH(19mL)およびCHCl(5mL)を添加し、O(気体)をさらに40分間混合物に通気しその後にO(気体)流を10分間通気した。混合物をジメチルスルフィド(1.4mL、19mmol)で処理し、室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(4×20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:8 CHCl/MeOH)によって精製して、tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号11、1.45g、2工程で90%)を無色泡として得た。
C.tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号11、1.43g、3.38mmol)を含むDMF(6.8mL)の溶液にイミダゾール(644mg、9.46mmol)およびTBSCl(1.27g、8.43mmol)を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で15時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl(水溶液)(2×30mL)およびブライン(5×30mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号12、1.56g、71%)を無色泡として得た。
D.tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号12、0.85g、1.3mmol)を含むTHF(2.6mL)の溶液を、0℃でアルゴン下の水素化ナトリウム(60%油分散物、209mg、5.23mmol)を含むTHF(2.6mL)の懸濁液に添加した。0℃で5分間の撹拌後、ギ酸エチル(0.63mL、7.8mmol)を添加し、室温で2.5時間撹拌した。飽和NHCl水溶液(25mL)を添加し、その後にEtOAc(20mL)を添加し、水相をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機層をHO(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮して、tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS,Z)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−2−(ヒドロキシメチレン)−7a−メチル−1−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号13、0.89g)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
E.tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS,Z)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−2−(ヒドロキシメチレン)−7a−メチル−1−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号13、203mg、0.298mmol)を含むEtOH(6mL)溶液にヒドラジン水和物(0.022mL、0.45mmol)を添加し、溶液を1時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)とブライン(10mL)との間で分配し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc/CHCl)によって精製して、tert−ブチル(((4aS,5R,6S,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル)メチル)カルバマート(化合物番号14、124mg、2工程で61%)を無色泡として得た。
F.tert−ブチル(((4aS,5R,6S,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−5−イル)メチル)カルバマート(化合物番号14、60mg、0.089mmol)を含む1:1 HO/1,4−ジオキサン(2mL)の懸濁液に4N HClを含むジオキサン(2mL)を添加し、溶液を室温で2.3時間撹拌し、次いで濃縮した。残存HOを、MeOH(5×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をMeOH(2mL)に溶解し、体積を真空中で約0.5mLに減少させた。EtO(30mL)を添加し、それによって淡色沈殿が得られ、上清をデカントした。さらなるEtO(30mL)を添加し、上清をデカントした(2x)。残渣を真空中で乾燥させて(1S,3S,4R)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−8a−メチル−2,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールジヒドロクロリド(化合物番号15、31mg、84%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6):δ 7.80(br s, 2H), 7.39(s, 1H), 3.54(d, J = 11 Hz, 1H), 3.26(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.77(m, 1H), 1.09-2.50(m, 15H), 0.98(s, 3H), 0.90(s, 3H).ES-MS m/z 348([M+1]+).
実施例8
(4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−6−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチルオクタヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号18)の合成
Figure 2016517409
A.tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号12、643mg、0.986mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(274mg、3.94mmol)、およびNaOAc(324mg、3.95mmol)の混合物をEtOH(14mL)中にてアルゴン下で2時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣をCHCl(20mL)と飽和NaHCO水溶液(15mL)との間で分配し、水層をCHCl(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮してtert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS,E)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−(ヒドロキシイミノ)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号16、647mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
B.tert−ブチル(((3aS,4R,5S,7aS,E)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−(ヒドロキシイミノ)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)カルバマート(化合物番号16、644mg、0.965mmol)を含むピリジン(8.0mL)の溶液に、TsCl(202mg、1.06mmol)を2分間にわたって少しずつ添加した。室温で24時間の撹拌後、さらなるTsCl(202mg、1.06mmol)を添加し、さらに6時間撹拌した。混合物にHO(10mL)を添加し、次いで30分間撹拌した。混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、次いでブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残存ピリジンをPhMe(3×30mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製して、tert−ブチル(((4aS,5R,6S,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチル−2−オキソデカヒドロキノリン−5−イル)メチル)カルバマート(化合物番号17、186mg、2工程で28%)を淡色固体として得た。
C.tert−ブチル(((4aS,5R,6S,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチル−2−オキソデカヒドロキノリン−5−イル)メチル)カルバマート(化合物番号17、186mg、0.279mmol)を含む1:1 HO/1,4−ジオキサン(3mL)の懸濁液に、4M HClを含むジオキサン(3mL)を添加した。混合物を室温で2.25時間撹拌し、次いでCHCl(30mL)で希釈した。混合物を1N NaOH(水溶液)(10mL)および飽和NaHCO水溶液(20mL)で洗浄した。合わせた水層を濃縮し、残存HOを、PhMe(30mL)を使用して共沸除去した。残渣をMeOH(30mL)中で撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を20%MeOH/CHCl(30mL)中で撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−6−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチルオクタヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号18、38mg、40%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.71(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.05-3.19(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.42(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.26-2.00(m, 15H), 1.17(s, 3H), 1.12(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 174.5, 71.0, 62.8, 55.2, 45.0, 44.8, 43.8, 40.8, 40.6, 40.3, 38.0, 35.3, 32.0, 31.5, 31.1, 23.9, 21.8, 21.3, 21.1.ES-MS m/z 339([M+1]+).
実施例9
(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(アミノメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号31)の合成
Figure 2016517409
A.(3S,8R,9S,10R,13S,14S)−10,13−ジメチル−17−オキソ−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルピバラート(化合物番号19、2.88g、7.73mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.15g、30.9mmol)、およびNaOAc(2.54g、31.0mmol)の溶液をEtOH(52mL)中にてアルゴン下で2時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。混合物をHO(200mL)で希釈し、無色固体を濾過によって回収し、HO(200mL)で洗浄した。回収した固体をCHCl(40mL)と飽和NaHCO水溶液(30mL)との間で分配し、水相をCHCl(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して(3S,8R,9S,10R,13S,14S)−17−(ヒドロキシイミノ)−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルピバラート(化合物番号20、2.98g)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
B.(3S,8R,9S,10R,13S,14S)−17−(ヒドロキシイミノ)−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルピバラート(化合物番号20、2.98g、7.69mmol)を含むピリジン(45mL)の溶液にAcO(30mL、320mmol)を添加し、混合物をアルゴン下で22時間加熱還流し、次いで濃縮した。EtO(150mL)を添加し、混合物を1M KCO(水溶液)(45mL)で洗浄した。混合物をセライトで濾過し、有機層をHO(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残存するピリジンおよびAcOを、PhMe(3×50mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(30:70−40:60 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(3S,8R,9S,10R,13S,14S)−17−アセトアミド−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15−ドデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルピバラート(化合物番号21、1.41g、2工程で44%)を淡色固体として得た。
C.0℃でアルゴン下のDMFにオキシ塩化リン(5.7mL、61mmol)を添加し、0℃で15分間撹拌した。(3S,8R,9S,10R,13S,14S)−17−アセトアミド−10,13−ジメチル−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15−ドデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルピバラート(化合物番号21、1.41g、3.41mmol)を含むCHCl(85mL)の溶液を添加し、0℃で2時間撹拌し、次いで65℃に3.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注いだ。pH8になるまで混合物に10N NaOH(水溶液)を添加し、水相をCHCl(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×150mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4S,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)−10−クロロ−6a,8a−ジメチル−3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b−ドデカヒドロ−1H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−b]ピリジン−4−イルピバラート(化合物番号22、1.00g、66%)を無色結晶として得た。
D.(4S,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)−10−クロロ−6a,8a−ジメチル−3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b−ドデカヒドロ−1H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−b]ピリジン−4−イルピバラート(化合物番号22、1.00g、2.26mmol)を含むCHCl(16mL)の溶液に3オングストロームモレキュラーシーブ(1.1g)を添加し、その後にBuOOH(2.06mLの5.5Mデカン溶液、11.3mmol)を添加した。室温にてアルゴン下で25分間の撹拌後、マンガン(III)アセテート二水和物(61mg、0.23mmol)を添加し、室温で40時間撹拌した。セライト(0.8g)を添加し、混合物をろ過した。濾液を飽和NaSO水溶液(30mL)で洗浄し、水相をCHCl(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(4S,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)−10−クロロ−6a,8a−ジメチル−1−オキソ−3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b−ドデカヒドロ−1H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−b]ピリジン−4−イルピバラート(化合物番号23、0.54g、52%)を無色結晶として得た。
E.(4S,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)−10−クロロ−6a,8a−ジメチル−1−オキソ−3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b−ドデカヒドロ−1H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−b]ピリジン−4−イルピバラート(化合物番号23、0.54g、1.2mmol)を含むTHF(3.9mL)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、ボラン(3.6mLの1M THF溶液、3.6mmol)を2時間にわたって添加した。溶液を室温で26時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、HO(4mL)を滴下し、その後にNaBO・4HO(547mg、3.56mmol)を滴下した。混合物を撹拌しながら19時間にわたって室温に加温し、次いでHO(6mL)およびEtOAc(15mL)で希釈した。水相をEtOAc(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲル(1:1 EtOAc/ヘキサン)で濾過して(1R,2R,2aS,4S,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)−10−クロロ−1,2−ジヒドロキシ−6a,8a−ジメチル−2,2a,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b−テトラデカヒドロ−1H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−b]ピリジン−4−イルピバラート(化合物番号24、431mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
F.(1R,2R,2aS,4S,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)−10−クロロ−1,2−ジヒドロキシ−6a,8a−ジメチル−2,2a,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b−テトラデカヒドロ−1H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−b]ピリジン−4−イルピバラート(化合物番号24、431mg)を含むTHF(9.1mL)の溶液に、NaIO(387mg、1.81mmol)を含むHO(1.8mL)の懸濁液を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(25mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮し、得られた(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−2−クロロ−6−ホルミル−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−ホルミル−4−メチルシクロヘキシルピバラート(化合物番号25、424mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
G.(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−2−クロロ−6−ホルミル−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−ホルミル−4−メチルシクロヘキシルピバラート(化合物番号25、424mg)を含む3:1 THF/MeOH(9mL)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、NaBH(69mg、1.8mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、80%酢酸(水溶液)(1mL)を滴下した。混合物を0℃で5分間、次いで室温で15分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)と1N NaOH(水溶液)(10mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc/CHCl)によって精製して、(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルピバラート(化合物番号26、262mg、3工程で46%)を無色オイルとして得た。
H.(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルピバラート(化合物番号26、262mg、0.548mmol)を含むピリジン(5.5mL)の溶液に塩化ピバロイル(0.074mL、0.60mmol)を滴下し、次いでアルゴン下にて室温で3時間撹拌した。さらなる塩化ピバロイル(0.030mL、0.24mmol)を添加し、さらに1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(15mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残存ピリジンを、ヘキサン(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−2−((5aS,6R,7S,9aS)−2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メチル−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号27、106mg、34%)を無色オイルとして得た。
I.((1S,2R,5S)−2−((5aS,6R,7S,9aS)−2−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メチル−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号27、128mg、0.228mmol)を含むMeOH(8.0mL)の溶液に10%Pd/C(35mg)を添加し、次いでH(気体)大気下にて30psiで2時間震盪した。混合物をセライトで濾過し、次いで濃縮して((1S,2R,5S)−2−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(ヒドロキシメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メチル−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号28、121mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
J.0℃の((1S,2R,5S)−2−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(ヒドロキシメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メチル−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号28,120mg)およびTEA(0.063mL、0.45mmol)を含むCHCl(4.5mL)の溶液にMsCl(0.026mL、0.34mmol)を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)と飽和NaHCO水溶液(10mL)との間で分配した。有機層を飽和NaHCO水溶液(3×10mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮して、((1S,2R,5S)−2−メチル−2−((5aS,6R,7S,9aS)−9a−メチル−6−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号29、143mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
K.アジ化ナトリウム(44mg、0.68mmol)を、((1S,2R,5S)−2−メチル−2−((5aS,6R,7S,9aS)−9a−メチル−6−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号29、143mg)を含むDMF(1.1mL)の溶液に添加し、混合物をアルゴン下にて60℃に15時間加熱した。混合物をEtOAc(40mL)およびHO(10mL)で希釈した。有機層をブライン(5×10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮して、((1S,2R,5S)−2−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(アジドメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メチル−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号30、108mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
L.((1S,2R,5S)−2−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(アジドメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メチル−5−(ピバロイルオキシ)シクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号30、108mg)を含むTHF(1.0mL)の溶液をアルゴン下にて0℃に冷却し、LiAlH(0.39mLの2M THF溶液、0.78mmol)を滴下した。室温で21時間の撹拌後、混合物をTHF(2mL)で希釈し、さらに1.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、HO(0.030mL)を添加し、その後に5%NaOH(水溶液)(0.030mL)およびHO(0.090mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(アミノメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号31、32mg、4工程で39%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.33(d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.61(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 3.73(dd, J = 11, 2.9 Hz, 1H), 3.38(m, 1H), 3.06-3.20(m, 2H), 2.67-2.87(m, 4H), 2.09(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.17-1.63(m, 10H), 0.94(s, 3H), 0.70-0.94(m, 2H);13C NMR(CD3OD):δ 171.6, 148.8, 137.5, 134.3, 123.1, 71.3, 62.7, 50.3, 48.2, 47.7, 43.4, 43.0, 41.9, 38.6, 38.2, 37.9, 35.2, 32.8, 31.7, 31.1, 20.0, 18.1.ES-MS m/z 359([M+1]+).
