JP2015516946A - Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニストの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、非常に有効なスピロ酸合成を利用した、偏頭痛の処置に有用なＣＧＰＲ受容体アンタゴニストである、ピペリジノンカルボキサミドインダンおよびアザイナン誘導体の新規な製造方法を包含する。【選択図】なし

Description

配列表の参照 配列表の公式コピーは、ＡＳＣＩＩ方式のテキストファイルとして、２０１２年５月９日作成、４，５７０バイトのサイズの「２３２３７ＵＳＰＳＰ−ＳＥＱＬＩＳＴ−０９ＭＡＹ２０１２」というファイル名で本明細書と同時にＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出した。ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出した配列表は、本明細書の一部であり、参照により本明細書中にその全体が組み込まれる。

本願は、偏頭痛の処置に有用なＣＧＲＰ受容体アンタゴニストであるピペリジノンカルボキサミドインダンおよびアザイナン（ａｚａｉｎａｎｅ）誘導体の製造方法に関する。このクラスの化合物は、２０１１年１１月１０日提出の米国特許出願第１３／２９３，１６６号、２０１１年１１月１０日提出の同第１３／２９３，１７７号および２０１１年１１月１０日提出の同第１３／２９３，１８６号および２０１１年１１月１０日提出の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６００８１号および２０１１年１１月１０日提出のＰＣＴ／ＵＳ１１／６００８３号に記載されている。

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的なオルタナティブプロセシングにより作製される天然の３７−アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経および中枢ニューロンに主に局在しており、血管拡張を含むいくつかの生物学的作用に介在する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいてそれぞれ１個および３個のアミノ酸が異なる、αおよびβ型で発現される。ＣＧＲＰ−αとＣＧＲＰ−βとは、類似の生物学的特性を示す。細胞から放出される場合、ＣＧＲＰは、主にアデニリルシクラーゼの活性化につながる特異的な細胞表面受容体に結合することによってその生物学的反応を開始させる。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管系、内皮および平滑筋起源を含むいくつかの組織および細胞において薬理学的に評価されている。

薬理学的特性に基づき、これらの受容体は、ＣＧＲＰ_１およびＣＧＲＰ_２と呼ばれる少なくとも２つのサブタイプに分類される。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、一方、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）であるＣＧＲＰの直鎖状類似体は、ＣＧＲＰ_２の選択的なアゴニストである。ＣＧＲＰは、脳血管障害、例えば偏頭痛および群発頭痛などの病理に関連付けられている強力な神経修飾物質である。臨床研究において、偏頭痛発作中、頸静脈でＣＧＲＰレベル上昇が起こることが分かった（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、発作と発作との間でＣＧＲＰの唾液レベルが偏頭痛対象において上昇しており（Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰそれ自身が、偏頭痛性の頭痛を惹起することが示されている（Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳが偏頭痛の急性発作を処置することにおいて有効であることが示されており（Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ点滴により誘導される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。

三叉神経血管系のＣＧＲＰ介在性活性化は、偏頭痛の病態において重要な役割を果たし得る。さらに、ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋において受容体を活性化し、血管拡張が増加し、これが偏頭痛発作中の頭痛に寄与すると考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主な動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含むいくつかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの知覚線維により支配を受ける。ネコにおける三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおいて、三叉神経系の活性化により、顔面紅潮が起こり、外頸静脈のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気刺激によって、中硬膜動脈の直径が大きくなるが、ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の前投与により影響が阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激は、ラットにおいて顔面の血流を向上させるが、これはＣＧＲＰ（８−３７）により阻害された（Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激によって、顔面血流の増加が引き起こされるが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止され得る（Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。したがって、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰアンタゴニストによって減弱され得るか、阻止され得るかまたは解消され得る。

ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ介在性血管拡張は、三叉神経脊髄路核尾側亜核のニューロンを過敏にすることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の膨張は、三叉神経ニューロンを過敏にし得る。頭蓋外痛および顔面異痛を含む偏頭痛の関連症状の一部は、三叉神経ニューロンが過敏になった結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン増感の効果を減弱、阻止または解消することにおいて有益であり得る。

本化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとしての作用能によって、これらは、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおける、ＣＧＲＰを含む障害に対する有用な薬理学的物質となる。このような障害としては、偏頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら、Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン製剤離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男女におけるホットフラッシュ（Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかんおよび神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経原性皮膚発赤、皮膚酒さおよび紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）および膀胱炎が挙げられる。特に重要であるのは、偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性または予防処置である。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである、ピペリジノンカルボキサミドインダンおよびアザイナン（ａｚａｉｎａｎｅ）誘導体の新規な製造方法を記載する。

米国特許出願第１３／２９３，１６６号明細書 米国特許出願第１３／２９３，１７７号明細書 米国特許出願第１３／２９３，１８６号明細書 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６００８１号パンフレット 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６００８３号パンフレット

Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７ Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３ Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１ Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０ Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３ Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９ Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６ Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１ Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９ Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３ Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７ Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４ Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８ Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７ Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０） Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２） Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８ Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８ Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８ Ｍａｙら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６ Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６ Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５ Ｚｈａｎｇら、Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５ Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４ Ｓｃｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０ Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１ Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８ Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８ Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１ Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９ Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３ Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３ Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４ ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５ Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２

本発明は、非常に有効なスピロ酸合成を利用した、偏頭痛の処置に有用であるＣＧＲＰ受容体アンタゴニストであるピペリジノンカルボキサミドインダンおよびアザイナン（ａｚａｉｎａｎｅ）誘導体の新規な製造方法を包含する。

本発明は、式Ｉの化合物：

（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ^３）＝または−Ｎ＝から選択され、ここでＲ^３は、水素、ＦまたはＣＮであり； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｆおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される、価数により許容されるような１以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ^２は、水素、メチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。）または医薬的に許容可能なその塩の製造方法であって、 有機相中で、水相中のモノまたはビス四級シンコナアルカロイド塩および無機塩基の存在下で、式Ｆの化合物：

（式中、Ｅ^１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−ＣＮ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＨ_２−ＯＲ、ＯＲ、メチルおよびビニルからなる群から選択され、ここで各ＲおよびＲ’は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジルからなる群から独立に選択され、Ｒ’’は、水素または、カルボン酸に対して可溶化され得る炭素含有置換基であり、 Ｅ^２は、脱離能を有する官能基であり、 ＰＧは、窒素保護基である。）の反応を開始させ、水相および有機相を含む二相媒質を形成し、式Ｇの化合物：

を作製し、 Ｅ^１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ以外である場合、適切な化学反応を利用してＥ^１をカルボン酸で置換するかまたは、カルボン酸に変換して式Ｈの化合物：

を得て、 前記式Ｈの化合物を脱保護して、式Ｃの化合物：

（これは塩として単離されてもよい）を得て、酸とアミンとの間のアミド結合形成のための条件下で、前記式Ｃの化合物を塩としてでもよい式Ｂの化合物：

とカップリングし、式Ｉの化合物を得ることを含む。

本発明のある実施形態において、Ｒ^１は、１から３個のＦまたはヒドロキシまたは両方で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ^１は、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルからなる群から選択される。この実施形態のあるサブクラスにおいて、Ｒ^１は２，２，２−トリフルオロエチルである。

「モノまたはビス四級シンコナアルカロイド塩」という用語は、一般構造：

（式中、一方または両方の窒素原子が四級化されている。）を有する化合物の塩を意味する。別段の断りまたは指摘がない限り、本発明のシンコナアルカロイド塩は、シンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン、ジヒドロシンコニン、ジヒドロシンコニジン、ジヒドロキニジンおよびジヒドロキニーネを含む全ての立体異性体を包含する。Ｒ^Ａに対する表現：

は、純粋なエチル、純粋なビニルまたはエチルおよびビニルの混合物を意味する。シンコナアルカロイド塩は、本明細書中に記載の不斉合成において相間移動触媒として機能する。Ｔａｋａｓｈｉ ＯｏｉおよびＫｅｉｊｉ Ｍａｒｕｏｋａ，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，４２２２−４２６６を参照のこと。

ある実施形態において、本発明は、シンコナアルカロイド塩がビス四級であり、式ＩＩの化学構造：

（式中、Ｒ^Ａは、

であり、 Ｒ^Ｂは、水素およびメトキシからなる群から選択され、 Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄはそれぞれ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ_１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここでＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびに、−Ｃ_１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ_１−４アルキル−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ^Ｆから独立に選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^Ｅは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ’およびＣ_１−６アルキルからなる群から選択され、 Ｒ^Ｆは、Ｃ_１−４アルキル、アリール、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_３Ｒ、ＰＲ_３、ＰＯ（ＯＲ）_２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲＲ’）_２、Ｐ（ＯＲ）_２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）_２、ＳｉＲＲ’Ｒ’’、Ｂ（ＯＲ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ_２、ハロゲンおよびＣＦ_３からなる群から選択され、各Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ_２−アリール、−ＣＨ_２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、 各Ｘ_１およびＸ_２は、独立に、ハロゲン化物、ＯＨ、ＨＳＯ_４、ＳＯ_４、ＢＦ_４、ＳｂＦ_６、カルボン酸、炭酸、炭酸水素、ＮＯ_３、スルホン酸、ヘキサフルオロリン酸、リン酸、リン酸水素および過塩素酸からなる群から選択される陰イオンである。）を有する、本明細書中に記載の方法を包含する。

Ｅ^１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ以外である場合、Ｅ^１は、適切な化学反応を利用して、カルボン酸で置き換えられ得るかまたはカルボン酸に変換され得る。このような反応は、当業者にとって周知である。例えば、Ｅ^１がハロゲンである場合、パラジウム触媒カルボニル化またはグリニャール試薬形成と続く二酸化炭素の添加を介してカルボン酸が導入されるか、またはアルコール溶媒中で遷移金属が介在するカルボニル化を介してもまたカルボン酸エステルが導入される。Ｅ^１がエステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’）、−ＣＯＮＲＲ’または−ＣＮである場合、これらの基が加溶媒分解を介してカルボン酸に変換され得る。Ｅ^１が−ＮＲＲ’である場合、ザンドマイヤー反応を介してアミノ基をハロゲンに変換し得るか、または遷移金属介在カルボニル化においてジアゾニウムを介してカルボン酸またはエステルの何れかに直接変換され得る。Ｅ^１が−ＣＨ_２−ＯＲである場合、酸化によりカルボン酸またはエステルを導入し得る。Ｅ^１がＯＲである場合、ＯＲ基は、ハロゲンまたはＯ−スルホナート（トシラート、トリフルラート（ｔｒｉｆｌｕｒａｔｅ）など）に変換され得、次いで遷移
金属介在カルボニル化によってカルボン酸またはエステルの何れかにさらに変換され得る。Ｅ^１がメチルおよびビニルである場合、これらの基は、酸化を介してカルボン酸に変換され得る（ＫＭｎＯ_４、Ｏ_３を含む。）。

別の実施形態において、Ｅ^１はハロゲンである。この実施形態内で、本発明は、式Ｇの化合物のカルボニル化が一酸化炭素とのパラジウム触媒反応を介し、それにより式Ｇの化合物を、パラジウム触媒、第一の塩基および配位子の存在下で一酸化炭素と反応させ、式Ｈの化合物を得る、本明細書中に記載の方法を包含する。本発明の実施形態において、配位子は、ホスフィン配位子である。別の実施形態において、配位子は、ＤＣＰＥおよびＤＣＰＰから選択される。塩基は例えば炭酸カリウムである。

別の実施形態において、本発明は、式Ｇの化合物のカルボニル化（式中、Ｅ^１はハロゲンである。）が、グリニャール試薬形成を介し、それにより式Ｇの化合物をマグネシウムまたはリチウムと反応させて、続いてＣＯ_２および酸と反応させて式Ｈの化合物を得る、本明細書中に記載の方法を包含する。

「カルボン酸に対して可溶化され得る炭素含有置換基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ヘキシル、オクチル、シクロへキシル、ベンジルおよびフェニルである。

「窒素保護基」という用語は、試薬または化学環境から反応において窒素原子を保護する置換基を意味する。窒素保護基は当技術分野で周知であり、例えば、ｔ−ブチル、ビニル、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリアルキルシリル、メトキシメチルエーテル、（２，２，２−トリクロロエトキシ）メチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルが挙げられる。窒素を脱保護するための方法もまた、十分に当業者の技術の範囲内である。ある実施形態において、本発明は、ＰＧが、Ｃ_１−６アルキル、ビニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｌ、アリール、ヘトロアリール（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ）、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、アンスラニルおよびＣ_１−６アルコキシメチルからなる群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）およびトリチルは、メトキシおよびニトロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ_１−６アルコキシメチルは、トリメチルシリルで置換されていてもよく、Ｌは、Ｃ_１−６アルキル、アリールまたはベンジルである、本明細書中に記載の方法を包含する。

「脱離能を有する官能基」という用語は、置換または脱離反応において基質から脱離する原子または原子団、即ち脱離基を意味し、例えばハロゲンおよびスルホナートが挙げられる。ある実施形態において、本発明は、Ｅ^２が、ハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｉ）_４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｉ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｉおよびＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ（式中、Ｒ^ｉおよびＲ^ｉｉは、ＨおよびＣ_１−６アルキルから独立に選択される。）からなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。

別の実施形態において、本発明は、有機相が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ブタノールおよびアミルアルコールからなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。

別の実施形態において、本発明は、無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。

別の実施形態において、本発明は、有機相がトルエンであり、無機塩基が水酸化ナトリウムである、本明細書中に記載の方法を包含する。

別の実施形態において、本発明は、式Ｃの化合物が、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｈ_３ＰＯ_４およびＨＢＦ_４から選択される塩として単離される、本明細書中に記載の方法を包含する。

酸とアミンとの間のアミド結合形成のための条件には、例えば、非反応性溶媒中で、式Ｂ（塩分解（ｓａｌｔ ｂｒｅａｋ）後）およびＣの化合物をアミドカップリング試薬および場合によっては添加物および塩基と反応させることが含まれる。アミドカップリング試薬としては、例えば、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ＳＯＣｌ_２、（ＣＯＣｌ）_２、ＤＣＣ、Ｔ_３Ｐ、ＤＰＰＡなどが挙げられる。添加物としては、ＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＨＯＰＯおよびＨＯＳｕ、ピリジン、ピリジン誘導体などが挙げられる。適切な塩基としては、各Ｒ^ｘが独立に、水素、アルキルおよびアリール、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどである、式Ｎ（Ｒ^ｘ）_３を有するアミンが挙げられる。酸またはエステルとアミンとの間のアミド結合形成のための条件は、混合無水炭酸中間体を介して活性化アシルを利用することも含む。例としては、塩化ピバロイル、クロロギ酸アルキル＋塩基が挙げられる。有機合成におけるペプチドカップリング試薬のさらなる例は当技術分野で周知であり、例えばＨａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６０（２００４）２４４７−２４６７に記載されている。

