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JP2016507507A - Ｃｏｍｔ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（I）の化合物（式中、置換基は請求項１に記載のとおりである）、及びそのその薬学的に許容し得る塩に関する。これらの化合物は、酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を阻害する。該化合物は、パーキンソン病、うつ病、認知機能障害及び運動症状、抵抗性うつ病、統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状の治療に使用できる。

Description

本発明は、式：
Figure 2016507507
［式中、
Ｒ１は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ハロゲンによって置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）（モルホリン）であるか、又は
３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、
１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリン−５−イル、
１−メチルインドリン−５−イル、
テトラヒドロ−ピラン−４−イル、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
２−イソプロピル−１，２，３−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、
シクロヘキセニル、
モルホリニル、４−メチル−ピペラジニル、
ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルであるか、又は
（ＣＨＲ）ｎ−フェニル（１〜５個の置換基Ｒ４によって場合により置換されている）であり、
ここで、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２−ＣＮ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、（ＣＨ２）１，２−低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、（ＣＨ２）１，２−Ｓ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）１，２−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、
−Ｓ（Ｏ）２−ピペリジニル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、−Ｎ＝Ｎ−フェニル、ジ−低級アルキルアミノ、（ＣＨ２）１，２−ジ−低級アルキルアミノ、（ＣＨ２）２−ＮＨ−低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、フェニル（ＣＦ３によって場合により置換されている）、ＳＦ５、ベンジル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、
Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−４−メチル−ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）−ジ−オキソ−チオモルホリニル、
Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル（Ｆによって場合により置換されている）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−モルホリニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ＣＨ２）２−ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ジ−低級アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−メチル−ピペラジニル、
ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ジ−アルキルアミノ、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ピロリジニル、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリニル、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ピペリジニル（ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくは低級アルキルによって場合により置換されている）、（ＣＨ２）３，４−ピロリジニル、（ＣＨ２）２，３−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニル、
ＣＨ２−モルホリニル、ＣＨ２−ピペラジン（低級アルキルによって置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２−ピペラジン（低級アルキルによって置換されている）、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン（低級アルキルによって置換されている）、ピラゾリル又は
（ＣＨ２）１，２−低級アルコキシであり；
Ｒは、水素、低級アルキル又はヒドロキシルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
あるいは、Ｒ２は、
Ｃ（Ｏ）−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか；
又は、−Ｏ−フェニル（Ｆによって場合により置換されている）であるか；
又は、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか；
又は、Ｃ≡Ｃ−フェニルであり；
あるいは、Ｒ２は、
ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、１−チア−３，４−ジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、キノリニル又はイソキノリニル（これらの基は、Ｒ５によって場合により置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ５は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）１，２−低級アルコキシ、ＣＨ２−ジ−低級アルキルアミノ、
ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル、
Ｃ（Ｏ）−４−メチル−ピペラジニル、フェニル（ハロゲンによって場合により置換されている）、ピリジニル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキルであるか、
又は、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（ピリジニルもしくはチオフェニルより選択される）であり、ここで、これらヘテロアリール基は、低級アルキルによって場合により置換されており、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ３は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであるか、又は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであるか、又はピリジニル（メチルもしくはモルホリニルによって場合により置換されている）であるか、又はフェニル（メチル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＦもしくはＣ（Ｏ）Ｎジ−低級アルキルによって場合により置換されている）である；
但し、Ｒ１及びＲ３は、同時にクロロであることはなく、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはない］で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
同様の化合物は、ＷＯ２００７／１４７２１７に記載されており、それは神経膠腫脳腫瘍の処置のために使用される。
ＷＯ２００４／０３１１６１及びＷＯ２００７／１１８２７６は、神経学的状態、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病の処置のため、及び加齢黄斑変性の処置のための、８−ヒドロキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノンを開示する。本発明の特有の化合物は、開示されていない。
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を有する。特に、これらの化合物は、Ｓ−アデノシルメチオニンのメチル基のカテコール基質への導入を触媒し、それによって対応するメチルエーテルが形成される、マグネシウム依存性酵素である酵素、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を阻害する。ＣＯＭＴによってＯ−メチル化され得、したがって非活性化され得る適切な基質は、例えば、神経外カテコールアミン、及びカテコール構造を有する、外来的に投与される治療活性物質である。
したがって、上記の式Ｉの化合物は、ＣＯＭＴによる神経外カテコールアミンの非活性化が一因となる疾病の予防又は制御において、例えば、うつ病の予防又は制御において、使用され得る。この場合では、上記の式Ｉの化合物は、個々の化合物として、又は疾病の経過に良い影響を与える他の治療活性物質との組み合わせで、使用され得る。しかしながら、式Ｉの化合物は、他の治療活性物質との併用薬としても使用され得る。加えて、式Ｉの化合物は、ニトロカテコール含有化合物に関連する潜在的な毒性を欠くＣＯＭＴ阻害剤である（K. S. Smith, P. L. Smith, T. N. Heady, J. M. Trugman, W. D. Harman, T. L. Macdonald, Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 123-128; M. d'Ischia, C. Costantini, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 3, 923-927）。
式Ｉの化合物はまた、カテコール構造を有する治療活性物質での疾病の制御のために、使用され得る。カテコール構造を有する治療活性物質であるＬ−ドーパでのパーキンソン病及びパーキンソニズムの処置が、例として述べられ得る。そのような場合、式Ｉの化合物は、併用薬の形態で、又は組み合わせ製剤として使用され得る。
多数の文献が、ＣＯＭＴ阻害に関する現在の知識を記載しており、例えば
− うつ病の分野では
Fava, M., J. F. Rosenbaum, A. R. Kolsky, J. E. Alpert, A. A. Nierenberg, M. Spillmann, C. Moore, P. Renshaw, T. Bottiglieri, G. Moroz, and G. Magni. Open study of the catechol-O-methyltransferase inhibitor tolcapone in major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 1999, 19, 329.
−統合失調症の分野では：
D. R. Weinberger, M. F. Egan, A. Bertolino, J. H. Callicott, V. S. Mattay, B. K. Lipska, K. F. Berman, T. E. Goldberg, Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia, Biol. Psychiatry 2001, 50, 825;
M. F. Egan, T. E. Goldberg, B. S. Kolachana, J. H. Callicott, C. M. Mazzanti, R. E. Straub, D. Goldman, D. R. Weinberger, Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2001, 98, 6917;
P. Bitsios, P. Roussos, Tolcapone, COMT polymorphisms and pharmacogenomic treatment of schizophrenia, Pharmacogenomics 2011, 12, 559.
− パーキンソン病の分野では
２つのＣＯＭＴ阻害剤タスマール（Ｔａｓｍａｒ）／トルカポンが、レボドパ療法の改善のために市販されている。
M. C. Kurth, C. H. Adler, M. St. Hilaire, C. Singer, C. Waters, P. LeWitt, D. A. Chernik, E. E. Dorflinger, K. Yoo, Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial, Neurology, 1997, 48, 81;
O. Gershanik, M. Emre, G. Bernhard, D. Sauer, Efficacy and safety of levodopa with entacapone in Parkinson's disease patients suboptimally controlled with levodopa alone, in daily clinical practice: an international, multicentre, open-label study, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2003, 27, 963;
M. Gasparini, E. Fabrizio, V. Bonifati, G. Meco, Cognitive improvement during Tolcapone treatment in Parkinson’s disease, J. Neural. Transm. 1997, 104, 887.
− 認知改善の分野では
H. M. Lachman, D. F. Papolos, T. Saito, Y. M. Yu, C. L. Szumlanski, R. M. Weinshilboum, Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders, Pharmacogenetics 1996, 6, 243;
A. K. Malhotra, L. J. Kestler, C. Mazzanti, J. A. Bates, T. Goldberg, D. Goldman, A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition, Am. J. Psychiatry 2002, 159, 652;
J. Savitz, M. Solms, R. Ramesar, The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF, Genes, Brain and Behavior 2006, 5, 311.
ＣＯＭＴ阻害剤トルカポン及びエンタカポンは、古典的なＬ−ドーパ補充療法で、パーキンソン病（ＰＤ）に臨床的に認可されている。それらは、末梢でのＯ−メチル化及び投与されたＬ−ドーパの非活性化を阻害する。トルカポンは、約０．０１の脳／血漿比を有し、そして臨床試験において及び動物実験において、ＣＯＭＴ阻害の中枢効果を研究するためのツール化合物として使用されている。トルカポンは、ラット無快感症モデルにおいて、及び一日２回４００mgで８週間処置された大うつ病性障害（ＭＤＤ）の２１人の患者での非盲検臨床試験において、抗うつ作用を有することが示されている。これは、ＣＯＭＴ阻害がＭＤＤの潜在的な処置法である可能性があるということを示しているが、肝毒性に関する安全性への懸念のため、追跡プラセボ対照研究は、トルカポンを用いて実施されなかった。ＰＤ患者におけるトルカポンでの安全性研究の間、プラセボと比較して、うつ病の発生率に、大幅ではないが、低下があったということに注目することは興味深い。うつ病など、ＰＤにおける多くの非運動性症状は、現在、臨床的に重要であると認識されており、そしてこれらの症状の処置は、患者にとっての生活の質を大いに改善するであろう。今までのところ、評価基準としてうつ病の指標を使用する、ＰＤにＣＯＭＴ阻害剤を用いた試験はない。ドーパミン作動性伝達の欠乏は、ＭＤＤ及びＰＤのうつ状態の一因となる可能性がある。さらに、統合失調症の総合的症状の一部である低下された気分及び陰性症状は、前頭前皮質の機能低下に関連づけられる場合がある。脳におけるＣＯＭＴ阻害は、この領域での高親和性ドーパミン輸送体の非常に低い発現のため、前頭前皮質におけるシナプスでドーパミン濃度を選択的に増加させ、そうでなければドーパミンレベルを制御する。したがって、ＣＯＭＴ阻害は、他の脳領域における正常な（又は悪化した）ドーパミン活性に影響することなく、前頭前皮質におけるドーパミン作動性神経伝達を増加させるべきである。さらに、脳におけるＣＯＭＴは、前頭前皮質の機能不全に関連する障害、例えば、ＰＤにおける認知機能障害、統合失調症に関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、前頭側頭型認知症、衝動性の処置のための特有の標的である。トルカポン及びエンタカポンの両方は、薬物動態、有効性、安全性に起因して限界を有するので、これらのパラメーターにおける改善を有する新しいＣＯＭＴ阻害剤の必要性が存在する。
本計画は、以下：
（１）パーキンソン病：うつ病、認知機能障害及び運動症状；
（２）治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）；
（３）統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状
を処置するために、脳におけるＣＯＭＴ阻害を標的とすることを目標とする。
中枢性ＣＯＭＴ阻害剤が、ファースト・イン・クラスであろう。ＣＯＭＴ阻害は、標的関連毒性がトルカポン及びエンタカポンの広い使用から明らかとなっていないので、安全である。
したがって、本発明の目的は、ＣＯＭＴ阻害剤である化合物を同定することであった。式Ｉの化合物が、この領域で活性であり、したがってそれらは、パーキンソン病、うつ病、認知機能障害及び運動症状、抵抗性うつ病、統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状の処置のために使用されてもよいということが見出された。
本発明は、式Ｉの特定の新規な化合物、それらの生成のための方法、ならびに、パーキンソン病、うつ病、認知機能障害及び運動症状、抵抗性うつ病、統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状に関連する障害の治療又は予防における式Ｉの化合物の使用、及び式Ｉの新規な化合物を含有する医薬組成物に関する。
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が、単独又は組み合わされて出現するかどうかに関わらず、適用される。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’が、先に定義されたとおりの低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ’を示す。
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を示す。好ましい基は、ＣＦ３である。
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルコキシ基を示す。好ましい基は、ＯＣＦ３である。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含有する環式アルキル基を示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を示す。
用語「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の一実施態様は、Ｒ１及びＲ３が水素であり、そしてＲ２が、（ＣＨＲ）ｎ−フェニル（１〜５個の置換基Ｒ４によって場合により置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか、又は−Ｏ−フェニル（Ｆによって場合により置換されている）であるか、又はＣＨ＝ＣＨ−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか、又はＣ≡Ｃ−フェニルである、式Ｉの化合物であり、
例えば、以下の化合物である：
６−ベンジル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−メチルベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−フェネチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（Ｅ）−８−ヒドロキシ−６−スチリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（Ｅ）−８−ヒドロキシ−６−（４−メチルスチリル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−イソブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（フェニルエチニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−イソプロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４−クロロ−３−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリル
８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（Ｅ）−６−（５−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルジアゼニル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（rac.）メチル２−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ビフェニル−４−イル）プロパノアート
８−ヒドロキシ−６−（ペルフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（５−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−メチルベンゾイル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ベンゾイル−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−ベンジルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−ベンゾイルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（メトキシメチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
８−ヒドロキシ−６−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン テトラキス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−（メトキシメチル）ベンジル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ！−キナゾリン−４−オン；
６−（２−アセチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルファニルメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
８−ヒドロキシ−６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（３−クロロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フェニル）アセトアミド
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンズアミド
８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェノキシ）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリル
２−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フェニル）アセトニトリル
６−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（ビフェニル−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−エチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−（（ジイソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−フェノキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルチオ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−エトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
６−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−ブトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
６−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（プロピルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
８−ヒドロキシ−６−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、又は
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
本発明のさらなる一実施態様は、Ｒ２が水素、低級アルキル、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ハロゲンによって置換されている低級アルキル、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリン−５−イル、１−メチルインドリン−５−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−イソプロピル−１，２，３−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イル、又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、シクロヘキセニル、モルホリニル、４−メチル−ピペラジニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルである、式Ｉの化合物であり、
例えば、以下の化合物である：
５−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メチル８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート
８−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
８−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
エチル８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート
６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（rac.）８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−エチル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
８−ヒドロキシ−６−イソプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−イソブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−シクロペンチル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチルインドリン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
６−ブロモ−５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−シクロヘキセニル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、又は
６−ブロモ−７−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
本発明のさらなる一実施態様は、Ｒ１及びＲ３が水素であり、そしてＲ２が、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、１−チア−３，４−ジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、キノリニル又はイソキノリニル（これらの基はＲ５によって場合により置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであるか、又はＣ（Ｏ）−ヘテロアリール（ピリジニルもしくはチオフェニルより選択される）である（ここで、これらのヘテロアリール基は低級アルキルによって場合により置換されている）、式Ｉの化合物であり、例えば、以下の化合物である：
８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（６−モルホリノピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−ニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
エチル２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
メチル５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラート
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メチル２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
８−ヒドロキシ−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メチル４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
８−ヒドロキシ−６−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（イソチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−イソニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−［３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Ｎ−（５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
８−ヒドロキシ−６−（２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
８−ヒドロキシ−６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−メチルチオフェン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（キノリン−８−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（イソキノリン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、又は
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
本発明のさらなる一実施態様は、Ｒ１がメチル、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌである、式Ｉの化合物であり、例えば、以下の化合物である：
５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、又は
６−ブロモ−７−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
本発明のさらなる一実施態様は、Ｒ３がメチル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであるか、又は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであるか、又はピリジニル（メチルもしくはモルホリニルによって場合により置換されている）であるか、又はフェニル（メチル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＦもしくはＣ（Ｏ）Ｎジ−低級アルキルによって場合により置換されている）である、式Ｉの化合物であり、例えば、以下の化合物である；
５−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ベンズアミド
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ベンゾニトリル
５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−フルオロ−５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
８−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ベンズアミド、又は
５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型合成経路で実施されてもよい。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜３９に示されている。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書において上記で与えられた意味を有する。
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下で与えられる方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって、製造され得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキーム１〜３９に表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程のシーケンスは、自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下で与えられる方法と類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用される参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって、調製され得るかのいずれかである。
Figure 2016507507
式Ｉ−１で示されたハロゲン化された化合物を、スキーム１に従って調製することができる：適切に置換されている３−メトキシ−２−アミノ安息香酸１を、ホルムアミドを用いて環化させて、式２で示されるメトキシキナゾリノンを形成する。次にメトキシ基を、三臭化ホウ素、ＨＢｒ又は別の適切な試薬を用いて開裂させて、式Ｉ−１で示されるヒドロキシキナゾリノンを形成する。ヒドロキシ基はまた、メチルエーテルの代わりに別の保護基で保護されてもよい。
Figure 2016507507
臭化物Ｉ−２の合成のためのスキーム２に図示されているように、ハロゲン原子を、ハロゲン化によって、例えば安息香酸誘導体３の臭素での処理によって導入し、そして次に、ホルムアミドでの処理によって環化することができる。
Figure 2016507507
安息香酸誘導体５を、ＩＣｌなどの適切なヨウ素化剤での処理によって、ヨウ化物６に変換することができる。中間体６を、ホルムアミドでの処理によって、エーテル７に環化することができ、それを脱保護してヨード−ヒドロキシキナゾリノンＩ−３を与えることができる。（スキーム３）
Figure 2016507507
臭化物８などのハロゲン化されたメトキシキナゾリノンを、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下、ボロン酸及びボロン酸エステルと反応させて、式９で示されるビアリールを与えることができる。（スキーム４）次にメトキシ基を、三臭化ホウ素、ＨＢｒ又は別の適切な試薬を用いて開裂させて、式Ｉ−４で示されるヒドロキシキナゾリノンを形成する。ヒドロキシ基はまた、メチルエーテルの代わりに別の保護基で保護されてもよい。
Figure 2016507507
ブロモ−メトキシキナゾリノン１１の合成のためのスキーム５に図示されているように、ハロゲン原子を、ハロゲン化によって、例えば３−メトキシ−２−アミノ安息香酸１０の臭素での処理によって、導入することができる。ブロモ−メトキシキナゾリノン１１をさらに、式Ｉ−５で示されるビアリールに変換することができる。
Figure 2016507507
Ｒは、水素又は低級アルキルである。
スキーム６に図示されているように、この方法を、式Ｉ−６で示されるアルケンを調製するために使用することもできる。
Figure 2016507507
一つの代替保護基は、tert−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）であり、それを、メトキシキナゾリノン８のメトキシ基の開裂後、適切な塩基の存在下、ジ−tert−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ無水物）Ｂｏｃ２Ｏでの処理によって導入して、中間体１２を与えることができる。次に臭化物１２を、式Ｉ−４で示されるビアリールに変換することができる。（スキーム７）
Figure 2016507507
別の代替保護基は、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であり、それを、８からのメトキシ基の開裂後、適切な塩基の存在下で導入して、臭化物１３を与えることができる。次に臭化物１３を、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下でのボロン酸を用いた処理、続いてアンモニアでの処理などの適切な条件下での脱保護によって、式Ｉ−４で示されるビアリールに変換することができる。（スキーム８）
Figure 2016507507
スキーム９に図示されているように、式１４で示されるブロモ−ヒドロキシキナゾリノンを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でのＳＥＭ−Ｃｌを用いた処理によって、式１５で示されるビス−ＳＥＭエーテル（ＳＥＭ＝トリメチルシリルエトキシメチル）のように保護することができる。次に中間体１５を、適切なパラジウム触媒の存在下での式１６で示されるボロン酸を用いた処理によって、式１７で示されるアルケンに変換することができる。式１７で示されるアルケンを、パラジウムの存在下、水素でアルカンに還元し、そして酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸での処理によって脱保護して、式Ｉ−７で示される化合物を与えることができる。（スキーム９）
Figure 2016507507
臭化物１８を、適切なパラジウム触媒の存在下、スタンナン１９で処理して、中間体２０を与えることができる。パラジウムの存在下での水素化及びＤＤＱなどの適切な酸化剤を用いた酸化が中間体２２を与え、それを、ヒドロキシキナゾリノンＩ−８に脱保護することができる。（スキーム１０）
Figure 2016507507
スキーム１１に示されるように、臭化物２３を、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下、典型的には水の存在下でボロン酸もしくはボロン酸エステルを用いるか（鈴木カップリング）、又は適切なパラジウム触媒の存在下、有機スズ化合物を用いて（スティルカップリング）処理し、そして脱保護して、式Ｉ−４で示される化合物を与えることができる。
Figure 2016507507
臭化物２３を、適切な塩基及びパラジウム触媒の存在下、２５での処理によって、式２６で示されるボロン酸エステルに変換することができる（スキーム１２）。中間体２６を、適切な塩基及びパラジウム触媒の存在下、ヨウ化アリール又は臭化アリールを用いて処理し、脱保護後、式Ｉ−４で示されるビアリールを与えることができる。
Figure 2016507507
Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルである
ボロン酸エステル２６を、適切なパラジウム触媒の存在下、臭化物２７を用いて（鈴木カップリング）、ビアリール２８に変換することができる。アルコール２８を、メチルスルホニルクロリドなどの適切な試薬で活性化し、そして次に、式３０で示されるアミンの付加によって置換して、式３１で示される中間体を与えることができる。脱保護が、式Ｉ−９で示されるアミンを与える。（スキーム１３）
Figure 2016507507
ボロン酸エステル２６を、適切なパラジウム触媒の存在下、臭化物３２を用いて（鈴木カップリング）、ビアリール３３に変換することができる。チオエーテル３３を、ｍＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で酸化させて、中間体３４を与えることができる。脱保護が、式Ｉ−１０で示されるスルホンを与える。（スキーム１４）
Figure 2016507507
アルコール３５を、適切な塩基及び臭化物３６を用いた処理によって、エーテル３７に変換することができる。アミン３８を、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの適切な試薬を用いた脱保護によって、３７から調製することができる。ホルムアルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切な還元剤を用いたアミン３８の処理が、アミン３９を与え、それを、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下でのボロン酸エステル４０を用いた処理（鈴木カップリング）、続く脱保護によって変換して、アミンＩ−１１を与えることができる。（スキーム１５）
Figure 2016507507
式４１で示されるビアリールを、ＮＢＳなどの適切なハロゲン化剤での処理によって臭素化し、そして脱保護して、式Ｉ−１２で示される化合物を与えることができる。（スキーム１６）
Figure 2016507507
臭化物２を、ＮＣＳなどの適切な塩素化剤で塩素化して、中間体４２を与えることができ、それを脱保護し、そして次に適切な塩基の存在下、ＳＥＭ−Ｃｌでの処理によって保護して、中間体４４を与えることができる。パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下、式４５で示されるボロン酸での４４の処理（鈴木カップリング）が、式４６で示されるビアリールを与え、それは脱保護後、式Ｉ−１３で示されるビアリールを与える。（スキーム１７）
Figure 2016507507
スキーム１８に示されるように、臭化物１５を、適切なパラジウム触媒の存在下、式４７で示される有機亜鉛試薬で処理し（根岸カップリング）、そして脱保護して、式Ｉ−１４で示される化合物を与えることができる。
Figure 2016507507
Ｒは、水素又は低級アルキルである。
スキーム１９で示されるように、臭化物１５を、適切なパラジウム触媒の存在下、式４８で示されるアルケンで処理し（ヘックカップリング）、そして脱保護して、式Ｉ−１５で示されるアルケンを与えることができる。
Figure 2016507507
スキーム２０に示されるように、臭化物１５を、適切なパラジウム触媒の存在下、式４９で示されるアルキンで処理し（薗頭カップリング）、そして脱保護して、式Ｉ−１６で示されるアルキンを与えることができる。
Figure 2016507507
