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JP2015129120A - 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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JP2015129120A JP2014257658A JP2014257658A JP2015129120A JP 2015129120 A JP2015129120 A JP 2015129120A JP 2014257658 A JP2014257658 A JP 2014257658A JP 2014257658 A JP2014257658 A JP 2014257658A JP 2015129120 A JP2015129120 A JP 2015129120A
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Abstract

【課題】アポトーシス及び癌に有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物。［Ｒ１〜Ｒ６は各々独立にＨ、アルキル基、アルケニル基等；Ｒ７はアルキル基、アルケニル基等；Ｒ１２はＨ又はヒドロキシル基；ＸはＣ又はＮ；Ａは、直鎖状／分岐鎖状のアルキル基、アルケニル基等］【選択図】なし

Description

本発明は、新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、そしてアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有用な薬理学的特性を有する。
アポトーシス、又はプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要である生理学的プロセスである。
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化及びまた生化学的現象（例えば、細胞の主要な構造成分に損傷を与えるカスパーゼの活性化）のような形態学的変化を伴い、そうしてその分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、そして幾つかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。増加するアポトーシスは、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多数の病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、癌の多数のタイプ、例えば、結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、等に記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。注目すべきことには、Ｍｃｌ−１、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバーは、様々なタイプの癌において過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物の治療上の必要性が存在する。
本発明の化合物は、新規であることに加えて、例えば、癌、免疫及び自己免疫疾患の処置におけるような、アポトーシスの欠陥に関与する病態において該化合物を使用することを可能にするアポトーシス促進特性を有する。
本発明は、より特に、式（Ｉ）：
Figure 2015129120
［式中、
◆ Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃｙ６又はハロゲン原子を表し、
◆ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ１、Ｒ２）、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ１、Ｒ３）、（Ｒ４、Ｒ５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆ Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆ Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
◆ Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆ Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
あるいは、（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、また可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
◆ Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｃｙ２−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８を表し、
◆ Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆ Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５及びＣｙ６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
◆ ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ−ａ）：
Figure 2015129120
［式中：
◆ Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表し、
◆ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ１、Ｒ２）、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ１、Ｒ３）、（Ｒ４、Ｒ５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
◆ Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
◆ Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
◆ Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
◆ Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
あるいは、（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、
◆ Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８’、−ＯＲ８、Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８を表し、
◆ Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
◆ Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３及びＣｙ４は、互いに独立して、シクロアルキル基，ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
薬学的に許容し得る酸には、いかなる限定も伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げ得る。
薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定も伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等を挙げ得る。
有利には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３より選択される基の少なくとも１個は、水素原子を表さない。
より特に、優先が付与される式（Ｉ）の化合物は、ｎが１に等しい整数である化合物である。
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：
Figure 2015129120
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２及びＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。
本発明の好ましい化合物において、Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ａは、メチル基、エチル基、臭素原子又は塩素原子を表す。
立体歪み又は他の誘因によるエネルギーの違いが個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転に対する障壁を創製する場合、アトロプ異性体は、単結合の周りの回転障害のせいで生じる立体異性体である。本発明の化合物に関して、アトロプ異性体は、下記：
Figure 2015129120
で示されるとおりである。
Ｘが炭素原子を表す場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓａ）である。Ｘが窒素原子を表す場合、好ましいアトロプ異性体は、（５Ｒａ）である。
好ましくは、Ｘは、炭素原子を表す。
有利には、Ｒ１２は、水素原子を表す。
本発明のいくつかの好ましい実施態様において、下記：
Figure 2015129120
は、下記：
Figure 2015129120
［式中、Ａ、Ｒ８及びＲ８’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
本発明の好ましい化合物において、下記：
Figure 2015129120
は、下記：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ８及びＲ８’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９基を表す。有利には、Ｒ４は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９基を表す。