別の実施形態において、本発明は、式ＩＩのビス四級シンコナアルカロイド塩において、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄが独立にＣ_１−６アルキルまたはベンジルであり、このベンジルのそれぞれのアルキルまたはフェニル部分が、Ｒ^Ｆから独立に選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい、本明細書中に記載の方法を包含する。ある実施形態において、式ＩＩのビス四級シンコナアルカロイド塩、Ｒ^Ｂはメトキシである。別の実施形態において、式ＩＩのビス四級シンコナアルカロイド塩において、Ｒ^Ｆは、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択される。

別の実施形態において、本発明は、ビス四級シンコナアルカロイド塩が、次の式：

のものである、本明細書中に記載の方法を包含する。

別の実施形態において、本発明は、式Ｊの化合物：

（式中、Ｅ^３およびＥ^４は、独立に、脱離能を有する官能基である。）をＲ^４−Ｚ^１またはその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）_２（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｚ^１はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ^５は、独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである。）と反応させて、式Ｋの化合物：

を得て、前記式Ｋの化合物を第一の還元剤と反応させて、式Ｌの化合物：

を得て、アルコール保護基（ＡＰＧ）を前記式Ｌの化合物に導入して、式Ｍの化合物：

を得て、（ｉ）一酸化炭素および水素を用いるパラジウム触媒反応を介した前記式Ｍの化合物の還元的カルボニル化または（ｉｉ）前記式Ｍの化合物をＲ^６−Ｚ^２またはその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２（式中、Ｒ^６はＣ_１−６アルキルであり、Ｚ^２はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ^７は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである。）と反応させて、式Ｎの化合物：

を得ることおよび、式Ｆの化合物を得るための下記の次の段階（ａ）または段階（ｂ）： ・段階（ａ）−第二の塩基の存在下で前記式Ｎの化合物を式Ｏの化合物：

とカップリングさせて、式Ｐの化合物：

を得て、前記式Ｐの化合物を第二の還元剤と反応させ、続いてアルコール脱保護および適切な脱離基Ｅ^２での置き換えを行って、式Ｆの化合物を得るか、または、 ・段階（ｂ）−前記式Ｎの化合物においてアルデヒドをアルコールに還元して式Ｑの化合物：

を生成させ、前記式Ｑの化合物を活性化剤と反応させて、式Ｒの化合物：

（式中、Ｅ^５は、独立に、脱離能を有する官能基である。）を得て、第二の塩基の存在下で前記式Ｒの化合物を式Ｏの化合物とカップリングさせて、式Ｓの化合物：

を得て、続いてアルコール脱保護および適切な脱離基Ｅ^２でのアルコールの置換を行って、式Ｆの化合物を得ることによって、式Ｆの化合物を作製することをさらに含む、本明細書中に記載の方法を包含する。本発明の実施形態において、Ｅ^３およびＥ^４は独立にハロゲンである。

ある実施形態において、本発明は、式Ｎの化合物が、式Ｍの化合物をＲ^６−Ｚ^２またはその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２（式中、Ｒ^６はＣ_１−６アルキルであり、Ｚ^２はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ^７は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである。）と反応させて、式Ｎの化合物を得ることによって作製される、本明細書中に記載の方法を包含する。本発明のある実施形態において、Ｒ^４およびＲ^６は、独立にイソプロピルまたはｓ−ブチルであり、各例の任意選択の塩Ｒ^４−Ｚ^１およびＲ^６−Ｚ^２はリチウムであり、各Ｒ^５およびＲ^７はメチルである。

「アルコール保護基」という用語は、試薬または化学環境からの反応においてアルコール／酸素原子を保護する置換基を意味する。アルコール保護基は当技術分野で周知である。アルコール保護基の導入および除去は、十分に当業者の技術の範囲内である。例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｅｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３^ｒｄ Ｅｄ．，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５を参照のこと。ある実施形態において、本発明は、ＡＰＧが、ＴＨＰ、テトラヒドロフリル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯ
Ｍ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳならびに、ハロゲン、メチル、メトキシおよびニトロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいベンジルからなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。

「還元剤」という用語は、水素を送達可能な物質を意味し、当業者にとって周知である。ある実施形態において、本発明は、第一の還元剤および第二の還元剤が、Ｈ_２、ＨＣＯ_２Ｈ、ＨＣＯ_２ＮＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４およびＬｉＡｌＨ_４からなる群から独立に選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。

別の実施形態において、本発明は、第二の塩基が、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、モルホリンおよびＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。

別の実施形態において、本発明は、第二の塩基が無機塩基である、本明細書中に記載の方法を包含する。

適切な脱離基Ｅ^２でのアルコールの置き換えは、当業者にとって周知の技術により遂行され得る。例えば、塩化チオニルとの反応によって塩化物でアルコールを置き換え得る。「活性化剤」という用語は、脱離基、例えば塩化メシル、塩化トシル、（ＰｈＯ）_２ＰＯＣｌ、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ_２およびホスゲンでアルコールを置き換え可能な物質を意味する。

別の実施形態において、本発明は、次の群から選択される化合物：

または前述のものの何れかの塩を包含する。

本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する一価直線状または分岐状鎖、飽和脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ_１−６アルキル」（または「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルの何れかを指す。別の例として、「Ｃ_１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。別の例として、「Ｃ_１−３アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを指す。

「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（アルキルは上記で定められるとおりである。）を意味する。

「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル（アルキルは上記で定められるとおりである。）を意味する。

「アルケニル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合およびそれ以外には炭素−炭素単結合を有する、一価直線状または分岐状鎖、飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルケニルとしては、例えば、エテニル、１−メチルエチニル、２−プロペネニル、２−ブテニル、１，４−ペンタジエニルなどが挙げられる。

「アルキニル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合およびそれ以外には炭素−炭素二重または単結合を有する、一価直線状または分岐状鎖、飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキニルとしては、例えば２−プロピニル、１−ブチニル、３−ヘキセン−５−イニルなどが挙げられる。

「シクロアルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有するアルカンの何らかの単環式環を指す。したがって、例えば、「Ｃ_３−６シクロアルキル」（または「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルを指し、「Ｃ_３−５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを指す。

「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと呼ばれる。）を指す。

「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびアンスラニルを指す。

「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６員複素環式芳香環を指すか、または（ｉｉ）インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環である。適切な５−および６員複素環式芳香環としては、例えば、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる。）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。特定の関心のあるヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）およびキノキサリニルである。

本発明の範囲内の４から７員の飽和複素環の例としては、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲内の４から７員の不飽和複素環の例（ＨｅｔＢ参照）としては、単結合が二重結合で置き換えられる（例えば炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられる。）前述の文章で列挙される飽和複素環に対応する単不飽和複素環が挙げられる。

上記で列挙される具体的な環は、本発明で使用され得る環に対する限定ではないことを理解されたい。これらの環は単なる代表例である。

特定の内容において明らかに異なることが述べられない限り、本明細書中に記載の様々な環状環および環系の何れかを、何れかの環原子（即ち何れかの炭素原子または何れかのヘテロ原子）においてその化合物の残りの部分に連結させ得るが、ただし、安定な化合物が得られるものとする。

明らかに異なることが述べられない限り、本明細書中で引用される範囲は全て、全てを含む。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するとして述べられる複素環式芳香環は、その環が、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。本明細書中で引用される何れの範囲も、その範囲内に、その範囲内の下位の範囲全てを含むことも理解されたい。したがって、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するとして述べられる複素環は、その態様として２から４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子および４個のヘテロ原子を含有する複素環を含むものとする。別の例として、１から４個の置換基で置換されていてもよいとして述べられるアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１から４個の置換基、２から４個の置換基、３から４個の置換基、４個の置換基、１から３個の置換基、２から３個の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基および１個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールを含むものとする。

何らかの可変要素が、何らかの構成要素において、または本発明の化合物を示し、説明する何らかの他の式において複数回現れる場合、各出現におけるそれの定義は、他の全ての出現でのそれの定義と独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。

明らかに異なることが述べられない限り、指名された置換基による置換は、このような環置換が化学的に許容され、その結果安定な化合物が得られるならば、環中の何れかの原子において許される（例えば、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）。

本発明の化合物は不斉中心を含有し、置換基および置換基パターンの選択の結果としてさらなる不斉中心を含有し得、したがって、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として出現し得る。これらの化合物の異性体型は全て、別個であれ、または混合物中であれ、本発明の範囲内である。

置換基および置換基パターンが、本発明の化合物において互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）の存在を提供する限りは、これらの化合物の全互変異性体型は、個々に存在するのであれ、混合物中に存在するのであれ、本発明の範囲内である。複素環式芳香環の炭素原子においてヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性体ケト型（即ちオキソ置換基）のみが存在する化合物およびケトおよびエノール型が両方とも存在する化合物を含むと理解される。

略語 本明細書を通じて次の略語が使用される。

Ｂｓ＝ベンゼンスルホニル Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＭ＝ベンジルオキシメチル ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＣＰＥ＝１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン ＤＣＰＰ＝１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン ＤＨＰ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン ＤＭＡｃ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩 ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムＨＣｌ ＨＣｌ＝塩酸 ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＰＯ＝２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ＩＰＡまたはｉＰＡ＝イソプロピルアルコール ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル ＬＣＡＰ＝液体クロマトグラフィー面積パーセント ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｓ＝メタンスルホニル ＭＯＭ＝メトキシメチル ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン Ｐｈ＝フェニル ＰＴＣ＝相間移動触媒 ＲＢＦ＝丸底フラスコ ＲＴ＝室温 ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＥＳ＝トリエチルシリル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル ＴＭＳ＝トリメチルシリル Ｔｓ＝トルエンスルホニル 式Ｉの化合物を合成するための以前の方法を下記のスキーム１から１５で示す。

スキーム１は、本発明の化合物を調製するために使用され得るタイプ１．５の３−アミノピペリジノン中間体への経路を説明する。アリールアセトン１．１は、塩基性条件下でヨードアラニン誘
導体１．２を用いてアルキル化されて、ケトエステル１．３を提供し得る。還元的アミノ化と続く環化およびエピマー化により、ラセミ混合物として主にシス−置換ラクタム１．４が提供される。例えば順相液体クロマトグラフィーを用いたキラル分割およびＥｔＯＡｃ中でのＨＣｌによるＢｏｃ保護基の除去により、３−アミノピペリジノン１．５が塩酸塩として与えられる。

タイプ１．５の３−アミノピペリジノン中間体に対する代替的な順序をスキーム２で示す。アンモニアを用いたケトエステル１．３の還元的アミノ化と続くエピマー化によって、殆どシス置換されたラセミ混合物として２．１が提供される。鏡像異性体のキラル分割によって、２．２が提供される。例えば塩基としてのＬｉＨＭＤＳおよびアルキルハロゲン化物またはエポキシドを用いたＮ−アルキル化によって、１．４が得られる。次いで、ＨＣｌを用いたＢｏｃ保護基の除去によって、塩酸塩として１．５が得られる。

タイプ１．５の３−アミノピペリジノン中間体に対する第三の方法をスキーム３で示す。塩基としての炭酸セシウムおよびアルキルハロゲン化物を用いた５−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１）のＮ−アルキル化とそれに続くニトロ化によって、３．２が提供される。次に、アリールボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップリングによって、３．３が得られる。酸性条件下での酸化白金を用いた水素化および殆どシス置換されているラセミ生成物混合物のキラル分割によって、単一の鏡像異性体として１．５が提供される。

タイプ４．４の３−アミノピペリジノン中間体の合成経路をスキーム４で示す。塩基性条件下でヨードアラニン誘導体１．２を用いてアリールアセトニトリル４．１をアルキル化して、シアノエステル４．２を提供し得る。炭素またはラネーニッケル上での水素および水酸化パラジウムを用いた還元的環化、エピマー化およびキラル分割によって、単一の鏡像異性体としてシスラクタム４．３が得られる。次いで、Ｎ−アルキル化およびＢｏｃ保護基の除去により塩酸塩として４．４が得られる。

スキーム５は、タイプ４．４の３−アミノピペリジノン中間体に対する代替的経路を説明する。アリールアセトニトリル５．１を、高温でアクリラート５．２と縮合させて、４−シアノブタノアートエステル５．３を与え得る。ラネーニッケル触媒およびアンモニアのエタノール性溶液を用いたニトリル５．３の水素化によって、対応するアミン生成物が得られるが、これは一般にインサイチュで環状化して、ピペリジノン５．４を提供する。ラクタム５．４のＮ−アルキル化は、有機合成の技術分野の熟練者にとって公知の様々な方法により遂行され得、条件の的確な選択は、アルキル化剤、Ｒ^１Ｘの性質によって影響される。Ｅｖａｎｓおよび共同研究者（Ｅｖａｎｓら（１９９０）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２，４０１１−４０３０）により記載されるものと同様の方法を用いて、得られる置換ラクタム５．５の求電子性アジ化を遂行して、ジアステレオマーの混合物としてアジド５．６を提供し得、これをクロマトグラフィーにより分離し得る。アジド５．６の所望のシスジアステレオマーをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートの存在下で触媒的水素化により還元し、対応するＢｏｃ−保護化アミン５．７を得ることができ、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣを用いた鏡像異性体の分離により、（３Ｓ，５Ｓ）−異性体５．８が導かれる。最後に、標準的な脱保護によって、塩酸塩として所望の３−アミノピペリジノン中間体４．４が得られる。

