JP2015516419A - Ｓｇｌｔ１阻害剤としてのピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は式ＩＩの化合物：（式中、Ｘは以下：を表す）またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

Description

本発明は、新規ピラゾール化合物、該化合物を含む医薬組成物、生理的障害を治療するために該化合物を使用する方法、ならびに該化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。

本発明は、糖尿病ならびに高血糖に関連している他の疾患および障害の治療の分野である。糖尿病は高レベルの血糖によって特徴付けられる疾患の群である。それは米国において約２５００万人の人々に影響を与えており、また、２０１１全米糖尿病ファクトシート（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ）（アメリカ合衆国保健福祉省、アメリカ疾病予防管理センター）によれば米国において第７番目の死因である。ナトリウムが結合したグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、グルコースなどの炭水化物の吸収の原因となることが知られている輸送体の１つである。より具体的には、ＳＧＬＴ１は小腸の刷子縁膜を横切るグルコースの輸送体に関与する。ＳＧＬＴ１の阻害は小腸においてグルコースの低い吸収を生じ得るので、糖尿病を治療する有用なアプローチを提供する。

特許文献１は、糖尿病などの高血糖に関連している疾患の防止または治療に有用であるとさらに開示されているヒトＳＧＬＴ１阻害活性を有する特定のピラゾール誘導体を開示している。さらに、特許文献２は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用であるとさらに開示されているＳＧＬＴ１／ＳＧＬＴ２阻害活性を有する特定のピラゾール誘導体を開示している。

米国特許第７，６５５，６３２号 国際公開第２０１１／０３９３３８号

糖尿病のための代替の薬物および治療についての必要性が存在している。本発明は糖尿病の治療に好適であり得るＳＧＬＴ１の特定の新規阻害剤を提供する。

したがって、本発明は、式ＩＩの化合物：

（式中、Ｘは以下：

を表す）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はさらに、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はまた、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、このような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、患者における糖尿病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、このような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、患者における１型糖尿病を治療する方法を提供する。さらに、本発明は、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、このような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、患者における２型糖尿病を治療する方法を提供する。本発明はまた、有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、このような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、患者における耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）またはメタボリックシンドロームを治療する方法を提供する。

さらに、本発明は、治療、特に糖尿病の治療に使用するための式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、１型糖尿病の治療に使用するための式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本発明は、２型糖尿病の治療に使用するための式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた、糖尿病の治療のための医薬を製造するための式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。さらに、本発明は、１型糖尿病を治療するための医薬を製造するための式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、２型糖尿病を治療するための医薬を製造するための式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、ＩＧＴ、ＩＦＧまたはメタボリックシンドロームを治療するための医薬を製造するための式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

本発明はさらに、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と併せて式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物はさらに、１種以上の他の治療剤を含む。本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物を合成するための新規中間体およびプロセスを含む。

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療するため」という用語は、既存の症状または障害の進行または重症度を制止、抑制、遅延、停止または反転することを含む。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトなどの哺乳動物を指す。好ましい患者はヒトであることが理解される。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回投与すると、診断または治療下の患者において所望の効果を与える、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の量または用量を指す。

有効量は、公知の技術を使用することによって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当該分野における当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。患者のための有効量を決定する際に、限定されないが、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度または関係または重症度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与様式、投与される製剤の生物学的利用能、選択される投与計画、併用医薬の使用、および他の関連状況を含む、多くの要因が、担当診断医によって考慮される。

式ＩおよびＩＩの化合物は、通常、広範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの用量は、通常、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。一部の場合、上述の範囲の下限値以下の用量レベルが十分以上であってもよく、他の場合、さらに多くの用量が有害な副作用を引き起こさずに利用されてもよく、したがって、上記の用量範囲は本発明の範囲を限定することを決して意図するわけではない。

本発明の化合物は好ましくは、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、このような組成物は経口投与用である。このような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは当該分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６を参照のこと）。