スキーム２１に示されるように、臭化物１５を、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下、アミン（例えばモルホリン）で処理し（ブッフバルト・ハートウィッグカップリング）、そして脱保護して、式Ｉ−１７で示されるアミンを与えることができる。
Figure 2016507507
メトキシキナゾリノン２を、硫酸の存在下での硝酸の添加によって、又は他の適切なニトロ化剤を用いて、ニトロ化してもよい。次にメトキシ基を、三臭化ホウ素、ＨＢｒ又は別の適切な試薬を用いて開裂させて、ヒドロキシキナゾリノンＩ−１８を形成する。
Figure 2016507507
ニトロアリール５１を、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下での式５２で示されるアリールボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）、続く脱保護によって、ヒドロキシキナゾリノンＩ−１９に変換することができる（スキーム２３）。５１のＳＥＭ−Ｃｌ及び適切な塩基での処理が、中間体５３を与え、それを、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下での式５２で示されるアリールボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）によって、式５４で示されるビアリールに変換することができる。ラネーニッケルなどの適切な触媒の存在下での水素化が、式５５で示される中間体を与え、それを脱保護して、式Ｉ−２０で示されるアニリンを与えることができる。式Ｉ−２０で示されるアニリンを、適切な塩基の存在下、塩化ベンゾイルなどの酸塩化物で処理して、式Ｉ−２１で示されるアミドを与えることができる。
Figure 2016507507
Ｒは、低級アルキルである。
式Ｉ−２２で示されるエステルを、適切なパラジウム触媒及びアルコールの存在下での、式Ｉ−１で示される臭化物の一酸化炭素を用いた処理によって、調製することができる。次に式Ｉ−２２で示されるエステルを、トリメチルアルミニウムなどの適切なルイス酸の存在下での適切なアミンを用いた処理によって、式Ｉ−２３で示されるアミドに変換することができる。（スキーム２４）
Figure 2016507507
二フッ化物５６の塩化ピバロイルでの処理、続くＬＤＡなどの適切な強塩基での脱プロトン化及びヨウ素化が、中間体５７を与える。パラジウム触媒及び塩基の存在下での５７のフェニルボロン酸を用いた処理が、ビアリール５９を与える。カルボン酸６０を、ｔ−ＢｕＬｉなどの強塩基を用いた脱プロトン化、続く二酸化炭素での処理によって、５９から調製することができる。カルボン酸６０を、ＣＤＩなどの適切な試薬での活性化、続くアンモニアでの処理によって、アミド６１に変換することができる。ヒドロキシキナゾリノンＩ−２４を、ＨＣ（ＯＥｔ）３を用いた環化、続く脱保護によって、６１から調製することができる。（スキーム２５）
Figure 2016507507
アニリン誘導体６２とＮＢＳなどの適切な臭素化剤との反応が、中間体６３を与え、それを、シアン化銅での処理、続く臭素化によって、ニトリル６４に変換することができる。ニトリル６４を、アミド６５に加水分解することができる。ＨＣ（ＯＥｔ）３を用いた環化、続く脱保護が、ヒドロキシキナゾリノンＩ−２５を与える。（スキーム２６）
Figure 2016507507
アニリン誘導体６２を、ＤＭＦ−アセタールでの処理によって中間体６６に変換することができ、それを、ＮＢＳなどの適切な試薬で臭化物６７に臭素化することができる。６７のシアン化銅での処理が、ニトリル６８を与え、それを、アンモニアの添加によって、６９に脱保護することができる。ニトリル６９を、アミド７０に加水分解することができる。ＨＣ（ＯＥｔ）３を用いた環化、続く脱保護が、ヒドロキシキナゾリノンＩ−２６を与える。（スキーム２７）
Figure 2016507507
臭化物２を、ＳＥＭ−Ｃｌ及び適切な塩基での処理によって保護して、中間体７１を与えることができる。適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下での式５２で示されるボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）が、式７２で示されるビアリールを与える。銀塩の存在下での臭素化が、式７３で示される臭化物を与え、それを、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下、ボロン酸で処理し、続いて脱保護して、式Ｉ−２７及びＩ−２８で示されるヒドロキシキナゾリノンを与えることができる。（スキーム２８）
Figure 2016507507
式７５で示される臭化物を、プロリンの存在下でのシアン化銅を用いた処理、続く脱保護によって、式Ｉ−２９で示されるヒドロキシキナゾリノンに変換することができる。（スキーム２９）
Figure 2016507507
アニリン誘導体７６のＩＣｌなどの適切な試薬でのヨウ素化が、中間体７７を与える。エステル７７を、カルボン酸７８へ加水分解し、そして次に７９へ環化させることができる。脱プロトン化、続くヨウ素−リチウム交換及び式８０で示されるアルデヒドを用いた処理が、式８１で示されるアルコールを与える。８１の二酸化マンガンなどの適切な酸化剤での酸化、続く脱保護が、式Ｉ−３０で示されるケトンを与える。（スキーム３０）
Figure 2016507507
Ｒ５’は、低級アルキル、ＳＯ２−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ＣＮ、Ｆ又はＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）２である。
イサチン誘導体８３の臭素化が、臭化物８４を与える。パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下での式８５で示されるボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）が、式８６及び８７で示されるビアリールを与える。過酸化水素などの適切な酸化剤を用いた酸化が、カルボン酸８９及び８８を与え、それを、ホルムアミドを用いて環化させ、そして次にヒドロキシキナゾリノンＩ−３１及びＩ−３２に脱保護することができる。（スキーム３１）
Figure 2016507507
臭化物９２を、パラジウム触媒及び塩基の存在下での式９３で示されるボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）によって、式９４で示されるビアリールに変換することができる。例えばトリフルオロ酢酸中での臭素を用いた処理による、臭素化が、式９５で示される臭化物を与える。過酸化水素などの適切な酸化剤での酸化が、式９６で示されるカルボン酸を与え、それを、ホルムアミドでの処理によって環化させ、そして式Ｉ−３３で示されるヒドロキシキナゾリノンに脱保護することができる。（スキーム３２）
Figure 2016507507
アニリン誘導体９７を、２，２，２−トリクロロ−エタン−１，１−ジオール及びヒドロキシルアミンでの処理、続く濃硫酸中での環化によって、イサチン９８に変換することができる。臭化物９９を、パラジウム触媒及び塩基の存在下での式１００で示されるボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）によって、式１０１で示されるビアリールに変換することができる。過酸化水素などの適切な酸化剤での酸化が、式１０２で示されるカルボン酸を与える。ＮＢＳなどの適切な試薬を用いた臭素化、続くホルムアミドを用いた環化が、式１０３で示されるキナゾリノンを与える。臭化物１０３を、パラジウム触媒及び塩基の存在下での式１０４で示されるボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）によって、式１０５で示される化合物にアリール化することができる。脱保護が、式Ｉ−３４で示されるヒドロキシキナゾリノンを与える。（スキーム３３）
Figure 2016507507
イサチン誘導体８３を、過酸化水素などの適切な試薬で酸化させ、ホルムアミドを用いて環化させ、そして次に脱保護して、ヒドロキシキナゾリノンＩ−３５を与えることができる。（スキーム３４）
Figure 2016507507
式１０６で示されるカルボン酸誘導体を、ＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬及び適切な塩基の存在下、式１０７で示されるアミンとカップリングさせて、式１０８で示されるアミドを与えることができる。式１０８で示されるアミドを、式Ｉ−３６で示されるヒドロキシキナゾリノンに脱保護することができる。（スキーム３５）
Figure 2016507507
ニトロアリール１０８を、パラジウムの存在下、水素などの適切な還元剤で還元し、そして次に臭素化して、臭化物１０９を与えることができる。臭化物１０９を、ギ酸を用いて環化させ、そして次に脱保護して、ヒドロキシキナゾリノンＩ−３８を与えることができる。臭化物１０９を、ギ酸を用いて環化させて、そして次に脱保護して、ヒドロキシキナゾリノンＩ−３７を与えることができる。ＭＥＭ−Ｃｌ及び適切な塩基を用いた処理が、中間体１１１を与える。式Ｉ−３９で示されるビアリールを、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下での式５２で示されるボロン酸を用いた処理、続く脱保護によって、１１１から調製することができる。（スキーム３６）
Figure 2016507507
Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルである。
式１１２で示されるアルコールを、トリフェニルホスフィンの存在下での四臭化炭素を用いた処理によって、式１１３で示される臭化物に変換することができる。臭化物１１３を、適切な塩基の存在下での式ＨＮＲ’Ｒ”で示されるアミンを用いた処理によって、式１１４で示されるアミンに変換することができる。脱保護が、式Ｉ−４０で示されるヒドロキシキナゾリノンを与える。（スキーム３５）
Figure 2016507507
カルボン酸１１５を、臭素化し、そして次にホルムアミドを用いて環化させて、臭化物１１６を与えることができる。式Ｉ−４１で示されるビアリールを、適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下での式５２で示されるボロン酸を用いた処理（鈴木カップリング）、続く脱保護によって、１１６から調製することができる。
Figure 2016507507
イサチン誘導体１１７を、過酸化水素などの適切な酸化剤で酸化させ、そして次に臭素化して、カルボン酸１１８にすることができる。ホルムアミドを用いた環化及び適切なパラジウム触媒及び塩基の存在下でのボロン酸との反応（鈴木カップリング）、続く脱保護が、式Ｉ−４３で示されるビアリールを与える。ＣＤＩ、続いてアンモニアでの酸１１８の処理、環化及び脱保護が、ヒドロキシキナゾリノンＩ−４２を与える。（スキーム３９）
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせなどにより、達成され得る。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書の下記の調製例及び実施例を参照することにより得られ得る。しかしながら、当然、他の同等な分離又は単離手順が、使用されてもよい。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換されてもよい。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解し、そして酸を同様の溶媒に加える。温度は、０℃〜５０℃の間に維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒を用いて溶液から取り出されてもよい。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等での処理によって、対応する遊離塩基に変換してもよい。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が、ＣＯＭＴ阻害剤として活性を有することが見出された。
本化合物を本明細書において以下で与えられる試験に従って調査した。
ＣＯＭＴ蛍光アッセイ（ＷＯ２０１２／０１３６１４で公開されている）
アッセイ原理
ＣＯＭＴ阻害剤の同定の蛍光アッセイは、蛍光色素Alexa Fluor 488で標識されている４−ニトロカテコールである基質が、特異的な分子内相互作用を受け、Alexa Fluor 488の減少された蛍光をもたらすという事実に基づく。この分子内相互作用は、４−ニトロカテコールがメチル化されている場合、妨害される。したがって、ＣＯＭＴによる４−ニトロカテコール−Alexa Fluor 488基質のメチル化（Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）のメチル基の当該基質への移動による）が、蛍光強度の増加を導く。蛍光強度のこの増加は、動態測定において追跡され得る。動態の線形範囲における傾斜が、計算される。阻害剤化合物は、その傾斜を減らす。
材料
プレート： ３８４ウェルマイクロタイタープレート、Corning 黒色で平坦で透明な底を有する、非結合表面、ポリスチレン（ref. 3655）
試薬及び緩衝液原液：
緩衝液原液： ０．１M リン酸緩衝液 ｐＨ７．６（Ｎａ２ＨＰＯ４ Fluka 71644、ＮａＨ２ＰＯ４ Merck 6346.0500）、４℃で保存される
５８０mM ＭｇＣｌ２（Merck 1.0833.0250）、室温で保存される
１M ＣａＣｌ２ ４℃で保存される
６５mM ＤＴＴ（Sigma D-0632）、−２０℃で保存される
組換えヒトＣＯＭＴ： Daniel Schlatterからの調製物
４６μM、−８０℃で保存されたアリコート
４−ニトロカテコール−Alexa488： 組織内で調製した、ＤＭＳＯ中１．３mM、室温（暗所）で保存される
Ｓ−アデノシル−メチオニン： Ｈ２Ｏ中１０mM（Sigma-Aldrich A2804）、−２０℃で保存される
プロファイリング方法
試薬及び緩衝溶液：
アッセイ緩衝液（最終濃度）： ４０mM リン酸緩衝液 ｐＨ７．６
２．８８mM ＭｇＣｌ２
０．９mM ＤＴＴ
０．２５mM ＣａＣｌ２
化合物希釈物： １００％ ＤＭＳＯ（Sigma 41640）中の希釈物、６．２５％アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度
組換えヒトＣＯＭＴ： アッセイ緩衝液中８０nM、２５nM 最終アッセイ濃度
４−ニトロカテコール−Alexa488／ＳＡＭ：
３２０nM ４−ニトロカテコール−Alexa488、及びアッセイ緩衝液中８００nM ＳＡＭ
２００nM 最終アッセイ濃度 ４−ニトロカテコール−Alexa488
５００nM 最終アッセイ濃度 ＳＡＭ
方法
１０μL ｈＣＯＭＴ（Multidrop）
２μL 化合物（１００％ ＤＭＳＯ）（Biomek FX）

１分間 振盪により混合（Variomag Teleshake １５００rpm）
２０ ｌ ＳＡＭ／４−ニトロカテコール−Alexa488混合物（Multidrop）
５分間 振盪により混合（Variomag Teleshake １５００rpm）
読み取り 動態読み取り（６０秒毎、１８０回、読取り機 室温で）
（励起４７５（４０）nm、発光５３５（４５）nm；強度７．５％；照射１秒）
シグナル［相対蛍光単位／分］＝動態の線形範囲からの傾斜
ＨＴＳ方法
試薬及び緩衝溶液：
アッセイ緩衝液（最終濃度）： ４０mM リン酸緩衝液 ｐＨ７．６
２．８８mM ＭｇＣｌ２
０．９mM ＤＴＴ
０．２５mM ＣａＣｌ２
化合物希釈物： １００％ＤＭＳＯ（Sigma 41640）中の希釈物、６．２５％アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度
組換えヒトＣＯＭＴ： アッセイ緩衝液中７５nM、２５nM最終アッセイ濃度
４−ニトロカテコール−Alexa488／ＳＡＭ：
４３０nM ４−ニトロカテコール−Alexa488及びアッセイ緩衝液中１０７０nM ＳＡＭ
２００nM最終アッセイ濃度４−ニトロカテコール−Alexa488
５００nM最終アッセイ濃度ＳＡＭ
方法
１０μL ｈＣＯＭＴ
６μL 化合物（３１％ ＤＭＳＯを含む水中の予め希釈された化合物プレートから）
１分間 振盪により混合（Variomag Teleshake １５００rpm）
１４μL ＳＡＭ／４−ニトロカテコール−Alexa488混合物
１分間 振盪により混合（Variomag Teleshake １５００rpm）、続いてBiomek FXで１０回混合、１８μL
１５分間 インキュベーション＃１ 室温で
読み取り プレート上の開始点：：視覚読取り機（vision reader）
（励起４７５（４０）nm、発光５３５（４５）nm；強度７．５％；照射１秒）
４０分間 インキュベーション＃２ 室温で
読み取り プレート上での終点：：視覚読取り機
（励起４７５（４０）nm、発光５３５（４５）nm；強度７．５％；照射１秒）
シグナル［相対蛍光単位／分］＝（相対蛍光単位（終点）−相対蛍光単位（開始点））／インキュベーション時間＃２
Figure 2016507507
Figure 2016507507

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式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内で、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に達成され得る。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
医薬製剤はさらに、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬はまた、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１種以上の他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 乳糖無水ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム
１ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１． 品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水と共に造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４． 品目５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
カプセル剤処方
品目 成分 mg／カプセル剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３． トウモロコシデンプン
２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム
１ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１． 品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
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実施例１
５−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ホルムアミド（２０mL）中の２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ登録番号６７３０３−４８−４）（５．０ｇ、２０．３mmol）の懸濁液を、１５０℃で１６時間撹拌した。９０℃に冷却した後、水（１００mL）を加え、暗褐色の沈殿物を濾過し、メタノール（２０mL）でトリチュレートし、そして乾燥させた。標記化合物を褐色の固体として単離した（３．６ｇ、６０％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．９／２５２．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（８５mg、０．３３mmol）と三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M溶液１．６７mL、１．６７mmol）の懸濁液を、室温で２２時間撹拌した。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、メタノール（１mL）を加えた。すべての揮発物の蒸発後、残留物を水でトリチュレートした。標記化合物の分析試料を、分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより得た。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。標記化合物を白色の固体として得た（０．０１ｇ、１２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．８［Ｍ−Ｈ］−
実施例２
メチル ８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート
ａ） ６−ブロモ−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ホルムアミド（３００mL）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸ヒドロブロミド（ＣＡＳ登録番号８６４２９３−４４−７）（８５．５ｇ、２６１mmol）の懸濁液を、１５０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷やした後、水（１ ｌ）加え、沈殿物を濾過し、水でトリチュレートし、そして乾燥させた。標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（５９．４ｇ、８９％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．０／２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
臭化水素酸水溶液（４８％溶液１３５mL）、酢酸中の臭化水素酸（３２％溶液１９０mL）及び酢酸（１９０mL）の混合物中の６−ブロモ−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４５ｇ、１７６mmol）の溶液を、１３０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温にし、そして濾過した。沈殿物を十分に乾燥させ、標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（３９．３ｇ、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．９／２４０．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） メチル ８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．５０ｇ、２．１mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（７５mg、０．０９２mmol）、トリエチルアミン（３１７mg、３．１mmol）、メタノール（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）の混合物を含んでいるオートクレーブに、一酸化炭素（７０bar）を入れ、１１０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温にし、そして濾過した。沈殿物を乾燥させ、標記化合物を白色の固体として単離した（０．２９ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３
８−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１０mL）中のモルホリン（９５mg、１．１mmol）の溶液に、トルエン（１．６mM）中のトリメチルアルミニウムの２M溶液０．８mLを滴下した。室温で４５分間撹拌した後、メチル ８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート（６０mg、０．２７mmol）を加え、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温でジクロロメタン及び飽和Seignette塩水溶液を加え、そして撹拌を３０分間続けた。有機相をシリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９７：３〜９２：８）。ジイソプロピルエーテルでのトリチュレーション後、標記化合物を白色の固体として単離した（０．０２ｇ、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
８−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
実施例３と同様にして、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−アミン（モルホリンの代わりに）を、トリメチルアルミニウム及びメチル ８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラートと反応させた。後処理の後、標記化合物を白色の固体として単離した（０．０２ｇ、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５
８−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
実施例３と同様にして、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（モルホリンの代わりに）を、トリメチルアルミニウム及びメチル ８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラートと反応させた。後処理の後、標記化合物を白色の固体として単離した（２．１mg、２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６
エチル ８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート
実施例２ｃと同様にして、６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、トリエチルアミン、酢酸エチル、エタノール（メタノールの代わりに）の混合物を、一酸化炭素と反応させた。後処理の後、標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７
６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
氷浴中で冷却しながら、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４１５mg、１０．４mmol）を、ジメチルホルムアミド（１５mL）中の６−ブロモ−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例２ｂ、１．０ｇ、４．２mmol）の溶液に少量ずつ加えた。１０分後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．７ｇ、１０．４mmol）を滴下した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を分配した（酢酸エチル／水）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜８５：１５）に付して、標記化合物を白色の固体として与えた（２．０８ｇ、４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．１／５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（２０mL）及び水（１mL）中の６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４６ｇ、０．９２mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．１０ｇ、０．１４mmol）、３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ登録番号８６４２９３−４４−７）（０．２１ｇ、１．２mmol）及び炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８４mmol）の混合物を、１００℃で９０分間撹拌した。濾過後、すべての揮発物を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜７０：３０）に付して、標記化合物を明黄色の油状物として与えた（０．４０ｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
トリフルオロ酢酸（３mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中の６−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．２４mmol）の溶液に加えた。３時間後、室温ですべての揮発物を蒸発させ、残留物をメタノール（１０mL）に溶解し、そして１時間撹拌した。溶媒の蒸発が油状物を残し、それをエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０４ｇ、４２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８
（rac.）８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） （rac.）６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
酢酸エチル（１０mL）中の６−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例７ｂ）（０．２２ｇ、０．４４mmol）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％分散液の０．０５ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。濾過、そしてすべての揮発物の除去後、残留物をシリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）に付して、標記化合物を無色の油状物として与えた（０．１０ｇ、４５％。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （rac.）８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｃと同様にして、（rac.）６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの代わりに）を、トリフルオロ酢酸と反応させた。後処理の後、標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（４５％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
６−ベンジル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（０．２５ｇ、０．５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２５mmol）及びベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５M溶液１．１mL）及びＴＨＦ（１mL）の混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜７５：２５）に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物を油状物として与えた。トリフルオロ酢酸（２mL）を加え、混合物を２時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、油性の残留物を酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０２ｇ、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
６−エチル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（０．１ｇ、０．２mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．００７ｇ、０．０１mmol）及びジエチル亜鉛（トルエン中１．５M溶液０．１５mL）及びＴＨＦ（１mL）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜７５：２５）に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物を油状物として与えた。トリフルオロ酢酸（１mL）加え、混合物を２時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、油性の残留物を酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０１ｇ、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
６−（２−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及び２−フルオロベンジル亜鉛ブロミド（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を白色の固体として与えた（５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
８−ヒドロキシ−６−（３−メチルベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及び３−メチルベンジル亜鉛ブロミド（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を白色の固体として与えた（５９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
８−ヒドロキシ−６−イソプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及びジイソプロピル亜鉛（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を白色の固体として与えた（２５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及び２−メトキシベンジル亜鉛クロリド（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をギ酸（９０％）で処理し、そして９０℃で２時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発、そして酢酸エチルでのトリチュレーション後、標記化合物を白色の固体として得た（６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
８−ヒドロキシ−６−（３−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及び３−メトキシベンジル亜鉛クロリド（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をギ酸（９０％）で処理し、そして９０℃で２時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発、そして酢酸エチルでのトリチュレーション後、標記化合物を白色の固体として得た。標記化合物の分析試料を、分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより得た。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
８−ヒドロキシ−６−フェネチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及びフェネチル亜鉛ブロミド（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を白色の固体として与えた。標記化合物の分析試料を、分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより得た。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
８−ヒドロキシ−６−イソブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及びイソブチル亜鉛ブロミド（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を白色の固体として与えた。標記化合物の分析試料を、分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより得た。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
６−シクロペンチル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（０．２ｇ、０．４mmol）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０２mmol）及びシクロペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５M溶液２．４mL）及びＴＨＦ（１mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜６５：３５）に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物を油状物として与え（０．０４ｇ、２０％）、これをクロロホルム（１mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１mL）加え、混合物を室温で２時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、油性の残留物を分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより精製した。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
６−（５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（０．２ｇ、０．４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４mmol）、５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（ＣＡＳ登録番号５２１９１７−６５−７）（０．１２ｇ、０．６mmol）、トルエン（５mL）及び２M炭酸カリウム水溶液１mLの混合物を、９０℃で４時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、そしてロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜７５：２５）に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物を油状物として与え（０．１９ｇ、８３％）、これをジクロロメタン（５mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２mL）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、油性の残留物を分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより精製した。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２０
（Ｅ）−８−ヒドロキシ−６−スチリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（０．１ｇ、０．２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．００７ｇ、０．０１mmol）、スチレン（０．０３１ｇ、０．３mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０３２ｇ、０．１mmol）、炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４mmol）及びジメチルホルムアミド（１mL）の混合物を、１４０℃で２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル及びブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜６５：３５）に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の油状物として与え（０．０３ｇ、２９％）、これをクロロホルム（５mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１mL）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、標記化合物を黄色の固体として得た（０．００７ｇ、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
（Ｅ）−８−ヒドロキシ−６−（４−メチルスチリル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２０と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、スチレン、テトラブチルアンモニウムブロミド、炭酸カリウム及びジメチルホルムアミドと反応させた。混合物を、マイクロ波オーブン中で１４０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチル及びブラインでの抽出後、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜６５：３５）に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の油状物として与え（０．０５ｇ、４６％）、これをクロロホルム（２mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、油性の残留物を酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．００９ｇ、４３％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
８−ヒドロキシ−６−イソブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド及び３−フェニルプロピル亜鉛ブロミド（ベンジル亜鉛ブロミドの代わりに）と反応させた。後処理の後、ＳＥＭ保護された標記化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
８−ヒドロキシ−６−（フェニルエチニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（０．２ｇ、０．４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．０２８ｇ、０．０４mmol）、エチニルベンゼン（０．０４９ｇ、０．５mmol）、ヨウ化銅（II）（０．００４ｇ、０．０２mmol）、トリエチルアミン（０．４ｇ、４mmol）及びＴＨＦ（５mL）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル及びブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜８０：２０）に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物をオフホワイトの固体として与え（０．２ｇ、９６％）、これをジクロロメタン（５mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１mL）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発、そしてジイソプロピルエーテルでのトリチュレーション後、標記化合物を明褐色の固体として得た（０．０３ｇ、３４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
８−ヒドロキシ−６−（３−イソプロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、３−イソプロポキシフェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液（２．５当量）及びジオキサン（ジメチルホルムアミドの代わりに）と反応させた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の油状物として単離した（８２％）。実施例７ｃと同様にして、トリフルオロ酢酸での処理及びすべての揮発物の蒸発が、標記化合物を与え、これを分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより精製した。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。標記化合物を白色の固体として得た（３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２５
