JP2015535212A - 補体活性化を検出するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月17日に提出された米国仮特許出願第61/684,691号明細書の利益を主張し、これは、その全体が、事実上、参照によって本明細書において組み込まれる。
2013年8月15日に作成され、ファイル85256の884072_ST25.TXT中に書かれた配列表、93,678バイト、マシンフォーマットIBM−PC、MS−Windows(登録商標)オペレーティングシステムは、参照によってこれによって組み込まれる。
抗体複合体が提供される。
本明細書において使用されるように、用語「処置する」、「妨げる」は、発病におけるあらゆる遅延、症状の頻度または重症度における低下、症状の回復、患者の快適さまたは機能(例えば関節機能)における改善、疾患状態の重症度における減少などを指してもよい。処置の効果は、所定の処置を受けていない個人もしくは個人のプールとまたは処置の前もしくは処置の停止の後の同じ患者と比較することができる。用語「妨げる」は、一般に、患者における所定の疾患(例えば自己免疫疾患、炎症自己免疫疾患、癌疾患、感染性疾患、免疫疾患、もしくは他の疾患)または疾患症状の存在における減少を指す。上記に示されるように、予防は、完全(検出可能な症状はない)または部分的であってもよく、処置なしでおそらく起こると思われるよりも小さな症状が、観察される。
抗体組成物および使用
MRIは、高解像度の組織画像を非侵襲的に取得するために用いることができる。常磁性剤またはUSPIOナノ粒子もしくはその凝集体は、T2荷重磁気共鳴画像における信号減衰を強化し、そのようなナノ粒子が結合リガンドへ接合することで、細胞レベルにおける特定の分子の検出を可能とする。例えば、ナノ粒子検出剤を用いたMRIは、細胞移動(J.W.Bulte.et al,2001,Nat.Biotechnol.19:1141−1147)、アポトーシス(M.Zhao.et al,2001,Nat.Med.7:1241−1244)を画像化することができ、がんの小さな病巣を検出することができる。例えば、Y.W.Jun.et al,2005,J.Am.Chern.Soc 127:5732−5733、Y.M.Huh.et al,2005,J.Am.Chern.Soc.127:12387−12391を参照のこと。造影MRIは、高分子または分子事象の動的非侵襲性画像化に好適であるが、対象の分子に特異的に結合するリガンドを有する必要がある。J.W.Bulte.et al,2004,NMR Biomed.17:484−499。蛍光色素およびフルオフォア(例えば、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、およびフルオレセイン誘導体)を用いて、例えば分光光度法、二光子蛍光、二光子レーザー顕微鏡、または蛍光顕微鏡検査法(例えば、組織生検の)によって高解像度の組織画像を非侵襲的に取得することができる。MRIは、例えば常磁性分子、常磁性ナノ粒子、超小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子、USPIOナノ粒子凝集体、超常磁性酸化鉄(「SPIO」)ナノ粒子、SPIOナノ粒子凝集体、単結晶酸化鉄ナノ粒子、単結晶酸化鉄、他のナノ粒子造影剤と合わせて用いることで、高解像度の組織画像を非侵襲的に取得するのに用いることができる。MRIは、例えばリポソーム、またはガドリニウムキレート(「Gdキレート」)分子を含有する他の伝達媒体を含むガドリニウムを合わせて用いることで、高解像度の組織画像を非侵襲的に取得するのに用いることができる。例えば、放射性核種(例えば、炭素11、窒素13、酸素15、フッ素18、ルビジウム82)、フルオロデオキシグロコース(例えば、フッ素18標識)、任意のガンマ線放出放射性核種、ポジトロン放出放射性核種、放射標識されたグルコース、放射標識された水放射標識されたアンモニアを合わせて用いることで、ポジトロン放射形断層撮影法(PET)、PET/コンピューター断層撮影法(CT)、単一光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)、およびSPECT/CTを用いて高解像度の組織画像を非侵襲的に取得することができる。例えば生体コロイドまたは微小気泡(例えば、アルブミン、ガラクトース、脂質、および/またはポリマーを含む微小気泡シェル、大気、重質ガス、パーフルオロカーボン、窒素、オクタフルオロプロパン、パーフレキサン脂質ミクロスフィア、パーフルトレンなどの微小気泡ガス)を合わせて用いることで、高解像度の組織画像を非侵襲的に取得するために超音波(超音波検査)およびコントラスト増強超音波(コントラスト増強超音波検査)を用いることができる。例えば、ヨウ素化造影剤(例えば、イオへキソール、イオジキサノール、イオベルソール、イオパミドール、イオキシラン、イオプロミド、ジアトリゾ酸、メトリゾ酸、イオキサグル酸)、硫酸バリウム、二酸化トリウム、金、金ナノ粒子、または金ナノ粒子凝集体を合わせて用いることで、X線撮像(X線検査)またはCTを用いて高解像度の組織画像を非侵襲的に取得することができる。これらの検出方法および器具ならびに対応する方法によって測定または検出することができる検出可能部分は、非限定的な例である。
00、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、および1000nmからなる群から選択される直径を有する。
本発明の非侵襲的方法により、3つの補体経路のいずれかが関与する多くの疾患と関連する補体媒介性炎症を検出することができる。このような疾患としては、例えば、(1)急性心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、出血性ショック、挫滅、多臓器不全、血液量減少性ショック、腸管虚血、脊髄損傷、及び外傷性脳損傷後の虚血再灌流による組織損傷;(2)例えば、火傷、内毒血症、及び敗血症性ショックなどの炎症性疾患、成人呼吸促迫症候群、心肺バイパス、血液透析;アナフィラキシーショック、重症喘息、血管浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、膜性腎炎、及び膵炎;(3)移植拒絶反応、例えば、超急性異種移植片拒絶反応;(4)習慣性流産及び子癇前症などの妊娠関連疾患;並びに、(5)薬物有害反応、例えば、薬物アレルギー、IL−2誘導血管漏出症候群、及びX線撮影造影剤アレルギーが挙げられる。また、限定するものではないが、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、及び高安動脈炎などの自己免疫障害に関連する補体媒介性炎症も、本明細書記載の方法により検出できる。
一態様では、(a)C3d結合部分と、(b)補体診断部分とを含む構築物が提供され、(a)と(b)とは結合される(「結合体」又は「結合体分子」)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ハイブリドーマ細胞株3d−8b/2(ATCC寄託番号PTA−10999)により作製されたmAb 3d8bである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ハイブリドーマ細胞株3d−9a/25(ATCC寄託番号PTA−10998)により作製されたmAb 3d9aである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ハイブリドーマ細胞株3d−29/5/2(ATCC寄託番号PTA−11000)により作製されたmAb 3d29である。いくつかの実施形態では、本開示で記載の抗体又はその抗原結合断片には、限定するものではないが、mAb 3d8b、3d9a、3d29、又は本開示中で記載のその他のmAb由来の任意の操作された又は組換え型抗体もしくはその抗原結合断片が含まれ、これらは、当該技術分野において周知の標準的な方法により容易に選別又は作製できる。一般に、本開示のmAb由来の全てのこれらの抗体又は断片は、C3d/C3dgタンパク質及び/又はiC3bタンパク質に対するそれらの結合親和性、結合力、もしくは種間活性、C3又はその他のC3断片に対する選択性;又はそれらの発現パターン及び溶解度、安定性、半減期、その他のタンパク質/標的との交差反応性;又はエフェクター活性などのこれらの抗体もしくは断片の他の固有の活性もしくは特徴を制限なく調整するために、設計、選別、作製及び/又は試験を行うことができる。
補体の検出方法
1. 哺乳類補体成分C3dタンパク質またはC3dgタンパク質またはiC3bタンパク質に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、
a.C3dに対する1.1nMまたはそれよりも好適である結合親和性を有する単離抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
b.補体タンパク質C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fに対するときよりも高い親和性でC3dまたはC3dgまたはiC3bに結合する単離抗C3d抗体またはその抗原結合断片または単離抗C3dg抗体またはその抗原結合断片または単離抗iC3b抗体またはその抗原結合断片;
c.沈着したC3断片に結合する単離抗C3d抗体またはその抗原結合断片または単離抗C3dg抗体またはその抗原結合断片または単離抗iC3b抗体またはその抗原結合断片;
d.少なくとも2種類の種のC3dタンパク質に結合するに結合する単離抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
e.C3dへの結合について補体受容体2(CR2)と競合する単離抗C3d抗体またはその抗原結合断片;