本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は抗糖尿病薬などの１種以上の治療剤と併せて投与される。併用投与は同時または連続投与を含む。さらに、組合せの同時投与は、単回の組合せ用量または各治療剤の別個の用量としてであってもよい。抗糖尿病薬の例としては、メトホルミン；シタグリプチンまたはリナグリプチンなどのＤＰＰＩＶ阻害剤；グリメピリドなどのスルホニル尿素；ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン；グラルギンなどの基礎インスリン；ＨＵＭＡＬＯＧまたはＮＯＶＯＬＯＧなどの即効性インスリン；エクセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１アゴニスト；ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン（ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）などのＳＧＬＴ２阻害剤；ＬＹ２４０９０２１などのグルカゴン受容体アンタゴニストなどが挙げられる。

式ＩおよびＩＩの化合物は以下の実施例およびスキームの両方に示されているように調製される。試薬および開始物質は当業者に容易に利用可能である。他に特定されない限り、全ての置換基は以前に定義される通りである。このようなスキーム、調製例および実施例は、本発明の範囲を限定することを決して意図しているわけではないことが理解される。

分解の例としては、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１、ならびにＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４を参照のこと）。さらに、式ＩもしくはＩＩの個々のジアステレオマーもしくは幾何異性体、または式ＩもしくはＩＩを導く中間体の個々のジアステレオマーもしくは幾何異性体のクロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーまたは選択的結晶化分離による分離および単離は合成における任意の都合の良い時点で行われ得ることは当業者に自明であるはずである。

本明細書で使用される場合、「δ」とは、テトラメチルシランからの１００万分の１ダウンフィールド（ｄｏｗｎ−ｆｉｅｌｄ）を指し；「ｍｉｎ」とは、分を指し；「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指し；「ＭｅＯＨ」とは、メタノールまたはメチルアルコールを指し；「ＨＰＬＣ」とは、高速液体クロマトグラフィーを指す。「Ａｃ」という用語は、以下の構造：

のアセチル置換基を指す。

「Ｂｚ」という用語は、以下の構造：

のベンゾイル置換基を指す。

「ＢＯＣ」という用語は、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を指す。

薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法は当該分野において周知である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．、「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３３：２０１−２１７（１９８６）；Ｂａｓｔｉｎら、「Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、４：４２７−４３５（２０００）；およびＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照のこと。合成の当業者は、アミンとして式ＩおよびＩＩの化合物が有機塩基であり、それらが容易に変換され、当業者に周知の技術および条件を使用して酒石酸塩またはＨＣｌ塩などの薬学的に許容可能な塩として単離されることを理解するであろう。

調製例１
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メタノールの合成

スキーム１、工程Ａ：ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．２ｍｏｌ、２００ｍＬ、１．０Ｍ溶液）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３９ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて１８時間後、減圧下で溶媒を除去して固体を得る。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（３２．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）として標題化合物を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．５５（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，３Ｈ）。

（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メタノールの代替の合成
ボラン−硫化ジメチル錯体（ＴＨＦ中に２Ｍ；１１６ｍＬ、０．２３２ｍｏｌ）を、３℃にて無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１４６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２４．３ｇ、０．１１３ｍｏｌ）の溶液にゆっくり加える。１０分間撹拌しながら冷却した後、冷却浴を取り除き、反応を周囲温度までゆっくり加温する。１時間後、溶液を５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）をゆっくり加える。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、相を分離する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それを、１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカの短いパッドを通す濾過により精製して、標題化合物（２０．７ｇ、９１．２％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３／１８５（Ｍ＋１−１８）。

調製例２
４−ブロモ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼンの合成

スキーム１、工程Ｂ：塩化チオニル（１４．３１ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を、０℃にてジクロロメタン（２００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．０２５ｍｏｌ、２．０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メタノール（３２．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて１時間後、混合物を氷水（１００ｇ）内に注ぎ、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、抽出物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体（３５．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）として粗標題化合物を得る。その物質をさらに精製せずに反応の次の工程のために使用する。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，３Ｈ）。