６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドの代わりに）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、炭酸カリウム及びジオキサン（ジメチルホルムアミドの代わりに）と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製が、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の固体として与えた（８４％）。９０℃で２時間、９０％ギ酸との反応、すべての揮発物の蒸発及び酢酸エチルでのトリチュレーションの後、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液及びジオキサンと反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製が、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の固体として与えた（５７％）。９０℃で２時間、クロロホルム中のトリフルオロ酢酸との反応、すべての揮発物の蒸発及び酢酸エチルでのトリチュレーションの後、標記化合物を白色の固体として得た（１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
４−クロロ−３−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリル
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液及びジオキサンと反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製が、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の固体として与えた（４６％）。９０℃で４時間、クロロホルム中のトリフルオロ酢酸との反応、すべての揮発物の蒸発、メタノールとの共蒸発及び酢酸エチルでのトリチュレーションの後、標記化合物を明褐色の固体として得た（４９％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（５００mL）中の６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（３．０ｇ、６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８ｇ、１５mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４９ｇ、０．６mmol）及び酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０mmol）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残留物をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜５０：５０）に付し、ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた（２．８ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（５mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．５５mmol）及び１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼン（０．１８ｇ、０．７１mmol）の溶液を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０４ｇ、０．０５５mmol）で処理した。２M炭酸カリウム水溶液（０．５mL）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。抽出後処理（酢酸エチル／水）の後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）に付し、ヘキサンでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０６ｇ、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
クロロホルム（１mL）中の６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．４mL）の溶液を、室温で３時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発、メタノールとの共蒸発及び酢酸エチルでのトリチュレーションが、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（０．０２２ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２９
（Ｅ）−６−（５−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルジアゼニル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、５−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルジアゼニル）フェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液及びジオキサンと反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製が、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の固体として与えた（７％）。クロロホルム中、室温で２時間、トリフルオロ酢酸との反応後、すべての揮発物を蒸発させた。メタノールとの共蒸発及び酢酸エチルでのトリチュレーションが、標記化合物を黒色の固体として与えた（２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３０
８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン（５mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、２−ブロモ−４−メチル−４’（トリフルオロメチル）ビフェニル（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液（０．５mL）と反応させ、反応混合物を１００℃で３日間撹拌した。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を黄色の油状物として得た（３５％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発及び抽出後処理（酢酸エチル／水）が、標記化合物をオフホワイトの結晶質固体として与えた（２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．０［Ｍ−Ｈ］−
実施例３１
８−ヒドロキシ−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、１，２，３−トリフルオロ−４−ヨードベンゼン（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を黄色の油状物として得た（１３％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発及びトリチュレーションが、標記化合物を灰色の固体として与えた（１２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．８［Ｍ−Ｈ］−
実施例３２
（rac.）メチル ２−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ビフェニル−４−イル）プロパノアート
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、（rac.）メチル ２−（２−ヨードビフェニル−４イル）プロパノアート（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を黄色の油状物として得た（２６％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発及びトリチュレーションが、標記化合物を明褐色の固体として与えた（６８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
８−ヒドロキシ−６−（ペルフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、１，２，３，４，５−ペンタフルオロ−６−ヨードベンゼン（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を黄色の油状物として得た（２５％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発、続いて分取ＨＰＬＣ精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（３８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．０［Ｍ−Ｈ］−
実施例３４
５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、４−フルオロフェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２．５当量の２M炭酸カリウム水溶液及びジオキサン（ジメチルホルムアミドの代わりに）と反応させた。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、標記化合物を明黄色の固体として単離した（４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） ５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
アセトニトリル（２mL）中の６−（４−フルオロフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３６ｇ、０．７mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３０ｇ、１．７mmol）で処理した。混合物を、室温で４日間撹拌した。反応混合物をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９０：１０）に付した。標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（０．２６ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ） ５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５mL）中の５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．３１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２mL）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、すべての揮発物の蒸発後、残留物をトルエンと共蒸発した。メタノールからの再結晶化が、標記化合物を明褐色の固体として与えた。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．８［Ｍ−Ｈ］−
実施例３５
６−（５−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、５−tert−ブチル−２−メトキシフェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液及びジオキサンと反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製が、ＳＥＭ保護された標記化合物を白色の泡状物として与えた（６８％）。トリフルオロ酢酸との反応後、すべての揮発物を蒸発させた。メタノールとの共蒸発及び酢酸エチルでのトリチュレーションが、標記化合物を白色の固体として与えた（４０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液及びジオキサンと反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製が、ＳＥＭ保護された標記化合物を無色の粘性油状物として与えた（６４％）。トリフルオロ酢酸との反応後、すべての揮発物を蒸発させた。メタノールとの共蒸発及び酢酸エチルでのトリチュレーションが、標記化合物を白色の固体として与えた（７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液及びジオキサンと反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製が、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の粘性油状物として与えた（５６％）。トリフルオロ酢酸との反応後、すべての揮発物を蒸発させた。メタノールとの共蒸発及びメタノールでのトリチュレーションが、標記化合物を灰色の固体として与えた（７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３８
５，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピバルアミド
３，５−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（５．０ｇ、３１mmol）をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、トリエチルアミン（３．５ｇ、３５mmol）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、塩化ピバロイル（４．２ｇ、３５mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌後、温度を２０℃にし、そして撹拌を１６時間続けた。濾過後、有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜８０：２０）に付して、標記化合物を無色の液体として与えた（７．２ｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−メトキシフェニル）ピバルアミド
ＴＨＦ（３０mL）中のＮ−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）ピバルアミド（０．７０ｇ、２．９mmol）の溶液を、＜ −７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン／エチルベンゼン／テトラヒドロフラン中２M溶液５．６mL、１１．２mmol）を、温度を＜ −７０℃に保持しながら滴下した。２時間後、ヨウ素（１．１ｇ、４．３mmol）を加え、撹拌を０℃で２時間続けた。混合物を濃縮し、分配し（酢酸エチル／水）、そして有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜８５：２５）に付して、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．８３ｇ、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）ピバルアミド
ジオキサン中のＮ−（３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−メトキシフェニル）ピバルアミド（０．８ｇ、２．２mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．５３ｇ、０．６５mmol）、フェニルボロン酸（０．３４ｇ、２．８mmol）及び炭酸カリウム（２M水溶液５mL）の混合物を、９０℃で９０分間撹拌した。濾過後、すべての揮発物を蒸発させ、そして残留物を分配した（酢酸エチル／水）。有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜８５：１５）に付して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．４５ｇ、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ２，６−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ピバルアミドビフェニル−３−カルボン酸
ジエチルエーテル（２５mL）中のＮ−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）ピバルアミド（０．４４ｇ、１．４mmol）の溶液を、＜ −７５℃に冷却した。tert−ブチルリチウム（ヘプタン中１．６M溶液２．２mL、３．５mmol）を滴下し、反応混合物を＜ −７５℃で１時間撹拌した。ドライアイス（５ｇ）を加え、温度を２０℃にした。抽出後処理（ジエチルエーテル／水）の後、水相をｐＨ ＜７に調整し、そして分配した（酢酸エチル／水）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として与えた（０．３０ｇ、６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ２，６−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ピバルアミドビフェニル−３−カルボキサミド
２，６−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ピバルアミドビフェニル−３−カルボン酸（０．３０ｇ、０．８３mmol）を、ジメチルホルムアミド（１５mL）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．２０ｇ、１．２mmol）を加え、そして反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、アンモニア水（２５％溶液１０mL）を加えた。温度を２０℃にし、撹拌を１６時間続けた。すべての揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９９：１〜９８：２）に付した。標記化合物を白色の固体として単離した（０．２５ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２［Ｍ−Ｈ］−。
ｆ） ５，７−ジフルオロ−８−メトキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
オルトギ酸トリエチル（１mL）中の２，６−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ピバルアミドビフェニル−３−カルボキサミド（０．０６７ｇ、０．１９mmol）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００１８ｇ、０．００９２mmol）を加え、混合物を１８０℃で３時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残留物をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９９：１〜９８：２）に付した。標記化合物を白色の固体として単離した（０．００７ｇ、１３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．８［Ｍ−Ｈ］−。
ｇ） ５，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５，７−ジフルオロ−８−メトキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０３１ｇ、０．１１mmol）、ジクロロメタン（５mL）及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M溶液０．３２mL）の混合物を、室温で６時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルで連続してトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０１４ｇ、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３９
トリフルオロ酢酸との、８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの１：１塩
６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）（０．５０ｇ、１mmol）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（０．２５ｇ、０．３mmol）、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン塩酸塩（０．４４ｇ、１．３mmol）、炭酸カリウム（２M水溶液５mL）及びジオキサン（３０mL）と反応させた。２時間後、９０℃ですべての揮発物を蒸発させた。抽出後処理（酢酸エチル／水）及び有機相の乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）を、すべての揮発物の蒸発により続けた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９６：４）の精製に付して、ＳＥＭ保護された標記化合物の遊離塩基を与え、これを明褐色の油状物として単離した（０．５７ｇ、９５％）。この生成物をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３mL）を加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残留物をメタノールと共蒸発させた。油性の残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた（０．１９ｇ、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４０
トリフルオロ酢酸との、８−ヒドロキシ−６−（１−メチルインドリン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの１：１塩
実施例３９と同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２ジオキサボロラン−２イル）インドリン（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン塩酸塩の代わりに）、炭酸カリウム溶液及びジオキサン（３０mL）と反応させた。クロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物の遊離塩基を単離し（７７％）、これをトリフルオロ酢酸と反応させた。蒸発及びトリチュレーション後、標記化合物を黄色の固体として単離した（３４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ２−ブロモ−６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５．０ｇ、２６mmol）をテトラクロロメタン（１００mL）に溶解し、塩／氷浴中で冷却した。温度を＜ −１０℃に保持しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．１ｇ、２９mmol）を少量ずつ加えた。１時間後、温度を０℃にし、反応混合物を１時間撹拌した。後処理として、重亜硫酸ナトリウム（１０％水溶液）及び酢酸エチルを加え、撹拌を３０分間続けた。有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜８８：１２）に付して、標記化合物を与え、これを赤色の油状物として単離した（５．７ｇ、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９／２７１［Ｍ］＋。
ｂ） ２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−ブロモ−６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（４．７ｇ、１７mmol、シアン化銅（Ｉ）（２．３ｇ、２６mmol）とジメチルホルムアミド（１５mL）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで抽出した。有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜７０：３０）に付して、標記化合物を明褐色の固体として与えた（３．８ｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−アミノ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、９．３mmol）を酢酸（５０mL）に溶解し、臭素（１．６ｇ、１０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残留物を分配し（酢酸エチル／水）、そして有機相をシリカ上に吸着させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜７０：３０）の精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（１．０ｇ、３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．９／２９２．７［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
濃硫酸（１．５mL）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．６８mmol）の溶液を、８０℃で４時間、次に室温で１６時間撹拌した。氷の添加後、ｐＨ ＞７になるまで重炭酸ナトリウムを加えた。抽出後処理（酢酸エチル／水）、続いてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９７：３）が、標記化合物を与え、これを白色の固体として単離した（０．１５ｇ、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．９／３１２．８［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ６−ブロモ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０ｇ、３．２mmol）、酢酸（３mL）及びトリエトキシメタン（３０mL）の混合物を、８０℃で１５０分間撹拌した。温度を１２０℃に上昇させ、撹拌を４時間続けた。混合物を室温にし、沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた（０．９５ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．８／３２０．８［Ｍ−Ｈ］−。
ｆ） ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５mL）中の６−ブロモ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．１６mmol）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M溶液０．３mL、０．３mmol）を加えた。０℃で９０分後、反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。すべての揮発物を蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として与えた（０．００６０ｇ、１３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．８／３０６．７［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４２
８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．６ｇ、３０mmol）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．９１ｇ、１０mmol）の混合物を、１３０℃に保持した浴中で加熱した。遊離されたメタノールを留去させた。４時間後、すべての揮発物を蒸発させ、残留物をシリカ上に吸着させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９５：５）に付した。標記化合物を褐色の油状物として単離した（１．７ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （Ｅ）−Ｎ’−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
クロロホルム（２００mL）中の（Ｅ）−Ｎ’−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１３．７ｇ、５６mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、温度を＜１０℃に維持して、Ｎ−ブロモスクシンイミドを数回に分けて加えた。２時間後、反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜３０：７０）に付して、標記化合物を白色の固体として与えた（６．３ｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４［Ｍ］＋。
ｃ） （Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
（Ｅ）−Ｎ’−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．６ｇ、５mmol）、シアン化銅（Ｉ）（０．６７ｇ、７．５mmol）及びジメチルホルムアミド（２mL）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（２０mL）での希釈後、混合物を濾過した。有機相を蒸発させて、油性の残留物を分配した（酢酸エチル／飽和塩化アンモニウム水溶液）。有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜０：１００）に付した。標記化合物を白色の固体として単離した（０．９５ｇ、７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） （Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４１ｄと同様にして、（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに）を、濃硫酸と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、標記化合物を白色の固体として単離した（４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
tert−ブタノール中の（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０２９ｇ、０．１０mmol）、カリウム tert−ブタノラート（０．０１７ｇ、０．１５mmol）の溶液を、９０℃で１時間撹拌した。濾過、水での洗浄及び乾燥が、標記化合物を白色の固体として与えた（０．０１６ｇ、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｆ） ８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４１ｆと同様にして、８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６−ブロモ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに）を、三臭化ホウ素と反応させた。蒸発及び重炭酸ナトリウム水溶液でのトリチュレーションが、標記化合物を白色の固体として与えた（５１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４３
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の６−ブロモ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４１ｅ）（（０．１５ｇ、０．４６mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（０．１１ｇ、０．１４mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０８５ｇ、０．６０mmol）及び炭酸カリウム水溶液（２M溶液３mL）の混合物を、９０℃で９０分間撹拌した。抽出後処理（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液）の後、有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９５：５）に付した。標記化合物を白色の固体として単離した（０．０９ｇ、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４１ｆと同様にして、６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６−ブロモ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに）を、三臭化ホウ素と反応させた。蒸発及び重炭酸ナトリウム水溶液でのトリチュレーションが、標記化合物を明紫色の固体として与えた（３０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４４
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ６−ブロモ−８−メトキシ−５−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
硝酸（６５％溶液１０mL）を氷浴中で冷却し、温度を＜１０℃に保持する速度で濃硫酸（１０mL）を加えた。温度を＜１０℃に保持して、６−ブロモ−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例２ａ）を少量ずつ加えた。混合物を氷浴中で１時間撹拌し、２０℃にし、そして氷（５０ｇ）に注いだ。濾過、水での洗浄及び乾燥が、標記化合物を灰色の固体として与えた（３．４ｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．０／２９８．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例４１ｆと同様にして、６−ブロモ−８−メトキシ−５−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６−ブロモ−８−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの代わりに）を、三臭化ホウ素と反応させた。蒸発及び重炭酸ナトリウム水溶液でのトリチュレーションが、標記化合物を灰色の固体として与えた（４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．７／２８３．８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４５
８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ５−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ．ピラゾール（ＣＡＳ登録番号３０４６９３−６８−３）（１．５ｇ、１２mmol）をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。温度を＜ −７０℃に保持して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M溶液１１mL）を滴下した。１時間後、ヨウ素（４．５ｇ、１８mmol）を加えた。温度を２０℃にし、撹拌を２時間続けた。反応混合物をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜０：１００）に付した。標記化合物を黄色の固体として単離した（０．３５ｇ、６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、５−ヨード−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を明褐色の油状物として得た（２７％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発、そして抽出後処理（酢酸エチル／水）、続いて分取ＨＰＬＣが、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．３［Ｍ−Ｈ］−
実施例４６
８−ヒドロキシ−６−（４−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ５−ヨード−４−メトキシメチル−２−メチル−チアゾール
メタノール（１０mL）中の４−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾール（ＣＡＳ登録番号４７８０３１−９６−８）（０．３３ｇ、２．３mmol）、硫酸銀（０．４３ｇ、１．４mmol）及びヨウ素（０．５９ｇ、２．３mmol）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。濾過後、有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜７０：３０）に付した。標記化合物を白色の固体として単離した（０．１６ｇ、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．９［Ｍ−ＯＣＨ３］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（４−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、５−ヨード−４−メトキシメチル−２−メチル−チアゾール（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を明褐色の油状物として得た（３５％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発、メタノールとの共蒸発、そして酢酸エチルでのトリチュレーションが、標記化合物を明褐色の固体として与えた（８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ−Ｈ］−
実施例４７
８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ４−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
メタノール（３０mL）中の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ．ピラゾール（ＣＡＳ登録番号３０４６９３−６８−３）（２．４ｇ、１９mmol）、硫酸銀（３．６ｇ、１１mmol）及びヨウ素（４．４ｇ、１９mmol）の懸濁液を、室温で４時間撹拌した。濾過後、有機相を蒸発させた。標記化合物を黄色の固体として単離し（６．５ｇ、１３６％）、そしてさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、４−ヨード−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を明褐色の油状物として得た（４２％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発、最初にメタノール、次に酢酸エチルでのトリチュレーションが、標記化合物を明灰色の固体として与えた（８８％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．０［Ｍ−Ｈ］−
実施例４８
６−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例２８ｂ／ｃと同様にして、ジオキサン中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２８ａ）、１−クロロ−２−ヨード−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１，２，３−トリフルオロ−５−ヨードベンゼンの代わりに）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドを、２M炭酸カリウム水溶液と反応させた。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を明黄色の油状物として得た（４４％）。トリフルオロ酢酸との反応、蒸発、メタノールでのトリチュレーション、次に分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．１［Ｍ−Ｈ］−
実施例４９
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−ブロモ−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の６−ブロモ−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０ｇ、３９mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液２．６ｇ、５９mmol）を５回に分けて加えた。混合物を６０℃で９０分間撹拌した。氷浴で冷却して、ＳＥＭ−クロリド（７．２ｇ、４３．１mmol）を滴下した。１時間後、温度を２０℃にし、撹拌を３日間続けた。すべての揮発物を蒸発させ、残留物を分配した（酢酸エチル／ブライン）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）に付し、ヘキサンでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた（７．２ｇ、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（８０mL）中の６−ブロモ−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、７．８mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１．９ｇ、２．３mmｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．４ｇ、１０mmol）及び炭酸カリウム（２M水溶液８mL）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。濾過後、すべての揮発物を蒸発させ、残留物を分配した（酢酸エチル／水）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜１０：９０）に付して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２．９ｇ、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
酢酸（３０mL）中の６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．６ｇ、６．４mmol）の溶液を、水浴中、室温で冷却した。臭素（１．２ｇ、７．７mmol）を滴下し、続いて硫酸銀（１．２ｇ、３．９mmol）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。トルエン（１００mL）加え、濾過後、すべての揮発物を蒸発させた。残留揮発物をトルエンとの共蒸発により除去した。シリカ上に吸着後、本化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜０：１００）により精製して、標記化合物を明褐色の泡状物として与えた（１．４ｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．０／４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、フェニルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を明黄色の油状物として単離した（９２％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、続いて後処理及び分取ＨＰＬＣ精製が、標記化合物を明緑色の固体として与えた（６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０／５１
