JP2015521183A - ピリジン誘導体および病理学的血栓形成に関連する状態の治療へのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物［式中、残基Ｒ１からＲ６、Ｖ、ＧおよびＭは、請求項の範囲に示された意味を有する］に関する。式Ｉの化合物は、多様な障害、例えば、血栓塞栓性疾患または再狭窄のような心血管障害の治療に使用するための、有益な薬理学的に活性な化合物である。本発明の化合物は、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５（ＧＰＲ９２）の有効なアンタゴニストであり、一般に、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５、マスト細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の望ましくない活性化が存在する状態に、または血小板、マスト細胞もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害が意図される治癒もしくは予防に適用され得る。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、特に、医薬品における活性成分としてのこれらの使用、およびこれらを含む医薬組成物に関する。【化１】

Description

本発明は、式Ｉのピリジン誘導体

［式中、残基Ｒ^１からＲ^６、Ｖ、ＧおよびＭは、以下に示された意味を有する］に関する。式Ｉの化合物は、多様な障害の治療への使用のための有益な薬理学的に活性な化合物である。式Ｉの化合物は、血小板について強い抗凝集作用、およびその結果、抗血栓性効果を示し、例えば、血栓塞栓性疾患または再狭窄のような心血管障害の治療および予防に適している。さらに、式Ｉの化合物は、マスト細胞およびミクログリア細胞のＬＰＡ媒介性の活性化を阻害する。本発明の化合物は、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５（ＧＰＲ９２）のアンタゴニストであり、一般に、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５、マスト細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の望ましくない活性化が存在する状態に、または血小板、マスト細胞もしくはミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害が意図される治癒もしくは予防に適用することができる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、特に、活性成分として医薬品へのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

先進国において、血栓性合併症は、死亡の主な原因の１つである。病理学的血栓形成に関連する状態の例には、深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、ならびに血栓性血球減少紫斑症（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ）が含まれる。また、血管内のデバイスおよび補綴物の挿入、頸動脈内膜切除術、血管形成術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移殖）手術、血管移殖手術、ならびにステント留置を含めた侵襲的手順の間または後に、血栓性および再狭窄合併症が起こり得る。

これらの血管内の血栓性事象には、血小板凝集が重要な役割を果たす。血小板は、循環細胞および血管の内側を覆う損傷された内皮細胞から放出されるメディエーターによって、またはコラーゲン、リゾホスファチジン酸のような露出された内皮下マトリックス分子によって、もしくは凝固カスケード中で形成されるトロンビンによって活性化され得る。活性化に続いて、脈管構造中を自由に正常に循環する血小板、および他の細胞は、血管損傷の部位で蓄積して、血栓を形成し、より多くの血小板を発生中の血栓に集める。このプロセスの間、血栓は、動脈血管を部分的にまたは完全にブロックするのに十分なサイズまで成長し得る。静脈においても、血栓は、うっ血または緩徐な血流の領域を形成し得る。これらの静脈血栓は、それ自体の部分を容易に脱離するので、循環系中を移動する塞栓を生じさせ得る。これらの移動する塞栓は、肺動脈または冠動脈のような他の血管をブロックすることがあり、これは、肺動脈または冠動脈塞栓症のような上記の病理学的結果をもたらし得る。要約すると、静脈血栓に対しては、病的状態および死亡は、主として、塞栓形成または血管の遠隔閉塞後に起こり、一方、動脈血栓は、局所的閉塞によって重篤な病理学的状態を引き起こす。

リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、広範な細胞の機能を有する重要な生理活性リン脂質である。ＬＰＡの濃度は、２つの異なる経路によって制御されるその合成を介して厳密に調節される。ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）およびホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ_２）活性からなる第１のもの、ＰＬＡ_２およびリソホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）活性からなる第２のもの。研究室の実践で最も一般的に使用されるＬＰＡは、１８：１ＬＰＡ（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート）である。しかし、生物体中にはＬＰＡの多くの他の形態が、脂肪酸鎖の長さ、異なる飽和度および脂肪酸鎖のグリセリン骨格への連結、即ち、エステル結合またはエーテル結合を介した連結を変化させて存在する（非特許文献１）。ＬＰＡ合成のための重要な酵素は、オートタキシン（ＡＴＸ）、マウスのＥｎｐｐ２である。ＡＴＸはリゾＰＬＤ活性を有すること、およびＥｎｐｐ２^−／−マウスは、子宮内において９．５日で死亡することが示されている。Ｅｎｐｐ２^＋／−マウスは、ＬＰＡ血漿濃度の低下を示す（非特許文献２）。ＬＰＡは、Ｇタンパク質共役受容体への結合を介して、その細胞外の生物学的作用を及ぼす。これまでに、５種の異なるＬＰＡ受容体、ＬＰＡＲ１（ＥＤＧ２）、ＬＰＡＲ２（ＥＤＧ４）、ＬＰＡＲ３（ＥＤＧ７）、ＬＰＡＲ４（ＧＰＲ２３およびＬＰＡＲ５（ＧＰＲ９２）が同定されている。すべての記載されたＬＰＡ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のクラスＡ（ロドプシン様クラス）に属する。

ＬＰＡＲ５は、マウスおよびヒト後根神経節で同定されており、ＬＰＡＲ５^−／−マウスにおいて疼痛の知覚低下が見られた（非特許文献３；非特許文献４）。異なる細胞タイプ中での、ＬＰＡＲと異なるＧタンパク質サブユニットとの連結は、同じ細胞上の様々なＬＰＡ受容体の異なる発現と合わせて、ＬＰＡの非常に多様な生物学的作用に対する主たる理由である。ヒト血小板の活性化に関するＬＰＡの作用は、１９８０年代初期に記載されている。１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（アルキル−ＬＰＡ）は、オレオイル−ＬＰＡに比較して、血小板中のより強力な活性化因子であることが同定されている（非特許文献５）。他の研究は、いわゆるアルキル−ＬＰＡ受容体は、ＥＤＧ−タイプＬＰＡ受容体でも、ＧＰＲ２３でもないことを指摘した（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。ＬＰＡＲ５は、ラット肝がん細胞系ＲＨ７７７７中で一時的に発現された場合、アルキル−ＬＰＡによりアシル−ＬＰＡより強く活性化され得る（非特許文献９）。これらのデータは、ヒト血小板に対して観察されるＬＰＡ媒介活性化と一致しており、この場合、アルキル−ＬＰＡの機能的作用は、血小板凝集を誘発するという点においてアシル−ＬＰＡの作用より明白である。さらに、ＬＰＡ−受容体のＬＰＡＲ４およびＬＰＡＲ５は、ヒト血小板によって高度に発現される（非特許文献１０）。Ｇ_ｑに連結するＬＰＡＲ５とは対照的に、ＬＰＡＲ４はＧ_ｓと連結し、したがってヒト血小板のＬＰＡ媒介性活性化に関与することが除外される。この結果、ＬＰＡＲ５は、ヒト血小板におけるＬＰＡ媒介性活性化の原因である中心的なＬＰＡ−受容体であると考察された（非特許文献１１）。ヒトマスト細胞系におけるＬＰＡＲ５の高度な発現が例えば、Ｌｕｎｄｅｑｕｉｓｔ（非特許文献１２）および他の分析によって実証されている。

マスト細胞は、免疫系の一部であり、骨髄中で前駆体細胞として産生され、分化してホーミング組織中でマスト細胞を成熟する。マスト細胞は、抗菌性防御からアナフィラキシーまでに及ぶ多様な病態生理学的プロセスおよび炎症性関節炎に関与し、その結果、アレルギー応答に関連されるものと考察されている。活性化された場合、マスト細胞は、脱顆粒し、多量のメディエーター（ＴＮＦａ、ＭＣＰ−１、Ｒａｎｔｅｓのようなサイトカイン）を間質中に放出する。これは、マスト細胞の、脱顆粒後、発痛メディエーターを放出することによる神経因性疼痛への直接的な寄与を示す。

アテローム性動脈硬化症は、マスト細胞によって炎症促進性サイトカインの放出を介して促進されるだけでなく、マスト細胞の欠乏は、アポリポタンパク質Ｅ−欠乏性マウスにおいてアテローム性動脈硬化症を減弱させ、活性化されたマスト細胞の浸潤物が、心筋梗塞中の冠動脈アテローム性びらんまたは破裂の部位で観察されることがある（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。これらのデータは、アテローム性動脈硬化プラークの発生および進行におけるマスト細胞の中心的役割に関する理にかなった証拠を提供する。アテローム性動脈硬化プラークにおいて、マスト細胞は、（ａ）単球の浸潤の増加およびそのマクロファージへの分化を引き起こす炎症性サイトカイン、（ｂ）プラーク破裂のリスクの増加を生じさせるプラーク内出血を伴う、プラーク中の血管新生を誘発することになる、ＶＥＧＦのような血管新生サイトカイン、ならびに（ｃ）泡沫細胞の形成に利用可能なＬＤＬの流入の増加の潜在的な／ポテンシャルリスクを伴う、血管透過性を促進することが知られている血管作動性成分、ヒスタミンのような、貯蔵されたおよび新規に合成されたメディエーターの放出を介したプラークの増殖、ならびに不安定性の一因となる。アテローム性動脈硬化プラーク中のマスト細胞の絶対数は、同じ部位中の他の炎症性細胞の数に及ばないが、ＬＰＡはマスト細胞の直接的活性化リガンドとしては、アテローム性動脈硬化プラーク中に高濃度で存在する（非特許文献１６）。

上記で考察したアテローム性動脈硬化症におけるマスト細胞の役割は別として、マスト細胞の機能の広範なスペクトルは、マスト細胞が、炎症性成分による病態に関連するアレルギー応答の他に多様な病態に関与する理由を説明している。これらの疾患は、ほんの数例を挙げれば、痛覚過敏、喘息、多発性硬化症および血管新生を含む（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９）。ＬＰＡＲ５を標的にする、低分子ヘアピン型ＲＮＡによるヒトマスト細胞系ＬＡＤ２の治療は、ＬＰＡＲ５発現を下方制御し、ＬＰＡ活性化に続いてＭＩＰ−１βを減弱させる（非特許文献１２）。

マウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２のＬＰＡ受容体プロファイルの分析のから、ミクログリア細胞中にＬＰＡＲ５の大量の発現が確認され、これは、炎症系のマスト細胞の細胞個体数と類似している。ＬＰＡＲ５が、マスト細胞中だけでなくミクログリア細胞中でも大量に発現されるという知見は、痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、血管新生およびその他のもののような炎症性障害発生および進行におけるＬＰＡＲ５の中心的役割を明示する。

他の実験は、ヒト血小板およびヒトマスト細胞およびミクログリア細胞中のＬＰＡＲ５が、ＬＰＡ媒介性活性化の原因である重要なＬＰＡ−受容体であることを確認した。様々な疾病状態に対するＬＰＡＲ５の関連性を考慮すると、ＬＰＡＲ５を有効に阻害する、例えば、その結果、例えばアテローム性動脈硬化プラークにおけるマスト細胞活性化、または病理学的環境における血小板活性化を阻害し、障害を治療するための新規の療法の選択肢を可能にする化合物が必要である。したがって、そのＬＰＡＲ５受容体上の内在性ＬＰＡの作用に拮抗し、他の有利な特性、例えば、血漿および肝臓中での安定性、ならびにそのアゴニズムまたはアンタゴニズムが意図されていない他の受容体に対する選択性を有する、ＬＰＡＲ５アンタゴニストを提供することが本発明の目的である。この目的は、式Ｉのピリジン誘導体を提供することによって本発明により達成され、ピラゾール誘導体は、良好なＬＰＡＲ５アンタゴニスト活性を示し、高度なバイオアベイラビリティを有する有利な薬品であり、例えば、血小板凝集を阻害し、血栓塞栓性疾患を治療するために使用することができる。

Ｃｈｏｉら、Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ（２０１０年）、５０巻、１５７〜１８６頁 ｖａｎ Ｍｅｅｔｅｒｅｎら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００６年）、２６巻、５０１５〜５０２２頁 Ｏｈら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００８年）、２８３巻、２１０５４〜２１０６４頁 Ｋｉｎｌｏｃｈら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ（２００５年）、９巻、６８５〜６９８頁 Ｓｉｍｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ（１９８２年）、１０８巻、１７４３〜１７５０頁 Ｔｏｋｕｍｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ（２００２年）、３６５巻、６１７〜６２８頁 Ｎｏｇｕｃｈｉら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００３年）、２７８巻、２５６００〜２５６０６頁 Ｋｈａｎｄｏｇａら、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ（２００７年）、５ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ２：Ｐ−Ｍ−２４６（ＩＳＴＨ ２００７年） Ｗｉｌｌｉａｍｓ ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００９年）、２８４巻、１４５５８〜１４５７１頁 Ａｍｉｓｔｅｎら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ（２００８年）、１２２巻、４７〜５７頁 Ｋｈａｎｄｏｇａら、Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ （２００８年）、１９巻、４１５〜４２７頁 Ｌｕｎｄｅｑｕｉｓｔ、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００８年、１２１巻、Ｓｕｐｐｌ１、要約５１８頁 Ｓｕｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ、（２００７年）、１３巻、７１９〜７２４頁 Ｓｍｉｔｈら、ＦＡＳＥＢ Ｊ（２００８年）、２２巻、１０６５．３２ Ｋｏｖａｎｅｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９５年）、９２巻、１０８４〜１０８８頁 Ｒｏｔｈｅｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００３年）、１０８巻、７４１〜７４７頁 Ｚｕｏら、Ｐａｉｎ（２００３年）、１０５巻、４６７〜４７９頁 Ｔｏｅｗｓら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ（２００２年）、１５８２巻、２４０〜２５０頁 Ｎｏｒｂｙ、ＡＰＭＩＳ（２００２年、１１０巻、３５５〜３７１頁

本発明の主題は、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、
Ｒ^５およびＲ^６は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルカン環を形成し；
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で５員または６員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されており；
Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−からなる系列から選択され、この場合、ＧおよびＭは、存在せず、
または
Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択され、この場合、
Ｇは、直接結合、および非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが、−Ｎ（Ｒ^１４）−または−Ｏ−の場合、Ｇは直接結合でなく、ならびに
Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基よって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている］または立体異性体形態の任意の比率の混合物、および薬学的に許容されるこれらの塩である。

一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ａｒは、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で５員または６員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−からなる系列から選択され、この場合、ＧおよびＭは存在せず、
または、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）−または−Ｏ−の場合、Ｇは直接結合ではなく、
Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている］ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。

別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ａｒは、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で５員または６員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
ＶはＲ^１１−Ｏ−であり、この場合、ＧおよびＭは存在せず、
または、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択され、この場合、
Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）−または−Ｏ−の場合、Ｇは直接結合ではなく、
Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている］ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。

別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
Ｒ^１１およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−であり、この場合、ＧおよびＭは、存在せず、
または
Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−および−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）の場合、Ｇは直接結合ではなく、
Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている］ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。

別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立にＡｒであり；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
Ｒ^１１は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ^１４は、ハロゲンであり；
Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルから選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニルであり；
Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−であり、この場合、ＧおよびＭは、存在せず、
または、
Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−および−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる
系列から選択され；この場合、
Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）の場合、Ｇは直接結合ではなく、
Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている］ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、Ｒ^１は、非置換であるか、または規定されたように置換されているＡｒであり、別の実施形態において、Ｒ^１は、非置換であるか、または規定されたように置換されているフェニルであり、別の実施形態において、Ｒ^１は、非置換であるか、または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびハロゲンからなる系列から選択される、１個、２個もしくは３個の、別の実施形態において、１個もしくは２個の、同じもしくは異なる置換基によって、別の実施形態において、ハロゲン置換基、例えば塩素置換基によって置換されているフェニルである。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、Ｒ^２は、非置換であるか、または規定されたように置換されているＡｒであり、別の実施形態において、Ｒ^２は、非置換であるか、または規定されたように置換されているフェニルであり、別の実施形態において、Ｒ^２は、非置換であるか、または（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよびハロゲンからなる系列から、別の実施形態において、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルおよびハロゲンからなる系列から、別の実施形態において、メチルおよびハロゲンからなる系列から選択される、１個、２個もしくは３個の、別の実施形態において、１個もしくは２個の、別の実施形態において１個の、同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニルであり、ここで、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルおよびメチルは、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている。一実施形態において、Ｒ^２を表しているＡｒ基またはフェニル基上に存在する、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルまたはメチル置換基は、ペルフルオロアルキル基またはペルフルオロメチル基、即ちトリフルオロメチル基ＣＦ_３である。一実施形態において、Ｒ^２を表しているＡｒ基またはフェニル基上に存在するハロゲン置換基は、塩素置換基である。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、Ｒ^３は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素、ハロゲンおよびメチルからなる系列から、別の実施形態において、水素およびハロゲンからなる系列から、別の実施形態において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素、ハロゲンおよびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｒ^３は水素である。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記のように定義され、Ｒ^４は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素、ハロゲンおよびメチルからなる系列から、別の実施形態において、水素およびハロゲンからなる系列から、別の実施形態において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素、ハロゲンおよびメチルからなる系列から選択され、別の実施形態において、Ｒ^４は水素である。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、Ｒ^５は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素、メチルおよびエチルからなる系列から、別の実施形態において、水素およびメチルからなる系列から互いに独立に選択される。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、Ｒ^６は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルからなる系列から、別の実施形態において、水素、メチルおよびエチルからなる系列から、別の実施形態において、水素およびメチルからなる系列から互いに独立に選択される。一実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６基の一方は、水素であり、他方は、定義された通りであり、別の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６基は、両方とも水素であり、別の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６基は、両方とも（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、別の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６基は、両方とも（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルであり、別の実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６基は、両方ともメチルおよびエチルからなる系列から選択される。一実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６基は同じである。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素、メチルおよびエチルからなる系列から、別の実施形態において、水素およびメチルからなる系列から互いに独立に選択され、別の実施形態において、これらは水素である。

一実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、Ａｒは、フェニルおよびナフチルからなる系列から、別の実施形態において、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子、別の実施形態において、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される１個の環ヘテロ原子を含む芳香族で５員または６員の単環式複素環からなる系列から選択され、別の実施形態において、Ａｒはフェニルであり、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施形態において、ハロゲン、（Ｃ^１〜Ｃ^４）−アルキルおよびシアノからなる系列から、別の実施形態において、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており、ここでアルキル置換基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており得る。一実施形態において、置換されているＡｒ基は、１個、２個または３個の同じまたは異なる置換基、別の実施形態において、１個または２個の同じまたは異なる置換基、別の実施形態において、１個の置換基を有し、この場合すべてのＡｒ基は、互いに独立である。

二価の基Ｖが、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−基または−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−基である場合、Ｇ基はこれらの（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル部分に結合している。一実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−であり、別の実施形態においてＨＯ−であり、この場合、ＧおよびＭは、存在せず、またはＶは、−Ｎ（Ｒ^１４）−および−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、Ｇは、直接結合、およびフェニレンからなる系列から選択され、別の実施形態において、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンであり、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）−であり、ＭがＲ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、別の実施形態において、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｇは直接結合ではない。

別の実施形態において、式Ｉの化合物は上記の通り定義され、Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−からなる系列から選択され、別の実施形態においてＶは、Ｒ^１１−Ｏ−であり、別の実施形態においてＶは、ＨＯ−であり、この場合、ＧおよびＭは存在しない。

別の実施形態において、Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において、−Ｎ（Ｒ^１４）−および−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から、別の実施形態において、−Ｎ（Ｒ^１４）−および−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、Ｇは、直接結合およびフェニレンからなる系列から選択され、一実施形態において、非置換であるか、または明示された通り置換されているフェニレンであり、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）−または−Ｏ−であり、ＭがＲ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｏ）−、別の実施形態においてＲ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、別の実施形態においてＨＯ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｇは直接結合ではない。

一実施形態において、Ｇは、直接結合であり、別の実施形態において、Ｇは、非置換であるか、または明示された通り置換されているフェニレンである。一実施形態において、Ｇを示す置換されているフェニレン基は、１個または２個の同じまたは異なる置換基を有し、別の実施形態において、１個の置換基を有し、これらは、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択され、別の実施形態において、ハロゲンである。一実施形態において、Ｇを示すフェニレン基は、非置換である。一実施形態において、Ｇを示すフェニレン基は、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンからなる系列から選択され、別の実施形態において、これは１，４−フェニレンである。