４−ブロモ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼンの代替の合成
メタンスルホニルクロリド（６．８３ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ）を、氷／水中で冷却したジクロロメタン（８０．７ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メタノール（１６．１４ｇ、８０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．７８ｍＬ；１２０．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加える。混合物を周囲温度にゆっくり加温し、１６時間撹拌する。さらにメタンスルホニルクロリド（１．２４ｍＬ；１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度にて２時間撹拌する。水（８０ｍＬ）を加え、相を分離する。有機層を塩酸（１Ｎ；８０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、次いで水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出する）により精製して、標題化合物（１４．２ｇ；８０．５％収率）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（３００．１１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

調製例３
４−［（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの合成

スキーム１、工程Ｃ：水素化ナトリウム（８．２９ｇ、０．２１ｍｏｌ、油中に６０％分散）を、０℃にて、テトラヒドロフラン中のメチル４−メチル−３−オキソバレレートの溶液（２７．１ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）に加える。室温にて３０分後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン（３５．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を加える。得られた混合物を７０℃にて一晩（１８時間）加熱する。１．０ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチする。酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（２３．３ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を加える。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて混合物を１２０℃にて２時間加熱して水を除去する。減圧下で溶媒を冷却し、除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）で溶解する。この溶液を水（２５０ｍＬ）を有するビーカーにゆっくり注ぐ。得られた沈殿した生成物を真空濾過により回収する。オーブン中の真空中で４０℃にて一晩乾燥させて、固体（４８．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）として標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．０（Ｍ＋１），３０９．０（Ｍ−１）。

４−［（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの代替の合成
アセトニトリル（６５．８ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン（１３．１６ｇ、５９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を調製する。炭酸カリウム（２４．８６ｇ、１７９．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１．９４ｇ、７１．９４ｍｍｏｌ）およびメチル４−メチル−３−オキソバレレート（８．９６ｍＬ；６２．９５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を周囲温度にて２０時間撹拌する。塩酸（２Ｎ）を加えてｐＨ３にする。溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をトルエン（６５．８ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（１３．７ｍＬ、０．１８０ｍｏｌ）を加える。得られた混合物を還流で加熱し、Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ装置を使用して水を除去する。３時間後、混合物を９０℃に冷却し、追加のヒドラジン一水和物（１３．７ｍＬ；０．１８０ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流で加熱する。混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。得られた固体を水（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、６０℃にてＰ_２Ｏ_５上で真空オーブン中で乾燥させる。固体をイソ−ヘキサン（２００ｍＬ）中で粉砕し、濾過して、標題化合物（１４．３ｇ、７７．１％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９／３１１（Ｍ＋１）。

調製例４
４−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム１、工程Ｄ：１Ｌのフラスコに、４−［（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）、アルファ−Ｄ−グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエート（５０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、炭酸カリウム（４４．７ｇ、３２３ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３７ｇ、６４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８９．２（Ｍ＋１），８８７．２（Ｍ−１）。

調製例５
４−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム１、工程Ｅ：３−ブテン−１−オール（０．５８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を窒素で１０分間脱気する。トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。９０℃にて２時間還流する。室温に冷却し、濃縮して、減圧下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７８．４（Ｍ＋１）。

調製例６
４−｛４−［（１Ｅ）−４−オキソブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム１、工程Ｆ：３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（１３４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（２８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１３３．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて１５分後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチする。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７６．５（Ｍ＋１），８７４．５（Ｍ−１）。

調製例７
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレートの合成

スキーム１、工程Ｇ：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−｛４−［（１Ｅ）−４−オキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（２７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート塩酸塩（１７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて３０分後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチする。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１１５．６（Ｍ＋１）。

調製例８
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド二塩酸塩の合成

スキーム１、工程Ｈ：塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて一晩（１８時間）後、濃縮して減圧下で溶媒を除去して、固体（２５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）として標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０１５．６（Ｍ＋１）。