実施例10
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリド(化合物番号44)の合成
Figure 2016517409
A.(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号32、2.11g、5.82mmol)を含むDMF(5.8mL)の溶液にイミダゾール(476mg、6.99mmol)およびTBDPSCl(1.64mL、6.41mmol)を添加し、混合物をアルゴン下の室温で3日間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、1N HCl(水溶液)(2×20mL)およびブライン(5×20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、2.70g、77%)を無色泡として得た。
B.フェニルリチウム(0.99M/THF、7.0mL、6.9mmol)を、0℃でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.38g、2.30mmol)を含むTHF(23mL)の溶液に5分間にわたって滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO水溶液(25mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号34、1.40g)を得た。
C.0℃の(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号34、1.40g)およびTEA(2.87mL、20.6mmol)を含むCHCl(41mL)の溶液にMsCl(0.80mL、10mmol)を滴下し、溶液をアルゴン下にて0℃で40分間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(3:97 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert−ブチルジフェニル(((2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニル−2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イル)オキシ)シラン(化合物番号35、0.28g)を無色ゴムとして得た。25:75 EtOAc/ヘキサンでさらに溶離して(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジオール(化合物番号36、677mg)を無色結晶として得た。
D.(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジオール(化合物番号35、0.28g)を含む80%酢酸(水溶液)(5mL)の懸濁液を40℃に2時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOをPhMe(4×20mL)を使用して共沸除去して(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジオール(化合物番号36、289mg)を無色泡として得た。
E.2バッチの上記由来の(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジオール(化合物番号36、677mgおよび289mg)を合わせ、THF(16mL)に溶解した。NaIO(665mg、3.11mmol)を含むHO(1.6mL)の懸濁液を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮して(3aS,6S,7R,7aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−ホルミル−1−メチルシクロヘキシル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−7−カルボアルデヒド(化合物番号37、914mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
F.(3aS,6S,7R,7aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−ホルミル−1−メチルシクロヘキシル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−7−カルボアルデヒド(化合物番号37、914mg)を含む1:1 THF/MeOH(15mL)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、NaBH(112mg、2.96mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却し、80%酢酸(水溶液)(1.5mL)を添加した。混合物を0℃で3分間、次いで室温で15分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)と1N NaOH(水溶液)(10mL)との間で分配した。有機層を、洗浄物が塩基性を維持するまで1N NaOH(水溶液)で洗浄し、次いでブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号38、743mg、5工程で52%)を無色固体として得た。
G.0℃でアルゴン下の((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号38、634mg、1.02mmol)およびDMAP(12mg、0.098mmol)を含むピリジン(6.8mL)の溶液に、AcO(0.096mL、1.0mmol)を55分間にわたって滴下し、次いで0℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(20:80 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号39、450mg、66%)を無色泡として得た。
H.0℃の((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号39、450mg、0.677mmol)およびTEA(0.28mL、2.0mmol)を含むCHCl(6.8mL)の溶液にMsCl(0.079mL、1.0mmol)を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で45分間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)と飽和NaHCO水溶液(15mL)との間で分配した。有機層を飽和NaHCO水溶液(3×15mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチル−2−((3aS,6S,7R,7aS)−3a−メチル−7−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号40、508mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
I.アジ化ナトリウム(132mg、2.03mmol)を、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチル−2−((3aS,6S,7R,7aS)−3a−メチル−7−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号40、508mg)を含むDMF(4.5mL)の溶液に添加し、混合物をアルゴン下で60℃に18時間加熱した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、HO(20mL)およびブライン(5×15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮して、((1S,2R,5S)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アジドメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号41、467mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
J.((1S,2R,5S)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アジドメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号41、467mg)を含むTHF(12mL)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、LiAlH(1.7mLの2M THF溶液、3.4mmol)を滴下した。混合物を1時間にわたって室温に加温し、次いで室温で3日間撹拌した。混合物をTHF(5mL)で希釈し、さらに10分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、HO(0.076mL)を添加し、その後に15%NaOH(水溶液)(0.076mL)およびHO(0.23mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(6:94 MeOH/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号42、195mg)を得た。
K.TBAF(0.47mLの1M THF溶液、0.47mmol)を、室温でアルゴン下の((1S,2R,5S)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号42、195mg)を含むTHF(6.3mL)の溶液に添加し、次いでアルゴン下にて室温で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 EtOAc/MeOH/NHOH)によって精製した。残渣(79mg)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(58mg、0.27mmol)、およびTEA(0.043mL、0.31mmol)を含む10%HO/THF(4.1mL)を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解し、溶液を飽和NaHCO水溶液(10mL)およびブライン(4×10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl)によって精製して、tert−ブチル(((3aS,6S,7R,7aS)−6−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−7−イル)メチル)カルバマート(化合物番号43、81mg、5工程で25%)を無色固体として得た。
L.tert−ブチル tert−ブチル(((3aS,6S,7R,7aS)−6−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−7−イル)メチル)カルバマート(化合物番号43、80mg、0.17mmol)を含む1:1 HO/1,4−ジオキサン(3mL)の溶液に4N HClを含むジオキサン(3mL)を添加し、溶液を室温で4.5時間撹拌し、次いで濃縮した。残存HOを、MeOH(5×20mL)を使用して共沸除去し、残渣をMeOH(0.4mL)に溶解した。EtO(30mL)を添加し、それによって黄色沈殿が得られ、上清をデカントした。さらなるエーテル(30mL)を添加し、上清をデカントした(3×)。残渣を真空中で乾燥させて(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリド(化合物番号44、30mg、43%)を黄色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.21-7.37(m, 5H), 5.93(s, 1H), 3.71(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.38(m, 1H), 1.25-2.17(m, 15H), 1.09(s, 6H);13C NMR(CD3OD):δ 156.0, 137.6, 129.1(2C), 127.9, 127.6(2C), 126.7, 70.8, 62.7, 54.4, 48.0, 45.5, 44.5, 44.1, 38.2, 36.5, 35.8, 34.8, 33.1, 32.6, 32.0, 23.9, 22.5, 17.3.ES-MS m/z 384([M+1]+).
実施例11
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オールアセテート(化合物番号54)の合成
Figure 2016517409
A.フェニルリチウム(5.50mLの0.99M THF溶液、5.45mmol)を、0℃でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.09g、1.81mmol)を含むTHF(18mL)の溶液に滴下し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ブライン(20mL)を添加し、その後にEtOAc(20mL)を添加した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/ヘキサン)によって部分精製して無色泡(1.11g)を得た。精製を容易にするために、泡(1.11g)をMeOH(10mL)およびTHF(2mL)に溶解し、NaBH(62mg、1.6mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下にて室温で1.5時間撹拌し、次いでアセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、ブライン(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号45、851mg、2工程で69%)を無色泡として得た。
B.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号45、851mg、1.25mmol)を含む80%酢酸(水溶液)(12.5mL)の懸濁液を40℃に2時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(2×30mL)を使用して共沸除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号46、641mg、80%)を無色泡として得た。
C.NaIO(373mg、1.74mmol)を含むHO(0.9mL)の懸濁液を(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号46、557mg、0.872mmol)を含むTHF(8.7mL)の溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−ホルミル−1−メチルシクロヘキシル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−4−カルボアルデヒド(化合物番号47、593mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
D.(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−ホルミル−1−メチルシクロヘキシル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−4−カルボアルデヒド(化合物番号47、593mg)を含む3:1 THF/MeOH(8mL)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、NaBH(66mg、1.7mmol)を添加した。混合物を0℃で40分間、次いで室温で2時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、ブライン(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号48、558mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
E.0℃でアルゴン下の(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号48、478mg)を含むピリジン(5.0mL)の溶液に塩化ピバロイル(0.096mL、0.78mmol)を滴下し、次いで室温で1.5時間撹拌した。さらなる塩化ピバロイル(0.030mL、0.24mmol)を室温で滴下し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(25mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残存ピリジンを、ヘキサン(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(25:75 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号49、281mg、3工程で52%)を無色泡として得た。
F.0℃の((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号49、281mg、0.388mmol)およびTEA(0.15mL、1.1mmol)を含むCHCl(5.0mL)の溶液に、MsCl(80mg、0.70mmol)を含むCHCl(0.5mL)の溶液を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で2.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO水溶液(5×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。夾雑物を、PhMe(2×20mL)を使用して共沸除去した。得られた((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号50、392mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
G.NaN(76mg、1.2mmol)を、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号50、392mg)を含むDMF(3.9mL)の溶液に添加し、混合物をアルゴン下で60℃に18時間加熱した。混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、HO(20mL)およびブライン(5×20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮して、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号51、315mg)が淡色泡として得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
H.((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルピバラート(化合物番号51、315mg)を含むTHF(4mL)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、LiAlH(0.78mLの2M THF溶液、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでTHF(4mL)で希釈し、さらに68時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、HO(0.060mL)を添加し、その後に15%NaOH(水溶液)(0.060mL)およびHO(0.18mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで乾燥させ(MgSO)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:99−10:90 MeOH/CHCl)によって部分精製して(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号52、112mg)を淡色オイルとして得た。
I.TBAF(0.35mLの1M THF溶液、0.35mmol)を、室温でアルゴン下の(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号52、112mg)を含むTHF(3.5mL)の溶液に添加し、次いで25時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 EtOAc/MeOH/NHOH)によって部分精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号53、39mg)を無色固体として得た。
J.(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号53、39mg)の溶液をAcOH(6mL)に溶解し、室温で1時間静置した。溶液を濃縮し、その後にAcOHを、1:5 MeOH/PhMe(12mL)を使用して共沸除去した。残渣をMeOH(0.5mL)に溶解し、EtO(30mL)を添加して沈殿物を得た。混合物を室温で一晩静置し、次いで上清をデカンテーションによって除去した。残存揮発物をEtO(3×10mL)を使用して共沸除去して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オールアセテート(化合物番号54、37mg、5工程で21%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.43(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.99(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.14(m, 2H), 1.16-1.94(m, 17H), 1.08(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.42(m, 1H).ES-MS m/z 402([M+1]+).
実施例12
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号63)の合成
Figure 2016517409
A.n−ブチルリチウム(4.4mLの1.7Mヘキサン溶液、7.5mmol)を、0℃でアルゴン下のフラン(591mg、8.68mmol)を含むTHF(14mL)の溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.49g、2.48mmol)を含むTHF(11mL)の溶液を添加した。混合物を室温で17時間撹拌し、次いでHO(5mL)およびブライン(15mL)を添加し、その後にEtOAc(25mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。精製を容易にするために、残渣を5:1 MeOH/THF(24mL)に溶解し、NaBH(94mg、2.5mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下にて室温で1.8時間撹拌し、次いでアセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(60mL)に溶解し、ブライン(15mL)で洗浄した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(20:80 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(フラン−2−イル)−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号55、1.41g、85%)を淡色泡として得た。
B.TBAF(4.2mLの1M THF溶液、4.2mmol)を、室温でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(フラン−2−イル)−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号55、1.41g、2.11mmol)を含むTHF(21mL)に添加し、次いで39時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(60:40 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−(フラン−2−イル)−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号56、878mg、97%)を無色泡として得た。
C.0℃でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−(フラン−2−イル)−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号56、878mg、2.04mmol)およびDMAP(25mg、0.20mmol)を含むピリジン(10mL)の溶液に、AcO(292mg、2.86mmol)を含むピリジン(10mL)の溶液を1.75時間にわたって添加し、次いで0℃で4.5時間撹拌した。混合物をPhMe(10mL)で希釈し、濃縮した。残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。得られた淡緑色泡(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−(フラン−2−イル)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号57)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
D.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−(フラン−2−イル)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号57)を含む80%酢酸(水溶液)(20mL)の懸濁液を、40℃に1.5時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×30mL)を使用して共沸除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(50:50−60:40 EtOAc/CHCl)によって精製して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−(フラン−2−イル)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号58、641mg、2工程で73%)を無色泡として得た。
E.NaIO(634mg、2.96mmol)を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−17−(フラン−2−イル)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号58、641mg、1.48mmol)を含む10:1 THF/HO(16.5mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色泡(657mg)を3:1 THF/MeOH(15mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(112mg、2.96mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間、次いで室温で2.5時間撹拌した。アセトン(6mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をCHCl(20mL)とHO(15mL)との間で分配し、水相をCHCl(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色泡(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号59、638mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
F.0℃でアルゴン下の(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号59、638mg)およびDMAP(18mg、0.15mmol)を含むピリジン(7.5mL)の溶液に、AcO(180mg、1.76mmol)を含むピリジン(7.5mL)の溶液を2時間にわたって添加し、次いで0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(20:80−40:60 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号60、509mg、3工程で72%)を無色泡として得た。
G.0℃の((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号60、509mg、1.07mmol)およびTEA(0.19mL、1.4mmol)を含むCHCl(11mL)の溶液にMsCl(0.091mL、1.2mmol)を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で1時間撹拌した。溶液をCHCl(20mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(15mL)で洗浄した。水相をCHCl(10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。夾雑物を、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去し、得られた黄色オイル(798mg)をDMF(5.3mL)に溶解した。NaN(208mg、3.20mmol)を添加し、混合物を アルゴン下で60℃に16時間加熱した。混合物をEtOAc(80mL)、HO(10mL)、およびブライン(10mL)との間で分配した。有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号61、485mg、2工程で90%)を無色ゴムとして得た。
H.トリフェニルホスフィン(292mg、1.11mmol)を、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号17、279mg、0.556mmol)を含む10:1 THF/HO(6.2mL)の溶液に添加し、次いでアルゴン下で50℃に17時間加熱した。混合物を濃縮し,残存HOを、MeOH(2×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl、次いで100:5:1 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号62、244mg、92%)を無色ゴムとして得た。
I.((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−1−ヒドロキシ−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号62、212mg、0.446mmol)を含むMeOH(4.5mL)の懸濁液に10N NaOH(水溶液)(0.45mL、4.5mmol)を添加し、40℃に16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)、HO(10mL)、およびブライン(10mL)との間で分配した。水層を1:9 MeOH/CHCl(5×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号63、145mg、83%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.42(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.29(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.69(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.95-2.13(m, 2H), 1.17-1.83(m, 14H), 1.03(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.52(m, 1H).ES-MS m/z 392([M+1]+).