本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、
４−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオニルアミノ｝−安息香酸、
２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオン酸、
［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酢酸、
２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酪酸、
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオン酸、
［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酢酸、
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酪酸、
４−（｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸、
｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酢酸、
３−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、
４−（｛２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸、
４−（｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸、および
４−｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酪酸からなる系列ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩から選択される。

基または置換基のような構成要素、例えば、アルキル、シクロアルキルまたはＡｒ基が、式Ｉの化合物中に数回出現し得る場合、これらは、すべて互いに独立であり、それぞれの場合任意の示された意味を有し得て、これらは、それぞれの場合、任意のその他のこうした要素と同じであるかまたは異なる。

アルキルという用語は、直鎖状（ｌｉｎｅａｒ）であり得る、即ち直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ）、または分枝鎖の、飽和非環式炭化水素の残基を意味するものと理解するべきである。別に定義されない場合、アルキルは、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を有する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルの例は、それぞれ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子または１、２、３もしくは４個の炭素原子を含有するアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル、これらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルが含まれる。すべてのこれらの記述は、アルキル基が置換されている、または別の残基上の置換基、例えば、アルキル−Ｏ−残基（アルキルオキシ残基、アルコキシ残基）、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−残基（アルキルオキシカルボニル残基）またはアリール−アルキル−残基として出現する場合にも当てはまる。

アルキル基は一般に、アルキル基が有する任意のその他の置換基とは独立に、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基、例えば、１、２、３、４もしくは５個のフッ素置換基によって、または１個、２個もしくは３個のフッ素置換基によって置換されており得る。このようなフッ素で置換されたアルキル基は、ペルフルオロアルキル基、即ち、すべての水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキル基であり得る。フッ素で置換されたアルキル基の例は、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆおよび−ＣＦ_２−ＣＦ_３であり、この中で、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２−ＣＦ_３は、ペルフルオロアルキル基の例である。一実施形態において、任意の出現におけるアルキル基は、その他の出現とは独立に、およびアルキル基を有する任意の他の置換基とは独立に、フッ素によって置換されておらず、別の実施形態において、それはフッ素によって置換されている。

（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルという用語は、単環中に３から７個の環炭素原子を含有する、飽和環状炭化水素環の残基を意味するものと理解するべきである。（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、３、４、５、６または７個の環炭素原子を含有するシクロアルキル残基である。すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個またはそれ以上の、例えば、１個、２個、３個または４個の、同じまたは異なる置換基によって置換されており得る。一実施形態において、シクロアルキル基は、フッ素および／またはアルキルによって置換されていない。

（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルカンという用語は、これは、Ｒ^５およびＲ^６によって、これらを保持する炭素原子と一緒になって形成され得る基を表すが、式Ｉ中に示されるＲ^５およびＲ^６基を有する炭素原子である、その１個の環炭素原子が、式Ｉで示される隣接する酸素原子およびＣ（Ｏ）基に結合する、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環を意味するものと理解するべきである。

Ａｒという用語は、フェニル、ナフチル、またはフラニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリルおよびチエニル残基のような、芳香族で５員または６員の単環式炭化水素環の残基であって、前記炭化水素環において、１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる系列から選択される同じまたは異なる環ヘテロ原子によって置換されており、これらはすべて非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ４）−アルキル−、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている残基を意味するものと理解するべきである。ナフチルは、１−ナフチルおよび２−ナフチルであり得る。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。一実施形態において、ハロゲンは、任意のその出現において、他の出現とは独立に、フッ素、塩素および臭素からなる系列から、別の実施形態において、フッ素および塩素からなる系列から選択される。

式Ｉの化合物中に存在する光学的活性炭素原子は、互いに独立にＲ立体配置またはＳ立体配置を有する。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの任意の比率の混合物の形態で、例えば、ラセミ体の形態で存在し得る。したがって、本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、ならびに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、２種または２種以上の式Ｉの立体異性体の混合物を含み、混合物におけるすべての比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物が、Ｅ異性体またはＺ異性体（または、ｃｉｓ異性体もしくはｔｒａｎｓ異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体の両方ならびにすべての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体形態を含む。

Ｅ／Ｚ異性体を含めた、ジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによって、個々の異性体に分離され得る。ラセミ体は、通例の方法、例えば、キラル相に基づくクロマトグラフィーによってまたは分割、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基で得られたジアステレオマー塩の結晶化によって２種のエナンチオマーに分離され得る。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、立体化学的に均一な出発物質を使用することによって、または立体選択的反応を用いることによって得ることができる。

式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、生理学的に許容され、薬学的に利用可能な塩である非毒性塩と理解される。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、ならびにテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような薬学的に許容される第四級アンモニウムイオンを有する塩、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような、アンモニアおよび薬学的に許容される有機アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物中に含有される塩基性基は、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような無機酸との、またはギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩を形成する。塩基性基および酸性基を同時に含有する式Ｉの化合物は、双生イオン（ベタイン）としても存在し得、同様に本発明に含まれる。

式Ｉの化合物の塩は、当業者には知られている通例の方法、例えば、式Ｉの化合物を溶媒または分散剤中で、無機酸もしくは有機酸または塩基と組み合わせることによって、またはカチオン交換もしくはアニオン交換による他の塩から得ることができる。本発明には、生理学的に許容性が低いために、直接医薬に使用するのには適してないが、例えば、式Ｉの化合物のさらなる化学修飾を実行するための中間体として、または薬学的に許容される塩の製造のための出発材料として適している、式Ｉの化合物のすべての塩も含まれる。

本発明には、式Ｉの化合物の溶媒和物、誘導体および修飾物、例えば、プロドラッグ、保護された形態およびその他の薬学的に許容される誘導体も含まれる。本発明は、特に式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関し、生理学的な条件下で式Ｉの化合物に変換することができる。式Ｉの化合物のための適したプロドラッグ、即ち、例えば、溶解度、バイオアベイラビリティまたは作用の期間に関して、所望の形に改良された特性を有する式Ｉの化合物の化学的に修飾された誘導体は、当業者には知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｒｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９巻（１９９６年）１１５〜１３０頁；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｒｕｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １６巻（１９９１年）４４３頁；Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｊ．Ｍ．Ｍａｙｅｒ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００３年のような標準的な文献に見いだされる。

式Ｉの化合物の適したプロドラッグは、特に、アミノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグおよびカルバマートプロドラッグ、ならびに式Ｉの化合物中に存在し得るカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバマートプロドラッグにおいて、このような基中の窒素原子上の水素原子は、アシル基またはエステル基、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基で置換されている。アシルプロドラッグおよびカルバマートプロドラッグのための適したアシル基およびエステル基は、例えば、Ｒ^ｐ１−ＣＯ−およびＲ^ｐ２Ｏ−ＣＯ−基であり、ここで、Ｒ^ｐ１は、例えば、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、Ａｒ、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−またはＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−であり得て、Ｒ^ｐ２は、水素を例外として、Ｒ^ｐ１に対して示された意味を有する。（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールという用語は、６から１４個の環炭素原子、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環炭素原子を含有する、単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素の残基を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、またはビフェニリルである。

また、本明細書に明示された本発明のすべての実施形態に関して、すべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容される塩の形態、ならびにそのプロドラッグの形態で含まれる式Ｉの化合物は、本発明の主題であることが当てはまる。

本発明は、式Ｉの化合物の製造方法にも関し、これにより化合物は入手可能であり、これは、本発明の別の主題である。

式Ｉの化合物は、それ自体よく知られており、当業者によって理解されている手順および技術を使用することによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造に適用することができる、一般的な合成手順に使用するための出発材料または構成単位は、当業者に容易に利用可能である。多くの場合、これらは市販されているかまたは文献に記載されている。さもなければ、文献に記載された手順と同じように、容易に入手可能な前駆体化合物から、または本明細書記載された手順によって、もしくは手順と同じように製造することができる。

一般に、式Ｉの化合物は、例えば、収束的合成の過程で、式Ｉからレトロ合成的に誘導され得る２個以上の部分を結合することによって製造することができる。より具体的には、適切に置換された出発ピリジン誘導体を、式Ｉの化合物の製造における構成単位として使用する。市販されていない場合、このようなピリジン誘導体は、ピリジン環系の形成のための既知の標準的な手順に従って製造することができる。適した前駆体分子を選択することによって、これらのピリジンの合成は、ピリジン系の様々な部位への多様な置換基の導入を可能にし、最終的に、所望の置換基パターンを有する式Ｉの分子に到達するために化学的に修飾され得る。ピリジンの化学的性質に関する、およびその製造のための合成手順に関する、多くの詳細および参考文献が見いだされ得る包括的総説の１つとして、Ｊ．ＥｉｇｕｅｒｏのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃｈ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集 １９９６年、３巻；Ｋ．ＫｉｒｓｃｈｋｅのＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１９９４年、Ｅ８ｂ巻 Ｈｅｔａｒｅｎｅ；Ｔ．Ｎａｇａｉら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．（１９９３年）、２５巻、４０３頁；Ｍ．Ｅｌｎａｇｄｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８５年）２３巻、３１２１頁；Ｋ．Ｍａｋｉｎｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８年）３５巻、４８９頁；Ｋ．Ｍａｋｉｎｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９年）３６巻、３２１頁を見いだすことができる。出発ピリジン誘導体が市販されておらず、合成しなければならない場合、これは、例えば、上述の既知のピリジン合成法に従って実行することができる。出発材料における置換基に応じて、ある種のピリジン合成混合物の位置異性体が得られてもよいが、例えば、分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によってまた分離することができる。

以下に、本発明の化合物の合成のための注目されるいくつかの手順を列挙し、手短に参照事項を付ける。これらは、適したピラゾール誘導体を入手するためのいくつかの可能な方法を例示し、文献において包括的に考察され、当業者にはよく知られている標準的な手順である。

１．ａ）Ｅ．Ｐｒｏｆｆｔら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．（１９６１年）１３巻、５８頁。
ｂ）Ｒ．Ｐｏｈｌら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５年）９０巻、１１７０頁。
ｃ）Ｊ．Ｅｐｓｚｔａｊｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８９年）４５巻、７４６９頁。