実施例１
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム１、工程Ｉ：水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ溶液）を、メタノール（２ｍＬ）中の４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド二塩酸塩（２５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。４０℃にて２時間後、濃縮して減圧下で溶媒を除去して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣ法：高ｐＨ、３０×７５ｍｍを使用して８５ｍＬ／分にて４分間２５％Ｂ、４分間２５〜４０Ｂ％、５ｕｍＣ１８ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＤＢカラム、溶媒Ａ−Ｈ_２Ｏｗ ｐＨ１０にてＮＨ_４ＨＣＯ_３、溶媒Ｂ−ＭｅＣＮにより精製して、固体（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）として標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．８（Ｍ＋１），５９６．８（Ｍ−１）。

調製例９
４−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム２、工程Ａ：１Ｌのフラスコに、４−［（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（５０．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）、炭酸カリウム（３２ｇ、３２３ｍｍｏｌ）および水（１２０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。ジクロロメタン（４５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３６．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８．５（Ｍ＋１），６３６．５（Ｍ−１）。

４−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドの代替の合成
試薬４−［（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２４．０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（５０．４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（４．９４ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２．１８ｇ、２３２．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を合わせ、混合物を周囲温度にて１８時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間に分ける。有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルからジクロロメタン中の７０％酢酸エチルで溶出する）により精製して、標題化合物（３６．５ｇ、７４％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９／６４１（Ｍ＋１）。

調製例１０
４−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム２、工程Ｂ：３−ブテン−１−オール（６．１ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（１５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を窒素で１０分にわたって脱気する。トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．４３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（５２６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加える。９０℃にて２時間還流した後、冷却し、濃縮して減圧下で溶媒を除去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１．２（Ｍ＋１），６２９．２（Ｍ−１）。

調製例１１
４−｛４−［（１Ｅ）−４−オキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム２、工程Ｃ：３，３，３−トリアセトキシ−３−ヨードフタリド（２．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（１．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて１５分後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチする。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．９５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８．８（Ｍ＋１），６２６．８（Ｍ−１）。

調製例１２
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレートの合成

スキーム２、工程Ｄ：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の４−｛４−［（１Ｅ）−４−オキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート塩酸塩（３３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて３０分後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチする。ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（３０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８６６．８，８６７．８（Ｍ＋１），８６４．８，８６５．８（Ｍ−１）。

調製例１３
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成

標題化合物を実質的に調製例１２の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５２．８，８５３．６（Ｍ＋１），８５０．８，８５１．６（Ｍ−１）。

調製例１４
ｔｅｒｔ−ブチル９−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートの合成

標題化合物を実質的に調製例１２の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８６６．８，８６７．６（Ｍ＋１），８６４．８，８６５．６（Ｍ−１）。

調製例１５
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド二塩酸塩の合成

スキーム２、工程Ｅ：塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて２時間後、濃縮して減圧下で溶媒を除去して、固体（４８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）として標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７．４（Ｍ＋１）。

調製例１６
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド二塩酸塩の合成

標題化合物を実質的に調製例１５の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５２．８，７５３．８（Ｍ＋１），７５０．８（Ｍ−１）。

実施例１の第１の代替の合成
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの第１の代替の合成

スキーム２、工程Ｆ：メタノール（５ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を、４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド二塩酸塩（４８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に加える。室温にて１８時間（一晩）後、濃縮して減圧下で乾燥させる。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ法：高いｐＨ、３０×７５ｍｍ、５ｕｍ Ｃ１８ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＤＢカラムを使用して８５ｍＬ／分にて４分間２５％のＢ、４分間２５〜４０Ｂ％、ｐＨ１０にて溶媒Ａ−Ｈ_２Ｏ ｗ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、溶媒Ｂ−ＭｅＣＮにより精製して、固体（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）として標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．８（Ｍ＋１），５９６．８（Ｍ−１）．^１ＨＮＭＲ（４００．３１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

標題化合物を実質的に実施例１の第１の代替の合成の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．７（Ｍ＋１），５８２．８（Ｍ−１）。

実施例３
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

標題化合物を実質的に、調製例１５において説明しているようにＨＣｌを用いて調製例１４の化合物を最初に処理し、次いで得られた塩酸塩を、実施例１の第１の代替の合成に説明しているようにトリエチルアミンを用いて処理することによって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．８，５９９．８（Ｍ＋１），５９６．８，５９７．８（Ｍ−１）。

