JP2016505613A - Nafld、脂肪肝、および、その後遺症を処置するための方法および組成物 - Google Patents
Nafld、脂肪肝、および、その後遺症を処置するための方法および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本明細書に記載されるように用いられるインスリンタンパク質およびGLP−1アナログは、いくつかの実施形態では、記載される医薬組成物に導入される前に単離される。この点について「単離される」は、均質化された組織標本または相当な量の夾雑タンパク質を含む他の形態としてのインスリンおよび/またはGLP−1アナログの調製を除外する。単離されたタンパク質またはペプチドの一例は、組換えタンパク質またはペプチドである。代替的な実施形態は合成タンパク質またはペプチドである。
特定の実施形態では、記載された方法および医薬組成物で利用される油ベースの液体製剤は、乳化剤をさらに含む。当業者は、本開示に照らして、様々な薬学的に適合する乳化剤を利用することができることを認識するであろう。
特定の実施形態では、記載された方法および医薬組成物で用いられる油ベースの液体製剤は、ポリソルベートベースの洗剤をさらに含む。ポリソルベートベースの洗剤の例は、脂肪酸にポリエトキシ化した(polyethoxylated)ソルビタンを共有結合することに由来する洗剤である。ポリソルベートベースの洗剤の具体的な実施形態は、ポリソルベート−20、ポリソルベート−40、およびポリソルベート80である。
具体的な実施形態では、記載された方法および組成物の剤形のインスリンの量は、6−64mgである。他の実施形態では、その量は6−56mgである。他の実施形態では、その量は6−48mgである。他の実施形態では、その量は6−40mgである。他の実施形態では、その量は6−36mgである。他の実施形態では、その量は6−32mgである。他の実施形態では、その量は6−28mgである。他の実施形態では、その量は6−24mgである。他の実施形態では、その量は6−20mgである。他の実施形態では、その量は6−14mgである。他の実施形態では、その量は6−12mgである。他の実施形態では、その量は6−10mgである。他の実施形態では、その量は10−64mgである。他の実施形態では、その量は10−56mgである。他の実施形態では、その量は10−48mgである。他の実施形態では、その量は10−40mgである。他の実施形態では、その量は10−36mgである。他の実施形態では、その量は10−32mgである。他の実施形態では、その量は10−28mgである。他の実施形態では、その量は16−64mgである。他の実施形態では、その量は16−56mgである。他の実施形態では、その量は16−48mgである。他の実施形態では、その量は16−40mgである。他の実施形態では、その量は16−36mgである。他の実施形態では、その量は16−32mgである。他の実施形態では、その量は16−28mgである。特定の実施形態では、上記の投与量は1日投与量である。
他の実施形態では、その量は10−16mgである。他の実施形態では、その量は10−14mgである。他の実施形態では、その量は10−18mgである。特定の実施形態では、上記の投与量は1日投与量である。
当業者は、本開示に照らして、記載された製剤中のGLP−1アナログおよび/またはインスリンを保護するために、様々なプロテアーゼ阻害剤が使用されてもよいことを認識するであろう。特定の実施形態では、記載された組成物中に存在するプロテアーゼ阻害剤は、トリプシン阻害剤とキモトリプシン阻害剤から選択される。より特定した実施形態では、阻害剤はトリプシン阻害剤であるか、あるいは、他の実施形態では、キモトリプシン阻害剤である。さらに他の実施形態では、医薬組成物は、トリプシンとキモトリプシンの両方をまとめて阻害する1つ以上の阻害剤を含む。より特定した実施形態では、トリプシン阻害剤とキモトリプシン阻害剤の両方が存在するか、あるいは、他の実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、トリプシンとキモトリプシンの両方を阻害する単一の阻害剤である。トリプシンとキモトリプシンの両方を阻害する単一の阻害剤の一例は、限定されることを意図してはいないが、BBI(本明細書に記載)である。
特定の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される医薬組成物は、単離させたBBIおよび別のプロテアーゼ阻害剤、例えば、トリプシン阻害剤の組み合わせを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、単離したKTI3および別のプロテアーゼ阻害剤の組み合わせを含む。当業者は、上記に言及された阻害剤を含む様々なプロテアーゼ阻害剤が採用されてもよいことを、本開示に照らして認識するであろう。タンパク質であるプロテアーゼ阻害剤の場合には、大きさは一般に最大で100kDaである。