実施例13
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3−(フラン−2−イル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号64)の合成
Figure 2016517409
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号63、93mg、0.24mmol)を含む15:85 iPrOH/PhMe(6mL)の溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(55mg、0.29mmol)を添加し、次いで100℃に6時間加熱した。混合物を1N NaOH(水溶液)(15mL)で洗浄し、水相を1:9 MeOH/CHCl(5×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3−(フラン−2−イル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号64、30mg、34%)を黄色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.40(s, 1H), 6.38(m, 1H), 6.32(m, 1H), 6.03(br s, 1H), 3.75(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.13(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.22-2.23(m, 15H), 1.11(s, 3H), 0.99(s, 3H).ES-MS m/z 374([M+1]+).
実施例14
(1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アミノメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールアセテート(化合物番号76)の合成
Figure 2016517409
A.(2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−オール(化合物番号65、2.00g、4.82mmol)、TBSCl(1.09g、7.23mmol)、およびイミダゾール(0.98g、14.5mmol)を含むDMF(20mL)およびCHCl(20mL)の溶液を、窒素下にて室温で2時間撹拌した。溶液をEtO(200mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲル(CHCl)のプラグによって溶離してtert−ブチルジメチル−(((2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イル)オキシ)シラン(化合物番号66、2.52g、99%)を白色固体として得た。
B.室温の水浴に浸漬させたtert−ブチルジメチル(((2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イル)オキシ)シラン(化合物番号66、1.00g、1.89mmol)およびRuCl・HOを含むHO(0.6mL)およびシクロヘキサン(10mL)の強く撹拌した溶液に、BuOOH(2.6mLの70%水溶液、18.9mmol)を1時間にわたっておよそ0.5mLずつ添加した。18時間後、混合物にNaSO(2.4g)の水溶液(20mL)を添加した。30分後、混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(5%EtOAc/ヘキサン(1%CHCl含有))を使用して精製して、2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−オクタデカヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−1(3H)−オン(化合物番号67、448mg、43%)を白色固体として得た。
C.0℃で窒素下の2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−オクタデカヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−1(3H)−オン(化合物番号67、1.47g、2.71mmol)を含むTHF(8mL)の溶液に、ボラン(5.4mLの1M THF溶液、5.4mmol)を1時間にわたって添加した。6.5時間後、反応物を氷中で冷却し、HO(0.8mL)で反応停止させ、次いでNaBO・4HO(0.83g)を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(20%、次いで30%EtOAc/ヘキサン(1%CHCl含有))を使用して精製して、(1R,2R,2aS,2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bR)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5’,6a,8a,9−テトラメチルドコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−1,2−ジオール(化合物番号68、0.91g、60%)を白色泡として得た。
D.(1R,2R,2aS,2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bR)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−5’,6a,8a,9−テトラメチルドコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−1,2−ジオール(化合物番号110、0.91g、1.62mmol)およびNaIO(0.69g、3.2mmol)を含むTHF(20mL)およびHO(3mL)の溶液を、室温で45分間撹拌した。溶液をHO(30mL)で希釈し、CHCl(2×50mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して、(2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ホルミル−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−カルボアルデヒド(化合物番号69、0.91g)を白色固体として得た。
E.(2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ホルミル−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−カルボアルデヒド(化合物番号69、0.92g、1.62mmol)およびNaBH(123mg、3.2mmol)を含むMeOH(4mL)およびTHF(16mL)の溶液を、冷水浴中で一晩撹拌した。反応物を氷中で冷却し、飽和NaHCO溶液(10mL)で反応停止させ、室温で10分間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(40%、次いで50%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号70、0.62g、68%)を白色固体として得た。
F.((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号70、0.31g、0.55mmol)、TBSCl(91mg、0.60mmol)、およびイミダゾール(82mg、1.2mmol)を含むDMF(5mL)およびCHCl(5mL)の溶液を、窒素下にて室温で1時間撹拌した。溶液をEtO(100mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(15%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−イル)メタノール(化合物番号71、0.26g、70%)を得た。
G.((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−イル)メタノール(化合物番号71、0.26g、0.38mmol)およびMsCl(0.16mL、2.1mmol)を含むピリジン(5mL)およびCHCl(5mL)の溶液を、窒素下にて室温で3時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、飽和NaHCO溶液(8mL)で15分間反応停止させ、EtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して、((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−イル)メチルメタンスルホナート(化合物番号72、0.28g)をオフホワイト色の固体として得た。
H.60℃の((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−イル)メチルメタンスルホナート(化合物番号72、0.28g、0.38mmol)およびNaN(102mg、1.57mmol)を含むDMF(5mL)およびTHF(1mL)の溶液を、窒素下で一晩撹拌した。溶液をEtO(100mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して、(((1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アジドメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(化合物番号73、0.26g)を白色固体として得た。
I.(((1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アジドメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−メチルシクロヘキシル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(化合物番号73、0.26g、0.37mmol)およびPd(触媒量の10%炭素担持溶液)を含むEtOAc(40mL)の溶液を、水素(バルーン)下にて室温で3日間撹拌した。溶液をセライト(EtOAcおよびMeOH)で濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(5%MeOH/CHCl、次いで8%MeOH/CHCl(1%TEA含有))を使用して精製して、((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−イル)メタンアミン(化合物番号74、185mg、74%)を無色フィルムとして得た。
J.((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−6−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1−メチルシクロヘキシル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−7−イル)メタンアミン(化合物番号74、185mg、0.273mmol)を含むAcOH(16mL)およびHO(4mL)の溶液を、室温で13日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(10%MeOH/EtOAc、次いで10%MeOH/EtOAc(5%NHOH含有)、次いで20%MeOH/EtOAc(5%NHOH含有))を使用して精製して、(1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アミノメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号75、75mg、61%)を白色固体として得た。
K.(1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アミノメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号75、75mg、0.17mmol)を含むMeOH(1mL)およびAcOH(1mL)の溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOH(0.5mL)およびMeCN(5mL)中に2回取り、濃縮した。残渣をHO(5mL)から凍結乾燥させて(1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アミノメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールアセテート(化合物番号76、81mg、96%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.43(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.45(2H), 3.3(2H), 3.13(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.10(2H), 1.92(s, 3H), 1.85-1.15(21H), 1.08(s, 3H), 0.98(d, 3H), 0.85(s, 3H), 0.80(d, 3H).
実施例15
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号85)の合成
Figure 2016517409
A.n−ブチルリチウム(4.4mLの1.7Mヘキサン溶液、7.5mmol)を0℃でアルゴン下のチオフェン(740mg、8.79mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.51g、2.51mmol)を含むTHF(10mL)の溶液を添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、次いでHO(5mL)およびブライン(15mL)を添加し、その後にEtOAc(25mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。精製を容易にするために、残渣を2:1 MeOH/THF(30mL)に溶解し、NaBH(48mg、1.3mmol)を添加した。混合物をアルゴン下にて室温で1.5時間撹拌し、次いでアセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(60mL)に溶解し、ブライン(20mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号77、1.36g、79%)を黄色泡として得た。
B.TBAF(4.0mLの1M THF溶液、4.0mmol)を、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号77、1.36g、1.99mmol)を含むTHF(20mL)の溶液に添加し、アルゴン下にて40℃に16時間加熱し、室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(50:50−80:20 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号78、828mg、93%)を淡黄色泡として得た。
C.0℃でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号78、828mg、1.85mmol)およびDMAP(23mg、0.19mmol)を含むピリジン(14mL)の溶液にAcO(284mg、2.78mmol)を含むピリジン(5mL)の溶液を添加し、次いで、0℃で20分間撹拌し、その後に室温で17時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×30mL)を使用して共沸除去した。得られた黄色泡(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号79、920mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
D.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号79、920mg)を含む80%酢酸(水溶液)(18mL)の懸濁液を40℃に1.5時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×25mL)を使用して共沸除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc/CHCl)によって精製して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号80、430mg、2工程で52%)を淡黄色泡として得た。
E.NaIO(280mg、1.31mmol)を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号80、294mg、0.655mmol)を含む12:1 THF/HO(8.7mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2.3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた淡黄色オイル(358mg)を3:1 THF/MeOH(8mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(50mg、1.3mmol)を添加し、混合物を、0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配し、水相をCHCl(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた淡色泡(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号81、319mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
F.0℃でアルゴン下の(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号81、263mg)およびDMAP(7mg、0.06mmol)を含むピリジン(2.7mL)の溶液に、AcO(66mg、0.65mmol)を含むピリジン(2.7mL)の溶液を1.75時間時間にわたって添加し、次いで0℃で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(20:80 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号82、177mg、3工程で67%)を無色泡として得た。
G.0℃の((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号82、177mg、0.359mmol)およびTEA(0.065mL、0.47mmol)を含むCHCl(6mL)の溶液にMsCl(0.031mL、0.40mmol)を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で1時間撹拌した。溶液をCHCl(10mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)で洗浄した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。夾雑物を、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去し、得られた淡色オイル(257mg)をDMF(1.8mL)に溶解した。NaN(70mg、1.1mmol)を添加し、混合物をアルゴン下にて60℃に17時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、次いでEtOAc(45mL)、HO(5mL)、およびブライン(5mL)との間で分配した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号83、149mg、2工程で80%)を無色フィルムとして得た。
H.トリフェニルホスフィン(151mg、0.576mmol)を、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号83、149mg、0.288mmol)を含む10:1 THF/HO(3.2mL)の溶液に添加し、次いで50℃に22時間加熱した。混合物を濃縮し、残存HOを、MeOH(2×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl、次いで100:5:1 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号84、139mg、98%)を無色固体として得た。
I.((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号84、139mg、0.283mmol)を含むMeOH(7mL)の溶液に炭酸カリウム(78mg、0.56mmol)を添加し、室温で15.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号85、107mg、93%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.24(m, 1H), 6.95(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.08-2.23(m, 2H), 1.17-1.93(m, 14H), 1.02(s, 3H), 1.01(s, 3H), 0.57(m, 1H).ES-MS m/z 408([M+1]+).
実施例16
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号86)の合成
Figure 2016517409
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号85、76mg、0.19mmol)を含む16:84 EtOH/PhMe(6mL)の溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(43mg、0.23mmol)を添加し、次いで80℃に1.5時間加熱した。混合物を1N NaOH(水溶液)(15mL)で洗浄し、水相を1:9 MeOH/CHCl(5×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号86、66mg、90%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.21(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 5.95(s, 1H), 3.75(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.13(m, 2H), 2.75(m, 1H), 1.22-2.36(m, 16H), 1.11(s, 3H), 1.03(s, 3H).ES-MS m/z 390([M+1]+).
実施例17
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号95)の合成
Figure 2016517409
A.n−ブチルリチウム(6.1mLの1.6Mヘキサン溶液、9.8mmol)をアルゴン下で−78℃に冷却し、2−ブロモピリジン(1.79g、11.3mmol)を含むTHF(4mL)の溶液を添加した。混合物を−78℃で20分間撹拌し、(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.95g、3.25mmol)を含むTHF(12mL)の溶液を添加した。混合物を0℃で3.5時間、次いで室温で16時間撹拌し、その後にHO(1mL)を添加した。混合物をシリカゲル(1:1 EtOAc/ヘキサン)で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号87、0.94g、43%)を黄色泡として得た。
B.TBAF(3.62mLの1M THF溶液、3.62mmol)を、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号87、1.23g、1.81mmol)を含むTHF(9.0mL)の溶液に添加し、アルゴン下にて50℃に20時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(80:20 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号28、728mg、91%)を黄色泡として得た。
C.0℃でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号88、728mg、1.65mmol)およびDMAP(20mg、0.16mmol)を含むピリジン(12mL)の溶液に、AcO(252mg、2.47mmol)を含むピリジン(4mL)の溶液を添加し、次いで室温で19時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×25mL)を使用して共沸除去した。得られた黄色泡(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号89、817mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
D.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号89、817mg)を含む80%酢酸(水溶液)(16.3mL)の懸濁液を40℃に1.5時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×25mL)を使用して共沸除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号90、658mg、2工程で90%)を淡色泡として得た。
E.NaIO(357mg、1.67mmol)を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−(ピリジン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号90、370mg、0.834mmol)を含む10:1 THF/HO(8.8mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2.25時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(15mL)とHO(15mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色泡(413mg)を3:1 THF/MeOH(8mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(63mg、1.7mmol)を添加し、混合物を室温で3.5時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をCHCl(15mL)とHO(10mL)との間で分配し、水相をCHCl(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた淡色泡(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号91、399mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
F.0℃でアルゴン下の(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号91、332mg)およびDMAP(8mg、0.07mmol)を含むピリジン(3.9mL)の溶液に、AcO(85mg、0.83mmol)を含むピリジン(3.0mL)の溶液を2時間にわたって添加し、次いで0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(4:96 MeOH/CHCl)によって部分精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号92、335mg)を無色ゴムとして得た。
G.0℃の((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号92、335mg)およびTEA(0.12mL、0.86mmol)を含むCHCl(6.9mL)の溶液にMsCl(0.059mL、0.76mmol)を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で1.5時間撹拌した。溶液をCHCl(10mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)で洗浄した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。夾雑物を、PhMe(3×10mL)を使用して共沸除去し、得られた淡黄色泡(403mg)をDMF(2.3mL)に溶解した。NaN(134mg、2.06mmol)を添加し、混合物をアルゴン下にて60℃に16.5時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでEtOAc(50mL)、HO(5mL)、およびブライン(5mL)との間で分配した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲル(2:98 MeOH/CHCl)で濾過して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号93、272mg)が無色泡として得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
H.トリフェニルホスフィン(278mg、1.06mmol)を、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号93、272mg)を含む11:1 THF/HO(5.8mL)の溶液に添加し、次いで50℃に19時間加熱した。混合物を濃縮し、残存HOを、MeOH(2×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl、次いで100:5:1 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号94、206mg、6工程で61%)を無色泡として得た。
I.((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号94、137mg、0.282mmol)を含むMeOH(5.6mL)の溶液に炭酸カリウム(78mg、0.56mmol)を添加し、40℃に1.5時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号95、110mg、97%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.50(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.65(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.03(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.94-2.09(m, 3H), 1.12-1.83(m, 13H), 1.06(s, 3H), 1.00(s, 3H), 0.11(m, 1H).ES-MS m/z 403([M+1]+).