Ｒ５は、好ましくは水素原子である。
本発明の好ましい化合物において、下記：
Figure 2015129120
は、下記：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ９は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｃ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１２及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。
好ましくは、Ｒ６は、水素、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又はテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表す。好ましいＲ６基は、以下のとおりである：水素；メチル；エチル；２−メトキシエチル；２，２，２−トリフルオロエチル；tert−ブチルカルボニルオキシメチル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル；２−（２−メトキシエトキシ）エチル。よりさらに好ましくは、Ｒ６は、水素を表す。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す。有利には、Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ７は、プロパ−１−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、フェニル基又はフラン−２−イル基を表す。より好ましい実施態様において、Ｒ７は、４−（ベンジルオキシ）フェニル基、４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基、４−フェニルブタ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基又は５−フルオロフラン−２−イル基を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ７は、４−フルオロフェニル基を表す。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解される。より好ましくは、Ｒ８及びＲ８’は、メチル基を表すか、又は（Ｒ８、Ｒ８’）は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基もしくは４−エチル−ピペラジニル基を形成する。より好ましい実施態様において、（Ｒ８、Ｒ８’）は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基を形成する。別の好ましい実施態様において、Ｒ８及びＲ８’は、メチル基を表す。
有利には、Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２又は−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２を表す。より特に、Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙ２、又は−Ｃｙ１−Ｃｙ２を表す。
Ｃｙ１は、好ましくはヘテロアリール基、特にピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ１は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、トリアゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基又はピリジン−４−イル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ１は、ピリミジン−４−イル基を表す。
本発明の別の実施態様において、Ｃｙ１は、ヘテロアリール基（これは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ’Ｒ’’基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基で置換されている）を表し、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解される。
Ｃｙ２は、好ましくはフェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ２は、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、モルホリン−４−イル基、フラン−２−イル基又はシクロプロピル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ２は、フェニル基を表す。
優先が付与される本発明の他の化合物は、Ｒ９が−Ｃｙ１−Ｃｙ２を表す化合物であり、ここで、Ｃｙ１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ９は、下記：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、又はハロゲン原子を表す］を表す。好ましいＲ１３及びＲ１４基は、以下のとおりである：水素；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；メトキシエトキシ；フルオロ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル。有利には、Ｒ１４は、水素を表し、そしてＲ１３は、フェニル基のオルト位に位置する。
本発明の好ましい化合物の中には、下記：
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル） チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル、
− （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
− （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［５（５Ｓａ）−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル、
− ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート、
− （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
− ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
が挙げられ得る。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ−ａ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＩＶ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＶＩ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成により必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする。
本発明の一つの他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、代替方法を使用して得てもよく、該方法は、
式（ＩＩ−ｂ）：
Figure 2015129120
で示される化合物を出発物質として用いて、
該式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩ−ｃ）：
Figure 2015129120
で示される化合物に変換し、
該式（ＩＩ−ｃ）の化合物を、式（Ｖ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩＩ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、リチウムジイソプロピルアミド（強塩基）の存在下、Ｉ２の作用に付して、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに、式（ＩＸ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ３及びＲＢ４は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ３及びＲＢ４は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（Ｘ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ及びＲ７は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（Ｘ）の化合物をさらに、式（ＩＩＩ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、
式（ＶＩ）：
Figure 2015129120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＶＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成の要件に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
を特徴とする。
式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）の化合物及びアルコールＲ６ＯＨは、市販されているか、又は文献に記載されている慣用の化学反応を用いて当業者により得ることができるかのいずれかである。
本発明の化合物の薬理学的研究は、それらがアポトーシス促進特性を有していることを示している。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化する能力は、癌の処置、及び免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において主要な治療上の関心事である。
