JP2015522080A - スタチン、ビグアナイド、およびさらなる薬剤を含む心血管代謝性リスクを減少させるための組成物 - Google Patents

Abstract

固定用量併用剤中に少なくとも１つの追加の活性薬剤と組み合わせて少なくとも１つのビグアナイド化合物および少なくとも１つのスタチンとを含む組成物および方法を、心血管代謝性リスクを減少させるため、および心血管疾患の治療のために提供する。前記ビグアナイド化合物は遅延放出用に製剤化されている。

Description

本発明は、概して、心血管代謝性リスクを減少させることを必要とする患者において、単位剤形中に少なくとも１つのビグアナイド、少なくとも１つのスタチン、および少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む、固定用量併用療法を投与することによって、包括的な協調した様式で心血管代謝性リスクを減少させることに関する。

心血管疾患（ＣＶＤ）は一般的に、冠動脈疾患、脳血管疾患、および末梢動脈疾患を含み、西欧諸国における疾病および死亡の主要な原因である。（Ｂｒｕｎｚｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｉｓｋ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００８ ３１：８１１−８２２（非特許文献１））。ここ数十年にわたる治療選択肢における著しい改善にもかかわらず、冠動脈疾患の初期症状は、患者の最大３分の１において突然死として特に顕在化している。Ｉｄ．したがって、アテローム性動脈硬化症を予防し、および／または疾患過程が始まった時点でその進行速度を減少させるためのより良く、より効果的な介入の選択肢が依然として必要とされる。

この急成長する公衆衛生問題により効果的に対処するために、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎは、ＣＶＤの高い生涯リスクを指す心血管代謝性リスク（ＣＭＲ）の治療を共同開発し、支持している。（Ｅｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００６ ２９：１６９７−１６９９（非特許文献２））。特に、心血管疾患および２型糖尿病の危険因子は、しばしば、肥満症、インスリン抵抗、高血糖症、異常リポタンパク血症、および高血圧症を含む群となる。患者がこれらの危険因子のうちの１つ以上を有し、さらにあまり運動をしないか、もしくは喫煙する場合、彼らの心血管代謝性リスクはさらに上昇する。

トリグリセリドの上昇、低ＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬの上昇を含むリポタンパク質異常は、ＣＭＲを有する患者における一般的な所見である。したがって、ＬＤＬコレステロールの低下を目的とした治療薬、例えば、スタチンの投与は、糖尿病患者において、および他のＣＶＤ危険因子を有する非糖尿病患者において、ＣＶＤ事象のリスクを減少させることができる。しかしながら、例え十分にコレステロールが低下されたとしても、スタチン療法を受ける多くの患者は、著しいＣＶＤリスクを依然として有する。（上記のＢｒｕｎｅｌｌを参照されたい）。したがって、この多変量で複雑な一連の障害により良く対処するためのより効果的な療法が、依然として明らかに必要とされる。

ピオグリタゾンおよびグリメピリド等のある特定の血糖降下薬が糖尿病患者におけるアテローム硬化性プラーク形成に与える影響が、評価されている。ＰＥＲＩＳＣＯＰＥ研究は、糖尿病患者におけるピオグリタゾンとグリメピリドとを比較したものであり、アテローム硬化性プラーク量を経時的に測定し、追跡した。Ｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｖｓ ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ｏｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ”．ＪＡＭＡ ２００８ ２９９（１３）：１５６１−７３（非特許文献３）。グリメピリド療法は、０．７３パーセントの経時的なプラーク量の極めて大きな進行を有した。これに対して、ピオグリタゾンは、プラーク量の−０．１６パーセントの退縮を有した。しかしながら、特に、これまで経口抗糖尿病薬は、心血管系合併症のリスクの減少を示したことはなかった。Ｉｄ．

メトホルミンは、ＩＩ型糖尿病を有する患者における血糖制御のために一般的に処方され、トリグリセリド、遊離脂肪酸、およびＬＤＬコレステロールを減少させ、適度にＨＤＬコレステロールを増加させる血清脂質の改善も示している。（Ｂａｉｌｅｙ＆Ｔｕｒｎｅｒ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９６ Ｆｅｂ２９；３３４（９）（非特許文献４））。しかしながら、残念なことに、メトホルミンはまた、著しい胃腸系合併症を生じ、糖尿病患者自身以外へのその使用が制限されており、例えば、呼吸または心機能不全によって引き起こされる低酸素状態を有する患者には禁忌である。さらに、従来の投薬戦略は、２０００ｍｇの１日最大用量に対して５００ｍｇ ｂｉｄから最大１０００ｍｇ ｂｉｄの段階的な用量増加を必要とし、３０００ｍｇ／日ものさらなる漸増によって適切な血糖制御を実現し、固定用量併用療法においてそれを追加の活性薬剤と組み合わせるために配合者の能力を大幅に制限する。これまでに、同じ単一用量製剤中でメトホルミンを複数の活性薬剤と効果的に組み合わせることは難しいことが証明されている。

そのため明らかに、全般的に心血管代謝性リスクを減少させ、具体的には心血管疾患を治療し、および／または予防するためのより包括的なアプローチの必要性が存在し続けている。

Ｂｒｕｎｚｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｉｓｋ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００８ ３１：８１１−８２２ Ｅｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００６ ２９：１６９７−１６９９ Ｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｖｓ ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ｏｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ"．ＪＡＭＡ ２００８ ２９９（１３）：１５６１−７３ Ｂａｉｌｅｙ＆Ｔｕｒｎｅｒ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９６ Ｆｅｂ２９；３３４（９）

本発明は、心血管代謝性リスクを減少させることを必要とする患者において心血管代謝性リスクを減少させるための、ならびに心血管疾患を治療する、および／または予防するための、少なくとも１つのビグアナイド、少なくとも１つのスタチン、および少なくとも１つの追加の活性薬剤を用いる、より包括的および効果的な併用療法を提供する。本明細書に示されるように、メトホルミン等のビグアナイドは、遅延放出（ＤＲ）製剤を使用して著しく低減された胃腸系合併症に投与されてもよく、それにより、単位薬学的組成物において、はるかに幅広い患者集団へのビグアナイド、スタチン、および他の活性薬剤を組み合わせた安全で効果的な投与を可能にする。さらに、注目すべきことには、ビグアナイドの１日１回の投薬さえも、本明細書に記載され、特許請求される減少した投薬量で完全な治療効果を有して完了され得る。

主題の発明における使用に対して企図される好適なビグアナイドには、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、および本明細書に記載される類似の化合物が挙げられる。主題の発明における使用のための好適なスタチンまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、例えば、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン等が挙げられる。主題の組成物および方法における使用に対して企図される追加の活性薬剤には、例えば、抗高血圧および抗血小板薬剤、ならびに利尿剤、胆汁酸捕捉剤、インクレチン賦活剤および模倣剤、経口抗糖尿病剤、抗肥満剤、ならびに抗アテローム硬化剤が挙げられる。

主題の発明における使用のための好適な抗高血圧剤には、例えば、β遮断薬（アテノロール、ベタキソロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール等）、α−１遮断薬（アルフゾシン、アロチノロール、ドキサゾシン、インドラミン、モキシシリト、フェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、トリマゾシン）、α−２アゴニスト（アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、トロニジン、α／β混合遮断薬（ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール等）、ジヒドロピリジン（アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン等）および非ジヒドロピリジン（ジルチアゼム、ベラパミル等）等のカルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害剤（アリスキレン）、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ランドラプリル、ベナゼプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン等）等が挙げられる。

主題の発明における使用のための好適な抗血小板薬には、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アセチルサリチル酸（アスピリン）、アロキシプリン、カルバサラートカルシウム、インドブフェン、トリフサル（ｔｒｉｆｕｓａｌ）等）、ＡＤＰ受容体阻害剤（クロピドグレル、チクロピジン、チカグレロル等）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（シロスタゾール等）、アデノース（ａｄｅｎｏｓｅ）再取り込み阻害剤（ジピリダモール等）、トロンボキサンシンターゼまたは受容体阻害剤（ピコタミド、ラマトロバン、テルボグレル（ｔｅｒｂｏｇｒｅｌ）等）、アナグレリド、プラスグレル、クロリクロメン等が挙げられる。

主題の発明における使用のための好適な利尿剤には、例えば、ループ利尿剤（ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド等）、チアジド系利尿剤（エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド等）、チアジド様利尿剤（インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン等）、カリウム保持性利尿剤（アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン等）等が挙げられる。

主題の発明における使用のための好適な胆汁酸捕捉剤には、例えば、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール等が挙げられる。

主題の発明における使用のための好適なインクレチン模倣剤および賦活剤には、例えば、ペプチド性および非ペプチド性ＧＬＰ−１模倣剤（例えば、ＧＬＰ−１受容体のアロステリック活性化剤を含む）、ペプチド性および非ペプチド性ＰＹＹ模倣剤、ペプチド性および非ペプチド性グレリンアンタゴニスト等が挙げられる。

主題の組成物および方法においてメトホルミンと組み合わせた使用のための好適な経口抗糖尿病剤には、例えば、スルホニルウレア（グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリキドン、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、カルブタミド等）、非スルホニルウレア（レパグリニド、ナテグリニド等）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン等）、二重ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、テルミサルタン等）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン（ａｌｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、セプグリプチン（ｓｅｐｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ベルベリン等）、ナトリウムグルコース共輸送体１または２（ＳＧＬＴ１または２）阻害剤（カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、ＬＸ４２１１等）メグリチニド（ナテグリニド、レパグリニド等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、ボグリボース等）、ＧＰＲ４０、ＧＰＲ１２０、ＧＰＲ１１９、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ４３のアゴニスト等が挙げられる。

主題の発明における使用のための使用のための好適な抗肥満剤には、例えば、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｚｅｎｉｃａｌ）、Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ（Ｂｅｌｖｉｑ）、Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（Ｍｅｒｉｄｉａ、ほとんどの市場から回収されている）、Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ（Ａｃｏｍｐｌｉａ）、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（ＢｙｅｔｔａおよびＢｙｄｕｒｅｏｎ）、Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ（Ｓｙｍｌｉｎ）、Ｆｅｎ−Ｐｈｅｎ、Ｒｅｄｕｘ、ＺＧＮ−４３３、Ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ／ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ（Ｑｓｙｍｉａ）、Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ／ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）、ならびに、例えば、共役リノール酸、緑茶抽出物、カート、リポ酸、ＥＣＡ Ｓｔａｃｋ（Ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ Ｃａｆｆｅｉｎｅ Ｓｔａｃｋ）、Ｒａｓｐｂｅｒｒｙケトン等を含む代替の医薬的選択が挙げられる。

主題の発明における使用のための好適な抗アテローム硬化剤には、他の危険因子における変化とは独立してアテローム性動脈硬化を減少させることができる化合物、例えば、魚油、ならびにＡＭＧ１４５（Ａｍｇｅｎ）、１Ｄ０５−ＩｇＧ２（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、およびＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７（Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）等のプロプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の阻害剤、ＰＣＳＫ９に結合するＬＤＬＲを模倣するペプチド（例えば、Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３７５：６９−７３）、およびＰＣＳＫ９を標的とする核酸治療法（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４８：７６３−７；Ｌｉｎｄｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０：３７６−８１）が挙げられる。

例えば、ナイアシン、アシピモックス、ＭＫ−０３５４、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ１０９Ａ、ＧＰＲ１０９Ｂ等の他の修飾物質を含む、ＨＤＬ／ＬＤＬ比変更化合物もまた、追加の活性薬剤として企図される。

したがって、１つの態様において、少なくとも１つのビグアナイド、少なくとも１つのスタチン、および抗高血圧剤、抗血小板薬剤、利尿剤、胆汁酸捕捉剤、経口抗糖尿病剤、インクレチン模倣剤および賦活剤、抗肥満剤、ならびに抗アテローム硬化剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む、それを必要とする患者において心血管代謝性リスクを減少させるための固定用量併用剤形が本明細書に提供される。主題の併用剤形は、少なくとも１つの追加の活性薬剤、より好ましくは少なくとも２つの追加の活性薬剤、より好ましくは少なくとも３つの追加の活性薬剤、より好ましくは少なくとも４つ、または５つの追加の活性薬剤を含んでもよく、メトホルミンまたは他のビグアナイド化合物は、遅延放出用に製剤化される。スタチン、抗高血圧剤、および追加の活性薬剤は、それらのそれぞれの確立された投薬プロトコルに従って、即時放出、長時間放出、および／または遅延放出用に従来通りに製剤化され得る。併用剤形は、適切に製剤化された小型錠剤に封入された３つ以上の成分を有する多層錠剤またはカプセルであってもよい。

好ましい実施形態において、固定用量併用剤形は、少なくとも１つのビグアナイド、少なくとも１つのスタチン、少なくとも１つの抗高血圧剤、および任意に少なくとも１つの抗血小板薬剤を含む。併用剤形の特に好ましい実施形態において、ビグアナイドはメトホルミンを含み、抗高血圧剤はＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを含み、抗血小板薬剤はアスピリンを含む。一例示的な実施形態において、主題の併用剤形は、約６００〜８００ｍｇのメトホルミン、約２０〜４０ｍｇのシンバスタチンまたはアトルバスタチン、約２０〜２５ｍｇのベナゼプリル、リシノプリル、またはロサルタン、および任意に約７５〜９０ｍｇのアスピリンを含む。

好ましくは、併用剤形は、約９５０もしくは９００ｍｇ未満のメトホルミンまたは他のビグアナイド、より好ましくは約８７５もしくは８５０ｍｇ未満、および最も好ましくは約８２５もしくは８００ｍｇ未満のビグアナイドを含む。好ましい実施形態において、併用剤形は、約３もしくは３０もしくは３００から約９もしくは９０もしくは９００ｍｇのメトホルミンまたは他のビグアナイド、より好ましくは約４もしくは４０もしくは４００から約８もしくは８０もしくは８００ｍｇのビグアナイド、最も好ましくは約６もしくは６０もしくは６００から約８もしくは８０もしくは８００ｍｇのビグアナイドを含む。主題の方法における使用に適したビグアナイド化合物には、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、またはイメグリミンが挙げられ、そのような化合物の類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、およびプロドラッグを含む。

本教示に従う固定用量薬学的組成物は、それらの心血管代謝性リスクを減少させることを必要とする対象に投与され得る。主題の療法の投与から利益を得ることができる上昇した心血管代謝性リスクを提示する臨床状態には、ＩＩ型糖尿病、家族性複合型高脂血症、家族性低αリポタンパク血症、および多嚢胞性卵巣症候群、ならびに一般的に肥満、糖尿病前症、および高血糖等の前臨床状態が挙げられる。本明細書に開示される方法および組成物は、特に、ビグアナイド化合物、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、またはブホルミンに対する禁忌を有する患者に適している。そのような禁忌は、低酸素状態、乳酸排泄不全、および／またはビグアナイド化合物の排泄不全、例えば、メトホルミン排泄不全であり得る。

別の態様において、治療有効量の少なくとも１つのビグアナイド化合物、少なくとも１つのスタチン、および少なくとも１つの追加の活性薬剤を固定用量併用剤形で当該患者に投与することを含む、心血管疾患を治療する方法を必要とする患者におけるその方法もまた、本明細書に提供され、少なくとも１つの追加の活性薬剤剤、抗高血圧の、抗血小板薬剤、利尿剤、胆汁酸捕捉剤、経口抗糖尿病剤、インクレチン模倣剤、抗肥満剤、および抗アテローム硬化剤からなる群から選択される。好ましい実施形態において、少なくとも１つの追加の活性薬剤は、抗高血圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。特に好ましい実施形態において、固定用量併用剤形は、抗血小板薬剤、例えば、アスピリンをさらに含む。

有利に、メトホルミンまたは他のビグアナイドは、患者におけるビグアナイド化合物の全身性生物学的利用能を最小化するように、遅延放出用に製剤化される。特定の実施形態において、主題の遅延放出製剤の投与は、同量のビグアナイド化合物を有するＩＲまたはＸＲ製剤を投与する同一のプロトコルと比較して、患者におけるビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ、平均血漿Ｃ_ｍａｘ、および／または循環血漿濃度を最小化する。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物はメトホルミンであり、ＩＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）であり、ＸＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲである。

主題の剤形の投与は、朝および夜の１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、または１日１回（１日１回（ｏｍｎｉ ｉｎ ｄｉｅ）、「ＯＤ」と略される）であってもよい。ある特定の好ましい実施形態において、投与は午前中に１日１回、例えば、午後１時前、好ましくは正午１２時もしくは午前１１時前、より好ましくは午前１０時もしくは９時前、または朝食と一緒であってもよい。他の好ましい実施形態において、投与は午後に１日１回、例えば、午後５時以降、より好ましくは午後６時もしくは午後７時以降、または夕食と一緒であってもよい。別の好ましい実施形態において、投与は、就寝時に１日１回であってもよい。

主題の方法は、治療的有効量のビグアナイド化合物（複数可）を投与する。しかしながら、注目すべきは、本明細書に提供される発明の方法は有利に、単位基準当たりおよび／または１日用量基準当たりの両方で先行の製剤よりも低い治療用量を可能にする。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、単位用量当たり１０００ｍｇ ＢＩＤ未満、例えば、６００、７００、または８００ｍｇ ＢＩＤで、経口剤形で１日２回投与される。本明細書に開示される方法のある特定の好ましい実施形態において、１日２回の経口投薬量は、５００ｍｇ ＢＩＤ未満、例えば、４００ｍｇ ＢＩＤ未満、例えば、３００ｍｇ ＢＩＤ未満、例えば、約１５０、２００、もしくは２５０ｍｇ ＢＩＤである。代替的な好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、単位用量当たり７５ｍｇ ＯＤ、１２５ｍｇ ＯＤ、２５０ｍｇ ＯＤ、３００ｍｇ ＯＤ、５００ｍｇ ＯＤ、６００ｍｇ ＯＤ、６５０ｍｇ ＯＤ、７００ｍｇ ＯＤ、７５０ｍｇ ＯＤ、８００ｍｇ ＯＤ、または９００ｍｇ ＯＤで、１日１回投与される。追加の実施形態において、ビグアナイド化合物の１日の総投与量（ＴＤＤ）は、２０００ｍｇ／日未満、好ましくは１５００ｍｇ／日未満、より好ましくは１０００もしくは７５０ｍｇ／日未満、最も好ましくは５００、４００、３００、もしくは２００ｍｇ／日未満である。

本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、メトホルミンまたは他のビグアナイドの遅延放出製剤は、腸溶性にコーティングされ得る。１つの実施形態において、ビグアナイド化合物は、小腸への送達に標的化され、製剤は、５．０、５．５、もしくは６．０以上のｐＨで腸溶性にコーティングされた、例えば、ｐＨ５．０の腸溶コーティング、ｐＨ５．５の腸溶コーティング、ｐＨ６．０の腸溶コーティング、ｐＨ６．５の腸溶コーティング、もしくはｐＨ７．０の腸溶コーティング、またはそれらの組み合わせ組み合わせの経口剤形を含む。別の実施形態において、経口剤形は、ビグアナイド化合物用の長時間放出成分をさらに含み得る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は遠位小腸への送達に標的化され、製剤は６．０もしくは６．５以上のｐＨで腸溶性にコーティングされた経口剤形を含む。

本明細書に開示される組成物および方法において、ビグアナイド化合物は、メトホルミン、メトホルミン塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、もしくはプロドラッグであり得るか、またはそれらを含み得る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、オラト酸塩（ｏｒａｔａｔｅ）、酢酸塩、イソ酪酸塩、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、亜鉛クロロフィリン、カルボン酸、安息香酸、ジクロル酢酸、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎ）−７−酢酸塩、クロフィブラート、酒石酸塩（ｔａｒｔａｔｅ）、シュウ酸塩、タンニン酸塩、およびヒドロキシル酸から成る群から選択されるメトホルミン塩である。特に好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、メトホルミン塩酸塩である。

実施例１に記載される試験の設計を示す。 実施例１に記載される試験の治療期間中の事象を示す。 ｔ＝−２４０分における摂取後およびｔ＝０分における食事後のメトホルミン即時放出（メトホルミンＩＲ）（●）およびメトホルミン遅延放出（メトホルミンＤＲ）（■）（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）の血漿濃度を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。 ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるＰＹＹ（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）の血漿濃度を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。 ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象における活性ＧＬＰ−１（ｘ軸；ＧＬＰ−１Ａ ｐｍｏｌ／Ｌ）の血漿濃度を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。 ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）のいずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象における総量ＧＬＰ−１（ｘ軸；ＧＬＰ−１Ｔ ｐｍｏｌ／Ｌ）の血漿濃度を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。図４Ａ〜４Ｃにおいて、Ａｂｓ ＡＵＣの割合増加をベースライン値と比較する。 ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるグルコース（ｘ軸；ｍｇ／ｄＬ）の血漿濃度を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。 ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるインスリン（ｘ軸；ｐｍｏｌ／Ｌ）の血漿濃度を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。図５Ａ〜５Ｂにおいて、Ａｂｓ ＡＵＣの割合減少をベースライン値と比較する。 メトホルミンＩＲ（●）およびメトホルミンＤＲ（■）の摂取後のメトホルミン（ｎｇ／ｍＬ＊分）の曲線下面積の関数としてのＰＹＹ（ｘ軸；対数変換）の曲線下面積を示すグラフである。 図７Ａは、ｔ＝−２４０における摂取後およびｔ＝０分における食事後の、時間の関数（ｙ軸；分）としてのメトホルミンＩＲ（●）およびメトホルミンＤＲ（■）（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）の血漿濃度を示す。図７Ｂは、ベースライン（□、○）での、またはメトホルミンＩＲ（●）もしくはメトホルミンＤＲ（■）いずれかの摂取後およびｔ＝０分における食事後の、対象におけるＰＹＹ（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）の血漿濃度を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。 ５日目の５００ｍｇ（◆）および１０００ｍｇ（■）メトホルミンＤＲ、１０００ｍｇメトホルミンＩＲ（○）、および５００ｍｇメトホルミンＩＲ＋１０００ｍｇメトホルミンＤＲ（▲）における平均血漿メトホルミン濃度（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。用量はｔ＝−１分に投与された。 ５日目の１１時間血漿メトホルミンＡＵＣ（ｙ軸；％ＡＵＣ_{（０〜１１時間）}）に基づいて、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲを１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＩＲと比較した、２型糖尿病を有する対象における定常状態の相対的生物学的利用能を示す。これらのレベルは、１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＩＲと比較して、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲの曝露の全体的な血漿メトホルミン規模において４５％および５７％の減少を構成する。 ベースライン（○）または設計された治療（●）の５日目における、対象の平均血漿ＰＹＹ総濃度（ｘ軸；ｐｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。 ベースライン（○）または設計された治療（●）の５日目における、対象の平均血漿ＧＬＰ−１活性濃度（ｘ軸；ｐｍｏｌ／Ｌ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。朝食はｔ＝０分に実施され、用量はｔ＝−１分に投与され、昼食はｔ＝３００分に実施された。 ベースライン（○）または設計された治療（●）の５日目における、対象の平均血漿グルコース濃度（ｘ軸；ｍｇ／ｄＬ）を時間の関数（ｙ軸；分）として示す。 ５００ｍｇ（◆）および１０００ｍｇ（■）メトホルミンＤＲ、１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ（●）、ならびに５００ｍｇ メトホルミンＩＲ＋１０００ｍｇ メトホルミンＤＲ（▲）（ｙ軸）で治療される対象の空腹時血漿グルコース濃度（ｘ軸；ｍｇ／ｄＬ）の個々の変化をベースラインから５日目の時間の関数（ｙ軸；分）として散布図で示す パネル内の線は、各治療に対するグルコース（ｍｇ／ｄＬ）のＬＳ平均変化を印す。 ５００ｍｇ（◆）および１０００ｍｇ（■）メトホルミンＤＲ、１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ（○）、ならびに２０００ｍｇ メトホルミン長時間放出（メトホルミンＸＲ）の平均血漿メトホルミン濃度（ｘ軸；ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（ｙ軸；時間）として示す。用量はｔ＝０時間に投与された。第２の用量は、ＢＩＤレジメンにおいてｔ＝１２時間で投与された。食事／軽食は、ｔ＝−０．４２、２．０８、１１．５、１８、および２４時間に提供された。 １０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＩＲ、５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲ、ならびに２０００ｍｇ ＱＤ メトホルミンＸＲの１日の投薬のＣ_ｍａｘ（左パネル）およびＡＵＣ_０−３６（右パネル）を示す。＊は、メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲ（すべてｐ＜０．０００１）の両方と比較して、曝露における統計的に有意な減少を表す。 ５００および１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＤＲを１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＩＲと比較した１日の投薬の相対的生物学的利用能（左パネル）、ならびに５００および１０００ｍｇ ＢＩＤ メトホルミンＤＲを２０００ｍｇ ＱＤ メトホルミンＸＲと比較した１日の投薬の相対的生物学的利用能（右パネル）を示す。 １０００ｍｇ ＱＤ午前、１０００ｍｇ ＱＤ午後、および５００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲの血漿ＡＵＣレベル（左パネル）および空腹時グルコースの変化（右パネル）を示す。