実施例18
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号103)の合成
Figure 2016517409
A.メチルリチウム(5.3mLの1.1M EtO溶液、5.8mmol)を、−78℃でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.16g、1.96mmol)を含むTHF(19mL)の溶液に滴下した。混合物を−78℃で1.5時間、0℃で40分間、次いで室温で2.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ブライン(20mL)、その後にEtOAc(20mL)を慎重に添加した。水層をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(25:75 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,7,11,11−ペンタメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号96、814mg、68%)を無色泡として得た。
B.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,7,11,11−ペンタメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号96、814mg、1.32mmol)を含む80%酢酸(水溶液)(13mL)の懸濁液を40℃に2.7時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×25mL)を使用して共沸除去し、得られた無色泡(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13,17−トリメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号97、824mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
C.NaIO(552mg、2.58mmol)を含むHO(1.3mL)の懸濁液を(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13,17−トリメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号97、745mg)を含むTHF(13mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色泡(768mg)を3:1 THF/MeOH(12mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(91mg、2.4mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)とブライン(15mL)との間で分配し、有機層をブライン(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色泡(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号98、720mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
D.0℃でアルゴン下の(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号98、633mg)およびDMAP(13mg、0.11mmol)を含むピリジン(5mL)の溶液に、AcO(108mg、1.06mmol)を含むピリジン(5mL)の溶液を2時間にわたって添加し、次いで0℃で1時間撹拌した。氷水(15mL)を添加し、その後にEtOAc(50mL)を添加し、有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、次いで濃縮した。残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(40:60 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号99、402mg、4工程で62%)を無色泡として得た。
E.アルゴン下で−78℃の((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号99、402mg、0.647mmol)およびTEA(0.14mL、1.0mmol)を含むCHCl(9mL)の溶液にMsCl(0.055mL、0.71mmol)を添加し、溶液を−78℃で10分間、次いで室温で1時間撹拌した。さらなるMsCl(0.015mL、0.19mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)と飽和NaHCO水溶液(15mL)との間で分配した。有機層を飽和NaHCO水溶液(3×15mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。夾雑物を、PhMe(3×15mL)を使用して共沸除去し、得られた淡色オイル(529mg)をDMF(3.2mL)に溶解した。NaN(126mg、1.94mmol)を添加し、混合物をアルゴン下にて60℃で21時間加熱した。混合物をEtOAc(40mL)およびHO(10mL)で希釈し、有機層をブライン(5×10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(25:75 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号100、259mg、2工程で62%)を無色泡として得た。
F.TBAF(0.53mLの1M THF溶液、0.53mmol)を、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号100、172mg、0.266mmol)を含むTHF(5.3mL)の溶液に添加し、室温で41時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(80:20 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号101、109mg、100%)を無色フィルムとして得た。
G.トリフェニルホスフィン(140mg、0.534mmol)を、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号101、109mg、0.267mmol)を含む9:1 THF/HO(3.0mL)の溶液に添加し、次いで50℃に22時間加熱した。混合物を濃縮し、残存HOを、MeOH(2×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl、次いで100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号102、99mg、97%)を無色フィルムとして得た。
H.((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号102、99mg、0.26mmol)を含むMeOH(5.2mL)の溶液に炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)を添加し、40℃に2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号103、48mg、55%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.72(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.10(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.22-1.89(m, 20H), 1.08(s, 3H), 0.86(s, 3H).ES-MS m/z 340([M+1]+).
実施例19
(1S,2R,4R,5S)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール(化合物番号115)の合成
Figure 2016517409
A.TBAF(3.0mLの1M THF溶液、3.0mmol)を、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号45、1.01g、1.49mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に添加し、50℃に20時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(50:50−60:40 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号104、492mg、75%)を無色泡として得た。
B.0℃でアルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2,7−ジオール(化合物番号104、487mg、1.11mmol)およびDMAP(14mg、0.11mmol)を含むピリジン(4.5mL)の溶液に、AcO(226mg、2.21mmol)を含むピリジン(1.0mL)の溶液を添加し、次いで室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(25:75 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号105、516mg、97%)を無色ゴムとして得た。
C.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−7−ヒドロキシ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−イルアセテート(化合物番号105、516mg、1.07mmol)を含む80%酢酸(水溶液)(10mL)の懸濁液を40℃に1.5時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×30mL)を使用して共沸除去し、得られた無色固体(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号106)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
D.(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−フェニルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号106)を含むPhMe(11mL)の溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(61mg、0.32mmol)を添加し、70℃に3.5時間加熱した。混合物を濃縮し、CHCl(20mL)に溶解し、飽和NaHCO水溶液(20mL)で洗浄した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(40:60 EtOAc/CHCl)によって部分的に精製して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−6,7−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号107、200mg)を淡色泡として得た。
E.NaIO(202mg、0.944mmol)を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−6,7−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−フェニル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号107、200mg)を含む10:1 THF/HO(7.4mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(15mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色泡を3:1 THF/MeOH(6.7mL)に溶解し、NaBH(36mg、0.95mmol)を添加した。混合物をアルゴン下にて室温で16時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣を1:9 MeOH/CHCl(10mL)に溶解し、HO(10mL)で洗浄した。水相を1:9 MeOH/CHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色フィルム(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号108、224mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
F.0℃でアルゴン下の(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号108、320mg)およびDMAP(9mg、0.07mmol)を含むピリジン(4mL)の溶液に、AcO(86mg、0.84mmol)を含むピリジン(3mL)の溶液を2時間にわたって添加し、次いで0℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(7:93−15:85 EtOAc/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号109、173mg、5工程で29%)を無色ゴムとして得た。
G.0℃でアルゴン下の((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号109、173mg、0.369mmol)およびTEA(0.10mL、0.72mmol)を含むCHCl(3.7mL)の溶液にMsCl(0.043mL、0.55mmol)を添加し、溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液をCHCl(10mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)で洗浄した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。夾雑物を、PhMe(3×15mL)を使用して共沸除去し、残渣をDMF(1.5mL)に溶解した。NaN(72mg、1.1mmol)を添加し、混合物をアルゴン下にて60℃に19時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(15mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アジドメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号110、131mg、2工程で72%)を無色フィルムとして得た。
H.トリフェニルホスフィン(139mg、0.530mmol)を、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アジドメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号110、131mg、0.265mmol)を含む11:1 THF/HO(3.6mL)の溶液に添加し、次いで50℃に19.5時間加熱した。混合物を濃縮し、残存HOを、MeOH(2×10mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl、次いで100:5:1 CHCl/MeOH/NHOH)によって部分精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号111、175mg)を無色ゴムとして得た。
I.((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号111、175mg)およびTEA(0.074mL、0.53mmol)を含むCHCl(5.3mL)の溶液にトリフルオロAcO(0.055mL、0.40mmol)を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存トリフルオロAcOを、CHCl(10mL)を使用して共沸除去した。残渣をCHCl(15mL)に溶解し、飽和NaHCO水溶液(10mL)で洗浄した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(20:80 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−メチル−2−((3aS,6S,7R,7aS)−3a−メチル−3−フェニル−7−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号112、108mg、2工程で72%)を無色フィルムとして得た。
J.MCPBA(77%、86mg、0.38mmol)を、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−メチル−2−((3aS,6S,7R,7aS)−3a−メチル−3−フェニル−7−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号112、108mg、0.192mmol)を含むCHCl(3.8mL)の溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCHCl(20mL)で希釈し、飽和NaSO水溶液(10mL)で洗浄し、その後に飽和NaHCO水溶液(10mL)およびHO(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して、無色固体、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−メチル−2−((1aR,1bS,4S,5R,5aS,6aR)−1b−メチル−1a−フェニル−5−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)オクタヒドロ−1aH−インデノ[1,2−b]キシレン−4−イル)シクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号113、111mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
K.((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−メチル−2−((1aR,1bS,4S,5R,5aS,6aR)−1b−メチル−1a−フェニル−5−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)オクタヒドロ−1aH−インデノ[1,2−b]キシレン−4−イル)シクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号113、111mg)を含むAcOH(4mL)の溶液を室温で17.5時間撹拌し、次いで40℃に7.5時間加熱し、濃縮した。残存AcOHを、PhMe(3×10mL)を使用して共沸除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(35:65−50:50 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,2R,4R,5S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−フェニル−4−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号114、68mg、2工程で61%)を無色フィルムとして得た。
L.((1S,2R,5S)−5−アセトキシ−2−((1S,2R,4R,5S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−1−フェニル−4−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号114、68mg、0.12mmol)を含む10:1 MeOH/HO(2.3mL)の溶液に炭酸カリウム(97mg、0.70mmol)を添加し、50℃に26時間加熱した。混合物を濾過して濃縮し、残存HOをMeOH(2×10mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:1 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,2R,4R,5S)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール(化合物番号115、39mg、83%)を淡色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.15-7.31(m, 5H), 4.06(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.19-2.45(m, 4H), 1.25-2.02(m, 14H), 0.95(s, 3H).ES-MS m/z 400([M+1]+).
実施例20
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号123)の合成
Figure 2016517409
A.n−ブチルリチウム(2.6mLの2.3Mヘキサン溶液、6.0mmol)を、−78℃でアルゴン下の2−ブロモチアゾール(1.12g、6.83mmol)を含むTHF(5mL)の溶液に滴下し、混合物を−78℃で15分間撹拌した。(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.21g、2.01mmol)を含むTHF(15mL)の溶液を−78℃で添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。ブライン(25mL)を添加し、その後にEtOAc(40mL)を添加した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(20:80 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チアゾール−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号116、422mg、31%)を黄色オイルとして得た。
B.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−(チアゾール−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号116、422mg、0.615mmol)を含む80%酢酸(水溶液)(10mL)の懸濁液を40℃に1.5時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×30mL)を使用して共沸除去し、得られた黄色泡(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−(チアゾール−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号117、369mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
C.NaIO(205mg、0.958mmol)を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−10,13−ジメチル−17−(チアゾール−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号117、309mg)を含む10:1 THF/HO(5.5mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(15mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた黄色オイル(382mg)を3:1 THF/MeOH(5mL)に溶解し、NaBH(36mg、0.95mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、アセトン(4mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(15mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して、黄色泡1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号118、303mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
D.0℃でアルゴン下の1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号118、303mg)およびDMAP(6mg、0.05mmol)を含むピリジン(3.0mL)の溶液に、AcO(57mg、0.56mmol)を含むピリジン(2.8mL)の溶液を1.8時間にわたって添加し、次いで 0℃で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存ピリジンを、PhMe(3×10mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:99−3:97 MeOH/CHCl)によって精製して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号119、192mg、4工程で54%)を黄色固体として得た。
E.0℃でアルゴン下の((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号119、192mg、0.278mmol)およびTEA(0.050mL、0.36mmol)を含むCHCl(2.8mL)の溶液にMsCl(0.024mL、0.31mmol)を添加し、溶液を室温で1.3時間撹拌した。溶液をCHCl(15mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(10mL)で洗浄した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。夾雑物を、PhMe(3×10mL)を使用して共沸除去し、得られた淡色固体(283mg)をDMF(1.4mL)に溶解した。NaN(54mg、0.83mmol)を添加し、混合物をアルゴン下にて60℃に18時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。ブライン(5mL)を添加し、水相をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して淡黄色泡((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号120、216mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
F.TBAF(0.56mLの1M THF溶液、0.56mmol)を、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号120、216mg)を含むTHF(5.6mL)の溶液に添加し、室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(60:40 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号58、81mg、3工程で61%)を無色フィルムとして得た(化合物番号121、81mg、3工程で61%)。
G.トリフェニルホスフィン(89mg、0.34mmol)を、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アジドメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号121、81mg、0.17mmol)を含む10:1 THF/HO(1.9mL)の溶液に添加し、次いで50℃に16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl、次いで100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号122、52mg、68%)を無色固体として得た。
H.((1S,2R,5S)−2−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−ヒドロキシ−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル)メチルアセテート(化合物番号122、52mg、0.12mmol)を含むMeOH(2.3mL)の溶液に炭酸カリウム(32mg、0.23mmol)を添加し、40℃に1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:10:2 CHCl/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号123、42mg、89%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.72(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49(d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.44(m, 1H), 1.89-2.12(m, 4H), 1.17-1.76(m, 12H), 1.03(s, 6H), 0.28(m, 1H).ES-MS m/z 409([M+1]+).