より特には、本発明による化合物は、化学療法抵抗性癌又は放射線抵抗性癌の処置において有用であろう。
想定される癌処置のうち、いかなる限定も伴うことなく、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌を挙げられ得る。
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮的、直腸内、経舌、点眼又は呼吸器投与に適しているもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット（paquets）、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられ得る。
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに関し、ならびにまた、癌の処置における使用のための医薬の製造における組み合わせのタイプ及びその使用を含む医薬組成物にも関する。
有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
有利には、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＲＡＦ阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物とタキサンとの組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫調節物質又はアルキル化剤との組み合わせに関し、及び該タイプの組み合わせを含む医薬組成物にも関する。
式（Ｉ）の化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時に又は連続して投与し得る。投与経路は、好ましくは経口経路であり、対応する医薬組成物は、活性成分の即時放出又は遅延放出が可能であり得る。組み合わせの化合物はさらに、それぞれの活性成分の一つを含有する２つの別個の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で、投与し得る。
本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線治療と組み合わせて使用し得る。
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体もしくはそのフラグメントに結合し得る、又はモノクローナル抗体に関連することができる、もしくは関連することができない足場タンパク質に結合し得る。
抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解されるべきであり、これらは概して、その元の抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、例えば、ペプシンもしくはパパインのような酵素による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂による方法により、抗体から出発して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に、当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又はさもなければ、例えば、Applied Biosystems社等により供給されるもののような自動ペプチド合成機を用いて、ペプチド合成により得ることができる。
モノクローナル抗体に関連することができるか、もしくは関連することができない足場タンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含有するか、もしくは含有しないタンパク質、そしてモノクローナル抗体と同様の結合能を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者は、足場タンパク質の選択の仕方を知っている。より特には、選択されるためには、かかる足場は、以下のような幾つかの特徴を示す必要があるということが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲ）を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質足場は、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（anticalin）（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢからのタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ又は「アンキリン反復」（Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No. 4, 1700-1705）、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」又は「テトラトリコペプチド反復」のような反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができる。また毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素）又はニューロンの硝酸オキシドシンターゼ（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤からの足場誘導体を挙げることもできる。
以下の調製例及び実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる形においてもそれを限定しない。
一般手順
商業的供給源から得られた全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、さらなる乾燥をせずに使用した。
フラッシュクロマトグラフィーを、プレパックシリカゲルカートリッジを用いるISCO CombiFlash Rf 200iで実施した（RediSep（登録商標）Rf Gold High Performance）
薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートを用いて行った。
マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で実施した。
分取ＨＰＬＣ精製は、特記の無い限り、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）を備え、流速１１８mL／分で作動し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する、Gemini-NX（登録商標）１０μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm（内径）カラムのArmen Spot液体クロマトグラフィーシステムで実施した。
分析用ＬＣ−ＭＳ： 正又は負のイオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140四重極型ＬＣ／ＭＳを備えたAgilent HP1200の高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により、本発明の化合物を特徴付けた。分子量スキャン範囲は１００〜１３５０である。平行ＵＶ検出は、２１０nm及び２５４nmで行った。試料は、ＡＣＮ中、又はループ注射剤５μＬを含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として供給された。ＬＣＭＳ分析は、２つの機器で実施し、そのうちの１つは塩基性溶離液を用いて、もう一方は酸性溶離液を用いて操作した。
塩基性ＬＣＭＳ： Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm（内径）カラム ２３℃にて、流速１mL／分、５mM重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。
酸性ＬＣＭＳ： ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム ４０℃にて、流速１mL／分、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）、勾配は、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。
１Ｈ−ＮＭＲ測定は、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３を用い、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。１Ｈ ＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ６について２．５０ppm及びＣＤＣｌ３について７．２６ppm）を用い、百万分率（ppm）で表すデルタ値の形態である。分裂パターンは次のように指定されている：s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、quint（クインテット）、m（マルチプレット）、br s（ブロードシングレット）、dd（ダブレットのダブレット）、td（ダブレットのトリプレット）、dt（トリプレットのダブレット）、ddd（ダブレットのダブレットのダブレット）。
ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析との組み合わせは、０．２５μm ＨＰ−５ＭＳコーティングの１５mm×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源：ＥＩ＋、７０eV、２３０℃、四重極型：１５０℃、インターフェース：３００℃。
ＨＲＭＳは、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kVで測定した。質量分解能最少１００００。
元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析計で実施した。
略語のリスト
略語 名称
２−Ｍｅ−ＴＨＦ ２−メチル−テトラヒドロフラン
Ａｃ アセチル
Ａｄ アダマンチル