f.補体活性化を増強することがない単離抗C3d抗体またはその抗原結合断片または単離抗C3dg抗体またはその抗原結合断片または単離抗iC3b抗体またはその抗原結合断片;
g.宿主液性免疫応答を低下させる単離抗C3d抗体またはその抗原結合断片または単離抗C3dg抗体またはその抗原結合断片または単離抗iC3b抗体またはその抗原結合断片;
h.軽鎖CDR1が配列番号14または配列番号24であり、軽鎖CDR2が配列番号15または配列番号25であり、且つ、軽鎖CDR3が配列番号16または26である軽鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3または重鎖CDR1が配列番号17または配列番号27であり、重鎖CDR2が配列番号18または配列番号28であり、且つ、重鎖CDR3が配列番号19または29である重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3を備える単離抗体またはその抗原結合断片;
i.軽鎖CDR1が配列番号14または配列番号24であり、軽鎖CDR2が配列番号15または配列番号25であり、且つ、軽鎖CDR3が配列番号16または26である軽鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3ならびに重鎖CDR1が配列番号17または配列番号27であり、重鎖CDR2が配列番号18または配列番号28であり、且つ、重鎖CDR3が配列番号19または29である重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3を備える単離抗体またはその抗原結合断片;
j.軽鎖CDR1が配列番号14であり、軽鎖CDR2が配列番号15であり、軽鎖CDR3が配列番号16であり、重鎖CDR1が配列番号17であり、重鎖CDR2が配列番号18であり、且つ、重鎖CDR3が配列番号19である単離抗体またはその抗原結合断片;
k.軽鎖CDR1が配列番号24であり、軽鎖CDR2が配列番号25であり、軽鎖CDR3が配列番号26であり、重鎖CDR1が配列番号27であり、重鎖CDR2が配列番号28であり、且つ、重鎖CDR3が配列番号29である単離抗体またはその抗原結合断片;
l.配列番号12または配列番号22と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列または配列番号13もしくは配列番号23と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列を備える単離抗体またはその抗原結合断片;
m.配列番号12または配列番号22と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号13または配列番号23と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列を備える単離抗体またはその抗原結合断片;
n.配列番号12と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号13と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列を備える単離抗体またはその抗原結合断片、および
o.配列番号22と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号23と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列を備える単離抗体またはその抗原結合断片
からなる群より選択される前記抗体またはその抗原結合断片。
b.検出可能部分
を含み、(a)と(b)が連結されている構造体。
(b)実施形態20から22のいずれか一つに記載の構造体を含む組成物
を含む製品であって、前記組成物は補体関連疾患を有する、有する疑いがある、または発症する危険性があるヒトに投与されるものであることが前記ラベルによって示されている、前記製品。
炎症を起こした組織の補体C3断片であるiC3b、C3dgおよびC3dによる共有結合性修飾により、治療薬または診断薬が向かうことができる独特の「フラッグ」または「ターゲット」が提供されることが益々明らかになっている。本明細書は腎臓と網膜を含む様々な組織において組織に結合したC3断片を非侵襲的に検出するための分子イメージングプローブとしての用途を有するモノクローナル抗体について記載する。広範なインビトロ分析およびインビボ分析の後に、本明細書に記載される一部のmAbが補体活性化インビボ部位を特定するために使用され得ることを全体として示す独特の特徴をこれらのmAbが有することが示された。それらの抗体はこの能力により、結合した診断モジュールをこれらの部位に向かわせることができる。例えば、それらの抗体は炎症部位に造影剤を向かわせることもでき、次にそれらの部位はMRI、陽電子放射断層撮影(PET)、超音波、および/または光学的イメージング装置によって検出され得る。抗体が、重要な抗原結合部位のヌクレオチド配列および得られるタンパク質配列を含み、本明細書に記載される。これらの配列を使用して作製されたScFvが元々記載されているモノクローナル抗体と競合することを示し、それらの相互関係を示すデータも含まれる。
HyperFlask細胞培養容器中で3dscFv CHO細胞の陽性クローンを培養および増幅した。上清を回収および濾過し、続いてHisPurカラムに負荷した。洗浄および溶出条件を調節した後にほぼ90%純度でscFvを精製した。図19を参照のこと。
3d抗原でプレートを(10ng/ウェル)4℃で一晩被覆した。プレートをELISAブロッキング緩衝液により室温で1時間ブロックした。洗浄後、3dscFvの段階希釈物を抗原プレートと共に4℃で一晩インキュベートした。5回の洗浄の後に3dmAbの段階希釈物をプレート上において室温で2時間インキュベートし、続いて5回洗浄した。抗マウスIgG Fc−HRPを二次Abとして使用した。5回の洗浄の後に各ウェルにTMB溶液を添加し、5〜10分間インキュベートし、等体積の停止溶液(2MのH2SO4)を添加し、450nMにおける光学密度を読んだ。図20および21を参照のこと。
3d8bscFvとCrryを別個に増幅するためにプライマーを設計した。3d8b用の3’プライマーはCrry用の5’プライマーと同じ25bpの配列を有する。2つの断片を重ね合わせた後に3d8b用の3’プライマーとCrry用の5’プライマーを使用して3dscFvCrry融合遺伝子を増幅した。3d8bscFv−Crry融合遺伝子をpEE14.1ベクターのHindIII部位とEcorI部位にクローン化した。図22を参照のこと。
正しい配列によりPEE14.1/3d8bscFv−Crryの配列を解析した。PEE14.1/3d8bscFv−Crry−1をCHO細胞に形質移入した。形質移入から48時間後にCHO/PEE14.1/3d8bscFv−CrryをMSX選択培地に移し、3〜4週間の培養の後に細胞クローンを24ウェルに移し、続いてドットブロットによりクローン選択を行った。図23を参照のこと。NC膜に5μlの培養上清を負荷し、続いて2%のBSAと室温で1時間のブロッキングを行った。1:1000希釈抗6×His HRP、4℃で一晩。CHO上清のA6を陰性対照として使用した。結果に基づいてB1とD4をさらに培養および選択するための陽性クローンとして選択した。図23を参照のこと。
3d8bscFvとFHを別個に増幅するためにプライマーを設計した。3d8b用の3’プライマーはFH用の5’プライマーと同じ25bpの配列を有する。2つの断片を重ね合わせた後に3d8b用の3’プライマーとFH用の5’プライマーを使用して3dscFv−FH融合遺伝子を増幅した。3d8bscFv−FH融合遺伝子をpEE14.1ベクターのHindIII部位とEcorI部位にクローン化した。正しい配列によりpEE3d8bFH−5を確認した。そのプラスミドをさらなる選択のためにCHO細胞に形質移入した。
継続中の案件は、視覚的検出手段、放射線的検出手段および他の検出手段のための様々なレポーター部分を有する抗体の生体分布、薬物動態、およびタギング方法をさらに定義する。我々は、前記抗体はPETによる検出のために放射性標識され得ること、および、それらの放射性標識抗体はそれらの免疫反応性を95%よりも高く保持することを確認している。それらの標識抗体の親和定数は、
クローン Kd
29 0.43nM
9a 0.62nM
8b 0.38nM
であった。
組換えヒトC3dに対するマウスmAbの開発
補体活性化中にC3はチオエステル結合を露出させる立体構造変化を受ける(Serkova, N.J., Renner, B., Larsen, B.A., Stoldt, C.R., Hasebroock, K.M., Bradshaw−Pierce, E.L., Holers, V.M., and Thurman, J.M. 2010. Renal inflammation: targeted iron oxide nanoparticles for molecular MR imaging in mice. Radiology 255:517−526、Janssen, B.J., Christodoulidou, A., McCarthy, A., Lambris, J.D., and Gros, P. 2006. Structure of C3b reveals conformational changes that underlie complement activity. Nature 444:213−216)。C3のチオエステルドメイン(TED)はC3のC3bへの変換中に回転し、その分子の表面上でTEDの方向を変える(Janssen, B.J., Christodoulidou, A., McCarthy, A., Lambris, J.D., and Gros, P. 2006. Structure of C3b reveals conformational changes that underlie complement activity. Nature 444:213−216)。