調製例１７
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブト−３−イニル−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレートの合成

スキーム３、工程Ａ：炭酸セシウム（４６．６６ｇ、１４３．２１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート塩酸塩（１６．６６ｇ、５７．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。混合物を周囲温度にて１０分間撹拌し、次いで４−ブロモブチン（６．４５ｍＬ、６８．７４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を還流で加熱し、１８時間撹拌する。混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分ける。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、次いでブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（１７．２ｇ、９８％収率）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（３００．１１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４３−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１７Ｈ）。

調製例１８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル］−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレートの合成

スキーム３、工程Ｂ：トリエチルアミン（５．６２ｍｍｏｌ、０．７８３ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．５６ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）および塩化ジルコノセン（１．４５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブト−３−イニル−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（１７．２１ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）に加える。得られた混合物を６５℃で３．５時間加熱する。混合物を冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解する。得られた溶液を、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で溶出する約４ｃｍ厚のシリカゲルパッドに通す。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（２１．２ｇ、８７％収率）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（３００．１１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．１３（ｍ，２９Ｈ）。

調製例１９
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレートの合成

スキーム３、工程Ｃ：テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−メチルベンジル）−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（２０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エニル］−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（１６．３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．９７ｇ、９３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、それを通して窒素ガスを泡立てることによって１５分間脱気する。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４０ｍｇ、６２５μｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．５９６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流で１６時間加熱する。溶液を周囲温度で冷却し、メタノール（２００ｍＬ）を加える。３０分後、溶媒を減圧下で除去する。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）とブライン（５００ｍｌ）との間で分け、相分離を支援するためにＭｇＳＯ_４水溶液（１Ｍ；５００ｍｌ）を加える。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、酢酸エチル（約１．５Ｌ）で溶出する１０ｃｍのシリカゲルパッドで濾過する。濾液を捨て、シリカパッドをＴＨＦ（２Ｌ）中の５％ＭｅＯＨでフラッシュする。メタノール濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（２０．１ｇ、９２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９９（Ｍ＋１）。

実施例１の第２の代替の合成
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの第２の代替の合成

スキーム３、工程Ｄ：トリフルオロ酢酸（３２．２ｍＬ；０．４２６ｍｏｌ）を、氷水で冷却したジクロロメタン（１４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（１４．８７ｇ；２１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を室温に加温する。３０分後、混合物をＭｅＯＨ（２Ｍ；３００ｍＬ）中のアンモニアにゆっくり加え、一定の温度を維持するのに必要な場合、冷却を適用する。溶液を室温にて１５分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ＳＣＸ−２樹脂を使用して残渣を精製する。塩基性濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中で粉砕／超音波処理し、濾過し、乾燥させる。得られた固体をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、真空中で濃縮する。これを数回繰り返して標題化合物（１２．２２ｇ、収率９６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋１）。［α］Ｄ^２０＝−１２°（Ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）。

調製例２０
（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イルメタンスルホネートの合成

スキーム４、工程Ａ。メタンスルホニルクロリド（０．５４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中の４−｛４−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド（３．７、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温にて３０分間還流した後、濃縮して減圧下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０８．５（Ｍ＋１），７０６．５（Ｍ−１）。

調製例２１
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレートの合成

スキーム４、工程Ｂ。ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を８０℃にて一晩加熱する。減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３８．８，８３９．６（Ｍ＋１），８３６．８，８３７．６（Ｍ−１）。

調製例２２
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの合成

標題化合物を実質的に調製例２１の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３８．８，８３９．６（Ｍ＋１），８３６．８，８３７．６（Ｍ−１）。

調製例２３
ｔｅｒｔ−ブチル７−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの合成

標題化合物を実質的に調製例２１の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３８．８，８３９．６（Ｍ＋１），８３６．８，８３７．６（Ｍ−１）。