ＡＩＢＮ ２−［（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−
２−メチル−プロパンニトリル
ＡｔａＰｈｏｓ ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
ＣｕＴＣ チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ 塩化メチレン
デス・マーチン・ペルヨージナン １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジ
ヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ
）−オン
ＤＩＰＡ ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザン
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕ ｎ−ブチル
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリピロリジ
ン−１−イル）ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ 室温
セレクトフルオル １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニ
アビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフル
オロボラート）
ＳＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメ
トキシビフェニル
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＯＨ テトラブチルアンモニウムヒドロキシド
ｔＢｕ tert−ブチル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ ２−ジ（tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，
６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＣｌ 塩化トリイソプロピルシリル
調製例１ａ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ： ６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌ容量の丸底フラスコに、酢酸４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を撹拌した溶液に加え、６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷まし、濾別し、酢酸と水の混合物（５：１）で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥させた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
工程Ｂ： ４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ２−管を備えた１Ｌ容量の丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７５．５４ｇ（０．２７mol）を、混合物に５分間の間、少しずつ加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水及びジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。ベージュ色の結晶質固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
工程Ｃ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計及びバブラーを備えた２Ｌ容量の丸底フラスコに、アセトニトリル６００mLを入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８４．９ｇ（０．２９mol）、ＮＢＳ ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮＢＳ ２２．９ｇ（０．１２mol）を混合物に３回に分けて加えた。懸濁液を０℃に冷却しそしてさらに１時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥させた。生成物をベージュ色の結晶質固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
調製例１ｂ： ４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ： ５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６１．３ｇ（３９６mmol）、過ヨウ素酸酸９２．４ｇ（４０５mmol）、酢酸１Ｌ、水２００mL及び硫酸６mL cc.の十分に撹拌したスラリーに、ヨウ素２０３ｇ（７９９mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。懸濁液を室温に冷まし、ジエチルエーテル９４０mLを加え、１０℃で３０分間さらに撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルとエーテル ２：１の混合物（１００mL）で、最後にジエチルエーテル（３×２５０mL）で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を黄褐色の粉末として与えた。
工程Ｂ： ４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン２．５Ｌ中の５，６−ジヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１８０ｇ（４４５mmol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン６４mLを加えた。反応混合物を１０５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷まし、ヘキサン１．５Ｌを加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）及び水（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を灰色の結晶質固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H).
調製例１ｃ： ４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）５２．８ｇ（１２５mmol）を、無水ＴＨＦ ４００mLに溶解し、０℃に冷却した。ｔＢｕＭｇＣｌ １００mL（２００mmol、ジエチルエーテル中２M）を１５分間かけて加えた。水５０mLを加え、次に溶液をデカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリルと水との混合物（３：１）中で超音波処理し、次に濾過により回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
調製例１ｄ： ４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ： ６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−アミノ−５−エチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル７０１ｇ（３．５２mol）とホルムアミド２２００mLとの混合物を、２００℃に加熱し、低い沸点で溶媒を留去した。２時間後、さらなるホルムアミド２５０mLを加え、混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水７．５Ｌに注ぎ、沈殿物を濾別し、トルエン１．５Ｌ及び水３Ｌで洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を褐色の結晶質固体として与えた。
工程Ｂ： ６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−エチル−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３０１ｇ、ヨウ素８４７ｇ、硫酸銀１０４０ｇ及びエタノール１．７Ｌの混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール（３×４００mL）で洗浄した。生成物をフィルターケーキから以下の手順で溶出した：フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８００mLと一緒に５０℃で１時間撹拌し、次に懸濁液を濾過した。この手順を６回繰り返した。合わせた有機層を蒸発乾固させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
工程Ｃ： ４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
撹拌したオキシ塩化リン８８０mLとＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１０２mLとの混合物を、９５℃に加熱し、６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２２０ｇ（０．７１９mol）を同じ温度で迅速に加え、次にさらに１５分間撹拌した。反応混合物を８０℃に冷却し、水（１Ｌ）、砕いた氷（２kg）及びＤＣＭ（７００mL）の撹拌した混合物に注いだ。温度を２０℃未満に維持しながら、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、無機層をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、有機層を水（１００mL）で洗浄でした。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H).