C3bのこの領域はiC3b、C3dg、および最終的にC3dを産生するその後の切断の間に露出されたままである(図10)。C3のこの領域上のエピトープに対するmAbを作製するため、我々は組換えヒトC3d(Guthridge, J.M., Rakstang, J.K., Young, K.A., Hinshelwood, J., Aslam, M., Robertson, A., Gipson, M.G., Sarrias, M.R., Moore, W.T., Meagher, M., et al. 2001. Structural studies in solution of the recombinant N−terminal pair of short consensus/complement repeat domains of complement receptor type 2 (CR2/CD21) and interactions with its ligand C3dg. Biochemistry 40:5931−5941)を作製し、C3遺伝子の標的欠失を担持するマウスを免疫した[C3−/−マウス;(Wessels, M.R., Butko, P., Ma, M., Warren, H.B., Lage, A.L., and Carroll, M.C. 1995. Studies of group B streptococcal infection in mice deficient in complement component C3 or C4 demonstrate an essential role for complement in both innate and acquired immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 92:11490−11494)]。C3−/−マウスは欠損した液性免疫を有するが(Wessels, M.R., Butko, P., Ma, M., Warren, H.B., Lage, A.L., and Carroll, M.C. 1995. Studies of group B streptococcal infection in mice deficient in complement component C3 or C4 demonstrate an essential role for complement in both innate and acquired immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 92:11490−11494)、それらのマウスはC3d免疫原に対する強い抗体応答を発達させた(データを示さず)。
C3活性化断片に対するクローン3d8b、3d9、および3d29の特異度
C3とC3dのウエスタンブロット分析を変性条件下で実施し、それらのブロットを前記9種類の抗C3dクローンを用いて調べた。変性C3dで認識されるエピトープが変性型の完全型C3α鎖でも露出されていることが期待されるが、このアッセイではそれらの抗体は差示的なC3とC3dの認識を示した(図11B)。それらの抗体はウエスタンブロット分析により3種類の別個の結合パターンを示した:C3への結合を有しないC3dへの強い結合(第I群)、C3とC3dへの強い結合(第II群)、または両方のタンパク質への弱い結合(第III群)。クローン3d11はウエスタンブロット分析によりそれらのC3断片の全てを認識した(図11C)。
表面結合C3転換酵素活性に対する抗C3d mAbの効果
副経路C3転換酵素はB因子断片Bbおよび流体相タンパク質プロペルジン(P)と複合したC3bから構成される。C3bBbPの分離が自然に起こるが(T1/2、約5〜10分)、流体相補体調節因子H因子が大いにこの過程を促進する。この後者の反応は細胞と組織の補体介在性損傷からの防御およびC3ホメオスタシスの維持に重要な役割を果たす。C3腎炎因子(C3Nef)と呼ばれるある特定の抗C3自己抗体は副経路C3転換酵素を安定化し、その酵素をH因子に対して耐性とすることによって非制御的補体活性化を可能にする(Daha, M.R., Fearon, D.T., and Austen, K.F. 1976. C3 nephritic factor (C3NeF): stabilization of fluid phase and cell−bound alternative pathway convertase. J Immunol 116:1−7)。前記抗C3d抗体がC3Nef様活性を有するかどうか評価するため、我々はまずヒツジ赤血球上で予め構築されたC3bBbP複合体をそれらの抗C3d抗体または緩衝液のみと共に様々な時間の間インキュベートした。次に我々は残っている転換酵素の溶血活性を定量した(図13A)。第I群クローン(3d8b、3d9aおよび3d29)も第II群クローン3d31も赤血球の溶解に何の効果も有しなかった。これらの試料のインキュベーション期間中の自然な転換酵素分離に起因する溶血活性の喪失は対照細胞のものと同等であった。対照的に、第III群クローン(3d3、3d15、3d16)は転換酵素を安定化し、直後(図13A)および2時間のインキュベーションの後(図13B)により大規模な赤血球の溶解を引き起こした。全ての事例において、溶血は予備構築ステップにおいてB因子の存在に絶対的に依存し(図13CおよびD)、したがって副経路C3転換酵素が第III群の効果を介在することが確認された。EGTAがカルシウムキレート剤として含まれることによってその過程における他の補体活性化経路の関与が排除された。
CR2によるC3dの結合に対する抗C3d mAbの効果
C3dはCR2のリガンドであり、CR2はB細胞および濾胞樹状細胞上で発現する。B細胞上のCR2によるC3dの認識によりB細胞受容体によるB細胞活性化の閾値が低下する(Lyubchenko, T., dal Porto, J., Cambier, J.C., and Holers, V.M. 2005. Coligation of the B cell receptor with complement receptor type 2 (CR2/CD21) using its natural ligand C3dg: activation without engagement of an inhibitory signaling pathway. J Immunol 174:3264−3272)。結果としてCR2によるシグナル伝達は液性免疫応答と自己免疫の発達において重要である。我々はC3dに対する前記mAbがこの相互作用を妨げるか試験した(図15)。我々はインビトロCR2−C3d結合アッセイを用いて、クローン3d8b、3d9a、3d11、3d29、および3d31がC3dとの結合によりCR2を妨げることを見出した。第1群抗体の用量反応曲線は高濃度の3d8bによるCR2のほぼ完全な阻害を示した(図15B)。クローン3d9aおよび3d29は高濃度で添加されるとCR2による結合の約80%の阻害を達成した(図13C〜D)。これらの結果はそれらの抗体が免疫調節機能を有し得る可能性を提起する。
表面結合C3活性化断片への抗C3d mAbのインビトロでの結合
活性化面に結合したナイーブC3断片に結合する前記mAbの能力を評価するため、血清とのインキュベーションによりザイモサン粒子をC3断片によりオプソニン化した(Thurman, J.M., Kraus, D.M., Girardi, G., Hourcade, D., Kang, H.J., Royer, P.A., Mitchell, L.M., Giclas, P.C., Salmon, J., Gilkeson, G., et al. 2005. A novel inhibitor of the alternative complement pathway prevents antiphospholipid antibody−induced pregnancy loss in mice. Mol Immunol 42:87−97)。次にそれらの粒子をそれらの抗体と共にインキュベートし、結合した抗体をフローサイトメトリーにより検出した(図16A)。クローン8b、9aおよび29はオプソニン化ザイモサン粒子に結合し、一方、他のクローンは結合しなかった。組織中のC3沈着物へのこれらの抗体の結合を試験するため、H因子欠損マウスの腎臓から切片を作製した。これらのマウスのこれらの糸球体は糸球体腎炎を特徴とし、大量のC3活性化断片iC3bおよびC3dg/C3dの沈着物を有する(Paixao−Cavalcante, D., Hanson, S., Botto, M., Cook, H.T., and Pickering, M.C. 2009. Factor H facilitates the clearance of GBM bound iC3b by controlling C3 activation in fluid phase. Mol Immunol 46:1942−1950、Pickering, M.C., Cook, H.T., Warren, J., Bygrave, A.E., Moss, J., Walport, M.J., and Botto, M. 2002. Uncontrolled C3 activation causes membranoproliferative glomerulonephritis in mice deficient in complement factor H. Nat Genet 31:424−428)。クローン8b、9a、および29はC3に対するポリクローナル抗体を使用して得られたパターンと区別がつかないパターンでアセトン固定切片に結合した(図16B)。
補体活性化組織部位への抗C3d mAbのインビボ標的化