３−アミノ−６−メチル−５−アリールピペリジン−２−オン、例えば１．５などを調製するために特に有用である、関心のある３−アミノピペリジノン中間体に対する別のアプローチをスキーム６で概説する。塩基性条件下での適切な求電子（Ｒ^１Ｘ）での処理によって、ピリジン−２（１Ｈ）−オン３．１をＮ−置換ピリジノン６．１に変換し得る。次に、ピリジノン６．１をボロン酸６．２とのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングに供し得、得られた５−アリールピリジノン６．３は、例えば酸化白金（ＩＶ）触媒を用いて水素化され、対応する５−アリールピペリジノン６．４を得ることができるが、通常これは主にシス異性体として得られる。スキーム５で記載されるものと同様の方法を用いて、ピペリジノン６．４のさらなる加工が達成され得る。具体的に、求電子性アジ化とそれに続くワンポット還元およびＢｏｃ保護によって、カルバマート６．６が導かれ、キラルクロマトグラフィーを用いて所望の鏡像異性体が得られ得る。いくつかのケースにおいて、粗製生成物のシリカゲルクロマトグラフィー後、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−および（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−異性体のラセミ混合物としてアジド６．５の所望のジアステレオマーを単離し得、スキーム６で概説されるようにこの混合物を加工し得る。他のケースにおいて、対応するカルバマート６．６に対してアジド６．５のジアステレオマーの混合物を採ることは有利であり得る。ＥｔＯＨ中の炭酸カリウムなど、塩基性条件下でカルバマート６．６ジアステレオマーの混合物をエピマー化し、所望の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−および（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−異性体が顕著に豊富である混合物を得ることができ、本明細書中で概説されるような関心のある鏡像異性体を得るために、さらなる精製を使用し得る。

アザオキシインドールピリジン酸中間体７．４に対する合成経路をスキーム７で示す。調製が国際公開第２００８／０２０９０２号パンフレットで記載されているアミノピリジン７．１のジアゾ化とそれに続くＮａＮＯ_２存在下でのヨウ化カリウムでの処理によって、ヨウ化物７．２が提供される。次にメタノール中のパラジウム触媒カルボニル化によって、エステル７．３が得られ、これを水酸化ナトリウムによりけん化して、７．４が与えられ得る。

アザオキシインドールピリジン酸中間体７．４の代替的な合成をスキーム８で示す。二塩基酸８．１のエステル化と続く臭素化によって８．２が提供される。次に、水素化ホウ素ナトリウムでの還元によってジオール８．３が与えられる。８．３から生成されるビス−メシラートでの保護化アザオキシインドール８．４のアルキル化によって、スピロ環８．５が得られる。メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化とそれに続くキラル分割によって、単一の鏡像異性体としてエステル８．６が得られる。次に、酸性条件下でのＳＥＭ保護基の除去および水酸化ナトリウムを用いたエステルの加水分解によって７．４が提供される。

ジアザオキシインドールカルボン酸中間体９．７に対する合成経路をスキーム９で示す。酸９．１のエステル化に続いて、パラジウム触媒下でのビニル化が行われ、ジビニルピリジン９．２が得られる。次に、ホウ化水素還元的処理でのオゾン分解によって、ジオール９．３が得られる。メシル化および塩化ナトリウムでの処理後、塩基性条件下で、オキシインドール９．５を用いて、得られるジクロロ中間体９．４をアルキル化し、鏡像異性体のキラル分割後、スピロ環９．６が与えられる。緩衝化水素化条件下での脱塩素および酸性脱保護によって、酸９．７が与えられる。

本明細書中に記載の中間体の有用な誘導体は、十分に先例のある方法を用いて調製し得る。１つのこのような例をスキーム１０で示すが、ここで、アザオキシインドール中間体７．４が対応するニトリル誘導体１０．２に変換され、本発明の化合物を調製するためにこれを使用し得る。三フッ化ホウ素二水和物中でのＮ−ブロモスクシンイミドでの７．４の臭素化によって、ブロモ誘導体１０．１が提供され、示されるようにシアン化亜鉛およびパラジウム触媒を用いて所望のニトリル１０．２に変換され得る。

アザオキシインドールインダン酸中間体１１．１７に対する合成経路をスキーム１１で示す。触媒として炭素上でパラジウムを用いた二塩基酸１１．１のエステル化とそれに続く水素化によって、アニリン１１．２が提供される。加熱を伴う塩基性条件下でのジベンジル化によって、１１．３が得られ、ＬｉＡｌＨ_４でのジエステルの還元によってジオール１１．４が与えられる。塩化チオニルによる塩素化によって、塩化ベンジル１１．５が提供される。ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いた臭化物１１．６のパラジウム触媒アミノ化によって、１１．７が与えられる。ｎ−ヘキシルリチウムおよびクロロギ酸メチル（２ｘ）による連続処理によって、アザオキシインドールエステル１１．８が得られる。シンコニジン由来触媒１１．１２（臭化ベンジル１１．１１でのシンコニジン１１．１０のアルキル化を介して調製）の存在下での塩基性条件下における塩化ベンジル１１．５によるアルキル化によって、スピロ環１１．１３が得られる。加熱を伴うメタンスルホン酸を用いたアザオキシインドールの脱保護および標準的な水素化条件下での脱ベンジル化によって、アニリン１１．１４が提供される。ジアゾ化と続くヨウ化カリウムによる処理によって、ヨウ化物１１．１５が提供される。次に、メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化によってエステル１１．１６が得られ、これを水酸化ナトリウムでけん化して１１．１７が与えられ得る。

アザオキシインドールピリジン酸中間体１１．１７の代替的な合成をスキーム１２で示す。臭化ジベンジル１２．１でのアザオキシインドールエステル１１．８のアルキル化と続く鏡像異性体のキラル分割によって、エステル１２．２が提供される。加熱を伴うメタンスルホン酸を用いたアザオキシインドールの連続的な脱保護およびエステルの加水分解によって１１．１７が提供される。

ジアザオキシインドールカルボン酸中間体１３．４に対する合成経路をスキーム１３で示す。塩基性条件下でのオキシインドール９．５でのジブロミド１２．１のアルキル化および続くキラル分割によって、スピロ環１３．２が得られる。次に、緩衝化水素化状態下での脱塩素およびエステル加水分解によって酸１３．４が得られる。

本明細書中に記載の中間体の有用な誘導体は、十分に先例がある方法を用いて調製し得る。１つのこのような例は、アザオキシインドール中間体１１．１７が対応するニトリル誘導体１４．２に変換され、これが本発明の化合物を調製するために使用され得る、スキーム１４で示す。酢酸中での臭素での１１．１７の処理によって、ブロモ誘導体１４．１が提供され、これは、示されるように、シアン化亜鉛およびパラジウム触媒を用いて所望のニトリル１４．２に変換され得る。

スキーム１５は、この例においてはアミド１５．３を生成させるための、１５．１などの３−アミノピペリジノン中間体およびカルボン酸中間体１５．２のカップリングのために使用し得る条件を示す。これらの標準的なカップリング条件は、本発明の化合物を調製するために使用される方法の代表例である。

ラクタム中間体を合成するための以前の方法は１以上の欠点があり：キラル−ＨＰＬＣ、結晶化によるジアステレオ混合物の分離および／または費用のかかるＰｔＯ_２によってラセミ混合物が分離された。本発明の方
法は、Ｃ５およびＣ６位において高いジアステレオ選択性をもたらすトランスアミナーゼにより誘導される動的速度論的分割を利用する。Ｎ−モノ−トリフルオロエチル化を発見し、開発した。アリールアルデヒド誘導体の存在下での結晶化によって、アミンのα位でのシスおよびトランス異性体をうまく調節した。全体に、合成段階はより短く、実際的であり、効率的であり、収率が劇的に向上する。

［実施例１］ イソプロピル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチルスルホニルオキシ）プロパノアート（２）

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンイソプロピルエステル１（１２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）^＊およびメタンスルホニルクロリド（４．０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（７．２ｍＬ）を氷浴下でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで撹拌しながら１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、固形物として２（１４．５ｇ、９１．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ５．４５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １６８．０，１３５．１，８０．６，７０．５，６９．１，５３．３，３７．４，２８．３，２１．７，２１．６；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_１２Ｈ_２３ＮＯ_７Ｓに対する計算値 ３４８．１０８７（Ｍ＋Ｎａ）；実測値３４８．１０９７。

^＊１の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３，６８２５−６８３７ ６８２５で報告された。

イソプロピル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパノアート（３）

アセトン（３．１４Ｌ）中の２（３９２ｇ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５４２ｇ）を添加した。反応温度を１７℃から２９℃に上昇させた。反応混合物を週末にわたり室温に維持した。混合物をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄した。ろ液および洗浄した液を合わせ、濃縮した。残渣をＭＴＢＥおよび少量のチオ硫酸ナトリウム入りの水で処理した。有機層を水で洗浄し、油状物質になるまで濃縮した。５℃で少量の結晶種入りの水（２Ｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物に油状物質をゆっくりと入れた。結晶をろ過し、乾燥させて３（４００ｇ、９３％収率）を得た。

イソプロピル４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサノアート（５）およびイソプロピル４−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサノアート（６）

ＤＭＦ（８５０ｍＬ）中の４（５１．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、３（８８ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５℃に冷却し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４０ｇ）を一度に添加した。懸濁液を１５℃に温め、この温度で２．５時間撹拌した。さらなるＣｓ_２ＣＯ_３（２５ｇ）を入れ、混合物をさらに８時間、またはＨＰＬＣ分析によって変換が９５％を超えたことが示されるまで撹拌した。次に、そのバッチを５から２０℃で２ＮＨＣｌ（８５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（９００ｍＬ）の混合液中に入れてゆっくりと不活性化した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３溶液（４００ｍＬ）で２回洗浄した。所望の生成物５（９０％ＬＣ純度）を含有する得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（１Ｌ）中で溶解させた。この溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｇ）、ギ酸カリウム（３４ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）を添加した。混合物を６０℃まで温め、２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をろ過した。ろ液のＨＰＬＣ分析から、この溶液が６（５４．７ｇ、９５ｗｔ％、６２％収率）を含有したことが示された。粗製生成物を、さらに精製することなく次の段階で直接使用した。化合物６は、溶出剤として酢酸エチルおよびヘプタン（１：１０）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に分離可能なジアステレオマー６−１および６−２の２つのペアの混合物である。６−１：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；６−２：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ １Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ６−１：Ｃ_２０Ｈ_２９ＮＯ_５に対する計算値 ３８６．１９３８（Ｍ＋Ｎａ）；実測値３８６．１９４７。

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アクリラート（７）

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１（１０．０５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷下でＭｓＣｌ（４．１２ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応温度を０から５℃の間に維持しながら、滴下漏斗を介して３０分間にわたりトリエチルアミン（１４．１６ｍＬ、１０２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了したら、冷却槽を取りはずし、黄色の不均一な反応混合物をＮ_２下で一晩室温で熟成させた。反応混合物を氷冷水（１Ｌ）およびＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、１Ｍクエン酸（７５０ｍＬ）、水（１Ｌ）および次いで１０％ＮａＣｌ水（１Ｌ）で洗浄した。有機溶液は７（８．６５２ｇ、９３％収率）を含有した。＜４０℃で溶媒をＤＭＳＯに交換し、溶液を次の段階で直接使用した。

イソプロピル４−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサノアート（６）

室温で１．０５当量のフェニルアセトンとともに０．５当量のＣｓ_２ＣＯ_３の存在下でＤＭＳＯ中の７から化合物６を７９％収率で調製した。

ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニルピペリジン−３−イルカルバマート（８）

オーバーヘッド撹拌、温度調節、ｐＨプローブおよび塩基添加ライン付きの５Ｌ ＲＢＦに、四ホウ酸ナトリウム十水和物（２６．７ｇ）およびＤＩ水（１．４Ｌ）を添加した。固形物を全て溶解させた後、イソプロピルアミン（８２．８ｇ）を添加した。６ＮＨＣｌを用いて緩衝液のｐＨをｐＨ１０．５に調整した。緩衝液を室温に冷却した。次に、ピリドキサル−５−ホスファート（２．８ｇ）および配列番号１（７０ｇ）を添加し、室温でゆっくりと溶解させた。

油状物質（１９７．９ｇ、７０．７ｗｔ％ケトエステル６（１４０ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を含有）をＤＭＳＯ（１．４Ｌ）中で溶解させた。５から１０分間にわたり溶液をフラスコに添加し、反応物を５５℃に加熱した。手持ち式のｐＨメーターに従いｐＨを１０．５に調整し、８Ｍイソプロピルアミン水を用いて自動ｐＨ調整装置により一晩調整した。反応物を２４時間熟成させた。ＨＰＬＣによって＞９５Ａ％変換を確認した後、最初にｉＰＡ：ＩＰＡｃ（３：４、２．８Ｌ）の混合液を添加し、２０分間撹拌することによって反応物を抽出した。相を分離し、ｉＰＡ：ＩＰＡｃ（２：８、２．８Ｌ）の混合液で水層を逆抽出した。相を分離し、有機層を合わせ、ＤＩ水（０．５Ｌ）で洗浄した。有機層中のＨＰＬＣに基づくアッセイ収率は、Ｃ５およびＣ６位で＞６０：１ｄｒで８（１１４．６ｇ）であった。Ｃ２位の立体異性体の比率は、約１：１であった。抽出物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で溶解させた。有機溶液を水で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、濃縮し、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘキサン（２：３）から結晶化させた。結晶を室温でろ過し、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘキサン（２：３）で洗浄し、乾燥させ、ラクタム８（９９．６ｇ、８０．０％）のシスおよびトランス混合物（約１：１．２）を結晶として得た。

