JP2016216504A - ドセタキセル製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】アルコールに過敏な患者にも投与可能な一液製剤であるドセタキセル製剤を提供すること。【解決手段】本発明は、本質的にドセタキセルとポリエチレングリコールとｐＨ調整剤と安定化剤とからなる点滴静脈注射のための一液製剤である。本発明の一液製剤では、ドセタキセルが１０〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有されており、ポリエチレングリコールが４９０〜６００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有されており、そしてｐＨが２．９〜３．７に調整されている。【選択図】なし

Description

本発明は、ドセタキセル製剤に関する。

サノフィ・アベンティス株式会社が製造販売する抗癌剤のタキソテール（登録商標）点滴静注用製剤（非特許文献１）は、有効成分のドセタキセル水和物をポリソルベート８０に溶解した主薬バイアルと１３％エタノール溶液の添付溶解液とからなる二液製剤である。用時は、あらかじめ主薬バイアルに添付溶解液を加えるか、もしくはアルコールに過敏な患者には輸液を加えて均一になるまで混和し、輸液に混注して点滴静注する。

このように、タキソテール（登録商標）は、用時製剤調製が必要であり、混和操作などが煩雑で時間を要し、混和操作で発生する泡立ちが消失するまで１時間以上要するなどの問題がある。

これらの問題を改善するために、同社から一液製剤であるワンタキソテール（登録商標）点滴静注用製剤（非特許文献２）が発売された。ワンタキソテール（登録商標）は、あらかじめ無水エタノールで希釈されているため、混和操作が不要であり、製剤調製に伴う問題は解消されたものの、アルコールに過敏な患者には投与できないという問題がある。

「タキソテール（登録商標）点滴静注用８０ｍｇ，２０ｍｇ」添付文書 「ワンタキソテール（登録商標）点滴静注２０ｍｇ／１ｍＬ，８０ｍｇ／４ｍＬ」添付文書

本発明は、アルコールに過敏な患者にも投与可能な一液製剤であるドセタキセル製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ポリエチレングリコールを共存させることによって、アルコールに過敏な患者にも投与可能な一液製剤であるドセタキセル製剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。

本発明のドセタキセル製剤は、ドセタキセルとポリエチレングリコールとを含有し、アルコールを含有しない。

１つの実施態様では、上記ポリエチレングリコールは、４３０〜６５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有される。

１つの実施態様では、上記製剤は、ｐＨが２．９〜４．２である。

本発明によれば、アルコールに過敏な患者にも投与可能な一液製剤であるドセタキセル製剤を提供することができる。本発明のドセタキセル製剤は、従来製剤よりもドセタキセル由来の類縁物質の生成が少ないため、安全性が高い。

本発明のドセタキセル製剤は、ドセタキセルとポリエチレングリコールとを含有する。

ドセタキセルは、タキソイド類に属する化合物であり、分子式Ｃ_４３Ｈ_５３ＮＯ_１４、分子量８０７．８７９、化学名（−）−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−５，２０−エポキシ−１，７，１０−トリヒドロキシ−９−オキソタキサ−１１−エン−１３−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの白色の粉末である。高い親油性を有し、水にほとんど溶けない。抗癌作用の機序としては、チューブリンの重合を促進し、安定な微小管を形成するとともに、微小管の脱重合を抑制することによって、異常な形態の微小管束を形成し、細胞の有糸分裂を阻害する。

ドセタキセルは、イチイ属の植物から抽出された前駆体（タキソイド１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ）を原料に製造することができる。ドセタキセル水和物をポリソルベート８０に溶解した溶解液が、タキソテール（登録商標）点滴静注用製剤としてサノフィ・アベンティス株式会社から市販されている。本発明のドセタキセルは、誘導体や類似の化合物も含み、無水物、水和物、塩などの形態も含む。ドセタキセルの濃度としては、特に限定されず、例えば１０〜３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１５〜２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１８〜２２ｍｇ／ｍＬである。

ポリエチレングリコールとしては、特に限定されないが、好ましくはマクロゴール、より好ましくはマクロゴール４００である。マクロゴールとは、日本薬局方（局方）または医薬品添加物規格（薬添規）に収載された規格を満たすポリエチレングリコールをいう。マクロゴール４００は、平均分子量が４００の分子で構成される常温で粘稠性の液体であり、製剤において、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、基剤、結合剤、光沢化剤、コーティング剤、溶解補助剤、乳化剤、崩壊剤、溶解補助剤などとして用いられる。ポリエチレングリコールの濃度としては、特に限定されないが、好ましくは４３０〜６５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは４９０〜６００ｍｇ／ｍＬである。

本発明のドセタキセル製剤は、アルコールを含有しない。

本発明のドセタキセル製剤は、通常の製剤などに用いられる緩衝剤、ｐＨ調節剤、安定化剤などを必要に応じて含んでいてもよい。緩衝剤としては、特に限定されない。ｐＨ調整剤としては、特に限定されず、例えば、無水クエン酸、リン酸が挙げられる。好ましくは、無水クエン酸である。安定化剤としては、特に限定されず、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンヒマシ油が挙げられる。好ましくは、ポリソルベート８０である。