次に我々は前記抗体がインビボで注入されると組織に結合したC3断片に結合するかどうか判定しようとした。内在性IgGの糸球体沈着物を有しないfH−/−マウス(Pickering, M.C., Cook, H.T., Warren, J., Bygrave, A.E., Moss, J., Walport, M.J., and Botto, M. 2002. Uncontrolled C3 activation causes membranoproliferative glomerulonephritis in mice deficient in complement factor H. Nat Genet 31:424−428)にそれらの抗体を静脈内注射した。24時間後に腎臓を収集し、IgGについて免疫染色した(図16A)。クローン8b、9aおよび29はC3断片のパターンと区別がつかないパターンで糸球体基底膜に沿って容易に検出され、静脈内注射の後に糸球体毛細管璧中のC3沈着物にそれらのクローンが結合したことを示した。我々がIgGの内在性沈着物を検出していないことを確認するため、クローン3d29をビオチン標識し、fH−/−マウスに注入した。ストレプトアビジン−FITCを使用してその抗体の糸球体への結合を検出した。
眼の補体活性化部位を標的とする抗C3d mAbのインビボイメージング
前記標的化抗体をインビボで視覚化することができるか試験するため、我々は光学的イメージング処理することができる系である眼に視点を変えた。補体活性化は加齢黄斑変性(AMD)の病理に関与する。補体成分は、C3(Hageman, G.S., Luthert, P.J., Victor Chong, N.H., Johnson, L.V., Anderson, D.H., and Mullins, R.F. 2001. An integrated hypothesis that considers drusen as biomarkers of immune−mediated processes at the RPE−Bruch’s membrane interface in aging and age−related macular degeneration. Prog Retin Eye Res 20:705−732)、アナフィラトキシンC3aおよびC5a(Nozaki, M., Raisler, B.J., Sakurai, E., Sarma, J.V., Barnum, S.R., Lambris, J.D., Chen, Y., Zhang, K., Ambati, B.K., Baffi, J.Z., et al. 2006. Drusen complement components C3a and C5a promote choroidal neovascularization. Proc Natl Acad Sci U S A 103:2328−2333)ならびに膜侵襲複合体成分(Hageman, G.S., Luthert, P.J., Victor Chong, N.H., Johnson, L.V., Anderson, D.H., and Mullins, R.F. 2001. An integrated hypothesis that considers drusen as biomarkers of immune−mediated processes at the RPE−Bruch’s membrane interface in aging and age−related macular degeneration. Prog Retin Eye Res 20:705−732)を含み、AMDの病理学的構造体(例えば、晶洞、ブルッフ膜)中に存在することが分かっており、補体遺伝子の単一多型がAMDの危険因子を装う(Leveziel, N., Tilleul, J., Puche, N., Zerbib, J., Laloum, F., Querques, G., and Souied, E.H. 2011. Genetic factors associated with age−related macular degeneration. Ophthalmologica 226:87−102)。AMDは網膜色素上皮(RPE)の萎縮とそれに続く光受容体の喪失か、または脈絡膜血管新生(CNV)とそれに続く光受容体の喪失のどちらかに由来する視力喪失という結果になる(Brown et al., 2005)。レーザー光凝固術を用いて血液網膜関門に損傷を与えることによりマウスで後者の過程を模倣することができ、その損傷が補体依存的に網膜下腔への脈絡膜血管の内殖を引き起こす(Rohrer et al., 2009; Rohrer et al., 2011)。同様に、損傷部位において補体沈着が起こることが示されている(Nozaki et al., 2006; Rohrer et al., 2009)。我々は全身的CR2標的化戦略を用いて、このように引き起こされた補体阻害(CR2−fH)がCNVを改善し得ることを示した(Rohrer et al., 2009; Rohrer et al., 2012)。
分析
この報告は天然型立体構造の完全型C3に結合しないC3活性化断片C3dに対する3種類のモノクローナル抗体(第I群抗体3d8b、3d9aおよび3d29)の開発について記載する。これらの抗体は補体活性化中に作製されるか、または露出されるiC3bおよびC3d上のエピトープを認識する抗体である。これらの抗体の作製に成功するため、我々はハイブリドーマ融合の標準的方法に幾つかの改変を行った。ハイブリドーマ細胞を無血清条件下で培養し、C3−/−マウス由来のマクロファージをクローン化処理中のフィーダー細胞として使用した。このアプローチによりマウスとカニクイザルのC3dとも反応するヒトC3dに対する9種類のmAbの作製が可能になった。
実験方法
組換えヒトC3d
抗体作製用の免疫原として組換えヒトC3dを使用した。組換えヒトC3dはELISA結合試験とウエスタンブロット分析における標的抗原としても使用された。大腸菌内でpGEX発現システム(GEヘルスケア社)を以前に記載したように使用してC3dを作製した(Hannan, J.P., Young, K.A., Guthridge, J.M., Asokan, R., Szakonyi, G., Chen, X.S., and Holers, V.M. 2005. Mutational analysis of the complement receptor type 2 (CR2/CD21)−C3d interaction reveals a putative charged SCR1 binding site for C3d. J Mol Biol 346:845−858)。簡単に説明すると、ルリア・ベルターニ(LB)ブロス中で1リットルまでアンピシリン耐性コロニーを拡大した。培養物を0.3のA600が達成されるまで37℃で培養した。培養物を0.3mMのイソプロピル−β−D−チオガラクトシドにより30℃で一晩誘導した後に遠心分離により回収した。回収された沈殿物をグルタチオンS−トランスフェラーゼカラム緩衝液(50mMのトリスHCl、pH8.0、250mMのNaCl、1mMのEDTA)に再懸濁し、超音波処理により溶解した。溶菌液を遠心分離により清澄化し、GStrapカラム(GEバイオサイエンス社)にアプライした。50単位のトロンビンを4℃で一晩使用して消化することによりそのカラムからC3dを切断し、それを後にサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。SDS−PAGEを用いてC3dの純度を検証した。第2の形状の組換えヒトC3dも以前に記載したように作製した(Kulik, L., Marchbank, K.J., Lyubchenko, T., Kuhn, K.A., Liubchenko, G.A., Haluszczak, C., Gipson, M.G., Boackle, S.A., and Holers, V.M. 2007. Intrinsic B cell hypo−responsiveness in mice prematurely expressing human CR2/CD21 during B cell development. Eur J Immunol 37:623−633)。
BamH I制限部位を含むフォワードプライマー(5’cgcggatccgcggctgtggacggggag3’)(配列番号53)とEcoR I制限部位を含むリバースプライマー(5’ccggaattccggtcatcaacggctggggaggtg3’)(配列番号54)を使用してマウスcDNAからマウスC3dをクローン化した。増幅断片はpGEXベクターに挿入され、且つ、ヒトC3dと同じ方法で作製された。ELISA結合試験の標的抗原としてマウスC3dを使用した。