シス：トランス（約１：１．２）混合物であるが、ＮＭＲ積分は、１：１として報告された（プロトン数カウントに対して）Ｍｐ８７−９０．９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ΜΗｚ）：δ ７．４０−７．２０（ｍ，８Ｈ，ｃｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ，ｃｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓ）；６．５６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），６．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ，ｃｉｓ），５．５７（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓ），５．３４（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），４．３３−４．１５（ｍ，２Ｈ，ｃｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓ），３．９３（ｍ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），３．８１（ｍ，１Ｈ，ｃｉｓ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），２．７４（ｍ，ｌＨ，ｃｉｓ），２．５７（ｍ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０，４．４Ｈｚ，ｔｒａｎｓ），２．０７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓ），１．４６（ｓ，９Ｈ，ｃｉｓ），１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔｒａｎｓ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ｔｒａｎｓ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ｃｉｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７１．５２（ｃｉｓ），１７１．４６（ｔｒａｎｓ），１５６．０４（ｃｉｓ ｏｒ ｔｒａｎｓ），１５５．９３（ｃｉｓ ｏｒ ｔｒａｎｓ），１４０．８（ｃｉｓ），１３９．９（ｔｒａｎｓ），１２８．８（ｔｒａｎｓ），１２８．７（ｃｉｓ），１２８．６（ｔｒａｎｓ），１２８．１（ｃｉｓ），１２７．２５（ｔｒａｎｓ），１２７．１８（ｃｉｓ），７９．９８（ｔｒａｎｓ），７９．９１（ｃｉｓ），５２．４（ｔｒａｎｓ），５１．８（ｂｒｏａｄ，ｃｉｓ），５１．７（ｃｉｓ），４９．０（ｂｒｏａｄ，ｔｒａｎｓ），４２．１（ｃｉｓ），４１．９（ｔｒａｎｓ），３２．４（ｂｒｏａｄ，ｔｒａｎｓ），３０．１（ｃｉｓ），２８．５７（ｃｉｓ ｏｒ ｔｒａｎｓ），２８．５３（ｃｉｓ ｏｒ ｔｒａｎｓ，１８．３（ｃｉｓ），１８．１（ｂｒｏａｄ，ｔｒａｎｓ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値 ３２７．１６７９（Ｍ＋Ｎａ）；実測値３２７．１６９６。

ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９）およびｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバマート（１０）

反応温度を１５から２０℃の間に維持しながら、約１５分間にわたり、無水ＴＨＦ（３．８Ｌ）中の８（４８０ｇ、１．５８ｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン中のリチウムｔｅｒｔ−アモキシド溶液（５１２ｍＬ、３．１Ｍ、１．５８ｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を０から２℃の間の温度に冷却した。反応温度を０から３℃の間に維持しながら、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３６８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を１５分間にわたり添加した。溶液を０℃で１５分間かき混ぜた。反応温度を０から３℃の間に維持しながら、３０分間にわたり、滴下漏斗を通じて混合物にＤＭＰＵ（３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で２．５時間かき混ぜた。反応温度を０から３℃の間に維持しながら、さらなる２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１８２ｇ、０．７９ｍｏｌ）を１０分間にわたり混合物に添加し、続いてさらなる３．１Ｍリチウムｔｅｒｔ−アモキシド溶液（１０４ｍＬ）を添加した。そのバッチを０℃でさらに２．５時間かき混ぜた。この混合物を１５℃未満のヘプタン（４．８Ｌ）、水（３．４Ｌ）および２ＮＨＣｌ溶液（２８０ｍＬ）の混合液に入れて不活性化した。相を分離した。水相をヘプタン（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２Ｌ）で洗浄した。２５から５０℃の間で真空下で約１Ｌの体積まで溶液を濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルを用いて粗製物質を短いシリカゲルプラグに通過させた。５０℃未満の温度で蒸留が停止するまで、得られた溶液を真空下で濃縮し、ＩＰＡｃ（２Ｌ）中で溶解させ、次の処理段階のために使用した。シスおよびトランス異性体両方に対する９のアッセイ収率は、約８：１の比率で８５％であった。

溶出剤として酢酸エチルおよびヘプタンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって９の分析上純粋なシスおよびトランス異性体を分離した。９（ｃｉｓ）：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７０．３，１５５．９，１４０．０，１２８．６，１２７．６，１２７．１，１２４．６（ｑ，Ｊ＝２７９Ｈｚ），７９．７，５８．７，５２．２，４５．３（ｑ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ），４１．９，２８．３，２７．４，１３．４；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値 ３８７．１８９０（Ｍ＋Ｈ）；実測値３８７．１８９９。９（ｔｒａｎｓ）：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ ２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７０．２，１５５．９，１３９．６，１２８．７，１２７．９，１２７．４，１２４．３（ｑ，Ｊ＝２７９Ｈｚ），８０．０，５９．６，４９．１，４６．９（ｑ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ），４２．１，２８．３，２５．３，１３．４；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値 ３８７．１８９０（Ｍ＋Ｈ）；実測値３８７．１９０１。

（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−アミニウム４−ニトロベンゾアート（１１）

ｉＰＡＣ（８ｍＬ）中の上記実験から得られた粗製物質９（１０ｇアッセイ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了（＞９９％）するまで混合物を５０から６０℃で３時間撹拌した。溶液を１５から２０℃に冷却し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水、続いて水で洗浄した。水層をｉＰＡｃ（５ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、５５から６０℃に加熱した。４−ニトロ安息香酸（３．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと２０分で添加した。混合物を室温にゆっくりと冷却した。５−ニトロ−２−ヒドロキシルベンズアルデヒド（５０ｍｇ）を添加し、そのバッチを少なくとも１２時間かき混ぜた。混合物をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、結晶として１１を得た。ＭｅＣＮ中のスラリーを１１のさらなる精製に移してもよい。単離収率は９０％であった。Ｍｐ２０５−２０８℃；^ｌＨ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３７６ＭＨｚ）：δ−６９（ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）：δ １６８．７，１６７．３，１４８．３，１４３．８，１４０．１，１３０．１，１２８．６，１２７．４，１２７．０，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２８０．９Ｈｚ），１２２．８，５８．７，４９．８，４４．５（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），４０．６，２５．３，１３．２。

（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−２−オン（１２）

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の８（２０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（０．５２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（６．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）を１６℃で添加した。混合物を１６℃で１５分間撹拌し、続いてトリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２０．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１６℃で１８時間撹拌した。次に、トルエン（７０ｍＬ）、続いて０．５ＮＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応混合物を不活性化した。水層を分離し、トルエン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、ＨＰＬＣによって８７％の９、６％の１０および６％の８を含有し、所望の生成物９に対する収率は８７％であった。次に、ＨＰＬＣ分析によって、未反応８中の選択的なＢｏｃ基の除去が完了したことが示されるまで、３ＮＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．８ｇ）とともに有機層を約３時間撹拌した。水層を除去した。次に、９および１０を含有する有機層を真空下で６０℃にて濃縮し、溶媒の殆どを除去した。残渣をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）中で溶解させ、５ＮＨＣｌ溶液（６５ｍＬ）を添加した。１０がほぼそのままでありながら９の脱保護が完了するまで、２相性溶液を５０℃で約５時間、激しく撹拌した。混合物へのヘプタン（３０ｍＬ）の添加後、４５℃で有機層を分離した。水層を水（６０ｍＬ）で希釈し、得られた水および４５℃でヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。次に、水溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と混合し、混合物のｐＨが約１０になるまで、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液は、次の反応に適切であった。この溶液は、２つのジアステレオマー（シスおよびトランス）の４：１の比率の混合物として９７％ＬＣ純度で１２（１５．６ｇ、８から８３％）を含有した。

（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−アミニウム４−メチルベンゾアート（１３）

ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）中の４−メチル安息香酸（６．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロサリチルアルデヒド（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭＴＢＥ（約１５０ｍＬ）中の１２（１３．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間にわたり添加した。得られた懸濁液を５０℃で約３時間かき混ぜた。−５℃で１時間にわたり冷却した後、固形物をろ過により回収した。ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中で乾燥させ、９９．５％ＬＣ純度および９９．６％ｄｅで１３（１７．６ｇ、８６％）を結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），６．０（ｂｒ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）：δ １７２．４，１６８．５，１４２．１，１４１．１，１３０．９，１２９．７，１２９．２，１２９．０，１２８．０，１２５．５（ｑ，Ｊ＝２７９Ｈｚ），５９．１，５１．６，４５．１（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），４１．６，２８．０，２１．５，１３．９。

（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物（１５）

ｉＰＡｃ（４．６Ｌ）中の１１（４６５ｇ、９６％ｗｔ、０．９９ｍｏｌ）の懸濁液に、５％Ｋ_３ＰＯ_４水（４．６Ｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、５％Ｋ_３ＰＯ_４水（４．６Ｌ）で２回洗浄し、真空下で濃縮し、アセトニトリル（１．８Ｌ）中で溶解させた。

別のフラスコに、１４（３０３ｇ、９１．４ｗｔ％）、アセトニトリル（１．８Ｌ）および水（１．８Ｌ）を添加し、続いて１０Ｎ ＮａＯＨ（９９ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、この混合物に上記で調製したキラルアミン溶液を入れ、容器をアセトニトリル（９００ｍＬ）ですすいだ。ＨＯＢＴ水和物（１６４ｇ）、続いてＥＤＣ塩酸塩（２８３ｇ）を入れた。混合物を室温で２．５時間かき混ぜた。混合物に、ｉＰＡｃ（４．６Ｌ）を添加し、有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ_３水（２．３Ｌ）で、続いて１５％クエン酸水（３．２Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水（１．２Ｌ）の混合液で洗浄した。得られた有機層を最終的に５％ＮａＨＣＯ_３水（２．３Ｌ）で洗浄した。５０℃未満で有機溶液を濃縮し、メタノール（２．３Ｌ）中で溶解させた。約２ｇの結晶種入りの水（６Ｌ）およびメタノール（６００ｍＬ）の混合液にこの溶液をゆっくりと添加した。そして、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。結晶をろ過し、水／メタノール（４Ｌ、１０：１）ですすぎ、室温で窒素気流下で乾燥させ、三水和物として１５（５７６ｇ、９７％収率）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｑ，Ｊ＝９．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ １８１．４２，１７０．６３，１６６．７３，１６６．６３，１５６．９０，１４８．５５，１４８．０８，１４１．７４，１３５．７７，１３２．０８，１３１．０９，１３０．０８，１２９．６６，１２９．５６，１２８．７８，１２８．０７，１２６．２５（ｑ，Ｊ＝２８０．１Ｈｚ），１１９．４１，６０．１４，５３．０７，５２．００，４６．４１（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），４５．１８，４２．８０，４１．７２，２７．７９，１３．４６；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３に対する計算値５５０．２０６１（Ｍ＋Ｈ）：実測値５５０．２０５９。

１５に対する代替手順：

ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）中の１３（１０ｇ、９８ｗｔ％、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．６ＮＨＣｌ（４２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、さらなる０．６ＮＨＣｌ（８ｍＬ）で抽出した。合わせた水溶液をＭＴＢＥ（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。得られた水溶液にアセトニトリル（３５ｍＬ）および１４（６．６６ｇ、９９ｗｔ％）を添加した。得られた懸濁液に対して、２９％ＮａＯＨ溶液でｐＨ６に中性化した。ＨＯＰＯ（０．２６ｇ）、続いてＥＤＣ塩酸塩（５．３４ｇ）を添加した。変換が完了（＞９９％）するまで、混合物を室温で６から１２時間撹拌した。エタノール（３０ｍＬ）を添加し、混合物を３５℃に加熱した。得られた溶液を２時間にわたり、エタノール（１０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および１５の結晶種（０．４ｇ）を含有する別の三つ口フラスコに添加した。同時に、混合物に水（７０ｍＬ）も添加した。次いで懸濁液を３０分間にわたり５℃に冷却し、ろ過した。エタノール／水（１：３、４０ｍＬ）の混合液でケーキを洗浄した。ケーキを真空オーブン中で４０℃で乾燥させ、結晶として１５の三水和物（１３．７ｇ、９５％）を得た。

［実施例２］ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセトアミド（１７）

ｉＰＡｃ（９５１ｍＬ）中のＤＭＦ（５８．１ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷下でＰＯＣｌ_３（５５．９ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴下で１時間熟成させた後、酸１６（９５ｇ、５００ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加した。溶液を氷冷下で３０分間撹拌した。この溶液を８℃未満で水（９５１ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（２５４ｇ、１．８３５ｍｏｌ）およびＮＨＭｅ（ＯＭｅ）ＨＣｌ（７３．２ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間にわたり添加した。８℃未満で３０分間熟成させた後、有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で２回および飽和ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、真空下で濃縮して、油状物質として１７（１１７．９ｇ、９７．７ｗｔ％、９９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）；δ ７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６．６ＭＨｚ）；δ−１２０．４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．７Ｈｚ），−１３７．９（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，２．７Ｈｚ），−１４３．５（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，１５．１Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）；δ １６９．４，１５６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，６．２，２．７Ｈｚ），１４９．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９，１４．４，８．４Ｈｚ），１４７．１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，１３．１，３．５Ｈｚ），１１５．５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，９．９，１．５Ｈｚ），１３３．４（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，１６．４Ｈｚ），１１０．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，６．７，４．１Ｈｚ），３２．４（ｂｒｏａｄ），２６．６（ｍ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_１０Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_２に対する計算値２３４．０７３６（Ｍ＋Ｈ）；実測値２３４．０７４６。

１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オン（１８）

ＣｅＣｌ_３（４３８ｇ、１７７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２Ｌ）の混合物を約２時間、４０℃に加熱し、次いで５℃に冷却した。５から９℃でＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、３．４Ｌ）を入れ、次いでこれを１６℃に温め、１時間保持した。懸濁液を−１０から−１５℃に再冷却した。１５分間にわたりＴＨＦ（２．４Ｌ）中１７（１．１９ｋｇ）の溶液をこの懸濁液に入れた。反応完了確認後、反応混合物を５から１０℃の塩酸（２Ｎ、８．４Ｌ）およびＭＴＢＥ（５Ｌ）の冷溶液に移した。水相を分離し、有機層を５％Ｋ_２ＣＯ_３水（６Ｌ）および、次に１０％ＮａＣｌ水（５Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、９５％収率で粗製１８（９１７ｇ、＞９９ｗｔ％）を得た。さらに精製することなく粗製１８を次の段階で使用した。分析上純粋な１８をシリカゲルカラムによって得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）；δ ７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６．６ＭＨｚ）；δ−１２０．３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．５Ｈｚ），−１３７．８（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，２．５Ｈｚ），−１４３．０（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１５．３Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）；δ ２０２．２，１５６．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，６．３，２．９Ｈｚ），１４８．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９，１４．４，８．６Ｈｚ），１４７．０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，１３．１，３．５Ｈｚ），１１５．７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１０．５，１．２Ｈｚ），１１２．８（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１７．０Ｈｚ），１１０．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，６．７，４．１Ｈｚ），３７．２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２９．３。