２．Ｅ．Ｍ．Ｂｅｃｃａｌｌｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００年）５６巻、４８１７頁。

３．Ｍ．Ａ．Ｍａｓｓａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８年）８巻、２１１７頁。

４．Ｓ．Ｔ．Ｈｕａｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９８年）３９巻、９３３５頁。

５．Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９１年）、３５３頁。

６．ａ）Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８３年）３９巻、２８６９頁。
ｂ）Ｂ．Ｂｕｒｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９７５年）１６巻、２８９７頁。

７．Ｓ．Ｐｉｙａｍｏｎｇｋｏｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１年）５７巻、３４７９頁。

８．Ａ．Ｋ．Ｇｕｐｔａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０年）４６巻、３７０３頁。

９．ａ）Ｋ．Ｈｅｙｎｓら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９５４年）８７巻、１３７７頁。
ｂ）Ｗ．Ｃ．Ｐａｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７年）３８巻、１２９７頁。

１０．Ｊ．Ｓａｕｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９８年）３９巻、２５４９頁。

１１．Ｆ．Ｐａｌａｃｉｏｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１年）、２１１５頁。

１２．Ｊ．Ｓａｔｙａｎａｒａｙａｎａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、８８９頁。

１３．Ｂ．Ｈａａｇ−Ｚｅｉｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８７年）１２０巻、１５０５頁。

必ずしも明確に示されているとは限らないが、特定の場合では、言及された反応による合成の間に位置異性体が出現する。位置異性体のこのような混合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離され得る。

さらに、式Ｉのピリジン環系における所望の置換基を得るために、ピリジンの合成の間に環系に導入された官能基は、化学的に修飾され得る。特に、ピリジン環系上に存在する置換基は、多様な反応によって修飾され得て、その結果所望の残基を得ることができる。例えば、水素原子を、ある位置に有するピリジンは、それぞれの位置にエステル基を有するピリジンのケン化およびそれに続く脱炭酸によって得ることができる。ハロゲン原子は、例えば、以下に文献に記載されたような手順に従って導入され得る。ピリジンのフルオロ化のために、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラートを使用することができる（Ｔ．Ｕｍｅｍｏｔｏ、Ｓ．Ｆｕｋａｍｉ、Ｇ．Ｔｏｍｉｚａｗａ、Ｋ．Ｈａｒａｓａｗａ、Ｋ．Ｋａｗａｄａ、Ｋ．Ｔｏｍｉｔａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９０年）１１２巻、８５６３頁；Ｋ．Ｍａｎｋｏら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．（１９８８年）３９巻、４３５頁；Ｒ．Ｓｔｏｒｅｒら．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９９年）１８巻；２０３頁も参照されたい）。他の適したフッ素化試薬も必要に応じて使用され得る。ピリジンの塩素化、臭素化、またはヨウ素化は、ハロゲン元素との反応によって、またはＮＣＳ、ＮＢＳもしくはＮＩＳのようなＮ−ハロ−スクシンイミドおよび当業者には既知の多くの他の試薬の使用によって達成される。さらに、適切な手順が、例えば、Ｍ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｎｃｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（２００１年）４２巻、８６３頁；Ｊ．Ｐａｗｌａｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００年）６５巻、９００１頁；Ｙ．Ｈｕａｎｇら、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ（２０００年）２巻、２８３３頁；Ｗ．Ｈｏｌｚｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５年）３２巻、１３５１頁；Ｎ．Ｋｕｄｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９９年）４７巻、８５７頁；Ｇ．Ａｕｚｚｉら、Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ Ｓｃｉ．（１９７９年）３４巻、７４３頁；Ｋ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７年）３４巻、５３７頁；Ｄ．Ｊｅｏｎら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８年）２８巻、２１５９頁によって記載されている。反応条件、試薬、化学量論および置換パターンに応じて、ハロゲンは、２位および／または３位および／または４位および／または５位および／または６位に導入される。選択的ハロゲン／金属交換反応によって、または選択的水素／金属交換反応およびそれに続く広範な求電子剤との反応による金属化によって、様々な置換基が複素環核に導入され得る（Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４年）３７巻、２０８７頁；Ｖ．Ｄ．Ｇａｒｄｎｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８４年）、２１巻、１２１頁；Ｄ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７１年）３６巻、２５４２頁）。とりわけ、対応するピリドンは、ハロゲン原子の導入のためには有用な前駆体であり得る。例えば、１Ｈ−ピリジン−２−オンは、例えばオキシ塩化リンを用いることによって、２−クロロピリジンに変換され得る。２−ブロモピリジンは、オキシ臭化リン、三臭化リンまたは五臭化リンを用いる類似の標準的な手順によって、１Ｈ−ピリジン−２−オンから得ることができる。

ピリジン構造中に存在するハロゲン、ヒドロキシ基（トリフラートもしくはノナフラートを介して）または第一級アミン（ジアゾニウム塩を介して）は、または対応するスタンナンおよびボロン酸に相互変換後、パラジウムもしくはニッケル触媒または銅塩のような遷移金属、および例えば以下に示す試薬の使用によってもたらされる、例えば、ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｃ_２Ｆ_５、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキルまたはアリール基のような多様な他の官能基に変換され得る（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｂｏｌｍ、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９６年；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、１１０巻、２１５４頁；Ｂ．Ｙａｎｇ、Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６巻、１２５頁；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｏｈｓａｗａ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ、１９９９年、２３２３頁；Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｓ．Ｆｒｅｓｃａｓ、Ｄ．Ｍａｒｏｎａ−Ｌｅｗｉｃｋａ、Ｘ．Ｈｕａｎｇ、Ｂ．Ｒｏｔｈ、Ｇ．Ｇｕｄｅｌｓｋｙ、Ｊ．Ｎａｓｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９４年、３７巻、４３４７頁；Ｐ．Ｌａｍ、Ｃ．Ｃｌａｒｋ、Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ、Ｊ．Ａｄａｍｓ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｄ．Ｃｈａｎ、Ａ．Ｃｏｍｂｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、３９巻、２９４１頁；Ｄ．Ｃｈａｎ、Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９巻、２９３３頁；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ、Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、Ｔｈｅ Ｓｔｉｌｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、１９９４年；Ｆ．Ｑｉｎｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９９７年、３０５３頁；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年、１２３巻、７７２７頁；Ｓ．Ｋａｎｇら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２年、３巻、４２７頁；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔ．２００２年、４巻、５８１頁；Ｔ．Ｆｕｃｈｉｋａｍｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、１９９１年、３２巻、９１頁；Ｑ．Ｃｈｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１年、３２巻、７６８９頁；Ｍ．Ｒ．Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ、Ｇ．Ｃ．Ｆｕ、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｏｓｔｒｙ ２００５年、１４巻、８５〜１０８頁；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ、Ｇ．Ｆ．Ｆｕ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編集２００２年、４１巻、４１７６〜４２１１頁；Ａ．Ｒ．Ｍｕｃｉ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２年、２１９巻、１３１〜２０９頁）。

例えばピリジン核中に存在するエステル基は、対応するカルボン酸に加水分解され得て、これは、活性化後、次いで標準的な条件下でアミンまたはアルコールと反応され得る。さらに、これらのエステルまたは酸基は、多くの標準的な手順によって対応するアルコールまで還元され得る。ピリジンに存在するエーテル基、例えば、ベンジルオキシ基または他の容易に切断され得るエーテル基は、切断されて、ヒドロキシ基を得ることができ、これは次いで多様な薬品、例えば、エーテル化剤または活性化剤と反応されて、他の基によってヒドロキシ基の置換を可能にすることができる。

パラレル合成方法論の適用によって、ピリジン環系に結合された基を修飾するために、合成の過程の間に多様な反応に加えて、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒は、極めて有用であり得る。このような反応は、例えば、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｂｏｌｍ、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９６年；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、１１０巻、２１５４頁；Ｂ．Ｙａｎｇ、Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６巻、１２５頁；Ｐ．Ｌａｍ、Ｃ．Ｃｌａｒｋ、Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ、Ｊ．Ａｄａｍｓ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｄ．Ｃｈａｎ、Ａ．Ｃｏｍｂｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９巻、２９４１頁；Ｄ．Ｃｈａｎ、Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９巻、２９３３頁；Ｊ．Ｗｏｌｆｅ、Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ、Ｊ．Ｓａｄｉｇｈｔ、Ｊ．Ｙｉｎ、Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、６５巻、１１５８頁；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ、Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、Ｔｈｅ Ｓｔｉｌｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、１９９４年；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．２００１年、１２３巻、７７２７頁；Ｓ．Ｋａｎｇら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２年、３巻、４２７頁；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２年、４巻、５８１頁に記載されている。

官能基の変換のための前述の反応は、さらに、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００１年のような有機化学の教科書およびＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ；またはＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ第２版、１９９９年；Ｂ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編集）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｃ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年のような専門書に、一般に広範に記載されており、反応の詳細および主要な出典文献を見いだすことができる。この場合、官能基がピリジン環に結合されているという事実のために、特定の場合では、特異的に反応条件を適合させること、または変換反応に原理的には使用することが可能な多様な試薬から、特定の試薬を選択すること、またはさもなければ、所望の変換を達成するための特定の処置、例えば保護基技術を使用することが必要になり得る。しかし、このような場合、適した反応変数および反応条件を見いだすことは、当業者にとってなにも問題は生じない。式Ｉの化合物中のピリジン環に結合される構成要素は、それ自体当業者には既知の手順を用いたパラレル合成の方法論を用いた連続的反応工程によって、本明細書に概説された方法を用いて出発ピリジン誘導体中に導入することもできる。