野生型CR2の残基1〜133を含み、且つ、最初の2つのSCRモジュールを包含する組換えマルトース結合タンパク質(MBP)タグ化CR2 SCR1〜2(MBP−CR2)を以前に記載されたように大腸菌において発現させた(Szakonyi, G., Klein, M.G., Hannan, J.P., Young, K.A., Ma, R.Z., Asokan, R., Holers, V.M., and Chen, X.S. 2006. Structure of the Epstein−Barr virus major envelope glycoprotein. Nat Struct Mol Biol 13:996−1001; Young, K.A., Chen, X.S., Holers, V.M., and Hannan, J.P. 2007. Isolating the Epstein−Barr virus gp350/220 binding site on complement receptor type 2 (CR2/CD21). J Biol Chem 282:36614−36625; Young, K.A., Herbert, A.P., Barlow, P.N., Holers, V.M., and Hannan, J.P. 2008. Molecular basis of the interaction between complement receptor type 2 (CR2/CD21) and Epstein−Barr virus glycoprotein gp350. J Virol 82:11217−11227)。簡単に説明すると、MBP−CR2SCR1−2で形質転換された大腸菌BL21株のコロニーをLB培地中で4リットルまで拡大し、0.3のA600が得られるまで37℃で培養した。次に培養物を0.3mMのIPTGにより20℃で一晩誘導した後に遠心分離により回収した。結果生じた細胞沈殿物を20mMのトリスHCl(pH7.4)、0.2MのNaCl、および1mMのEDTAを含むカラム緩衝液に再懸濁した後に超音波処理により溶解した。結果生じた溶菌液を遠心分離により清澄化し、組換えMBP−CR2を最初に連続的なアミロース親和性クロマトグラフィーとサイズ排除クロマトグラフィーのステップにより精製した。最後にその組換えMBP−CR2を、GSTタグ化C3dをGSTrapカラム(GEバイオサイエンス社)に結合させることにより作製したC3d−親和性カラムにアプライし、NaClの直線的濃度勾配により溶出した。次に結果生じたタンパク質を濃縮し、PBS(1.6mMのMgCl2、0.9mMのKCl、0.5mMのKH2PO4、45.6mMのNaCl、2.7mMのNa2HPO4)に緩衝液交換し、SDS−PAGEにより純度検定した。
市販の精製補体タンパク質(C3、C3b、iC3bおよびC3d;全てComp Tech社より)を使用して結合試験も実施した。
検出可能部分および抗体、またはそれらの抗原結合断片への複合体化
直径が30nmのポリエチレングリコール(PEG)被覆アミン基(番号SHA−30−05)またはカルボン酸基(番号SHP−30−10)反応性−部位含有SPIOのナノ粒子をOcean Nano Tech社から購入した。アミン含有SPIOをここでNH2−SPIOと名付け、カルボン酸含有SPIOをここでCOOH−SPIOと名付ける。精製C3dタンパク質を調製した。キメラ分子CR2−Fc(マウスIgG1由来のFc、iC3bとC3dに結合する)、マウス抗体C3d29(アイソタイプIgG2a、C3dに結合する)およびマウス抗体171(非特異的対照として使用される。アイソタイプIgG1)を以前に記載されたプロトコルに従って各ハイブリドーマ株から精製した。複合体化化学薬品1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジミド塩酸塩(EDC;番号22980)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS;番号24500)、塩酸ヒドロキシルアミン(ヒドロキシルアミンHCl;番号26103)、およびN−スクシンイミジル−S−アセチルチオアセテート(SATA;番号26102)をThermoScientific社から購入した。N−マレオイル−β−アラニンはSigma−Aldrich社(番号394815)に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)はInvitrogen社(番号10010−023)に、PD−ミニトラップG−25カラムはGEヘルスケア社(番号28−9180−07)に由来した。マウスIgGの全てのアイソタイプに結合する抗マウス−IgG−フルオレセインイソチオシアネート(FITC)二次抗体をJackson ImmunoResearch社(番号115−095−164)から購入した。懸濁液状のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を購入し、CHO培地(Invitrogen社、番号12651)と1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen社、番号15140)中、37℃と5%CO2で維持した。接着性CHO細胞は…に由来し、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Invitrogen社、番号21063)、10%ウシ胎児血清(HyClone社)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン中において37℃および5%CO2で維持した。ビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイキットをPierce社(番号23227)から、塩酸をFisher Scientific社(番号A144SI−212)から、過酸化水素をSigma社(番号H−1009)から、チオシアン酸カリウムをSigma社(番号P−3048)から、パラホルムアルデヒドをSigma社(PFA;番号158127)から、N,N−ジメチルホルムアミドをSigma社(DMF;番号D−8654)から、96ウェルプレートをCostar社(番号3690)から、6ウェルプレートをCroning社(番号)から、ウシ血清アルブミン(BSA)をFisher Scientific社(BP1600−100)から、1−Step UltraTMB基質をThermoScientific社(番号34028)から、通常マウス血清をValley Biomedical社(番号AS3054C57BL)から購入した。
3つの複合体化反応を用意した:1)チオール化タンパク質結合マレオイル活性化NH2−SPIO(これ以降「マレオイル」複合体化方法と呼ぶ);2)EDC/NHS活性化タンパク質結合NH2−SPIO(これ以降「EDC/NHS/NH2」複合体化方法と呼ぶ)、および3)EDC/NHS活性化COOH−SPIO結合タンパク質(これ以降「EDC/NHS」複合体化方法と呼ぶ)。マレオイル方法についてはPBS中の200μgのタンパク質をDMF中の8mg/mlのSATAの5μlと30分間反応させ、次にヒドロキシルアミンHClを50mMの終濃度で添加し、1時間反応させた。それらのタンパク質を製造業者のプロトコルに従ってPD−ミニトラップカラムに通して精製した。それらの精製タンパク質を直ぐに100μgのFe3+を含有するNH2−SPIOと反応させ、それぞれ0.1nmoleのN−マレオイル−β−アラニンとEDCにより55℃で10分間活性化した。EDC/NHS/NH2方法については200μgの各タンパク質をそれぞれ0.4nmoleのEDC/NHS混合物により室温で15分間活性化し、次に100μgのFe3+を含有するNH2−SPIOに添加した。EDC/NHS方法については250μgのFe3+を含有するCOOH−SPIOをそれぞれ0.8nmoleのEDC/NHSにより室温で15分間活性化し、500μgのタンパク質に添加した。3種類の方法全てについて、一定に混合しながらそれらのタンパク質と各SPIOを室温で2時間反応させた。次にそれらのSPIOをPBSで3回洗浄し、わずかな時間(3〜10秒)の超音波処理(モデルW−380、Ultrasonics社)の後にPBSに再懸濁した。複合体化SPIOを4℃で保存した。
動物モデル
マウスモデルおよび動物モデル
C3dに対するモノクローナル抗体を作製するためにC3遺伝子の標的欠失を有するマウスを組換えヒトC3dで免疫した。これらのマウスは以前に記載されたように作製された(Wessels, M.R., Butko, P., Ma, M., Warren, H.B., Lage, A.L., and Carroll, M.C. 1995. Studies of group B streptococcal infection in mice deficient in complement component C3 or C4 demonstrate an essential role for complement in both innate and acquired immunity. Proc Natl Acad Sci U S A 92:11490−11494)。幾つかのインビボ実験のためにC57BL/6野生型マウスを使用し、マウス補体タンパク質を必要とするインビトロアッセイのためにこれらのマウスから血清を採取した。H因子遺伝子の遺伝子標的欠失を有するマウスは以前に記載されたように作製された(Pickering, M.C., Cook, H.T., Warren, J., Bygrave, A.E., Moss, J., Walport, M.J., and Botto, M. 2002. Uncontrolled C3 activation causes membranoproliferative glomerulonephritis in mice deficient in complement factor H. Nat Genet 31:424−428)。これらのマウスに由来する腎臓切片を使用して組織に結合したC3断片への抗C3d抗体の結合をインビトロで試験し、fH−/−マウスに精製した抗C3d抗体を注入して組織に結合したC3断片へのそれらの抗体の結合をインビボで試験した。補体B因子遺伝子の遺伝子標的欠失を有するマウスをCNV病変部へのFITC標識抗C3d抗体の結合の陰性対照として使用した(Matsumoto, M., Fukuda, W., Circolo, A., Goellner, J., Strauss−Schoenberger, J., Wang, X., Fujita, S., Hidvegi, T., Chaplin, D.D., and Colten, H.R. 1997. Abrogation of the alternative complement pathway by targeted deletion of murine factor B. Proc Natl Acad Sci U S A 94:8720−8725)。