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（１９）

ＭＴＢＥ（１．８Ｌ）中の１８（１９５ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に、臭化亜鉛（６７ｇ、０．３０ｍｏｌ）、続いて２（３９０ｇ、１．２ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応温度を４０℃未満に維持しながら、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（２９０ｇ、３．６ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた混合物を３５℃で２４時間撹拌し、０℃の２ＮＨＣｌ（５．６Ｌ）およびヘプタン（５Ｌ）の混合液に入れて不活性化した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ_３水（５Ｌ）で２回洗浄した。得られた有機溶液を真空下で濃縮した。残渣をヘプタン（２Ｌ）中で溶解させ、溶液を再び真空下で濃縮した。得られた油状物質をＤＭＳＯ（２．５Ｌ）中で溶解させ、さらに精製することなく、この溶液を次の段階で使用した。ＨＰＬＣ分析によって、この溶液が、５％の出発物質１８とともに主要な構成要素として所望の生成物１９（２９０ｇ、６７％収率）を含有したことが示された。溶出剤として酢酸エチルおよびヘプタン混合液を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、ジアステレオマーの１ペアとしての分析上純粋な生成物１９を単離した。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_３ＮＯ_５に対する計算値４１８．１８３６（Ｍ＋Ｈ）；実測値４１８．１８４９。

ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２０）

オーバーヘッド撹拌、温度調節、ｐＨプローブおよび塩基添加ライン付きの０．５Ｌ円筒状Ｓｉｘｆｏｒｓ反応装置に、四ホウ酸ナトリウム十水和物（３．１２ｇ）およびＤＩ水（１６３ｍＬ）を添加した。固形物を全て溶解させた後、イソプロピルアミン（９．６３ｇ）を添加した。６ＮＨＣｌを用いて、緩衝液のｐＨをｐＨ１０．５に調整した。緩衝液を室温に冷却した。次いで、ピリドキサル−５−ホスフェート（０．３３ｇ）および配列番号１（８．１５ｇ）を添加し、室温でゆっくりと溶解させた。

粗製ケトエステル１９（２３．６ｇ、６９ｗｔ％、１６．３ｇアッセイ、３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６３ｍＬ）中で溶解させ、反応装置に５から１０分間にわたり溶液を添加した。次いで、反応物を５５℃に加熱した。手持ち式のｐＨメーターに従い、ｐＨを１０．５に調整し、８Ｍイソプロピルアミン水を用いて自動ｐＨ調整装置により一晩調整した。反応物を２７．５時間にわたり熟成させた。

ＨＰＬＣによって＞９５Ａ％変換を確認した後、最初にｉＰＡ：ｉＰＡｃ（３：４、３５０ｍＬ）の混合液を添加し、２０分間撹拌することによって、反応物を抽出した。相を分離し、ｉＰＡ：ｉＰＡｃ（２：８、３５０ｍＬ）の混合液で水層を逆抽出した。相を分離した。有機層を合わせ、ＤＩ水（９０ｍＬ）で洗浄した。有機層におけるＨＰＬＣに基づくアッセイ収率は、２０（９．８６ｇ、７０．５％アッセイ収率）であり、Ｃ５およびＣ６位で＞６０：１ ｄｒであった。

ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２１）

ｉＰＡｃおよびｉＰＡ（１．８３ｗｔ％、９．９ｋｇ；１８１ｇ混合物としてのアッセイ）の混合液中の粗製シスおよびトランス混合物２０の溶液を真空下で濃縮し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３．６Ｌ）中で溶解させた。この溶液に、室温でｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（６６．６ｇ、０．５９４ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３．５Ｌ）に注ぎ、有機層を分離し、１５ｗｔ％のＮａＣｌ水（３．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を６０℃でｉＰＡｃ（２７５ｍＬ）およびヘプタン（９００ｍＬ）とともに懸濁した。懸濁液を１℃にゆっくりと冷却した。固形物をろ過し、ｉＰＡｃおよびヘプタン（１：３）ですすぎ、乾燥させ、結晶として２１（１６６ｇ、９３ｗｔ％；８５％）を得た。Ｍｐ １７６−１７９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．
０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）：δ−１１７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），−１３５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），−１４２（ｄｄ，Ｊ＝２０，１４Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７１．１，１５６．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，６．４，２．８Ｈｚ），１５５．８，１４９．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４８，１４．４，８．８Ｈｚ），１４７．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１４．２，３．８Ｈｚ），１１８．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１４．５Ｈｚ），１１５．９（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．４Ｈｚ），１１１．０（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．４，６．０，４．３Ｈｚ），７９．８，５１．４，４９．５，３４．１，２９．３，２８．３，１８．０；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値３８１．１３９６（Ｍ＋Ｎａ）；実測値３８１．１４１０。

ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２２）

ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２１（１０ｇ、８７％純度、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃でｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（２．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を０から５℃の間に冷却し、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応温度を５℃未満に維持しながら、１５分間にわたりＤＭＰＵ（７ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した後、さらなるｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（０．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに９０分間熟成させた。０．２ＮＨＣｌ（７０ｍＬ）を用いて混合物を不活性化し、続いてヘプタン（８０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をヘプタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１５％クエン酸水（５０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ_３水（５０ｍＬ）で洗浄した。４０℃で溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物質をｉＰＡｃ（３０ｍＬ）中で溶解させた。溶液をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。ＨＰＬＣ分析から、この溶液が４％の出発物質２１および８％のＮ，Ｎ’−アルキル化化合物とともに２２（９．８ｇ、６．５：１の比率のシスおよびトランス混合物として９２％）を含有したことが示された。溶出剤として酢酸エチルおよびヘプタンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分析上純粋な２２（シス異性体）を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｏａｄ，ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７０．２，１５６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，６．３，２．７Ｈｚ），１５６．０，１４９．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５１，１４．８，８．８Ｈｚ），１４７．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４６，１３．９，３．６Ｈｚ），１２４．５（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１７．６（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，３．７Ｈｚ），１１６．４（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１０．４Ｈｚ），１１１．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．８，６．４，４．１Ｈｚ），５６．６，５２．８，４５．３（ｑ，Ｊ＝３４．２Ｈｚ），３５．２，２８．７，２８．３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），１４．６；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値：４４１．１６０７；実測値４４１．１６１７。

（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−アミニウム−（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパノアート（２３）

前の段階から得られた２２（アッセイして５２９ｇ、１．２ｍｏｌ）のｉＰＡｃ溶液をｉＰＡｃで６Ｌに希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドリド（ｍｏｎｏｈｙｄｒｉｄｅ）（３４３ｇ、１．８ｍｏｌ）を添加し、溶液を５５℃に加熱した。４時間後、反応が完了した（＞９９％変換）。１５から２５℃に冷却した後、この溶液にＫ_２ＣＯ_３水（３Ｌの水中５３０ｇ）を入れた。水層を分離し、ｉＰＡｃ（２Ｌ）で逆抽出した。ｉＰＡｃ溶液を合わせ、ｉＰＡｃを添加することによって総体積を１０Ｌに調整した。この溶液を５０から６０℃に加熱した。約２０ｇのＮ−アセチルＬ−フェニルアラニンを添加し、溶液を１５分間または固形物が析出するまでかき混ぜた。残存Ｎ−アセチルＬ−フェニルアラニン（全部で２５０ｇ、１．２ｍｏｌ）をゆっくりと入れ、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２ｇ）を入れた。懸濁液を２０℃で１２時間かき混ぜ、次いで０℃に３時間冷却した。懸濁液をろ過し、ｉＰＡｃで３回洗浄し、乾燥させて、結晶として２３（５８３ｇ、８９％収率）を得た。Ｍｐ １８８−１９０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，６Ｈ），４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１５．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，ｌＨ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ηｚ，１Η），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３７６ＭＨｚ）：δ−６９（ｓ），−１１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），−１３７（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），−１４２（ｄｄ，Ｊ＝２１，１５Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）：δ １７３．６，１７１，．１，１６８．７，１５６．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４３．５，７．０，３．１Ｈｚ），１４８．７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９，１４．４，９．１Ｈｚ），１４６．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１３．７，３．１Ｈｚ），１３８．５，１２９．２，１２８．０，１２６．１，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２８０．９Ｈｚ），１１７．４．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．８Ｈｚ），１１６．７（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．６Ｈｚ），１１１．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．０，６．７，３．６Ｈｚ），５６．６，５４．３，５１，２，４４．３（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），３７．２，３４．８，２６．９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２２．５，１４．１。

（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−アミニウム２，２−ジフェニルアセタート（２５）

窒素下、５５から６０℃の酢酸イソプロピル（１５．０ｍＬ）中の、前の実施例と同じ方法に従い調製した（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２４、２．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を含有する粗製物質の混合物に、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（１．２６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと２時間にわたり添加した。酸添加の完了後、濃厚な塩懸濁液を５５から６０℃でさらに１８時間かき混ぜ、次いで周囲温度に冷ました。塩をろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。窒素パージを行い真空オーブン中で６０℃で８時間乾燥させた後、２５（２．９７ｇ、９１．４％）を結晶として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．４８（ｑｄ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｂｒ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １７４．４，１７１．８，１５６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，７．０，２．５Ｈｚ），１４９．１（ｄｄｄ，／＝２４９，１４．４，８．５Ｈｚ），１４７．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４６，１３．９，３．２Ｈｚ），１４１．４，１２９．０，１２８．５，１２６．７，１２５．５（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１８．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１３．８Ｈｚ），１１７．１（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．６Ｈｚ），１１２．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１，６．７，３．３Ｈｚ），５８．５，５７．１，５１．７，４４．８（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），３５．３，２７．５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１４．５。

（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−アミニウム１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２６）

窒素下の５５から６０℃の酢酸イソプロピル（１５．０ｍＬ）中の２４（２．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を含有する粗製物質および３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０１１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．９６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間にわたりゆっくりと添加した。酸添加の完了後、濃厚な塩懸濁液を５５から６０℃でさらに１８時間かき混ぜ、次いで周囲温度に冷ました。塩をろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。窒素パージを行い真空オーブン中で６０℃で８時間乾燥させた後、２６（２．３３ｇ、７９．０％）を結晶として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，３Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １７０．９，１６４．８，１５６．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，７．０，２．５Ｈｚ），１４９．１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９，１４．４，８．５Ｈｚ），１４７．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４６，１３．９，３．２Ｈｚ），１３７．０，１３３．５，１２７．８，１２５．４（ｑ，Ｊ＝２８２Ｈｚ），１２３．３，１２１．８，１１９．７，１１７．８（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１３．８Ｈｚ），１１７．２（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．６Ｈｚ），１１２．７，１１２．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１，６．７，３．３Ｈｚ），１０５．１，５７．１，５１．３，４４．８（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），３５．２，２６．９，１４．５。

Ｎ−（（３Ｓ，５
Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド一水和物（２８）

酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中の２３（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５％Ｋ_３ＰＯ_４水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、Ｋ_３ＰＯ_４水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、得られた油状物質（２７）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で溶解させた。別のフラスコに、１４（２．５７ｇ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０Ｎ、０．９ｍＬ）を添加した。この混合物にアセトニトリル中の２７の溶液を入れ、次いでＨＯＢＴ一水和物（１．５ｇ）およびＥＤＣ塩酸塩（２．６ｇ）を入れた。混合物を室温で４時間かき混ぜ、ＨＰＬＣ分析によって完全な変換が示された。反応混合物を酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）とともに撹拌し、水層を除去した。有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水（４０ｍＬ）で、続いて１５％クエン酸水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）の混合液で洗浄した。得られた有機層を最終的に５％ＮａＨＣＯ_３水（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）中で溶解させた。よくかき混ぜながら、３０分間にわたりメタノール溶液を水（５０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合液にゆっくりと入れ、続いて３０分間にわたり水（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、結晶を真空オーブン中で５０℃で５時間乾燥させ、一水和物として２８（５．４ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．８８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｑｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｑｔ，Ｊ＝１２．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ １８２．７９，１７１．４８，１６８．０３，１６６．７１，１５９．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４．１，６．５，２．１Ｈｚ），１５７．４３，１５０．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９．４，１４．４，８．７Ｈｚ），１４８．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４３．８，１３．７，３．１Ｈｚ），１４８．６７，１４８．１５，１３６．８４，１３３．４３，１３１．６３，１３０．８３，１３０．４８，１２６．４１（ｑ，Ｊ＝２８０．０Ｈｚ），１１９．８５，１１８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，１３．５Ｈｚ），１１７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１０．８Ｈｚ），１１２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．５，６．５，４．２Ｈｚ），５８．８６，５３．６７，５２．８７，４６．５６（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），４５．１８，４２．０６，３６．９５，２７．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１４．１１。

［実施例３］ ３−ヒドロキシ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン（３０）

−７０℃でＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の１，２，４−トリフルオロベンゼン（２９、４９．００ｇ、３７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４．２３ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５６．０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、−４５から−４０℃の間の温度に維持した。そのバッチを３０分間かき混ぜた。別のフラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，３−ブタジオン（３７．７ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、−７０℃に冷却した。前に調製したリチウムトリフルオロベンゼン溶液を−７０から−４５℃の間で第二のフラスコに移した。−５５から−４５で反応物を１時間かき混ぜ、次いでＡｃＯＨ（２５．７ｍＬ、４４５ｍｍｏｌ）および次に水（１５０ｍＬ）添加することによって不活性化した。室温に温めた後、水層を分離した。水溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬｘ１）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄した。有機層を２５から３５℃で濃縮した。残渣に対してヘプタン（１００ｍＬｘ１）をフラッシュし、濃縮乾固して、油状物質として３０（８７．９４ｇ、９０．２ｗｔ％、９８％収率および＞９９％ＨＰＬＣ純度）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．８Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６．６ＭＨｚ）：δ−１１４．６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．４Ｈｚ），−１３３．６（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ），−１４１．３（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１４．５Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ ２０７．４，１５６．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４７，６．２，２．９Ｈｚ），１４９．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２５３，１５．０，９．０Ｈｚ），１４７．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１４．４，３．３Ｈｚ），１１９．４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．７Ｈｚ），１１７．０（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，１１．１，１．４Ｈｚ），１１６．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．６，６．５，４．１Ｈｚ），７７．９，２５．０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．９Ｈｚ），２３．３。