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン及び７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５−ｐ−トリル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン及び７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１０mL）中の５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．４２mmol））（実施例４９ｃ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（０．１０ｇ、０．１３mmol）、ｐ−トリルボロン酸（０．０７４ｇ、０．５４mmol）及び炭酸カリウム（２M水溶液の２mL）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。濾過後、すべての揮発物を蒸発させ、残留物を分配した（酢酸エチル／ブライン）。有機相をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜２５：７５）に付して、標記化合物を明褐色の油状物として与えた（０．１８ｇ、８７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン及び７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５−ｐ−トリル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１８ｇ、０．３６mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の２M溶液２mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。すべての揮発物の蒸発後、残留物を分取ＨＰＬＣ：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mmにより精製した。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０。６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色の固体として得た（０．０２２ｇ、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらに、７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、白色の固体として単離した（０．０３７ｇ、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．９／４２４．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５２
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を明黄色の油状物として単離した（８２％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、続いて後処理及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液でのトリチュレーションが、標記化合物を白色の固体として与えた（４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５３
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を明黄色の油状物として単離した（８４％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、続いて後処理及び分取ＨＰＬＣ精製が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル
ａ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）（０．２ｇ、０．４２mmol）、Ｌ−プロリン（０．０４８ｇ、０．４２mmol）及びシアン化銅（Ｉ）の混合物を、１２０℃で６時間反応させ、次に撹拌を１００℃で１６時間続けた。すべての揮発物の蒸発後、残留物を分配した（酢酸エチル／水）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：００〜０：１００）に付して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．１１ｇ、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−。
ｂ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル
６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．２３mmol）を、ジクロロメタン（５mL）に溶解し、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M溶液２mL）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、すべての揮発物を蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートした。分取ＨＰＬＣ精製：Gemini Axia ５μＣ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mm。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０が、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ベンズアミド
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、４−（ジエチルカルバモイル）フェニルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（６２％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、続いて後処理及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液でのトリチュレーションが、標記化合物を明紫色の固体として与えた（６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、ピリジン−４−イルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を明褐色の油状物として単離した（７２％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、後処理、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートした。分取ＨＰＬＣ精製：Gemini Axia ５μ Ｃ１８Ａ １１０Ａ １００×３０mm。グラジエント（水中０．１％ギ酸）／メタノール＝１０／９０〜４０／６０が、標記化合物を明褐色の固体として与えた（８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を明黄色の油状物として単離した（５７％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、後処理、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でリチュレートした。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を明黄色の油状物として単離した（７５％）。さらに、三臭化ホウ素での反応、後処理、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートした。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（７０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５９
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、２−モルホリノピリジン−４−イルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を黄色の油状物として単離した（７１％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、後処理、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートした。標記化合物を明緑色の固体として得た（４７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
トリフルオロ酢酸との、６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの１：１塩
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、２−ジメチルアミノピリジン−５−イルボロン酸（ＣＡＳ登録番号５７９５２５−４６−５）（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液（２．５当量）及びジオキサン（ジメチルホルムアミドの代わりに）と反応させた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（８１％）。実施例７ｃと同様にして、トリフルオロ酢酸での処理及びすべての揮発物の蒸発が、標記化合物を与え、これを酢酸エチルで繰り返されたトリチュレーションにより精製した。標記化合物を白色の固体として得た（６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を無色の油状物として単離した（９５％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、後処理、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートした。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
８−ヒドロキシ−６−（６−モルホリノピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、６−モルホリノピリジン−２イルボロン酸（ＣＡＳ登録番号１３１０３８５−０４−６）（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液（２．５当量）及びジオキサン（ジメチルホルムアミドの代わりに）と反応させた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物をオフホワイトの固体として単離した（４５％）。実施例７ｃと同様にして、トリフルオロ酢酸での処理、すべての揮発物の蒸発、メタノールとの共蒸発及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液でのトリチュレーションが、標記化合物を与え、これを酢酸エチルで繰り返されたトリチュレーションにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（７３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
８−ヒドロキシ−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７ｂ／ｃと同様にして、６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（実施例７ａ）を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド、６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号１３１０４０４−１８−２）（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イルボロン酸の代わりに）、２M炭酸カリウム水溶液（２．５当量）及びジオキサン（ジメチルホルムアミドの代わりに）と反応させた。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。抽出後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、ＳＥＭ保護された標記化合物を無色の油状物として単離した（７％）。実施例７ｃと同様にして、トリフルオロ酢酸での処理、すべての揮発物の蒸発、メタノールとの共蒸発及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液でのトリチュレーションが、標記化合物を与え、これを酢酸エチルでのトリチュレーションにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ベンゾニトリル
実施例５０ａ／ｂと同様にして、５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４９ｃ）を、ジオキサン中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体、４−シアノフェニルボロン酸（ｐ−トリルボロン酸の代わりに）及び炭酸カリウム（２M水溶液）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィーでの精製後、（メチル及びＳＥＭ）ビス−保護された標記化合物を明黄色の油状物として単離した（６９％）。さらに、三臭化ホウ素との反応、後処理、そして酢酸エチルでトリチュレートした。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６５
８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ベンジル ２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−５−ヨードベンゾアート
ベンジル ２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ベンゾアート（１５．０ｇ、４５．０mmol、ＣＡＳ１０３９２９−６４−２）及び酢酸ナトリウム（１１．２ｇ、１３５mmol）を、アルゴン下、室温で酢酸（２７０mL）と合わせて、無色の懸濁液を与えた。塩化ヨウ素（１４．６ｇ、９０．０mmol）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル／水での抽出及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液での洗浄及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）が、標記化合物を無色の固体として生成した（９．２ｇ、４５％）。1H-NMR (CDCl3): 5.04 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.1 (br s, 2H), 7.125 (d, J=3Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 10H), 7.835 (d, J=3Hz, 1H)。
ｂ） ２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−５−ヨード安息香酸
ベンジル ２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−５−ヨードベンゾアート（９．２ｇ、２０．０mmol）をメタノール（１９５mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を水（０．５mL）で希釈し、水酸化リチウム一水和物（２．１４ｇ、５０．１mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、そして２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１N塩酸及び緩衝液ｐＨ７を用いて１０℃で中和し、そして濾過した。残留物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（７．０２ｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−（ベンジルオキシ）−６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−５−ヨード安息香酸（７．００ｇ、１９．０mmol）をホルムアミド（２５０mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を１５５℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を、２０℃に冷却した。沈殿した結晶を濾過し、酢酸エチルで、次にヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した（６．０ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２６mmol）及びＮ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０３ｇ、０．２６mmol）の溶液に、メチルリチウム（ＴＨＦ中１．６M、０．１７mL、０．２６mmol）、そして５分後、tert−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、０．３３mL、０．５３mmol）を−７８℃で加えた。１時間後、４−メチルベンズアルデヒド（０．０３ｇ、０．２６mmol）を加え、混合物が室温に温まるまで撹拌を続けた。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９９：１〜９５：５）が、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．０１ｇ、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１．０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０３mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．１３mL、０．１３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌し、酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９８：２〜９０：１０）が、標記化合物を粘性の油状物として生成した（０．００７ｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
８−ヒドロキシ−６−（４−メチルベンゾイル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ８−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルベンゾイル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．１９mmol）及び二酸化マンガン（０．４０ｇ、４．６３mmol）を、室温で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２ｇ、２３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（４−メチルベンゾイル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２．０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−（４−メチルベンゾイル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０２ｇ、０．０４mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．２２mL、０．２２mmol）の溶液を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）が、標記化合物を明黄色の固体として生成した（０．００４ｇ、３６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６７
８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（７５mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．３２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１１ｇ、２．６４mmol）及びＮ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．１５ｇ、０．２０mL、１．３２mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、１．６５mL、２．６４mmol）を加えた。１時間後、ベンズアルデヒド（０．７０ｇ、０．６７mL、６．６１mmol）を加え、混合物を室温まで温めた。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．２２ｇ、４６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（５０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１４mmol）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、０．０１５mg、０．０１４mmol）を加えた。混合物を一晩水素化し、濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として生成した（０．０２ｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６８
６−ベンゾイル−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ６−ベンゾイル−８−（ベンジルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１２３mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４７mmol）の溶液に、二酸化マンガン（１．０３ｇ、１１．９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜９５：５）により精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．１３ｇ、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−ベンゾイル−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ジクロロメタン（５．７５mL）中の６−ベンゾイル−８−（ベンジルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１３mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．６５mL、０．６５mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２ｇ、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
８−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例７ａ、０．４５ｇ、０．９０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ、０．０５mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（０．０２ｇ、０．０９mmol）を、トルエン（１７．９mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。トリブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スズ（０．３７ｇ、０．９９mmol）を加え、そして反応混合物を２時間還流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、０．０９mmol）を加え、反応混合物を３時間還流し、次に室温まで冷やした。フッ化カリウム水溶液（２０％、５mL）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜７０：３０）が、標記化合物を明黄色の固体として生成した（０．３０ｇ、６６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１２mmol）を、酢酸エチル（５mL）及びパラジウム担持炭（１０％、６．０mg）と合わせた。反応物を２５℃で１５時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を留去して、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．０６１ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロキナゾリン−４（１Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１１mmol）及び４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（０．０４ｇ、０．１６mmol）を、酢酸エチル（２mL）と合わせて、褐色の溶液を与えた。反応混合物を、２５℃で４時間撹拌した。粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０）により精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．０４ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ８−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０７mmol）を、ジクロロメタン（１mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸（１．００mL）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２mL）でトリチュレートし、濾過して、標記化合物を明灰色の固体として生成した（０．０２ｇ、７５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７０
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
密閉したガラスの管中で、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例６９ａ、０．０３ｇ、０．０５mmol）、ギ酸（２．４４ｇ、２．００mL、５３．０mmol）及び水（０．２０ｇ、１１．１mmol）を合わせて、黄色の溶液を与えた。混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。トルエンを加え、３回留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
８−ヒドロキシ−６−（３−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（３−（メトキシメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（５mL）及び水（０．５mL）中の６−ブロモ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１０ｇ、０．２０mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）、３−（メトキシメチル）フェニルボロン酸（０．０４ｇ、０．２６mmol）及び炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４mmol）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）が、標記化合物を明黄色の固体として生成した（０．０６ｇ、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（３−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ギ酸（９mL）及び水（１mL）中の６−（３−（メトキシメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．２５mmol）を、１００℃で２時間撹拌した。揮発物を留去した。トルエンを加え、２回留去して、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．０７ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１ｇ、０．０１mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（０．００４mg、０．０２mmol）を、トルエン（２．４mL）と合わせた。５−メチル−２−（トリブチルスタニル）チアゾール（０．０８ｇ、０．２０mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２mmol）を加え、反応混合物を２４時間還流し、次に室温で週末にかけて撹拌した。フッ化カリウム水溶液（２０％、１０mL）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０３ｇ、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ギ酸（１１．１ｇ、９．２２mL、２４０mmol）及び水（１．０mL）中の６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．０５mmol）を、９０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を留去した。メタノールを加え、留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−ブロモ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．５０ｇ、２．９９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３０mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（０．０７ｇ、０．３０mmol）を、トルエン（３５mL）と合わせて、橙色の懸濁液を与えた。１−メチル−２−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１１ｇ、２．９９mmol）を加え、反応混合物を２０時間還流した。フッ化カリウム水溶液（２０％、１５０mL）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜９０：１０及びジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜８０：２０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．１６ｇ、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ギ酸（１２．４ｇ、１０．３mL、２６９mmol）及び水（１．１mL）中の６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．０５mmol）を、９０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を留去した。メタノールを加え、留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
８−ヒドロキシ−６−ニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２６mmol）に、Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０３ｇ、０．０４mL、０．２６mmol）及び水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５３mmol）を加えて、ベージュ色の懸濁液を与えた。４５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド錯体（テトラヒドロフラン中１４％、０．４４mL、０．５３mmol）を加えて、ベージュ色の懸濁液を与えた。０℃で３０分間撹拌した後、新たに蒸留したニコチンアルデヒド（０．１４ｇ、０．１２mL、１．３２mmol）を加え、反応混合物を室温まで一晩温めて、黄色の懸濁液を与えた。メタノール（０．５mL）の添加及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０７ｇ、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ８−（ベンジルオキシ）−６−ニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１００mL）中で懸濁した８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．２０mmol）に、酸化マンガン（IV）（０．４４ｇ、５．０１mmol）を加えて、黒色の懸濁液を与えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０４ｇ、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−ニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−ニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１１mmol）に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．５３mL、０．５３mmol）を室温で加えて、黄色の懸濁液を与えた。混合物を、一晩撹拌した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．５３mL、０．５３mmol）を再び加え、撹拌を続けた。濾過が、標記化合物を明褐色の固体としてもたらした（０．０４ｇ、定量）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．７［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７５
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ａ） Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．０２５ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１５ｇ、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００４ｇ、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００５ｇ、１２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．００５ｇ、０．０１mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
エチル ２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
ａ） ４−メチル−２−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−２−メチル−シクロペンタ−１，３−ジエンカルボン酸エチルエステル（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） エチル ２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の４−メチル−２−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００２ｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
メチル ５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラート
ａ） メチル ４−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） メチル ５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラート
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中のメチル ４−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。（０．００３ｇ、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０２ｇ、０．１０mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００５ｇ、１１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の２−ブロモ−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２ｇ、４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０２ｇ、０．０３mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００３ｇ、３３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
メチル ２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
ａ） メチル ２−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（１mL）中の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１５ｇ、３２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） メチル ２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中のメチル ２−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００２ｇ、２４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
８−ヒドロキシ−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（２−メチルチアゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−２−メチル−チアゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００６ｇ、１４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（２−メチルチアゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
８−ヒドロキシ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００８ｇ、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００６ｇ、１４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
メチル ４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ａ） メチル １−メチル−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） メチル ４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中のメチル １−メチル−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００３ｇ、５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
８−ヒドロキシ−６−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリジン（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中のメチル １−メチル−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００３ｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（チアゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−ブロモ−チアゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（チアゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００２ｇ、３１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（チアゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−チアゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、１８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（チアゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００３ｇ、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
８−ヒドロキシ−６−（イソチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（イソチアゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の４−ブロモ−イソチアゾール（０．０２ｇ、０．１mmol）、（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０８mmol、実施例２８）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２５mmol）及び水（０．２mL）の懸濁液を、密閉管中で１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、１６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（イソチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水（０．２mL）及びギ酸（１．８mL）中の６−（イソチアゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０１ｇ、０．０２mmol）を、１００℃で２時間、そして次に８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００２ｇ、１４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