調製例２４
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成

標題化合物を実質的に調製例２１の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５２．８，８５３．６（Ｍ＋１），８５０．８，８５２．８（Ｍ−１）。

調製例２５
ｔｅｒｔ−ブチル８−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートの合成

標題化合物を実質的に調製例２１の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５２．８，８５３．６（Ｍ＋１），８５０．８，８５１．６（Ｍ−１）。

実施例４
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

スキーム４、工程Ｃ。４．０ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−｛（３Ｅ）−４−［３−メチル−４−（｛５−（プロパン−２−イル）−３−［（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレートの溶液に加え、室温にて４．０時間撹拌する。混合物を減圧下で泡状固体に濃縮する。固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２．０Ｍのアンモニアで一晩処理する。室温にて１８時間後、減圧下で濃縮して溶媒を除去する。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ法：高いｐＨ、３０×７５ｍｍ、５ｕｍ Ｃ１８ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＤＢカラムを使用して８５ｍＬ／分にて３分間１９％Ｂ、５分間１９〜３４Ｂ％、ｐＨ１０にて溶媒Ａ−Ｈ_２Ｏ ｗ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、溶媒Ｂ−ＭｅＣＮにより精製して、固体（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）として標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０．８，５７１．８（Ｍ＋１），５６８．７，５６９．８（Ｍ−１）。

実施例５
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

標題化合物を実質的に実施例４の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０．８，５７１．８（Ｍ＋１），５６８．７，５６９．８（Ｍ−１）。

実施例６
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−７−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドトリフルオロアセテート（１：２）の合成

標題化合物を実質的に、低いｐＨの分取ＨＰＬＣ法（低いｐＨ、３０×７５ｍｍ、５ｕｍ Ｃ１８ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＤＢカラムを使用して８５ｍＬ／分にて３分間１６％Ｂ、５分間１６〜３３Ｂ％、溶媒Ａ−Ｈ_２Ｏ ｗ ０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ−ＭｅＣＮ ｗ ０．１％ＴＦＡ）によって精製される最終化合物を用いて実施例４の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０．８，５７１．８（Ｍ＋１），５６８．７，５６９．８（Ｍ−１）。

実施例７
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−ｄ−グルコピラノシドの合成

標題化合物を実質的に実施例４の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．７，５８５．８（Ｍ＋１），５８２．８，５８３．８（Ｍ−１）。

実施例８
４−｛４−［（１Ｅ）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ブト−１−エン−１−イル］−２−メチルベンジル｝−５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベータ−Ｄ−グルコピラノシドの合成

標題化合物を実質的に実施例４の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．７，５８５．８（Ｍ＋１），５８２．８，５８３．８（Ｍ−１）。

ナトリウム依存性グルコース輸送体１（ＳＧＬＴ１）およびＳＧＬＴ２アッセイ
ヒトＳＧＬＴ１（ｓｌｃ５ａｌ、ＮＭ＿０００３４３）、ヒトＳＧＬＴ２（ｓｌｃ５ａ２、ＮＭ＿００３０４１）およびマウスＳＧＬＴ１（ｓｌｃ５ａｌ、ＮＭ＿０１９８１０．４）をコードするｃＤＮＡはそれぞれ、Ｏｐｅｎｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎおよびＯｐｅｎｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入する。ｃＤＮＡを哺乳動物の発現のためのｐｃＤＮＡ３．１＋内でクローニングし、標準的な哺乳動物トランスフェクション手順を使用してチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞内で安定にトランスフェクトする。各々の過剰発現細胞株のＳＧＬＴを発現するサブクローンを、^１４Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（^１４Ｃ−ＡＭＧ）取り込みアッセイ（以下を参照のこと）においてネオマイシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する耐性および活性に基づいて選択する。安定なＳＧＬＴを発現する細胞を、標準的な細胞培養技術を使用して維持する。