３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（３１）

ヒドロキシケトン３０（７．６９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）および９５％Ｈ_２ＳＯ_４（２６．２ｍＬ、４９２．８ｍｍｏｌ）を流式反応装置にそれぞれ２．３および９．２ｍＬ／分で汲み出した。反応装置を水浴（２１℃）中に置くことによって、混合時の温度を２２から２５℃に調節した。０℃に冷却したジャケット付き反応装置中の冷水（１０６ｇ）およびヘプタン／ＩＰＡｃ（１：１、９２ｍＬ）の混合液に入れて流出物を不活性化したが、反応中の不活性化溶液の内部温度は、約７℃であった。不活性化反応装置中の層を分離し、有機層を１０％ＮａＨ_２ＰＯ_４／Ｎａ_２ＨＰＯ_４（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。最終洗浄液のｐＨは５から６であった。この有機溶液にソルカフロック（３．８５ｇ、５０ｗｔ％）を添加した。得られたスラリーを濃縮し、２５から３０℃のヘプタンへと溶媒交換した。混合物をろ過し、ヘプタン（５０ｍＬｘ１）ですすいだ。合わせたろ液を真空下で濃縮し、淡黄色の油状物質として３１（６．８６ｇ、９０ｗｔ％、８７％収率）を得て、これを冷凍庫で固形化した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６．６ＭＨｚ）：δ−１１７．７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１．４Ｈｚ），−１３５．４（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１．４Ｈｚ），−４２．７（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１５．０Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １９６．３，１５５．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，５．１，２．９Ｈｚ），１４７．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５０，１４．５，７．８Ｈｚ），１４７．０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１３．４，３．７Ｈｚ），１３７．５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１３１．７，１１６．６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．７，１．２Ｈｚ），１１６．２（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１６．５Ｈｚ），１１０．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，６．５，４．１Ｈｚ），２５．８。

３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（３１）の代替的合成

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１８（３．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３４ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．３７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（６．０ｇ、３７％水溶液）の溶液を週末にわたり加熱した。変換は約６０％であった。反応物を７０℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＭＴＢＥおよびＨＣｌ（０．５Ｎ）で抽出した。有機層をＫ_２ＣＯ_３水（０．５Ｎ）および水で順に洗浄した。有機層を濃縮した。クロマトグラフィーカラム（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ）によって生成物を単離し、３１（２．２９ｇ、６１．５％）を得た。

イソプロピル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（３２）

ジフェニリデンイソプロピルグリシナート（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および３１（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を−１０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（０．５６ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）を数回に分けて溶液に入れた。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水の添加によって不活性化した後、真空下で蒸留により溶媒を除去した。残渣をシリカクロマトグラフィーカラムに供し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃにより溶出させ、油状物質として３２（３．０ｇ、８９％）を得て、これを次の段階で直接使用した。

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（１９）

ＴＨＦ（２ｍＬ）中で化合物３２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を溶解させ、溶液を−１０℃に冷却した。塩酸（２Ｎ、１ｍＬ）を添加し、ＴＬＣによって全出発物質が消失するまで撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３水の添加によって、反応物のｐＨ（ｐＨ．＞１０）を調整した。混合物にＢｏｃ_２Ｏ（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）を添加し、一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認し、生成物はヨードカップリング経路から調製されるものと同一であった。

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（１９）

１００ｍＬ丸底に、２−メチルＴＨＦ（４３．７ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（４．９２ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を−７０℃に冷却した。温度を−４５℃未満に調節しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．０８ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を滴下して入れた。混合物を−４５℃で０．５時間撹拌した。温度を−４５から−４０℃に維持しながら、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンエステル（３．５８ｇ）を滴下して添加し、同じ温度で１時間熟成させた。

次に、２−メチルＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の３１（２．９１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶
液を−４５から−４０℃で同じようにして滴下して添加した。０．５から１時間の熟成後、ＬＣ分析によってほぼ完全な反応が示された。ＨＯＡｃ（３．８３ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、混合物を−１０℃に温め、＜２０℃で水（１１．６ｍＬ、４体積）を入れた。相を分離し、有機層を１６％ＮａＣｌ水溶液（１１．６ｍＬ）で洗浄した。有機溶液中のジアステレオマーの混合物として所望の生成物１９をアッセイしたところ、５．４０ｇ（８９％収率）であった。有機層を濃縮し、粗製生成物１９を得て、これを次の反応段階で直接使用した。特性評価の目的のために、少量の試料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）により精製し、２種類のジアステレオマー１９Ａおよび１９Ｂを得た。無色油状物質としての１９Ａ、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ，１００ＭＨｚ）δ：２０４．７，１７２．４，１５８．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，６，３Ｈｚ），１５６．３，１４９．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４８，１５，９Ｈｚ），１４８．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４２，１４，３Ｈｚ），１１８．３（ｄｄ，Ｊ＝２１，１６Ｈｚ），１１７．７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９，１０，２Ｈｚ），１１２．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６，７，４Ｈｚ），８０．２，７０．０，５３．５，４６．０，３２．０，２８．５，２２．０，２１．９．無色結晶としての１９Ｂ、ＭＰ９１．５−９２．０℃、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ：７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ，１００ＭＨｚ）δ：２０５．０，１７２．８，１５７．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，７，３Ｈｚ），１５６．５，１５０．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４８，１４９，９Ｈｚ），１４８．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４２，１３，４Ｈｚ），１１７．９（ｄｄ，Ｊ＝１９，１０Ｈｚ），１１５．９（ｄｄ，Ｊ＝２１，１５Ｈｚ），１１１．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５，８，４Ｈｚ），８０．１，６９．９，５２．９，４６．５，３１．１，２８．５，２２．０，２１．９。

［実施例４］ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（３４）

ＴＨＦ（１Ｌ）中のＮＨＭｅ（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（２０３ｇ、２．１ｍｏｌ）の溶液、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）およびＴＥＡ（２６３ｇ、２．２ｍｏｌ）に、３３（２００ｇ、１．３ｍｏｌ）およびＣＤＩ（２４３ｇ、１．５ｍｏｌ）を０から１０℃で添加した。反応混合物を０から１０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された後、セライトを通じて混合物をろ過し、ろ液を水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、３４（２００ｇ、７８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．１７−７．１３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９４．１。

１−（ｏ−トリル）プロパン−２−オン（３５）

ＴＨＦ（４Ｌ）中のＣｅＣｌ_３（１１４．４ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に対して１時間脱気を行い、４５から５０℃に５時間加熱した。溶液を−１０から−５℃に冷却したとき、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ（１９３．２ｇ、２．６ｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０から−５℃で１時間撹拌した。アミド３４（２５６ｇ、１．３ｍｏｌ）を−１０から−５℃で反応混合物に入れた後、混合物を１０から２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことが観察された後、１ＭＨＣｌによって混合物を不活性化し、次いで水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、３５（１５７ｇ、８０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．１−６．９１（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１４９．０５。

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（ｏ−トリル）ヘキサノアート（３６）

ＴＨＦ（１Ｌ）中の２（１８１．２ｇ、０．５５７ｍｏｌ）の溶液に、１５から２０℃でＴＥＡ（８４．６ｇ、０．８３６ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を３０時間撹拌した。反応完了後、溶液を濃縮して、粗製物質７を得た。ＤＭＳＯ（１Ｌ）中の３５（８２．５ｇ、０．５５７ｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９１ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の溶液に、１５から２０℃で３０分間にわたりＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中で粗製物質７をゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌した。反応完了後、混合物を水およびＭＴＢＥ（５Ｌ）で分配し、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、３６（１３８ｇ、６５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９１（ｄ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３７（ｄ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｄ，３Ｈ），１．２０−１．１９（ｍ，９Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６４．２。

ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（３７）

Ｈ_２Ｏ（１８０ｇ）中のＮａＢＯ_３・４Ｈ_２Ｏ（１０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に、２０℃でイソプロピルアミン（３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して入れた。混合物を３０分間撹拌した後、６ＭＨＣｌによってｐＨを１０．３から１０．５に調整した。２０℃でこの溶液にＰＬＰ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＡＴＡ−４１２（２５ｇ）を入れた。上述の混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の３６（５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃でゆっくりと添加した。溶液を５５℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応完了後、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）によって反応を停止させ、次いで水およびＩＰＡｃで分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、３７（１６．５ｇ、４０％収率）を得た。^１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，３Ｈ），１．９９（ｔ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１９．２。

ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（３８）

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３７（５０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、２０℃で０．５時間にわたりｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（１６．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を２０℃で３０分間脱気した後、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＴｆ（４５．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を２０から２５℃で添加した。反応を２０から２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、混合物を水によって不活性化し、次いで水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、生成物３８（５０ｇ、７８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．１８−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｄ，３Ｈ），１．８３（ｔ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０５．１７。

（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−アミニウム４−メチルベンゾアート（３９）

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３８（２．０ｇ、５．０ｍｏｌ）の溶液に、６ＮＨＣｌ（１０ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を２０から２５℃で５時間熟成させ、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＭＴＢＥで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化した。全部で３ｍＬのＨ_２Ｏを添加して、全固形物を溶解させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＩＰＡＣに溶媒交換した。有機層の３分の１に４−メチル安息香酸（０．２７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃に加熱し、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．００２８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０から２５℃で１６時間熟成させた。得られたスラリーを氷浴中で２℃に冷却し、ろ過した。固形物をＩＰＡＣで洗浄し、乾燥させ、結晶として生成物３９（０．３８ｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ；３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １７２．７，１６８．３，１４２．４，１３９．１，１３６．１，１３０．９，１３０．５，１２９．７，１２９．３，１２７．４，１
２７．２，１２６．５，１２５．６（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），５６．２，５２．１，４５．０（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），３８．５，２９．１，２１．５，１８．７，１４．２ （Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（４１）

塩３９（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＩＰＡＣ（２．５ｍＬ）とＫ_３ＰＯ_４の５ｗｔ％水溶液（２．５ｍＬ）との間で分配し、５ｗｔ％Ｋ_３ＰＯ_４水で２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、粗製物質４０を得た。粗製物質４０をＭｅＣＮ（１．７５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中で溶解させた。これに酸１４（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＨＣｌ（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。不均一の混合物を２０から２５℃で１６時間熟成させた。均一な反応物をＩＰＡＣと飽和ＮａＨＣＯ_３水との間で分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３水で２回洗浄した。有機層を１５ｗｔ％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、生成物４１（０．２９ｇ、８９％収率）を得た。^ｌＨ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ １８２．８，１７１．８，１６８．０，１６６．７，１５７．５，１４８．７，１４８．２，１３９．５，１３７．５，１３６．８，１３３．４，１３２．０，１３１．６，１３０．８，１３０．６，１２８．４，１２８．３，１２７．４，１２６．６（ｑ，Ｊ＝２８３Ｈｚ），１１９．９，５８．１，５３．７，５３．０，４６．７（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），４５．２，４２．１，４０．２，２８．８，１９．０，１３．６；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．２２１９（Ｍ＋１）、Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３に対して、計算したｍ／ｚ＝５６４．２２３４。

［実施例５］ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）アセトアミド（４３）

ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のＮＨＭｅ（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（２０．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）およびＴＥＡ（２６．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）に、０から１０℃で、２，３，５−トリフルオロフェニル酢酸（４２、２４．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびＣＤＩ（２４．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０から１０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応完了が示された後、セライトを通じて混合物をろ過し、ろ液を水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４３（２４．０ｇ、８０％収率）を得た。^ｌＨ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ６．７６−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，３Ｈ），３．１５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３４．０７。

１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オン（４４）

ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＣｅＣｌ_３（１１．４４ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に対して１時間脱気を行い、４５から５０℃に５時間加熱した。溶液を、−１０から５℃に冷却し、ＴＨＦ中でＭｅＭｇＣｌ（１９．４４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０から−５°Ｃで１時間撹拌した。−１０から−５℃でアミド４３（３０．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を反応混合物に入れた後、混合物を１０から２０℃で５時間撹拌した。反応完了後、混合物を１ＭＨＣｌにより不活性化し、次いで水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４４（２０．８ｇ、８５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ６．９１−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９．０５。

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（４５）

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２（１０．９８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１５から２０℃でＴＥＡ（４．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を３０時間撹拌した。反応完了後、溶液を濃縮して、粗製物質７を得た。ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の４４（６．３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１５から２０℃で３０分間にわたりＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の粗製物質７をゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌した。反応完了後、混合物を水およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で分配し、ＭＴＢＥによって２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４５（８．４ｇ、６０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｍ，９Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１８．１８。

ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（４６）

Ｈ_２Ｏ（１８．２ｇ）中のＮａＢＯ_３・４Ｈ_２Ｏ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でイソプロピルアミン（１．１６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下して入れた。混合物を３０分間撹拌した後、６ＮＨＣｌによってｐＨを１０．２から１０．３に調整した。２０℃でこの溶液にＰＬＰ（０．０４２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＡＴＡ−４１２（１．０ｇ）を入れた。上記混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４５（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃でゆっくりと添加した。この溶液を５５℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応完了後、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）によって反応を停止させ、次いで水およびＩＰＡｃで分配した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４６（１．４５ｇ、８５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９５−７．７８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．１０（ｂｒ，４Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５９．１５。

ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（４７）

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４６（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（７．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、２０℃で０．５時間、数回に分けてｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（８．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物に対して２０℃で３０分間脱気を行った後、２０から２５℃でＣＦ_３ＣＨ_２ＯＴｆ（３７．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。溶液を２０から２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、混合物を水によって不活性化し、次に水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、生成物４７（５０ｇ、８２％収率）を得た。^ｌＨ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．３８−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４１．１５。

（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン（４８）

ＩＰＡＣ（２０ｍＬ）中の４７（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で４時間熟成させた。反応完了後、氷浴中でスラリーを５℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。水層（ｐＨ＝１０）を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水、水および塩水で順に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濃縮によって、ジアステレオマーの４：１混合物として、４８（１．３ｇ、８６％収率）を得た。