少なくとも１つのビグアナイド、少なくとも１つのスタチン、および少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む固定用量併用療法を使用する、心血管代謝性リスクを減少させることを必要とする個人において心血管代謝性リスクを減少させるための、ならびに本明細書に記載される心血管疾患を治療する、および／または予防するための方法および組成物が本明細書で企図される。少なくとも１つの追加の活性薬剤は、有利に、抗高血圧剤、抗血小板薬剤、利尿剤、胆汁酸捕捉剤、インクレチン模倣剤および賦活剤、経口抗糖尿病剤、抗肥満剤、ならびに抗アテローム硬化剤から選択される。好ましくは、主題の組成物および方法は、少なくとも１つのビグアナイド、例えば、メトホルミン、少なくとも１つのスタチン、および少なくとも１つの抗高血圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩアンタゴニストを用い、また任意に少なくとも１つの抗血小板薬剤をさらに含んでもよい。

有利に、本明細書に示されるように、メトホルミンの完全な治療効果は、１日１回または２回のいずれかで投与されるときにより少ない投薬量の遅延放出製剤を用いて得ることができ、それにより単位剤形におけるメトホルミンと追加の活性薬剤とのより包括的な組み合わせを可能にする。さらに、主題の方法および組成物はまた、ＧＩ忍容性を著しく改善し、乳酸アシドーシス等の有害作用の可能性を減少させ、それにより心血管疾患に罹患しているか、またはそのリスクがある者を含む、はるかに広い分類の患者におけるそれらの安全で効果的な使用を可能にする。

したがって、ＤＲ用に製剤化されたメトホルミンまたは別のビグアナイド化合物を、それらのそれぞれの従来の投薬プロトコル、例えば、ＩＲ、ＸＲ、またはＤＲによって製剤化され得る少なくとも１つのスタチンおよび少なくとも１つの追加の活性薬剤と、より好ましくは少なくとも２つの追加の活性薬剤と、さらにより好ましくは少なくとも３つもしくは４つの追加の活性薬剤と組み合わせる、心血管代謝性リスクを減少させる、ならびに心血管疾患を治療するか、または予防するための固定用量薬学的組成物が本明細書に提供される。好ましい実施形態において、固定用量薬学的組成物は、少なくとも１つの抗高血圧剤、および任意に少なくとも１つの抗血小板薬剤をさらに含む。

例示的な実施形態において、薬学的組成物は、適切に製剤化された小型錠剤にカプセル化された３つ以上の成分を有する多層錠剤またはカプセルを含む。主題の組成物を患者に１日１回または２回のいずれかで投与することを含む、高血糖性状態を治療することを必要とする患者において高血糖性状態を治療する方法もまた本明細書に提供される。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、およびイメグリミンから成る群から選択され、依然として所望の代謝改善を実現しながら、現在指示されるものよりも低い用量および／または低い生物学的利用能で投与される。

定義

本明細書で使用する場合、「胃腸管」および「腸」という用語は、胃および腸管を指す。「小腸」または「腸管の上部」は、十二指腸、空腸、および回腸を含み、「大腸」または「腸管の下部」は、盲腸、結腸、および直腸を含む。「遠位」小腸には、空腸および回腸を含む。

任意の状態、疾患、または障害を「治療すること」またはその「治療」は、いくつかの実施形態において、その疾患、障害、または状態を回復させることを指す（すなわち、疾患、障害、もしくは状態、または少なくとも１つのそれらの臨床症状の発症を抑止するか、または低下させる）。他の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、対象によって識別可能であるか、またはそうでなくてもよく、望ましくないが臨床的に有意な生理的パラメーターを含む、少なくとも１つの生理的パラメーターを回復させることを指す。さらに他の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、生理的パラメーターの安定化）のいずれか、またはその両方で、疾患、障害、または状態を阻害することを指す。任意の状態、疾患、または障害を「予防すること」またはその「予防」は、何も生じていない場合、疾患の発症の開始を予防するか、または遅らせること、障害もしくは疾患に罹りやすい傾向があるがまだその障害もしくは疾患に罹患していると診断されていない対象においてその疾患もしくは障害が起こることを予防するか、または遅らせること、ならびに／あるいは既に存在する場合、さらなる疾患の発症を予防するか、または遅らせることを指す。

「治療的に有効な量」または「有効量」は、疾患、障害、または状態を治療するために対象に投与されるときに、疾患、障害、または状態のためのそのような治療の効果に十分である、組成物、化合物、療法、または一連の治療の量を意味する。「治療的に有効な量」は、組成物、化合物、療法、一連の治療、疾患、障害、もしくは状態、およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重等に応じて変動する。

本明細書に記載されるビグアナイド化合物が１つ以上のキラル中心を含む場合、そのようなキラル中心の立体化学は、独立して、ＲもしくはＳ立体配置、またはその２つの混合物内に存在し得る。キラル中心は、ＲもしくはＳ、またはＲ，Ｓ、またはｄ，Ｄ、１，Ｌもしくはｄ，ｌ、Ｄ，Ｌとして、さらに指定され得る。それに応じて、本発明のビグアナイド化合物は、それらが任意に活性型で存在し得る場合、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で、または実質的に単離され精製された形態の別々のエナンチオマーのいずれかの形態で、または任意の相対的比率のエナンチオマーを含む混合物として、実際に存在することができる。

本明細書に記載されるビグアナイド化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合、ジアステレオマーも可能である。そのようなジアステレオマーは、純粋なジアステレオマーのエナンチオマー、ジアステレオマーのエナンチオマーの純粋なラセミ混合物、ラセミ体であり得るか、または、その混合物の均衡においてエナンチオマーのジアステレオマーの複雑な順序のため、それら自身の右位に旋光性を有し得るジアステレオマーの混合物として、存在し得る。

本発明のビグアナイド化合物は、それらが幾何的に異性体型で周囲に存在し得る場合（例えば、グアニド結合（ｇｕａｎｉｄｅ ｂｏｎｄ））、それらは、任意の相対的比率の異性体を含む幾何異性体の混合物の形態で、またはいくつかの場合において、実質的に単離され精製された形態の別々の幾何異性体のいずれかの形態で、実際に存在することができる。

本明細書に記載されるビグアナイド化合物が１つ以上の単離された、または直線的な共役二重結合を含む場合、そのような二重結合の周りの幾何学は、独立して、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体であってもよい。

「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例として、炭化水素鎖は、１〜２０個の炭素、１〜１６個の炭素、１〜１４個の炭素、１〜１２個の炭素、１〜１０個の炭素、１〜８個の炭素、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素等を有し得る。「低級アルキル」は、例えば、１〜６個の炭素、１〜４個の炭素等を有するアルキルを指してもよい。ある特定の例において、直鎖アルキルは、１〜６個の炭素原子を有してもよく、分岐鎖アルキルは、３〜６個の炭素原子有してもよい、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体型を含む）、ペンチル（すべての異性体型を含む）等。「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ｉＰｒ」はイソプロピルを意味する。

「アリール」は、一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、例えば、６〜２０個または６〜１０個の環原子、例えばフェニルまたはナフチルを有する。

「アルキルアリール」は、ａ（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは上で定義されたアリールである。

「シクロアルキル」は、環式の飽和または部分飽和一価炭化水素ラジカル（または脂環式ラジカル）を意味する。例として、シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、３〜１６個の炭素原子、３〜１４個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜６個の炭素原子等を有してもよく、１つまたは２つの炭素原子は、オキソ基、例えば、アドマンタニル（ａｄｍａｎｔａｎｙｌ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル等で置換され得る。

「アルキルシクロアルキル」は、（アルキレン）−Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるシクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル等である。

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または不飽和一価単環式基を意味し、１つまたは２つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義されるように、任意に（オン）アリールまたはヘテロアリール環に融合される。単環式アリールまたはヘテロアリール環に融合されるヘテロシクリル環はまた、本出願において、「二環式ヘテロシクリル」環とも称される。加えて、ヘテロシクリル環中の１つまたは２つの環炭素原子は、任意に−ＣＯ−基で置換されてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ等を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは１つまたは２つの環二重結合を含有する。ヘテロシクリル基が、少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それはまた、本明細書でヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基のサブセットである。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上で記述されたアリールまたはヘテロアリール環に融合されない場合、それはまた、本明細書で飽和単環式ヘテロシクリルとも称される。

「アルキルヘテロシクロアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ ラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるヘテロシクリル環、例えば、テトライドロフラニルメチル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等である。

「ヘテロアリール」は、一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、１つ以上の、好ましくは１、２、または３つの環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表的な例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル（ｄｉａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「オキソ」または「カルボニル」は、それぞれ、＝（Ｏ）基またはＣ＝Ｏ基を意味する。

「置換される」という用語は、言及される基が、本明細書に記載される基から独立して選択される１つ以上のさらなる基（複数可）で個々に置換されることを意味する。いくつかの実施形態において、任意の置換成分は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、アルキル（直鎖、分岐、および／または不飽和アルキルを含む）、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−ＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換アルキル）または（置換もしくは非置換フェニル））、−ＣＯＮ（Ｈもしくはアルキル）_２、−ＯＣＯＮ（置換もしくは非置換アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ（（置換もしくは非置換アルキル）または（置換もしくは非置換フェニル））、−ＮＨＣＯアルキル、−Ｎ（置換もしくは非置換アルキル）ＣＯ（置換もしくは非置換アルキル）、−ＮＨＣＯＯ（置換もしくは非置換アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（置換もしくは非置換アルキル）_２、および−Ｃ（ＮＨ_２）（置換もしくは非置換アルキル）_２から選択される。いくつかの実施形態において、例として、任意の置換成分、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ等から選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個、２個、または３個で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個または２個で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、前述の基のうちの１個で置換される。さらに、反して記述されない限り、実線のみで示され、楔または破線を伴わない化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体、例えば、それぞれのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミまたはスカレミック混合物等の異性体の混合物を企図する。

いくつかの実施形態において、本開示のビグアナイド化合物は、塩として組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、塩は、本開示の化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの他の実施形態において、薬学的に許容される塩は、本開示の化合物を塩基と反応させることによって得られる。他の実施形態において、化合物は、本明細書に記載される組成物の製造において、遊離酸または遊離塩基の形態として使用される。塩のタイプには、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸と；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−ｌ−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−ｌ−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等の有機酸と；反応させることによって形成される、酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムもしくはカルシウム）、またはアルミニウムイオンで置換されるときに、形成される塩、が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、本明細書に記載されるビグアナイド化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基と反応する。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等のアミノ酸と塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

「アミノ酸」という用語は、２０個の天然アミノ酸のうちのいずれか、または天然アミノ酸のうちのいずれかのＤ型を含む。加えて、「アミノ酸」という用語はまた、天然アミノ酸の機能的同等物であるＤアミノ酸に加えて、他の非天然アミノ酸も含む。そのような非天然アミノ酸には、例えば、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、Ｌ−またはＤ−ナフタレニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ホモＡｒｇ）、ならびに、その両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８４ ａｎｄ １９９３、およびＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」２ｎｄ Ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．，１９８４に記載されるもの等のペプチド分野でよく知られた他のものを含む。

アミノ酸およびアミノ酸類似体は、商業的に購入されてもよく（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、または当該技術分野で既知の方法を使用して合成されてもよい。

実施形態の範囲において、本明細書に記載されるビグアナイド化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、非晶相、部分的結晶および結晶形態（すべての多形体を含む）、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ−酸化物、同位体的に標識されたエピマー、純粋なエピマー、エピマー混合物、単一エナンチオマーおよびエナンチオマーのジアステレオマーを含むが、これらに限定されないエナンチオマー、メソ化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ならびにジアステレオ異性体の混合物等の化合物の形態をさらに含む。１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載されるビグアナイド化合物は、シス／トランス異性体、Ｅ／Ｚ異性体、および幾何異性体を含む。本明細書に記載されるビグアナイド化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基と調和するときに形成される薬学的に許容される塩として調製され得る。加えて、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を使用して調製され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるビグアナイド化合物は、それらの溶媒添加形態または結晶形態、特に、溶媒和物または多形体を含む。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合、水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合は、アルコラートが形成される。

上で述べたように、いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるビグアナイド化合物は、１つ以上の立体中心を持ち、各中心は独立して、ＲまたはＳいずれかの立体配置中に存在する。本明細書に提示されるビグアナイド化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるビグアナイド化合物上の部位は、種々の代謝反応に影響されやすい。したがって、代謝反応の位置での適切な置換成分の取り込みは、代謝経路を減少する、最小化する、または排除する。特定の実施形態において、代謝反応への芳香族環の感受性を減少させる、または排除するための適切な置換成分は、例として、ハロゲン、重水素、またはアルキル基である。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるビグアナイド化合物は、同位体的に標識され、それは本明細書に提示される種々の式および構造中で列挙されるものと同じであるが、実際は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換される。いくつかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物上の代謝部位は、重水素化される。いくつかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増大したインビボでの半減期または低下した必要な投与量等、より大きな代謝安定性の結果として起こるある特定の治療利益を与える。本明細書全体を通して、基およびそれらの置換成分は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者によって選択され得る。

スタチン

主題の発明における使用のための好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスタチンには、例えば、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン等が挙げられる。トリグリセリドおよび／またはＬＤＬレベルを減少させることができる代替的な薬剤には、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブレート、コレスチポール、コレスチリン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒｉｎｅ）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコチン酸、メビノリン、プロブコール、およびΩ３脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

ビグアナイド

本明細書に開示される組成物および方法は、メトホルミンおよび他のビグアナイドに関する。背景として、メトホルミンは、ビグアナイドとして既知の分類の化合物の最も単純な構造変異体の１つである。構造的展望から、メトホルミンは、ファーマコフォアまたはより大きい生物学的活性化学構造の断片に似ている。

１つの実施形態において、主題の発明のビグアナイド化合物は、以下：

を含み、式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は独立して、
Ｈ、ＯＨ、
Ｏ−Ｒｘ（式中、Ｒｘが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシル、エステル、チオエステルである）；
任意に置換されたアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意に置換されるか、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ_２〜Ｃ_６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ_３〜Ｃ_１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバミン酸塩、または尿素の形態であり得ることを含む）；任意に置換されたアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意に置換されるか、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；任意に置換されたアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意に置換されるか、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；
任意に置換されたアリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；任意に置換されたアルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；任意に置換されたヘテロアリール（例えば、それらすべてが任意に置換された、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；任意に置換されたアルキルヘテロアリールから選択され、かつ
あるいはＲ_６およびＲ_７は、一緒に結合を形成し、それらが結合している窒素原子を含む環をともに形成し得、
あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。

ある特定の実施形態において、Ｏ−Ｒｘは、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８直鎖または分枝鎖アルキル；Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；Ｏ−Ｃ_４〜Ｃ_８アルキルシクロアルキル；Ｏ−アシル；Ｏ−エステル；およびＯ−チオエステルから選択され得る。

他の実施形態において、任意の置換には、例えば、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルが含まれ得る。さらに、アルキル、アルケニル、アルキニル等は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等を形成するために酸素、ケイ素、硫黄等で置換され得る。

ある特定の実施形態において、Ｒ_３、Ｒ_６、およびＲ_７、またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_７、またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_７、またはＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７、またはＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７のそれぞれは独立して、
Ｈ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択されてもよく、
および残りの置換基のそれぞれ：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５、またはＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_６、またはＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_６、またはＲ_１およびＲ_２、またはＲ_１はそれぞれ独立して、
Ｈ；任意に置換されたアルキル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意にヘテロ置換されるか、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキル）；任意に置換されたアルケニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意にヘテロ置換されるか、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルケニル）；任意に置換されたアルキニル（例えば、酸素、ケイ素、硫黄で任意にヘテロ置換されるか、またはＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ−アルキルで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_１２直鎖または分枝鎖アルキニル）；シクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）；アルキルシクロアルキル（例えば、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルシクロアルキル）；ヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ_２〜Ｃ_６ヘテロシクロアルキルが含まれる）；アルキルヘテロシクロアルキル（例えば、該ヘテロ環が、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含み、Ｃ_３〜Ｃ_１１アルキルヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｎが複素環式環に存在するとき、窒素原子は、アミド、カルバミン酸塩、または尿素の形態であり得ることを含む）；アリール（例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル）；アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチル）；ヘテロアリール（例えば、それらすべてが任意に置換された、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル）；アルキルヘテロアリールから選択され、
あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子を含む３〜８員複素環式環をともに形成し得、
あるいはＲ_４およびＲ_５は、それらが結合している窒素原子を含む、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルの群から選択される環をともに形成し得る。

式ＩのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７の例示的化合物および置換成分が、以下に示される。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７の置換成分のさらなる組み合わせの選択が想定され、同時係属中の米国特許出願第１３／５４７，０２２号に開示され、その開示は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

ある特定の実施形態において、式Ｉのビグアナイド化合物は、不斉中心（複数可）を含んでもよく、そのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一エナンチオマー、エナンチオマーのジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物等の組成物の形態であってもよい。さらに、そのビグアナイド化合物は、１つ以上の二重結合を有してもよく、そのシス／トランス、Ｅ／Ｚ混合物、またはＥもしくはＺ幾何異性体の形態であってもよい。

式Ｉのビグアナイド化合物はまた、塩形態、例えば、好適な酸性型を含む薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホスフィン酸塩、シュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩、マロン酸塩、ヘミマロン酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、ヘミマレイン酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等から選択される塩形態として調製され得る。

特に主題の発明での使用が企図されるビグアナイド化合物の代替の実施形態は、その開示が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、同時係属中の米国特許出願第１３／５４７，０２２号に記載される関連複素環式化合物を含む。本明細書で使用する場合「ビグアナイド化合物」という語句は、その関連複素環式化合物を含み、その例示的な実施形態は以下を含む：
トリアゾール：

トリアジン：

ジヒドロトリアジン：

７環式ビグアナイド：

１つの実施形態において、本開示の化合物は、成分Ａ、Ｂ、およびＣを含む、３つの成分の塩形態として調製され得、
Ａは、天然または非天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、酸のジアニオンであり、
Ｃは、式Ｉの化合物のプロトン化形態である。

ある特定の態様において、Ａ、Ｂ、およびＣの化学量論量が含まれてもよく、
Ａは、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、アルギニン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸リシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、またはシスチンから選択される、天然アミノ酸のプロトン化形態であり、
Ｂは、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等から選択される酸のジアニオンであり、かつ
Ｃは、式Ｉの化合物のプロトン化形態である。

メトホルミンを含むビグアナイド化合物の拡大使用

メトホルミンを含む全身性ビグアナイドは腎臓によって実質的に排泄されると報告されているため、ビグアナイド化合物蓄積および乳酸アシドーシスの危険性は、腎機能の機能障害の度合いによって上昇する。メトホルミン等のビグアナイド化合物に対する関連する禁忌には、例えば、呼吸または心機能不全によって引き起こされる乳酸排泄不全および低酸素状態が挙げられる。したがって、それらの禁忌を有する患者は、現在、従来の製剤で治療することはできない。さらに、従来のメトホルミン製剤で治療される現在の糖尿病患者集団は、しばしば、悪心、嘔吐、および下痢を含む様々な難治性であり、最終的に用量制限的な胃腸副作用に冒されており、したがって、幅広い患者集団におけるこれらの化合物のより広範な使用は、このため避けられている。

しかしながら、本明細書に示されるように、メトホルミンおよび他のビグアナイド化合物の治療効果は、増大した乳酸アシドーシスの危険性を呈するメトホルミンの全身曝露を実際には必要としない。さらに、ＧＩ副作用の発生はまた、遅延放出製剤を用いることによって著しく減少することができ、したがって、本明細書に提供される方法および組成物は、全般的に心血管代謝性リスクを減少させ、具体的には心血管疾患を治療するか、または予防することを含む、それらを必要とするはるかに幅広い患者の集団におけるより広範囲の心血管代謝状態に対して、安全および効果的に使用することができる。

心血管疾患

本明細書において「心血管疾患」という用語は、心臓または血管（すなわち、動脈および静脈）の任意の疾患または障害、もしくはそれらの任意の症状、または心血管疾患を引き起こすか、もしくはその一因となる任意の疾患もしくは状態を指す。心血管疾患の非限定的な例には、急性心血管事象、急性心筋梗塞、扁桃炎、狭心症、不整脈、心房細動（ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全、心血管疾患、慢性心不全、慢性安定型狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、深部静脈血栓症、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病に罹患した対象における拡張能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心機能不全、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、ＨＩＶ陽性対象における高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、不安定型狭心症および心筋梗塞における虚血性合併症、低血圧、代謝症候群、混合脂質異常、中度から軽度の心機能不全、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房／動脈細動／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／粗動、発作性上室頻拍（ＰＳＶＴ）、特に重度または急激に発症する浮腫、血小板凝集、一次性高コレステロール血症、一次性高脂血症、肺動脈性肺高血圧症、肺高血圧症、再発性の血行動態的に不安定な心室頻拍（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室頻拍、症候性心房細動、頻脈症、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、心室性不整脈、ならびに他の心血管事象が挙げられる。

代謝障害

本発明の組成物および方法はまた、体重過多である、肥満、糖尿病前症、多嚢胞性卵巣症候群、脂質異常症、または脂質代謝の障害、ならびにインスリン依存（１型）もしくは非依存（２型）糖尿病等の高血糖状態、ならびに高血糖状態に関連するか、またはその結果である生理的状態もしくは障害を含む、代謝障害の治療および／または予防における有利な用途も発見する。このため、本発明の方法によって治療可能な高血糖状態はまた、慢性または急性高血糖（例えば、糖尿病）に関連する組織病理学的変化も含む。特定の例には、膵臓の変性（β細胞破壊）、腎臓細管石灰化、肝臓の変性、眼の損傷（糖尿病性網膜症）、糖尿病性足病変、口もしくは歯肉等の粘膜の潰瘍化、過剰な出血、遅延性血液凝固、または創傷治癒、ならびに冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、脂質異常症、高血圧症、および肥満症の危険性の上昇が挙げられる。

本明細書で使用する場合、患者の状態の参照において使用される「高血糖性」または「高血糖症」という用語は、患者の血液中に示される一過性または慢性の異常に高水準のグルコースを意味する。その状態は、患者が、正常な患者においては典型的に見られないグルコース不耐性または上昇するグルコースの状態を示す（例えば、糖尿病を発症する危険性のグルコース不耐性の亜糖尿病患者において、または糖尿病患者において）ように、グルコース代謝または吸収の遅延によって引き起こされ得る。正常血糖における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルは、約１１０ｍｇ／ｄｌ未満であり、グルコース代謝不全においては約１１０〜１２６ｍｇ／ｄｌであり、糖尿病においては約１２６ｍｇ／ｄｌ超である。

代謝障害はまた、肥満または望ましくない体質量を含む。レプチン、コレシストキニン、ＰＹＹ、およびＧＬＰ−１は、空腹感を低減するか、エネルギー消費を増大させるか、体重減少を誘発するか、または正常なグルコース恒常性を提供する。このため、様々な実施形態において、肥満もしくは望ましくない体質量、または高血糖症を治療するための本発明の方法は、メトホルミンの局所投与に関与し、コレシストキニン、オキシントモジュリン、ＧＩＰ、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、またはＧＬＰ−１の腸内分泌細胞産生を活性化する。治療可能な障害にはまた、典型的に、肥満、例えば、異常に上昇した血清／血漿ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、トリグリセリド、コレステロール、血管の狭小化もしくは封鎖を引き起こすプラーク形成、高血圧／脳卒中、冠動脈心疾患等の危険性の上昇に関連するものも含む。

化合物の合成

本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、当業者に知られる標準の合成技術を使用して、または当該技術分野で既知の方法を使用して合成され得る。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、および他の反応状態は、当業者の習慣および知識によって異なり得る。