調製例１ｅ： ６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ： ６−ブロモ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６０．１ｇ（０．３９５mol）、酢酸６０５mL及び臭素２４mL（０．４６８mol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳでモニターした。変換が９５％を超えるまで、さらなる臭素を３回（１２mL、５mL、１０mL）にわけて加えた。沈殿物を濾別し、酢酸（３×５０mL）、ジエチルエーテル（３×１００mL）で洗浄し、次に空気乾燥させて、生成物を黄褐色の粉末として与えた。
工程Ｂ： ６−ブロモ−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
硫酸１Ｌ cc.を氷水浴で冷却し、ヨウ化カリウム７２．０ｇ（０．４３４mol）を１５分間の間、次に過ヨウ素酸ナトリウム３２．４ｇ（０．１５１mol）を１０分間の間、少しずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に内部温度を−２１℃〜−１９℃の間に維持しながら、６−ブロモ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン８０．０ｇ（０．３４６mol）を混合物に３０分間で少しずつ加えた。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。氷（３kg）を懸濁液に加え、次に沈殿物を濾別し、水（３×５００mL）で、最後にジエチルエーテル（３×２００mL）で洗浄し、空気乾燥させて、生成物を黄褐色の結晶質固体として与えた。
工程Ｃ： ６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン９１０mL中の６−ブロモ−５−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１１６ｇ（０．３２４mol）の十分に撹拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン４１mLを加えた。撹拌した反応混合物を１００℃に１．５時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷まし、ヘキサン（１１００mL）を加え、それをさらに２０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ヘキサン（３×５００mL）、水（３×１００mL）及びジイソプロピルエーテル（２×２００mL）で洗浄し、最後に空気乾燥させて、調製例１ｅを、緑色を帯びた粉末として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H)
調製例２ａ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２２．２４５ｇ（１０mmol）及びｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ ６００mL及び水２００mLを加え、次に７０℃でアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をアセトニトリル２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２ａをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H).
調製例２ｂ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１１２．６ｇ（３００mmol）、２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２５４．４ｇ（１２００mmol）、炭酸セシウム１９５．５ｇ（６００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２３．３６ｇ（１５mmol）、ｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ １２．７４ｇ（３０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １０００mL及び水４００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をＴＨＦ中で溶解し、次にCeliteを加え、揮発物を減圧下で蒸発させた。固体残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H).
調製例２ｃ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１１２．６ｇ（３００mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９３．１４ｇ（４８０mmol）、炭酸セシウム２１５．０ｇ（６６０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２３．３６７ｇ（１５mmol）及びｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ １２．７４ｇ（２０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １０００mL及び水３００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で７時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をアセトニトリル２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２ｃをＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
調製例２ｄ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）３３．２９ｇ（１０５．７mmol）及びＮＣＳ １６．９０ｇ（１２６．６mmol）を１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ ４００mL及びＴＦＡ ２０mLを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、調製例２ｄを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
調製例２ｅ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１５．０１ｇ（４０mmol）、２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１２．１０ｇ（４４mmol）、炭酸セシウム３２．５８ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１．４６３ｇ（２mmol）を１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １５０mL及び水１５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物にブラインを加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にして、次にＤＣＭで抽出した。有機相からの揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン／ＤＣＭを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H).
調製例２ｆ： ４−クロロ−５−ヨード−６−（プロパ−１−イニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ）４２．２４ｇ（１００mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ３．５０９ｇ（５mmol）及びＣｕＩ １．９０４ｇ（１０mmol）をＤＩＰＡ ４００mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物中に泡立て入れ、これを室温で６時間撹拌した。完全な変換の後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).