C3dを標的として使用するELISAにより免疫に対する液性免疫応答を評価した。前記マウスは60〜100μgのタンパク質の3回の注射(最初の注射は完全フロイントアジュバント中であり、2回目の注射は不完全フロイントアジュバントを使用した)の後に高タイターの抗C3d抗体を発生させた。次にそれらのマウスに100μgのC3dを腹腔内注射し、24時間後にSp2/0ハイブリドーマ細胞への融合のために脾臓を回収した(Kulik, L., Fleming, S.D., Moratz, C., Reuter, J.W., Novikov, A., Chen, K., Andrews, K.A., Markaryan, A., Quigg, R.J., Silverman, G.J., et al. 2009. Pathogenic natural antibodies recognizing annexin IV are required to develop intestinal ischemia−reperfusion injury. J Immunol 182:5363−5373)。クローン化処理中に抗C3dハイブリドーマのC3dへの曝露を防ぐため、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン(HAT)(Sigma−Aldrich社、セントルイス、ミズーリ州)を添加した無血清培地中でそれらの細胞を培養し、C3−/−マウス由来の腹腔マクロファージをこの過程中のフィーダー細胞として使用した。単細胞クローンを作製し、C3dに対するそれらのクローンの特異度を以下に記載するようにELISAにより確認した。
アッセイ
C3d ELISA
C3dに対する抗体の反応性を評価するため、幾つかの異なる起源に由来する精製型のC3活性化断片を使用してELISAを実施した(上の試薬セクションを参照のこと)。30〜50ngのC3断片をELISAプレートに4℃で一晩はり付けることにより直接ELISAを実施した。それらのプレートをPBS中の1%ウシ血清アルブミンにより室温で2時間ブロックした。次に結合した抗体をHRP複合体化抗マウスIgG(MP Biomedicals社、ソロン、オハイオ州)により検出した。C3dを捕捉するためにそれらのELISAプレートに対してポリクローナル抗ヒトC3d抗体(Dako USA社、カーピンテリア、カリフォルニア州)をインキュベートさせることによってサンドウィッチELISAを実施した。次に捕捉されたC3dへのそれらの抗体の結合を上記のように検出した。
プレートを50mMの炭酸水素ナトリウム緩衝液(pH8.8)中に5μg/mlの濃度の野生型C3dと共に4℃で一晩インキュベートした。被覆後にpH7.4のPBS中に1%のBSAを利用してプレートを室温で1時間ブロックした。次にPBS−ツイーン20(0.05%)を使用したプレートを3回洗浄した。10μg/mlの組換え野生型MBP−CR2をC3d被覆ウェルのうちの半分に添加して陽性対照として作用させた。それらのC3d被覆ウェルの残りの半分に次の抗C3dモノクローナル抗体:3d8B、3d31、3d15、3d9a、3d11、3d16、3d10、3d3および3d29のうちの1つをPBS中に1.625〜26μg/mlの濃度でさらに含む10μg/mlの組換え野生型MBP−CR2を添加した。1時間のインキュベーション期間の後にそれらのプレートを洗浄し、次にそれらのプレートを市販のHRP複合体化抗MBP MBP−CR2(New England Biolabs社)と共に製造業者の指示に従ってインキュベートした。1時間後にプレートに結合したC3dへのMBP−CR2SCR1〜2の結合を2,2’−アジノビス(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸)(ABTS)により検出した。
変性条件下で10%ビス−トリスポリアクリルアミドゲル(Invitrogen社、カールスバッド、カリフォルニア州)を用いる電気泳動により1μgの精製補体タンパク質を展開し、次にそのタンパク質をニトロセルロース膜に転写することによりウエスタンブロット分析を実施した。次に、その膜を25μgの各抗体と室温で1時間インキュベートすることによりC3断片を検出し、結合した抗体をHRP複合体化抗マウスIgGにより検出した。
ザイモサン活性化アッセイ
以前に記載されたようにザイモサン粒子を補体充足マウス血清と共にインキュベートすることによりそれらの粒子をマウスC3断片でオプソニン化した(Thurman, J.M., Kraus, D.M., Girardi, G., Hourcade, D., Kang, H.J., Royer, P.A., Mitchell, L.M., Giclas, P.C., Salmon, J., Gilkeson, G., et al. 2005. A novel inhibitor of the alternative complement pathway prevents antiphospholipid antibody−induced pregnancy loss in mice. Mol Immunol 42:87−97)。それらの粒子を2μgの精製抗C3d抗体と共にインキュベートし、結合した抗体をFITC複合体化抗マウスIgG(MP Biotech社)により検出した。それらの試料をフローサイトメトリーにより分析し、陽性対照[ポリクローナル抗マウスC3(MP Biomedicals社)で検出されたC3沈着]または陰性対照(血清未添加)と比較した。
このアッセイを以前に記載されたように実施した(Thurman, J.M., Kraus, D.M., Girardi, G., Hourcade, D., Kang, H.J., Royer, P.A., Mitchell, L.M., Giclas, P.C., Salmon, J., Gilkeson, G., et al. 2005. A novel inhibitor of the alternative complement pathway prevents antiphospholipid antibody−induced pregnancy loss in mice. Mol Immunol 42:87−97)。簡単に説明すると、ウサギ赤血球(コロラド血清会社、デンバー、コロラド州)を洗浄し、次に1.1%のNaCl、0.0025%のNa−5,5ジエチルバルビツレート(pH7.35)、8mMのEGTA、2mMのMgCl2からなる溶液(GVB/Mg/EGTA)中に再懸濁した。50μlのこの懸濁液をヒト血清(5〜100μl)に添加し、最終体積を150μlまでにするために緩衝溶液を添加した。血清を含まない緩衝液中の赤血球を陰性対照として使用し、100μlの蒸留水に添加した赤血球を陽性対照(完全溶解)として使用した。細胞を懸濁状態に保つために時々撹拌しながら試料を37°Cで30分間インキュベートした。1.5mlの冷PBSを添加して反応を停止し、それらの試料を1000×gで5分間遠心分離した。分光光度計(Biorad社、ハーキュリーズ、カリフォルニア州)を使用して各上清の光学密度を415nmで読んだ。我々は約50%の赤血球の溶解を引き起こす血清の濃度を決定した。次に、0〜40μgの各抗体を用いてそれらの反応を繰り返した。各反応の溶解率(%)を血清のみと比較し、溶解の変化をパーセンテージとして報告した。
DGVB2+:1mMのMgCl2、0.15mMのCaCl2、71mMのNaCl、0.1%(重量/体積)のゼラチン、2.5%(重量/体積)のブドウ糖、および2.47mMのナトリウム5’,5”−ジエチルバルビツレート(pH7.35);Mg2+ EGTA緩衝液:10mMのNa2EGTA、7mMのMgCl2、59mMのNaCl、0.083%(重量/体積)のゼラチン、2.075%(重量/体積)のブドウ糖および2.05mMのナトリウム5’,5”−ジエチルバルビツレート(pH7.3〜7.6);10mM EDTA緩衝液:10mMのNa2EDTA、128mMのNaCl、0.1%(重量/体積)のゼラチン、および4.45mMのナトリウム5’,5”−ジエチルバルビツレート(pH7.35);40mM EDTA緩衝液:40mMのNa2EDTA、85mMのNaCl、0.1%(重量/体積)のゼラチン、および2.96mMのナトリウム5’,5”−ジエチルバルビツレート(pH7.35)。
Comp Tech社から得たAb感作性ヒツジ赤血球(EA細胞、5ml、5×108/ml)を2回洗浄し、5mlのDGVB2+緩衝液に再懸濁し、5mlのDGVB2+中の37.5μgのヒトC1と混合し、30°で15分間インキュベートした。結果生じた細胞(EAC1)を2回洗浄し、5mlのDGVB2+に再懸濁し、5mlのDGVB2+に懸濁された50μgのヒトC4と混合し、30°で15分間インキュベートした。これらの細胞(EAC1、4)を2回洗浄し、5mlのDGVB2+に懸濁し、5mlのDGVB2+に懸濁された250μgのヒトC3および5μgのヒトC2と混合し、30°で30分間インキュベートした。結果生じた細胞(EAC1、4、2、3)を洗浄し、5mlの10mM EDTA緩衝液に再懸濁し、37℃で2時間インキュベートして活性古典的経路転換酵素を分離させた。結果生じたC3b被覆細胞を5mlの10mM EDTA緩衝液中で2回洗浄し、5mlの10mMのMg2+ EGTA緩衝液中で2回洗浄し、1×108/mlの終濃度まで10mMのMg2+ EGTA緩衝液中に再懸濁した。それらの細胞を4℃で保存し、一週間以内に使用した。