記載された方法および組成物中で利用される二価カチオンのキレート化剤は、1つの実施形態において、カルシウム、マグネシウム、およびマンガンのイオンの少なくとも1つに高い親和性を有する任意の生理学的に許容可能な化合物である。別の実施形態では、キレート化剤は、クエン酸塩またはその塩;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはその塩(例えば、二ナトリウムEDTAおよびカルシウム二ナトリウムEDTA);EGTA(エチレングリコール四酢酸)またはその塩;ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)またはその塩;および、BAPTA(1,2−bis(o−アミノフェノキシ)エタン−N,N,N’,N’−四酢酸)またはその塩、からなる群から選択される。他の実施形態では、上記の列挙されたキレート化剤の1つが利用される。具体的な実施形態において、キレート化剤はEDTAである。
本明細書に記載される医薬組成物および方法の特定の実施形態は液相を含み、1つ以上の油が液相の基礎として利用される。特定の実施形態では、油は周囲温度で液体である任意の生理学的に許容可能な油であってもよい。
GLP−はNAFLDに対する効果とは無関係に、神経変性障害に対して治療上の効果を有し得ることが当業者によって理解されるであろう。当業者は、中枢神経系のMRI(核磁気共鳴映像法)を含む多くの既知の方法によって、神経変性障害を診断することができることを認識するであろう。
特定の実施形態では、記載された方法および組成物で利用される製剤は、インスリン、GLP−1アナログ、および少なくとも1つのトリプシン阻害剤を含む液体製剤であり、これらはすべて、例えば、油中に溶解、懸濁、および/または、乳化している。具体的な実施形態では、GLP−1アナログはエキセナチドであってもよい。他の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、GLP−1アナログ、および少なくとも1つのキモトリプシン阻害剤を含む。またさらに別の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、GLP−1アナログ、少なくとも1つのトリプシン阻害剤、および、少なくとも1つのキモトリプシン阻害剤を含む。またさらに別の実施形態では、記載された液体製剤は、インスリン、GLP−1アナログ、1つのトリプシン阻害剤、および、1つのキモトリプシン阻害剤を含む。より具体的な実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はSBTIおよびアプロチニンである。代替的に、精製されたKTI3およびアプロチニンが利用される。また他の実施形態では、精製したBBIは存在する唯一のプロテアーゼ阻害剤である。他の実施形態では、二価カチオンのキレート化剤も、液体製剤、具体的な実施形態ではEDTA中に存在する。代替的に、あるいは、加えて、液体製剤はゼラチンカプセルに入っている。具体的な実施形態では、ゼラチンカプセルは腸溶コーティングで覆われる。
同様に、本明細書では、真性糖尿病を処置するための本明細書に記載の固体の医薬製剤が提供され、真性糖尿病はいくつかの実施形態ではI型DMであり、他の実施形態では、II型DMである。同様に、本明細書に記載の固体の医薬製剤を被験体に投与することによって糖尿病を処置するための方法が提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、血糖値に依存して、1日当たり1回以上被験体に投与される。他の実施形態では、医薬組成物は長時間にわたって被験体に投与される。
特定の実施形態では、記載された液体製剤は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、さらに具体的な実施形態では、pH高感度なコーティングでコーティングされたカプセル内に入れられる。他の実施形態では、固体の製剤は、例えば、pH高感度なコーティングで直接コーティングされてもよい。当業者は、本開示を考慮して、様々なpH高感度なコーティングが、記載された方法および組成物中で利用されてもよいことを理解するであろう。特定の実施形態では、被験体の胃での組成物の消化を阻害する任意のコーティングが利用されることもある。一般に、こうしたコーティングは2時間以内にヒト胃液に溶けることはなく、十二指腸の流体で30分以内に溶ける。
本明細書に記載のすべての動物実験において、腸溶コーティングを施したカプセルでヒトに投与される、液体剤形は、例えば、カニューレによって動物の消化器系に直接投与されてもよい。一般に、液体および固体の剤形は経管栄養によって動物に与えられてもよい。
NAFLDを患う志願者に、1つ以上のプロテアーゼ阻害剤;EDTA;および、GLP−1アナログを含む、pH高感度なコーティングおよび/またはカプセルを有する1つ以上の剤形を、例えば1−24か月の期間にわたって、継続的に投与する。他の実験では、剤形はインスリンおよびGLP−1アナログを含む。さらに別の実験では、NAFLDを進行させるリスクのある被験体を組成物で処置する。組成物の有効性を試験するために、実験期間にわたって、被験体のNAFLD状態を観察する。