調製例２ｇ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、炭酸セシウム１６．２９ｇ（５０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２９１２mg（１．２５mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １００mL及び水５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
調製例２ｈ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、炭酸セシウム１６．２９ｇ（５０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２９１２mg（１．２５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １００mL及び水５０mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２ｈを得た。
HRMS C12H4BrClF2N2Sの計算値: 359.8935, 実測値: 360.9013 (M+H).
調製例２ｉ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）１５．９０４ｇ（４２．４mmol）、２−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１６．７８４ｇ（６３．５mmol）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ １．７９８ｇ（４．２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ４７３mg（２．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ４１．３６５ｇ（１２７mmol）を、ＴＨＦ ２００mL及びＨ２Ｏ ２００mLに溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７にして、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２ｉを得た。
MS: (M+H) = 385.0, 387.0.
特記の無い限り、調製例３ａａ〜３ｂｒの化合物の大部分は、以下に記載の一般手順３Ａ、３Ｂ又は３Ｃを使用して得た。
一般手順３Ａ：
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１．０当量、適切なアルコール２．０当量及びトリフェニルホスフィン２．０当量を、乾燥トルエン（フェノールの場合、０．２M）中で溶解し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２．０当量を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。適切な変換に到達した後、揮発物を減圧下で除去し、粗中間体を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体をエタノール（工程Ａの生成物の場合、０．５M）に溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液（エタノール中１．０M）を加えた（２〜５mol％）。得られた混合物を室温で撹拌した。変換が完了していない場合、追加のナトリウムエトキシド溶液を加えた。混合物をその容量の半分まで濃縮し、次に水及びブラインを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次にそれを、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順３Ｂ： （Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.）
工程Ａ：
ＴＨＦ（カルバルデヒドの場合、１．０M）中の適切なカルバルデヒド１．０当量とクロロ酢酸エチル１．２５当量との撹拌した混合物に、−７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル−アミド）溶液１．２５当量（ＴＨＦ中１．０M）を滴下した。添加の後、温度が室温に達するのにまかせた。反応が、オキシランへの適切な変換に達したとき、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
工程Ｂ：
粗オキシランをＴＨＦ又はＥｔＯＡｃ（１．０M）に溶解し、水素化容器に移し、５mol％のＰｄ（ＯＨ）２を加え、混合物を水素圧３〜４．５barで水素化した。低変換の場合、氷酢酸及びＰｄ（ＯＨ）２を混合物に加え、水素化を続けた。適切な還元が起こった場合、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順３Ｃ：
工程Ａ：
水／tert−ブタノール（１：１、ケイ皮酸誘導体の場合、０．２M）の撹拌した混合物に、メタンスルホンアミド１．０当量、ＡＤ−ｍｉｘ−α １ｇ／mmol及びケイ皮酸誘導体１．０当量を室温で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌し、次に混合物を０〜５℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム２．５当量を少しずつ加え、次に撹拌を室温で３０分間続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切なジヒドロキシ化合物を得た。
工程Ｂ：
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸無水物（４：１）中のジヒドロキシ化合物の溶液（０．２５M）を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（約０．２５M）に溶解し、５mol％ Ｐｄ／Ｃ（１０m／m％）を加え、次にそれを大気の水素圧下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、溶離液としてヘキサン／クロロホルム（又は指示がある場合には、他の溶媒）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
調製例３ａａ−（rac）： ２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ： ［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート
２−メチルフェニルアセタート６０．０７ｇ（４００mmol）及びＮＢＳ １０６．８ｇ（６００mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。シクロヘキサン５００mLを加え、次にＡＩＢＮ ３．２８４ｇ（２０mmol）を集中的に撹拌しながら３０分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌し、室温に冷ました。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらなる精製をせずに、工程Ｂで使用した。
工程Ｂ： ２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
無水ＬｉＣｌ ２３．１０ｇ（５４５mmol）及び無水ＺｎＣｌ２ ６５．３６ｇ（４７９．６mmol）を２Ｌ容量のフラスコ中に入れ、次に０．１Hgmm下、１６０℃で１時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下で室温に冷ました後、削り屑状マグネシウム２６．４９ｇ（１０９０mmol）及び乾燥予備冷却（０℃）したＴＨＦ １Ｌを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に３０分間撹拌した。［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート−工程Ａからの粗生成物−１００ｇ（約４３６mmol）を、乾燥ＴＨＦ １２０mLに溶解し、予備冷却した無機物に１５分間かけて加えた。試薬の添加の後、温度を０〜５℃の間に維持しながら、得られた混合物を４５分間撹拌した。混合物に、２−オキソ酢酸エチル６４．８２mL（６５４mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。