記載したようにC3b被覆ヒツジ赤血球を調製した(Hourcade, D.E., Wagner, L.M., and Oglesby, T.J. 1995. Analysis of the short consensus repeats of human complement factor B by site−directed mutagenesis. J Biol Chem 270:19716−19722; Whaley, K. 1985. Measurement of complement. In Methods in Complement for Clinical Immunologists. K. Whaley, editor. New York: Churchill Livingstone. 77−139)。100uLのC3b被覆ヒツジ赤血球、50uLの精製D因子(Mg2+ EGTA緩衝液中に5ng)、50uLのプロペルジン(P;Mg2+ EGTA緩衝液中に45ng)、および50uLのB因子(Mg2+ EGTA緩衝液中に3〜5ng)を一緒に混合し、30℃で30分間インキュベートした。幾つかの事例では、B因子を50mlのMg2+ EGTA緩衝液により置き換えた。試料を4℃まで冷却し、150uLの40mM EDTA緩衝液(40mMのNa2EDTA、85mMのNaCl、0.1%(重量/体積)のゼラチン、および2.96mMのナトリウム5’,5”−ジエチルバルビツレート、pH7.35)で処理し、幾つかの事例では1ugのマウス抗ヒトC3d mAbを含有するその緩衝液で処理した。次に試料を30℃で0〜3時間インキュベートして自然にC3bBbPを分離させた。幾つかの事例では、H因子依存的転換酵素分解促進を評価するために400ugのH因子を添加して、または添加せずにこのインキュベーションを30分間行った。次に150uLの40mM EDTA緩衝液中の1/20希釈モルモット血清(コロラド血清社、デンバー、コロラド州)を全ての試料に添加し、続いて37℃で60分間インキュベートすることにより機能的転換酵素を定量した。その他の試料は細胞が450ulの蒸留水のみで処理される細胞溶解対照と細胞が450ulのDGVB2+緩衝液のみで処理される陰性対照を含んだ。次に全ての試料を遠心分離し、上清のOD414を決定した。溶血活性レベルをZ値として表現した。その表現Z=−ln(1−y)から赤血球当たりの平均溶解部位数が計算され、式中、yは溶解した細胞の割合である。それぞれの決定値は二重の点の平均であった。全ての補体タンパク質はヒト起源であり、Comp Tech社(タイラー、テキサス州)から購入した。
免疫蛍光顕微鏡法のためにOCT化合物(Sakura Finetek,U.S.A.社)の中で腎臓の矢状切片を瞬間凍結した。5μmの切片をクライオスタットで切り出し、使用するまで−80℃で保存した。スライドをアセトンで後固定し、マウスC3またはマウスIgGに対する抗体で染色した。次にそれらのスライドをヘマトキシリン(Vector Laboratories社)で対比染色し、オリンパスBX51顕微鏡を使用して検視した。組織染色に使用するときに2μg/mLの濃度でそれらの抗C3d抗体を使用した。
300Wキセノン光源と3チップCCDカメラを有する特注の光学系に基づくマイクロンIII網膜イメージング顕微鏡(Phoenix Research Laboratories社、プレザントン、カリフォルニア州)を使用し、線形/診断モードにおいて30フレーム/秒で操作して眼底撮像を実施した。撮像のためにマウスに麻酔を行い、上に記載したように瞳孔を広げ、撮影用架台に固定した。一滴のメチルセルロースを介してマウスの角膜とその光学系のレンズとの間の光学的接触を確立した。CNV病変部に焦点を当てるために明視野画像撮影を用いて眼底写真を得て、その後にモードをFITC蛍光画像撮影(490nmでの励起)に切り換える。JPEGイメージをPhotoshopにエクスポートして写真を組み立て、個々の病変部の画像を抽出した。個々の病変部の画像化を改善するため、対照画像と実験画像について同一のパラメーターを使用するコントラスト増強を適用した。
Claims (51)
- 検出可能部分、ならびに
軽鎖CDR1が配列番号14であり、軽鎖CDR2が配列番号15であり、且つ、軽鎖CDR3が配列番号16である軽鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3、または
重鎖CDR1が配列番号17または配列番号27であり、重鎖CDR2が配列番号18であり、重鎖CDR3が配列番号19または29である重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3
を備える抗C3d抗体複合体。 - 検出可能部分、ならびに
軽鎖CDR1が配列番号14であり、軽鎖CDR2が配列番号15であり、軽鎖CDR3が配列番号16である軽鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3、ならびに
重鎖CDR1が配列番号17または配列番号27であり、重鎖CDR2が配列番号18であり、重鎖CDR3が配列番号19または29である重鎖相補性決定領域(CDR)1、2および3
を備える請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。 - 軽鎖CDR1が配列番号14であり、軽鎖CDR2が配列番号15であり、軽鎖CDR3が配列番号16であり、重鎖CDR1が配列番号17であり、重鎖CDR2が配列番号18であり、重鎖CDR3が配列番号19である、請求項2に記載の抗C3d抗体複合体。
- 軽鎖CDR1が配列番号24であり、軽鎖CDR2が配列番号25であり、軽鎖CDR3が配列番号26であり、重鎖CDR1が配列番号27であり、重鎖CDR2が配列番号28であり、重鎖CDR3が配列番号29である、請求項2に記載の抗C3d抗体複合体。
- 検出可能部分、ならびに
配列番号12または配列番号22と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列、または
配列番号13もしくは配列番号23と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列
を備える抗C3d抗体複合体。 - 配列番号12または配列番号22と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列、および
配列番号13または配列番号23と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列
を備える請求項5に記載の抗C3d抗体複合体。 - 配列番号12と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列、および
配列番号13と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列
を備える請求項6に記載の抗C3d抗体複合体。 - 配列番号22と90%同一である軽鎖可変領域アミノ酸配列、および
配列番号23と90%同一である重鎖可変領域アミノ酸配列
を備える請求項6に記載の抗C3d抗体複合体。 - モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、キメラ化もしくはキメラ抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、脱免疫化ヒト抗体またはその抗原結合断片、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片、単鎖抗体、単鎖Fv断片(scFv)、Fd断片、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、ディアボディまたはその抗原結合断片、ミニボディまたはその抗原結合断片、トリアボディまたはその抗原結合断片、ドメイン抗体またはその抗原結合断片、ラクダ科抗体またはその抗原結合断片、ヒトコブラクダ抗体またはその抗原結合断片、またはファージディスプレイ抗体またはその抗原結合断片、または反復性抗原アレイまたはその抗原結合断片によって特定される抗体またはその抗原結合断片を含む請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- ヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含む請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が非切断型C3よりも少なくとも10倍高い親和性でiC3b、C3dまたはC3dgに優先的に結合する、請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が非切断型C3よりも少なくとも100倍高い親和性でiC3b、C3dまたはC3dgに優先的に結合する、請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記検出可能部分が32P、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン、常磁性分子、常磁性ナノ粒子、極小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子、USPIOナノ粒子凝集体、超常磁性酸化鉄(「SPIO」)ナノ粒子、SPIOナノ粒子凝集体、標準超常磁性酸化鉄(「SSPIO」)、SSPIOナノ粒子凝集体、多分散性超常磁性酸化鉄(「PSPIO」)、PSPIOナノ粒子凝集体、単結晶型SPIO、単結晶型SPIO凝集体、単結晶型酸化鉄ナノ粒子、単結晶型酸化鉄、別のナノ粒子造影剤、リポソームまたはガドリニウムキレート(「Gd−キレート」)分子を含む他の送達ベヒクル、ガドリニウム、放射性同位体、放射性核種、炭素11、窒素13、酸素15、フッ素18、ルビジウム82、フルオロデオキシグルコース、ガンマ線放出放射性核種、陽電子放出放射性核種、放射性標識グルコース、放射性標識水、放射性標識アンモニア、生体コロイド、微小気泡、ヨウ素化造影剤、硫酸バリウム、二酸化トリウム、金、金ナノ粒子、金ナノ粒子凝集体、フルオロフォア、二光子フルオロフォア、ハプテン、タンパク質、および蛍光性部分からなる群より選択される、請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記蛍光性部分がフルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、およびフルオレセイン誘導体からなる群より選択される、請求項14に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記検出可能部分が常磁性部分である、請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記常磁性部分が極小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子またはその凝集体である、請求項16に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記常磁性部分が極小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子凝集体である、請求項17に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記極小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子凝集体の直径が約10nmと約150nmの間である、請求項18に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記極小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子凝集体の直径が約65nmと約85nmの間である、請求項18に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記極小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子凝集体の直径が約75nmである、請求項18に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記極小超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子凝集体の直径が約150nmである、請求項18に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記ナノ粒子凝集体がデキストランで被覆される、両親媒性重合体で被覆される、またはリン脂質でカプセル化される、請求項18に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記リン脂質がPEG化される、請求項23に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記PEG化リン脂質がアミン官能化またはカルボン酸官能化される、請求項24に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記PEG化アミン官能化リン脂質が1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−PEG2000である、請求項25に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がリシンアミノ酸を介して前記検出可能部分に複合体化される、請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がリシン側鎖を介して前記検出可能部分に複合体化される、請求項27に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がシステインアミノ酸、グルタミン酸アミノ酸、アスパラギン酸アミノ酸、またはアルギニンアミノ酸を介して前記検出可能部分に複合体化される、請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がシステイン側鎖、グルタミン酸側鎖、アスパラギン酸側鎖、またはアルギニン側鎖を介して前記検出可能部分に複合体化される、請求項29に記載の抗C3d抗体複合体。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、a)4−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α(2−ピリジルジチオ)トルエン(SMPT)、N−5−アジド−2−ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド、1,4−ビス−マレイミドブタン、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、4−[p−アジドサリチルアミド]ブチルアミン、またはp−アジドフェニルグリオキサール一水和物を介して、またはb)チオール化抗体またはその抗原結合断片と前記検出可能部分のマレオイル活性化アミン、EDC/NHS活性化抗体またはその抗原結合断片と前記検出可能部分のアミン、または前記検出可能部分のEDC/NHS活性化カルボン酸と前記抗体またはその抗原結合断片のアミンを含む反応を介して前記検出可能部分に複合体化される、請求項1に記載の抗C3d抗体複合体。
- (a)有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の抗C3d抗体複合体を個体に投与すること、(b)前記個体の内部で前記抗C3d抗体複合体をC3タンパク質断片に結合させることによって抗C3d抗体複合体−C3タンパク質断片複合体を形成させること、および(c)前記個体の中で前記抗C3d抗体複合体−C3タンパク質断片複合体を検出することを含む、前記個体における補体介在性炎症の検出方法。
- 前記C3タンパク質断片がC3dまたはC3dgまたはiC3bである、請求項32に記載の方法。
- 前記検出が蛍光分光法を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記検出が磁気共鳴画像法、コンピューター断層撮影、陽電子放射断層撮影、単一光子放射コンピューター断層撮影、超音波検査、または放射線撮影を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記補体介在性炎症が眼炎症である、請求項32に記載の方法。
- 前記眼補体介在性炎症が加齢黄斑変性と関係する、請求項36に記載の方法。
- 前記加齢黄斑変性が滲出型加齢黄斑変性である、請求項37に記載の方法。
- 前記加齢黄斑変性が非滲出型加齢黄斑変性である、請求項37に記載の方法。
- 前記補体介在性炎症が、癌、虚血再灌流傷害、炎症性疾患、移植拒絶(細胞性または抗体介在性)、妊娠関連疾患、有害薬物反応、加齢黄斑変性、糸球体腎炎、または自己免疫もしくは免疫複合体疾患の結果生じる組織損傷と関係する、請求項32に記載の方法。
- 虚血再灌流傷害の結果生じる前記組織損傷が、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、出血性ショック、挫傷、多臓器不全、乏血性ショック、腸管虚血、脊髄損傷および外傷性脳損傷からなる群より選択される障害と関係する、請求項40に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が火傷、内毒血症、敗血症性ショック、成人呼吸困難症、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管性浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、溶連菌感染後糸球体腎炎、膜性腎症、および膵炎からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記移植拒絶が超急性異種移植片拒絶である、請求項40に記載の方法。
- 前記妊娠関連疾患がHELLP(溶血性貧血、肝逸脱酵素上昇、および血小板低下)、習慣性流産、および子癇前症.からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記有害薬物反応が薬物アレルギーおよびIL−2誘導性血管漏出症候群からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記自己免疫もしくは免疫複合体疾患が重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、狼瘡性腎炎、IgG4関連疾患、インスリン依存型真性糖尿病、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性肝炎、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性糸球体腎炎、II型膜性増殖性糸球体腎炎、膜性疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑症、ぶどう膜炎、網膜変性疾患、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、ANCA関連血管炎、溶血性尿毒症症候群、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群、および非典型溶血性尿毒症症候群からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記自己免疫性糸球体腎炎が免疫グロブリンA腎症またはI型膜性増殖性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記個体が哺乳類動物である、請求項32に記載の方法。
- 前記哺乳類動物がヒトである、請求項48に記載の方法。
- 前記投与が注射による、請求項32に記載の方法。
- 前記注射が非経口性、静脈内、皮下、眼内、関節内、または筋肉内の注射である、請求項50に記載の方法。
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