実施例21
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール(化合物番号130)の合成
Figure 2016517409
A.アルゴン下の(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2−オール(化合物番号124、2.05g、5.55mmol)およびIBX(3.88g、13.9mmol)を含むMeCN(80mL)の混合物を、65℃で4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮して、(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号125、1.99g、98%)をオフホワイト色の泡として得た。
B.アルゴン下の(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号125、250mg、0.7mmol)、ギ酸エチル(113μL、1.4mmol)、NaH(60%溶液、56mg、1.4mmol)、およびEtOH(2滴)を含むTHF(10mL)の混合物を、100分間撹拌還流した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(9:1 ヘキサン:EtOAc)を使用して精製して、(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−3−(ヒドロキシメチレン)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号126、128mg、47%)をオフホワイト色の固体として得た。
C.アルゴン下の(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−3−(ヒドロキシメチレン)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号126、127mg、0.33mmol)、ヒドラジン水和物(24μL、0.5mmol)、およびAcOH(38μL、0.66mmol)を含むEtOH(15mL)の混合物を、室温で18時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)中で再構成し、HO(2×25mL)およびブライン(25mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1→1:0 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製して、(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)−5,5,11a,13a−テトラメチル−1−メチレン−1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4’,5’:3,4]ナフト[1,2−f]インダゾール(化合物番号127、130mg)を白色固体として得た。
D.(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)−5,5,11a,13a−テトラメチル−1−メチレン−1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6][1,3]ジオキソロ[4’,5’:3,4]ナフト[1,2−f]インダゾール(化合物番号127、130mg)を含むHO(0.4mL)およびAcOH(1.6mL)の混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH(25mL)および1M NaOH溶液(25mL)中で再構成した。この混合物をCHCl(3×50mL)で抽出し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(9:1 EtOAc:MeOH)を使用して精製して、(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)−10a,12a−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−4,5−ジオール(化合物番号128、99mg、2工程で85%)を白色固体として得た。
E.(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)−10a,12a−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−4,5−ジオール(化合物番号128、77mg、0.23mmol)およびNaIO(97mg、0.46mmol)を含むTHF(2mL)およびHO(1mL)の混合物を室温で4.25時間撹拌した。混合物をEtOAc(25mL)とHO(15mL)との間で分配し、有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、(5R,6S)−5−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボアルデヒド(化合物番号129、80mg)を白色固体として得た。
F.アルゴン下の(5R,6S)−5−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボアルデヒド(化合物番号129、80mg)およびNaBH(22mg、0.57mmol)を含むTHF(3mL)およびMeOH(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、80%AcOH(0.4mL)を添加した。室温で10分後、混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaHCO溶液(2×15mL)およびブライン(10mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(9:1 EtOAc:MeOH)を使用して精製して、((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール(化合物番号130、72mg、2工程で92%)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.25(s, 1H), 4.60(s, 2H), 4.03(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.69(d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.35 − 3.20(m, 3H), 3.15(dd, J = 5.6 Hz, 16.9, 1H), 2.69 − 2.45(m, 2H), 2.28 - 2.24(m, 2H), 1.79 − 1.16(m, 8H), 1.08(s, 3H), 0.82(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 162.9, 101.5, 63.7, 62.8, 51.4, 44.7, 44.4, 41.4, 38.97, 37.1, 30.1, 25.6, 24.4, 23.7, 20.8, 18.8;MS m/z:345.2[M+H]+.
実施例22
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール(化合物番号133)の合成
Figure 2016517409
A.(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−3−(ヒドロキシメチレン)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号126、149mg、0.39mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド(80mg、1.2mmol)を含むピリジン(3mL)およびHO(0.3mL)の混合物を、3.75時間撹拌還流した。得られた混合物を室温に冷却し、HO(15mL)で希釈し、CHCl(3×15mL)およびEtOAc(15mL)で連続的に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮し、PhMe(2×10mL)から共沸除去した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(2:1 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製して、(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)−10a,12a−ジメチル−1−メチレン−2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,3−c]イソキサゾール−4,5−ジオール(化合物番号131、130mg、98%)を白色固体として得た。
B.(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)−10a,12a−ジメチル−1−メチレン−2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,3−c]イソキサゾール−4,5−ジオール(化合物番号131、103mg、0.30mmol)およびNaIO(160mg、0.75mmol)を含むTHF(3mL)およびHO(1.5mL)の混合物を室温で4.25時間撹拌した。混合物をEtOAc(25mL)およびHO(15mL)で希釈し、ブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、(5R,6S)−5−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソキサゾール−6−カルボアルデヒド(化合物番号132)を白色固体として得た。
C.アルゴン下の(5R,6S)−5−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソキサゾール−6−カルボアルデヒド(化合物番号132)およびNaBH(34mg、0.90mmol)を含むTHF(3mL)およびMeOH(1mL)の混合物を室温で1.25時間撹拌した。反応物をNHCl溶液(0.5mL)で反応停止させ、EtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaHCO溶液(2×15mL)およびブライン(10mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(2:1 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製して、((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール(化合物番号133、88mg、2工程で85%)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.07(s, 1H), 4.60(d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.06 − 3.95(m, 2H), 3.74(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 3.36(dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H), 2.83(dd, J = 17.7, 5.8 Hz, 1H), 2.66(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.54 − 2.19(m, 5H), 1.82 − 1.14(m, 8H), 1.10(s, 3H), 0.77(s, 3H).13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 161.3, 159.5, 153.4, 114.1, 101.2, 62.5, 62.3, 49.9, 43.7, 43.6, 42.8, 40.2, 37.6, 35.8, 31.6, 29.2, 27.3, 24.7, 23.4, 22.7, 21.3, 20.5, 18.3, 14.2;MS m/z:346.2[M+H]+.
実施例23
((5R,6S)−5−((4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノール(化合物番号136)の合成
Figure 2016517409
A.(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−3−(ヒドロキシメチレン)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号126、111mg、0.29mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド(60mg、0.86mmol)を含むEtOH(3mL)の混合物を3.25時間撹拌還流した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、EtOAc(10mL)およびCHCl(15mL)中で再構成した。得られた混合物を飽和NaHCO溶液(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製して、(3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS)−1,1,10a−トリメチル−2,3,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8]フェナントロ[3,2−d]イソキサゾール−4,5−ジオール(化合物番号134、84mg、85%)を無色オイルとして得た。
B.(3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS)−1,1,10a−トリメチル−2,3,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12−ドデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8]フェナントロ[3,2−d]イソキサゾール−4,5−ジオール(化合物番号134、99mg、0.29mmol)およびNaIO(154mg、0.72mmol)を含むTHF(3mL)およびHO(1.5mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAc(25mL)およびHO(15mL)で希釈し、ブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、(5R,6S)−5−((4R,5S)−4−ホルミル−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソキサゾール−6−カルボアルデヒド(化合物番号135)を白色固体として得た。
C.アルゴン下の(5R,6S)−5−((4R,5S)−4−ホルミル−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソキサゾール−6−カルボアルデヒド(化合物番号135)およびNaBH(27mg、0.72mmol)を含むTHF(3mL)およびMeOH(1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をNHCl溶液(0.5mL)で反応停止させた。室温で10分間の撹拌後、混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaHCO溶液(2×15mL)およびブライン(15mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(2:1 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製して、((5R,6S)−5−((4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノール(化合物番号136、78mg、2工程で78%)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.00(s, 1H), 4.04 - 4.01(m, 1H), 3.72 - 3.69(m 1H), 3.50 - 3.45(m, 1H), 3.20(dd, J = 18.1, 5.6 Hz, 1H), 2.64(dd, J = 17.7, 7.9 Hz, 1H), 2.48 - 1.26(m, 14H), 0.99(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.86(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 166.8, 149.7, 144.7, 132.3, 111.1, 64.7, 62.5, 45.87, 42.1, 39.7, 39.1, 38.5, 37.2, 37.2, 37.2, 32.3, 28.2, 27.0, 25.5, 23.2, 20.2, 20.1, 19.6;MS m/z:346.2[M+H]+.
実施例24
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5S,6R)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール(化合物番号141)の合成
Figure 2016517409
A.(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−3−(ヒドロキシメチレン)−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号126、0.81g、2.1mmol)、NBS(392mg、2.2mmol)、NaOAc(173mg、2.1mmol)、およびAcOH(120μL、2.1mmol)を含むジオキサン(22mL)およびHO(2.2mL)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応物をEtOAc(150mL)とHO(150mL)との間で分配し、水層をEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(75mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(9:1 ヘキサン:EtOAc)を使用して精製して、(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−3−ブロモ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号137、0.59g、64%)を濃厚な無色オイルとして得た。
B.アルゴン下の(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−3−ブロモ−4a,6a,11,11−テトラメチル−7−メチレンテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−2(3H)−オン(化合物番号137、120mg、0.27mmol)およびチオアセトアミド(82mg、1.1mmol)を含むピリジン(6mL)の混合物を65℃で24時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO溶液(20mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、乾燥させ(NaSO)、濃縮し、PhMeから共沸除去した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(2:1 ヘキサン:EtOAc)を使用して精製して、(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)−5,5,9,11a,13a−ペンタメチル−1−メチレン−2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,11,11a,11b,12,13,13a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8][1,3]ジオキソロ[4’,5’:9,10]フェナントロ[2,3−d]チアゾール(化合物番号138、77mg、68%)を無色オイルとして得た。
C.(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)−5,5,9,11a,13a−ペンタメチル−1−メチレン−2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,11,11a,11b,12,13,13a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8][1,3]ジオキソロ[4’,5’:9,10]フェナントロ[2,3−d]チアゾール(化合物番号138、77mg、0.19mmol)を含むHO(1mL)およびAcOH(5mL)の混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(30mL)と1M NaOH溶液(20mL)との間で分配した。この混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(19:1 EtOAc:MeOH)を使用して精製して、(3aS,3bR,4R,5R,5aR,10aR,10bS,12aS)−8,10a,12a−トリメチル−1−メチレン−2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,3−d]チアゾール−4,5−ジオール(化合物番号139、69mg、98%)を白色固体として得た。
D.(3aS,3bR,4R,5R,5aR,10aR,10bS,12aS)−8,10a,12a−トリメチル−1−メチレン−2,3,3a,3b,4,5,5a,6,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[7,8]フェナントロ[2,3−d]チアゾール−4,5−ジオール(化合物番号139、64mg、0.17mmol)およびNaIO(73mg、0.34mmol)を含むTHF(3mL)およびHO(1.5mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAc(25mL)とHO(15mL)との間で分配し、ブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、(5S,6R)−6−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−5−カルボアルデヒド(化合物番号140)を白色固体として得た。
E.アルゴン下の(5S,6R)−6−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−5−カルボアルデヒド(化合物番号140)およびNaBH(20mg、0.51mmol)を含むTHF(3mL)およびMeOH(1mL)の混合物を室温で90分間撹拌した。反応物をNHCl溶液(0.5mL)で反応停止させ、EtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaHCO溶液(2×15mL)およびブライン(15mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(19:1 EtOAc:MeOH)を使用して精製して、((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5S,6R)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール(化合物番号141、35mg、2工程で55%)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 4.61(m, 2H), 4.06(d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.96(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.74(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.25(dd, J = 16.9, 4.8 Hz, 1H), 2.83(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.54 − 2.28(m, 3H), 1.86 − 1.19(m, 11H), 1.11(s, 3H), 0.80(s, 3H).13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 163.4, 161.3, 148.4, 126.9, 101.3, 63.4, 62.7, 50.1, 43.8, 43.0, 42.9, 40.3, 38.6, 35.9, 32.2, 31.7, 29.3, 28.0, 24.9, 23.6, 22.8, 20.8, 19.2, 18.5, 14.2;MS m/z:376.2[M+H]+
実施例25
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号142)の合成
Figure 2016517409
TBAF(0.20mLの1M THF溶液、0.20mmol)を、室温でアルゴン下の((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号38、80mg、0.13mmol)を含むTHF(2.5mL)の溶液に添加し、次いで26時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/EtOAc)によって精製して、(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号142、43mg、88%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.36(m, 2H), 7.16-7.29(m, 3H), 5.91(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.00-2.17(m, 4H), 1.22-1.81(m, 11H), 1.13(s, 3H), 1.05(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 156.3, 138.6, 129.1(2C), 127.7(3C), 127.6, 71.2, 63.3, 62.9, 55.0, 48.0, 45.5, 44.5, 39.6, 38.1, 37.2, 35.2, 33.0, 32.1, 24.3, 21.6, 16.8.ES-MS m/z 385([M+1]+).
実施例26
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号143)の合成
Figure 2016517409
TBAF(0.25mLの1M THF溶液、0.25mmol)を、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号48、80mg、0.12mmol)を含むTHF(2.5mL)の溶液に添加し、室温で20時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/EtOAc)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号143、47mg、94%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.39(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.20(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.41-3.63(m, 3H), 3.00(m, 1H), 2.35(m, 1H), 1.94-2.17(m, 3H), 1.15-1.75(m, 13H), 1.04(s, 3H), 1.02(s, 3H), 0.36(m, 1H).ES-MS m/z 425([M+23]+).
実施例27
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号144)の合成
Figure 2016517409
TBAF(0.30mLの1M THF溶液、0.30mmol)を、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号98、87mg)を含むTHF(3.0mL)の溶液に添加し、室温で22時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(7:93 MeOH/EtOAc)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号144、45mg、92%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.89(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.25-1.88(m, 17H), 1.21(s, 3H), 1.10(s, 3H), 0.85(s, 3H).ES-MS m/z 341([M+1]+).