８−ヒドロキシ−６−イソニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２０．０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２６mmol）に、Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０３ｇ、０．０４mL、０．２６mmol）及び水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５３mmol）を加えて、ベージュ色の懸濁液を与えた。４５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド − 塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１４％、０．４４mL、０．５３mmol）を加えて、ベージュ色の懸濁液を与えた。０℃で３０分間撹拌した後、新たに蒸留したイソニコチンアルデヒド（０．１４ｇ、０．１２mL、１．３２mmol）を加え、そして反応混合物を室温まで一晩温め、黄色の懸濁液を与えた。メタノール（０．５mL）の添加及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９８：２）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０６ｇ、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−（ベンジルオキシ）−６−イソニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１００mL）中で懸濁した８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１８mmol）に、酸化マンガン（IV）（０．３９ｇ、５．０１mmol）を加えて、黒色の懸濁液を与えた。混合物を室温で一晩撹拌した。濾過し、溶媒を留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０４ｇ、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−イソニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（７０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−イソニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１０mmol）に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．５２mL、０．５２mmol）を室温で加えて、黄色の懸濁液を与えた。混合物を一晩撹拌した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．５２mL、０．５２mmol）を再び加え、撹拌を続けた。濾過が、標記化合物を明褐色の固体としてもたらした（０．０１ｇ、２９％．）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２０．０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２６mmol）に、Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０３ｇ、０．０４mL、０．２６mmol）及び水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５３mmol）を加えて、ベージュ色の懸濁液を与えた。１．５時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、そしてイソプロピルマグネシウムクロリド − 塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１４％、０．４４mL、０．５３mmol）を加えて、ベージュ色の懸濁液を与えた。０℃で４５分間撹拌した後、５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（０．１７ｇ、０．１４mL、１．３２mmol）を加え、そして反応混合物を室温まで温め、黄色の懸濁液を与えた。メタノール（０．５mL）の添加及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９８：２〜９０：１０）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０５ｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−（ベンジルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１００mL）中で懸濁した８−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシ（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１４mmol）に、酸化マンガン（IV）（０．３１ｇ、３．５７mmol）を加えて、黒色の懸濁液を与えた。混合物を室温で一晩撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０５ｇ、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（７０mL）中の８−（ベンジルオキシ）−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１３mmol）に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．６６mL、０．６６mmol）を室温で加えて、黄色の懸濁液を与えた。混合物を３時間撹拌し、次にメタノールでクエンチした。クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜６６：４０）が、標記化合物を明褐色の固体として届けた（０．０１ｇ、３９％．）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
６−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（６mL）及び水（０．６mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２７mmol）及び４−ブロモ−１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７ｇ、０．２７mmol）及び炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２mmol）の溶液を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜６０：４０）が、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．０５ｇ、３１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．０９mmol）に、水及びギ酸を加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を留去して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．０３ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（６mL）及び水（０．６mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２７mmol）及び５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．０６ｇ、０．２７mmol）及び炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．０３mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。濾過及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜８０：２０）が、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．０４ｇ、２７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０７mmol）に、水（０．３mL）及びギ酸（３．０mL）を加えた。反応混合物を、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９７
８−ヒドロキシ−６−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ４−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸
メチル ４−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−カルボキシラート（０．５０ｇ、０．８７mmol）に、メタノール（１．０mL）、水（３．０mL）、テトラヒドロフラン（３．０mL）及び水酸化リチウム（０．０４ｇ、１．７３mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル／水性緩衝液（ｐＨ７）で抽出して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．２２ｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（５．０mL）中の４−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１８mmol）、ピペリジン（０．０２ｇ、０．０２mL、０．２１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ、０．０６mL、０．０４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．０７ｇ、０．１８mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）が、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．１１ｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．１７mmol）に、水（１．０mL）及びギ酸（９．０mL）を加えた。反応混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。溶媒を留去して、標記化合物を明灰色の固体として生成した（０．０５ｇ、９０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
６−（２−ベンジルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（２−ベンジルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（６mL）及び水（０．３mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．３０mmol）及び１−ベンジル−２−ブロモベンゼン（０．０５ｇ、０．２０mmol）及び炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．０４mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を、９０℃で６時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１：３〜１：２１）が、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（０．０８ｇ、６８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（２−ベンジルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−ベンジルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１４mmol）に、水（１．０mL）及びギ酸（９．０mL）を加えた。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０４ｇ、９５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９９
６−（２−ベンゾイルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（２−ベンゾイルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（５mL）及び水（０．３mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．２９mmol）及び（２−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン（０．０５ｇ、０．１９mmol）及び炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．０４mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１：３〜１：１）が、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（０．１１ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（２−ベンゾイルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−ベンゾイルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．１１mmol）に、水（０．５mL）及びギ酸（４．５mL）を加えた。反応混合物を、１００℃で０．５時間撹拌した。溶媒を留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２ｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１００
６−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（５mL）及び水（０．５mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２７mmol）及び１−ブロモ−４−（ペンタフルオロpentafluorスルファニル）ベンゼン（０．０５ｇ、０．１８mmol）及び炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．０４mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で８．５時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９９：１〜９８：２）が、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．１０ｇ、８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．１６mmol）に、水（１．０mL）及びギ酸（９．０mL）を加えた。反応混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。溶媒を留去して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０４ｇ、６２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０１
５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ５−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン
８０℃で、エタノール（４．０mL）中の４−クロロ−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（ＣＡＳ６０７０６−０７−２、０．４３ｇ、２．０１mmol）の溶液に、エタノール（４．０mL）中の臭素（０．６４ｇ、４．０２mmol）の溶液を４５分間加えた。反応混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜６０：４０）が、標記化合物を暗赤色の固体として生成した（０．３ｇ、４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．９、３１０．９［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
ｂ） ４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン
２０mLの管中で、５−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（０．１７ｇ、０．５０mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．７５mmol）及び炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５０mmol）を、アルゴン下、ジオキサン（８mL）及び水（０．８mL）と合わせて、褐色の懸濁液として与えた。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０４ｇ、０．０５mmol）を加え、排気及びアルゴンでのフラッシングを繰り返し、そして混合物を１００℃に１８時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）により精製して、標記化合物を赤色の固体として生成した（０．０６ｇ、３８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．８［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ４−アミノ−２−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（０．０３ｇ、０．１mmol）を、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．９７mL、０．９７mmol）に懸濁した。過酸化水素（０．０４mL、０．０４mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。次に、それを０℃に冷却し、酢酸（０．０６ｇ、０．０６mL、０．９７mmol）及び３N塩酸（０．３２mL、０．９７mmol）を加えた。沈殿物を回収し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２ｇ、６５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．８［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４−アミノ−２−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシビフェニル−３−カルボン酸（０．０２ｇ、０．０６mmol）を、ホルムアミド（２．６ｇ、２．３mL、５８mmol）と合わせて、無色の溶液を与えた。混合物を、１５５℃で５時間加熱した。蒸留によるホルムアミドの除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．００２ｇ、１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
１０mLの丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（２．０mL）中の５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．２３mmol）及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、１．６１mL、１．６１mmol）を、室温で１８時間撹拌した。メタノールの添加、蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０３ｇ、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０２
５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン
２０mLの管中で、５−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（０．１７ｇ、０．５０mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．７５mmol）及び炭酸カリウム（６９．１mg、０．５０mmol）を、ジオキサン（８mL）及び水（０．８mL）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０４ｇ、０．０５mmol）を加え、混合物を１００℃で１８時間加熱した。クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）が、標記化合物を赤色の固体として（０．０５ｇ、２８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１［Ｍ−Ｈ］−、及び４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（０．０６ｇ、３８％）の画分、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．８［Ｍ−Ｈ］−を生成した。
ｂ） ４’−アミノ−４，４’’−ジフルオロ−５’−メトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’−カルボン酸
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（０．２０ｇ、０．５５mmol）を、１N水酸化ナトリウム水溶液（５．４７mL、５．４７mmol）に懸濁した。過酸化水素（０．２３mL、２．１９mmol）の溶液加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、それを０℃に冷却し、酢酸（０．３３ｇ、０．３２mL、５．４７mmol）及び３N塩酸（１．８２mL、５．５mmol）を加えた。沈殿物を回収し、クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）により精製して、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０８ｇ、３９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４’−アミノ−４，４’’−ジフルオロ−５’−メトキシ−［１，１’；２’，１’’］テルフェニル−３’−カルボン酸（０．０７ｇ、０．２０mmol）を、ホルムアミド（１．８３ｇ、１．６１mL、４０．５mmol）と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を１５５℃で５時間加熱した。蒸留によるホルムアミドの除去及びクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜５：９５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０３ｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５．０mL）中の５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１２mmol）及び三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．８７mL、０．８７mmol）を、室温で３時間撹拌した。メタノールの添加、蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０３ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０３
８−ヒドロキシ−６−［３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ６−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（５．５mL）中の４−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸（０．０８ｇ、０．１４mmol）、１−メチルピペラジン（０．０２ｇ、０．０２mL、０．１７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ、０．０５mL、０．０３mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．０５ｇ、０．１４mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９８：２〜９５：５）が、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．０６ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−［３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．０９mmol）に、水（３．０mL）及びギ酸（２７mL）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルでの抽出が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０１ｇ、２０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
Ｎ−（５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
ａ） Ｎ−（６−（メトキシメチル）−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
ジメチルホルムアミド（４mL）及び水（０．４mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．３３mmol）及びＮ−（５−ブロモ−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（０．１０ｇ、０．３３mmol）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、０．１０mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）が、標記化合物を褐色の油状物として生成した（０．１１ｇ、５０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−（５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
Ｎ−（６−（メトキシメチル）−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（０．１１ｇ、０．１６mmol）を、ギ酸（９mL）及び水（１mL）と合わせ、１００℃で２時間加熱した。メタノールの添加、蒸留による溶媒の除去及びジエチルエーテル（１mL）でのトリチュレーションが、標記化合物を灰色の固体として生成した（０．０５ｇ、７２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ７−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン
４−ブロモ−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（ＣＡＳ６７３０３−３８−２、１．２８ｇ、５．００mmol）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（０．６９ｇ、５．００mmol）及び炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．００mmol）を、ジオキサン（７０mL）及び水（７．０mL）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．３７ｇ、０．５０mmol）加え、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜１０：９０）が、標記化合物を赤色の固体として生成した（０．９５ｇ、７１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．８［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−ブロモ−７−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン
酢酸（１６mL）中の７−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジ−オン（０．８１ｇ、３．０２mmol）の溶液に、臭素（０．９７ｇ、６．０４mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に８０℃に２０時間加熱した。濾過及びジエチルエーテルでのトリチュレーションが、標記化合物を褐色の固体として生成した（１．０ｇ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．９、３４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）安息香酸
５−ブロモ−７−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（０．１５ｇ、０．４３mmol）を、１N水酸化ナトリウム水溶液（４．３２mL、４．３２mmol）に懸濁した。過酸化水素（０．１８mL、１．７３mmol）の溶液を０℃で加え、次に反応混合物を室温で２０分間撹拌した。０℃で、酢酸（０．２６ｇ、０．２５mL、４．３２mmol）及び３N塩酸（１．４４mL、４．３２mmol）を加えた。沈殿物を濾過して、標記化合物を褐色の固体として生成した（０．１０ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．０、３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）安息香酸（０．３２ｇ、０．９５mmol）及びホルムアミド（１．７１ｇ、１．５１mL、３８．０mmol）を、マイクロ波中で１６０℃で４５分間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜２０：８０及びシリカゲル、メタノール／酢酸エチル＝０：１００〜１００：０及びＨＰＬＣ、Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％トリエチルアミン）＝２０：８０〜９５：５）により精製して、標記化合物を褐色の油状物として生成した（０．０１ｇ、４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．０、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（メトキシメチル）ベンズアミド ２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）安息香酸
テトラヒドロフラン（４０mL）及びＭｅＯＨ（２．５mL）中のメチル ３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンゾアート（０．８０ｇ、１．３３mmol）及び１N水酸化リチウム水溶液（５０．０mL、５０．０mmol）を、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液／水＝１：３（４５０mL）での酸性化及び酢酸エチルでの抽出が、標記化合物を無色の固体として生成した（０．６５ｇ、８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（６mL）中の３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）安息香酸（０．１５ｇ、０．２６mmol）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリイソプロピルエタン−１，２−ジアミン（０．０５ｇ、０．２６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｇ、０．２２mL、１．２８mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．１９ｇ、０．５１mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）が、標記化合物を無色の油状物として生成した（０．０８ｇ、４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（メトキシメチル）ベンズアミド ２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（２mL）中のＮ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンズアミド（０．０８ｇ、０．１０mmol）に、トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２mL、２６．０mmol）をゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３×５mL）で処理した。ジエチルエーテル（１mL）でのトリチュレーションが、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．０５ｇ、７６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
８−ヒドロキシ−６−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンテトラキス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
ａ） ６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（２５mL）及び水（０．２mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．８０ｇ、３．２９mmol）及び（４−ブロモ−３−（メトキシメチル）フェニル）メタノール（０．７６ｇ、３．２９mmol）及び炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８７mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．２４ｇ、０．３３mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）が、標記化合物を褐色の油状物として生成した（１．１８ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンジル メタンスルホナート
６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３３ｇ、０．５２mol）及びトリエチルアミン（０．１１ｇ、０．１５mL、０．６８mmol）に、メタンスルホニルクロリド（０．０８ｇ、０．０５mL、０．６８mmol）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）に注いだ。ジクロロメタンでの抽出が、標記化合物を褐色の油状物として生成した（０．３５ｇ、９３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−イソプロピルピペラジン（０．０７ｇ、０．５４mmol）、炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６１mmol）、３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンジルメタンスルホナート（０．３５ｇ、０．５４mmol）を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１００：０〜７０：３０）が、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（０．１２ｇ、３２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８２．３［Ｍ−Ｈ］−。第２の画分を単離し、３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンジル ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート（０．０６ｇ、１４％、明黄色の油状物）として同定した、ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２６．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ８−ヒドロキシ−６−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンテトラキス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
ジクロロメタン（３mL）中の６−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．１６mmol）及びトリフルオロ酢酸（２．２２ｇ、１．５mL、１９．５mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物をメタノール（３×５mL）で処理した。ジエチルエーテル／ペンタン（２mL）でのトリチュレーションが、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．０９ｇ、６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
８−ヒドロキシ−６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３９ｇ、０．７１mmｏｌ）及び５−ブロモ−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１８ｇ、０．７１mmol）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１２mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０５ｇ、０．０７mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜３０：７０、続いてメタノール）が、標記化合物を褐色の油状物として生成した（０．２７ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
１０mLの丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（５mL）中の６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２６ｇ、０．４４mmol）及びトリフルオロ酢酸（２．９８ｇ、２．０２mL、２６．２mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物をジエチルエーテル（２mL）でトリチュレートして、標記化合物を灰色の固体として生成した（０．２０ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−（メトキシメチル）ベンジル ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
ジクロロメタン（３mL）中の３−（メトキシメチル）−４−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンジル ４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート（０．０６ｇ、０．０８mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１mL、１３．０mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物をジエチルエーテル（１mL）でトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．０５ｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
８−ヒドロキシ−６−（２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
ａ） ６−（２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（３０mL）及び水（３mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．９０ｇ、１．６４mmol）及び３−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピリジン（０．３３ｇ、１．６４mmol）及び炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６４mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．２７ｇ、０．３３mmol）で処理した。反応混合物を、１３０℃で１．５時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜５：９５、続いてシリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１５：８５〜１００：０）が、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．６５ｇ、７３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２．４［Ｍ＋Ａｃ］−。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．６４ｇ、１．１８mmol）及びトリフルオロ酢酸（４．０３ｇ、２．７２mL、３５．３mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物をジエチルエーテル（１mL）でトリチュレートして、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．４９ｇ、８１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；トリフルオロ酢酸との化合物
ａ） ６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（８mL）及び水（０．８mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．１８mmol）及び１−（３−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン（０．０６ｇ、０．１８mmｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０８ｇ、０．０５mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０２mmol）で処理した。反応混合物を、９０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜１０：９０）が、標記化合物を褐色の固体として生成した（０．０７ｇ、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；トリフルオロ酢酸を含む化合物
ジクロロメタン（１．６mL）中の６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．０９mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１．０mL、０．０１mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物をジエチルエーテル／ペンタン（１mL）でトリチュレートして、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．０２ｇ、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１２
６−（２−アセチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（２−アセチルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（６０mL）及び水（６mL）中の６−ブロモ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．６０ｇ、１．２０mmol）及び２−アセチルフェニルボロン酸（０．２９ｇ、１．７９mmol）及び炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０９ｇ、０．１２mmol）で処理した。反応混合物を、９５℃で３時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜６０：４０）が、標記化合物を黄色の油状物として生成した（０．５１ｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．５［Ｍ＋Ａｃ］−。