代謝障害(Grundy et al,2004)の志願者に、pH高感度なコーティングおよび/またはカプセルを有し、1つ以上のプロテアーゼ阻害剤;EDTA;および、GLP−1アナログを含む1つ以上の剤形を、例えば、1−24か月の期間、継続的に投与する。他の実験では、剤形はインスリンおよびGLP−1アナログを含む。さらに別の実験では、代謝障害を進行させるリスクのある被験体を組成物で処置する。肥満(例えば、ウエスト周囲を測定することによる)、総コレステロール値、高トリグリセリド血症、血清ApoB値、総コレステロール/HDL比、ApoB/ApoA1比率、アテローム性動脈硬化、無症候性の炎症(とりわけC−反応性タンパクの値の測定により測定することができる)、血栓形成促進性の状態(とりわけプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1[PAI−1]の値の測定により測定することができる)、血小板活性化の存在、内皮機能障害の存在、心塞栓状態の存在、および/または、血管拡張反応のインスリン誘導性の強化について、実験期間にわたって被験体を観察する(Sung et al,2012;Chatrath et al 2012;Nseir et al,2011)。
1つ以上のプロテアーゼ阻害剤、EDTA、およびGLP−1アナログを含む1つ以上の剤形を、アルツハイマー病の動物モデルの文脈中の実験動物に、例えば、1−24週間、継続的に投与する。他の実験では、製剤は、活性薬剤としてインスリンおよびGLP−1アナログを含む。いくつかの実験では、動物モデルは、ADのストレプトゾトシン(STZ)誘導ラットモデルである。STZの脳内注入により結果としてタウタンパク質の過剰リン酸化が生じ、ADを模倣した疾病を引き起こす。いくつかの実験は、STZの代わりにCSFを使用する偽注入された動物を対照群として用いる。
動物の作動記憶はRAM装置(アラーム付)で、トレーニングを含む記載された検査方法を用いて検査する。検査は一般にSTZ誘導の数か月後に行なわれる。
食物で動機づけする複雑なHB装置で学習障害について動物を検査する。装置はプレキシガラス壁に囲まれた多くの穴を含むオープンフィールドからなる。それぞれの穴には孔の空いた底部を有する金属製のカップが入れられ、その下には食物ペレット剤が置かれている。検査は、食物を付けた穴に来た回数(ヒット)、食物の付いていない穴に来た回数(エラー)、および試験を終えるまでの時間を記録する。
行動研究の完了後に動物を安楽死させ、固定した脳で生化学的研究と組織学的検査を行う。いくつかの実験では、1つの半球からの海馬と前頭皮質を解剖して用い、以下に列挙されるような生化学的試験を行う。
単離した海馬と皮質のサンプルを、冷蔵した50mMのリン酸緩衝生理食塩水(pH7.8)の10倍の体積で均質化する。ホモジネートを4つの等しい部分に分け、GLP−1、Αβ42、タウ、および炎症性のマーカー評価するために利用する。活性GLP−1およびΑβ42の値は、市販のELISAキットを使用して検査することができる。
海馬と皮質の組織を採取し、ウエスタンブロット解析にかける。
海馬と皮質のホモジネート中のTNF−αとIL−Ιβmp値は、入手可能なELISAキットを用いて測定することができる。
(組織学的検査およびニューロンの数)
海馬と皮質を区分して、酢酸クレシルバイオレット(CV)で染色して、染色したニューロンを、画像アナライザーを用いて分析する。CV陽性のニューロン数を偽対象グループと比較し、区分けした部分の平均細胞数をそれぞれの動物から得る。
経口GLP−1アナログの予防効果と治療効果を、動物の脳卒中モデルで検査する。こうした1つのモデルはラットの再潅流障害モデルであり、ここでラットの中大脳動脈を90分間一時的に閉塞する。再灌流の前後数日間にわたって、ラットにGLP−1アナログまたは担体を投与する。神経学的な結果、生化学的変化、および/または梗塞の大きさについての評価を行う。神経機能は、閉塞後の1つまたは複数の時点で、修正されたBederson検査を用いて決定されてもよく、その後、組織学的研究のためにラットを安楽死させてもよい。いくつかの実験では、血液グルコース値と酸化ストレスの測定のために末梢血を採取し、および/または脳組織を集めて血管内皮細胞増殖因子(VEGF)値を測定する(Satoら)。
中程度のパーキンソン病(PD)を患う患者は、12か月間、経口GLP−1アナログまたは偽薬のいずれかを摂取するように無作為に割り当てられる。場合によっては、従来のPD薬物を中止した後にPDの進行を測定する。例えば、Movement Disorders Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS−UPDRS)は、処置の間の複数の時点で、場合によっては洗浄期間の後で、場合によっては1つ以上の非運動検査と一緒に、用いられてもよい(Aviles−Olmosら)。
TBIを防ぎ、かつTBIからの回復を促進する経口GLP−1アナログ製剤の能力を評価する。いくつかの実験では、GLP−1アナログは損傷後に数日間投与される。使用されてもよい1つのモデルは、生体内の流体衝撃損傷モデルである(Eakinら)。細胞死のマーカーや認知機能の手段が利用されることもある。後者の例はモリス水迷路や本明細書に記載の他の認識力テストである。
末梢神経症を防ぎ、かつ末梢神経症からの回復を促進する経口GLP−1アナログ製剤の能力を評価する。使用されてもよい1つのモデルは坐骨神経挫滅神経損傷である。圧挫損傷の直後にGLP−1アナログまたは空の担体を投与し、数日または数週間継続する。坐骨神経挫滅を被ったラットは、前脛骨筋(TA)の顕著な機能喪失、電気生理学的機能不全、および萎縮を示すこともある。神経挫滅の数日後または数週間後に、ニューロン機能、電気生理学的機能、筋萎縮、および/または、形態学的なパラメータを測定することで、回復を観察することができる(Yamamotoら)。