実施例28
(1R,3aS,4R,5S,7aS)−1−エチニル−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号148)の合成
Figure 2016517409
A.リチウムアセチリドエチレンジアミン複合体(1.17g、11.4mmol)を、(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、1.15g、1.91mmol)を含むTHF(9.6mL)の溶液に添加し、アルゴン下にて室温で19時間撹拌した。ブライン(12mL)およびHO(5mL)を添加し、その後にEtOAc(10mL)を添加した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(20:80 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(2S,4aR,4bS,6aS,7R,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−エチニル−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号145、0.59g、49%)を無色オイルとして得た。
B.(2S,4aR,4bS,6aS,7R,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−エチニル−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号145、0.59g、0.94mmol)を含む80%酢酸(水溶液)(15mL)の懸濁液を40℃に2.5時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×30mL)を使用して共沸除去し、得られた淡色泡(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−17−エチニル−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号146、0.50g)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
C.NaIO(313mg、1.46mmol)を含むHO(0.7mL)の懸濁液を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17R)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−17−エチニル−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号146、0.43g)を含むTHF(7.3mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色泡(420mg)を3:1 THF/MeOH(7.2mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(55mg、1.5mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間、次いで室温で2.5時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解し、ブライン(2×15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(1R,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−エチニル−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号147、338mg、3工程で70%)を無色泡として得た。
D.TBAF(0.23mLの1M THF溶液、0.23mmol)を、(1R,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−エチニル−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号147、69mg、0.12mmol)を含むTHF(2.3mL)の溶液に添加し、室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(7:93 MeOH/EtOAc)によって精製して、(1R,3aS,4R,5S,7aS)−1−エチニル−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号148、41mg、100%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.89(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.87(s, 1H), 1.22-2.26(m, 18H), 1.10(s, 3H), 0.83(s, 3H).ES-MS m/z 351([M+1]+).
実施例29
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号154)の合成
Figure 2016517409
A.最初に0℃の(2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−オール(化合物番号65、1.00g、2.41mmol)およびAcO(0.46mL、4.82mmol)を含むピリジン(10mL)の溶液を窒素下で3日間撹拌した。次いで、混合物を氷中で冷却し、飽和NaHCO溶液(5mL)で反応停止させ、室温で30分間撹拌した。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮して、(2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イルアセテート(化合物番号149、0.98g)をオフホワイト色の固体として得た。
B.窒素下の(2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イルアセテート(化合物番号149、0.98g、2.15mmol)およびCuI(4mg、0.02mmol)を含むシクロヘキサン(13mL)の溶液にBuOOH(3.0mLの5Mデカン溶液、15mmol)を添加し、得られた溶液を70℃の油浴中で一晩加熱した。過剰な酸化剤を、Na(1.89g)を含む水溶液(20mL)で10分間反応停止させ、次いで混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、飽和NaHCO溶液(15mL)およびブライン(3×15mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(20%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、(2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1−オキソ−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イルアセテート(化合物番号150、0.37g、37%)を白色固体として得た。
C.0℃で窒素下の(2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bS)−5’,6a,8a,9−テトラメチル−1−オキソ−1,3,3’,4,4’,5,5’,6,6a,6b,6’,7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b−イコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イルアセテート(化合物番号150、0.37g、0.79mmol)を含むTHF(5mL)の溶液にボラン(1.6mLの1M THF溶液、1.6mmol)を添加した。一晩後、反応物を氷中で冷却し、HO(0.5mL)で反応停止させ、次いでNaBO・4HO(0.25g)を添加し、混合物を60℃で1時間加熱した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(50%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、(1R,2R,2aS,2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bR)−1,2−ジヒドロキシ−5’,6a,8a,9−テトラメチルドコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イルアセテート(化合物番号151、0.19g、49%)を白色泡として得た。
D.(1R,2R,2aS,2’R,4S,5’R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,11aS,12aS,12bR)−1,2−ジヒドロキシ−5’,6a,8a,9−テトラメチルドコサヒドロスピロ[ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[2,1−b]フラン−10,2’−ピラン]−4−イルアセテート(化合物番号151、0.19g、0.39mmol)およびNaIO(0.17g、0.77mmol)を含むTHF(6mL)およびHO(1mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶液をHO(20mL)で希釈し、CHCl(2×50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(30%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、(1S,3S,4R)−3−ホルミル−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−ホルミル−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号152、147mg)を白色泡として得た。
E.(1S,3S,4R)−3−ホルミル−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−ホルミル−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号152、147mg、0.302mmol)およびNaBH(23mg、0.60mmol)を含むMeOH(1mL)およびTHF(4mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。反応物を氷中で冷却し、AcOH(0.5mL)で反応停止させ、室温で15分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に取り、飽和NaHCO溶液(2×5mL)およびブライン(3×15mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(50%、次いで75%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号153、0.13g、88%)を白色固体として得た。
F.(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号153、0.13g、.26mmol)およびNaOH(23mg、0.53mmol)を含むMeOH(10mL)の溶液を室温で2日間撹拌し、次いでAcOH(1.5mL)で酸性化し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ(1%、次いで5%MeOH/EtOAc)を使用して精製して、(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号154、97mg、82%)を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.42(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.44(2H), 3.32(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.15(2H), 1.92(m, 1H), 1.85-1.15(20H), 1.12(s, 3H), 0.98(d, 3H), 0.82(s, 3H), 0.80(d, 3H).ES-MS m/z 451([M+1]+).
実施例30
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−3−(フラン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号158)の合成
Figure 2016517409
A.(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−(フラン−2−イル)−4a,6a,11,11−テトラメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7−オール(化合物番号55、1.15g、1.72mmol)を含む80%酢酸(水溶液)(16mL)の懸濁液を、40℃に2.5時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(3×30mL)を使用して共沸除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(30:70−50:50 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−17−(フラン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号155、333mg、31%)(紫色泡として)および(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−17−(フラン−2−イル)−10,13−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジオール(化合物番号156、615mg、59%)(桃色泡として)を得た。
B.NaIO(373mg、1.74mmol)を含むHO(0.9mL)の懸濁液を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−17−(フラン−2−イル)−10,13−ジメチル−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジオール(化合物番号156、533mg、0.872mmol)を含むTHF(8.7mL)の溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(15mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた桃色泡(559mg)を3:1 THF/MeOH(8.7mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(66mg、1.7mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解し、ブライン(2×15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc/ヘキサン)によって部分精製して、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−3−(フラン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号157、515mg)桃色固体として得た。
C.TBAF(0.28mLの1M THF溶液、0.28mmol)を、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((3aS,6S,7R,7aS)−3−(フラン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号157、87mg)を含むTHF(2.8mL)の溶液に添加し、室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(7:93 MeOH/EtOAc)によって精製して、(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−3−(フラン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号158、49mg、3工程で89%)を無色結晶として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.39(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.37(dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 6.30(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.02(dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.22-2.22(m, 15H), 1.13(s, 3H), 0.97(s, 3H).ES-MS m/z 357([M-17]+).
実施例31
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号160)の合成
Figure 2016517409
A.NaIO(162mg、0.757mmol)を含むHO(0.4mL)の懸濁液を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−17−(フラン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7,17−トリオール(化合物番号155、238mg、0.378mmol)を含むTHF(4mL)の溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた紫色泡(247mg)を3:1 THF/MeOH(4mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(29mg、0.77mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間、次いで室温で2時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)に溶解し、ブライン(2×15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(1:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−(フラン−2−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号159、219mg、2工程で92%)を淡色固体として得た。
B.TBAF(0.24mLの1M THF溶液、0.24mmol)を、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−(フラン−2−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号159、75mg、0.12mmol)を含むTHF(2.4mL)の溶液に添加し、室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(7:93 MeOH/EtOAc)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号160、47mg、100%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.42(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.23(d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.89(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.17-2.13(m, 16H), 1.05(s, 3H), 0.96(s, 3H), 0.52(m, 1H).ES-MS m/z 391([M-1]-).
実施例32
N−((1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド(化合物番号165)の合成
Figure 2016517409
A.アルゴン下の(3S,6R,7R,9S,10R,13S,14S)−3−アミノ−10,13−ジメチル−17−メチレンヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジオールアセテート(化合物番号161、1.05g、2.74mmol)、AcO(1.3mL、13.7mmol)、およびDMAP(33mg、0.27mmol)を含むピリジン(40mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をHO(50mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮し、PhMe(2×50mL)から共沸除去して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−アセトアミド−10,13−ジメチル−17−メチレンヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジイルジアセテート(化合物番号162)を泡として得た。
B.アルゴン下の(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−3−アセトアミド−10,13−ジメチル−17−メチレンヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−6,7−ジイルジアセテート(化合物番号162)およびNaOMe(5.4MのMeOH溶液、3mL、16.4mmol)を含むMeOH(40mL)の混合物を、室温で24時間撹拌した。HO(50mL)を添加し、有機物を蒸留によって除去した。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NaHCO溶液(3×30mL)およびブライン(30mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、ジオールN−((3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−6,7−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−メチレンヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)アセトアミド(化合物番号163、0.89g、2工程で90%)をオフホワイト色の固体として得た。
C.N−((3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−6,7−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−メチレンヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル)アセトアミド(化合物番号163、0.75g、2.08mmol)およびNaIO(888mg、4.15mmol)を含むTHF(20mL)およびHO(5mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をHO(50mL)で希釈し、CHCl(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮して、N−((1S,3S,4R)−3−ホルミル−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド(化合物番号164)を白色泡として得た(0.83g)。
D.アルゴン下のN−((1S,3S,4R)−3−ホルミル−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−ホルミル−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド(化合物番号164、0.83g)およびNaBH(157mg、4.16mmol)を含むTHF(25mL)およびMeOH(8mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、80%AcOH(2mL)で反応停止させた。室温で10分後、混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)中で再構成した。混合物を飽和NaHCO溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(9:1 EtOAc:MeOH)を使用して精製して、N−((1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド(化合物番号165、0.54g、2工程で72%)を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.62(s, 2H), 3.94 - 3.90(m, 1H), 3.75 - 3.55(m, 3H), 3.13 - 3.06(m, 1H), 2.54 - 2.45(m, 1H), 2.31- 2.20(m, 1H), 2.10 - 2.06(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.85 - 1.18(m, 15H), 1.11(s, 3H), 0.81(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 172.2, 162.8, 101.5, 62.5, 51.3, 45.8, 45.4, 45.4, 44.6, 40.9, 37.85 37.1, 32.2, 32.1, 30.1, 29.4, 29.3, 25.7, 24.1, 24.1, 24.1, 22.7, 21.3, 18.7, 18.6;MS m/z:364.3[M+H]+.
実施例33
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(ヒドロキシメチル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号170)の合成
Figure 2016517409
A.(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号33、907mg、1.51mmol)を含むTHF(3.0mL)の溶液を、0℃でアルゴン下のNaH(242mgの60%溶液、6.05mmol)を含むTHF(3.0mL)の懸濁液に添加した。混合物を0℃15分間撹拌し、次いでギ酸エチル(0.73mL、9.1mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。混合物をHO(20mL)およびEtOAc(40mL)で希釈し、水相をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS,Z)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−(ヒドロキシメチレン)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号166、1.12g)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
B.(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS,Z)−2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−(ヒドロキシメチレン)−4a,6a,11,11−テトラメチルテトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[1,2]フェナントロ[9,10−d][1,3]ジオキソール−7(8H)−オン(化合物番号166、1.12g)を含むEtOH(30mL)の懸濁液にヒドラジン一水和物(0.11mL、2.3mmol)を添加し、混合物をアルゴン下で1時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣をCHCl(40mL)に溶解し、HO(15mL)で洗浄した。水相をCHCl(10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた黄色泡(3aR,3bS,5S,7aR,7bS,9aS,13aS,13bR,13cR)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2,7a,9a−テトラメチル−3a,3b,4,5,6,7,7a,7b,8,9,9a,10,13,13a,13b,13c−ヘキサデカヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4’’,5’’:3’,4’]ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−c]ピラゾール(化合物番号167、1.05g)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
C.(3aR,3bS,5S,7aR,7bS,9aS,13aS,13bR,13cR)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2,7a,9a−テトラメチル−3a,3b,4,5,6,7,7a,7b,8,9,9a,10,13,13a,13b,13c−ヘキサデカヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4’’,5’’:3’,4’]ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−c]ピラゾール(化合物番号167、1.05g)を含む80%酢酸(水溶液)(20mL)の懸濁液を、40℃に2時間加熱し、次いで濃縮した。残存するAcOHおよびHOを、PhMe(2×40mL)を使用して共沸除去した。残渣をEtOAc(25mL)と1N NaOH(水溶液)(20mL)との間で分配し、水相をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(5:95 MeOH/CHCl)によって精製して、(1R,2R,2aS,4S,6aR,6bS,8aS,12aS,12bR)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6a,8a−ジメチル−1,2,2a,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b−ヘキサデカヒドロナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−c]ピラゾール−1,2−ジオール(化合物番号168、341mg、3工程で39%)を淡黄色固体として得た。
D.NaIO(178mg、0.832mmol)を含むHO(0.4mL)の懸濁液を、(1R,2R,2aS,4S,6aR,6bS,8aS,12aS,12bR)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6a,8a−ジメチル−1,2,2a,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b−ヘキサデカヒドロナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−c]ピラゾール−1,2−ジオール(化合物番号168、243mg、0.415mmol)を含むTHF(4.2mL)の溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた黄色固体(314mg)を3:1 THF/MeOH(4mL)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。NaBH(31mg、0.82mmol)を添加し、混合物を0℃で30分間、次いで室温で2.5時間撹拌した。アセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をCHCl(20mL)とHO(10mL)との間で分配し、水相をCHCl(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(ヒドロキシメチル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号169、252mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
E.TBAF(0.83mLの1M THF溶液、0.83mmol)を、((1S,2R,5S)−5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(ヒドロキシメチル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−2−メチルシクロヘキシル)メタノール(化合物番号169、252mg)を含むTHF(8.3mL)の溶液に添加し、室温で21時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(200:5:1 アセトン/MeOH/NHOH)によって部分精製して無色固体(87mg)を得た。固体(87mg)をMeOH(1.4mL)に溶解し、4N HClを含むジオキサン(0.3mL)を添加し、次いで濃縮した。MeOH(10mL)を使用した溶媒の共沸除去により残渣が得られ、MeOH(0.4mL)に溶解した。EtO(40mL)を添加して沈殿が得られ、上清をデカントした。さらなるEtOを添加し、上清をデカントした(3×20mL)。残渣をHO(7mL)に溶解し、CHCl(3×8mL)で抽出した。水相を濃縮し、残渣HOを、PhMeを使用して共沸除去して、(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(ヒドロキシメチル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号170、80mg、3工程で55%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.87(br s, 1H), 4.00(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.46(br s, 1H), 3.15(m, 1H), 2.90(br s, 1H), 2.52(br s, 2H), 2.17(m, 2H), 1.13-1.93(m, 17H).ES-MS m/z 349([M+1]+).