ＳＧＬＴ活性を以下に記載しているように上記の細胞株におけるナトリウム依存性^１４Ｃ−ＡＭＧ取り込みとして測定する。３０，０００個の細胞を含有する１００μＬの培養培地を、９６ウェルＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシンプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｓｏｎ）の各ウェルに播種し、３７℃にて一晩培養する。培養培地を吸引し、細胞を２００μＬの反応緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、および１４ｍＭのＮ−２−ヒドロエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、ｐＨ７．５）で２回洗浄する。過剰な緩衝液をペーパータオルでたたいて取る。３５μＬの反応緩衝液を各ウェルに加える。種々の濃度の試験化合物を含有するまたは対照として化合物を含有しない反応緩衝液中の５μＬの１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を各ウェル内に分配する。４μＭの最終濃度にするために反応緩衝液中の１０μＬの^１４Ｃ−ＡＭＧを加えることによって反応を開始する。プレートを３７℃にて１２５分間インキュベートする。反応緩衝液を吸引することによって反応を停止させ、次いで２００μＬの氷冷反応緩衝液で３回洗浄する。手動吸引を適用して反応緩衝液の完全な除去を確実にする。１０μＬの０．１ＮのＮａＯＨを各ウェルに加え、次いで１００μＬのＳｕｐｅｒｍｉｘシンチレーションカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加える。混合した後、プレート内のシンチレーションシグナルをＭｉｃｒｏＢｅｔａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてカウントする。１０用量反応曲線を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を使用して実験的４パラメーターモデルに適合して、最大半減阻害（ＩＣ_５０）にて阻害濃度を決定する。本明細書における実施例１〜８の化合物を実質的に上記のように試験し、約５００ｎＭより低いＳＧＬＴ１についてのＩＣ_５０値を示す。

より特に、表１内のデータは、実施例１の化合物は、インビトロでヒトおよびマウスＳＧＬＴ１を阻害し、インビトロでヒトＳＧＬＴ２よりヒトおよびマウスＳＧＬＴ１において有効であることを実証している。

経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）におけるグルコース低下効果
試験化合物を、１％ヒドロキシエチルセルロース、０．２５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ｗ／消泡剤０．０５％のビヒクルを加えることによって製剤化し、試験化合物を事前に秤量して１ｍｇ／ｍｌ溶液を作製する。混合物を約３０秒間プローブソニケートする（ｐｒｏｂｅ ｓｏｎｉｃａｔｅｄ）。得られた溶液をストック溶液として使用し、そこから低濃度の用量溶液をビヒクルで希釈することによって調製する。

単一で収容したＣ５７Ｂｌ／６マウスを、試験日の前の午後遅くに食物へのアクセスを取り除くことによって一晩絶食させる。翌朝、マウスを秤量し、単一の空腹時血糖試料を、尾を切ることによって得て、血糖値計（Ｒｏｃｈｅ ＡｃｃｕＣｈｅｋ）によってグルコースを測定する。研究群（ｎ＝５）を空腹時血糖に基づいて決定し、それは好ましくは８０〜１００ｍｇ／ｄｌのグルコースの範囲の動物を含む。

グループ分け後、最初のマウスに、１０ｍｌ／ｋｇの試験化合物調製物を強制経口投与し、タイマーを開始する。後の動物の各々に１分半間隔をあけて投与する。最初の化合物処置を開始してから３時間後、グルコースを測定するためにベースライン血液試料を（最初の動物から尾を切ることにより）得る。次いで動物に３ｇ／ｋｇにて５０％デキストロース（Ｈｏｓｐｉｒａ）の経口用量をすぐに与える。グルコースのための血液試料を尾静脈により正確に１分半の間隔をあけて取り、血液を、デキストロース投与の２０、４０、６０および１２０分後に各動物において採取する。

上記の表２に示したように、実施例１の化合物は、正常な血糖のＣ５７Ｂｌ／６マウスにおいて５０％デキストロース（Ｈｏｓｐｉｒａ（登録商標））の経口ボーラス後、グルコースエクスカーションの用量依存性の低下をもたらす。実施例１はまた、ＯＧＴＴの間、ベースライン調整したグルコース曲線下面積（ＡＵＣ）の用量依存性の低下を実証している。さらに、実施例１は、グルコースが最大濃度（Ｔｍａｘ）に到達するのにかかる平均時間を増加させながら、ＯＧＴＴの間、血漿グルコース（Ｃｍａｘ）の平均最大濃度を用量依存的に低下させる。