ｂ） ６−（２−アセチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（２−アセチルフェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９２mmol）及びトリフルオロ酢酸（３．１５ｇ、２．１３mL，２７．６mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．１８ｇ、６８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
８−ヒドロキシ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
−７４℃で、テトラヒドロフラン（１０mL）中の６−（２−アセチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．３９mmol）に、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中の溶液、０．１９mL、０．４７mmol）を加え、混合物を室温まで温めた。さらなるメチルマグネシウムクロリド（０．１９mL、０．４７mmol）を加え、混合物を２０時間還流した。メタノールでクエンチした後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）に加え、そして酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）が、標記化合物を白色の固体として生成した（０．０２ｇ、１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルファニルメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ６−（２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、１．８２mmol）及び２−ブロモベンジル）（メチル）スルファン（０．３９ｇ、１．８２mmol）及び炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．４７mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．１３ｇ、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜１００：０）が、標記化合物を黄色の油状物として生成した（０．５５ｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルファニルメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（３mL）中の６−（２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．０４ｇ、０．０６mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１．０mL、１３．０mmol）を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、メタノールを加えた。蒸留による溶媒の除去が、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．０３ｇ、９７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１３ｇ、０．２３mmol）に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．０９ｇ、０．５１mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。飽和重炭酸水溶液及び酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）が、標記化合物を黄色の油状物として生成した（０．０４ｇ、２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（２mL）中の６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４mg、０．０６mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．７４ｇ、０．５mL、６．４９mmol）を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、メタノールを加えた。蒸留による溶媒の除去が、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．３ｇ、９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
８−ヒドロキシ−６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ６−（２−（２−（メチルチオ）エチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９１mmol）及び２−ブロモフェネチル）（メチル）スルファン（０．２１ｇ、０．９１mmol）及び炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７３mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０７ｇ、０．０９mmol）で処理した。反応混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）が、標記化合物を黄色の油状物として生成した（０．４５ｇ、８６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（２−（２−（メチルチオ）エチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．４４ｇ、０．７７mmol）に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２９ｇ、１．６９mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）が、標記化合物を黄色の油状物として生成した（０．３９ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０６mmol）及びトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２．０mL、２６mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、メタノールを加えた。蒸留による溶媒の除去が、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．２２ｇ、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
６−ブロモ−５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．５０ｇ、５．８８mmol）を、硫酸（６６．２ｇ、３６mL、６７５mmol）と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。室温で、１−クロロピロリジン−２，５−ジ−オン（１．１８ｇ、８．８２mmol）を数回に分けて１０分間かけて加えた。１５分間撹拌した後、２つの抽出物を十分に溶解した。混合物を、室温で２３時間撹拌した。溶液（１２mL）の一部を、反応制御のために除去した。さらなる１−クロロピロリジン−２，５−ジ−オン（０．７９ｇ、５．８８mmol）を加え、混合物を５０℃で８０時間、次に６０℃で１．５時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を氷／水に加え、水酸化アンモニウム水溶液（２５％、１００mL）を、温度を１０℃未満に保持して加えた。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１．１４ｇ、６７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．６［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−ブロモ−５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．２２mmol）を、臭化水素酸水溶液（１０．４ｇ、７mL、７９．９mmol）と合わせ、１４０℃に加熱して、橙色の溶液を与えた。混合物を１４０℃で２３時間撹拌した。室温に冷やした後に沈殿物が形成した。濾過及び乾燥（デシケータ）が、標記化合物を灰色の固体として生成した（０．０４ｇ、５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．７［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１８
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（２．００ｇ、１５．５mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．３５ｇ、３．２４mL、２３．２mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（３．２５ｇ、２．１５mL、１５．５mmol）を、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、１M塩酸水溶液、飽和重炭酸水溶液及びブラインで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）が、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（１．５５ｇ、５５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エタノール
ボランテトラヒドロフラン錯体（１．６mL、１．６mmol）に、テトラヒドロフラン（３mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．２０ｇ、０．８９mmol）を０℃でゆっくり加えた。次に、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、そして６N塩酸水溶液でクエンチした。溶媒を蒸留により除去し、水（１０mL）を加えた。酢酸エチルによる抽出、及びクロマトグラフィーが、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（０．１７ｇ、９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エタノール（０．１４ｇ、０．６４mmol）に、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、０．８３μmol）を加え、混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（２mL）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（０．１８ｇ、０．７０mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜１００：０）が、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（０．１５ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．２、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（５mL）及び水（０．５mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．１３mmol）及び４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン（０．０５ｇ、０．１３mmol）及び炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．３９mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０１ｇ、０．０１mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜５０：５０）が、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（０．０４ｇ、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（３mL）中の６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０６mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．７４ｇ、０．５mL、０．０１mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、メタノールを加えた。蒸留による溶媒の除去が、標記化合物を明灰色の固体として生成した（０．０３ｇ、９１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−ブロモ−５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５４mL）中の６−ブロモ−５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン臭化水素酸（１．８０ｇ、５．０５mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５７ｇ、６．０５mL、３５．４mmol）を室温で加えた。混合物を１５分間撹拌し、１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（１．８９ｇ、１．７２mL、１５．２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、再び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｇ、１．７３mL、１０．０mmol）及び１−クロロメトキシ−２−メトキシ−エタン（０．６３ｇ、０．５７mL、５．１０mmol）を加え、そして撹拌を３時間続けた。混合物を水（７５mL）に加えた。ジクロロメタンでの抽出、及びジエチルエーテルでのトリチュレーションが、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．９８ｇ、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．１、４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（２−（メチルチオメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の６−ブロモ−５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．６６mmol）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（メチルチオメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８ｇ、０．６６mmol）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．９９mmol）に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０５ｇ、０．０７mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜２０：１００）が、標記化合物を褐色の油状物として生成した（０．３３ｇ、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１５mL）中の５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（２−（メチルチオメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．３９mmol）に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１５ｇ、０．８６mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物を２５℃まで温め、１時間撹拌した。飽和重炭酸水溶液及び酢酸エチルでの抽出、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜２０：８０）が、標記化合物を褐色の固体として生成した（０．１１ｇ、５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．２１mmol）及びトリフルオロ酢酸（５．０mL）及び水（２mL）を、１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。ジエチルエーテルでのトリチュレーションが、標記化合物を褐色の固体として生成した（０．０６ｇ、８４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２０
５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） ４−（２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン
ジオキサン（１０mL）中の４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン（０．１０ｇ、０．２６mmol）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１７ｇ、０．６６mmol）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ、１．３１mmol）に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）が、標記化合物を明黄色の油状物として生成した（０．１１ｇ、９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の６−ブロモ−５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５５mmol）及び４−（２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン（０．２４ｇ、０．５５mmol）及び炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６６mmol）に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０４ｇ、０．０６mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜２０：１００）が、標記化合物を褐色の油状物として生成した（０．０４ｇ、１１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸（５mL）及び水（２mL）中の５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０６mmol）を、１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、メタノールを加えた。蒸留による溶媒の除去が、標記化合物を褐色の固体として生成した（０．０２ｇ、５８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ） １−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン
テトラヒドロフラン（５mL）中の１−ブロモ−２−（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（ＣＡＳ １８８００−２８−７、０．２０ｇ、０．６８mmol）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンジヒドロクロリド（０．１６ｇ、０．６８mmol）及び炭酸ナトリウム（０．３６ｇ、３．４mmol）の混合物を、８５℃で１５時間加熱した。酢酸エチルによる抽出、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝１０：９０〜１００：０）が、標記化合物を黄色の油状物として生成した（０．１２ｇ、４５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．０、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（２−（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１１mL）及び水（０．５mL）中の６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．２９mmol）及び１−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（０．１１ｇ、０．２９mmol）及び炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８７mmol）の混合物を、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）が、標記化合物を褐色の油状物として生成した（０．０４ｇ、４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（５mL）中の６−（２−（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．０９mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．０１ｇ、０．７mL、０．０１mmol）を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、メタノールを加えた。蒸留による溶媒の除去が、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．０３ｇ、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２２
５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０mL）中の５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．３mmol）に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、１．５mL、１５．９mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。蒸留による溶媒の除去、及びクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）が、標記化合物を明褐色の固体として生成した（０．０１ｇ、１２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．８、３３５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２３
７−フルオロ−５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−アセトアミド
５００mLの三口フラスコ中で、２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（８．６８ｇ、５２．５mmol）及び硫酸ナトリウム（４７．４ｇ、３３４mmol）を、水（１２２mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を５０℃に加熱し、水（６０mL）、ジオキサン（６０mL）及び塩酸水溶液（７．８４mL、９５．４mmol）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン（ＣＡＳ ２３９１２２−５１−１、１０．５０ｇ、４７．７mmol）の混合物を加えた。次に、水（６０mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（９．９５ｇ、１４３mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、１５時間撹拌し、次に室温まで冷やした。沈殿物を濾別し、水（５０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を褐色の固体として生成した（１３．４ｇ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．１、２９１．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ４−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（１０．１ｇ、３４．７mmol）及び硫酸（１５mL、２８１mmol）を、氷浴で冷やしながら合わせた。反応混合物を５０℃で３時間、次に週末の間撹拌した。混合物を水（２００mL）に加え、３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、標記化合物を暗赤色の固体として生成した（９．４１ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．３、２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン
ジオキサン（１１０mL）及び水（１１mL）中の４−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（１０．２ｇ、３７．１mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（５．７１ｇ、４０．８mmol）及び炭酸セシウム（１２．１ｇ、３７．１mmol）に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１．３６ｇ、１．８６mmol）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）が、標記化合物を暗褐色の固体として生成した（５．７５ｇ、５４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ３−アミノ−５，４’−ジフルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（２．６３ｇ、９．０９mmol）を、２N水酸化ナトリウム水溶液（９６．０mL、１９２mmol）と合わせて、暗褐色の懸濁液を与えた。−１０℃で、過酸化水素（５．２５mL、６０．０mmol）をゆっくり加え、混合物を、室温で３０分間撹拌した。再び、過酸化水素（５．２５mL、６０．０mmol）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、塩酸水溶液（ｐＨ＝１）で酸性化した。酢酸エチルでの抽出、及び蒸留による溶媒の除去が、標記化合物を褐色の固体として生成した（２．５１ｇ、９９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．５［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（５０mL）中の３−アミノ−４’，５−ジフルオロ−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸（１０．１ｇ、３．６３mmol）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６８ｇ、３．８１mmol）を加えながら−１０〜−１５℃の間に保持した。混合物を−１５℃で２５分間撹拌した。溶媒を留去し、粗物質（３−アミノ−６−ブロモ−４’，５−ジフルオロ−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸）に、ホルムアミド（１１．３ｇ、１０mL、２５１mmol）を加えた。橙色の溶液を１５０℃で一晩撹拌し、次にホルムアミドを留去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝４０：６０〜１００：０）が、標記化合物を褐色の固体として生成した（０．３６ｇ、２７％、副生成物 ７−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの約１０％を含む）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ７−フルオロ−５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（３０mL）及び水（３mL）中の６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３６ｇ、０．９７mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．９７mmol）及び炭酸セシウム（０．３２ｇ、０．９７mmol）に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０４ｇ、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。再び、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０４ｇ、０．０５mmol）を加えた。さらに７．５時間撹拌した後、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．９７mmol）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０４ｇ、０．０５mmol）を加え、そして撹拌を８０℃で一晩続けた。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝２°：９８〜５°：９５）が、遊離体の混合物、生成物及び臭素なしの遊離体（２００mg）を生成した。この混合物に、ジオキサン（１６．５mL）及び水（１．６５mL）中の４−フルオロフェニルボロン酸（０．０７ｇ、０．５３mmol）及び炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．５９mmol）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で６時間撹拌した。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０°：１００〜５°：９５）が、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（０．１０ｇ、３８％、７−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの約１０％を含む）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） ７−フルオロ−５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１２mL）中の（７−フルオロ−５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２５mmol）に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．７６mL、０．７６mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M、０．７６mL、０．７６mmol）を再び加え、そして撹拌を一晩続けた。メタノールを加え、溶媒を蒸留により除去した。クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相、メタノール／水（０．１％ギ酸）＝２０：８０〜９５：５）が、標記化合物を灰色の固体として（０．０５ｇ、５６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、及び第２の生成物を生成した。
実施例１２４
７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１２３ｇにおける第２の生成物を、標記化合物、灰色の固体（２１mg）として同定した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）（１４４mg、０．１７６mmol）を、ジオキサン（６mL）／水（０．３mL）中の６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２ａ、７００mg、２．７４mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（５７６mg、４．１２mmol）及び炭酸セシウム（１．７９ｇ、５．４９mmol）の混合物に加えた。混合物を、密閉管中でマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。水（１００mL）加えた。ジクロロメタン／メタノール（９：１）での抽出、及びクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜１０：９０）が、標記化合物を生成した（０．３１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素（３．９mL、３．９mmol）を、反応温度を−２０℃未満に保持して、ジクロロメタン（１５mL）中の６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１３０mg、０．４８１mmol）にゆっくり加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。メタノール（７mL）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン＝０：１００〜５０：５０）、続いてＣ１８逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）が、標記生成物を灰色の固体として与えた（０．０４ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２６
６−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（１０mg）を、実施例１２５ｂと同様にして、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２ａ、０．０５ｇ）から、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１．１／２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例１２５と同様にし、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸を使用して、得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２８
８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例１２５と同様にし、フェニルボロン酸を使用して、得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２９
８−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００１ｇ）を、実施例１２５と同様にし、４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３０
８−ヒドロキシ−６−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例１２５と同様にし、ｐ−トリルボロン酸を使用して、得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３１
６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００８ｇ）を、実施例１２５と同様にし、４−クロロフェニルボロン酸を使用して、得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３２
６−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００８ｇ）を、実施例１２５と同様にし、２−クロロフェニルボロン酸を使用して、得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３３
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００８ｇ）を、実施例１２５と同様にし、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３４
８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル tert−ブチルカルボナート
ジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素（２７．４mL、２７．４mmol）を、ジクロロメタン（３０mL）中の６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．９mmol）の懸濁液に加えた。混合物を、還流下で５時間加熱した。メタノール（１０mL）を加え、混合物を固体に濃縮し、メタノールの添加及び蒸発を２回繰り返した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、続いてHunig塩基（３．５５ｇ、４．７９mL、２７．４mmol）を加えた。ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．２８ｇ、１．３７mL、５．８８mmol）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜１００：０）により精製して、標記化合物（０．４５ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．９／３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル tert−ブチルカルボナート及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸を使用した実施例１２５ａと同様の反応条件が、標記化合物を（０．００２ｇ）を除去されたtert−ブチルオキシカルボニル基を伴って、オフホワイトのガム状物として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
８−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル tert−ブチルカルボナート及び４−メトキシフェニルボロン酸を使用した実施例１２５ａと同様の反応条件が、標記化合物を（０．０１３ｇ）を除去されたtert−ブチルオキシカルボニル基を伴って、暗赤色の固体として生成した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
６−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸
臭素（０．３２ｇ、１０３μl、２．００mmol）を、酢酸（１０mL）中の２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（０．１７ｇ、１mmol）に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に褐色の固体に濃縮した。残留物をメタノール５mLに溶解し、水（５０mL）で沈殿した。残留物を水（２×２０mL）で洗浄して、標記化合物（０．２０ｇ）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４．０／２４６．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ホルムアミド（２mL）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（０．０２ｇ、８１μmol）の混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。粗物質を、クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）＝２０：９０〜９８：２）により精製して、標記化合物（０．０２６ｇ）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．１／２４５．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３７
８−ヒドロキシ−６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ２−アミノ−５−ヨード−３−メトキシ安息香酸
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（０．３３ｇ、２mmol）及び一塩化ヨウ素（０．６５ｇ、２００μl、４．００mmol）を、酢酸（１０mL）と合わせて、赤色の溶液を与えた。この溶液を一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。水酸化ナトリウム水溶液（１N）を、残留物に加えた。水層を酢酸エチルで洗浄し、塩酸水溶液（１N）の添加により酸性化し、そして次に酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、標記化合物（０．４３ｇ）を暗赤色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−ヨード−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−５−ヨード−３−メトキシ安息香酸（０．４３ｇ、１．４７mmol）を、ホルムアミド（３．９mL）と合わせて、暗赤色の溶液を与えた。溶液を４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（０．３０ｇ）を赤色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１M、７mL、７mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１５mL）中の６−ヨード−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、９９３μmol）懸濁液に−７８℃で加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。メタノールを加え、次に混合物を再び濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、分取Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水（０．１％ギ酸）＝４０：６０〜１００：０）により精製して、標記化合物（０．０１ｇ）を白色の固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6): 5.4 (br s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 8.02 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.8)。
実施例１３８
８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ８−メトキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（２mL）／水（０．２mL）中の６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５８８mmol）、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．１２ｇ、０．８８２mmol）、ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）（０．０１ｇ、０．１２mmol）及び炭酸セシウム（０．３８ｇ、１．１８mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１００：０〜７０：３０）により精製して、標記化合物（０．１０ｇ）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例１３７ｃと同様にして、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンから、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