実施例34
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号171)の合成
Figure 2016517409
(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号81、56mg)を含むMeOH(2.5mL)の溶液に炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)を添加し、室温で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 MeOH/CHCl)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号171、44mg、94%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.23(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.89(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.04(m, 1H), 1.17-2.35(m, 17H), 1.05(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.57(m, 1H).ES-MS m/z 467([M-1+60]-).
実施例35
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号174)の合成
Figure 2016517409
A.(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,17S)−6,7,17−トリヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−(チオフェン−2−イル)ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号80、353mg、0.787mmol)を含むAcOH(8mL)の溶液を、50℃に20時間、次いで75℃に5日間加熱した。溶液を濃縮し、残存AcOHを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(15:85−50:50 EtOAc/CHCl)によって精製して、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−6,7−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−(チオフェン−2−イル)−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号172、79mg、23%)を淡色フィルムとして得た。
B.NaIO(78mg、0.36mmol)を、(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)−6,7−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−(チオフェン−2−イル)−2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルアセテート(化合物番号172、79mg、0.18mmol)を含む9:1 THF/HO(5.1mL)の溶液に添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCHCl(15mL)とHO(10mL)との間で分配した。水相をCHCl(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた黄色フィルム(88mg)を3:1 THF/MeOH(4.6mL)に溶解し、NaBH(14mg、0.37mmol)を添加しながら室温で撹拌した。混合物を2.25時間撹拌し、次いでアセトン(5mL)を添加し、混合物を濃縮した。残渣をCHCl(15mL)とHO(10mL)との間で分配し、水相をCHCl(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮した。得られた無色固体(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号173、80mg)を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
C.(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号173、80mg)を含むMeOH(4.5mL)の溶液に炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)を添加し、室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 MeOH/CHCl)によって精製して、(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール(化合物番号174、44mg、3工程で61%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.20(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 3.96(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.41(m, 1H), 1.22-2.23(m, 15H), 1.13(s, 3H), 1.02(s, 3H).ES-MS m/z 449([M-1+60]-).
実施例36
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号175)の合成
Figure 2016517409
(1S,3S,4R)−4−((1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号91、67mg)を含むMeOH(2.8mL)の溶液に炭酸カリウム(39mg、0.28mmol)を添加し、40℃に1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 MeOH/CHCl)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号175、53mg、93%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.50(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.55(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.42(m, 1H), 1.15-2.11(m, 16H), 1.04(s, 3H), 1.03(s, 3H), 0.07(m, 1H).ES-MS m/z 404([M+1]+).
実施例37
(1S,2R,4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール(化合物番号178)の合成
Figure 2016517409
A.MCPBA(77%、131mg、0.585mmol)を、(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号108、125mg、0.293mmol)を含むCHCl(4.2mL)の懸濁液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCHCl(20mL)で希釈し、飽和NaSO水溶液(15mL)で洗浄し、その後に飽和NaHCO水溶液(15mL)およびHO(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO)、濃縮して、無色フィルム(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((1aR,1bS,4S,5R,5aS,6aR)−5−(ヒドロキシメチル)−1b−メチル−1a−フェニルオクタヒドロ−1aH−インデノ[1,2−b]キシレン−4−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号176、141mg)が得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
B.(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((1aR,1bS,4S,5R,5aS,6aR)−5−(ヒドロキシメチル)−1b−メチル−1a−フェニルオクタヒドロ−1aH−インデノ[1,2−b]キシレン−4−イル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号176、141mg)を含むAcOH(4mL)の溶液を室温で17時間撹拌し、次いで濃縮した。残存AcOHを、PhMe(3×20mL)を使用して共沸除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製して、(1S,3S,4R)−4−((1S,2R,4R,5S)−2−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号177、82mg、2工程で63%)を無色泡として得た。
C.(1S,3S,4R)−4−((1S,2R,4R,5S)−2−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキシルアセテート(化合物番号177、82mg、0.19mmol)を含むMeOH(3.7mL)の溶液に炭酸カリウム(51mg、0.37mmol)を添加し、40℃に1.5時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(10:90 MeOH/CHCl)によって精製して(1S,2R,4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール(化合物番号178、69mg、93%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.15-7.31(m, 5H), 4.05(m, 1H), 3.73-3.84(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.21(m, 1H), 2.20-2.44(m, 4H), 1.59-2.03(m, 7H), 1.21-1.39(m, 7H), 0.93(s, 3H).ES-MS m/z 459([M-1+60]-).
実施例38
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号179)の合成
Figure 2016517409
TBAF(0.16mLの1M THF溶液、0.16mmol)を、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号118、51mg、0.079mmol)を含むTHF(3.9mL)の溶液に添加し、50℃に3日間日熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ(100:7:2 EtOAc/MeOH/NHOH)によって精製して、(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール(化合物番号179、24mg、39%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.72(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.87(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.94-2.26(m, 5H), 1.17-1.76(m, 12H), 1.05(s, 3H), 1.01(s, 3H), 0.30(m, 1H).ES-MS m/z 410([M+1]+).
実施例39
代表的化合物のHis−hSHIP1活性
試験化合物を95%エタノールに溶解して保存溶液を形成させる。スクリーニング前に、保存溶液をホスファターゼアッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL、10mM MgCl(pH7.5)、0.02%Tween20)で希釈して10%エタノールを含むアッセイ用使用液を形成させる。Ongら,Blood 110,1942−1949,2007およびYangら,Org Lett 7,1073−1076,2005(これら両方の文献はその全体が本明細書中で参考として援用される)によって報告された手順の修正手順を使用して96ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。
50μLのHis−hSHIP1酵素(最終濃度0.4〜1.6ng/μL)、25μLの基質(IP4(25または最終濃度250μM))、および50μLの試験化合物の3.3%エタノール溶液(最終濃度100μL)を含むマスターミックスを調製する。His−hSHIP1酵素、IP4、または試験化合物をホスファターゼアッセイ緩衝液と置換することによってコントロールブランクも調製する。SHIP1を活性化することが示されている基準化合物も含める。各反応成分を37℃で30分間プレインキュベート後、96ウェルマイクロタイタープレートに添加する。次いで、マスターミックスを37℃でインキュベートする。0、20、25、および30分で、25μLのマスターミックスを除去し、新規の96ウェルマイクロタイタープレートに移し、これに100μLのBiomol Green試薬を添加して反応を停止させる。発色のための混合物の室温で20分間のインキュベーション後、SpectraMax Plus 96ウェルプレートリーダーを使用して波長650nmの吸光度を読み取る。リン酸塩の放出を時間に対してプロットして各IP4濃度での初速度(すなわち、グラフの勾配)を計算する。初速度は補正されたベースラインであり、初速度に対する比(IP425/IP4250)を計算し、これを使用して試験化合物を格付けする。
上記アッセイによれば、以下の表2に列挙した代表的化合物は、300μM以下の濃度でHis−hSHIP1酵素を調整することが見出された。表2中の化合物番号は、上記の表1中の化合物番号に対応する。化合物のスコアリングを以下のように示す。
Figure 2016517409
Figure 2016517409
Figure 2016517409
実施例40
リンパ球中でのAktリン酸化に対する代表的化合物の活性
AKTのリン酸化は、SHIP1によって調整されることが示されている(Helgasonら,J Exp Med 191,781−794,2000)。Jurkat(PTEN−/SHIP1−)またはMolt−4(PTEN−/SHIP1+)細胞を、無血清RPMI中で一晩飢餓処理を行う。15mLコニカルチューブ中に、200〜300万個の血清飢餓細胞(100万個/mL)を、種々の濃度の試験化合物(最終濃度0.1、1、または10μMを含む0.1%DMSO)にて37℃で30分間処理し、その後に100ng/mLのIGF−1にて37℃で1時間刺激する。刺激後、細胞を氷冷DPBSで1回洗浄し、溶解緩衝液(20mM Tris−HCl(pH7.5)、140mM NaCl、1%NP−40、完全ミニプロテアーゼインヒビターカクテル、10mM NaF、1mM NaVO、1mM β−グリセロールホスファート)を使用して10分毎にボルテックスしながら氷上で30分間溶解させる。次いで、サンプルを13,000rpmで20分間遠心分離し、総細胞ライセートサンプルとして上清を回収する。タンパク質濃度を、ビシンコニン酸(bicinchonic acid)アッセイを使用して決定し、各サンプル由来の約15μgの総タンパク質をロードし、4〜12%Tris−グリシンゲル上で分離する。SDS−PAGE後、タンパク質をゲルからニトロセルロース膜に移す。膜を、5%BSAを含む0.1%Tween−20(PBS−T)含有PBS中にて室温で1時間ブロッキング後、一次抗体を使用して4℃で一晩探索する。以下の抗体を使用する:マウス抗SHIP1(500倍希釈;Santa Cruz,CA,USA)、ウサギ抗ホスホ−Akt(Ser473)(1000倍希釈;Cell Signaling Technologies,MA,USA)、ウサギ抗Akt(1000倍希釈;Cell Signaling Technologies,MA,USA)、およびウサギ抗アクチン(2000倍希釈;Cell Signaling Technologies,MA,USA)。次いで、膜をヤギ抗ウサギ二次抗体または抗マウス二次抗体(3000倍希釈)と室温で1時間インキュベートする。膜上の標的タンパク質を、ECL溶液を使用して検出し、フィルムを感光させる。
実施例41
マウスにおける受動皮膚アナフィラキシーに対する代表的化合物の活性
マウスにおける受動皮膚アナフィラキシーに対する代表的化合物の活性を、Ovary,J Immunol 81,355−357,1958およびHalpernら,BR J Pharmacol Chemother 20,389−398,1963(共にその全体が本明細書中で参考として援用される)に開示の手順に従って評価することができる。
受動皮膚アナフィラキシーを誘導するために、25ngを含む20μLの抗DNP−IgEを使用してマウスの右耳に皮内耳接種を受けさせた。左耳を未処置のままにし、ネガティブコントロールとして使用する。接種24時間後、全マウスに経口胃管栄養(oral gavage)(PO)によって試験化合物を投与する。経口投与60分後、マウスに2%エバンスブルー(0.2μm濾過済み、200μL生理食塩水溶液)を尾静脈注射し、その後に100μg DNP−HSA(200μL)の第2のIV注射を行う。DNP−HAS注射の60分後、CO吸入を使用してマウスを安楽死させる。その後、両耳から4mmを打ち抜くことによって耳生検を行い、次いで96ウェルプレート中でのホルムアミドインキュベーションを使用してエバンスブルー抽出を行うであろう。80μLの溶離物を平底96ウェルプレートに移し、SpectraMax M5分光光度計(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)を使用して620nmの吸光度を読み取る。全サンプル由来のバックグラウンドを740nmで読取り、620nmでの読取りから差し引く。データをODとして報告する。
実施例42
マウスにおけるカラギーナン足浮腫に対する代表的化合物の活性
マウスにおけるカラギーナン足浮腫に対する代表的化合物の活性を、Winterら,Proc Soc Exp Biol Med 111,544−547,1962(その全体が本明細書中で参考として援用される)に開示の手順に従って評価することができる。足に浮腫を誘導するために、試験化合物を経口投与し、1時間後にカラギーナン(50μLの1%懸濁液)を右後足の足底内に注射する。炎症の尺度としての後足浮腫を、λ−カラギーナン投与4時間後に足容積測定装置(plethysmometer)(Ugo Basile,Italy)を使用して記録する。
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本明細書中で参照された全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献(2013年3月14日提出の米国特許仮出願第61/786,020号が含まれる)は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
前述の発明は理解を深めるためにいくらか詳細に記載されているが、一定の変更形態および修正形態を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施することができることが明らかであろう。したがって、記載の実施形態は制限ではなく例示と解釈すべきであり、本発明は、本明細書中に記載の詳細に制限されるべきではないが、添付の特許請求の範囲の範囲および均等物内で修正することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
Figure 2016517409
(式中、
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(II):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
、R、R、およびRは、それぞれ、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
各R、R、およびR10は、式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(III):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
、R、R4a、R4b、およびRは、それぞれ、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体あるいはその薬学的に許容され得る塩;
または式(IV):
Figure 2016517409
(式中、
、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について記載のとおりであり;
14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;
16は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、R16がC15に直接結合する場合、R15はR16が結合した炭素に直接結合せず;
各RおよびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(V):
Figure 2016517409
(式中、
rは、0、1、2、または3であり;
、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について記載のとおりであり;
17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;
18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;
は式(I)の化合物について記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
または式(VI):
Figure 2016517409
(式中、
、R4a、R4b、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
13は、式(II)の化合物について上に記載のとおりであり;
19は−R−N(R)C(O)Rであり;
および各Rは式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項目2)
式(I):
Figure 2016517409
(式中、
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)
の化合物である、項目1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項目3)
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
4aおよびR4bはそれぞれアルキルであり;
はC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
は水素であり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルであり;
各R9aは、水素、アルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
は−OHであり;
は−CH−OHであり;
は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
4aおよびR4bはそれぞれメチルであり;
はC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
は水素であり;
各Rは、独立して、直接結合または−CH−であり;
各Rは水素またはアルキルであり;
各R9aは、水素、アルキル、または任意選択的に置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
11は任意選択的に置換されたピリジニルであり;
12は任意選択的に置換されたピペリジニルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
N−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)ニコチンアミド;
(1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−1,1−ジメチル−4−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(E)−2−シアノ−1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルグアニジン;
1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素;
1−エチル−3−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)尿素;および
1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルチオ尿素
から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
式(II):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項目8)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであり;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであり;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
Figure 2016517409
は任意選択的に置換されたピリジニルまたは任意選択的に置換されたピラゾリルであり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであり;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
(1S,3S,4R)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−8a−メチル−2,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールジヒドロクロリド;
(1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(アミノメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;および
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(ヒドロキシメチル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール
から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルであり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであり;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目7に記載の化合物。
(項目14)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合テトラヒドロフリルであり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであり;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
(1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アミノメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;および
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール
から選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
式(III):
Figure 2016517409
(式中、
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項目17)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
は−R−ORであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
13は−R−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
は−R−ORであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
13は−R−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
は−R−ORであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
13は−R−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
Figure 2016517409
は、任意選択的に置換された縮合したオキサキソリル、ピラゾリル、またはチアゾリルであり;
は−R−ORであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
13は−R−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール;
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール;
((5R,6S)−5−((4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノール;および
((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5S,6R)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール
から選択される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
式(IV):
Figure 2016517409
(式中、
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;
16は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、R16がC15に直接結合する場合、R15はR16が結合した炭素に直接結合せず;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
の化合物である項目1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項目23)
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;
16は、水素、または−R−OR、−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであり;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
14はアルキルまたはアルキニルであり;
15は−R−ORであり;
16は水素であり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
(1R,3aS,4R,5S,7aS)−1−エチニル−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール
から選択される、項目24に記載の化合物。
(項目26)
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
14は任意選択的に置換されたアリールであり;
15はアルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し;
16は水素または−R−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目27)
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノ;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,2R,4R,5S)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール;
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
(1S,2R,4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール
から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目28)
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
14は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
15はアルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し;
16は、水素、または−R−OR、−R−N(Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目23に記載の化合物。
(項目29)