混合物から、残りの無機物を濾過により除去し、次にＭｅＯＨ ５００mLを濾液に加えた。フェノール酸素からアルキル酸素への分子内のアセチル基移行が完了するまで、この混合物を撹拌した。混合物に、酢酸３０mLを加え、次に揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物に、水３５０mLを加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物にヘキサン１００mLを加え、それを０℃で３０分間撹拌した。形成された白い結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、調製例３ａａ−（rac）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
調製例３ａａ−（Ｓ）： （２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例３ａａ−（Ｒ）： （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例３ａａ−（rac）の鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。
カラム：ＯＤ； 溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａａ−（Ｓ）として回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．９％eeを有する調製例３ａａ−（Ｒ）として回収した。
調製例３ａｂ−（Ｒ）： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ： （２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１０３．３ｇ（４０９mmol）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物３００mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００mLで、次に水２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル１３７．５７ｇ（４０９mmol）を、エタノール６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液２０mL（エタノール中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物をその容積の半分まで濃縮し、次に水３００mL及びブライン３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度を保存した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51/5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04/4.02 (q, 2H), 3.73/3.56 (m, 2H), 3.06/3.04/2.74/2.71 (dd, 2H), 1.95/1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65/1.50 (m, 2H), 1.12/1.10 (t, 3H).
調製例３ａｂ−（Ｓ）： （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ： （２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｓ））１０３．３ｇ（４０９mmol）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物３００mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００mLで、次に水２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ： （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル１３７．５７ｇ（４０９mmol）をエタノール６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液２０mL（エタノール中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物をその容積の半分まで濃縮し、次に水３００mL及びブライン３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度を保存した。
HRMS C16H22O5の計算値: 294.1467, 実測値: 317.1349及び317.1343 (M+Na).
調製例３ａｃ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとしてピラジン−２−イルメタノールを使用して、調製例３ａｃを得た。生成物を、ＤＣＭ／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (dd, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.29 (dq, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.08 (t, 3H).
調製例３ａｄ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｉ： （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒとして２−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dt, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.14 (dq, 2H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した； カラム：ＡＤ、溶離液：２−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａｄとして回収し、先に溶出した鏡像異性体は、９７．８％eeを有する調製例３ｂｉとして回収した。
調製例３ａｅ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして（４−メトキシフェニル）メタノールを使用して、調製例３ａｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H), 7.21 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.92-6.88 (m, 4H), 5.29 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.12 (dq, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
調製例３ａｆ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｊ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとしてテトラヒドロフラン−２−イルメタノールを使用して、乳酸エステルのジアステレオ異性体を得た。ジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＩＣ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ； 先に溶出したジアステレオ異性体は、９９．６％ deを有する調製例３ａｆとして回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
後から溶出したジアステレオ異性体は、９９．５％ｄｅを有する調製例３ｂｊとして回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23-7.15 (m, 2H), 6.91 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.18 (dq, 2H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
調製例３ａｇ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸１．６６ｇ（１０mmol）を、乾燥メタノール３０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで触媒量の濃硫酸の存在下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＡｃ ５０mLを加え、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、調製例３ａｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 4.46 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.77 (d, 1H).