６−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００７ｇ）を、実施例１３７ｂ，ｃと同様にして、２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸から、灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
８−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００７ｇ）を、実施例１３７ｂ，ｃと同様にして、２−アミノ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸から、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
８−ヒドロキシ−６−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
水（０．２５mL）中の炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３mmol）の溶液を、ジオキサン（２．５mL）中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）（０．０１２ｇ、１５ μmol）、６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１５mmol）及び４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸（０．０４ｇ、０．２３mmol）の混合物に加えた。混合物を、密閉管中で１００℃で７２時間振とうし、次に濃縮した。酢酸（０．４mL）、臭化水素酸水溶液（４８％、０．２４mL）及び酢酸中の臭化水素酸（３３％、０．３５mL）の溶液を、残留物に加えた。混合物を、密閉管中で１５０℃で４８時間振とうした。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）＝１０：９０〜９８：２）により精製して、標記生成物を与えた（０．００３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
８−ヒドロキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００２ｇ）を、実施例１４１と同様にして、４−モルホリノフェニルボロン酸から、調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
水中の過酸化水素（３５％、１７５μl、２．００mmol）を、１N水酸化ナトリウム水溶液（３mL）中の４−クロロ−７−メトキシインドリン−２，３−ジ−オン（０．２２ｇ、１mmol）の懸濁液に加えた。激しい発泡性及び気体の発生が観測された。混合物を１時間撹拌し、次に酢酸（２２９μl、４．００mmol）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物に濃縮した。ホルムアミド（１０mL）を残留物に加え、混合物を１５０℃に一晩加熱した。混合物を油状物に濃縮した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１M、１０mL、１０mmol）を加え、続いてジクロロメタン（１０mL）を加えた。混合物を、還流下で５時間加熱した。メタノール（１０mL）を加え、蒸発させ、これを３回繰り返した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製して、所望の生成物（０．０７ｇ）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
６−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００８ｇ）を、実施例１４１と同様にして、６−クロロピリジン−３−イルボロン酸から、調製した（塩素−臭素交換は、ＨＢｒでの脱保護工程において観察された）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１／３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
８−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０３ｇ）を、実施例１４１と同様にして、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から、調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６
８−ヒドロキシ−６−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） （６−ブロモ−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イルオキシ）メチルピバラート
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１M、１０．０mL、１０．０mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２６ｇ、１．００mmol）に加えた。混合物を、還流下で４時間撹拌した。メタノール（１０mL）を加え、混合物を濃縮乾固した。メタノールの添加及び蒸発を３回繰り返し、次に残留物を高真空下で乾燥させた。炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．００mmol）加え、続いてジメチルホルムアミド（１０．０mL）及びクロロメチルピバラート（０．４５ｇ、４３５μl、３．００mmol）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次に濾過し、そして油状物に濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（０．３２ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１mL）中の（６−ブロモ−４−オキソ−３−（ピバロイルオキシメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イルオキシ）メチルピバラート（０．０５ｇ、０．１mmol）、炭酸カリウム（０．０３ｇ、２００μmol）、３−モルホリノフェニルボロン酸（０．０３ｇ、０．１５mmol）及び３−モルホリノフェニルボロン酸（０．０３ｇ、０．１５mmol）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、メタノール中のアンモニア（７M、２mL、１４mmol）を加えた。溶液を、室温で一晩撹拌した。粗物質を濾過し、次に分取ＨＰＬＣ（２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製して、所望の生成物（２８mg）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００１ｇ）を、実施例１４１と同様にして、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸から、調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８
６−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０６ｇ）を、実施例１４１と同様にして、３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸から、調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９
６−（３−クロロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例１４１と同様にして、３−クロロフェニルボロン酸から、調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００２ｇ）を、実施例１４１と同様にして、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１
５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例１２５と同様にして、５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１ａ）から、褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１５２
６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０３ｇ）を、実施例１４６ｂと同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸から、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３
８−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７ｂ／ｃと同様にして、ピリミジン−５−イルボロン酸から、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
８−ヒドロキシ−６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．１１ｇ）を、実施例７５と同様にして、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸から、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１５５
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１５７
８−ヒドロキシ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
Ｎ−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フェニル）アセトアミド
標記化合物（０．００３ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−アセトアミドフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−メトキシフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００７ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
８−ヒドロキシ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００６ｇ）を、実施例７５と同様にして、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
８−ヒドロキシ−６−（４−メチルチオフェン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、４−メチルチオフェン−３−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、２，５−ジメチルチオフェン−３−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６
８−ヒドロキシ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００６ｇ）を、実施例７５と同様にして、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
８−ヒドロキシ−６−（キノリン−８−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００１ｇ）を、実施例７５と同様にして、キノリン−８−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８
８−ヒドロキシ−６−（イソキノリン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００２ｇ）を、実施例７５と同様にして、イソキノリン−４−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
８−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、ナフタレン−２−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０
８−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００６ｇ）を、実施例７５と同様にして、ナフタレン−１−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１
８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２
４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンズアミド
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニルボロン酸塩酸塩から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．３［Ｍ＋Ｈ＋アセトニトリル］＋。
実施例１７４
８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（３．６mg）を、実施例７５と同様にして、２−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５
８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例７５と同様にして、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６
６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００７ｇ）を、実施例７５と同様にして、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８
６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７９
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００８ｇ）を、実施例７５と同様にして、−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０
８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００６ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（シクロプロピルメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２
８−ヒドロキシ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００６ｇ）を、実施例７５と同様にして、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８３
６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００３ｇ）を、実施例７５と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４
８−ヒドロキシ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００２ｇ）を、実施例７５と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５
８−ヒドロキシ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジンから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６
６−シクロヘキセニル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−シクロヘキセニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７
８−ヒドロキシ−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−モルホリノ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｍ−キシレン（２mL）中のモルホリン（０．０２ｇ、２３０μmol）、６−ブロモ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０３ｇ、４９．８μmol）、パラジウム（II）アセタート（０．００１ｇ、４．９８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（０．０１ｇ、９９．７μmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｘ−ｐｈｏｓ）（０．００２ｇ、４．９８μmol）の混合物を、密閉管中で１４０℃に２時間加熱した。混合物を濾過した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製して、標記化合物（０．０１ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００７ｇ）を、実施例７５ｂと同様にして、６−モルホリノ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８
６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例２８ｂ／ｃと同様にして、２−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールから、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９
６−（４−フルオロフェノキシ）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ−メチルピロリドン（１mL）中の６−ブロモ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０３ｇ、４９．８μmol）、４−フルオロフェノール（０．０２ｇ、１５０μmol）、炭酸セシウム（０．０７ｇ、１９９μmol）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．００２ｇ、９．９７μmol）及び塩化銅（Ｉ）（０．０１ｇ、４９．８μmol）の混合物を、１５０℃に３時間加熱した。ギ酸（１．００mL）及び水（０．２mL）を加え、混合物を密閉管中で１２０℃に２時間加熱した。濃塩酸水溶液（０．１mL）を加え、混合物を３０分間加熱した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製して、標記化合物（０．００３ｇ）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０
８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例１８７と同様にして、１−メチルピペラジンから、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１
８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ３−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸
標記化合物（０．１０ｇ）を、実施例７ｂと同様にして、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸から、ジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１．２１［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例９７ｂ／ｃと同様にして、３−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸及び１−メチルピペラジンから、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２
６−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルフィン−４−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例１９１ｂと同様にし、１−メチルピペラジンの代わりにチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３
８−ヒドロキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ２−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸エチルエステル
標記化合物（０．５１ｇ）を、実施例７ｂと同様にし、エチル ２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，５ ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートから、ジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸
２M水酸化リチウム水溶液（１．７５mL、３．５mmol）を、エタノール（１０mL）中の２−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸エチルエステル（０．２０ｇ）の溶液に加えた。混合物を７２時間撹拌し、次に油状物に濃縮した。酢酸エチル（２０mL）を加え、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、標記化合物（０．１０ｇ）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例９７ｂ／ｃと同様にして、２−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸エチルエステル及び１−メチルピペラジンから、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４
６−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルフィン−４−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例９７ｂ／ｃと同様にして、２−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸エチルエステル及びチオモルフィン−１，１−ジオキシドから、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９５
５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−ブロモ−５−フルオロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．１７ｇ、１５５μl、１．２３mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の６−ブロモ−５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１９６、０．１１ｇ、４０９μmol）及びエチルジイソプロピルアミン（０．３７ｇ、５００μl、２．８６mmol）の溶液に加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に油状物に濃縮した。生成物をジエチルエーテル（３mL）で結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（０．０８ｇ）を白色の粉末として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．０／４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例７ｂ／ｃと同様にして、４−フルオロフェニルボロン酸及び６−ブロモ−５−フルオロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９６
６−ブロモ−５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ２−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル
酢酸エチル（５mL）中のＰｄ／Ｃ １０％（０．０４ｇ）を含む６−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（０．１７ｇ、８７２μmol）の溶液を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、油状物に濃縮した。残留物を酢酸（５mL）に溶解し、臭素（０．１４ｇ、４４．９μl、８７２μmol）を加えた。１５分後、混合物を褐色の固体に濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物（０．１６ｇ）を明褐色の固体として与えた。ｍ／ｅ＝２４３．９／２４５．９［Ｍ］＋。
ｂ） ６−ブロモ−５−フルオロ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ギ酸（１０mL）中の２−アミノ−５−ブロモ−６−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（０．１３ｇ、５４３μmol）の溶液を、還流下で４時間加熱した。混合物を濃縮して、標記化合物（０．１５ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．１／２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−ブロモ−５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素（５mL、５．００mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の６−ブロモ−５−フルオロ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、５３８μmol）の溶液に加えた。混合物を５０℃に一晩加熱した。メタノール（５mL）を加え、混合物を濃縮した。メタノールの添加及び濃縮を２回繰り返した。ジエチルエーテル（５mL）を加え、残留物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（０．１１ｇ）を灰色の粉末として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．９／２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７
５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例１９６と同様にして、工程ａにおける臭素化を省略して、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９８
５−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７ｂ／ｃと同様にして、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸及び６−ブロモ−５−フルオロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９９
６−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例１９１ｂと同様にし、１−メチルピペラジンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジンを使用して、明灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２００
６−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ａ） ４−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸
標記化合物（０．１０ｇ）を、実施例７ｂと同様にして、４−カルボキシフェニルボロン酸から、ジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例９７ｂ／ｃと同様にして、４−［４−オキソ−８−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル］−安息香酸及び４，４−ジフルオロピペリジンから、明灰色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１
７−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−ブロモ−７−フルオロ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
臭素（１．１８ｇ、３８０μl、７．３７mmol）を、酢酸（１０mL）中の２−アミノ−４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（０．４６ｇ、２．４６mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、メタノール（１０mL）に再溶解し、再び濃縮して、中間体の臭化物を褐色の固体として与えた。残留物をホルムアミド（２０．０mL）懸濁し、１５０℃に一晩加熱した。混合物を褐色の固体に濃縮し、メタノール（２mL）に懸濁し、ジエチルエーテル（８０mL）の添加により沈殿させて、標記化合物（０．６７ｇ）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．０／２７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ７−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例１２５と同様にして、６−ブロモ−７−フルオロ−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンから、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２
６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．１０ｇ）を、実施例７５と同様にして、２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから、暗褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３
８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００８ｇ）を、実施例７５と同様にして、４−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０４
８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例７５と同様にして、５−メチル−１−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５
８−ヒドロキシ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００８mg）を、実施例７５と同様にして、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６
６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例７５と同様にして、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７
２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリル
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０８
２−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フェニル）アセトニトリル
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトニトリルから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９
６−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１０
８−ヒドロキシ−６−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例７５と同様にして、ｏ−トリルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１１
６−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−エトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１２
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１３
６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４
６−（ビフェニル−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、ビフェニル−２−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５
６−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、４−クロロ−２−エトキシフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６
８−ヒドロキシ−６−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７
６−（２−エチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−エチルフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８
６−（２−（（ジイソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（（ジイソプロピルアミノ）メチル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９
８−ヒドロキシ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、３−メチルピリジン−４−イルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０
８−ヒドロキシ−６−（２−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（メトキシメチル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１
８−ヒドロキシ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２２
８−ヒドロキシ−６−（２−フェノキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−フェノキシフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３
８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルチオ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００３ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（メチルチオ）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４
８−ヒドロキシ−６−（２−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００６ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−モルホリノフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５
６−（２−エトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００５ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−エトキシフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６
２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
標記化合物（０．０１４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（ジイソプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２７
６−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００３ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８
６−（２−ブトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−ブトキシフェニルボロン酸から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９
６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０２５ｇ）を、実施例７５と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から、紫色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０
８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンホルマート
ａ） メチル １−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
標記化合物（０．０８ｇ）を、実施例８０ａと同様にして、メチル ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートから、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンホルマート
標記化合物（０．０４５ｇ）を、実施例１９３ｂ／ｃと同様にして、メチル １−メチル−５−（４−オキソ−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートから、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３１
８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；ギ酸を含む化合物
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例２３０と同様にして、メチル ４−ブロモ−３−（メトキシメチル）ベンゾアートから、明褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３２
８−ヒドロキシ−６−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００８ｇ）を、実施例８０と同様にして、２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３
８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；ギ酸を含む化合物
標記化合物（０．０３ｇ）を、実施例２３０と同様にして、メチル ３−ヨード−４−（メトキシメチル）ベンゾアートから、褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４
６−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例８０と同様にして、２−（２−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３５
８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０９ｇ）を、実施例２３０と同様にして、メチル ３−ヨード−２−（メトキシメチル）ベンゾアートから、褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６
８−ヒドロキシ−６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例８０と同様にして、４−（２−（２−ブロモフェノキシ）エチル）モルホリンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７
８−ヒドロキシ−６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；トリフルオロ酢酸を含む化合物
標記化合物（０．１０ｇ）を、実施例２３６と同様にしたが、脱保護工程においてギ酸／水の代わりにＴＦＡ／ジクロロメタンを使用して、灰色の粉末として得た。生成物を、ジエチルエーテルでの沈殿により精製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００９ｇ）を、実施例８０と同様にして、１−（２−（２−ブロモフェノキシ）エチル）ピロリジンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３９
８−ヒドロキシ−６−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；トリフルオロ酢酸を含む化合物
標記化合物（０．１１ｇ）を、実施例２３８と同様にしたが、脱保護工程においてギ酸／水の代わりにトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンを使用して、明褐色の粉末として得た。生成物をジエチルエーテルでの沈殿により精製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４０
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．００４ｇ）を、実施例８０と同様にして、１−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−４−メチルピペラジンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１
６−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１５ｇ）を、実施例８０と同様にして、２−（２−ブロモベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２
８−ヒドロキシ−６−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ６−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．１７ｇ）を、実施例８０ａと同様にして、３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オールから、明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（２−（３−ブロモプロピル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１７ｇ、２９６μmol）及びトリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、６２２μmol）を、ジクロロメタン（２mL）と合わせ、ジクロロメタン（２mL）中のペルブロモエタンperbromomethane（０．２１ｇ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温まで放温し、２時間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．１０ｇ）を明黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９．５／６２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−（２−（３−ブロモプロピル）フェニル）−８−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０２ｇ、３２．３μ）及びピロリジン（０．４６ｇ、６．４５mmol）を合わせ、５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。トリフルオロ酢酸（１mL）及びジクロロメタン（１mL）を残留物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に油状物に濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini Axia ５um 逆相Ｃ１８、２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）により精製して、標記化合物（０．０１４ｇ）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４３