本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的供給源から得ることができるか、または出発物質は合成され得る。本明細書に記載される化合物および異なる置換成分を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（それらのすべては参照することによりその全体が組み込まれる）に記載されるもの等の、当業者に既知の技術および物質を使用して合成され得る。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的な方法は、当分野で既知の反応から得ることができ、本明細書に提供される式において見られる種々の部分の導入のために、当業者によって認識されるように、その反応は適切な試薬および条件の使用によって変更されてもよい。

本明細書に記載される化合物のためのさらなるビグアナイド合成方法およびスキームは、米国出願第１２／５９３，４７９号（米国第２０１０／０１３０４９８号として公開）；米国出願第１２／５９３，３９８号（米国第２０１０／０１８４７９６号として公開）；米国特許第７，８２９，２９９号；米国出願第１１／５７８，０１３号（米国第２０１０／００５６６２１号として公開）；米国特許第７，４１６，８６７号；米国出願第１１／４５５，６９３号（米国第２００７／００３７２１２号として公開）；米国出願第１３／０５９，７３０号（米国第２０１１／０１４３３７６号として公開），米国出願第１２／９９６，６７０号（米国第２０１１／０３１１９９１号として公開），米国特許第７，８１１，７８８号；米国出願第１１／１８２，９４２号（米国第２００６／００１９３４６号として公開）；米国出願第１２／９９３，５４２号（米国第２０１１／００８６１３８号として公開），米国出願第１２／３７３，２３５号（米国第２０１０／００５５２０９号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＩＬ２００７／０００４５４号（国際公開第２００７／１１６４０４号として公開）；米国出願第１０／４７２，０５６号（米国第２００４／０１３８１８９号として公開）；米国特許第５，８９１，９１９号；米国特許第６，３７６，６５７号；米国出願第１１／５５４，９８２号（米国第２００７／０１０４８０５号として公開）；米国出願第１１／９２６，７４５号（米国第２００８／０１０８６０４号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１６８８号（国際公開第２０１０／０６０１９８号として公開）；米国出願第１２／７３５，５５７号（米国第２０１０／０３３０２０５号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１０６６号（国際公開第２００８／００００６３号として公開）；米国出願第１１／４３８，２０４号（米国第２００６／０２６９６１７号として公開）；米国出願第１０／５６３，７１３号（米国第２００６／０１７２０２０号として公開）；米国出願第１０／９０２，３５２号（米国第２００６／００２４３３５号として公開）；米国出願第１０／５３８，０３８号（米国第２００６／０２７５７６５号として公開），米国出願第１１／５５５，６１７号（米国第２００８／０１８７９３６号として公開）；米国出願第１２／７３９，２６４号（米国第２０１０／０３１６７３６号として公開）；米国出願第１２／２１５，６０９号（米国第２００９／００４２８１３号として公開）；米国出願第１１／８９３，０８８号（米国第２００８／００５０４９９号として公開）；米国特許第７，８０７，２０４号；米国出願第１１／８１１，１６６号（米国第２００８／０００３２６８号として公開）；米国特許第６，３７６，６５７号；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４１１８３号（国際公開第２０１１／１６３１８３号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５９８１４号（国際公開第２０１１／１５７６９２号として公開）；米国出願第１２／７９０，２９２号（米国第２０１１／０２９３７５３号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０７１７００号（国際公開第２０１０／０７６８７９号として公開）；米国出願第１３／０３２，５３０号（米国第２０１１／０２１７３９４号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０００１１０号（国際公開第２０１１／０８５９７９号として公開）；国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８４６７号（国際公開第２０１１／０６８８１４号として公開）；米国出願第１３／０６０，９９６号（米国第２０１１／０１５２３６１号として公開）；米国出願第１２／０９，２５３号（米国第２０１１／０１２４６０９号として公開）；米国出願第１２／６８７，９６２号（米国第２０１１／０１１９４９９号として公開）；および国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００４６２３号（国際公開第２０１１／０１２２９８号として公開）において、見ることができ、そのそれぞれは、参照することによりその全体が組み込まれる。

投与および方法

そのような化合物の類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、およびプロドラッグを含む本開示のビグアナイド化合物は、全般的に心血管代謝性リスクを減少させ、具体的には心血管疾患を治療し、および／または予防するために、それを必要とする対象に投与され得る。本明細書で実現される全身性生物学的利用能および治療効果の脱共役、ならびに関連するＧＩ毒性における驚くべき現象を考慮して、１つ以上の心血管代謝性危険因子を示す、および／または心血管疾患に罹患しているか、もしくはそのリスクがある幅広い患者集団におけるそのような化合物の効果的な使用を、ここで成功裏および安全に実現することができる。

好ましい実施形態において、化合物はメトホルミンである。メトホルミンの以前の製剤は、多くの比較となる小分子が６０％を超える生物学的利用能を有するのに対し、３０％〜６０％の平均生物学的利用能を有すると報告される。例えば、Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ」Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１，１２（２）２３５−２４６を参照されたい。注目すべきは、メトホルミン投与は、正常な、糖尿病の、およびＤＰＰ−ＩＶ−欠損の齧歯動物において、ならびにＩＩ型糖尿病を有するか、または有しないヒトにおいて、ＧＬＰ−１の血漿濃度を上昇するが、間接的に、および独立して、腸内Ｌ細胞への直接的影響となるように働くことが報告されている。Ｍｕｌｈｅｒｉｎら、上記参照。

しかしながら、本明細書に示されるように、当該技術分野の確立した慣習に反して、メトホルミンによる腸内分泌活性化は、腸の上皮側で管腔信号によって誘起され得、したがって、メトホルミンの全身性生物学的利用能は、ＧＬＰ−１等の胃腸ホルモンの放出を刺激するために、経口摂取後は事実上不必要である。したがって、さもなければ禁忌となる患者の効果的治療が、ここで、化合物の全身性生物学的利用能を最小化するように適合されるビグアナイド化合物（その類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、およびプロドラッグを含む）を含む組成物を投与することによって可能となる。好ましい実施形態において、主題の組成物および方法は、経口投与の際の全身性生物学的利用能を低下させるために、胃および／または近位小腸（最大吸収を伴う領域）内での最初の放出を最小化し、および好ましくは避けるように製剤化される。

特定の腸管位置への送達

本明細書に記載される実施形態は、胃および近位小腸内での吸収を避け、Ｃ_ｍａｘの急激な上昇に対応することによって、全身性生物学的利用能を最小化するために、小腸および／または腸管の下部、ならびに好ましくは遠位小腸の１つ以上の位置に送達されるように製剤化されるビグアナイド化合物（その任意の類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、またはプロドラッグを含む）を含む遅延放出組成物を投与することを含む治療方法を提供する。

ビグアナイド化合物は、胃を超えて小腸の１つ以上の領域に標的化され、ならびに好ましくは、十二指腸の下流または遠位に標的化される。好ましい実施形態において、化合物は、空腸、回腸、盲腸、および結腸、またはそれらの組み合わせに送達される。好ましい実施形態において、化合物は、空腸、回腸、および盲腸、またはそれらの組み合わせに送達される。好ましい実施形態において、化合物は、優先的に回腸に標的化される。追加の実施形態において、化合物は、空腸の下流または遠位に、または単に腸管の下部に送達される。

さらに他の実施形態において、ビグアナイド化合物（その類似体、塩、溶媒和化合物、多形体、水和物、Ｎ−酸化物、またはプロドラッグ）は、腸管の上部の１つ以上の領域および腸管の下部の１つ以上の領域に送達される。例えば、化合物は、十二指腸および結腸に送達される。別の非限定的な例において、化合物は、十二指腸、空腸、回腸、および結腸に送達され得る。

腸管の好ましい領域または位置へのメトホルミン等のビグアナイドの投与は、任意の既知の方法によって実現され得る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、腸管の標的領域または位置に化合物を送達する経口送達用の遅延放出組成物に製剤化される。ビグアナイド化合物の送達が胃腸管の２つ以上の領域に標的化される場合、化合物は、任意の割合および手段で送達され得る。

全身曝露の最小化

上に記載されるように、本明細書で開示される方法は、ビグアナイド化合物の全身性生物学的利用能を最小化する。いくつかの実施形態において、ビグアナイド化合物は、低下された平均全身性生物学的利用能を有する。いくつかの実施形態において、低下された平均全身性生物学的利用能は、等量のビグアナイド化合物を有する即時放出または長時間放出製剤と比較して、より低い平均全身性生物学的利用能である。他の実施形態において、低下された平均全身性生物学的利用能は、平均全身性生物学的利用能が、等量のビグアナイド化合物を有する即時または長時間放出製剤と比較して、平均全身性生物学的利用能において５０％を超える減少、４０％もしくは４５％を超える減少、３０％もしくは３５％を超える減少、２０％もしくは２５％を超える減少、および１０％もしくは１５％を超える減少の場合である。

いくつかの実施形態において、主題の方法は、禁忌となる患者におけるビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘおよび／または平均ＡＵＣレベルを最小化する。いくつかの実施形態において、投与方法は、患者におけるビグアナイド化合物の最小の血漿吸収、平均Ｃ_ｍａｘ、および／または平均ＡＵＣレベルをもたらす。他の実施形態において、ビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘおよび／または平均ＡＵＣレベルは、同量のメトホルミンを有する従来の即時放出および長時間放出製剤の報告されるＣ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルと比較して、記載の組成物に対して治療量未満と考えられる。例えば、ごく少量または治療量未満のメトホルミン血漿Ｃ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルは、既知のメトホルミン製剤（例えば、ＧＬＵＭＥＴＺＡ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）ＸＲ、ＲＩＯＭＥＴ（登録商標）、ＦＯＲＴＡＭＥＴ（登録商標）、ＯＢＩＭＥＴ（登録商標）、ＧＬＵＦＯＲＭＩＮ（登録商標）、ＤＩＡＮＢＥＮ（登録商標）、ＤＩＡＢＥＸ（登録商標）、ＤＩＡＦＯＲＭＩＮ（登録商標）、メトホルミンＩＲ（登録商標）、メトホルミンＳＲ（登録商標）等）の報告されるＣ_ｍａｘおよび／またはＡＵＣレベルの７５％、６０％、５０％、４０％、および３０％を含む。

特定の実施形態において、メトホルミンを対象とする本発明の組成物および方法は、経口摂取に続いて、同じ用量の即時放出メトホルミン製剤（例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））の７５％または８５％以下、好ましくは５０％または６０％以下、より好ましくは２５％または３０％または４０％以下であるＣ_ｍａｘを生成する。他の実施形態において、本発明の方法は、メトホルミンの最後の経口摂取から１０〜１２時間後の初回トラフ血漿濃度の３ｘ以下、より好ましくは２．５ｘまたは２ｘ以下、さらにより好ましくは１．８ｘまたは１．５ｘ以下であるＣ_ｍａｘを提供する。他の実施形態において、本発明の組成物および方法は、経口摂取に続いて、同じ用量の即時放出製剤（例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））の７５％または８０％以下、好ましくは５０％または６０％以下、より好ましくは２５％、３０％、または４０％以下である投与間隔にわたって、平均血漿ＡＵＣを提供する。

したがって、特定の実施形態において、主題の遅延放出製剤の投与は、同量のビグアナイド化合物を有するＩＲまたはＸＲ製剤を投与する同一のプロトコルと比較して、禁忌となる患者におけるビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ、平均血漿Ｃ_ｍａｘ、および／または循環血漿濃度を最小化する。１つの実施形態において、投与の結果として生じるビグアナイド化合物の平均血漿ＡＵＣ_０−∞(は、約１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは１４，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ未満、好ましくは約１２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、１１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または１０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ未満、より好ましくは約９，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、８，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、または７，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ未満である。１つの実施形態において、結果として生じるビグアナイド化合物の平均血漿Ｃ_ｍａｘは、約１０００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは約９００ｎｇ／ｍＬまたは８００ｎｇ／ｍＬ未満、より好ましくは約７００ｎｇ／ｍＬ、６００ｎｇ／ｍＬ、または５００ｎｇ／ｍＬ未満である。１つの実施形態において、ビグアナイド化合物の結果として生じる循環血漿濃度は、患者において約５μｇ／ｍｌまたは４μｇ／ｍｌを下回る、好ましくは約３μｇ／ｍｌまたは２．５μｇ／ｍｌを下回る、より好ましくは約２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、または０．２５μｇ／ｍｌを下回る。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物はメトホルミンであり、ＩＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）であり、ＸＲ組成物はＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲである。

追加の活性薬剤

上で述べたように、本発明は、メトホルミンもしくは他のビグアナイド化合物の遅延放出製剤を、少なくとも１つのスタチンならびに例えば、抗高血圧剤、抗血小板薬剤、利尿剤、胆汁酸捕捉剤、インクレチン模倣剤、経口抗糖尿病剤、抗肥満剤、および抗アテローム硬化剤を含む、少なくとも１つの追加の活性薬剤、より好ましくは少なくとも２つの追加の活性薬剤、さらにより好ましくは少なくとも３つもしくは４つの追加の活性薬剤の適切な従来の製剤と組み合わせる、固定用量経口剤形を企図する。これらの併用剤形は、既知の療法のより低い投薬量、本明細書に記載される組成物、または両方の必要性をもたらす、相加および／または相乗作用を提供する。併用療法のさらなる利益には、既知の療法のいずれかに関連付けられる毒性の低下が挙げられる。

主題の発明における使用のための好適な抗高血圧剤には、例えば、β遮断薬（アテノロール、ベタキソロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール等）、α−１遮断薬（アルフゾシン、アロチノロール、ドキサゾシン、インドラミン、モキシシリト、フェノキシベンザミン、フェントラミン、プラゾシン、シロドシン、タムスロシン、テラゾシン、トラゾリン、トリマゾシン）、α−２アゴニスト（アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、トロニジン、α／β混合遮断薬（ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール等）、ジヒドロピリジン（アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン等）および非ジヒドロピリジン（ジルチアゼム、ベラパミル等）等のカルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害剤（アリスキレン）、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ランドラプリル、ベナゼプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン等）等が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の発明における使用のための好適な抗血小板薬には、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アセチルサリチル酸（アスピリン）、アロキシプリン、カルバサラートカルシウム、インドブフェン、トリフサル（ｔｒｉｆｕｓａｌ）等）、ＡＤＰ受容体阻害剤（クロピドグレル、チクロピジン、チカグレロル等）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（シロスタゾール等）、アデノース（ａｄｅｎｏｓｅ）再取り込み阻害剤（ジピリダモール等）、トロンボキサンシンターゼまたは受容体阻害剤（ピコタミド、ラマトロバン、テルボグレル（ｔｅｒｂｏｇｒｅｌ）等）、アナグレリド、プラスグレル、クロリクロメン等が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の発明における使用のための好適な利尿剤には、例えば、ループ利尿剤（ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド等）、チアジド系利尿剤（エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド等）、チアジド様利尿剤（インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン等）、カリウム保持性利尿剤（アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン等）等が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の発明における使用のための好適な胆汁酸捕捉剤には、例えば、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール等が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の発明における使用のための好適なインクレチン模倣剤および賦活剤には、例えば、ペプチド性および非ペプチド性ＧＬＰ−１模倣剤（例えば、ＧＬＰ−１受容体のアロステリック活性化剤を含む）、ペプチド性および非ペプチド性ＰＹＹ模倣剤、ペプチド性および非ペプチド性グレリンアンタゴニスト等が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の組成物および方法におけるメトホルミンと組み合わせて使用するための好適な経口抗糖尿病剤には、例えば、スルホニルウレア（グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリキドン、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、カルブタミド等）、非スルホニルウレア（レパグリニド、ナテグリニド等）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン等）、二重ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、テルミサルタン等）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプグリプチン（ｓｅｐｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ベルベリン等）、ナトリウムグルコース共輸送体−１もしくは２（ＳＧＬＴ１もしくはＳＧＬＴ２）阻害剤（カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、ＬＸ４２１１等）メグリチニド（ナテグリニド、レパグリニド等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、ボグリボース等）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（アナンダミド、ＡＲ−２３１、４５３、ＭＢＸ−２９８２；オレオイルエタノールアミド、ＰＳＮ−３６５，９６３、ＰＳＮ−６３２，４０８、パルミトイルエタノールアミド等）、ＧＰＲ１２０アゴニスト（ａ−リノレン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ヘキサデカトリエン酸、ステアリドン酸、テトラコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸等を含むが、これらに限定されないΩ３脂肪酸）、ならびにＧＰＲ４０、ＧＰＲ４１、およびＧＰＲ４３アゴニスト（例えば、短、中、および長鎖、飽和および不飽和脂肪酸を含む遊離脂肪酸）が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

好適なＧＰＲ４０、ＧＰＲ４１、およびＧＰＲ４３アゴニストはまた、以下の刊行物および特許出願において説明されている：Ｓｔｏｄｄａｒｔ ＬＡ，Ｓｍｉｔｈ ＮＪ，Ｍｉｌｌｉｇａｎ Ｇ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＸＸＩ．Ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＦＦＡ１，−２，ａｎｄ−３：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．（２００８）Ｄｅｃ；６０（４）：４０５−４１７；Ｔｒｏｎｄ Ｕｌｖｅｎ．Ｓｈｏｒｔ−ｃｈａｉｎ ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＦＦＡ２／ＧＰＲ４３ ａｎｄ ＦＦＡ３／ＧＰＲ４１ ａｓ ｎｅｗ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）（２０１２）；３：１１１；国際公開第ＷＯ／２０１２／１４７５１６号−Ｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１４７５１８号−Ｎｏｖｅｌ ３−ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ １−ｏｘｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１３６２２１号−Ｏｒｔｈｏ−ｆｌｕｏｒｏ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０７２６９１号−Ｉｎｄａｎｙｌｏｘｙｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０４６８６９号−Ｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０１０４１３号−Ａｒｙｌｏｘｙ−ａｌｋｙｌｅｎｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘｙｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ，ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｓ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０１１１２５号−Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＧＰＲ４０；国際公開第ＷＯ／２０１２／００４２６９号−（２−ａｒｙｌｏｘｙ−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓａｍｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１６１０３０号−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｈａｖｉｎｇ ａｎ ｏｘｏ ｇｒｏｕｐ，ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｓａｍｅ，ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｓ ＧＰＲ４０ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０７８３７１号−Ｎｏｖｅｌ ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ａｒｙｌｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０６９９５８号−Ｌｏｗ ｃａｌｏｒｉｃ ｆａｔ ｒｅｐｌａｃｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０５２７５６号−Ｎｏｖｅｌ ３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ａｒｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０４４０７３号−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ＧＰＲ４０ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；
国際公開第ＷＯ／２０１０／１４３７３３号−Ｎｏｖｅｌ ｆｕｓｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１２３０１６号−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１２３０１７号−ｔｅｔｒａｚｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０９１１７６号−Ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０８５５２２号−Ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｓｕｌｐｈｏｌａｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０８５５２８号−Ｂｒｉｄｇｅｄ ａｎｄ ｆｕｓｅｄ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０８５５２５号−Ｂｒｉｄｇｅｄ ａｎｄ ｆｕｓｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０４５２５８号−Ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ ＧＰＲ４０ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０１２６５０号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０５８２３７号−Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０５４４２３号−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２００９／０５４４２３号−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２００９／０５４３９０号−Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２００９／０４８５２７号−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｉｐｈｅｎｙｌ ＧＰＲ４０ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０３８２０４号−Ｎｏｖｅｌ ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｓ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３９９８７号−Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３０５１４号−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｅｎｏｘｙ−；ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ− ａｎｄ ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ＧＰＲ４０ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／０６６０９７号−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２００８／０５４６７５号−Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／０５４６７４号−Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／０３０５２０号−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ＧＰＲ４０ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／００１９３１号−ｆｕｓｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００７／１３６５７２号−ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００７／１３６５７３号−ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００７／１２３２２５号−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２００７／０４９０５０号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ４０ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００７／０１３６８９号−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２００７／０１３６８９号−Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２００６／０８３７８１号−Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００６／０８３６１２号−Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００６／０３８７３８号−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ；国際公開第ＷＯ／２００６／０１１６１５号−Ｒｅｍｅｄｙ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００５／０９５３３８号−Ａｌｋｏｘｙｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００５／０８７７１０号−Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２００５／０６３７２９号−３−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００５／０６３７２５号−Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００５／０５１８９０号−Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｏ ＧＰＲ４０；国際公開第ＷＯ／２００４／１０６２７６号−Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２００４／０７２６５０号−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４０（ＧＰＲ４０）；国際公開第ＷＯ／２００４／０４１２６６号−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ；国際公開第ＷＯ／２００６／１０２６５３号−Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００６／０５２５６６号−ＧＰＲ４１ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００４／０３８４２１号−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４１（ＧＰＲ４１）；国際公開第ＷＯ／２００１／０６１３５９号−Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ４１ ｏｒ ＧＰＲ４２ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１５１４３６号−Ａｚｅｐｉｎ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｇ− ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＰＲ４３）ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０９２２８４号−Ｎｏｖｅｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ ＧＰＲ４３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０７３３７６号−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｏｒ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｓ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｇ− ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４３（ＧＰＲ４３）；国際公開第ＷＯ／２００６／１０２６５３号−Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００６／０３６６８８号−ＧＰＲ４３ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００４／０３８４０５号−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４３（ＧＰＲ４３）；国際公開第ＷＯ／２００３／０５７７３０号−Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧＰＲ４３ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０００／０２８０８３号−Ｍｏｕｓｅ ７−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧＰＲ４３、そのそれぞれは、参照することによりその全体が組み込まれる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

好適なＧＰＲ１１９アゴニストは、以下の特許出願において説明されている：国際公開第ＷＯ／２０１３／０５５９１０号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１３／０１１４０２号−ＧＰＲ １１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１７３１７４号−Ａｚａｓｐｉｒｏａｌｋａｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１７３１７４号−Ａｚａｓｐｉｒｏａｌｋａｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１６８３１５号−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１７０７０２号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１５４００９号−Ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１４５６０３号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１４５３６１号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１４５６０４号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１３５５７０号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１２３４４９号−Ｎ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−Ｎ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１１１９９５号−Ｏｘｉｍｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／１０３８０６号−Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０９８２１７号−Ｆｕｓｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０９３８０９号−Ｎｅｗ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０８０４７６号−Ｆｕｓｅｄ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０７７６５５号−Ｓｐｉｒｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｈａｖｉｎｇ ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０６９９４８号−４−（５−ｃｙａｎｏ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０６９９１７号−Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０４６７９２号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０４６２４９号−Ｎｏｖｅｌ ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０４１１５８号−Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０４０２７９号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０３７３９３号−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｌａｃｔａｍｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１２／０２５８１１号−Ｉｎｄｏｌｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９；国際公開第ＷＯ／２０１２／０１１７０７号−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ；国際公開第ＷＯ／２０１２／００６９５５号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１５９６５７号−Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１４８９２２号−Ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１４７９５１号−Ｃｙｃｌｏａｍｉｎｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１４６３３５号−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｌａｃｔａｍｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１４５７１８号−Ｎｏｖｅｌ ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１４０１６０号−Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１３８４２７号−Ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１４０１６１号−Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１２８３９４号−３−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ５−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１２８３９５号−Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３−ａｍｉｎｏ４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１２７０５１号−Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１２７１０６号−Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１１３９４７号−Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｐｐ−ｉｖ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０９３５０１号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０７８３０６号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０６６１３７号−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｉａｒｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０６１６７９号−Ｉｍｉｄａｚｏ−ｐｙｒａｚｏｌｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０５５７７０号−Ｆｕｓｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０５３６８８号−Ｂｒｉｄｇｅｄ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０４４００１号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０３６５７６号−ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０３０１３９号−４−（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ａｎｄ ４−（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０２５００６号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０１４５２０号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２０１１／００８６６３号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／００５９２９号−Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１４００９２号−ｌ−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１２８４１４号−ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１２８４２５号−ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１２３０１８号−Ｄｉａｚａｓｐｉｒｏａｌｋａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１０６４５７号−３−ｏｘａ−７−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１０３３３４号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１０３３３３号−
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／１０３３３５号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０９５６６３号−Ｆｕｓｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０８８５１８号−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０８４９４４号−Ｎｏｖｅｌ ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０７４２７１号−Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０４８１４９号−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０２９０８９号−Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０１３８４９号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２０１０／００８７３９号−Ａｒｙｌ ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１０／００９１９５号−Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／００９１８３号−Ｐｙｒｉｄｏｎｅ ａｎｄ ｐｙｒｉｄａｚｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／００６１９１号−４−ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２０１０／００４３４８号−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ＧＰＣＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／００４３４７号−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ＧＰＣＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／００１１６６号−Ｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／１５０１４４号−Ｎｅｗ ＧＰＲ１１９ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／１４１２３８号−ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／１４３０４９号−Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ ａｓ ＧＰＲ１１９ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／１２６２４５号−Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｉｎｇ ａ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ（ＰＹＹ）ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ＰＹＹ；国際公開第ＷＯ／２００９／１２６５３５号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２００９／１２３９９２号−Ｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ａｒｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００９／１１７４２１号−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ；国際公開第ＷＯ／２００９／１０６５６１号−Ｐｙｒａｚｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ＧＰＲ１１９ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／１０６５６５号−Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９；国際公開第ＷＯ／２００９／１０５７１５号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２００９／１０５７２２号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２００９／１０５７１７号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２００９／０５５３３１号−Ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＧＰＲ１１９；国際公開第ＷＯ／２００９／０５０５２２号−Ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０５０５２３号−Ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０３８９７４号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２００９／０３４３８８号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０１４９１０号−Ｎ−ａｚａｃｙｃｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｒｏｌｅ，ｐｙｒａｚｏｌｅ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ，ｔｒｉａｚｏｌｅ ａｎｄ ｔｅｔｒａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＲＵＰ３ ｏｒ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０１２２７７号−Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ＧＰＲ１１９ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０１２２７５号−Ｐｙｒｉｄｏｎｅ ＧＰＲ１１９ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３７４３６号−［６，５］−ｂｉｃｙｃｌｉｃ ＧＰＲ１１９ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３７４３５号−［６，６］ ａｎｄ ［６，７］−ｂｉｃｙｃｌｉｃ ＧＰＲ１１９ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３０５８４号−Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３０５８１号−Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３０６１５号−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００８／１０９７０２号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２００８／０９７４２８号−Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ａｃｔｉｖｉｔｙ；国際公開第ＷＯ／２００８／０２５７９９号−Ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ＧＰＲ１１９ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／０２５７９８号−Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ＧＰＲ１１９ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／０２５８００号−Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ＧＰＲ１１９ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／００８８８７号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／００８８９５号−ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００７／１２０７０２号−Ｕｓｅ ｏｆ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ａｎｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｈｅｒｅｔｏ；国際公開第ＷＯ／２００７／１２０６８９号−Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｉｎｇ ＧＰＲ１１９ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ｉｎ ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ；国際公開第ＷＯ／２００７／１１６２２９号−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ＧＰＣＲ ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００７／１１６２３０号−Ａｚｅｔｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＰＲ１１９）ａｇｏｎｉｓｔｓ；国際公開第ＷＯ／２００６／０７６２３１号−Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｈｅｒｅｔｏ ａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａ ｂｌｏｏｄ ＧＬＰ−１ ｌｅｖｅｌ、そのそれぞれは、参照することによりその全体が組み込まれる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