本発明の主題はまた、式Ｉの化合物を製造する方法であり、以下のスキームで示され、

Ａ）式ＩＩのピリジン誘導体の対応するカルボン酸またはカルボン酸エステルを、ヒドロキシメチレン基を有する式ＩＩＩのピリジン誘導体に還元する工程と、
Ｂ１）得られた式ＩＩＩのピリジン誘導体中のヒドロキシメチレン基を、脱離ＬＧ基への変換によって活性化して、式ＩＶのピリジン誘導体を得て、それに続いて後者の化合物を式Ｖのヒドロキシ化合物でエーテル化して、式Ｉ’のピリジン誘導体（これは、すでに最終の式Ｉの化合物であり得る）を得る工程または、
Ｂ２）得られた式ＩＩＩのピリジン誘導体を、式ＶＩのアルキル化化合物（式中、ＬＧは脱離基である）と反応させて、式Ｉ’のピリジン誘導体（これは、すでに最終の式Ｉの化合物であり得る）を得る工程と、
Ｃ）得られた式Ｉ’の化合物を、任意の基の変換および／または導入によって、場合により修飾して、最終の式Ｉの化合物を得る工程、および／または該化合物を薬学的に許容されるその塩に変換する工程と、
Ｄ）最終の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を単離する工程と
を含み、
ここで、
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＩ’の化合物において、残基Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｖ’、Ｇ’およびＭ’は、式Ｉの化合物の通り定義され、保護の形態または前駆体基の形態で官能基がさらに存在することができ、これらは、式Ｉの化合物に存在する最終の基にそれに続いて変換され、
ＬＧは、例えば、塩素もしくは臭素のようなハロゲン、メタンスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基、アジド基、またはジアゾニウム基のような脱離基であり、
Ｒ^１０１は、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−Ｏ−またはＨＯ−である。

式ＩＩＩの化合物は、例えば、既知の手順および例えば、ＢＨ_３、ＮａＢＨ_４またはＬｉＡｌＨ_４のような試薬を用いて、式ＩＩの対応するカルボン酸またはカルボン酸エステルの還元によって得ることができる。

式Ｖまたは式ＶＩの化合物に含有される、式Ｉのピリジン誘導体中に存在する構造上の特徴が、先行する工程の間、例えばピリジン核の合成の間にすでに導入されてはいない場合、それぞれの基は、例えば、当業者には既知の標準的なアルキル化手順によってピリジン系中に導入され得る。このような反応に使用される出発ピリジン誘導体ＩＩＩは、ヒドロキシメチレン基を有する。前述の基のアルキル化は、例えば、好ましくはＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような塩基の存在下、式ＶＩのアルキル化化合物（ここで、ＬＧは、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン、またはトシルオキシ、メシルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基のような脱離基である）を用いて、標準的な条件下実行される。あるいは、式ＩＩＩのピリジン誘導体のヒドロキシメチレン基は、ハロメチレン基またはトシルオキシメチレン、メシルオキシメチレンもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシメチレン基のようなスルホニルオキシメチレン基への変換による、脱離ＬＧ基への変換によって活性化され得て、式ＩＶのピリジン誘導体を得る。これらの式ＩＶのピリジン誘導体は、次いで、例えば、好ましくはＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような塩基の存在下、式Ｖヒドロキシ誘導体を用いて、標準的な条件下エーテル化され得る。これらの標準的な手順は、例えば、Ｍ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００１年；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、第２版編集１９９９年；Ｂ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（編集）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９９１年のような覚書に記載されている。

ＬＧ基は、例えば、ヒドロキシ基であってもよく、アルキル化反応を達成するために、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ手順の既知の条件下（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１年、１巻）、またはさらに改良された手順（Ａ．Ｔｕｎｏｏｒｉ、Ｄ．Ｄｕｔｔａ、Ｇ．Ｇｕｎｄａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９巻（１９９８年）８７５１頁；Ｊ．Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ、Ｓ．Ｋｉｎｃａｉｄ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４１巻（２０００年）７９７頁；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｒ．Ａ．Ｒｅａｍｅｒ、Ｊ．Ｊ．Ｂｅｒｇａｎ、Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０巻（１９９８年）６４８７頁；Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐ、Ｉ．Ｄ．Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４巻（１９８９年）３０４５頁；Ｄ．Ｃｒｉｃｈ、Ｈ．Ｄｙｋｅｒ、Ｒ．Ｊ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４巻（１９８９年）２５７頁）によって活性化され得る。

上記のような反応により得られた、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＩ’の化合物は、所望の最終の基をすでに含有している可能性もあり、即ち、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｖ’、Ｇ’およびＭ’は、式Ｉで定義されるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｖ、ＧおよびＭ基であり得て、または場合により、式ＩＩ、Ｉ
ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＩ’の化合物中のＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｖ’、Ｇ’およびＭ’残基は、それに続いてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｖ、ＧおよびＭ残基に変換されて、所望の式Ｉの化合物を得る。したがって、このようにして得られた式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＩ’の化合物中に含有されるＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｖ’、Ｇ’およびＭ’残基は、式Ｉの化合物中の残基の記号を有している可能性があり、またはさらに、残基はまた、それに続いて式Ｉの最終の基に変換され得る基の形態で存在する可能性もあり、例えば、官能基は、前駆体基もしくは誘導体の形態、または保護された形態で存在し得る。式Ｉの化合物の製造の過程において、それぞれの合成工程での望ましくない反応または副反応を減少させるかまたは防止する官能基を、後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入すること、または合成の問題に適している保護基方策によって官能基を一時的にブロックすることが、一般に、有利でありまたは必要であり得る。このような方策は、当業者にはよく知られている（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９１年；またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、１９９４年を参照されたい）。保護基はまた、固体相の意味を有し得て、固体相からの切断は、保護基の除去を表す。このような技術の使用は、当業者には知られている（Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｋ（編集）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ、２０００年）。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合され得て、保護基としての機能を果たし、該分子は、合成の後期でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または他の酸による処理によって、この樹脂から切断される。

式Ｖ、ＶＩおよびＩ’の化合物中の−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’残基は、同じまたは異なり得て、例えば、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシであり得て、即ち、式Ｖ、ＶＩおよびＩ’の化合物中に存在する−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’基は、例えば、遊離のカルボン酸またはアルキルエステルのようなこれらのエステルであり得る。該基はまた、式Ｈ−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’の化合物とアミドまたはエステルの形成を可能にするカルボン酸の任意の他の活性化された誘導体であり得る。該活性化された誘導体は、例えば、酸クロリド、置換されたフェニルエステルもしくはチオエステルのような活性化されたエステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アジドまたは混合酸無水物、例えば、カルボン酸エステルとのもしくはスルホン酸との混合酸無水物であり得る。これらの誘導体は、すべて、カルボン酸から標準的な手順によって製造することができ、式Ｈ−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’のアミンまたはアルコールと標準的な条件下で反応され得る。式ＶおよびＶＩの化合物中の−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’を表すカルボン酸基−ＣＯＯＨは、例えば、ピリジン合成の間にピリジン系中に導入されたエステル基から、標準的な加水分解手順によって得ることができる。

−Ｃ（Ｏ）−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’基がアミド基である式Ｉの化合物は、アミンと、カルボン酸基またはそのエステルもしくはチオエステルを有する化合物から、一般的なアミド化反応によって製造され得る。特に、アミドの製造のために、カルボン酸基を含有する化合物を、アミンである式Ｈ−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’の化合物と標準的な条件下で、ペプチド合成に使用される一般的なカップリング試薬を使って縮合され得る。このようなカップリング試薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および類似の試薬のようなカルボニルジアゾール、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｐｙｂｒｏｐ）および多数のその他のものである。

カルボン酸官能基の活性化も、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノールを用いる、カルボン酸基のペンタフルオロフェニルエステルへの変換によって、またはペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペンタフルオロフェニルカルボナート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート、−ペンタフルオロフェニル４−メチルベンゼンスルホナート、ペンタフルオロフェニル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、オクタフルオロアセトフェノンのような試薬を用いることによって有利に実行されてもよい。例えば、４−ニトロ−フェニルエステルまたは２−ニトロ−フェニルエステルのような他のフェニルエステルへの変換による、カルボン酸官能基の活性化も効果的であり得る。活性化およびそれに続く式Ｈ−Ｖ’−Ｇ’−Ｍ’基との反応は、通常、不活性な溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテルル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれらの溶媒の混合物の存在下、適切な場合には、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはトリブチルアミンまたはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンのような塩基を添加して実行される。

式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＩのピリジン中に存在するＲ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^６’残基、または残基内の官能基が保護された形態もしくは前駆体基の形態で存在する残基は、例えば、当業者には既知の、ピリジンのアルキル化、アリール化、エーテル化またはチオエーテル化のためのコンベンショナルな文献の手順によって、ピリジン系中に導入され得る。これらの反応に有用な適切に置換されているピリジンは、例えば、ハロゲン、トリフラート、ノナフラート、トシラート、アジド、またはジアゾニウム塩のような脱離基を有する。好ましくは、該反応は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような塩基の存在下で実行される。所望の変換もまた、ハロゲン、ヒドロキシ基（トリフラートもしくはノナフラートを介して）もしくは第一級アミン（ジアゾニウム塩を介して）により達成され得て、またはピリジン構造中に存在する対応するスタンナン、もしくはボロン酸への相互変換の後パラジウムもしくはニッケル触媒もしくは銅塩のような遷移金属および例えば、以下に引用された試薬を使って媒介された、例えば、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｃ_２Ｆ_５、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキルもしくはアリール基のような多様な他の官能基に変換され得る（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ、Ｃ．Ｂｏｌｍ、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、１９９８年；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、１９９６年；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、１１０巻、２１５４頁；Ｂ．Ｙａｎｇ、Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ、１９９９年、５７６巻、１２５頁；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｋ．Ｏｈｓａｗａ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ、１９９９年、２３２３頁；Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｓ．Ｆｒｅｓｃａｓ、Ｄ．Ｍａｒｏｎａ−Ｌｅｗｉｃｋａ、Ｘ．Ｈｕａｎｇ、Ｂ．Ｒｏｔｈ、Ｇ．Ｇｕｄｅｌｓｋｙ、Ｊ．Ｎａｓｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９４年、３７巻、４３４７頁；Ｐ．Ｌａｍ、Ｃ．Ｃｌａｒｋ、Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ、Ｊ．Ａｄａｍｓ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｄ．Ｃｈａｎ、Ａ．Ｃｏｍｂｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、３９巻、２９４１頁；Ｄ．Ｃｈａｎ、Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ、Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９巻、２９３３頁；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ、Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｗ．Ｓｃｏｔｔ、Ｔｈｅ Ｓｔｉｌｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、１９９４年；Ｆ．Ｑｉｎｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、Ｉ １９９７年、３０５３頁；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年、１２３巻、７７２７頁；Ｓ．Ｋａｎｇら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２年、３、４２７頁；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔ．２００２、４巻、５８１頁；Ｔ．Ｆｕｃｈｉｋａｍｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１年、３２巻、９１頁；Ｑ．Ｃｈｅｎら．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１年、３２巻、７６８９頁；Ｍ．Ｒ．Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ、Ｇ．Ｃ．Ｆｕ、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５年、１４巻、８５〜１０８頁；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ、Ｇ．Ｆ．Ｆｕ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編集 ２００２年、４１巻、４１７６〜４２１１頁；Ａ．Ｒ．Ｍｕｃｉ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２年、２１９巻、１３１〜２０９頁）。