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3−(フラン−2−イル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−3−(フラン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
(1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール;
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
(1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール
から選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
式(V):
Figure 2016517409
(式中、
rは、0、1、2、または3であり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルケニルであり;
17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;
18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項目31)
rは、0、1、2、または3であり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;
18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである、項目30に記載の化合物。
(項目32)
rは1であり;
は−R−ORであり;
は−R−ORであり;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
17は水素またはアルキルであり;
18は、水素、オキソ、または−ORであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
(4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−6−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチルオクタヒドロキノリン−2(1H)−オンである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
式(VI):
Figure 2016517409
(式中、
は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
19は−R−N(R)C(O)Rであり;
各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項目35)
は−R−ORであり;
4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、または−R−N(R)C(=NR)N(Rであり;
19は−R−N(R)C(O)Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
は−R−ORであり;
4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
は水素であり;
は水素であるかまたはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
13は、−R−OR、−R−N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、または−R−N(R)C(=NR)N(Rであり;
19は−R−N(R)C(O)Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
は−R−ORであり;
4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
はアルキルであり;
は水素であり;
は水素であり;
13は−R−ORであり;
19は−R−N(R)C(O)Rであり;
各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素またはアルキルである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
N−((1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミドである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
項目1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
(項目40)
有効量の項目1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは項目39に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、SHIP1を調整する方法。
(項目41)
有効量の項目1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは項目39に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、疾患、障害、または容態を処置する方法であって、該疾患、障害、または容態が、自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である、方法。



Claims (41)

  1. 式(I):
    Figure 2016517409
    (式中、
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
    または式(II):
    Figure 2016517409
    (式中、
    Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    、R、R、およびRは、それぞれ、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    各R、R、およびR10は、式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
    または式(III):
    Figure 2016517409
    (式中、
    Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    、RおよびRは、それぞれ、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    13は、式(II)の化合物について上に記載のとおりである)
    の化合物またはその立体異性体あるいはその薬学的に許容され得る塩;
    または式(IV):
    Figure 2016517409
    (式中、
    、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
    13は、式(II)の化合物について記載のとおりであり;
    14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;
    16は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、R16がC15に直接結合する場合、R15はR16が結合した炭素に直接結合せず;
    各RおよびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
    または式(V):
    Figure 2016517409
    (式中、
    rは、0、1、2、または3であり;
    、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
    13は、式(II)の化合物について記載のとおりであり;
    17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;
    18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;
    は式(I)の化合物について記載のとおりである)
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物;
    または式(VI):
    Figure 2016517409
    (式中、
    、R、R、およびRは、式(I)の化合物について上に記載のとおりであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    13は、式(II)の化合物について上に記載のとおりであり;
    19は−R−N(R)C(O)Rであり;
    および各Rは式(I)の化合物について上に記載のとおりである)
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  2. 式(I):
    Figure 2016517409
    (式中、
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである)
    の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  3. は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R9aは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル;任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり;
    11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項2に記載の化合物。
  4. は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
    4aおよびR4bはそれぞれアルキルであり;
    はC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    は水素であり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルであり;
    各R9aは、水素、アルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    11は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    12は任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物。
  5. は−OHであり;
    は−CH−OHであり;
    は、−R−N(R)C(O)R11、−R−N(R)−R12、−R−N(R)C(=NCN)N(R9a、−R−N(R)C(O)N(R9a、または−R−N(R)C(S)N(R9aであり;
    4aおよびR4bはそれぞれメチルであり;
    はC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    は水素であり;
    各Rは、独立して、直接結合または−CH−であり;
    各Rは水素またはアルキルであり;
    各R9aは、水素、アルキル、または任意選択的に置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
    11は任意選択的に置換されたピリジニルであり;
    12は任意選択的に置換されたピペリジニルである、請求項4に記載の化合物。
  6. N−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)ニコチンアミド;
    (1S,3S,4R)−4−((4R,5S)−1,1−ジメチル−4−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
    (E)−2−シアノ−1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルグアニジン;
    1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素;
    1−エチル−3−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)尿素;および
    1−(((4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−4−イル)メチル)−3−メチルチオ尿素
    から選択される、請求項5に記載の化合物。
  7. 式(II):
    Figure 2016517409
    (式中、
    Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
    の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  8. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、請求項7に記載の化合物。
  9. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであり;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項8に記載の化合物。
  10. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された単環式N−ヘテロアリールであり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであり;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項9に記載の化合物。
  11. Figure 2016517409
    は任意選択的に置換されたピリジニルまたは任意選択的に置換されたピラゾリルであり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであり;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項10に記載の化合物。
  12. (1S,3S,4R)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−8a−メチル−2,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノールジヒドロクロリド;
    (1S,3S,4R)−4−((5aS,6R,7S,9aS)−6−(アミノメチル)−9a−メチル−5a,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;および
    (1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((4aS,5R,6S,8aS)−5−(ヒドロキシメチル)−8a−メチル−1,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインデノ[1,2−c]ピラゾール−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール
    から選択される、請求項11に記載の化合物。
  13. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルであり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであり;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項7に記載の化合物。
  14. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合テトラヒドロフリルであり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであり;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項13に記載の化合物。
  15. (1S,3S,4R)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(アミノメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;および
    (1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((2R,3S,3aR,3bS,5’R,6S,7R,7aS,8aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3b,5’−トリメチルテトラデカヒドロスピロ[インデノ[2,1−b]フラン−2,2’−ピラン]−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール
    から選択される、請求項14に記載の化合物。
  16. 式(III):
    Figure 2016517409
    (式中、
    Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
    の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  17. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    は−R−ORであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    13は−R−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、請求項16に記載の化合物。
  18. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    は−R−ORであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    13は−R−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、請求項17に記載の化合物。
  19. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合ヘテロアリールであり;
    は−R−ORであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    13は−R−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項18に記載の化合物。
  20. Figure 2016517409
    は、任意選択的に置換された縮合したオキサキソリル、ピラゾリル、またはチアゾリルであり;
    は−R−ORであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    13は−R−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項19に記載の化合物。
  21. ((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール;
    ((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール−5−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール;
    ((5R,6S)−5−((4R,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジメチル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)メタノール;および
    ((3aS,4R,5S,7aS)−5−((5S,6R)−5−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)メタノール
    から選択される、請求項20に記載の化合物。
  22. 式(IV):
    Figure 2016517409
    (式中、
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;
    16は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、R16がC15に直接結合する場合、R15はR16が結合した炭素に直接結合せず;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
    の化合物である請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  23. は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    15は、アルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し、但し、R14がアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合、R15はアルキルではなく;
    16は、水素、または−R−OR、−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルである、請求項22に記載の化合物。
  24. は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであり;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    14はアルキルまたはアルキニルであり;
    15は−R−ORであり;
    16は水素であり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項23に記載の化合物。
  25. (1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,7a−ジメチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
    (1R,3aS,4R,5S,7aS)−1−エチニル−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール
    から選択される、請求項24に記載の化合物。
  26. は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    14は任意選択的に置換されたアリールであり;
    15はアルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し;
    16は水素または−R−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項23に記載の化合物。
  27. (1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノ;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,2R,4R,5S)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール;
    (1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−フェニル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−フェニルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
    (1S,2R,4R,5S)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−2−オール
    から選択される、請求項26に記載の化合物。
  28. は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    14は任意選択的に置換されたヘテロアリールであり;
    15はアルキル、−R−ORであるか、またはR16が結合した炭素に直接結合し;
    16は、水素、または−R−OR、−R−N(Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項23に記載の化合物。
  29. (1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3−(フラン−2−イル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(アミノメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−4−(アミノメチル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,3S,4R)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−3−(フラン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルシクロヘキサノール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−1−(フラン−2−イル)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チオフェン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;
    (1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,6S,7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3a−メチル−3−(チオフェン−2−イル)−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン−6−イル)−4−メチルシクロヘキサノール;
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール;および
    (1S,3aS,4R,5S,7aS)−5−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−(チアゾール−2−イル)オクタヒドロ−1H−インデン−1−オール
    から選択される、請求項28に記載の化合物。
  30. 式(V):
    Figure 2016517409
    (式中、
    rは、0、1、2、または3であり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、または−N(R)C(O)ORであり;
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールアルケニルであり;
    17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;
    18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
    の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  31. rは、0、1、2、または3であり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    17は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、または−C(O)ORであり;
    18は、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、オキソ、または−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである、請求項30に記載の化合物。
  32. rは1であり;
    は−R−ORであり;
    は−R−ORであり;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    13は−R−ORまたは−R−N(Rであり;
    17は水素またはアルキルであり;
    18は、水素、オキソ、または−ORであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項31に記載の化合物。
  33. (4aS,5R,6S,8aS)−5−(アミノメチル)−6−((1R,2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルシクロヘキシル)−8a−メチルオクタヒドロキノリン−2(1H)−オンである、請求項32に記載の化合物。
  34. 式(VI):
    Figure 2016517409
    (式中、
    は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、−R−N(R)C(=NR)N(R、アルキル、アルケニル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたアラルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルケニルであり;
    19は−R−N(R)C(O)Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である)
    の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  35. は−R−ORであり;
    4aおよびR4bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
    またはR4aは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、R4bはRが結合した炭素に直接結合し;
    またはR4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は、水素、−R−OR、または−R−N(Rであり;
    は、水素、−R−OR、−R−N(Rであるか、またはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−R−O−R10−OR、−R−O−R10−N(R、−R−N(R)−R10−OR、−R−N(R)−R10−N(R、−R−OC(O)R、−R−C(O)OR、−R−C(O)N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、または−R−N(R)C(=NR)N(Rであり;
    19は−R−N(R)C(O)Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアラルキルであり;
    各R10は、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖あるいは直鎖または分枝鎖のアルキニレン鎖である、請求項34に記載の化合物。
  36. は−R−ORであり;
    4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであるか、またはRはC14の炭素に直接結合し;
    は水素であり;
    は水素であるかまたはC15に直接結合し、但し、RがC15に直接結合する場合、R4bはRが結合した炭素に直接結合せず;
    13は、−R−OR、−R−N(R、−N(R)C(O)OR、−R−N(R)S(O)(式中、tは1または2である)、または−R−N(R)C(=NR)N(Rであり;
    19は−R−N(R)C(O)Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項35に記載の化合物。
  37. は−R−ORであり;
    4aおよびR4bは共にアルキリデンまたはハロアルキリデンを形成し;
    はアルキルであり;
    は水素であり;
    は水素であり;
    13は−R−ORであり;
    19は−R−N(R)C(O)Rであり;
    各Rは、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり;
    各Rは水素またはアルキルである、請求項36に記載の化合物。
  38. N−((1S,3S,4R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−((3aS,4R,5S,7aS)−4−(ヒドロキシメチル)−7a−メチル−1−メチレンオクタヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミドである、請求項37に記載の化合物。
  39. 請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
  40. 有効量の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項39に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、SHIP1を調整する方法。
  41. 有効量の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項39に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、疾患、障害、または容態を処置する方法であって、該疾患、障害、または容態が、自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である、方法。

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