好適なＧＰＲ１２０アゴニストは、以下の特許出願において説明されている：国際公開第ＷＯ／２０１２／０５８６４９号−Ｃｉｓ ３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ）−５−（−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ）−４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／１５９２９７号−ＧＰＲ１２０ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０７２１３２号−Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０８０５３７号−ＧＰＲ１２０ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２０１０／０４８２０７号−Ａｒｙｌ ＧＰＲ１２０ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００９／１４７９９０号−Ｎｏｖｅｌ ｉｓｏｘａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２００９／１２５８０４号−Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ；国際公開第ＷＯ／２００９／０３８２０４号−Ｎｏｖｅｌ ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｓ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ；国際公開第ＷＯ／２００８／１３９９８７号−Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２００８／１０３５００号−Ｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／０６６１３１号−Ｎｏｖｅｌ ｐｈｅｎｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ；国際公開第ＷＯ／２００７／１３４６１３号−Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＰＲ１２０ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ／ｆａｔ ｔｉｓｓｕｅ；国際公開第ＷＯ／２００７／０２６８７４号−Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ＧＰＲ１２０ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ；国際公開第ＷＯ／２００７／０１４８２４号−Ｆａｔ ｔａｓｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ、そのそれぞれは、参照することによりその全体が組み込まれる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の発明における使用のための使用のための好適な抗肥満剤には、例えば、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｚｅｎｉｃａｌ）、Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ（Ｂｅｌｖｉｑ）、Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（Ｍｅｒｉｄｉａ）、Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ（Ａｃｏｍｐｌｉａ）、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（ＢｙｅｔｔａおよびＢｙｄｕｒｅｏｎ）、Ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ（Ｓｙｍｌｉｎ）、Ｆｅｎ−Ｐｈｅｎ、Ｒｅｄｕｘ、ＺＧＮ−４３３、Ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ／ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ（Ｑｓｙｍｉａ）、Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ／ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）、ならびに、例えば、共役リノール酸、緑茶抽出物、カート、リポ酸、ＥＣＡ Ｓｔａｃｋ（Ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ Ｃａｆｆｅｉｎｅ Ｓｔａｃｋ）、Ｒａｓｐｂｅｒｒｙケトン等を含む代替の医薬的選択が挙げられる。これらの薬剤は、長時間放出または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の発明における使用のための好適な抗アテローム硬化剤には、他の危険因子における変化とは独立してアテローム性動脈硬化を減少させることができる化合物、例えば、魚油、ならびにＡＭＧ１４５（Ａｍｇｅｎ）、１Ｄ０５−ＩｇＧ２（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、およびＳＡＲ２３６５５３／ＲＥＧＮ７２７（Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）等のプロプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）の阻害剤、ＰＣＳＫ９に結合するＬＤＬＲを模倣するペプチド（例えば、Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３７５：６９−７３）、およびＰＣＳＫ９を標的とする核酸治療法（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４８：７６３−７；Ｌｉｎｄｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０：３７６−８１）が挙げられる。

例えば、ナイアシン、アシポモックス（ａｃｉｐｏｍｏｘ）、ＭＫ−０３５４、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ１０９Ａ、ＧＰＲ１０９Ｂ等の他の修飾物質を含む、ＨＤＬ／ＬＤＬ比変更化合物もまた、追加の活性薬剤として企図される。ＧＰＲ８１、ＧＰＲ１０９Ａ、およびＧＰＲ１０９Ｂの好適な修飾物質は、以下の文書および特許出願において説明されている：Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ Ｓ，Ｃｏｌｌｅｔｔｉ ＳＬ，Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ＴＷ，Ｓｅｍｐｌｅ Ｇ，Ｗｉｓｅ Ａ，ＩＪｚｅｒｍａｎ ＡＰ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＸＸＸＩＩ：Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＧＰＲ８１，ＧＰＲ１０９Ａ，ａｎｄ ＧＰＲ１０９Ｂ）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．（２０１１）Ｊｕｎ；６３（２）：２６９−９０．ｄｏｉ：１０．１１２４／ｐｒ．１１０．００３３０１．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｍａｒ ３１；国際公開第ＷＯ／２０１０／０３０３６０号−３Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−５−ｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＧＰＲ８１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／０６３３２１号−ＧＰＲ８１−ｌｉｇａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０５７１１０号−ＧＰＲ１０９Ａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０４４１３６号−Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｃｉｐｉｍｏｘ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０４４１３９号−Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ａｃｉｆｒａｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２０１１／０２８６８９号−Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｎｉａｃｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００９／０３３０７８号−Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ；国際公開第ＷＯ／２００８／１４４４２３号−Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ ＧＰＲ１０９ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｔｒａｃｔ ａｎｄ／ｏｒ ｃａｎｃｅｒ；国際公開第ＷＯ／２００７／０２１７４４号−Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｏｒ ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｏ ａ ｎｉａｃｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ；国際公開第ＷＯ／２００９／１５１５４２号−Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ；国際公開第ＷＯ／２００６／１２７５９５号−５−ａｍｉｎｏｐｙｒａｚｏｌｅ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００６／０６９２４２号−Ｆｕｓｅｄ ｐｙｒａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｉｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００５／０５１９３７号−４−ｏｘｏ−４；５−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｎｄ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００５／０４４８１６号−Ｔｅｔｒａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｔｈｅｒｅｏｆ；国際公開第ＷＯ／２００５／０２８４８８号−Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ ａｎｄ ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ，ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ，ａｎｄ ＬＤＬ／ＨＤＬ ｌｅｖｅｌｓ；国際公開第ＷＯ／２００５／０１１６７７号−５−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＵＰ２５ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ；国際公開第ＷＯ／２００４／０３３４３１号−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒａｚｏｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ａｇａｉｎｓｔ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ；国際公開第ＷＯ／２００４／０３２９２８号−５−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ａｎｔｉｌｉｐｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ、そのそれぞれは、参照することによりその全体が組み込まれる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

代替の実施形態において、主題の組成物および方法は、体重増加ならびに／または糖尿病前症および糖尿病の誘発傾向を有する抗精神病剤または抗抑制剤と併せて投与される。主題の組成物および方法と併せて使用するための使用するための好適な抗精神病剤には、例えば、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ（Ｈａｌｄｏｌ，Ｓｅｒｅｎａｃｅ）Ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ（Ｄｒｏｌｅｐｔａｎ，Ｉｎａｐｓｉｎｅ）、Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ，Ｌａｒｇａｃｔｉｌ）、Ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、Ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ）、Ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ（Ｍｅｌｌａｒｉｌ）、Ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）、Ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ（Ｓｅｒｅｎｔｉｌ）、Ｐｅｒｉｃｉａｚｉｎｅ、Ｐｒｏｍａｚｉｎｅ。Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ（Ｖｅｓｐｒｉｎ）、Ｌｅｖｏｍｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ（Ｎｏｚｉｎａｎ）、Ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ（Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ）、Ｐｉｍｏｚｉｄｅ（Ｏｒａｐ）、Ｃｙａｍｅｍａｚｉｎｅ（Ｔｅｒｃｉａｎ）、Ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ（Ｃｌｏｘａｎ、Ｔａｒａｃｔａｎ、Ｔｒｕｘａｌ）、Ｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ（Ｓｏｒｄｉｎｏｌ）、Ｆｌｕｐｅｎｔｈｉｘｏｌ（Ｄｅｐｉｘｏｌ、Ｆｌｕａｎｘｏｌ）、Ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ（Ｎａｖａｎｅ）、Ｚｕｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ（Ｃｉｓｏｒｄｉｎｏｌ、Ｃｌｏｐｉｘｏｌ、Ａｃｕｐｈａｓｅ）、Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ（Ｚｙｐｒｅｘａ）、Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ（Ｇｅｏｄｏｎ）、Ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ（Ｓｏｌｉａｎ）、Ａｓｅｎａｐｉｎｅ（Ｓａｐｈｒｉｓ）、Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ（Ｉｎｖｅｇａ）、Ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ（Ｆａｎａｐｔ、Ｆａｎａｐｔａ、および以前はＺｏｍａｒｉｌとして知られる）、Ｚｏｔｅｐｉｎｅ（Ｎｉｐｏｌｅｐｔ、Ｌｏｓｉｚｏｐｉｌｏｎ、Ｌｏｄｏｐｉｎ、Ｓｅｔｏｕｓ）、Ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ（ＳｅｒｄｏｌｅｃｔおよびメキシコのＳｅｒｌｅｃｔ）、Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ（Ｌａｔｕｄａ）、Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ、（Ａｂｉｌｉｆｙ）、ドーパミン受容体の部分アゴニスト、Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ、Ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ、代謝型グルタミン酸受容体２アゴニスト（例えば、ＬＹ２１４００２３）、グリシン輸送体１阻害剤（例えば、ＲＧ１６７８）、Ｌ−スレオニン等が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

主題の組成物および方法と併せて使用するための使用するための体重増加ならびに／または糖尿病前症および糖尿病の誘発傾向を有する好適な抗抑制剤は、例えば、Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（Ｃｅｌｅｘａ）、Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ）、Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ（Ｐｒｏｚａｃ）、Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ（Ｌｕｖｏｘ）、Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ）、Ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、Ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ（Ｅｄｒｏｎａｘ）、Ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ（Ｖｉｖａｌａｎ）、Ｍｉａｎｓｅｒｉｎ（Ｔｏｌｖｏｎ）、Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ（Ｒｅｍｅｒｏｎ、Ａｖａｎｚａ、Ｚｉｓｐｉｎ）、Ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ（Ｐｒｉｓｔｉｑ）、Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ（Ｉｘｅｌ、Ｓａｖｅｌｌａ）、Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、Ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ（Ａｘｉｏｍｉｎ、Ｅｔｏｎｉｎ）、Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ（Ｓｅｒｚｏｎｅ、Ｎｅｆａｄａｒ）、Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ（Ｄｅｓｙｒｅｌ）、Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ−ドーパミン再取り込み阻害剤、Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）、Ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ（Ｓｔａｂｌｏｎ、Ｃｏａｘｉｌ、Ｔａｔｉｎｏｌ）、Ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ、Ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ（Ｖａｌｄｏｘａｎ、Ｍｅｌｉｔｏｒ、Ｔｈｙｍａｎａｘ）、Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ（Ｅｌａｖｉｌ、Ｅｎｄｅｐ）、Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、Ｄｏｘｅｐｉｎ（Ａｄａｐｉｎ、Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、Ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、Ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ（Ｐａｍｅｌｏｒ、Ａｖｅｎｔｙｌ、Ｎｏｒｉｔｒｅｎ）、Ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、Ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ（Ｍａｒｐｌａｎ）、Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ（Ａｕｒｏｒｉｘ、Ｍａｎｅｒｉｘ）、Ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ（Ｎａｒｄｉｌ）、Ｐｉｒｌｉｎｄｏｌｅ（Ｐｉｒａｚｉｄｏｌ）、Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ、Ｅｍｓａｍ）、Ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ（Ｐａｒｎａｔｅ）等が挙げられる。これらの薬剤は、長時間および／または遅延放出を利用することもできるが、概して、即時放出用に製剤化される。

ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、例として、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニスト、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニスト、ＣＣＫおよびＣＣＫアゴニスト、エキセンディンおよびエキセンディンアゴニスト、ＧＩＰおよびＧＩＰアゴニスト、アミリンおよびアミリンアゴニスト、グレリン修飾物質（例えば、阻害剤）、ならびにレプチンおよびレプチンアゴニスト等の他の市販の減食剤または他の減量（ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ）および／もしくは抗肥満薬と使用され得る。ある特定の事例では、本明細書に提供されるビグアナイド化合物を含む組成物は、アミリン、アミリンアゴニスト、またはミメティックと組み合わせて使用される。例となるアミリンアゴニストまたはミメティックには、プラムリンチドおよび関連化合物を含む。ある特定の事例では、本明細書に提供される化合物および組成物は、レプチン、レプチンアゴニスト、またはミメティックと組み合わせて使用される。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２４７，４２７号に記載される方法を使用して、さらなるレプチンアゴニストまたはミメティックを同定することができる。さらなる事例において、本明細書に提供される化合物および組成物は、レプチン感受性を増加し、レプチン、レプチンアゴニスト、またはミメティックの有効性を増加する。

主題の方法における使用に適したさらなる抗肥満薬には、現在開発中のものを含む。他の抗肥満薬には、単独もしくは組み合わせて、フェンテルミン、フェンフルラミン、シブトラミン、リモナバント、トピラマート、ゾニサミド、ブプロピオン、ナルトレキソン、ロルカセリン、または関連する交感神経作動薬およびオルリスタット、または他の腸リパーゼ阻害剤を含む。減量、過食、食物依存、および欲求の治療に有用な療法、薬物、および化合物は、本明細書に記載される組成物と投与され得る。例えば、患者は、空腹感を抑制するか、または食欲を制御するとして知られている少なくとも１つの他の薬物をさらに投与され得る。そのような療法、薬物、および化合物には、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）およびＸｅｎｉｃａｌ（登録商標）等のフェンテラミン（ｐｈｅｎｔｅｒａｍｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる療法、薬物、および化合物が、当該技術分野で既知であり、本明細書で企図される。

したがって、別の態様において、主題の組成物および方法は、肥満症または摂食障害もしくは状態の制御、予防、または治療のための併用療法の一部として使用され得る。肥満症を治療する、または体重を減少するための併用療法の一部として使用される化合物には、抗鬱薬（ブプロピオン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＧＷ３２０６５９）、選択的５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、抗痙攣薬（トピラマート、ゾニサミド）、いくつかのドーパミンアンタゴニスト、およびカンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（ＣＢ−１受容体アンタゴニスト）（リモナバント）を含む、神経伝達物質または神経イオンチャネルに影響する中枢神経系薬；レプチン類似体、レプチン輸送および／またはレプチン受容体のプロモーター、繊毛様神経栄養因子（Ａｘｏｋｉｎｅ）、神経ペプチドＹおよびアグーチ関連ペプチドアンタゴニスト、プロオピオメラノコルチンおよびコカインおよびアンフェタミン調節転写プロモーター、α−メラノサイト刺激的ホルモン類似体、メラノコルチンメラノコルチン−４受容体アゴニスト、ならびにタンパク質−チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ受容体アンタゴニスト、短時間作用型ブロモクリプチン（エルゴセット）、ソマトスタチンアゴニスト（オクトレオチド）、およびアジポネクチン／Ａｃｒｐ３０（ＦａｍｏｘｉｎまたはＦａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｒ）を含む、インスリン代謝／活性に影響する薬剤を含む、レプチン／インスリン／中枢神経系経路剤；コレシストキニン活性（ＣＣＫ）、ＰＹＹ活性、ＮＰＹ活性、およびＰＰ活性を増加する、グルカゴン様ペプチド−１活性（エキセンディン４、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）を増加するもの、およびグレリン活性を減少するもの、ならびにアミリン類似体（プラムリンチド）を含む、胃腸−神経経路剤；休止代謝率（選択的（３−３刺激剤／アゴニスト、非カップリングタンパク質ホモログ、および甲状腺受容体アゴニスト）を上昇し得る薬剤；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、フィトスタノール類似体、機能オイル、Ｐ５７、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモンフラグメント、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の合成類似体、脂肪細胞１１Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性のアンタゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、脂肪酸合成の阻害剤（セルセニンおよびＣ７５）、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン／インダノール、アミノステロール（トロダスクエミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）／トロダルアミン（ｔｒｏｄｕｌａｍｉｎｅ））、ならびに他の胃腸リパーゼ阻害剤（ＡＴＬ９６２）を含む、他の多くの多様な薬剤；デクストロアンフェタミンのようなアンフェタミン；フェンテルミン、ベンズフェンタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、およびジエチルプロピオンを含む、他の交感神経刺激アドレナリン作用薬が挙げられるが、これらに限定されない。

対象とする他の活性薬剤は、エコピパム；オキシントモジュリン（ＯＭ）；グルコース依存性インスリン親和性ポリペプチド（ＧＩＰ）；ガストリン放出ペプチド；ニューロメジンＢ；エンテロスタチン；アンフェブタモン、ＳＲ−５８６１１；ＣＰ−０４５５９８；ＡＯＤ−０６０４；ＱＣ−ＢＴ１６；ｒＧＬＰ−１；１４２６（ＨＭＲ−１４２６）；Ｎ¬５９８４；ＩＳＩＳ−１１３７１５；ソラベグロン；ＳＲ−１４７７７８；Ｏｒｇ−３４５１７；メラノタン−ＩＩ；セチリスタット；ｃ−２７３５；ｃ−５０９３；ｃ¬２６２４；ＡＰＤ−３５６；ラダファキシン；フルアステロン；ＧＰ−３８９２５５；８５６４６４；Ｓ−２３６７；ＡＶＥ−１６２５；Ｔ−７１；オレイル−エストロン；ペプチドＹＹ［３−３６］鼻腔内；アンドロゲン受容体アゴニスト；ＰＹＹ３−３６；ＤＯＶ−１０２６７７；タガトース；ＳＬＶ−３１９；１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）；オキシントモジュリン、Ｔｈｉａｋｉｓ；ブロモクリプチン、ＰＬＩＶＡ；糖尿病／高脂血症療法、Ｙｉｓｓｕｍ；ＣＫＤ−５０２；甲状腺受容体βアゴニスト；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＤＫ−Ａアゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ドーパミンＤｌ／Ｄ２アゴニスト；メラノコルチン修飾物質；ベロンガミン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト；二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト；ＣＧＥＮ−Ｐ−４；キナーゼ阻害剤；ヒトＭＣＨ受容体アンタゴニスト；ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト；グレリン受容体アゴニスト；ＤＧ７０阻害剤；コチニン；ＣＲＦ−ＢＰ阻害剤；ウロコルチンアゴニスト；ＵＣＬ−２０００；インペンタミン；β３アドレナリン作動性受容体；ペンタペプチドＭＣ４アゴニスト；トロデュスクエミン；ＧＴ−２０１６；Ｃ−７５；ＣＰＯＰ；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＲＥＤ−１０３００４；アミノステロール；オレキシン−１アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト；ＤＲＦ−４１５８；ＰＴ−１５；チロシンホスファターゼ阻害剤；Ａ３７２１５；ＳＡ−０２０４；糖脂質代謝物；ＭＣ−４アゴニスト；プロデュレスタン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＧＴ−２３９４；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト；メラノコルチン受容体修飾物質；ＭＬＮ−４７６０；ＰＰＡＲγ／δ二重アゴニスト；ＮＰＹ５ＲＡ−９７２；５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト；神経ペプチドＹ５受容体アンタゴニスト（フェニル尿素類似体）；ＡＧＲＰ／ＭＣ４アンタゴニスト；神経ペプチドＹ５アンタゴニスト（ベンズイミダゾール）；グルココルチコイドアンタゴニスト；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；Ｒ−１４９６；ＨＯＢ１修飾物質；ＮＯＸ−Ｂ１１；ペプチドＹＹ ３−３６（エリゲン）；５−ＨＴ １修飾物質；膵臓リパーゼ阻害剤；ＧＲＣ−１０８７；ＣＢ−１アンタゴニスト；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；ＬＹ−４４８１００；ボムベシンＢＲＳ３アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；ＭＣ４アンタゴニスト；ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ修飾物質；Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト；ＰＰＡＲｐａｎアゴニスト；ＥＰ−０１４９２；ホルモン感受性リパーゼ阻害剤；脂肪酸結合タンパク質４阻害剤；チオラクトン誘導体；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤；ＭＣＨ−１アンタゴニスト；Ｐ−６４；ＰＰＡＲγリガンド；メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト；チアゾール・ガストロキネティクス（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）；ＰＡ−４５２；Ｔ−２２６２９６；Ａ−３３１４４０；イムノ薬物ワクチン；糖尿病または肥満治療（Ｂｉｏａｇｅｎｃｙ，Ｂｉｏｆｒｏｎｔｅｒａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＧｍｂＨ）；Ｐ−７（ゲンフィット）；ＤＴ−０１１Ｍ；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；抗−糖尿病ペプチド抱合体；ＫＡＴＰアゴニスト；肥満療法（Ｌｅｘｉｃｏｎ）；５−ＨＴ２アゴニスト；ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＧＭＡＤ−１／ＧＭＡＤ−２；ＳＴＧ−ａ−ＭＤ；神経ペプチドＹアンタゴニスト；血管新生阻害剤；Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト；ニコチン治療剤（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）；抗肥満薬（Ａｂｂｏｔｔ）；神経ペプチドＹ修飾物質；メラニン濃縮ホルモン；ＧＷ−５９４８８４Ａ；ＭＣ−４Ｒアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；オーファンＧＰＣＲ修飾物質；ＭＩＴＯ−３１０８；ＮＬＣ−００２；ＨＥ−２３００；ＩＧＦ／ＩＢＰ−２−１３；５−ＨＴ２Ｃ アゴニスト；ＭＬ−２２９５２；神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト；ＡＺ−４０１４０；抗肥満療法（日清製粉）；ＧＮＴＩ；メラノコルチン受容体修飾物質；αアミラーゼ阻害剤；神経ペプチドＹ１アンタゴニスト；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ｏｂ遺伝子産物（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ．）；ＳＷＲ−０３４２−ＳＡ；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＳＷＲ−０３３５；ＳＰ−１８９０４；経口インスリンミメティック；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＮＰＹ−１アンタゴニスト；β３アゴニスト；肥満療法（７ＴＭ Ｐｈａｒｍａ）；ｌｌβヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤；ＱＲＸ−４３１；Ｅ−６７７６；ＲＩ−４５０；メラノコルチン−４アンタゴニスト；メラノコルチン４受容体アゴニスト；肥満療法（ＣｕｒａＧｅｎ）；レプチンミメティック；Ａ−７４４９８；第二世代レプチン；ＮＢＩ−１０３；ＣＬ−３１４６９８；ＣＰ−１１４２７１；β３アドレナリン受容体アゴニスト；ＮＭＩ−８７３９；ＵＣＬ−１２８３；ＢＭＳ−１９２５４８；ＣＰ−９４２５３；ＰＤ−１６０１７０；ニコチンのアゴニスト；ＬＧ−１００７５４；ＳＢ−２２６５５２；ＬＹ−３５５１２４；ＣＫＤ−７１１；Ｌ−７５１２５０；ＰＰＡＲ阻害剤；Ｇタンパク質療法；肥満療法（Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＢＷ−１２２９；モノクローナル抗体（ＯｂｅＳｙｓ／ＣＡＴ）；Ｌ−７４２７９１；（ｓ）シブトラミン；ＭＢＵ−２３；ＹＭ−２６８；ＢＴＳ−７８０５０；ｔｕｂｂｙ様タンパク質遺伝子；ゲノミクス（摂食障害；Ａｌｌｅｌｉｘ／Ｌｉｌｌｙ）；ＭＳ−７０６；ＧＩ−２６４８７９Ａ；ＧＷ−４０９８９０；ＦＲ−７９６２０類似体；肥満療法（Ｈｙｂｒｉｇｅｎｉｃｓ ＳＡ）；ＩＣＩ−１９８１５７；ＥＳＰ−Ａ；５−ＨＴ２Ｃアゴニスト；ＰＤ−１７０２９２；ＡＩＴ−２０２；ＬＧ−１００６４１；ＧＩ−１８１７７１；抗肥満療法（Ｇｅｎｚｙｍｅ）；レプチン修飾物質；ＧＨＲＨミメティック；肥満療法（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；ＳＢ−２５１０２３；ＣＰ３３１６８４；ＢＩＢＯ−３３０４；コレステン−３−オン；ＬＹ−３６２８８４；ＢＲＬ−４８９６２；ＮＰＹ−１アンタゴニスト；Ａ−７１３７８；ＲＴＭ．ジデスメチルシブトラミン；アミド誘導体；肥満療法（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．）；肥満療法（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＬＹ−２２６９３６；ＮＰＹアンタゴニスト；ＣＣＫ−Ａアゴニスト；ＦＰＬ−１４２９４；ＰＤ−１４５９４２；ＺＡ−７１１４；ＣＬ−３１６２４３；ＳＲ−５８８７８；Ｒ−１０６５；ＢＩＢＰ−３２２６；ＨＰ−２２８；タリベグロン；ＦＲ−１６５９１４；ＡＺＭ−００８；ＡＺＭ−０１６；ＡＺＭ−１２０；ＡＺＭ−０９０；ベメロフェリン；ＢＭＳ−１８７２５７；Ｄ−３８００；ＡＺＭ−１３１；遺伝子の発見（Ａｘｙｓ／Ｇｌａｘｏ）；ＢＲＬ¬２６８３０Ａ；ＳＸ−０１３；ＥＲＲ修飾物質；アジプシン；ＡＣ−２５３；Ａ−７１６２３；Ａ−６８５５２；ＢＭＳ−２１０２８５；ＴＡＫ−６７７；ＭＰＶ−１７４３；肥満療法（Ｍｏｄｅｘ）；ＧＩ−２４８５７３；ＡＺＭ−１３４；ＡＺＭ−１２７；ＡＺＭ−０８３；ＡＺＭ−１３２；ＡＺＭ−１１５；エキソピパム（ｅｘｏｐｉｐａｍ）；ＳＳＲ−１２５１８０；肥満療法（Ｍｅｌａｃｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＢ）；ＢＲＬ−３５１３５；ＳＲ−１４６１３１；Ｐ−５７；ＡＺＭ−１４０；ＣＧＰ−７１５８３Ａ；ＲＦ−１０５１；ＢＭＳ−１９６０８５；マニファキシン；β３アゴニスト；ＤＭＮＪ（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ＢＶＴ−５１８２；ＬＹ−２５５５８２；ＳＮＸ¬０２４；ガラニンアンタゴニスト；ニューロキニン３アンタゴニスト；デクスフェンフルラミン；マジンドール；ジエチルプロピオン；フェンジメトラジン；ベンゾフェンタミン；アムフェブトモン；セルトラリン；ＡＯＤ−９６０４；ＡＴＬ−０６２；ＢＶＴ¬９３３；ＧＴ３８９−２５５；ＳＬＶ３１９；ＨＥ−２５００；ＰＥＧ−ａｘｏｋｉｎｅ；Ｌ−７９６５６８；およびＡＢＴ−２３９を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるビグアナイド化合物を含む組成物と組み合わせて使用するための化合物には、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、ＰＹＹ、またはそれらの類似体、ＣＢ−１アンタゴニスト、レプチン、フェンテルミン、およびエキセンディン類似体が挙げられる。例となる投薬の範囲は、フェンテルミン樹脂（午前中に３０ｍｇ）、塩酸フェンフルラミン（１日に３回２０ｍｇ）、ならびにフェンテルミン樹脂（午前中に１５ｍｇ）およびロルカセリン（夕食前の３０ｍｇ）の組み合わせ、およびシブトラミン（１０〜２０ｍｇ）を含む。Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４４：１１４３−１１４８。