式Ｉの化合物は、内在性ＬＰＡのそのＬＰＡＲ５受容体への作用に拮抗する、有効なＬＰＡＲ５アンタゴニストである。特に、式Ｉの化合物は、有効な血小板、マスト細胞およびミクログリア細胞ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５アンタゴニストである。本発明の化合物は、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の活性化の血小板凝集作用、ヒトマスト細胞のＬＰＡ媒介性活性化およびミクログリア細胞のＬＰＡ媒介性活性化に拮抗する。さらに、本発明の式Ｉの化合物は他の有利な特性、例えば、血漿および肝臓中の安定性、ならびにそのアゴニズムまたはアンタゴニズムが意図されていない他の受容体に対する選択性も有する。この優れた選択性は、例えば、不十分な選択性を有する分子について存在する潜在的な副作用を減少することを可能にする。

本発明の主題はまた、医薬品または医薬として使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびに有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、即ち、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質または添加剤および／または補助物質または添加物を含み、ヒト、畜または植物保護用途に使用し得る医薬組成物である。

式Ｉの化合物の活性は、例えば、以下に記載されたアッセイ、または当業者には知られている他のｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏアッセイで決定され得る。ＬＰＡ誘発性の血小板の凝集を阻害する化合物の能力は、文献に記載されたものと類似の方法によって（例えば、ＨｏｌｕｂおよびＷａｓｔｏｎのＰｌａｔｅｌｅｔｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、２３６〜２３９頁、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ １９９６年）、ならびに以下に記載された方法によって測定され得る。これらのアッセイの結果は、本発明の化合物が、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の機能的アンタゴニストであり、したがって、血小板凝集および血栓形成を阻害するために有用であることを明らかに実証している。マスト細胞またはミクログリア細胞のＬＰＡ誘発性活性化を阻害する該化合物の能力はまた、ＦＬＩＰＲシステムを用いることによって測定され得る。

ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５アンタゴニストとして、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、ＬＰＡＲ５受容体の活性が役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、またはＬＰＡＲ５受容体を阻害するもしくは活性を低下させることによって有利に影響を受ける状態の、療法および予防を含めた治療のために、またはＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害もしくは活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。

したがって、本発明の主題はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、および／または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、および／またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、および／またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害に応答する疾患もしくは疾病状態の、療法および予防を含めた治療に使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグである。

本発明の主題はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、および／または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、および／またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、および／またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害に応答する疾患もしくは疾病状態の、療法および予防を含めた治療に使用する医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩および／またはこれらのプロドラッグの使用である。

ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害は、血小板活性化および血小板凝集に影響を及ぼすので、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、血栓形成を低減するために、または血小板凝集の活性が、役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、もしくは血栓形成を低減することによって有利に影響を受け得る、状態および疾患の療法および予防を含めた治療のために、または血小板凝集系の活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に、各人において、有効量の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはこれらのプロドラッグならびにそのための医薬組成物を投与することによる望ましくない血栓形成の低減または阻害である。

ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害は、マスト細胞活性化に影響を及ぼすので、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、マスト細胞活性化を低減するために、またはマスト細胞の活性が、役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、もしくはマスト細胞活性化を低減することによって有利に影響を受ける、状態および疾患の療法および予防を含めた治療のために、またはマスト細胞系の活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に各人において、有効量の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびにそのための医薬組成物を投与することによる、マスト細胞の望ましくない活性化の低減また阻害である。

ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害は、ミクログリア細胞活性化に影響を及ぼすので、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグは、一般に、ミクログリア細胞活性化を低減させるために、またはミクログリア細胞の活性が役割を果たし、もしくは望ましくない限度を有するか、もしくはミクログリア細胞活性化を低減させることによって有利に影響を受け得る状態の、療法および予防を含めた治療のために、またはミクログリア細胞系の活性の低下が医師によって望まれている予防、軽減もしくは治癒のために適している。したがって、本発明の特定の主題は、特に各人において、有効量の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはこれらのプロドラッグ、ならびにそのための医薬組成物を投与することによる、ミクログリア細胞の望ましくない活性化の低減または阻害である。

本発明はまた、深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固のような血栓塞栓性疾患、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症のような心血管障害、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、および血栓性血球減少紫斑症、ならびに痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、炎症性疼痛のような炎症性障害の発生および進行、血管新生、アテローム血栓症またはアレルギー応答、または再狭窄の療法および予防を含めた治療への使用のための式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグに関する。

本発明はまた、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害のための、または血小板活性化、血小板凝集および血小板脱顆粒に影響を及ぼし、血小板脱凝集、炎症反応を促進するための、および／または上述のもしくは以下の疾患の療法および予防のための、例えば、心血管障害、血栓塞栓性疾患もしくは再狭窄の療法および予防を含めた治療のための医薬品の製造のための、深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、および血栓性血球減少紫斑症、ならびに痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、血管新生、アレルギー応答およびその他のもののような炎症性障害の発生および進行の治療のための、医薬組成物もしくは医薬品の製造のための式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。

本発明はまた、上述のもしくは以下の疾患の療法または予防に使用するための、例えば、心血管障害、血栓塞栓性疾患、アテローム血栓症または再狭窄の療法および予防に使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグ、ならびに前記療法および予防のための方法を含めた、このような目的を目指す治療の方法に関する。

血小板のＬＰＡ媒介性活性化における、血小板ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の中心的役割のために、本発明はまた、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠的跛行、冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移殖、血管狭窄、冠動脈もしくは静脈血管形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者のバスキュラーアクセス開通性のメンテナンス、腹部、膝もしくは股関節手術に続いて下肢の静脈に出現する病理的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック、ある種のウイルス感染症もしくは癌の間に血管系に出現する播種性全身性血管内凝固障害のような疾病状態の、療法および予防を含めた治療において使用するための式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩に関する。本発明はまた、前記疾病状態の、療法および予防を含めた治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩の使用に関する。

マスト細胞および／またはミクログリア細胞のＬＰＡ媒介性活性化における、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の中心的役割のために、本発明はまた、炎症性疼痛、喘息、血管新生、（ａ）多発性硬化症、横断性脊髄炎、視神経炎、デビック病のような中枢神経系、および（ｂ）ギラン・バレー症候群のような末梢神経系の脱髄性疾患または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害のような疾病状態の、療法および予防を含めた治療に使用するための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩、ならびに前記疾病状態の療法および予防を含めた治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるこれらの塩の使用に関する。

式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩ならびにそのプロドラッグは、療法もしくは予防のための医薬として、動物に、好ましくは哺乳類に、および特にヒトに投与され得る。これらは、単独で、または１種の別のものとの混合物で、または医薬組成物の形態で投与され得て、これらは、経腸的または非経口的な投与を可能にする。

本発明による医薬組成物は、経口的に、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー被覆した錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアロゾール混合物の形態で投与され得る。投与はまた、例えば、坐薬の形態で直腸内に、または注射液もしくは輸注液、マイクロカプセル、インプラントもしくはロッドの形態で非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉内にもしくは皮下に、または例えば、軟膏剤、液剤もしくはチンキ剤の形態で経皮的にもしくは局所的に、または、例えば、エアロゾールもしくは点鼻薬の形態で他の方法で実行され得る。

本発明医による薬組成物は、１種またはそれ以上の、式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグに加えて、薬学的に許容される不活性な無機および／または有機担体物質および／または補助物質を使用して、当業者にはそれ自体知られており、精通されている方法で製造される。丸剤、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用ことが可能である。軟質ゼラチンカプセルおよび坐薬のための担体物質は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油等である。液剤の製造に適した担体物質、例えば、注射液、または乳剤もしくはシロップ剤は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための適した担体物質は、例えば、グリコール酸と乳酸のコポリマーである。医薬組成物は、通常、約０．５重量％から約９０重量％の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグを含有する。医薬組成物中の式Ｉおよび／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグの活性成分の量は、通常約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇである。

式Ｉおよび／または薬学的に許容されるその塩および／またはプロドラッグの活性成分ならびに担体物質または添加剤に加えて、医薬組成物は、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、香味料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤物質、溶媒、可溶化剤、デポ作用を達成する薬品、浸透圧を変化させる塩、被覆剤または抗酸化剤のような補助物質または添加物を含有することができる。医薬組成物はまた、２種またはそれ以上の式Ｉの化合物、および／または薬学的に許容されるその塩および／またはそのプロドラッグを含有することができる。医薬組成物が２種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する場合、個々の化合物の選択は、医薬組成物の特定の全体的な薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、より短い作用期間を有する極めて強力な化合物は、長期間作用するより低い効力の化合物と組み合わせてもよい。式Ｉの化合物における置換基の選択に関して容認される柔軟性は、化合物の生物学的および物理化学的特性に関してかなりの制御を可能にし、その結果、このような所望の化合物の選択を可能にする。さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグに加えて、医薬組成物はまた、１個またはそれ以上の他の薬学的に、治療的におよび／または予防的に活性な成分を含有することができる。

式Ｉの化合物を用いる場合、用量は、広い範囲内で変化することができ、通例であり、医師には知られている通りであり、それぞれ個々の病状における個々の状態に適しているものである。容量は、例えば、使用される特定の化合物に、治療予定の疾患の性質および重症度に、投与の方法およびスケジュールに、または急性か、もしくは慢性の状態が治療されるかどうか、または予防が実行されるかどうかにより決まる。適切な用量は、医学の技術分野では既知の臨床的アプローチを用いて確立される。一般に、約７５ｋｇの体重の成人において所望の結果を達成するための１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれの場合、単位は体重１ｋｇ当たりのｍｇ）である。１日量は、特に、比較的多量の投与の場合、数回に、例えば、２、３または４つの部分の投与に分割することができる。通常通り、個体の挙動に応じて、１日量は、示されたものから上方または下方に逸脱する必要があってもよい。