（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン−（Ｓ）−２−ヒドロキシスクシナート（４９）

ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の４８（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−（−）−リンゴ酸（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。均一な反応物を５８℃に加熱し、３時間熟成させた。反応完了後、スラリーを２０から２５℃に冷却し、１６時間熟成させた。固形物をろ過し、氷冷ＴＨＦで２回洗浄し、乾燥させ、結晶として生成物４９（０．２５ｇ、７３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＳＭＯ−ｄ_６）：δ １７６．３，１７２．０，１６８．４，１５７．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４３，１１，２Ｈｚ），１５０．０（ｄｔ，Ｊ＝２４８，１４Ｈｚ），１４４．７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４２，１３，４Ｈｚ），１３０．４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ），１２４．８（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１０．９（ｄｔ，Ｊ＝２６，３Ｈｚ），１０５．１（ｄｄ，Ｊ＝２８，２１Ｈｚ），６６．１，５６．０，４９．６，４４．５（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ），４１．３，３５．１，２５．１，１３．８；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ−６９．３，−１１４．６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），−１３４．７（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），−１４８．８（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，１４．９Ｈｚ）。

（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（５１）

ＩＰＡＣ（６ｍＬ）および５ｗｔ％Ｋ_３ＰＯ_４水（６ｍＬ）中で塩４９（０．６０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を分配し、５ｗｔ％Ｋ_３ＰＯ_４水で２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製物質５０を得た。次に、ＭｅＣＮ（４．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．４ｍＬ）中で粗製物質５０を溶解させた。この溶液に、酸１４（０．３２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＨＣｌ（０．３４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。不均一の混合物を２０から２５℃で１６時間熟成させた。反応物をＩＰＡＣと飽和ＮａＨＣＯ_３水との間で分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３水で２回洗浄した。次いで、有機層を５ｗｔ％クエン酸水、飽和ＮａＨＣＯ_３水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、生成物５１を得た。水の添加によってエタノール溶液から化合物５１を結晶化させた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ １８２．８，１７１．４，１６８．１，１６６．７，１５９．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１０．５，２．８Ｈｚ），１５７．５，１５１．９（ｄｔ，Ｊ＝２５０，１４．２Ｈｚ），１４８．７，１４８．２，１４６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４３，１２．６，３．９Ｈｚ），１３６．８，１３３．４，１３２．３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ），１３１．６，１３０．８，１３０．６，１２６．４（ｑ，Ｊ＝２８０Ｈｚ），１１９．８，１１１．７（ｂｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），１０５．７（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，２１．８Ｈｚ），６９．２，５８．０，５３．７，５２．５，４６．７（ｑ，Ｊ＝３３．６Ｈｚ），４５．２，４２．１，３７．５，２７．６，１３．７；^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−７１．９６，−１１６．６７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），−１３６．４１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），−１５０．４７（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１５．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．１７７８（Ｍ＋１）、Ｃ_２９Ｈ_２４Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３に対して、計算したｍ／ｚ＝６０４．１７７８。

［実施例６］

（２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−イル）メタノール（５２）

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（６０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で約３０分間にわたりＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド溶液（１．３Ｍ、１８５ｍＬ）の溶液を添加した。溶液を−４０℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。反応を１ＮＨＣｌ（４００ｍＬ）で停止させ、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ_３水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。５０℃で溶媒を真空下で除去した。得られた固形物（アルデヒド中間体）をメタノール（４００ｍＬ）中で溶解させた。溶液を氷浴下で５℃に冷却した。反応温度を室温未満に維持しながら、ＮａＢＨ_４（３．６ｇ）を３０分間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて水（１２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をおよそ１５０ｍＬになるまで真空下で濃縮した。濃縮中に固形物が沈殿した。懸濁液を室温で１時間激しく撹拌し、固形物をろ過により回収した。湿潤ケーキを真空オーブン中で一晩、６０℃で乾燥させ、固形物として５２（４５．６ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １４７．１２，１３８．４８，１３８．３９，１３６．１４，１３２．０６，６２．７６。

５−クロロ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピコリンアルデヒド（５３）

２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５２（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１２５ｍｇ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで−３℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド溶液（１．３Ｍ、３０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を−３から３℃でゆっくりと添加した。ＨＰＬＣにより変換が９７％より多くなったことが示されるまで、得られた溶液を−３℃で３時間撹拌した。５℃未満で１５分間にわたりＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）、１５％クエン酸水（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加することによって、反応混合物を不活性化した。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機溶液を５０℃で真空下で濃縮し、油状物質として５３（６．２ｇ、６８ｗｔ％、１６．６ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。さらに精製することなく、粗製生成物を次の段階に対して直接使用した。溶出剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な試料を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １９４．２０，１４７．０６，１４６．３２，１３８．９８，１３６．４１，１３４．８７，９９．０４，６４．４２，６２．７２，３０．５３，２５．３０，１９．６６。

（Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチレン）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５５）

イソプロパノール（４０ｍＬ）中の粗製物質５３（６．２ｇ、６８ｗｔ％、１６．６ｍｍｏｌ）および５４（３．４６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２℃でＤＢＵ（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。−２℃で２時間撹拌した後、溶液を１０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。黄色の固形物が溶液から沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、その間、そのバッチの温度を室温までゆっくりと上昇させた。懸濁液の温度を最終的に５０℃まで上昇させ、この温度で４時間撹拌した。３０℃に冷却後、滴下漏斗から３０分間にわたり水（３５ｍＬ）を滴下して添加した。懸濁液を室温に冷却し、ろ過した。ケーキをイソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液で洗浄した。沈殿物を回収し、真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥させ、固形物として５５（６．２ｇ、８７％）を得た。^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，９Ｈ），２．０−１．５（ｍ，６Ｈ）．ＮＯＥ実験によってトランス異性体としての二重結合の立体配座を確認した。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １６８．７５，１５９．６４，１４８．９９，１４７．８５，１４６．６５，１３７．０１，１３５．２９，１３３．５６，１３２．４１，１２９．５０，１２９．３７，１１７．２７，１１６．３２，９８．７７ ６４．８０，６２．４９，５８．６２，３０．３９，２９．０１，２５．２６，１９．３４。

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ン（５６）

エタノール（２５ｍＬ）中の５５（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（０．３７ｇ）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、続いてイソプロパノール中の６ＮＨＣｌ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応を停止させた。溶液の温度を４０℃まで上昇させ、３時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）と混合した。有機物を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空下で５０℃で濃縮し、残渣をヘキサン（３０ｍＬ）とともに粉砕した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿物をろ過により回収し、固形物として５６（２．２ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７８．７２，１５９．１２，１５３．８２，１４６．４５，１４５．８３ １３５．７２，１３５．３２，１３０．６３，１３０．２７，１２４．０４，１１７．３３，６１．４０，５８．７０，４４．１２，３４．０１，２８．８１。

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５７）

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５６（５．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃でＤＭＦ（６０μＬ）および塩化チオニル（２．２ｇ）を添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、続いて５％ＮａＣｌ水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をヘプタン（２０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を３０分間撹拌し、生成物が沈殿した。懸濁液を０℃に冷却し、ろ過して、固形物として５７（５．８ｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｏｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７８．０６，１５９．４５，１５４．５８，１４７．３９，１４５．７３，１３６．８７，１３２．４７，１３０．４２，１３０．１１，１２３．７７，１１７．０３，５８．５１，４３．３７，４２．２５，３３．６９，２８．８２。

（Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５８）

トルエン（５０ｍＬ）中の５７（２．３９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で−２．５℃に冷却した。化合物６１（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を入れ、−３．３℃に冷却しながら、得られた溶液を約１５分間熟成させた。−０．６℃未満で、４分間にわたり、予め冷却した（−１℃）ＮａＯＨ水（２６．２ｍＬ、０．３Ｎ）を入れた。反応物を−１．３℃で３時間熟成させた。反応を水（１０ｍＬ）で停止させた。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＩＰＡをフラッシュして、粗製生成物５８を得た（２．５９ｇ、９４．４％ｅｅ、８３％ｗｔ（内部標準としての１，３，５−トリメトキシベンゼンに対するＮＭＲによる））。

ＩＰＡおよび水から粗製生成物を再結晶化し、ろ過し、オーブン中で５０℃で乾燥させ、固形物として５８（１．９５ｇ、９５．７％ｗｔ、９９％ｅｅ、８７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１６．８Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００Ｈｚ）：δ １７９．４３，１６０．５４，１５７．８２，１４７．４４，１４６．５４，１３５．８０，１３２．１７，１３０．６２，１２９．３３，１２８．３６，１１７．６９，５８．８３，５１．９４，４４．３５，４１．５７，２８．８３。

（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−２−（（Ｓ）−（１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−６−メトキシキノリン−１−イウム−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド（６１）

ＩＰＡ（４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２８．４ｍＬ）中のキニジン（６２、８．１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、約１４％ジヒドロキニジンを含有）および２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド（６３、１６．５９ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のスラリーに対して真空により脱気を行い、Ｎ_２をフラッシュし、次いで７０℃に７時間加熱した。反応混合物を２２℃に冷却し、撹拌しながら、２２℃で１０分間にわたりこの反応溶液をＡｃＯＥｔ（３２０ｍＬ）に入れた。得られたスラリーを２２℃で１から２時間熟成させ、ろ過し、ＡｃＯＥｔ（２×２４ｍＬ）ですすぎ、次いでヘキサン（２×２４ｍＬ）ですすいだ。固形物を真空下で乾燥させ、ビス−塩（ビス−キニジン塩６１およびビス−ジヒドロキニジン塩）の混合物として粉末を得た。（全部で１９．７ｇ、９４％収率）。ＳＦＣによって６１の基準試料を精製した（ＩＣカラム、２０×２５０ｍｍ、６０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、５０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃、２２０ｎｍ、試料濃度：ＭｅＯＨ中、１３３ｍｇ／ｍＬ；所望のピーク：３から４．５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ ９．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ，２Ｈ），１．１７（ｂｒ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００Ｈｚ）：δ １５９．４５，１５９．０７，１５８．６７，１５６．１２，１４６．０１，１３７．０８，１３４．６８，１３４．３０，１３３．２１，１３２．９８，１２８．１８，１２８．０３，１２７．４５，１２２．１３，１２１．８９，１２１．２２，１１８．０８，１１７．５，１１７．０７，１１６．７３，１１６．２０，１１５．８１，１１２．６７，１０５．０９，６６．８１，６５．５１，６２．４３，５６．７５，５６．０６，５５．９１，５５．５２，５４．８０，３６．８４，２５．９１，２３．１０，２０．７５。

（Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（５９）

３０ｐｓｉのＣＯ下で２４時間、ＮＭＰ（３２ｍＬ）中の５８（５．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン（ＤＣＰＰ、１２７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および水（０．５２２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱した。室温に冷却後、得られたスラリーを水（１００ｍＬ）で希釈した。２ＮＨＣｌでｐＨをゆっくりと３から４に調整した。スラリーを室温で１時間熟成させ、ろ過し、水（４０から５０ｍＬ）ですすぎ、オーブン下で６０℃で乾燥させ、固形物として５９（４．６４ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２５ＭＨｚ）：δ １８０．１６，１６７．４４，１６６．９７，１５８．０７，１４９．７６，１４６．６１，１３５．３９，１３３．０９，１３０．３６，１２８．８１，１２５．４８，１１８．４４，５８．１９，５１．１２，４４．５６，４１．２４，２８．９１。

（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（１４）

５９（４ｇ、９７％ｗｔ）に３７％ＨＣｌ（４０から４４ｍＬ）を入れた。スラリーを９４℃で最長で４８時間加熱し、室温まで温度低下させた。減圧することによって溶媒を一部除去して全部で約２体積にした（約４ｍＬの水が残留）。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（３．５Ｎ、４．５ｍＬ）でｐＨを２．６に調整した。濃厚なスラリーを１から２時間熟成させ、ろ過し、水（２×８ｍＬ）ですすぎ、続いて水／アセトン（１：１、８ｍＬ）ですすいだ。湿潤ケーキを乾燥させ、結晶として化合物１４（３．１ｇ、９８％ｗｔ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ １３．３ ｌ（ｂｒ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５，３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１２５ＭＨｚ）：δ １８１．０６，１６７．３６，１６６．９５，１５６．８０，１４９．７９，１４７．３２，１３５．３７，１３３．１９，１３０．７３，１２８．８８，１２５．５０，１１８．４６，５１．７８，４４．１２，４０．７０。

［実施例７］ １−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５４）

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物５４ａ（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２．９ｇ）および水（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を３０℃に冷却し、続いてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をさらなるＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。真空下で溶媒を除去し、得られた固形物を真空オーブン中で３０℃で乾燥させ、固形物として５４（７．０ｇ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）：δ １７４．９９，１６０．０６，１４５．８２，１３０．８０，１１９．５１，１１７．１５，５８．５３，３５．９８，２８．８０。

［実施例８］

メチル５−クロロ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピコリナート（６４） ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の５２（１５．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２９．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５℃に冷却し、２０℃未満で数回に分けてイミダゾール（１２．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、５％塩水（５０ｍＬ）を入れた。有機層を分離し、真空下で５０℃で溶媒を除去した。得られた油状物質をメタノール（１００ｍＬ）中で溶解させた。５ｍｏｌ％のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２存在下で溶液をＣＯ下（１００ｐｓｉ）で６０℃にて１８時間、維持した。溶媒を除去し、残渣をろ過用漏斗上のシリカゲル（６０ｇ）上に移した。混合物をヘキサン中の１０％酢酸エチルの混合液（４００ｍＬ）ですすいだ。得られた溶液を濃縮して、油状物質として粗製物質６４（２９．２ｇ、９８％ＬＣＡＰ、８４％ｗｔ、１００％収率）を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１８Ｈ）。

５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（６５） メタノール（１２０ｍＬ）中の粗製物質６４（２９．２ｇ、８４ｗｔ％、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で約１時間にわたり分割してＮａＢＨ_４（１１．６ｇ）を添加した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で不活性化し、混合物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で５０℃で除去し、残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を真空下で６０℃で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．５ｇ）を添加し、続いて塩化チオニル（１１．１ｇ）を滴下して添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、５％塩水（１００ｍＬ）で不活性化した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で６０℃で除去し、油状物質として６５（２５ｇ、９２％ＬＣＡＰ、７０％ｗｔ、７２％収率）を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１８Ｈ）。