他の実験において、双極性障害、大うつ病、統合失調症、および/または統合失調感情障害を処置する経口GLP−1アナログ製剤の能力を評価する。こうした疾病を患う、またはこうした疾患を進行させるリスクのある個体を、継続的に、例えば、1−24か月にわたってGLP−1アナログで処置し、精神症状および/または躁病の症状、抑圧的な症状、または統合失調症の症状の臨床的な全般的改善が測定される。他の実験では、当業者に知られている検査を用いて認知機能を決定する(Mclntyreら)。
他の実験では、ALSを処置および予防する経口GLP−1アナログ製剤の能力を評価する。GLP−1アナログを継続的に、例えば、1−18週間投与する。いくつかの実験では、SOD1 G93A変異マウスなどの動物モデルが利用される(Liら)。疾患進行は、活動レベル、例えば、走行挙動、腰髄構造を測定することにより、および、脳組織、グリア細胞繊維性酸性タンパク質(GFAP)、カスパーゼ−3、コリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)、および、ニューロン細胞ニューロフィラメントタンパク質(SMI−32)などのニューロン密度および特異的疾患進行マーカーを用いて、観察することができる(Liら)。
他の実験では、ハンチントン病を処置および予防する経口GLP−1アナログ製剤の能力を評価する。GLP−1アナログを継続的に、例えば、1−18週間投与する。いくつかの実験では、Brooks and Dunnettや本明細書で引用された文献に記載されるような動物モデルが採用される。
他の実験では、糖尿病性神経障害を処置および予防する経口GLP−1アナログ製剤の能力を評価する。GLP−1アナログを継続的に、1−18週間投与する。いくつかの実験において、Lai and Loや本明細書で引用された文献に記載されるような動物モデルが採用される。
例えば、1つ以上のプロテアーゼ阻害剤、EDTA、およびGLP−1アナログを含む1つ以上の剤形を、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳卒中、TBI、末梢神経損傷、ALS、または糖尿病性神経障害を進行させるリスクのある被験体に、継続的に、例えば、1−48か月にわたって投与する。他の実験では、製剤はインスリンおよびGLP−1アナログを含む。組成物の有効性を検査するために、被験体の疾患状態を実験期間にわたって、場合によっては脳画像診断と組み合わせて観察する。疾患状態は、例えば、Salcedoらや本明細書で引用された文献に従って、または当該技術分野で知られている他の検査に従って、生理学的な検査を行い、および/または認知状態または神経機能を決定することによって観察されてもよい。
他の実験では、耐糖能異常(IGT)を患う被験体におけるII型糖尿病(T2DM)の進行を阻害するまたは予防する、インスリン、GLP−1アナログ、またはその組み合わせを含む固体の医薬製剤の能力が評価される。継続的に、例えば、1−240週間にわたって、実験によっては就寝時間に毎日、医薬組成物を投与する。空腹時血漿グルコース(FPG)値、頻繁にサンプリングされる静脈グルコース耐性検査(FSIVGTT)、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)、およびHbAlC値などの当該技術分野で知られているDMの兆候によって患者を観察して、T2DMの進行をモニタリングする。代替的に、または、加えて、インスリン感受性およびβ細胞機能を測定する。
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Claims (30)
- 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の進行を阻害するまたはNAFLDを処置するための経口の医薬組成物であって、
インスリン、GLP−1アナログ、またはその組み合わせ、プロテアーゼ阻害剤、および二価カチオンのキレート化剤を含む、経口の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は1か月以上投与される、請求項1に記載の経口の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は一日1回または一日2回投与される、請求項1に記載の経口の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は液体製剤を含み、前記インスリン、GLP−1アナログ、またはその組み合わせ、前記プロテアーゼ阻害剤、および前記二価カチオンのキレート化剤は前記液体製剤中にある、請求項1に記載の経口の医薬組成物。
- 前記液体製剤はカプセルの内部にある、請求項4に記載の経口の医薬組成物。
- 前記カプセルは、胃での分解に抵抗するコーティングによって囲まれている、請求項5に記載の経口の医薬組成物。
- 前記液体製剤は油ベースの液体製剤である、請求項4に記載の経口の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は固体の製剤である、請求項1に記載の経口の医薬組成物。