本発明の化合物はまた、標準または基準化合物として、例えば、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害が関与する試験またはアッセイにおける特性標準または対照として有用である。このような化合物は、商業的なキット中で、例えば、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５が関与する医薬の研究に使用するために提供され得る。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおける基準として使用することができる。これは、アッセイが、適切に実行されたことを実験者に保証し、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合、比較の根拠を提供することになる。新規のアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明による化合物は、その有効性を試験するために使用し得る。

式Ｉの化合物はまた、有利には、個体の範囲を超える凝集の抑制剤として使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物は、血液サンプルの凝集を防止するために、新たに採血されたサンプルと接触され得る。さらに、式Ｉの化合物またはその塩は、診断の目的のために、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ診断、および生化学研究の補助的なものとして使用され得る。例えば、式Ｉの化合物は、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の存在を同定するアッセイに、または組織を含有するＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５を実質的に純粋な形態に単離するために使用され得る。本発明の化合物は、例えば、ラジオアイソトープで標識され、次いで、ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５に結合された標識化合物は、特定の標識を検出するのに有用な通例の方法を用いて検出され得る。したがって、式Ｉの化合物またはこれらの塩は、ＬＰＡＲ５活性の位置または量をｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで検出するためのプローブとして使用され得る。

さらに、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に他の医薬活性成分の製造のための合成中間体として使用され得て、これらは、式Ｉの化合物から、例えば、置換基の導入または官能基の修飾によって入手可能である。

本発明において有用な化合物を製造する一般的な合成シーケンスを、以下に示した実施例で詳細に概説されるが、これらは、単に本発明を例示するものであり、範囲または精神のいずれも限定するものではない。当業者であれば、実施例に記載された条件および方法の既知の変形が、本発明の化合物を合成するのに使用され得ることが容易に理解されよう。

実施例
化合物の合成の最終の工程において、トリフルオロ酢酸または酢酸のような酸が使用される場合、例えば、トリフルオロ酢酸が酸不安定性保護基、例えば、ｔＢｕ基に使用される場合、または化合物が、後処理手順、例えば、冷凍乾燥法の詳細に応じて、場合によりこのような酸を含有する溶離液を用いたクロマトグラフィーによって精製された場合、化合物は、部分的にまたは完全に使用された酸の塩の形態、例えば、酢酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。同様に、例えば、塩基性窒素のような塩基性中心を保持する出発材料または中間体は、遊離の塩基としてまたは、例えば、トリフルオロ酢酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、もしくは塩酸塩のような塩の形態で得られ、使用された。室温は、約２０℃から２５℃の温度を意味する。

略語
アセトニトリル ＭｅＣＮ
ｔｅｒｔ−ブチル ｔＢｕ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
Ｎ−エチルモルホリン ＮＥＭ
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸 ＴＦＡ

〔実施例１〕
４−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオニルアミノ｝−安息香酸

（ｉ）２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
２，４−ジクロロ−１−ヨード−ベンゼン６ｇ、Ｃｓ_２ＣＯ_３１５．７ｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（ビス（ジベンジリデンアセトンパラジウム））６３ｍｇ、キサントホス（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）１２７ｍｇおよび１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン８．３ｇのジオキサン（４５ｍｌ）溶液をアルゴン下、マイクロ波照射によって１５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによってｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：９．１ｇ。

（ｉｉ）２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン９．１ｇ、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン２５ｍｌの無水酢酸（２５ｍｌ）溶液を９０℃まで１６時間加熱した。次いで、室温まで冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。収量：１０．５ｇ。

（ｉｉｉ）５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン１０．５ｇ、３−アミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル３．９ｇ、トルエン−４−スルホン酸２０８ｍｇのｎ−ブタノール（８０ｍｌ）溶液を１１０℃まで３時間加熱した。次いで、室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２．９ｇ。

（ｉｖ）５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル２．９ｇ、およびＬｉＯＨ２３０ｍｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、混合物を１Ｍ塩酸の添加によってｐＨ２にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと共に２回およびトルエンと共に２回共蒸留した。単離した粗生成物を次の反応工程に使用した。収量：３ｇ。

（ｖ）［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸３ｇのＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液２１ｍｌを室温において滴下で添加した。次いで、反応混合物を１０時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール２０ｍｌを注意深く添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。収量：２．２ｇ。

（ｖｉ）４−（２−ブロモ−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−安息香酸メチルエステル１．１ｇのトルエン（１７ｍｌ）溶液に、ピリジン２．２ｍｌおよび２−ブロモ−プロピオニルブロミド１．５ｇを室温で添加した。１６時間後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによって、ｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２ｇ。

（ｖｉｉ）４−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオニルアミノ｝−安息香酸
［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール８０ｍｇのＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３８ｍｇを室温で添加した。１５分後、テトラブチルアンモニウムヨージド７１ｍｇおよび４−（２−ブロモ−プロピオニルアミノ）−安息香酸メチルエステル８３ｍｇを添加し、反応混合物を８０℃まで８時間加熱した。室温まで冷却し、１Ｍ塩酸水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによって、ｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して白色固体を得た。収量：２ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝６０１、クロロパターン。

〔実施例２〕
２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸

（ｉ）２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール５００ｍｇのＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２４２ｍｇを室温で添加した。１５分後、テトラブチルアンモニウムヨージド４４８ｍｇおよび２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル９４６ｍｇを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによって、ｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２００ｍｇ。

（ｉｉ）２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸
２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２００ｍｇのＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ１８ｍｇの水（２ｍｌ）溶液を室温で添加した。１６時間後、混合物を１Ｍ塩酸の添加によって、ｐＨ２にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量：２２ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４９８、クロロパターン。

〔実施例３〕
２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオン酸

表題化合物は、実施例２に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４８２、クロロパターン。

〔実施例４〕
［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酢酸

表題化合物は、実施例２に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４６８、クロロパターン。

〔実施例５〕
２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酪酸

表題化合物は、実施例２に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４９６、クロロパターン。

〔実施例６〕
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸

（ｉ）２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン３ｇ、Ｃｓ_２ＣＯ_３９ｇ、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（ビス（ジベンジリデンアセトンパラジウム））３６ｍｇ、キサントホス（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）７２ｍｇおよび１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン４．７ｇのジオキサン（４５ｍｌ）溶液をアルゴン下、マイクロ波照射によって１５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによって、ｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：３．７ｇ。

（ｉｉ）２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン３．７ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン１２ｍｌの無水酢酸（１２ｍｌ）溶液を９０℃まで１６時間加熱した。次いで、室温まで冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。収量：４．８ｇ。

（ｉｉｉ）５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン４．８ｇ、３−アミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル２ｇ、トルエン−４−スルホン酸１０５ｍｇのｎ−ブタノール（４０ｍｌ）溶液を１１０℃まで３時間加熱した。次いで、室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．６ｇ。

（ｉｖ）５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸エチルエステル１．６ｇおよびＬｉＯＨ１３６ｍｇのＴＨＦ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、混合物を１Ｍ塩酸の添加によってｐＨ２にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと共に２回、トルエンと共に２回共蒸留した。単離した粗生成物を次の反応工程に使用した。収量：１．６ｇ。

（ｖ）［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸１．６ｇのＴＨＦ（３８ｍｌ）溶液に、ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液１２ｍｌを室温において滴下で添加した。次いで、反応混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール２０ｍｌを注意深く添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１．２ｇ。

（ｖｉ）２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メタノール５００ｍｇのＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２６４ｍｇを室温で添加した。１５分後、テトラブチルアンモニウムヨージド４４９ｍｇおよび２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル１．０ｇを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによって、ｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：４００ｍｇ。

（ｖｉｉ）２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル４００ｍｇのＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ３９ｍｇの水（２ｍｌ）溶液を室温で添加した。１６時間後、混合物を１Ｍ塩酸の添加によってｐＨ２にした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量：２８０ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４６２、クロロパターン。

〔実施例７〕
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオン酸

表題化合物は、実施例６に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４４８、クロロパターン。

〔実施例８〕
［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酢酸

表題化合物は、実施例６に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４３４、クロロパターン。

〔実施例９〕
２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酪酸

表題化合物は、実施例６に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝４６２、クロロパターン。

〔実施例１０〕
４−（｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸

２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸２８０ｍｇのＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）１３８ｍｇ、ペンタフルオロフェノール１３３ｍｇおよびＮＥＭ３９２ｍｇを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ５ｍｌ中の４−アミノメチル−安息香酸１８０ｍｇおよびＮＥＭ３００ｍｇを添加した。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによって、ｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量：３６ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝５９５、クロロパターン。

〔実施例１１〕
｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酢酸

表題化合物は、実施例１０に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝５１９、クロロパターン。

〔実施例１２〕
３−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸

表題化合物は、実施例６に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝５３３、クロロパターン。

〔実施例１３〕
４−（｛２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸

２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸９５ｍｇのＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）４３ｍｇ、ペンタフルオロフェノール４２ｍｇおよびＮＥＭ６０ｍｇを添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ０．５ｍｌ中の４−アミノメチル−安息香酸５７ｍｇおよびＮＥＭ６５ｍｇを添加した。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによって、ｃｈｅｍ ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ勾配による溶離）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量：４２ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝６２９、クロロパターン。

〔実施例１４〕
４−（｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸

表題化合物は、実施例６および１０に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝５９５、クロロパターン。

〔実施例１５〕
４−｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酪酸

表題化合物は、実施例６および１０に記載されているのと同様に製造された。
ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝５４７、クロロパターン。

薬理学的試験
式Ｉの化合物のＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５を阻害するまたはそれに結合する能力は、細胞の機能への影響を決定することによって評価することができる。このような化合物のこの能力は、シングルキュベットを用いるＢｏｒｎ法のような血小板凝集アッセイ、ならびにマスト細胞およびミクログリア細胞のためには、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．によるＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）アッセイで評価される。