製剤

上で述べたように、併用剤形のメトホルミン成分は、血漿吸収を最小化するように遅延放出用に構成される。送達は、例えば、経口、直腸、経鼻胃管、腔内腸管注入等の非経口注入を含む、任意の既知の方法であり得る。好ましい実施形態において、主題の併用剤形は、経口投与される。ビグアナイド化合物の経口送達は、遅延放出製剤の節に記載され、持効性放出系、腸溶コーティング、およびｐＨ依存系等を含む。好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、十二指腸、空腸、回腸、腸管の下部、またはそれらの組み合わせ等の胃腸管のいくつかの場所に送達され、さらに２つ以上の追加の活性薬剤が、即時および／または長時間放出用に製剤化される。例えば、ビグアナイド化合物を含む併用剤形は、持効性または遅延（腸溶）放出成分によって腸管の下部に送達することができ、さらに追加の活性薬剤が、即時もしくは摂取に応じて放出される。好ましい実施形態において、本発明の併用剤形は、二層もしくは三層または多層錠剤等の固定用量単位剤形、またはカプセル化されたマイクロ錠剤もしくは顆粒等のマルチ微粒子形状である。

いくつかの実施形態において、遅延放出成分は、腸溶コーティングのために所望のｐＨでの開始後にビグアナイド化合物を放出する。企図されるｐＨには、約ｐＨ５．０または約ｐＨ５．５、より好ましくは約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．５、および約ｐＨ７．０が挙げられる。所望のｐＨでの開始後、化合物は放出を開始する。そのような組成物は、ビグアナイド化合物を所望のｐＨでの開始後、約１５分、約２０分、約２５分、もしくは約３０分に放出し得るか、および／または、ビグアナイド化合物を約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間等のより長い期間の経過にわたって放出する持効性、遅延、または徐放出の側面を有し得る。例となる２つの成分の送達系は、いくつかの実施形態において、二層または三層錠剤であり得る。３つ、４つ、およびさらなる成分が、実施形態の範囲内で企図される。

ビグアナイド化合物を含む遅延放出製剤に関して、化合物の投薬量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇの範囲、または約１００ｍｇもしくは約８００ｍｇであり得る。いくつかの事例において、化合物の投与量は、１日当たり約８００ｍｇ、約７００、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、化合物の投与量は、４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、化合物の投与量は、２５０ｍｇである。

ビグアナイド化合物の塩には、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、サリチル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、パモ酸塩、オラト酸塩（ｏｒａｔａｔｅ）、酢酸塩、イソ酪酸塩、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、亜鉛クロロフィリン、カルボン酸、安息香酸、ジクロル酢酸、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｉｎ）−７−酢酸塩、クロフィブラート、酒石酸塩（ｔａｒｔａｔｅ）、シュウ酸塩、タンニン酸塩、およびヒドロキシル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、塩はメトホルミン塩酸塩である。

本明細書に提供される組成物の製剤には、経口または直腸投与に適したものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に左右され得る。組成物は、好ましくは単位固定剤形で提示され、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と関連させるステップを含む。

経口投与に適した製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、もしくは錠剤等の分離した単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提示されてもよい。

経口的に使用され得る組成物の調製は、錠剤、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセル、ならびに、ゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた軟性、密封カプセルを含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または鋳造によって作られ得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、または潤滑界面活性もしくは分散剤と混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。鋳造された錠剤は、好適な機械において、湿った粉末化された化合物と不活性液体希釈剤の混合物を鋳造することによって作られ得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または分割されてもよく、緩徐化された、または制御されたその中の活性成分の放出を提供するように製剤化され得る。錠剤は、任意に、胃以外の腸の一部において放出を提供するために、腸溶コーティングを伴って提供され得る。経口投与用のすべての製剤は、かかる投与に適した投与量でなければならない。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の注入剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意に、安定剤との混合物内に、活性成分を含んでもよい。軟性カプセル、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中で溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠芯が、好適なコーティングを用いて提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮された糖溶液が使用されてもよい。染料またはピグメントは、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。

上で特に言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野において慣習的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。

本明細書に記載される組成物はまた、経口使用に適した形状で、例えば、錠剤、トローチ、薬飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬性もしくは軟性カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤としてビグアナイド化合物を含有してもよい。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造者にとって当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製を提供するために、非限定的な例として、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存料剤から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。

遅延放出製剤

放出の位置が全身性吸収を最小化するように制御される場合、遅延放出を得るために、多くのストラテジーが探究され得る。例えば、遅延放出は、製剤パラメーターおよび成分（例えば、適切な制御放出組成物およびコーティング）の適切な選択によって得ることができる。例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、小球体、ナノ粒子、およびリポソームが挙げられる。放出機構は、ビグアナイド化合物が定期的間隔で放出される、もしくは放出の位置が制御されるか、組み合わせ剤の放出が同時であり得るか、あるいは別の組み合わせ療法を他のものよりも早期放出することが好ましい場合、組み合わせにおけるビグアナイド化合物の遅延放出に影響し得るように、制御され得る。本明細書に記載される異なる送達系はまた、複数の間隔期間の開始で（例えば、経口投与後、約３０分、約１２０分、約１８０分、および約２４０分）もしくは、異なる位置で（例えば、腸管の下部、腸管の上部、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、および／または直腸における放出）、またはそれらの組み合わせで放出するように併用され得る。例えば、ｐＨ依存型系は、所望の放出特性を実現するために持効性放出系または本明細書に記載される任意の他の系と併用され得る。

好ましい実施形態において、ビグアナイド化合物は、単位剤形において２つ以上の追加の活性薬剤の即時および／または長時間放出成分と共役される遅延放出成分として製剤化される。即時放出成分は、遅延放出成分の一部を包む層等の任意の既知の方法によって、製剤化され得る。追加治療剤の即時放出対ビグアナイド化合物の遅延放出の例となる割合には、約１０％ＩＲ対約９０％ＤＲ、約１５％ＩＲ対約８５％ＤＲ、約２０％ＩＲ対約８０％ＤＲ、約２５％ＩＲ対約７５％ＤＲ、約３０％ＩＲ対約７０％ＤＲ、約３５％ＩＲ対約６５％ＤＲ、約４０％ＩＲ対約６０％ＤＲ、約４５％ＩＲ対約５５％ＤＲ、または約５０％ＩＲ対約５０％ＤＲである。ある特定の実施形態において、活性剤の即時放出対活性剤の遅延放出は、約２５％ＩＲ対約７５％ＤＲである。ある特定の実施形態において、活性剤の即時放出対活性剤の遅延放出は、約２０％ＩＲ対約８０％ＤＲである。ＩＲおよびＤＲ成分を有する単位剤形は、二層錠剤、被覆ペレット等を含む任意の既知の製剤を含む。

持効性放出系

１つの実施形態において、遅延放出機構は、投与に続いてある特定の時点で活性剤、例えばビグアナイド化合物を放出する「持効性」または経時的放出（「ＴＲ」）系である。持効性放出系は、当該技術分野でよく知られており、好適な持効性放出系には、任意の既知の賦形剤および／またはコーティングを含み得る。例えば、マトリックス、層、またはコーティング中の賦形剤は、環境中への活性薬剤の拡散を遅くすることによって活性薬剤の放出を遅延することができる。好適な持効性放出賦形剤には、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸塩（アルギン酸ナトリウム）、ステアリン酸ナトリウム、ブラダーラック、ベントナイト、カルボマー、カラゲニン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、セルロース、結晶セルロース、セラトニア、ツノマタ属、ブドウ糖、ファーセレラン、ゼラチン、ガティガム、グアーガム、ガラクトマンナン、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、キサンタムガム（ｘａｎｔｈｕｍ ｇｕｍ）、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ａｔｏ）、グリセリルジステアレート（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ａｔｏ ５）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ２００−４５００）、ポリエチレンオキシド、アジピン酸、トラガントガム、エチルセルロース（例えば、エチルセルロース１００）、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース（例えば、ＫｌＯＯＬＶ、Ｋ４Ｍ、Ｋｌ５Ｍ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、酢酸セルロース（例えば、酢酸セルロースＣＡ−３９８−１０ ＮＦ）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酪酸セルロース、硝酸セルロース、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、ポリアンドライド（ｐｏｌｙａｎｄｒｉｄｅ）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリル酸塩）、ポリ（メトキシエトキシメタクリル酸塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、もしくはポリ酢酸フタル酸ビニルおよび混合物、コリドンＳＲ、アクリル誘導体（例えば、ポリアクリル酸塩、例えば、架橋ポリアクリル酸塩、メタクリル酸コポリマー）、Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）（ブドウ糖、マルトデキストリン、およびスクラロース）、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。持効性放出賦形剤は、活性薬剤とのマトリックス中、コーティングの一部として製剤の別の区画もしくは層の中、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。様々な量の１つ以上の持効性放出賦形剤は、指定された放出時間を実現するために使用され得る。

１つの非限定的な例には、ＴＩＭＥＲｘ（登録商標）系の製剤が挙げられる。この制御放出製剤系は、変化する経時的放出（ＳｙｎｃｒｏＤｏｓｅ（商標））ならびに二相性放出（Ｇｅｍｉｎｅｘ（登録商標））を提供する。（例えば、Ｓｔａｎｉｆｏｒｔｈ＆Ｂａｉｃｈｗａｌ，ＴＩＭＥＲｘ（登録商標）：ｎｏｖｅｌ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ／ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．，２（３）：５８７−８９（２００５）を参照されたい）。本明細書に記載される本発明のためのものといった製剤を使用して、上部胃腸管、下部胃腸管、またはその両方を標的化し、加えてそれらの位置のいずれかにおける放出を時間的に制御する組成物が作成され得る。

いくつかの実施形態において、持効性放出系は、投与に続いて、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約１００分、約１１０分、約１２０分、約１３０分、約１４０分、約１５０分、約１６０分、約１７０分、約１８０分、約１９０分、約２００分、約２１０分、約２２０分、約２３０分、約２４０分、約２５０分、約２６０分、約２７０分、約２８０分、約２９０分、約３００分、約３１０分、約３２０分、約３３０分、約３４０分、約３５０分、約３６０分、約３７０分、約３８０分、約３９０分、約４００、約４００、約４１０、または約４２０分の開始で、化合物を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、持効性放出系は、１つを超える時点で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、持効性放出系は、投与後、約１０分、約３０分、約１２０分、約１８０分、および約２４０分の開始で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、持効性放出系は、患者への投与後、約５〜約４５分、約１０５〜約１３５分、約１６５〜約１９５分、約２２５〜約２５５分、またはそれらの時間の組み合わせの開始で放出するように製剤化される。

腸溶コーティングおよびｐＨ依存系

製剤はまた、胃等の酸性環境において、活性剤、例えばビグアナイド化合物を分解から保護し、取り込みのための標的領域、例えば回腸内への遅延放出を可能にする、腸溶コーティングでコーティングされてもよい。

腸溶コーティングは、非限定的な例として、蝋もしくは蝋のような物質、カルナウバ蝋等の、脂肪アルコール、水素化植物油、ゼイン、シェラック、スクロース、アラビアゴム、ゼラチン、デキストリン、オオバコ外皮粉末、ポリメタクリル酸塩、アニオン性ポリメタクリル酸塩、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリル酸塩）の混合物、アクリルおよび／またはメタクリル酸エステル由来のポリマーもしくはコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリエリメート（ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、プロピオン酸セルロースフタレート、酢酸マレイン酸セルロース、ポリビニルアルコールフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）の混合物、エチルセルロース、メチルセルロース、プロピルセルロース、キトサンサクシネート、キトサンサクシネート、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ポリ酢酸ビニルポリマーカルボキシメチルエチルセルロース、およびそれらの適合性のある混合物であり得る。加えて、不活性の中間膜が、ビグアナイド化合物と腸溶コーティングとの相互作用を防止するために、ビグアナイド化合物と腸溶コーティングとの間に提供されてもよい。

１つの非限定的な例において、ｐＨ制御された胃腸薬物送達のためのシリコーン小球体が、Ｃａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １７９：７３−８３，１９９９によって説明されている。小球体は、様々な比率のポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリル酸塩）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００）およびシリコーン小球体内に封入された架橋ポリエチレングリコール８０００で作られたｐＨ感受性半相互貫入ポリマーハイドロゲルである。メタクリル酸コポリマーのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）シリーズは、ドイツのダルムシュタットにあるＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販されている。

腸溶コーティングは、腸溶ポリマーの組み合わせを使用して、所望のｐＨでビグアナイド化合物を放出するように製剤化され得る。異なる位置の胃腸系は、特定のｐＨを有することがよく知られている。例えば、十二指腸は、ｐＨ５．５の環境に相当し得、空腸は、ｐＨ６．０の環境に相当し得る。好ましい実施形態において、腸溶コーティングは、所望のｐＨ、例えば、遠位小腸および腸管の下部で、すなわち、約ｐＨ６、約ｐＨ６．５、または約ｐＨ７の開始で、化合物を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、腸溶コーティングは、２つ以上のｐＨ値の開始で放出するように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、ｐＨ６．０、６．５、および７．０の開始で放出されるように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、ｐＨ６．５および７．０の開始で放出されるように製剤化される。ある特定の実施形態において、腸溶コーティングは、空腸、回腸、および腸管の下部で放出されるように製剤化される。さらに他の実施形態において、腸溶コーティングは、持効性放出系等の他の放出系と組み合わせて使用される。

さらに他の実施形態において、腸溶コーティングは、即時放出／長時間放出の単位剤形と組み合わせて使用される。例えば、ビグアナイド化合物の２０％ＩＲ／８０％ＭＲ成分を有する二層錠剤等の単位剤形は、放出が、剤形が例えば、５．５、６．０、６．５、７．０のｐＨに達するまで遅らされ、それによりＩＲ成分を即時、およびＭＲ成分をそのＭＲ放出性質に従って放出するように、例えば、５．５、６．０、６．５、７．０のｐＨで放出する、腸溶コーティングでコーティングされ得る。ある特定の事例では、腸溶コーティングは、即時放出の／持効性放出の単位剤形と組み合わせて使用される。

米国特許第６，０２２，５６２号、同第５，８４６，５６６号、および同第５，６０３，９５７号に記載されるマイクロカプセル胃保持型系は、本明細書に記載される遅延放出送達方法において使用され得る。活性薬剤または薬物の微小粒子は、膜形成性ポリマー誘導体の混合物、疎水性可塑剤、機能剤、および窒素含有ポリマーから成る物質を噴霧することによって、コーティングされる。結果として得られるマイクロカプセルは、１０００ミクロン（ｇｍ）未満、もしくは同等の大きさであり、ある特定の事例において、そのようなマイクロカプセルは、１００〜５００ミクロンである。これらのマイクロカプセルは、少なくとも５時間、小腸に残ったままである。

そのようなマイクロカプセルで使用される膜形成性ポリマー誘導体には、エチルセルロース、酢酸セルロース、および非水溶性セルロース誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有ポリマーには、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリ−Ｎ−ビニル−ラクタム、およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなマイクロカプセルで使用される可塑剤には、グリセロールエステル、フタル酸塩、クエン酸塩、セバシン酸塩、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、およびクチンが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなマイクロカプセルで使用される界面活性および／もしくは潤滑剤には、例として、脂肪酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩等のアニオン性界面活性剤、ステアリン酸および／もしくはオレイン酸、例として、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステルおよび／もしくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル等の非イオン性界面活性剤、ならびに／またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体；および／または、例として、カルシウム、マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびベヘン酸グリセリル等のステアリン酸塩等の潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。

下部ＧＩ送達製剤の１つの非限定的な例には、下部ＧＩ送達用の錠剤を含む。錠剤の内部組成には、約０．０１重量％〜約１０．０重量％の好適な活性成分；約５０重量％〜約９８重量％の高等植物から入手可能な親水コロイドガム；および約２重量％〜約５０重量％の結合剤等の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的組成物の所望の特徴を確立することを補助する他の任意の物質が存在してもよい。これらには、下部ＧＩにおける活性成分の吸収を強化し得る、分解に対して活性成分を保護し得る、溶解を防止し得る等の物質が含まれる。任意に、錠剤の内部組成の周囲は、好ましくは、腸溶ポリマー物質のものであるコーティングである。

製剤は、（１）高等植物の上部ＧＩから入手可能な親水コロイドの保護特徴、および（２）下部ＧＩの親水コロイドの崩壊性特徴を活用するように設計される。このため、錠剤の内部組成は、いくつかの設計：（ａ）高い割合の親水コロイドと、概してより少ない量の他の賦形剤との組み合わせの全体にわたって均一に分散される治療有効量の活性成分のマトリックスであり得る、（ｂ）活性成分を含まず、高い割合の親水コロイドおよび概してより少ない量の他の賦形剤を有する物質の層で囲まれた活性成分がその中で濃縮される芯を有し得る、（ｃ）錠剤の芯により大きい量が存在し、芯を囲む多層により少ない量があり、外層には活性成分がほとんどないか、もしくは全くないといったように、活性成分の濃度勾配を有し得る、のうちの１つであり得る。錠剤の設計が、上記（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のどれであっても、下部ＧＩへの領域性送達の特異性は、適切な腸溶コーティング物質で錠剤を腸溶性にコーティングすることによって強化される。

好適な親水コロイドが当該技術分野でよく知られている。例えば、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｓｅｒｉｅｓ，＃１４１，１９５９，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ＩｎｄｅｘからのＳｍｉｔｈおよびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによる「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｌａｎｔ Ｇｕｍｓ ａｎｄ Ｍｕｃｉｌａｇｅｓ」を参照されたい。一般に、使用される親水コロイドの量は、組成物がほとんど崩壊することなく上部ＧＩ管を通過し、上部ＧＩ管で活性成分がかなりの量放出されることがないようにする、すなわち、遅延放出特性を提供するような量である。一般に、親水コロイドの量は、約５０％より多く、約９８％未満である。個々の変化性、患者が食事をしたか食事を抜いているか、およびその他の要因に依存して、錠剤は、胃および上部腸管を約３〜６時間で通過する。この間、本発明の錠剤からはほとんど活性成分が放出されない（２０％未満、好ましくは１０％未満）。いったん錠剤が下部ＧＩに達すると、ガラクトマンナンガムの酵素分解によって活性成分の放出が誘起される。

修飾放出製剤

追加の実施形態において、ビグアナイド化合物送達を対象とする方法および組成物は、まとめて「修飾放出」製剤として知られる、制御、持続、または長時間放出製剤をさらに用いてもよい。組成物は、修飾放出系によって、または当業者に既知の送達デバイスによって投与され得る。例には、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出特性を提供するように、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧性系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、小球体、またはそれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性成分の修飾放出を提供するために使用され得る。本明細書に記載されるものを含む当業者に既知の好適な修飾放出製剤は、本発明の活性成分との使用ために容易に選択され得る。本発明は、このため、修飾放出にさらに適合された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレット等であるが、これらに限定されない経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。

いくつかの実施形態において、修飾放出系は、放出の開始に続いて、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約６０分間、約７０分間、約８０分間、約９０分間、約１００分間、約１１０分間、約１２０分間、約１３０分間、約１４０分間、約１５０分間、約１６０分間、約１７０分間、約１８０分間、約１９０分間、約２００分間、約２１０分間、約２２０分間、約２３０分間、約２４０分間、約２５０分間、約２６０分間、約２７０分間、約２８０分間、約２９０分間、約３００分間、約３１０分間、約３２０分間、約３３０分間、約３４０分間、約３５０分間、約３６０分間、約３７０分間、約３８０分間、約３９０分間、約４００、約４００、約４１０、または約４２０分間の持続時間で化合物を放出するように製剤化される。複数の放出を伴う実施形態において、修飾放出系は、異なる時点での時間の１つを超える持続時間で放出するように製剤化される。