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５６） ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６５（８ｇ、７０％ｗｔ、１６．１ｍｍｏｌ）および５４ａ（４．１５ｇ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．７６ｇ）およびＮａＩ（２．４ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）および１５％クエン酸水（８０ｍＬ）と混合した。有機物質を水（８０ｍＬ）で２回洗浄し、溶媒を除去した。エタノール（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合液中で残渣（６６、９０％ＬＣＡＰ）を溶解させた。ＬｉＯＨ（２．８ｇ）の添加後、溶液を室温で３０分間撹拌した。ＩＰＡ（１７ｍＬ）中の６ＮＨＣｌ溶液で反応混合物を酸性化した。得られた溶液を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）および５％塩水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を真空下で５０℃で濃縮し、残渣をヘキサン（３０ｍＬ）から結晶化させて、結晶として５６（３．７５ｇ、６５から６７％）を得た。

［実施例９］

メチルｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）カルバマート（６８） ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチルピリジン−２−アミン（６７）（１６．７８ｇ、９２％ｗｔ、１０２ｍｍｏｌ）に、−１０℃下で５分間にわたりＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ（４４．３ｍＬ、３Ｍ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を室温まで上昇させ、８０分間熟成させ、次に−２０から−１５℃に冷却し、−８℃下でクロロギ酸メチル（８．７ｍＬ、１１２ｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。反応混合物の温度を徐々に上昇させ、室温で一晩熟成させた。０℃で１５％クエン酸水（１３ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３３ｍＬ）を添加することによって反応混合物を不活性化した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３／水（１：３、５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を濃縮し、ＴＨＦをフラッシュして６８（１９．３ｇ、９２％）を得た。

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（５４ｂ） ＴＨＦ（３０ｍＬ）またはトルエン（５０ｍＬ）中の化合物６８（５ｇ、９７％ｗｔ、２１．８ｍｍｏｌ）に対して脱気を行い、−４５℃に冷却した。−４５から−４０℃の間で１３分間にわたりＬＤＡ（４５．８ｍＬ、１．０Ｎ）を添加した。（注記：ＬＤＡは、−３５℃から０から１２℃でＴＨＦ中の１．０当量のｎ−ＢｕＬｉおよび１．１当量のジイソプロピルアミンを使用し、次いで０℃に冷却することによって別のフラスコ中で個別に調製した。）上記反応混合物の温度を４．５時間にわたり徐々に１３℃に上昇させ、氷浴下で冷却し、２０℃未満で２ＮＨＣｌ（約４０ｍＬ）（ｐＨ約４）およびトルエン（１５ｍＬ）で不活性化した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で順に洗浄した。５４（３．７９ｇ、９１％アッセイ収率）を含有した有機溶液を濃縮し、トルエンをフラッシュして、水を除去した。トルエン（７．６ｍＬ）中の残渣の溶液に、３０分間にわたりエーテル中の２ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加した。混合物にヘキサン（８ｍＬ）を添加し、１時間熟成させた。沈殿物をろ過し、トルエン／ヘキサン（１：２、８ｍＬ）ですすぎ、次いでヘキサン（８ｍＬ）ですすぎ、窒素流により真空下で乾燥させ、固形物として塩５４ｂ（３．９２ｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ １１．９（ｂｒ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００ＭＨｚ）：δ １７４．９９，１５９．８，１４５．６７，１３１．７７，１２０．５４，１１７．６８，５７．８９，３５．８０，２８．９９。

［実施例１０］

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ）］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６９） ５℃未満で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６５（２３．８４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）および５４（１７．３２ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に対して真空／フラッシュＮ_２により脱気を行った。この溶液に、７℃未満に維持して、ヘプテン（２７．４ｍＬ、４０％、８５ｍｍｏｌ）中のリチウムアモキシド溶液を添加した。反応物を５℃未満で４０分間熟成させ、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（１０ｍＬ）で不活性化し、ヘキサン（１２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（１００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（０から５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって精製し、６９を得て、これを、さらに精製することなく次の反応段階で使用した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_４１ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓｉに対して計算、５０２．２６５１（Ｍ＋Ｈ）；実測値５０２．２６４１。

１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５６） 前の段階から得られたＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６９（最大６０．７ｍｍｏｌ）の溶液に対して真空／フラッシュＮ_２により脱気を行い、５℃未満に冷却し、続いてＴＢＡＦ（７９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｎ）を入れた。反応物質を室温で１時間２０分熟成させ、１０℃未満に冷却し、水（１００ｍＬ）で不活性化し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５０から１００％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって精製し、固形物として５６（１６．３ｇ、６５から７８％）を得た。

結果 表１で示されるように、ビス四級触媒は、示されるスピロ環化反応に対するモノ四級触媒と比較した場合、非常に活性が高く、効率的である。この実験に対して、ビス四級触媒は、約１２から１５％の二重結合飽和化合物ヒドロキニジンまたはヒドロシンコニンを含有した。

表１

表２および３は、スピロ環化に対するビス四級ＰＴＣ触媒のＳＡＲ実験を示す。ビス四級キニジンおよびシンコニン触媒の両者とも、非常に効率的である（エントリー２から５）。ビス四級キニジン触媒は、ビス四級シンコニン触媒（エントリー２および３）よりも比較的良好である。２−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル基は、この反応に対する最も効率的な基の１つである。

表２

表３

表４は、様々な官能基の実験を示す。

表４

Claims (24)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   （式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ^３）＝または−Ｎ＝から選択され、ここでＲ^３は、水素、ＦまたはＣＮであり； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｆおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される、価数により許容されるような１以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ^２は、水素、メチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。）または医薬的に許容可能なその塩の製造方法であって、 有機相中で、水相中のモノまたはビス四級シンコナアルカロイド塩および無機塩基の存在下で、式Ｆの化合物：
   

   

   （式中、Ｅ^１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−ＣＮ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＣＨ_２−ＯＲ、ＯＲ、メチルおよびビニルからなる群から選択され、ここで各ＲおよびＲ’は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジルからなる群から独立に選択され、Ｒ’’は、水素または、カルボン酸に対して可溶化され得る炭素含有置換基であり、 Ｅ^２は、脱離能を有する官能基であり、 ＰＧは、窒素保護基である。）の反応を開始させ、水相および有機相を含む二相媒質を形成し、式Ｇの化合物：
   

   

   を作製し、 Ｅ^１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ以外である場合、適切な化学反応を利用してＥ^１をカルボン酸で置換するかまたはカルボン酸に変換して式Ｈの化合物：
   

   

   を得て、 前記式Ｈの化合物を脱保護して、式Ｃの化合物：
   

   

   （これは塩として単離されてもよい）を得て、酸とアミンとの間のアミド結合形成のための条件下で、前記式Ｃの化合物を、塩としてでもよい式Ｂの化合物：
   

   

   とカップリングし、式Ｉの化合物を得ることを含む、製造方法。
2. 前記シンコナアルカロイド塩が、ビス四級であり、式ＩＩの化学構造：
   

   

   （式中、Ｒ^Ａは、
   

   

   であり、 Ｒ^Ｂは、水素およびメトキシからなる群から選択され、 Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄはそれぞれ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１−Ｃ_１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ_１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびに、−Ｃ_１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ_１−４アルキル−ヘテロアリールのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ^Ｆから独立に選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ^Ｅは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ’およびＣ_１−６アルキルからなる群から選択され、 Ｒ^Ｆは、Ｃ_１−４アルキル、アリール、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_３Ｒ、ＰＲ_３、ＰＯ（ＯＲ）_２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲＲ’）_２、Ｐ（ＯＲ）_２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）_２、ＳｉＲＲ’Ｒ’’、Ｂ（ＯＲ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ_２、ハロゲンおよびＣＦ_３からなる群から選択され、 各Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ_２−アリール、−ＣＨ_２−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、 各Ｘ_１およびＸ_２は、独立に、ハロゲン化物、ＯＨ、ＨＳＯ_４、ＳＯ_４、ＢＦ_４、ＳｂＦ_６、カルボン酸、炭酸、炭酸水素、ＮＯ_３、スルホン酸、ヘキサフルオロリン酸、リン酸、リン酸水素および過塩素酸からなる群から選択される陰イオンである。）を有する、請求項１に記載の製造方法。
3. Ｅ^１がハロゲンであり、前記式Ｇの化合物のカルボニル化が一酸化炭素とのパラジウム触媒反応を介し、それによってパラジウム触媒、第一の塩基および配位子の存在下で前記式Ｇの化合物が一酸化炭素と反応して式Ｈの化合物を生じさせる、請求項１に記載の製造方法。
4. 前記配位子がホスフィン配位子である、請求項３に記載の製造方法。
5. Ｅ^１が、ハロゲンであり、前記式Ｇの化合物のカルボニル化がグリニャール試薬形成を介し、それによって前記式Ｇの化合物をマグネシウムまたはリチウムと反応させ、次いでＣＯ_２および酸と反応させ、式Ｈの化合物を生じさせる、請求項１に記載の製造方法。
6. ＰＧが、Ｃ_１−６アルキル、ビニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｌ、アリール、ヘトロアリール（（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ））、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、アンスラニルおよびＣ_１−６アルコキシメチルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）およびトリチルが、メトキシおよびニトロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；Ｃ_１−６アルコキシメチルが、トリメチルシリルで置換されていてもよく；ＬがＣ_１−６アルキル、アリールまたはベンジルである、請求項１に記載の製造方法。
7. Ｅ^２が、ハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｉ）_４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｉ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｉおよびＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｉＲ^ｉｉ（式中、Ｒ^ｉおよびＲ^ｉｉは、水素およびＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される。）からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
8. 前記有機相が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ブタノールおよびアミルアルコールからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
9. 前記無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
10. 前記有機相がトルエンであり、前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１に記載の製造方法。
11. 前記式Ｃの化合物が、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｈ_３ＰＯ_４およびＨＢＦ_４からなる群から選択される塩として単離される、請求項１に記載の製造方法。
12. 式ＩＩの前記ビス四級シンコナアルカロイド塩中で、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄが、独立に、Ｃ_１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、前記ベンジルのそれぞれのＣ_１−６アルキルまたはフェニル部分が、Ｒ^Ｆから独立に選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の製造方法。
13. 式ＩＩの前記ビス四級シンコナアルカロイド塩中で、Ｒ^Ｂがメトキシである、請求項１２に記載の製造方法。
14. 式ＩＩの前記ビス四級シンコナアルカロイド塩中で、Ｒ^Ｆが、ハロゲンおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１３に記載の製造方法。
15. 前記ビス四級シンコナアルカロイド塩が、式：
    

    

    

    のものである、請求項１に記載の製造方法。
16. 式Ｊの化合物：
    

    

    （式中、Ｅ^３およびＥ^４は、独立に、脱離能を有する官能基である。）をＲ^４−Ｚ^１またはその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）_２（式中、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルであり、Ｚ^１はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ^５は、独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである。）と反応させて、式Ｋの化合物：
    

    

    を得て、前記式Ｋの化合物を第一の還元剤と反応させて、式Ｌの化合物：
    

    

    を得て、アルコール保護基（ＡＰＧ）を前記式Ｌの化合物に導入して、式Ｍの化合物：
    

    

    を得て、（ｉ）一酸化炭素および水素を用いるパラジウム触媒反応を介した前記式Ｍの化合物の還元的カルボニル化または（ｉｉ）前記式Ｍの化合物をＲ^６−Ｚ^２またはその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２（式中、Ｒ^６はＣ_１−６アルキルであり、Ｚ^２はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ^７は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである。）と反応させて、式Ｎの化合物：
    

    

    を得ることおよび、式Ｆの化合物を得るための下記の次の段階（ａ）または段階（ｂ）： ・段階（ａ）−第二の塩基の存在下で前記式Ｎの化合物を式Ｏの化合物：
    

    

    とカップリングさせて、式Ｐの化合物：
    

    

    を得て、前記式Ｐの化合物を第二の還元剤と反応させ、続いてアルコール脱保護および適切な脱離基Ｅ^２でのアルコールの置き換えを行って、式Ｆの化合物を得るか、または、 ・段階（ｂ）−前記式Ｎの化合物においてアルデヒドをアルコールに還元して式Ｑの化合物：
    

    

    を生成させ、前記式Ｑの化合物を活性化剤と反応させて、式Ｒの化合物
    

    

    （式中、Ｅ^５は、独立に、脱離能を有する官能基である。）を得て、第二の塩基の存在下で前記式Ｒの化合物を式Ｏの化合物とカップリングさせて、式Ｓの化合物：
    

    

    を得て、続いてアルコール脱保護および前記適切な脱離基Ｅ^２での前記アルコールの置換を行って、式Ｆの化合物を得ることによって、式Ｆの化合物を作製することをさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
17. Ｅ^３およびＥ^４が独立にハロゲンである、請求項１６に記載の製造方法。
18. 前記式Ｎの化合物が、前記式Ｍの化合物
    をＲ^６−Ｚ^２またはその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２（式中、Ｒ^６はＣ_１−６アルキルであり、Ｚ^２はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ^７は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである。）と反応させて式Ｎの化合物を得ることによって作製される、請求項１６に記載の製造方法。
19. Ｒ^４およびＲ^６が、独立にイソプロピルまたはｓ−ブチルであり、各例の任意選択の塩Ｒ^４−Ｚ^１およびＲ^６−Ｚ^２がリチウムであり、各Ｒ^５およびＲ^７がメチルである、請求項１８に記載の製造方法。
20. ＡＰＧが、ＴＨＰ、テトラヒドロフリル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳならびに、ハロゲン、メチル、メトキシおよびニトロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいベンジルからなる群から選択される、請求項１６に記載の製造方法。
21. 前記第一の還元剤および第二の還元剤が、Ｈ_２、ＨＣＯ_２Ｈ、ＨＣＯ_２ＮＨ_４、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４およびＬｉＡｌＨ_４からなる群から独立に選択される、請求項１６に記載の製造方法。
22. 前記第二の塩基が、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、モルホリンおよびＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される、請求項１６に記載の製造方法。
23. 前記第二の塩基が無機塩基である、請求項１６に記載の製造方法。
24. 次の群：
    

    

    から選択される化合物またはそれらの何れかの塩。