Ａ）洗浄ヒト血小板（血小板）に対する凝集アッセイ
それぞれが１／１０の体積の緩衝クエン酸塩を含有する３×２０ｍｌの注射器を用いて、健康なボランティアから全血を収集した。抗凝固剤処置された全血を５０ｍｌポリプロピレンコニカルチューブ（チューブ当たり３０ｍｌ）に移した。チューブを遠心ブレーキを用いずに、１５０×ｇにおいて室温で１０分間遠心分離した。この手順により、細胞成分の下相および血小板に富む血漿（ＰＲＰ）の上清（上相）が生じた。ＰＲＰ相を各チューブから回収し、各提供者に対してプールした。第１の遠心分離の後に細胞成分の持越しを回避するために、約５ｍｌのＰＲＰをチューブ中に残した。血小板濃度をＡＢＸ Ｍｉｃｒｏｓ ６０カウンターを用いて決定した。ＰＲＰ相を５０ｍｌチューブに移した。室温に１０分放置させた後、ＰＲＰ １ｍｌ当たり、１μｌ ＰＧＩ_２（トリス−ＨＣｌ中１ｍＭ／ｐＨ８．８）および１８０μｌ ＡＣＤ／Ａを添加した。次いで、ＰＲＰを新規の１０ｍｌチューブに移し、５００×ｇで１０分間遠心分離した。遠心分離後、細胞の沈渣がチューブの底に見える。上清を注意深く廃棄し、次いでヒト血小板からなる細胞の沈渣を１０ｍｌ緩衝液Ｔ（緩衝液Ｔ組成：１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．１ｍＭ ＭｇＣｌ２×６Ｈ_２Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５．５ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）に溶解した。この溶液中の血小板濃度を決定し、緩衝液Ｔを添加して、１ｍｌ当たり３．５×１０^５個の血小板の最終濃度を得た。

室温で１０分後、血小板溶液１ｍｌ当たりＰＧＩ_２１μｌを添加し、新規の１０ｍｌチューブ中に移した。遠心分離工程、５００×ｇで１０分の後、上清を廃棄し、血小板を緩衝液Ｔ１ｍｌ当たり３．５×１０^５個の血小板の最終濃度まで緩衝液Ｔに再懸濁させた。使用の前に、血小板を含有する緩衝液を室温で３０分間平衡にさせた。ヒト血小板凝集アッセイをＰｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（登録商標）（ＰＡＰ−４または−８Ｅ、ＢＩＯ／Ｄａｔａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、シングルユースキュベット中で実行した。単回の実験に対して、３２０μｌの血小板溶液をアッセイキュベット中に移し、２０μｌのクエン酸カルシウム溶液（Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭ）および２０μｌのフィブリノーゲン溶液（２０ｍｇ／ｍｌＨ_２Ｏ）を添加した。凝集アッセイを３７℃のアッセイキュベット中で、１．２００ｒｐｍの撹拌をしながら実行した。ＥＣ_５０を決定するために、８個のアッセイキュベットに上記のように、異なる濃度のＬＰＡを加えた。凝集を６分にわたり３７℃において１２００ｒｐｍ（１分当たりの回転数）の撹拌で測定した。アッセイの結果を活性化％として表し、６分にわたる吸収の最大凝集（Ｔｍａｘ）または曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて計算した。試験化合物の阻害作用（ＩＣ_５０）を最大凝集の低下として決定した。１２００ｒｐｍの撹拌で３７℃において５分の試験化合物のインキュベーション時間による実験を開始する前に、試験化合物を添加した。本発明の例示的な化合物に対する、ヒト洗浄血小板を用いた上記の血小板凝集アッセイのＩＣ_５０データを表１に示す。

Ｂ）ヒトマスト細胞系ＨＭＣ−１およびマウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２における、細胞内Ｃａ^２＋放出の決定のためのＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ （ＦＬＩＰＲ）アッセイの使用
ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５を阻害するまたはそれに結合する式Ｉの化合物の能力を、ヒトまたは動物の細胞における、細胞内Ｃａ^２＋放出を決定することによって評価することができる。式Ｉの化合物のＬＰＡの活性化ポテンシャルおよび抑制性作用の解析のために、高いＬＰＡＲ５発現を有する２種の細胞系、ヒトマスト細胞系ＨＭＣ−１およびマウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２（図１および２）を使用した。９６ウェルフォーマットにおいて、ヒトマスト細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイのために、フラスコ培養からのＨＭＣ−１懸濁細胞を回収し、再懸濁させ、カウントした。１４×１０^６個のＨＭＣ−１細胞を新規の５０ｍｌチューブに移し、５４０×ｇで３分間遠心分離した。チューブの底で得られた細胞沈渣を１５ｍｌの添加液（添加液は、ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、２μＭ ＦＬＵＯ−４ｄｙｅを含有していた；ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）は、１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７、２．５ｍＭプロベニシドを含有していた）で再懸濁させた。

添加液中の細胞を３７℃で４５〜６０分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を５４０×ｇで３分間遠心分離し、２１ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で再懸濁させた。ポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェルプレートの各ウェルを１５０μｌの細胞溶液で充填し、１０００００細胞／ウェルに相当する。９６ウェルプレートを１００×ｇ（ブレーキなしで）２分間遠心分離し、その後３７℃で３０分の回収時間がくる。この手順の後、細胞をＬＰＡ（ＨＢＳＳ ｐＨ７．４および０．１％ＢＳＡ中）で刺激して、ＨＭＣ−１細胞中のＬＰＡのＥＣ_５０を決定した。式Ｉの化合物の抑制作用を決定するために、ＬＰＡの添加の１０分前に、試験化合物を９６ウェルプレート中の細胞に添加した。アッセイの結果を活性化％として表し、活性化の最大ピーク（Ａ_ｍａｘ）を用いて計算した。本発明の例示的な化合物に対する、ヒトマスト細胞系ＨＭＣ−１を用いた上記のＦＬＩＰＲアッセイのＩＣ_５０データを表２に示す。接着ＢＶ−２細胞をポリ−Ｄ−リシン被覆９６ウェルプレート（１０００００細胞／ウェル）上に、ＦＬＩＰＲアッセイを実行する前日に播種した。９６ウェルプレート中の細胞の密度は、ＦＬＩＰＲアッセイ当日では９０％であるべきである。培養液の吸引後、ＢＶ−２細胞を添加液と共に３７℃で３０分間インキュベートし、１５０μｌのＨＢＳＳ緩衝液中に３７℃で３０分間回収した。この手順の後、細胞をＬＰＡ（ＨＢＳＳ ｐＨ７．４および０．１％ ＢＳＡ中）で刺激して、ＢＶ−２細胞におけるＬＰＡのＥＣ_５０を決定した。式Ｉの化合物の抑制作用の決定のために、ＬＰＡの添加の１０分前に、試験化合物を９６ウェルプレート中の細胞に添加した。本発明の例示的な化合物に対する、マウスのミクログリア細胞系ＢＶ−２を用いた上記のＦＬＩＰＲアッセイのＩＣ_５０データを表３に示す。

Claims (12)

1. 任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^５およびＲ^６は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
   または、
   Ｒ^５およびＲ^６は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルカン環を形成し；
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ａｒは、フェニル、ナフチル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で５員または６員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されており；
   Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−からなる系列から選択され、ＧおよびＭは、存在せず、
   または、
   Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択され、
   Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが、−Ｎ（Ｒ^１４）−または−Ｏ−の場合、Ｇは直接結合でなく、ならびに
   Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
   ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基よって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている］もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
2. Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^５およびＲ^６は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ａｒは、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で５員または６員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
   Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−からなる系列から選択され、この場合、ＧおよびＭは存在せず、
   または、
   Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合
   Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）−または−Ｏ−の場合、Ｇは直接結合ではなく、
   Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
   ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている、
   請求項１に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
3. Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^５およびＲ^６は、水素、フッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ａｒは、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で５員または６員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており；
   ＶはＲ^１１−Ｏ−であり、この場合、ＧおよびＭは存在せず、
   または、
   Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−、−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−、−Ｏ−および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
   Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）−または−Ｏ−の場合、Ｇは直接結合ではなく、
   Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^１２−Ｎ（Ｒ^１３）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
   ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている、
   請求項１または２に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
4. Ｒ^１およびＲ^２は、ＡｒおよびＡｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^５およびＲ^６は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
   Ｒ^１１およびＲ^１４は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニルであり；
   Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−であり、この場合、ＧおよびＭは、存在せず、
   または、
   Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−および−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
   Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）の場合、Ｇは直接結合ではなく、
   Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
   ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
5. Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立にＡｒであり；
   Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
   Ｒ^５およびＲ^６は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され；
   Ｒ^１１は、水素および（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択され；
   Ｒ^１４はハロゲンであり；
   Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルから選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニルであり；
   Ｖは、Ｒ^１１−Ｏ−であり、この場合、ＧおよびＭは、存在せず、
   または、
   Ｖは、−Ｎ（Ｒ^１４）−および−Ｎ（Ｒ^１４）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−からなる系列から選択され、この場合
   Ｇは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルからなる系列から選択される、１個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Ｖが−Ｎ（Ｒ^１４）の場合、Ｇは直接結合ではなく、
   Ｍは、Ｒ^１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
   ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
6. ４−｛２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオニルアミノ｝−安息香酸、
   ２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
   ２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオン酸、
   ［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酢酸、
   ２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酪酸、
   ２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオン酸、
   ２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−プロピオン酸、
   ［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酢酸、
   ２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−酪酸、
   ４−（｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸、
   ｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酢酸、
   ３−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、
   ４−（｛２−［５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸、
   ４−（｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−安息香酸、および
   ４−｛２−［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−酪酸
   からなる系列から選択される、
   請求項１〜５のいずれか１項に記載の、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
7. 医薬品として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
8. ＬＰＡ受容体ＬＰＡＲ５の阻害、または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害に応答する疾患の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
9. 血栓塞栓性疾患、深部静脈血栓症、静脈もしくは動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈もしくは大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、心血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症／子癇、血栓性血球減少紫斑症、炎症性障害、痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、炎症性疼痛、血管新生、アテローム血栓症、アレルギー応答、または再狭窄の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
10. 異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠的跛行、冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移殖、血管狭窄、冠動脈または静脈血管形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者のバスキュラーアクセス開通性のメンテナンス、腹部、膝もしくは股関節手術に続いて下肢の静脈に出現する病理的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック、ウイルス感染症もしくは癌の間に血管系に出現する播種性全身性血管内凝固障害の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
11. 炎症性疼痛、喘息、血管新生、中枢神経系もしくは末梢神経系の脱髄性疾患、多発性硬化症、横断性脊髄炎、視神経炎、デビック病、ギラン・バレー症候群または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
12. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。