１つの非限定的な例において、キトサンおよびキトサンとカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）との混合物は、Ｉｎｏｕｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １： ２９７−３０５，１９８７に記載されるように、活性成分の持続放出のためのビヒクルとして使用されてきた。これらの化合物と本発明の薬剤の組み合わせとの混合物は、２００ｋｇ／ｃｍ２未満に圧縮される場合、患者への投与時にそこから活性薬剤が緩徐に放出される錠剤を形成する。放出特性は、キトサン、ＣＭＣ−Ｎａ、および活性薬剤（複数可）の割合を変えることによって変更され得る。錠剤はまた、ラクトース、ＣａＨＰＯ４二水和物、スクロース、結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムを含む、他の添加剤を含有し得る。

別の非限定的な例では、Ｂａｉｃｈｗａｌは、米国特許第６，２４５，３５６号において、非晶質形態の治療的活性薬物の凝集粒子、ゲル化剤、イオン化ゲル強度増強剤、および不活性希釈剤を含む持続放出の、経口、固形剤形を説明する。ゲル化剤は、キサンタンガムと、ガムが環境流体に曝露されるとき、キサンタンガムと架橋結合することができるローカストビーンガムとの混合物であってもよい。好ましくは、イオン化ゲル増強剤は、キサンタンガムとローカストビーンガムとの間の架橋結合の強度を強化するように作用し、それにより製剤の薬物成分の放出を延長する。キサンタンガムおよびローカストビーンガムに加えて、同じく使用され得る容認されるゲル化剤は、当該技術分野でよく知られたゲル化剤を含む。例には、アルギン酸塩、カラゲニン、ペクチン、グアーガム、修飾デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ならびに例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース等の他のセルロース物質もしくはポリマー等の天然または修飾天然ガム、ならびに前述のものの混合物が挙げられる。

本発明の組み合わせに有用な別の非限定的な製剤では、ＢａｉｃｈｗａｌおよびＳｔａｎｉｆｏｒｔｈは、米国特許第５，１３５，７５７号において、ヘテロ多糖類（例えば、キサンタンガムまたはその誘導体等）および水溶液の存在下でヘテロ多糖類（例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくは、ローカストビーンガム等）と架橋結合することができる多糖類物質を含む約２０〜約７０重量パーセント以上の親水性物質、ならびに約３０〜約８０重量パーセントの不活性薬学的注入剤（例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、またはそれらの混合物等）を含む、薬学的賦形剤として使用するための自由流動徐放出造粒を説明する。賦形剤を三環系化合物／コルチコステロイドの組み合わせ、または本発明の組み合わせ剤と混合した後、混合物は、錠剤等の固形剤形に直接圧縮される。このため、形成された錠剤は、摂取され胃液に露出される際、薬物を徐々に放出する。薬物に対する様々な量の賦形剤によって、徐放出特性が達成され得る。

徐放出製剤はまた、容易に水に溶けないが、水によって攻撃され、徐々に取り除かれるか、またはそこを水が徐々に浸透することができるコーティングも含んでもよい。このため、例えば、本発明の組み合わせは、Ｋｉｔａｍｏｒｉらの米国特許第４，０３６，９４８号によって説明されるような持続的に流動化する状態下で、結合剤の溶液で噴霧コーティングされてもよい。水溶性結合剤の例には、アルファ化デンプン（例えば、アルファ化コーンスターチ、アルファ化ジャガイモデンプン）、アルファ化修飾デンプン、水溶性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアゴムおよびゼラチン、セルロース誘導体等（例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース）の有機溶媒可溶性結合剤が挙げられる。

別の非限定的な例では、Ｖｉｌｌａらが、米国特許第６，７７３，７２０号において、活性成分が封入（ｉｎｇｌｏｂａｔｅｄ）される内側の親油性マトリックスと、親油性マトリックスが分散される外側の親水性マトリックスとを含有する修飾放出系を説明する。ビグアナイドまたは関連複素環式化合物等の活性成分は、賦形剤自体を軟化および／または融解するように加熱する間、最初は低融点の親油性賦形剤または賦形剤の混合物中で非球体状であり、それにより、単純な分散による活性成分を組み込む。室温に冷ました後、不活性マトリックスの形態は、活性成分粒子を含有するマトリックス顆粒を得るようにサイズを減少され得る。不活性マトリックス顆粒は、続いて、１つ以上の親水性の水膨張性賦形剤とともに混合される。この点において、組成物が生体液に接触すると高粘度の膨張層が形成され、それは溶媒分子を配位し、新しい構造の内部の液体自体の浸透に対する障壁として作用する。その障壁は、不活性マトリックス内部の非球体状の活性成分の溶解によって引き起こされる無制限の「バースト効果」を相殺し、それは、次は親水性マトリックス内部で生じる。このタイプの１つの市販の系は、Ｃｏｓｍｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（イタリア）からの商品名、ＭＭＸ（登録商標）技術である。親油性／親水性マトリックスは、ｐＨ特異的な送達のために、さらに腸溶性コーティングされてもよい。

腸管の上部送達、腸管の下部送達、または両方用の製剤は、当該技術分野で既知である。腸管の上部送達、腸管の下部送達、または両方用の製剤は、当該技術分野で既知である。活性成分の腸の種々の領域に対する標的化は、Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｂｏｙｌａｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，１９９９，ａｔ ｐｐ．２８７−３０８に記載される。部位特異的な送達および／または特異的な経時的送達（すなわち、遅延、制御、長時間、または持続放出）のための胃腸管送達用の任意の好適な製剤は、本発明とともに使用されてもよく、本明細書に企図される。

本明細書に記載される送達系のいずれかは、複数の放出および／または特定の放出特性を実現するために、他のものと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、胃腸の位置で複数の放出を実現する製剤に存在する。ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約１０分、約３０分、約１２０分、約１８０分、約２４０分、またはそれらの組み合わせの開始で放出する、多重放出製剤内に存在する。ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約５〜約４５分、約１０５〜約１３５分間、約１６５〜約１９５分間、約２２５〜約２５５分間、またはそれらの組み合わせの開始で放出する、多重放出製剤内に存在する。

ある特定の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、十二指腸、空腸、回腸、腸管の下部、またはそれらの組み合わせで放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約ｐＨ５．５、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．５、約ｐＨ７．０、またはそれらの組み合わせの開始で放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、ビグアナイド化合物は、投与後、約ｐＨ５．０〜約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．０、約ｐＨ７．０〜約ｐＨ８．０の範囲、またはそれらの組み合わせで放出する、多重放出製剤内に存在する。さらに他の実施形態において、ビグアナイド化合物は、ビグアナイドの断片または部分を即時放出として放出し、残りの化合物を本明細書に記載される遅延手段で放出する、多重放出製剤内に存在する。

経口剤形

主題の組成物および方法における使用に適した経口剤形には、錠剤、硬カプセル、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセル、およびゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた軟密封カプセル、ならびにトローチ、薬飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、シロップ、またはエリキシル剤が挙げられる。好適な経口剤形は、薬学的組成物の製造者にとって当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製を提供するために、非限定的な例として、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存料剤から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。

錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸等の顆粒化および崩壊薬剤、結合薬剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはアカシア、ならびに潤滑薬剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または鋳造によって作られ得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、または潤滑界面活性もしくは分散剤と混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製され得る。鋳造された錠剤は、好適な機械において、湿った粉末化された化合物と不活性液体希釈剤の混合物を鋳造することによって作られ得る。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより、本明細書により完全に記載されるように全身性生物学的利用能を最小化するために、既知の技術によってコーティングされる。

経口使用の製剤はまた、その中で活性成分が、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬性ゼラチンカプセルとして、あるいは、その中で活性成分が、ポリエチレングリコールまたは油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油等の水溶性担体と混合される軟性ゼラチンカプセルとして、提示されてもよい。代替的に、押込嵌めカプセルは、ラクトース等の注入剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および任意に、安定剤との混合物内に、活性成分を含んでもよい。軟性カプセル、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中で溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。糖衣錠芯が、好適なコーティングを用いて提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮された糖溶液が使用されてもよい。染料またはピグメントは、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。

上で特に言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して、当該技術分野において慣習的な他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。

種々の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、液体形態である。液体形態には、非限定的な例として、原液、溶液、懸濁液、分散、コロイド、泡剤等が挙げられる。ある特定の事例では、液体形態は、（例えば、ミルク、ヨーグルト、シェイク、またはジュース由来の）栄養成分または基礎もまた含有する。いくつかの態様において、化合物は、液体形態中で微粒子化されるか、またはナノ粒子として存在する。ある特定の事例では、化合物は、味物質性質をマスクするためにコーティングされ得る。他の事例では、化合物は、腸管および結腸への送達を修飾するようにコーティングされる。

水溶液または懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、およびアカシアガムであり、分散もしくは湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等の、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。水溶液または懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロース、サッカリン、もしくはアスパルテーム等の１つ以上の甘味剤を含有する。ある特定の事例では、香味剤は、化合物である。

油性懸濁液は、活性成分（複数可）を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油中に、または流動パラフィン等の鉱物油中に懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、糊剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。上述のもの等の甘味剤および香味剤は、味の良い経口調製を提供するために添加され得る。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソール（ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌ）またはαトコフェロール等の抗酸化体の添加によって保存され得る。

水の添加によって水溶液または懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の保存剤との混合物中の活性成分を提供する。好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例証される。さらなる賦形剤、例えば、甘味、香味、および着色剤がまた存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化体の添加によって保存され得る。

組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、自然発生のホスファチド、例えば、大豆レシチンならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであり得る。乳剤はまた、甘味剤、香味剤、保存剤、および抗酸化剤を含有し得る。

シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味および着色剤、ならびに抗酸化剤を含有し得る。

組成物はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する坐薬もしくは保持浣腸等の直腸内組成物において製剤化され得る。これらの組成物は、阻害剤と、通常の温度では固体だが、直腸内温度では液体であり、それによって直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製され得る。そのような物質には、ココア脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。

したがって、錠剤、カプセル、カシェ剤、丸剤、薬飴、粉末もしくは顆粒、溶液、液体、または懸濁液等の経口投与に適した遅延放出製剤でビグアナイド化合物を含む、薬学的組成物が提供される。薬学的組成物は、好ましくは、正確な投薬量の単体投与、例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの所望のビグアナイド化合物、特に、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、もしくはイメグリミン、またはそれらの塩に適した単位剤形中にある。薬学的組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤、および活性成分として本発明に従うビグアナイド化合物を含有し得る。それらは、他の薬用または薬学的薬剤、担体、アジュバント等をさらに含み得る。

好適な担体には、不活性希釈剤もしくは注入剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物は、所望に応じて、香味剤等の追加成分、結合剤、賦形剤等を含み得る。このため、クエン酸等の種々の賦形剤を含有する経口投与用の錠剤は、デンプンもしくは他のセルロース系物質等の種々の崩壊剤、アルギン酸、およびある特定の複合ケイ酸塩と、ならびにスクロース、ゼラチン、およびアカシア等の結合薬剤とともに用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルク等の潤滑剤はしばしば、打錠目的において有用である。阻害剤、界面活性剤もしくは可溶化剤、可塑剤、安定剤、増粘剤、または被膜剤等の他の試薬がまた、添加され得る。同様のタイプの固形組成物はまた、軟性および硬性充填ゼラチンカプセルにおいて用いられてもよい。材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が、経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせ等の希釈剤とともに、種々の甘味もしくは香味剤、着色料もしくは色素、および所望に応じて、乳化剤もしくは懸濁剤と併用され得る。

賦形剤

本明細書に記載される組成物または製剤のいずれかは、薬剤学において任意に一般的に使用される賦形剤を含み、所望の剤形の活性薬剤（複数可）および放出特性性質との適合性に基づいて選択される。賦形剤には、結合剤、注入剤、流動補助剤（ｆｌｏｗ ａｉｄ）／滑剤、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、界面活性剤等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される賦形剤の要旨は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）で見ることができ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

結合剤は、接着性質を与え、例えば、アルギン酸およびそれらの塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））等のセルロース誘導体；微結晶性ブドウ糖；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；酸性多糖類；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース等の糖；アカシア、トラガント、ガティガム等の天然または合成ガム、イサポール（ｉｓａｐｏｌ）外皮の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

崩壊剤は、投与後の経口固形剤形の分散または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプン等の天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）等のアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）等のデンプングリコール酸ナトリウム；木製品等のセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅ１０、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌｔ）、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース等の架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウム等の架橋デンプン；クロスポビドン等の架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩等のアルギン酸塩；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）等の粘土；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガント等のガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；カチオン交換樹脂等の樹脂；柑橘パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；組み合わせデンプン中のラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。

潤滑剤は、物質の接着または摩擦を防ぐ、減少させる、または阻害する化合物である。例となる潤滑剤には、例えば、ステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；ステアリン酸フマル酸ナトリウム；鉱物油、水素化ヒマシ油、もしくは水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））等の水素化植物油等の炭化水素；高脂肪酸ならびにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等のそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩；ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセロール、タルク、蝋、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）等のメトキシポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ Ａｔｏ）、グリセリンジステラート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｄｉｓｔｅｒａｔｅ）（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ Ａｔｏ ５）、ポリエチレングリコール、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ−Ｏ−Ｓｉ１０、ＤＬ−ロイシン等のコロイドシリカ、コーンスターチ等のデンプン、シリコーン油、界面活性剤等が挙げられる。

流動補助剤または滑剤は、粉末混合物の流動特徴を改善する。そのような化合物には、例えば、Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ（登録商標）等のコロイド状二酸化ケイ素；三塩基性リン酸カルシウム、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、および微粒子化アモルファス二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））等が挙げられる。

可塑剤は、経口固形剤形のコーティングを補助する。例となる可塑剤には、クエン酸トリエチル、トリアセチン（グリセリルトリアセタート）、クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００）、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４００（ポリエチレングリコール４００）、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、オレイン酸、グリセルモノステアリン酸、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

上述の賦形剤は、例としてのみ与えられ、すべての可能な選択を含むことを意味しない。他の好適な賦形剤分類には、着色剤、造粒剤、保存剤、消泡剤、可溶化剤等を含む。加えて、多くの賦形剤は、１つを超える役割または機能を有し得るか、または１つを超える群に分類され得、その分類は記述的なもののみであり、特定の賦形剤の任意の使用を制限するとは意図されない。

治療を評価するための方法

糖尿病の治療の評価

糖尿病の態様における本発明のビグアナイド化合物治療の効果は、当該技術分野で既知の、および糖尿病の患者を治療する医師によって一般的に実施される方法に従って、評価され得る。

本明細書に記載される組成物および方法による糖尿病／メタボリック症候群および糖尿病関連状態の治療の有効性は、当該技術分野で既知のアッセイおよび手法を使用して評価され得る。例として、腎機能の定量的アセスメントおよび腎機能障害のパラメーターは、当該技術分野でよく知られている。腎機能／機能障害の判定のためのアッセイの例として、血清クレアチニンレベル；クレアチニン排泄速度；シスタチンＣ排泄速度、２４時間尿クレアチニン排泄、２４時間尿タンパク質分泌；糸球体濾過率（ＧＦＲ）；尿アルブミンクレアチニン比率（ＡＣＲ）；アルブミン排泄率（ＡＥＲ）；および腎生検が挙げられる。

膵機能の定量的アセスメントおよび膵臓機能障害または機能不全のパラメーターもまた、当該技術分野でよく知られている。膵臓機能／機能障害の判定のためのアッセイの例として、ランゲルハンス島の大きさ、成長、および／または分泌活性、β細胞の大きさ、成長、および／または分泌活性、インスリン分泌および循環血液レベル、血糖値レベル、膵臓のイメージング、および膵臓生検のアセスメント、経口グルコース負荷によるグルコース取り込み試験、サイトカイン特性のアセスメント、血液ガス分析、組織の血液潅流の程度、ならびに組織内の血管新生等の生物学的および／または生理学的パラメーターを使用して膵機能を評価することが挙げられる。

糖尿病および糖尿病関連状態の治療のためのさらなるアッセイは、当該技術分野で既知であり、本明細書に企図される。

体重減少、肥満、および摂食障害の治療の評価

肥満症の治療において、患者の体重および／または脂肪が減少されることが望ましい。体重を減少するとは、患者が、一連の治療にわたってその全体重の一部を減らすことを意味する（一連の治療は、数日間、数週間、数か月間、または数年間であり得る）。代替として、体重を減少することは、脂肪質量対除脂肪質量の比率における減少として定義されてもよい（言い換えると、患者は脂肪量を減らし、全体重における低下と必ずしも一致せずに除脂肪量が維持されたか、または増加した）。この実施形態において施される有効量のビグアナイド化合物治療は、その一連の治療にわたって患者の体重を減少させるのに有効な量、または代替として、その一連の治療にわたって患者の脂肪質量の割合を低下させるのに有効な量である。ある特定の実施形態において、患者の体重は、一連の治療にわたって、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％減少される。代替として、患者の脂肪質量の割合は、一連の治療にわたって、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％低下される。

全体重および脂肪含量は、食事時間の最後に測定され得る。ラットにおいて、全体脂肪量を判定するために頻繁に使用される方法は、後腹膜脂肪パッド（後腹膜内、後腹壁と後壁側腹膜との間の領域に位置する身体の脂肪）を外科的に取り除き、秤量することである。パッド重量は、動物の体脂肪率に直接関係すると考えられる。ラットにおける体重と体脂肪との関係が線形であるため、肥満の動物は、同様に高い割合の体脂肪および後腹膜脂肪パッド重量を有する。

患者における大食症を治療する、低下する、または予防する方法が提供される実施形態において、大食症は、当該技術分野で既知の、あるいは大食症を研究している人によって作成された質問表を使用することによって測定され得る。そのような質問表は、好ましくは、患者が大食症を有しない場合は０とし、患者が重篤な大食症を有する場合は１０（１〜１０の尺度上である場合）とするように、大食症のレベルを数値尺度に位置づけるものである。質問表はまた、好ましくは、どのタイプの食物を患者が欲するかに対する質問を含むものである。過食は、質問表および過食スケール（Ｂｉｎｇｅ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＢＥＳ）を使用して、判定されるか、または測定され得る。過食の重症度は、総ＢＥＳスコア（一つ一つの項目のスコアを合計することによって計算される）に基づいて、３つのカテゴリー（軽度、中度、および重度）に分けられ得る。したがって、方法は、患者のＢＥＳスコアを低下するために提供され、それを必要とする患者に、患者のＢＥＳスコアを低下するのに有効な量で化合物治療を投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物治療の投与は、対象のＢＥＳカテゴリーを、例えば、重度から中度へ、重度から軽度へ、または中度から軽度へ変化させる。

患者のホルモンプロファイルの前治療評価

いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載される方法を使用して、代謝ホルモンの発現を事前に評価される。このため、個人に提供される療法を患者の特定の必要性に標的化することができる。実施形態において、患者のホルモンプロファイルは事前に評価され、医師が影響することを望む変化に応じて、ある特定の決定された量の化合物／代謝産物の組み合わせが投与される。評価プロセスは、繰り返されてもよく、治療は、治療の間の、または治療に続く任意の時間に従って調整され得る。

ホルモンアッセイ

実施形態において、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＧＩＰ、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、ＣＣＫ、グリセンチン（ｇｌｙｃｅｎｔｉｎ）、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、ウログアニリン、Ｃ−ペプチドおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、本発明の方法に関連して検査されるホルモンのレベルは、本文献に記載される標準方法に従って検出される。例えば、タンパク質は、免疫学的アッセイによって、および転写産物は核酸増幅技術によって測定され得る。当該技術分野で説明される機能アッセイもまた、必要に応じて使用されてもよい。実施形態において、検査される試料は、培養細胞、患者の細胞もしくは組織試料、患者の体液、例えば、血液もしくは血漿等を含む。同様に、本発明の方法に関して検査される分析物（例えば、グルコース、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ａｐｏＢ等）のレベルは、任意の既知の方法に従って検出される。

例えば、免疫蛍光法が、ＧＬＰ−１を分析するために使用され得る。細胞を３７℃の１２ウェルプレート中で、マトリゲルコーティングされたカバーガラス上においてコンフルエントな単層に増殖し、４％パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に固定し、０．４％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘを含むＰＢＳで１０分間透過処理し、さらに室温で１時間ブロッキングした後、一次抗血清（例えば、ウサギ抗αガストデューシン、１：１５０；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、およびウサギ抗ＧＬＰ−１、Ｐｈｏｅｎｉｘ）を用いて４℃で一晩インキュベートすることができる。ブロッキング緩衝液を用いた３回の洗浄ステップに続いて、適切な二次抗体を室温で１時間適用する（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８ 抗ウサギ免疫グロブリン、１：１０００、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）。３回の洗浄ステップの後、細胞をＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ培地および可視化された免疫蛍光に固定してもよい。

細胞から単離されたＧＬＰ−１ ＲＮＡは、ＲＴ−ＰＣＲを使用して検査され得る。細胞からのＲＴ−ＰＣＲ ＲＮＡ単離は、標準の方法論を使用して実施され得る。ＲＴ−ＰＣＲ反応は、公開されたプライマー配列（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、Ｐｅｌｔｉｅｒ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒ（ＰＴＣ−２２５ ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ Ｔｅｔｒａｄ Ｃｙｃｌｅｒ、ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）中で５０ｐｌの体積で実施され得る。９５℃で１５分にわたる最初の活性化ステップの後、逆転写が５０℃で３０分間実施され得る。ＰＣＲは、９４℃で１分間の変性、５５℃で１分間のアニーリング、および４０サイクルの７２℃で１分間の伸長、続いて７２℃で１０分間の最終伸長ステップによって実施され得る。例えば、取り除かれる逆転写酵素または鋳型を水で置き換えることによって、陰性対照を必要に応じて含んでもよい。対照は、例えば、ラットの舌上皮から単離されたＲＮＡであり得る。ＰＣＲ産物は、臭化エチジウムを用いて２％アガロースゲル中で分離され、ＵＶ光下で可視化され得る。

患者の血液試料中の総ＧＬＰ−１のためのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）は、当該技術分野において、例えば、Ｌａｆｅｒｒｅｒｅらによる、２００７年「Ｉｎｃｒｅｔｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔ ａｒｅ Ｍａｒｋｅｄｌｙ Ｅｎｈａｎｃｅｄ １ Ｍｏｎｔｈ ａｆｔｅｒ Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｂｙｐａｓｓ Ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ３０（７）：１７０９−１７１６において説明されるように、実施され得る（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡから得られる市販の材料を使用する）。著者らは、経口耐糖能検査および同じ血糖の静注グルコース試に応答するインスリン分泌における差異（曲線下面積またはＡＵＣ）を測定することによって、インスリンの分泌におけるＧＩＰおよびＧＬＰ−１の効果の測定を記述する。

ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、グルカゴン、インスリン、Ｃペプチド、膵臓ペプチド、非エステル化脂肪酸、グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体、および膵島抗原抗体の血漿濃度の測定は、例えば、Ｔｏｆｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎらによる、２００１年「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄ．Ｍｅｔ．８６（８）：３７１７−３７２３に記載される。著者らは、アミド化ＧＬＰ−１−（７−３６）の血漿濃度を測定するために、抗体コード第８９３９０を使用する、ＧＬＰ−１に対するラジオイムノアッセイの使用を記述する。このアッセイは、ＧＬＰ−１−（７−３６）およびその代謝産物ＧＬＰ−１−（９−３６）の合計を測定する。著者らは、ヒトＧＩＰに１００％反応するが８−ｋＤＡ ＧＩＰには反応しない、Ｃ末端に向けられた抗体コード第Ｒ６５（ＲＩＡ）を使用するＧＩＰの測定を記述する。

ＧＬＰ−１およびＰＹＹは、例えば、Ｃｌａｕｓｔｒｅらによって記述されるように、静脈流出液からの上清中で直接検査され得る（１９９９，「Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ（３−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｉｌｅａｌ Ｌ ｃｅｌｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１６２：２７１−８）。（同様に、Ｐｌａｉｓａｎｃｉｅ´ｅｔ ａｌ．，１９９４，「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１−（７−３６）ａｍｉｄｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３５：２３９８−２４０３ ａｎｄ Ｐｌａｉｓａｎｃｉｅ´ｅｔ ａｌ．，１９９５，「Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ ｂｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｇｕｔ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ，ｖａｓｃｕｌａｒｌｙ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｃｏｌｏｎ」、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ３０：５６８-５７４も参照されたい。）この方法では、１９９Ｄ抗ＧＬＰ−１抗体が１：２５００００の希釈で使用される。この抗体は、ＧＬＰ−１−（７−３６）アミドに１００％、ＧＬＰ−１−（１-３６）アミドに８４％、ならびにＧＬＰ−１−（１−３７）、ＧＬＰ−１−（７−３７）、ＧＬＰ−２、およびグルカゴンに０．１％未満反応する。ＰＹＹは、Ａ４Ｄ抗ブタＰＹＹ抗血清を用いて１：８０００００の希釈で検査される。