ストレプトゾトシン誘発性糖尿病を有するオスのラットにおける混合型食物耐性試験におけるグルコース値
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を投与したラットは糖尿病を発症する。これらの動物におけるグルコースレベルを調節する薬剤は、ヒトにおける糖尿病の治療において有用であると考えられている。

１％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、０．２５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ｗ／消泡剤０．０５％のビヒクルを加えることによって試験化合物を製剤化し、試験化合物を予め秤量して２．５ｍｇ／ｍｌ溶液にする。混合物を約３０秒間プローブソニケートする。得られた溶液をストック溶液として使用し、そこから低濃度の用量溶液をビヒクルで希釈することによって調製する。ＳＴＺ、４５ｍｇ／ｋｇを、３ｍｌアリコートにおいて０．１Ｍのクエン酸緩衝液中に溶解することによって製剤化し、投与しない場合、氷上で暗所に保存する。脂肪カロリー（６０％）、炭水化物カロリー（２６％）およびタンパク質カロリー（１５％）を含む、高い脂肪含量の混合食事（Ｂｉｏ−Ｓｅｒｖ（登録商標）Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ Ｆ３２８２ Ｈｉｇｈ Ｆａｔ）を利用する。単一で収容したＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを３〜７日間慣らす。

動物が直近に餌を食べていないことを確実にするために、ＳＴＺを午後の明周期内の約６時間（６ａｍに明かりをつけ、６ｐｍに明かりを消す）に投与する。イソフルランで動物に麻酔をし、ＳＴＺを尾静脈注入により送達する。動物が意識を回復させると、それらをハウジングに戻し、７間間回復させる。

金属耐性試験（ＭＴＴ）の直前の２日に、全てのラットに少量（２〜４ｇ）のＦ３２８２ダイエットを与え、実験の間、それを与える前にそれに慣れさせる。実験の前の晩に、ラットをクリーンケージに移動させ、食べ物を取り除く。翌朝、動物の体重を計り、血液試料を、グルコース測定のために尾を切ることによって得る（Ａｂｂｏｔｔ ＡｌｐｈａＴｒａｋ血糖計：コード２９）。空腹時体重および血糖に基づいて動物をグループ分けする（ｎ＝６）。３０分後、試験化合物を経口投与し、２回のグルコース測定を集める。次いで５グラムペレットのＢｉｏ−Ｓｅｒｖ（登録商標）食事３２８２を与える。２０分後、残りの食物を取り去り、体重を計る。血液試料をグルコース測定のために２０、４０、６０および１２０分に得る。

上記の表３に示すように、実施例１の化合物はビヒクル対照と比較してＭＴＴにおいてグルコースを顕著に用量依存的に減少させる。アカルボースは任意の時点において対照と比較してグルコースを顕著に減少させなかった。さらに、実施例１の処置と関連しているグルコースベースライン調整したＡＵＣは用量依存的に減少する。アカルボースは、１０ｍｇ／ｋｇにてグルコースＡＵＣを実施例１のものと同様のレベルに顕著に減少させる。表３は、実施例１の化合物がオスのラットにおいてグルコースレベルを調節することを実証する。

Claims (13)

1. 以下の式の化合物：
   

   

   （式中、Ｘは以下：
   

   

   を表す）
   またはその薬学的に許容可能な塩。
2. 

   である、請求項１に記載の化合物または塩。
3. 

   である、請求項２に記載の化合物。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、患者における糖尿病を治療する方法。
5. 治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
6. 糖尿病の治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
7. １型糖尿病の治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
8. ２型糖尿病の治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. 糖尿病の治療のための医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
10. １型糖尿病の治療のための医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
11. ２型糖尿病の治療のための医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
12. １種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と併せて請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
13. １種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。