本発明のドセタキセル製剤のｐＨは、特に限定されないが、好ましくは２．９〜４．２、より好ましくは３．１〜３．９である。ｐＨが２．９未満または４．２を超えると、製剤の保存中にドセタキセルの分解産物である類縁物質の生成が促進される。類縁物質としては、１０−オキソ体、７−エピ体、７−エピ−１０−オキソ体が挙げられる。ｐＨ２．９〜４．２では、製剤の保存中に７−エピ−１０−オキソ体がほとんど生成しない。

本発明のドセタキセル製剤は、通常バイアルなどのガラス容器に封入されて、室温にて、好ましくは冷所にて保存される。用時、必要に応じて、生理食塩液またはブドウ糖液にて希釈して用いる。

本発明のドセタキセル製剤は、例えば、非小細胞肺癌に適用する場合、成人に１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ^２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
ドセタキセル水和物２１．３４ｍｇ（ドセタキセルとして２０ｍｇおよび無水クエン酸（小松屋株式会社製、日本薬局方）１．２ｍｇをポリソルベート８０（三洋化成工業株式会社製、日本薬局方）５４０ｍｇに溶かし、マクロゴール４００（三洋化成工業株式会社、日本薬局方）５６０ｍｇを混合して製剤を得た。

（比較例１および２）
市販のタキソテール（登録商標）点滴静注用製剤５００μＬに無水エタノール３９５ｍｇを添加した製剤を比較例１とした。マクロゴール４００に代えてプロピレングリコールにしたこと以外は実施例１と同様にして調製した製剤を比較例２とした。

（試験例１）
実施例１ならびに比較例１および２の製剤を６０℃にて２週間保存し、保存後の製剤について、ドセタキセルの分解産物であるドセタキセル類縁物質をＨＰＬＣにて定量した。結果を製剤調製時のｐＨとともに表１に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は以下のとおりである。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：株式会社資生堂製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ_１８ＭＧII（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：水／メタノール／アセトニトリル（２１／１６／１３）
流量：ドセタキセルの保持時間が約２４分になるように調整した。
温度：２８℃付近の一定温度
検出波長：２３２ｎｍ

表１から明らかなように、製剤保存後、実施例１の製剤は、比較例１の従来製剤と同等の類縁物質増加量であった。類縁物質としては、１０−オキソ体、７−エピ体、７−エピ−１０−オキソ体が主に認められた。一方、比較例２の製剤は、析出物が認められた。

（実施例２〜７）
無水クエン酸の添加量を以下の表２に記載の処方にしたことおよびドセタキセル水和物をドセタキセルに変更したこと以外は実施例１と同様に調製した製剤を実施例２〜７とした。市販のワンタキソテール（登録商標）点滴静注用製剤を比較例３とした。

（試験例２）
実施例３〜７および比較例３の製剤について、試験例１と同様に試験を行った。結果を製剤調製時のｐＨとともに表２に示す。なお、ＨＰＬＣ分析条件は以下のとおりである。製剤中のドセタキセル含量も残存率（％）として併せて示す。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：株式会社資生堂製ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ_１８ＭＧII（４．６×１００ｍｍ）
移動相：水／メタノール／アセトニトリル（２１／１６／１３）
流量：ドセタキセルの保持時間が約１２分になるように調整した。
温度：４０℃付近の一定温度
検出波長：２３２ｎｍ

表２から明らかなように、製剤保存後、ｐＨ２．９〜３．６の実施例４〜７の製剤は、比較例３の従来製剤よりも類縁物質増加量が少なかった。特に、ｐＨ３．３の実施例５の製剤では、類縁物質の７−エピ−１０−オキソ体がほとんど認められなかった。

（実施例８〜１２）
無水クエン酸の添加量を以下の表３に記載の処方にしたこと以外は実施例１と同様に調製した製剤を実施例８〜１２とした。

（試験例３）
実施例８〜１２および比較例３の製剤について、６０℃にて２週間保存に代えて４０℃にて１箇月または１．５箇月保存にしたこと以外は試験例１と同様に試験を行った。結果を製剤調製時のｐＨとともに表３に示す。

表３から明らかなように、製剤保存後、ｐＨ２．９〜３．７の実施例８〜１２の製剤は、比較例３の従来製剤よりも類縁物質増加量が少なかった。

本発明によれば、アルコールに過敏な患者にも投与可能な一液製剤であるドセタキセル製剤を提供することができる。

Claims (5)

1. 本質的にドセタキセルとポリエチレングリコールとｐＨ調整剤と安定化剤とからなる点滴静脈注射のための一液製剤であって、
   該ドセタキセルが１０〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有されており、
   該ポリエチレングリコールが４９０〜６００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有されており、そして
   ｐＨが２．９〜３．７である、一液製剤。
2. 前記ポリエチレングリコールが４９０〜５６５ｍｇ／ｍＬの濃度で含有されている、請求項１に記載の一液製剤。
3. 前記ｐＨが２．９〜３．６である、請求項１または２に記載の一液製剤。
4. 前記安定化剤がポリソルベート８０である、請求項１から３のいずれかに記載の一液製剤。
5. 前記ｐＨ調整剤が無水クエン酸である、請求項１から４のいずれかに記載の一液製剤。