ＧＬＰ−１およびＧＩＰを分析する方法はまた、当該技術分野の他、例えば、Ｊｏｎｇらによる、ＰＮＡＳ、２００７でも記述される。

ＰＹＹはまた、例えば、Ｗｅｉｃｋｅｒｔらによる、２００６年「Ｓｏｙ ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｐｒｅｐｒａｎｄｉａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ（ＰＹＹ），ｂｕｔ ｈａｖｅ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，５：１１に記述されるように、ラジオイムノアッセイを使用して血中で検査され得る。血液は、グルコース、グレリン、およびＰＹＹの分析用の氷冷されたＥＤＴＡ管中で収集される。１６００ｇで１０分間、４℃の遠心分離に続いて、アリコートを検査されるまで、−２０℃で即時凍結した。個々の患者からのすべての試料を同じアッセイにおいて測定した。著者らは、市販のラジオイムノアッセイによって測定された免疫反応性総グレリンの測定を記述した（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）。（Ｗｅｉｃｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，２００６，「Ｃｅｒｅａｌ ｆｉｂｅｒ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｏｂｅｓｅ ｗｏｍｅｎ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２９：７７５−７８０もまた参照されたい）。免疫反応性総ヒトＰＹＹは、二重抗体／ＰＥＧ技術により活性ＰＹＹのレベルを判定するために、トレーサーとして１２５Ｉで標識された生理活性ＰＹＹおよびＰＹＹ抗血清を使用して、市販のラジオイムノアッセイ（ＬＩＮＣＯ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）によって、測定される。ＰＹＹ抗体は、モルモット中で上昇し、ヒトＰＹＹのＰＹＹ１−３６およびＰＹＹ３−３６（活性）形態の両方を認識する。

ＳＧＬＴ−１、腸管ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１は、身体へのグルコースの提供に関与するタンパク質である。それは、Ｔ１Ｒ３に関与する経路を通る腸の管腔内の糖に応答して発現されることが報告されている（Ｍａｒｇｏｌｓｋｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２００７"Ｔ１Ｒ３ ａｎｄ ｇｕｓｔｄｕｃｉｎ ｉｎ ｇｕｔ ｓｅｎｓｅ ｓｕｇａｒｓ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ＋−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １，"Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４，１５０７５−１５０８０"）。ＳＧＬＴ−１の発現は、例えば、Ｍａｒｇｏｌｓｋｅｅらによって記述されるように、例えば、当該技術分野で既知の定量的ＰＣＲおよびウエスタンブロット法を使用して、検出され得る。グルコース輸送の測定は、文献、例えば、Ｄｙｅｒらによる、１９９７年、Ｇｕｔ ４１：５６−９、およびＤｙｅｒらによる、２００３年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ２７０：３３７７−８８に記載されている。刷子縁膜小胞におけるグルコース輸送の測定は、例えば、ＢＢＭＶ（１００μｇのタンパク質）への１００ｍＭ ＮａＳＣＮ（もしくはＫＳＣＮ）、１００ｍＭ マンニトール、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／トリス（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＮａＮ３、および０．１ｍＭ Ｄ−［Ｕ１４Ｃ］グルコースを含有する１００ｐｌの培養培地の添加により開始されるＤ−グルコース取り込みによって達成され得る。反応は、１５０ｍＭ ＫＳＣＮ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／トリス（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．０２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＮａＮ３、および０．１ｍＭ フロリジンを含有する１ｍｌの氷冷停止緩衝液の添加によって３秒後に停止される。反応混合物の０．９ｍｌの部分を除去し、０．２２［ｔｍ孔の酢酸セルロース／硝酸塩フィルター（ＧＳＴＦ０２５００；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を通して、減圧下で濾過する。フィルターを１ｍｌの停止緩衝液で５回洗浄し、フィルター上で保持される放射能を液体シンチレーション計数法で測定する。

実施例１：ＰＹＹ、ＧＬＰ−１（活性）、およびＧＬＰ−１（総量）の腸内分泌産生、ならびにグルコースおよびインスリンの低下は、メトホルミンの血漿吸収とは無関係である

実施例１．１：材料および方法

母集団：２５．０〜３５．０ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する１８〜６５歳のおよそ１８人の適格な男性および女性対象を本研究において無作為化した。適格であるためには、各対象は以下の基準も満たした：（ａ）母乳哺育ではない、（ｂ）陰性妊娠検査結果（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、βサブユニット）を有する、（ｃ）外科的に無菌である、閉経後である、または出産可能性がある場合、試験の全期間中、適切な受胎調節を実施する、（ｄ）以下の状態：（ｉ）肝臓疾患、（ｉｉ）腎臓疾患、（ｉｉｉ）胃腸管疾患、（ｉｖ）糖尿病を含む、内分泌障害、（ｖ）心血管疾患、（ｖｉ）発作性障害、（ｖｉｉ）臓器移植、および（ｖｉｉｉ）慢性感染を含むが、これらに限定されない、臨床的に有意な異常のない身体検査を有する、ならびに（ｅ）プロトコル要求を理解する能力およびそれを支持する意志。

製剤

メトホルミンＤＲ製剤は、錠剤が遠位小腸のｐＨ６．５領域に達するまでＧＩ管での薬物の放出を遅らせるために、そこに追加コーティング（密封コーティングおよび腸溶コーティング）が適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。その錠剤は、それぞれが５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、白色で両凸の、円形状のコーティングされた錠剤であった。その市販の錠剤の不活性成分には、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコールを含んだ。追加コーティング系中の不活性成分には、ヒプロメロース、トリアセチン、タルク、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５）、ポリ（アクリル酸メチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−メタクリル酸）７：３：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、およびクエン酸トリエチルを含んだ。

メトホルミンＩＲ製剤は、そこに追加の密封コーティングのみが適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、同一の米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。遅延放出（腸溶）コーティングは適用されなかった。追加の密封コーティング系中の不活性成分には、ヒプロメロース、トリアセチン、およびタルクを含んだ。

容器番号およびロット番号が標識されたスクリューキャップ容器内にパッケージ化されるバルク錠剤として、そのメトホルミン製剤を部位に供給した。すべての試験薬をラベル上で示されるように涼しく乾燥した状態で保管し、研究職員によって指示されるようにのみ使用した。各治療期間の開始時に、無作為化スキームに従って、非盲検の施設薬剤師または研究職員によって試験薬が調剤された。

投与

来院２および４で、無作為化スキームに従って、非盲検の施設薬剤師または研究職員によって試験薬が調剤された。来院２および４の終わりに、その次の試験来院（来院３または５）に彼らが戻るまでの、割り当てられた試験薬および自己投与の指示書を持たせて、対象を診療所から退院させた。

試験薬は、無傷の錠剤（噛まれず、または砕かれずに、丸ごと嚥下される）として経口的に水とともに投与された。各治療期間に対する試験薬の最初の用量および最後２回の用量は、認定された研究施設職員によって対象に投与された（来院２および４における最初の用量、ならびに来院３および５における最後２回の用量）。対象は、その次の試験来院（来院３または５）に彼らが戻るまで、指示書に従って、割り当てられた試験薬を自己投与した。研究施設職員は、直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価するため、各治療期間の投薬の２日目に電話で対象に連絡した。対象が有意な胃腸管症状を経験していた場合、研究者の裁量で対象に用量を増大しないことを指示した。

試験中に実施される手順は、以下の表１〜３に記載される。

（表１）試験計画（プロトコルＬＣＰＯＣ６）

[1] 直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価し、対象に用量を増加させることを思い出させるための電話
[2] 対象が子宮摘出術を受けたことがある、または閉経後である場合を除き、すべての女性対象において妊娠検査が必要とされた。
[3] 来院２および４においてＧＬＰ−１、ＰＹＹ、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリド。来院３および５においてＧＬＰ−１、ＰＹＹ、血漿グルコース、インスリン、トリグリセリド、およびメトホルミン。
来院２および来院４における食事負荷の後。来院３および来院５における４日目の午後の用量および５日目の午前の用量。

（表２）来院２および来院４における標準化された朝食および血液採取特性のスケジュール

[1] ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのアセスメントのための採取時点当たり６ｍＬの総血液量。
[2] 対象は、２０分間以内に標準化された朝食を消費することを指示される。

（表３）来院３および来院５における投薬、標準化された朝食、および血液採取特性の５日目のスケジュール

[1] ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドのアセスメントのための採取時点当たり６ｍＬの総血液量。
[2] 対象は、２０分間以内に標準化された朝食を消費することを指示される。
[3] メトホルミンのアセスメントのための採取時点当たり２ｍＬの総血液量。

薬動力学アセスメント

表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、ならびに上に記載されるように、血液試料を収集した。分析方法によって、空腹時および食後の腸ホルモンＧＬＰ−１およびＰＹＹの血漿濃度、ならびに血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドの濃度を測定した。各来院からの血液試料を処理し、将来のさらなるホルモンの探索分析のため、−７０℃で保管した。

薬物動態アセスメント

表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、ならびに上に記載されるように、血液試料を収集した。分析方法によって血漿メトホルミン濃度を測定した。各来院からの血液試料を処理し、将来のさらなるホルモンの探索分析のため、−７０℃で保管した。

臨床検査評価

前節の表１、２、および３に提示されるスケジュールに従って、試料を収集した。

化学

化学アセスメントは、尿素窒素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ、γグルタミルトランスペプチダーゼ、クレアチンホスホキナーゼ、グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、リン、乳酸塩、およびカルシウム（または他の承認された通例の化学パネル）を含んだ。

血液学

血液学アセスメントは、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、白血球数、血小板、微分計数、平均細胞容積、平均赤血球ヘモグロビン量、および平均赤血球ヘモグロビン濃度（または他の承認された通例の血液学アセスメント）を含んだ。

尿検査

尿検査アセスメントは、ｐＨ、比重、グルコース、血液、ケトン、およびタンパク質（または他の承認された通例の尿検査）を含んだ。

妊娠検査

出産ステータスを問わず、すべての女性対象（対象が、閉経期後であったか、または子宮摘出術を受けたことがあった場合を除く）は、妊娠検査のための血液または尿を提供した。陰性結果が得られない限り、試験薬を投与しなかった。

バイタルサインおよび安全性に関する他の観察結果

バイタルサインおよび安全性に関する他の観察結果における臨床的に有意な異常を、根本的な原因が診断されるか、または回復が生じるまで研究者によって経過観察し、必要に応じてさらなる検査で評価した。

バイタルサイン

バイタルサインの測定値には、収縮期および拡張期血圧、心拍数、および体温の設定を含んだ。対象がおよそ５分間の休憩をした後、座位の対象において、バイタルサインを測定した。少なくとも３０秒後に血圧測定を繰り返し、２つの読み取りの平均を記録した。

実施例１．２：結果

試験設計および事象タイムラインが、図１〜２に示される。結果として得られる対象配置および母集団（表４）ならびに対象１８人の人口統計学的およびベースライン特徴（表５）が、以下の表４および５において示される。

（表４）対象配置および母集団

・対象2人を評価可能母集団から除外した。1人は中止し、1人は治療期間2の終了時に試験食事を完了できなかった。

（表５）人口統計学的およびベースライン特徴（ｎ＝１８）

図３は、メトホルミンＤＲの摂取がメトホルミンＩＲと比較して血漿中のメトホルミンの吸収を最小化したことを示す。メトホルミンＤＲおよびメトホルミンＩＲの曲線下面積（ＡＵＣ）およびＣｍａｘ値が、以下の表６に提供される。

（表６）メトホルミン血漿薬物動態

メトホルミンＤＲによる治療は、メトホルミンＩＲ（図３）と比較してメトホルミンの全身性レベルを最小化したが、図４Ａ〜Ｃは、メトホルミンＩＲのものと比較可能なメトホルミンＤＲの治療後の対象１６人における摂食亢進性（ｍｅａｌ−ｅｎｈａｎｃｅｄ）腸ホルモンの増大を示す。加えて、図５Ａ〜Ｂは、メトホルミンＩＲのものと比較可能なメトホルミンＤＲでの治療後の対象１６人における摂食亢進性グルコースおよびインスリンの減少を示す。図６は、メトホルミンＤＲによる治療が、メトホルミンＩＲと同様のＰＹＹ反応をもたらすが、低い全身曝露を有することを示す。図７Ａ〜Ｂは、メトホルミンＰＫ／ＰＤ関係が少なくとも１人の患者において分離できたことを示す。

実施例２−２型真性糖尿病を有する対象における遅延放出および即時放出メトホルミンの定常状態のＰＫおよびＰＤを評価するための無作為化クロスオーバー研究

この無作為化クロスオーバー研究は、２型真性糖尿病を有する対象における、５００ｍｇおよび１０００ｍｇメトホルミン遅延放出（メトホルミンＤＲ）、１０００ｍｇメトホルミン即時放出（メトホルミンＩＲ）、ならびに５００ｍｇメトホルミンＩＲ＋１０００ｍｇメトホルミンＤＲの定常状態の薬物動態および薬力学（グルコース、インスリン、グルカゴン様ペプチド１［ＧＬＰ−１］、およびペプチドＹＹ［ＰＹＹ］を評価した。経口抗糖尿病療法でそれらの糖尿病を管理する対象は、無作為化の直前少なくとも１４日間はそれらの薬物療法を断っていなければならなかった。

各治療期間は、５日間の長さであり、７日間の休薬間欠期によって分けられた。各治療期間は、試験薬物の投与前１日目の標準化された朝食および昼食プロファイル（ベースラインアセスメント）および５日目の朝の同一のプロファイル（薬物のアセスメント）を含んだ。

実施例２．１：材料および方法

標準プロトコルを使用して、２つの標準化された食事（ｔ＝０分に約５００キロカロリーの標準化された朝食、およびｔ＝３００分に約１０００キロカロリーの標準化された昼食）に応答して、およそ１０時間にわたる循環ＰＹＹ、ＧＬＰ−１、グルコース、およびインスリン濃度上の各治療の効果に関して、対象を評価した。およそ１１時間のサンプリング期間にわたってメトホルミン薬物動態もまた評価した。

集団：最も多い無作為化対象は白人（７９．２％）であり、半分は女性（５０．０％）であった。ベースラインにおいて、その平均年齢は５１．３歳であり、平均体重は９３．４ｋｇであり、および平均ＢＭＩは３３．３ｋｇ／ｍ^２であった。対象２４人中、１９人が試験を完了した。

薬物動態および薬力学分析に対する主要集団は、プロトコル手順と一致している全治療期間を完了したすべての対象として定義される、評価可能集団（Ｎ＝１９）であった。安全性分析に対する主要集団は、試験薬の少なくとも１用量を受けるすべての対象として定義される治療意図（Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）集団（Ｎ＝２４）であった。

製剤

メトホルミンＤＲ製剤は、錠剤が遠位小腸のｐＨ６．５領域に達するまでＧＩ管での薬物の放出を遅らせるために、そこに追加コーティング（密封コーティングおよび腸溶コーティング）が適用された、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。その錠剤は、それぞれが５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、白色で両凸の、円形状のコーティングされた錠剤である。その市販の錠剤の不活性成分には、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコールを含んだ。追加のＥｌｃｅｌｙｘコーティング系中の不活性成分には、ヒプロメロース、トリアセチン、タルク、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５）、ポリ（アクリル酸メチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−メタクリル酸）７：３：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、およびクエン酸トリエチルを含んだ。

メトホルミンＩＲ製剤は、そこに追加の密封コーティングのみが適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、同一の米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。遅延放出（腸溶）コーティングは適用されなかった。追加の密封コーティング系中の不活性成分には、ヒプロメロース、トリアセチン、およびタルクを含んだ。

容器番号およびロット番号が標識されたスクリューキャップ容器内にパッケージ化されるバルク錠剤として、そのメトホルミン製剤を部位に供給した。すべての試験薬をラベル上で示されるように涼しく乾燥した状態で保管し、研究職員によって指示されるようにのみ使用した。各治療期間の開始時に、無作為化スキームに従って、非盲検の施設薬剤師または研究職員によって試験薬が調剤された。

投与

試験薬は、朝食および夕食の前に無傷の錠剤（丸ごと嚥下される）として経口的に水とともに投与された。対象は、研究施設職員によって１日目に提供された指示書に従って、１日目の午後から４日目の午前まで彼らの割り当てられた試験薬を自己投与した。各治療期間に対する試験薬の最後２回の用量（４日目の午後および５日目の午前）は、認定された研究施設職員によって対象に投与された。胃腸副作用を低減するために、すべての治療レジメンは、最初３回の用量に対して５００ｍｇ／用量で治療を開始し、続いて残りの試験期間に対して無作為化された用量（５００ｍｇ／用量、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇ／用量）に増加した。研究施設職員は、直接的ではない質問を通して服薬遵守および有害事象を評価し、適切な場合、彼らに用量の増大を思い出させるため、各治療期間の投薬の２日目に電話で対象に連絡した。

実施例２．２：結果
薬物動態評価

薬物動態プロファイル

図８は、治療から５日目の平均血漿メトホルミン濃度および時点を示す。５日目のｔ＝０におけるメトホルミンＩＲの投薬前平均濃度は３５０ｎｇ／ｍＬであり、それは文献に公開される定常状態のトラフ濃度と一致した。ｔ＝−１分におけるメトホルミンＩＲの投与後、メトホルミンの濃度の急激な上昇があり、それは投薬の９０分後に１２４９ｎｇ／ｍＬのピークに達し、その後残りのサンプリング期間において安定した低下が続いた。

メトホルミンＤＲの両用量の投薬前濃度は、メトホルミンＩＲのものよりもおよそ２倍高かった（１０００ｍｇＤＲに関して７１６ｎｇ／ｍＬおよび５００ｎｇ／ｍＬ ＤＲに関して６０２ｎｇ／ｍＬ、対して１０００ｍｇＩＲに関して３５０ｎｇ／ｄＬ）。ｔ＝−１分におけるメトホルミンＤＲの両用量の投与の後、初めの２４０分にメトホルミン濃度の減少があり、標準化された昼食後にメトホルミン濃度のわずかな上昇が続き、それは残りのサンプリング期間において横這いとなった。全１１時間のメトホルミンプロファイルは、ｔ＝０で測定された投薬前濃度を下回ったままであった。夕食とともに投薬されるメトホルミンＤＲの吸収プロファイルは、朝食とともに投与される用量に比べて緩徐であり、睡眠時間中の緩徐な腸管通過と一致していた。それらの低下は用量比例性未満であったが、５００ｍｇ用量のメトホルミンＤＲ濃度は、すべての時点において１０００ｍｇ用量よりも低かった。この観察結果は、メトホルミンＩＲに関して報告される用量比例性の欠如と一致し、腸内における飽和吸収プロセスによるものであり得る。

メトホルミンＤＲ＋メトホルミンＩＲ治療群は、４つの治療群の最も高い投薬前濃度を有した（７６１ｎｇ／ｍＬ）。ｔ＝−１分における試験薬の投与後、メトホルミン濃度はメトホルミンＩＲと同様の様子で急激に上昇したが、概して初めの５００分間、メトホルミンＩＲ濃度曲線を下回ったままであった。残りのサンプリング期間において濃度は横這いとなったが、他の治療で観察されたものよりも高かった。

薬物動態パラメーター

表７および図９は、５日目における治療によるメトホルミン対メトホルミンＩＲの相対的生物学的利用能を示す。メトホルミンＩＲ製剤と比較して、ｔ＝０から試験薬投与後の最終濃度までのメトホルミン曝露（ＡＵＣ_０−ｔ）は、１０００ｍｇ メトホルミンＤＲで４５．２％（５４．８の％平均比率；ｐ＜０．０００１）、および５００ｍｇ メトホルミンＤＲで５６．６％（４３．４の％平均比率；ｐ＜０．０００１）統計的に有意に低下された。メトホルミンＩＲと比較して、Ｃ_ｍａｘはまた、１０００ｍｇ メトホルミンＤＲで３４．９％（６５．１の％平均比率；ｐ＜０．０００１）、および５００ｍｇ メトホルミンＤＲで４７．７％（５２．３の％平均比率；ｐ＜０．０００１）統計的に有意に低下された。

メトホルミンＤＲ＋ＩＲ治療は、５０％の１日の用量の増加にもかかわらず、１０００ｍｇメトホルミンＩＲ（９０．９の％平均比率；ｐ＝０．２２７１）のものと同様の曝露を生じた。

（表７）５日目の治療によるメトホルミン対メトホルミンＩＲの相対的生物学的利用能−評価可能集団

略号:NA=該当なし;t=用量投与後の最後の数量化濃度
注釈:対象内のCV%は、AUC_0-tに対して24.2、C_maxに対して26.3であった。
[1] (1000mg メトホルミンIR、1000mg メトホルミンDR、または500mg メトホルミンDR)/1000mg メトホルミンIR。

薬力学評価
総ＰＹＹ

図１０および表８は、ベースラインおよび治療から５日目の平均血漿ＰＹＹ総濃度プロファイル、ならびにそれぞれ、時点および対応する薬力学パラメーターの分析を示す。ベースライン血漿ＰＹＹ総濃度は、ほとんどの時点において治療間で同様であった。加えて、すべてのメトホルミン治療は、ＡＵＣ_０−ｔおよび１．２６〜１．５５の範囲のＣｍａｘに対するパーセント比率（５日目／１日目）とともに、ＰＹＹ総曝露およびピーク濃度（すべてに対してｐ＜０．０１）を統計的に有意に増加した。空腹時血漿ＰＹＹ総濃度はまた、各治療に対して５日目のベースラインから統計的に有意に上昇された（表９、すべてに対してｐ＜０．０１）。これらの結果は、試験された治療のすべてが、２つの標準化された食事に対して同様のＰＹＹ総反応を誘発したことを示す。

（表８）血漿総ＰＹＹ（ｐｇ／ｍＬ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)、geo.=幾何学、t=用量投与後の最後の数量化濃度。
[1] 各治療のEOT(5日目)/BL(1日目)

（表９）ベースラインおよび５日目における空腹時血漿ＰＹＹ合計（ｐｇ／ｍＬ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)。

ＧＬＰ−１活性

図１１および表１０は、ベースラインおよび治療から５日目の平均血漿ＧＬＰ−１活性濃度プロファイル、ならびにそれぞれ、時点および対応する薬力学パラメーターの分析を示す。ベースライン血漿ＧＬＰ−１活性濃度は、ほとんどの時点において治療間で同様であった。加えて、すべてのメトホルミン治療は、ＡＵＣ０−ｔおよび１．４２〜１．８８の範囲のＣｍａｘに対するパーセント比率（５日目／１日目）とともに、ＧＬＰ−１活性曝露およびピーク濃度（すべてに対してｐ＜０．０１）を統計的に有意に増加した。空腹時血漿ＧＬＰ−１総濃度はまた、各治療に対して５日目のベースラインから統計的に有意に上昇された（表１１、すべてに対してｐ＜０．０５）。これらの結果は、試験された治療のすべてが、２つの標準化された食事に対して同様のＧＬＰ−１活性反応を誘発したことを示す。

（表１０）血漿ＧＬＰ−１活性（ｐｍｏｌ／Ｌ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)、geo.=幾何学、t=用量投与後の最後の数量化濃度。
[1] 各治療のEOT(5日目)/BL(1日目)。

（表１１）ベースラインおよび５日目の空腹時血漿ＧＬＰ−１活性（ｐｍｏｌ／Ｌ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)。

グルコース

図１２および表１２は、ベースラインおよび治療から５日目の平均血漿グルコース濃度プロファイル、ならびにそれぞれ、時点および食事による対応する薬力学パラメーターの分析を示す。

ベースライン血漿グルコース濃度は、ほとんどの時点において治療間で同様であった。さらに、すべてのメトホルミン治療は、両方の食事間隔のグルコース曝露およびピーク濃度を同程度に統計的に有意に減少した（すべてに対してｐ＜０．００１）。

（表１２）食事間隔による血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)、t=用量投与後の最後の数量化濃度。
[1] 各治療のEOT(5日目)/BL(1日目)。

表１３は、ｔ＝０から試験薬投与後の最終濃度の時点までのグルコースに対する薬力学パラメーターを示す。朝食および昼食間隔の薬力学パラメーターと一致するすべてのメトホルミン治療は、ＡＵＣ_０−ｔおよび０．８４〜０．９２の範囲のＣｍａｘに対するパーセント比率（５日目／１日目）とともに、グルコース曝露およびピーク濃度を統計的に有意に減少した（すべてに対してｐ＜０．００１）。