６−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例２４２ｃと同様にし、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを使用して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４
６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００７ｇ）を、１３７ｃと同様にして、６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２３ｅ）から、明褐色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．１／３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５
７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） ２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−３−メトキシ安息香酸
１N水酸化ナトリウム水溶液（１４．７mL、１４．７mmol）中の水（１．０１ｇ、１．０１mL、１０．４mmol）中の過酸化水素を、６−クロロ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（１．００ｇ、４．７３mmol）に０℃で加えた。混合物を室温に放温し、１．５時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に油状物に濃縮した。臭素（０．７６ｇ、２４３μl、４．７３mmol）を、酢酸（２０mL）中の残留物に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に濃縮して、標記化合物（１．５ｇ）を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１／２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ホルムアミド（１mL）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（０．２０ｇ）の溶液を、１５０℃で一晩撹拌し、次に油状物に濃縮した。４−フルオロフェニルボロン酸（０．１５ｇ、１．０４mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（０．０３ｇ、５１．８μmol）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５５mmol）、ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）を、残留物に加えた。混合物を１００℃に２時間加熱し、次に油状物に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０mL）に懸濁し、ジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素（３．６３mL、３．６３mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。メタノール（５mL）を加え、混合物を濃縮した。メタノールの添加、及び濃縮を３回繰り返した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Gemini Axia ５um 逆相Ｃ１８、２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製して、標記化合物（０．００５ｇ）を無色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４６
６−ブロモ−７−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０４ｇ、０．２３５mmol）を、アセトニトリル（５mL）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（０．０４ｇ、１５７μmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（２５％、１０mL）中のアンモニアを加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物に濃縮した。残留物を、オルトギ酸トリエチル（１．７８ｇ、２mL、１２．０mmol）に懸濁し、１００℃で４時間加熱した。混合物を油状物に濃縮した。ジクロロメタン中の１M三臭化ホウ素（２．６５ｇ、１mL、１．００mmol）を、ジクロロメタン（５mL）中の残留物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（１５mL）を加え、混合物を油状物に濃縮した。メタノールの添加、及び濃縮を２回繰り返した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini Axia ５um 逆相Ｃ１８、２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製して、標記化合物（０．００６ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．８／２７６．６［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２４７
６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例２４２と同様にして、２−（３−ブロモフェニル）エタノールから、明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４８
８−ヒドロキシ−６−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例２４２と同様にして、４−（２−ブロモフェニル）ブタン−１−オールから、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９
８−ヒドロキシ−６−（２−（プロピルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０２ｇ）を、実施例８０と同様にして、１−ブロモ−２−（プロピルスルホニル）ベンゼンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５０
２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物（０．０３ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸から、明灰色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５１
８−ヒドロキシ−６−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０４ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸から、明灰色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５２
６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．００６ｇ）を、実施例１２５と同様にして、６−ブロモ−８−メトキシ−５−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例４４ａ）から、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３
５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン臭化水素酸
ａ） ６−ブロモ−８−メトキシ−５−ニトロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−ブロモ−８−メトキシ−５−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．４２ｇ、４．７３mmol）の懸濁液を、水素化ナトリウム（０．２８ｇ、７．１mmol）で処理し、６０℃で１５分間撹拌した。均質な溶液を氷浴中で冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．１８ｇ、１．２６mL、７．１mmol）を加えた。撹拌を０℃で１時間続け、次に室温で１時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機相をシリカ上に吸着させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜９８％メタノール）により精製して、標記化合物（１．４５ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５−ニトロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（１．０９ｇ）を、実施例１２５ａと同様にして、６−ブロモ−８−メトキシ−５−ニトロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから、明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５−ニトロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、６７３μmol）及びラネーニッケル（水中５０％、０．２mL）のスラリーを、室温で３時間撹拌した。濾過後、残留物をシリカ上に吸着させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物（０．０５ｇ）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン臭化水素酸
水（１０mL）中の臭化水素酸４８％中の５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０３ｇ、６７．４μmol）を、還流しながら一晩加熱した。混合物を濃縮し、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．０２ｇ）を白色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４
Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ベンズアミド
５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン臭化水素酸（０．０３ｇ、８５．２μmol）を、ジメチルホルムアミド（４mL）と合わせて、褐色の溶液を与えた。Hunig塩基（０．１１ｇ、１４９μl、８５２μmol）を加えて、暗緑色の溶液を与えた。ベンゾイルクロリド（０．０２ｇ、１５３μmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Gemini Axia ５um 逆相Ｃ１８、２０〜９８％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））により精製して、標記化合物（０．００９ｇ）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５
５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
標記化合物（０．０３ｇ）を、実施例７５と同様にして、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸及び６−ブロモ−５−クロロ−８−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１１９ａ）から、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６
８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａ） tert−ブチル ４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（７．８５mL、７．８５mmol）中の１Mナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（１．４２ｇ、５．６７mmol）を、反応温度を１５℃未満に保持して、テトラヒドロフラン（１５mL）中のtert−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、４．３６mmol）に加えた。混合物を、５０℃で２時間撹拌した。水（５０mL）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、標記化合物（１．８ｇ）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）ピペリジン
エタノール（４０mL）中の６N塩酸を、tert−ブチル ４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．８ｇ、４．５２mmol）に加えた。ＣＯ２の発生が停止した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加でアルカリ化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、標記化合物（１．８ｇ）を明黄色の油状物として与え、これを次の工程においてさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジン
ホルムアルデヒド（２．２ｇ、２．０２mL、２７．２mmol）を、メタノール（２０mL）中の４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）ピペリジン（１．８ｇ、６．０４mmol）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ、１５．１mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを部分的に蒸発させ、水（３０mL）を加え、そして溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、油状物に濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．３ｇ）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
標記化合物（０．０１ｇ）を、実施例８０と同様にして、４−（２−（２−ブロモベンジルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジンから、最初の工程におけるジメチルホルムアミドの代わりにジオキサンを使用して、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (17)

  1. 式：
    Figure 2016507507
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌであり；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ハロゲンによって置換されている低級アルキル、Ｃ（Ｏ）（モルホリン）であるか、又は
    ３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、
    １，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、
    ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、
    １−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリン−５−イル、
    １−メチルインドリン−５−イル、
    テトラヒドロ−ピラン−４−イル、
    ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
    ２−イソプロピル−１，２，３−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル、
    ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、
    ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イル、
    １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、
    シクロヘキセニル、
    モルホリニル、４−メチル−ピペラジニル、
    ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルであるか、又は
    （ＣＨＲ）ｎ−フェニル（１〜５個の置換基Ｒ４によって場合により置換されている）であり、
    ここで、
    Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２−ＣＮ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、（ＣＨ２）１，２−低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、（ＣＨ２）１，２−Ｓ−低級アルキル、
    −（ＣＨ２）１，２−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、
    −Ｓ（Ｏ）２−ピペリジニル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、−Ｎ＝Ｎ−フェニル、ジ−低級アルキルアミノ、（ＣＨ２）１，２−ジ−低級アルキルアミノ、（ＣＨ２）２−ＮＨ−低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、フェニル（ＣＦ３によって場合により置換されている）、ＳＦ５、ベンジル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、
    Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−４−メチル−ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）−ジ−オキソ−チオモルホリニル、
    Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル（Ｆによって場合により置換されている）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−モルホリニル、
    Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ＣＨ２）２−ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ジ−低級アルキル、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−４−メチル−ピペラジニル、
    ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ジ−アルキルアミノ、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ピロリジニル、ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリニル、
    ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ピペリジニル（ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくは低級アルキルによって場合により置換されている）、（ＣＨ２）３，４−ピロリジニル、（ＣＨ２）２，３−ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニル、
    ＣＨ２−モルホリニル、ＣＨ２−ピペラジン（低級アルキルによって置換されている）、−Ｓ（Ｏ）２−ピペラジン（低級アルキルによって置換されている）、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ピペラジン（低級アルキルによって置換されている）、ピラゾリル又は
    （ＣＨ２）１，２−低級アルコキシであり；
    Ｒは、水素、低級アルキル又はヒドロキシルであり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    あるいは、Ｒ２は、
    Ｃ（Ｏ）−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか；
    又は、−Ｏ−フェニル（Ｆによって場合により置換されている）であるか；
    又は、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか；
    又は、Ｃ≡Ｃ−フェニルであり；
    あるいは、Ｒ２は、
    ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、１−チア−３，４−ジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、キノリニル又はイソキノリニル（これらの基は、Ｒ５によって場合により置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
    ここで、
    Ｒ５は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、（ＣＨ２）１，２−低級アルコキシ、ＣＨ２−ジ−低級アルキルアミノ、
    ジ−低級アルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル、
    Ｃ（Ｏ）−４−メチル−ピペラジニル、フェニル（ハロゲンによって場合により置換されている）、ピリジニル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキルであるか、
    又は、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（ピリジニルもしくはチオフェニルより選択される）であり、ここで、これらヘテロアリール基は、低級アルキルによって場合により置換されており、
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｒ３は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであるか、又は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであるか、又はピリジニル（メチルもしくはモルホリニルによって場合により置換されている）であるか、又はフェニル（メチル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＦもしくはＣ（Ｏ）Ｎジ−低級アルキルによって場合により置換されている）である；
    但し、Ｒ１及びＲ３は、同時にクロロであることはなく、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素であることはない］で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１及びＲ３が、水素であり、そしてＲ２が、（ＣＨＲ）ｎ−フェニル（１〜５個の置換基Ｒ４によって場合により置換されている）であるか、又はＣ（Ｏ）−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか、又は−Ｏ−フェニル（Ｆによって場合により置換されている）であるか、又は
    ＣＨ＝ＣＨ−フェニル（低級アルキルによって場合により置換されている）であるか、又はＣ≡Ｃ−フェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 化合物が、
    ６−ベンジル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−メチルベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−メトキシベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−フェネチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    （Ｅ）−８−ヒドロキシ−６−スチリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    （Ｅ）−８−ヒドロキシ−６−（４−メチルスチリル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−イソブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（フェニルエチニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−イソプロポキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ４−クロロ−３−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリル
    ８−ヒドロキシ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    （Ｅ）−６−（５−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルジアゼニル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    （rac.）メチル２−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ビフェニル−４−イル）プロパノアート
    ８−ヒドロキシ−６−（ペルフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（５−tert−ブチル−２−メトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２，５−ジクロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（ｐ−トリル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−メチルベンゾイル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ベンゾイル−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−ベンジルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−ベンゾイルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−ペンタフルオロスルファニルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−３−（メトキシメチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
    ８−ヒドロキシ−６−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン テトラキス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
    ４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−（メトキシメチル）ベンジル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
    ８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；トリフルオロ酢酸との化合物
    ６−（２−アセチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルファニルメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（２−（メチルスルホニル）エチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（３−クロロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    Ｎ−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フェニル）アセトアミド
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンズアミド
    ８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェノキシ）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−［３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ベンゾニトリル
    ２−（２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）フェニル）アセトニトリル
    ６−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（ビフェニル−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−エチルフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−（（ジイソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（メトキシメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−フェノキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルチオ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−エトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
    ６−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−ブトキシフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（２−（メチルアミノ）エチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ６−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシメチル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（プロピルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
    ８−ヒドロキシ−６−［２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、又は
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    である、請求項１又は２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ２が、水素、低級アルキル、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ハロゲンによって置換されている低級アルキルであるか、又は３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリン−５−イル、１−メチルインドリン−５−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−イソプロピル−１，２，３−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル（低級アルキルによって場合により置換されている）、シクロヘキセニル、モルホリニル、４−メチル−ピペラジニル、ナフタレン−１−イルもしくはナフタレン−２−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が、
    ５−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    メチル８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート
    ８−ヒドロキシ−６−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
    ８−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
    エチル８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシラート
    ６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    （rac.）８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−エチル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ８−ヒドロキシ−６−イソプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−イソブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−シクロペンチル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチルインドリン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ６−ブロモ−５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−シクロヘキセニル−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−モルホリノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−ブロモ−５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、又は
    ６−ブロモ−７−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    である、請求項１又は４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ１及びＲ３が、水素であり、そしてＲ２が、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、１−チア−３，４−ジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、キノリニル又はイソキノリニル（これらの基は、Ｒ５によって場合により置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであるか、又はＣ（Ｏ）−ヘテロアリール（ピリジニルもしくはチオフェニルより選択される）であり、ここで、これらヘテロアリール基は、低級アルキルによって場合により置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  7. 化合物が、
    ８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−（メトキシメチル）−２−メチルチアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（６−モルホリノピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−ニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
    ６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    エチル２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート
    メチル５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラート
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    メチル２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メチルチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    メチル４−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
    ８−ヒドロキシ−６−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（イソチアゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−イソニコチノイルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−［３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    Ｎ−（５−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−メチルチオフェン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（６−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（キノリン−８−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（イソキノリン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−６−（３−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、又は
    ８−ヒドロキシ−６−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    である、請求項１又は６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ１が、メチル、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  9. 化合物が、
    ５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ７−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、又は
    ６−ブロモ−７−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    である、請求項１又は８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ３が、メチル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、ＮＨＣ（Ｏ）−フェニルであるか、又は１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであるか、又はピリジニル（メチルもしくはモルホリニルによって場合により置換されている）であるか、又はフェニル（メチル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＦもしくはＣ（Ｏ）Ｎジ−低級アルキルによって場合により置換されている）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  11. 化合物が、
    ５−ブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５，７−ジブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン及び７−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−ｐ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ベンズアミド
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−イル］−ベンゾニトリル
    ５−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセタート
    ５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ７−フルオロ−５，６−ビス（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ７−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ８−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−クロロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−フルオロ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−フルオロ−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ５−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−（２−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ６−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ６−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−５−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    ５−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    Ｎ−（６−（４−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ベンズアミド、又は
    ５−クロロ−８−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
    である、請求項１又は１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  13. パーキンソン病、うつ病、認知機能障害及び運動症状、抵抗性うつ病、統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容し得る担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  14. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  15. パーキンソン病、うつ病、認知機能障害及び運動症状、抵抗性うつ病、統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  16. パーキンソン病、うつ病、認知機能障害及び運動症状、抵抗性うつ病、統合失調症の認知機能障害、気分及び陰性症状の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  17. 本明細書に上記のとおりの発明。
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