- 前記GLP−1アナログは、大人の患者で投与量あたり100−600マイクログラム(含む)の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項1乃至8のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 前記GLP−1アナログは、大人の患者で投与量あたり100−300マイクログラム(含む)の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項9に記載の経口の医薬組成物。
- 前記GLP−1アナログはエキセナチドである、請求項9または10に記載の経口の医薬組成物。
- 前記インスリンは、大人の患者で投与量あたり8−32mg(含む)の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項1乃至8のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 前記インスリンは、大人の患者で投与量あたり4−12mg(含む)の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項1乃至8のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 前記インスリンに加えて、前記GLP−1アナログは、大人の患者で投与量あたり100−300マイクログラム(含む)の量で、あるいは小児患者では体重あたりの対応する量で存在する、請求項13に記載の経口の医薬組成物。
- 前記GLP−1アナログはエキセナチドである、請求項14に記載の経口の医薬組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤は、ダイズトリプシン阻害剤(SBTI)、ボーマン−バーク阻害剤(BBI)、クニッツ大豆トリプシン阻害剤3(KTI3)、およびアプロチニンからなる群から選択され、これらはそれぞれ、単独で、または別のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて存在することもある、請求項1乃至15のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 1以上のプロテアーゼ阻害剤が存在し、前記プロテアーゼ阻害剤はトリプシンおよびキモトリプシンを集団的に阻害する、請求項1乃至15のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 2つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記2つのプロテアーゼ阻害剤はSBTIとアプロチニンである、請求項1乃至15のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 2つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記2つのプロテアーゼ阻害剤は単離したKTI3と単離したBBIである、請求項1乃至15のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 2つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記2つのプロテアーゼ阻害剤は(i)単離したKTI3と(ii)アプロチニンである、請求項1乃至15のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 1つのプロテアーゼ阻害剤が前記組医薬成物中に存在し、前記1つのプロテアーゼ阻害剤は単離したBBIである、請求項1乃至15のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 前記キレート化剤はEDTAである、請求項1乃至21のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 油はオリーブオイル、アマニ油、ゴマ油、アボカド油、クルミ油、キャノーラ油、および魚油から選択される、請求項7−22のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 前記油は魚油である、請求項23に記載の経口の医薬組成物。
- 前記油ベースの液体製剤は水を含まない、請求項7−24のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- 前記GLP−1アナログはエキセナチドである、請求項1−10、12−14、および16−25のいずれかに記載の経口の医薬組成物。
- ヒトの被検体においてNAFLDの進行を阻害するまたはNAFLDを処置するための方法であって、
請求項1−26のいずれかに記載の経口の医薬組成物を前記被験体に投与する工程を含み、それによって、NAFLDの進行を阻害するまたはNAFLDを処置する、方法。 - 前記医薬組成物は1か月以上投与される、請求項27に記載の方法。
- ヒトではない被検体においてNAFLDの発生を阻害するまたはNAFLDを処置するための方法であって、
請求項1−26のいずれかに記載の経口の医薬組成物を前記ヒトではない被験体に投与する工程を含み、それによって、NAFLDの発生を阻害するまたはNAFLDを処置する、方法。 - 前記医薬組成物は1か月以上投与される、請求項29に記載の方法。
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