（表１３）血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）およびインスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)、t=用量投与後の最後の数量化濃度。
[1] 各治療のEOT(5日目)/BL(1日目)。

表１４は、ベースラインより治療から５日目までのＬＳ平均値（ＳＥ）を示し、図１３は空腹時血漿グルコース濃度における個々の変化を示す。ベースラインの空腹時グルコース濃度は、治療群の間で類似しており、１９６ｍｇ／ｄＬ〜２００ｍｇ／ｄＬの範囲であった。すべての治療群は、５日間の治療後、空腹時血漿グルコースにおいて統計的に有意な低下（すべてに対してｐ＜０．０１）を実現した。図１３に示されるように、個々の反応のＬＳＭおよび分布は、治療群の間で類似していた。

（表１４）ベースラインおよび５日目の空腹時血漿グルコース（ｍｇ／ｄＬ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)。

インスリン

表１５および１６は、それぞれインスリンの薬力学パラメーター、ならびにベースラインおよび５日目の空腹時血漿インスリン濃度を示す。治療のいずれに対してもインスリン曝露、ピーク濃度、または空腹時濃度に統計的に有意な変化はなかった（すべてに対してｐ＞０．０５）。低循環グルコース濃度にもかかわらずインスリン濃度の維持は、インクレチン効果を示す。

（表１５）インスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）の薬力学分析−比率に基づく治療内比較−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)、t=用量投与後の最後の数量化濃度。
[1] 各治療のEOT(5日目)/BL(1日目)。

（表１６）ベースラインおよび５日目の空腹時インスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）−評価可能集団

略号:BL=ベースライン(1日目)、EOT=治療の終わり(5日目)。

安全性評価

表１７は、ＳＯＣ、基本語（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｔｅｒｍ）、および開始時点での最新治療による、治療により発現した有害事象を要約する。

メトホルミン処方情報に一致して、有害事象は、悪心、嘔吐、およびレッチングを伴う主に胃腸系の性質であり、メトホルミンＤＲを伴うか、または伴わないメトホルミンＩＲを受けた治療群にのみ生じた。下痢は、すべての治療群にわたって報告され、メトホルミンＩＲ＋メトホルミンＤＲで最大の発生頻度（対象７人、３３．３％）となり、最低用量のメトホルミンＤＲで最小の発生頻度（対象２人、１０．０％）となる、用量依存性であると思われた。注目すべきは、５００ｍｇ メトホルミンＤＲ群におけるすべての胃腸事象が、試験薬物を断っている治療後休薬期間中に生じたことである。

メトホルミンＩＲによる眩暈および頭痛等の神経系障害もまた、ＤＲ投薬のいずれかよりも頻繁であった。全体的にみて、メトホルミンＤＲによる、メトホルミンＩＲよりも少ない胃腸および神経系障害有害事象が報告され、近位小腸を迂回することによって実現されたメトホルミンに対する低下された全身曝露が、忍容性を改善したことを示す。

（表１７）ＳＯＣおよび基本語および開始時の治療による治療により発現した有害事象の要約−ＩＴＴ集団

実施例２．３：考察

本試験において、１０００ｍｇの即時放出メトホルミン（メトホルミンＩＲ）、５００ｍｇのメトホルミンＤＲ、および１０００ｍｇのメトホルミンＤＲ、または５００ｍｇのメトホルミンＩＲおよび１０００ｍｇのメトホルミンＤＲの組み合わせによるＢＩＤ投薬（朝食前および夕食前）の５日目の定常状態である１１時間にわたって、血漿中のメトホルミン濃度を測定した（図１）。すべての対象は２型糖尿病を有し、治療間に１週間の休薬を伴う無作為化クロスオーバー設計における各治療を受けた。

観察されたプロファイルは、メトホルミンＤＲを使用したとき、メトホルミンＩＲに比べて低循環量のメトホルミンを示した。５日目の午前中にメトホルミンＩＲを伴う５日目のメトホルミンの投薬前濃度は、３５０ｎｇ／ｍＬであり、それは文献に公開される定常状態のトラフ濃度と一致した。５日目の午前中のメトホルミンＩＲの投与後、メトホルミンの濃度の急激な上昇があり、それは投薬の９０分後にピークに達し、その後残りのサンプリング期間において安定した低下が続いた。

メトホルミンＤＲの投薬によって、５日目の午前中の投薬前にメトホルミンの最高濃度が観察され、それはメトホルミンＩＲのものよりもその時点でおよそ２倍高かった。メトホルミンＤＲのいずれかの用量の投与の後、初めの２４０分にメトホルミン濃度の減少があり、３６０分にメトホルミン濃度のわずかな上昇が続き、それは残りのサンプリング期間に横這いとなった。全１１時間のメトホルミンＤＲ ＰＫプロファイルは、ｔ＝０で測定された投薬前濃度を下回ったままであった。これらの結果は、夕食とともに投薬されるメトホルミンＤＲの吸収プロファイルが、朝食とともに投与される用量に比べて緩徐であり、睡眠時間中の緩徐な腸管通過と一致していたことを示す。このため、５日目の最初の２４０分間にわたる濃度のプロファイルは、主に４日目の午後の投薬の吸収の結果であり、２４０分から６６０分の濃度は、主に５日目の午前の投薬の吸収の結果であった。

実施例３：午前と午後の用量間における薬物動態の差の分析

午前と午後の用量の間における薬物動態の差をより良く特徴づけるため、健常対象において夕食および朝食時に与えられる５００および１０００ｍｇの用量のメトホルミンＤＲの３６時間ＰＫプロファイルを得るように実施例３の試験を設計した。対象はまた、別々の治療期間の間に、夕食および朝食とともに１０００ｍｇのメトホルミンＩＲを受け、夕食とともに２０００ｍｇのメトホルミン長時間放出（メトホルミンＸＲ）を受けた。すべての対象は、治療間に１週間の休薬を伴う無作為化クロスオーバー設計における各治療を受けた。

メトホルミンＤＲ製剤は、錠剤が遠位小腸のｐＨ６．５領域に達するまでＧＩ管での薬物の放出を遅らせるために、そこに追加コーティング（密封コーティングおよび腸溶コーティング）が適用される、５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、米国から供給される市販のフィルムコーティングされた即時放出錠剤であった。その錠剤は、それぞれが５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含有する、白色で両凸の、円形状のコーティングされた錠剤である。その市販の錠剤の不活性成分には、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、およびポリエチレングリコールを含んだ。追加コーティング系中の不活性成分には、ヒプロメロース、トリアセチン、タルク、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５）、ポリ（アクリル酸メチル−コ−メタクリル酸メチル−コ−メタクリル酸）７：３：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、およびクエン酸トリエチルを含んだ。メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲ製剤は、いかなる改変を伴わない、市販されている製剤である（それぞれ、Ａｕｒｏｂｉｎｄｏ Ｐｈａｒｍａ ＬｉｍｉｔｅｄおよびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）。

図１４に示されるように、メトホルミンＤＲの両用量は、メトホルミンＩＲまたはメトホルミンＸＲのいずれかにおいて観察されたよりも実質的に低下した全身性メトホルミンをもたらした。注目すべきは、１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ ＢＩＤおよび２０００ｍｇ メトホルミンＸＲ ＱＤ（１日の総投与量２０００ｍｇ）のＡＵＣによって測定された全血漿メトホルミン曝露が酷似しており、２つの製剤間において以前に確立された生物学的同等性と一致することである。最初の１２時間にわたるメトホルミンＤＲプロファイルは、投薬後およそ６〜７時間に生じる最初の数量化血漿濃度によって、メトホルミンＤＲの全身性吸収の遅延があったことを示した。午後の投薬からおよそ１１時間後に最高濃度を実現した。午前のメトホルミンＤＲの第２の投薬後、メトホルミンの血漿濃度は最初の投薬からおよそ１５時間後まで減少し、第２の投薬後およそ３時間にわたってわずかな上昇が続いた。

上で述べたように、データは、メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＤＲの両用量が、恐らく睡眠時間中の緩徐な腸管通過の結果によって、午前の投薬よりも午後の投薬後に若干優れた生物学的利用能を有することを示す。

表１８は、各治療の経口投与後のメトホルミンの平均（ＣＶ％）血漿薬物動態パラメーターを示し、図１５は、Ｃ_ｍａｘの平均（ＳＥＭ）値（左パネル）およびＡＵＣ_{０〜３６時間}（右パネル）を比較する。メトホルミンＤＲの両用量は、曝露における実質的な低下、ならびに６〜７時間の吸収の遅延をもたらした。

（表１８）治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの経口投与後のメトホルミンの平均（ＣＶ％）血漿薬物動態パラメーター−評価可能集団

^ａ中央値（最小、最大）
^ｂｎ＝１８
^ｃｎ＝１７

メトホルミンＤＲ治療（５００ｍｇ ＢＩＤ［治療Ｂ］および１０００ｍｇ ＢＩＤ［治療Ｃ］）からの、メトホルミンＩＲ（１０００ｍｇ ＢＩＤ［治療Ａ］）に対する変換後（ｌｎ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、およびＡＵＣ_０−∞の幾何学的ＬＳＭの割合および９０％信頼区間が表１９に示され、相対的生物学的利用能が図１６の左パネルにプロットされる。これらの結果は、５００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＤＲからの曝露の速度および規模（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、およびＡＵＣ_０−∞）が、１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＩＲからのものよりも、それぞれ、およそ５５％、６８％、および６７％低かったことを示す。１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＤＲ（治療Ｃ、１日の総投与量２０００ｍｇ メトホルミン）において、曝露の速度および規模（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０−ｔ、およびＡＵＣ_０−∞）は、１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＩＲ（治療Ａ、１日の総投与量２０００ｍｇ メトホルミン）からのものよりも、それぞれ、およそ３３％、５２％、および４７％低かった。５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤのメトホルミンＤＲを２０００ｍｇ ＱＤのメトホルミンＸＲと比較した際、曝露の速度および規模における同様の低下が観察された（表２０；図１６、右パネル）。

（表１９）５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＤＲ治療を１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＩＲと比較した経口投与後のメトホルミンの相対的生物学的利用能−評価可能集団

ＳＳ：統計的に有意である（ｐ値＜０．０００１）
治療Ａ：１０００ｍｇ メトホルミンＩＲ ＢＩＤ（２ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［即時放出］）
治療Ｂ：５００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（１ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）
治療Ｃ：１０００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（２ｘ５００ｍｇ メトホルミン ＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）

（表２０）５００ｍｇ ＢＩＤおよび１０００ｍｇ ＢＩＤメトホルミンＤＲ治療を２０００ｍｇ ＱＤメトホルミンＸＲと比較した経口投与後のメトホルミンの相対的生物学的利用能−評価可能集団

ＳＳ：統計的に有意である（ｐ値＜０．０００１）
治療Ｂ：５００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（１ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）
治療Ｃ：１０００ｍｇ メトホルミンＤＲ ＢＩＤ（２ｘ５００ｍｇ メトホルミン ＨＣｌ錠剤［遅延放出 ｐＨ６．５ 腸溶コーティング］）
治療Ｄ：２０００ｍｇ メトホルミンＸＲ ＱＤ（４ｘ５００ｍｇ メトホルミンＨＣｌ錠剤［長時間放出］）

統合すると、実施例２および３の薬物動態結果は、メトホルミンＤＲを投与することによるメトホルミンの腸の下部への送達が、同じ１日の用量のメトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲに比べて２４時間生物学的利用能をおよそ５０％低下させることを示す。メトホルミンＤＲ用量が１日の総投与量２０００ｍｇから１０００ｍｇに減少されたとき、効果の低減を伴わない曝露においてより大きな低下が観察された。さらに、メトホルミンＤＲ投薬の時間（朝食または夕食とともに）は、腸管におけるメトホルミン放出のタイミングに有意義に影響し（それぞれ、投薬後３対６〜７時間）、午前の投薬前に観察されたメトホルミンＤＲのトラフ値が、午前の投薬から１２時間に観察されたトラフ値よりも高かったという、実施例２における試験の観察結果の説明を提供する。ＱＤ午前投薬の有意性は、ＩＩ型糖尿病患者１２人における５００ｍｇメトホルミンＤＲ ｂｉｄと比較して朝食および夕食と一緒の１０００ｍｇメトホルミンＤＲ ＱＤを評価する、その後の試験で確認される。図１７ＡおよびＢに示されるように、ＱＤ午前投薬は、ＱＤ午後およびｂｉｄ投薬と比較して、空腹時グルコースに最も大きな影響をもたらす傾向を伴う最も低いメトホルミンの全体曝露を示した。

実施例２の試験において、メトホルミンへの全身曝露はメトホルミンＤＲによって実質的に低下されたが（２０００ｍｇ／日のメトホルミンＩＲに対して、２０００ｍｇ／日で４５％および１０００ｍｇ／日で約６０％）、メトホルミンＩＲ（２０００ｍｇ／日）の全グルコース低下効果が維持された。１日当たり２０００ｍｇおよび１０００ｍｇのメトホルミンＤＲの両方において全グルコース低下効果が観察されたとすると、現存する製品（メトホルミンＩＲおよびメトホルミンＸＲとして現在利用可能であるものよりもより洗練された剤形が可能である、より低い用量が実現できる（すなわち、より小さい錠剤、十分な効果のある固定された用量の組み合わせ、１日１回の投薬）。さらに、メトホルミンＩＲと異なり、メトホルミンＤＲは、いずれの用量において、いかなる悪心および嘔吐にも関連しなかった。

実施例４：２型真性糖尿病を有する対象における遅延放出メトホルミンの効果、安全性、および忍容性を評価するための１２週無作為化二重盲検プラセボ対照並行群多施設研究

この研究は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する対象において４週間にわたって投与される際の空腹時血漿グルコースによって評価される血糖制御対する遅延放出メトホルミン（Ｍｅｔ ＤＲ）の効果をプラセボと比較し、Ｔ２ＤＭを有する対象において４週間にわたって投与されるＭｅｔ ＤＲの様々な用量の安全性および忍容性をさらに評価するだろう。

本研究はまた、Ｔ２ＤＭを有する対象において１２週間にわたって投与される際のＨｂＡ１ｃおよび空腹時血漿グルコースによって評価される血糖制御に対するＭｅｔ ＤＲの効果もプラセボと比較するだろう。Ｔ２ＤＭを有する対象において１２週間にわたって投与される際のＭｅｔ ＤＲの様々な用量の安全性および忍容性を評価する。次のように、Ｔ２ＤＭを有する対象において４週間および１２週間にわたって投与される際のＨｂＡ１ｃおよび空腹時血漿グルコースに対するＭｅｔ ＤＲの用量依存性効果も評価し、Ｔ２ＤＭを有する対象において４週間および１２週間にわたって投与されるＭｅｔ ＤＲ、長時間放出メトホルミン（Ｍｅｔ ＸＲ）、およびプラセボの効果も比較するだろう。
−経時的な空腹時血漿グルコースのベースラインからの変化
−経時的なＨｂＡ１ｃのベースラインからの変化
−経時的な体重のベースラインからの変化

試験設計

プロトコルＬＣＲＭ１０５は、第２相無作為化二重盲検多施設プラセボ対照６群試験である。８回の試験来院がある。１回のスクリーニング来院（来院１）、続いて７回の無作為化された治療期間来院（来院２〜８）。メトホルミンおよび／またはジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤を使用する対象は、来院２での無作為化の前少なくとも１４日〜１７日以下にわたり、これらの薬物治療の使用を中断される。来院２において、およそ２４０人の対象のそれぞれは、１：１：１：１：１：１の比率で６治療群のうちの１つに無作為化される。治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは午前（ＡＭ）に１日１回（ＱＤ）投与され、盲検である。治療ＥおよびＦは午後（ＰＭ）にＱＤで投与され、盲検ではない。無作為化は、来院１（スクリーニング）のＨｂＡ１ｃによって階級化される（８％未満対８％以上）。

本試験に関する治療群は、以下の表２１に示される。

（表２１）試験ＬＣＲＭ１０５に関する治療群

＊Ｍｅｔ ＸＲ ２０００ｍｇ ＱＤ午後群は、１週間にわたるＭｅｔ ＸＲ １０００ｍｇ ＱＤで開始し、次いで、残りの試験期間に対して２０００ｍｇ ＱＤへの増加の前に１週間にわたる１５００ｍｇ ＱＤに滴定する。

無作為化された治療期間来院（来院２、３、４、５、６、７、および８）において、対象は、少なくとも１０時間にわたる一晩の絶食後に試験医院に到着することを指示される。ＱＤ午前投薬レジメンに無作為化された対象は、試験来院の日は、空腹時採血が完了するまで試験薬の午前の用量を保留することが指示される。午前の用量は、試験来院の日（来院２〜７のみ）は、研究施設において投与される。来院８において、身体検査および心電図（ＥＣＧ）が評価される。来院２〜８において、体重およびバイタルサインが測定される。来院２、４、６、７、および８において、臨床化学、血液学、および尿検査のための試料が収集される。来院２、６、７、および８において、ＨｂＡ１ｃが測定される。来院２〜８において、空腹時血液試料が、血漿グルコース、メトホルミン薬物動態（ＰＫ）、インスリン、ＰＹＹ、およびＧＬＰ−１の測定のために収集される。来院２〜８において、有害事象が評価される。来院３〜８において、試験薬投薬の服薬遵守の復習が実施される。

対象の根本的な糖尿病が試験の間不適切に制御される場合、およびその対象がベースライン状態から著しく悪化する高血糖を経験し、グルコース制御の喪失が生じる場合、その対象は、適切な基準によって導かれる研究者の臨床判断に基づいて試験を中断される。研究者は、臨床管理ならびに高血糖を経験する対象の参加継続を話し合うために、メディカルモニターに連絡してもよい。

試験期間

・総試験期間は、試験来院間の介在日数に応じて８３〜１０７日であり得る。

試験集団

来院１（スクリーニング）において、２５．０〜４５．０ｋｇ／ｍ２（境界値も含む）の肥満度指数を有する１８〜６５歳の男性および女性。来院１（スクリーニング）において、食事および運動単独、メトホルミン単独、ＤＰＰ−４阻害剤単独、またはメトホルミンおよびＤＰＰ−４阻害剤のみの併用レジメンで治療される２型真性糖尿病を有するおよそ２４０人の対象。ＤＰＰ−４阻害剤またはメトホルミンで治療される対象は、登録の前１４〜１７日にわたって、および試験を通してあらゆるＤＰＰ−４阻害剤または処方されるメトホルミンの使用を中断される。食事および運動単独で治療される場合、来院１（スクリーニング）において７．０〜９．５％（境界値も含む）、またはメトホルミン単独、ＤＰＰ−４阻害剤単独、もしくはメトホルミンとＤＰＰ−４阻害剤との併用レジメンで治療される場合、来院１（スクリーニング）において６．０〜９．５％（境界値も含む）のＨｂＡ１ｃ。無作為化の前において、１．５ｍｇ／ｄＬ（男性）未満または１．４ｍｇ／ｄＬ（女性）未満の血清クレアチニン、および６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）。

試験薬
・プラセボ（ＥＦＰ００７９）
・Ｍｅｔ ＤＲ（ＥＦＢ００８０）：５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ遅延放出錠剤（ｐＨ６．５の腸溶コーティングを有する）
・Ｍｅｔ ＤＲ（ＥＦＢ００８１）：３００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ遅延放出錠剤（ｐＨ６．５の腸溶コーティングを有する）
・Ｍｅｔ ＸＲ：５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ長時間放出錠剤（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ）

試験方法

８４日にわたって、無作為化治療が朝食前にＱＤで（治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）、または夕食前にＱＤで（治療ＥおよびＦ）投与される。指定した時点で、空腹時血漿グルコース、ＨｂＡ１ｃ、体重、メトホルミンＰＫ、インスリン、ＰＹＹ、およびＧＬＰ−１が収集される。

効果アセスメント
・空腹時血漿グルコース
・ＨｂＡ１ｃ
・体重

薬物動態アセスメント
・血漿メトホルミン

薬動力学アセスメント
・インスリン
・ＰＹＹ
・ＧＬＰ−１

安全性アセスメント
・有害事象
・心電図
・身体検査
・バイタルサイン
・臨床化学、血液学、および尿検査

本明細書において言及されるすべての特許および特許公報は、参照により本明細書に組み込まれる。

前述の説明の読解にあたって、ある特定の変更および改善が当業者に生じるであろう。すべてのそのような変更および改善は、簡潔さおよび読みやすさのために本明細書において削除されているが、適切に以下の特許請求の範囲内に含まれることを理解されたい。

Claims (19)

1. 心血管代謝性リスクを減少させること必要とする患者において心血管代謝性リスクを減少させるための固定用量併用剤形であって、少なくとも１つのビグアナイド化合物、少なくとも１つのスタチン、および少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む、前記固定用量併用剤形。
2. 前記少なくとも１つの追加の活性薬剤が、抗高血圧剤、抗血小板薬剤、利尿剤、胆汁酸捕捉剤、インクレチン模倣剤および賦活剤、抗肥満剤、経口抗糖尿病剤、ならびに抗アテローム硬化剤からなる群から選択される、請求項１に記載の併用剤形。
3. 少なくとも２つ、３つ、または４つの追加の活性薬剤を含む、請求項１または２に記載の併用剤形。
4. ９５０、９００、もしくは８５０ｍｇ未満のメトホルミンまたは他のビグアナイドを含む、請求項１に記載の併用剤形。
5. 約３００ｍｇ〜約９００ｍｇのメトホルミン、より好ましくは約４００ｍｇ〜約８００ｍｇのメトホルミンを含む、請求項１に記載の併用剤形。
6. 前記経口抗糖尿病剤が、スルホニルウレア、非スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、二重ＰＰＡＲアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２阻害剤、メグリチニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＰＲ４０、ＧＰＲ１２０、ＧＰＲ１１９、ＧＰＲ４１、およびＧＰＲ４３のアゴニストからなる群から選択される、請求項６に記載の併用剤形。
7. 前記抗高血圧剤が、β遮断薬、α遮断薬、α／β混合遮断薬、ジヒドロピリジンおよび非ジヒドロピリジン等のカルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、およびアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストからなる群から選択される、請求項２に記載の併用剤形。
8. 前記抗血小板薬が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＡＤＰ受容体阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノース（ａｄｅｎｏｓｅ）再取り込み阻害剤、トロンボキサンシンターゼまたは受容体阻害剤、アナグレリド、プラスグレル、およびクロリクロメンからなる群から選択される、請求項２に記載の併用剤形。
9. 前記利尿剤が、ループ利尿剤、チアジド系利尿剤、チアジド様利尿剤、およびカリウム保持性利尿剤からなる群から選択される、請求項２に記載の併用剤形。
10. 前記メトホルミンまたは他のビグアナイド化合物が、小腸への送達に標的化され、前記製剤が、５．０または５．５以上のｐＨで腸溶性にコーティングされた経口剤形を含む、請求項２に記載の併用剤形。
11. 前記ビグアナイド化合物が、遠位小腸への送達に標的化され、前記製剤が、６．０または６．５以上のｐＨで腸溶性にコーティングされた経口剤形を含む、請求項１に記載の併用剤形。
12. 前記併用剤形が、メトホルミン、少なくとも１つのスタチン、少なくとも１つの抗高血圧剤、および任意に少なくとも１つの抗血小板薬を含む、請求項１に記載の併用剤形。
13. 前記抗高血圧剤が、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを含む、請求項１２に記載の併用剤形。
14. 約６００〜８００ｍｇのメトホルミン、約２０〜４０ｍｇのシンバスタチンまたはアトルバスタチン、約２０〜２５ｍｇのベナゼプリル、リシノプリル、またはロサルタン、および約７５〜９０ｍｇのアスピリンを含む、請求項１２に記載の併用剤形。
15. 心血管代謝性リスクを減少させることを必要とする患者において心血管代謝性リスクを減少させる方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の併用剤形を前記患者に投与することを含む、前記方法。
16. 心血管代謝性リスクを減少させることが、前記患者の根本的な代謝障害を治療することを含む、請求項１５に記載の方法。
17. 心血管代謝性リスクを減少させることが、前記患者における心血管疾患を治療することを含む、請求項１５に記載の方法。
18. 前記併用剤形が、前記患者に１日１回投与される、請求項１５に記載の方法。
19. 前記併用剤形が、前記患者に１日１回、朝に投与される、請求項１８に記載の方法。

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