調製例３ａｈ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］ フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを使用して、調製例３ａｈを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.04 (dq, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
調製例３ａｉ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｉを９９．４％eeで得た。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 1H), 7.34-7.16 (m, 3H), 4.46 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H).
調製例３ａｊ： （２Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｊを、９９．９％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.68 (br s, 1H).
調製例３ａｋ： （２Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｋを９８．６％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.64 (br s, 1H).
調製例３ａｌ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｌを９７．３％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.33 (br s, 1H).
調製例３ａｍ： （２Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｍを９６．９％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19-6.93 (m, 3H), 4.48 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.73 (br s, 1H)．
調製例３ａｎ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｎを９９．６％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.70 (br s, 1H).
調製例３ａｏ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（ｏ−トリル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｏを９９．３％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.14 (m, 4H), 4.44 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H).
調製例３ａｐ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（ｍ−トリル）プロパ−２−エン酸メチルを使用して、調製例３ａｐを９６．７％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.54 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).
調製例３ａｑ： （２Ｒ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｑを９９．９％eeで得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.03 (m, 3H), 4.44 (q, 1H), 4.23 (dq, 2H), 3.96 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 1.27 (t, 3H).
調製例３ａｒ： （２Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導として（２Ｅ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｒを９９．９％eeで得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.47 (q, 1H), 4.22 (dq, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H).
調製例３ａｓ： （２Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｓを９９．９％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 4.19 (dq, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.25 (t, 3H).
調製例３ａｔ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｔを９９．９％eeで得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
調製例３ａｕ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｕを９９．８％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.21 (dq, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
調製例３ａｖ： （２Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｖを９９．８％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).
調製例３ａｗ： （２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｃと、適切なケイ皮酸誘導体として（２Ｅ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］プロパ−２−エン酸エチルを使用して、調製例３ａｗを９８．８％eeで得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 3.21 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
調製例３ａｘ： （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ａｙ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ： １−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン
乾燥ＤＭＦ ３０mL中の２−メチルベンゼンチオール２．３５７mL（２０mmol）の溶液に、炭酸カリウム８．２９２ｇ（４０mmol）を加えた。５分間の撹拌の後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート３．１６８mL（２８mmol）を５分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を撹拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.48 (s, 3H).
工程Ｂ： １−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン
１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン３．１００ｇ（１５mmol）及びＮＢＳ ４．００５ｇ（２２．５０mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。ＣＣｌ４ １０mLを加え、次にＡＩＢＮ ４９．２mgを５分間かけて加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷まし； 沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄した。母液を濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。
工程Ｃ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル
無水ＬｉＣｌ ６３２mg（１４．９０mmol）及び無水ＺｎＣｌ２ １．７８７ｇ（１３．１１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れ、次に０．１Hgmm下、１６０℃で１時間乾燥させた。室温に冷ました後、アルゴン雰囲気下、削り屑状マグネシウム７２５mg（２９．８１mmol）及び、乾燥させ、予め冷却した（０℃）ＴＨＦ ８０mLを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解した１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）ベンゼン３．４００ｇ（約１１．９２mmol、工程Ｂより）を、予め冷却した無機物に１０分間をかけて加えた。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌した。調製した亜鉛有機化合物に、２−オキソ酢酸エチル３．５４６mL（３．６５２mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、さらに１５分間撹拌した。混合物から、残った無機物を濾過により除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加の後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切な乳酸エステルをラセミ形態で与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 3H), 3.21 (dd, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.29 (t, 1H).
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／２−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ａｘとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．５％eeを有する調製例３ａｙとして回収した。
調製例３ａｚ： （２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂａ： （２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとして２−フルオロベンズアルデヒドを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.34-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／２−ＢｕＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ａｚとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．４％eeを有する調製例３ｂａとして回収した。
調製例３ｂｂ： ３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用して、調製例３ｂｂを得た。還元時にフラン部分の飽和も観察され、よって所望の生成物が混合物中に最も高い濃度で存在した時点で、水素化分解を停止した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.98 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.07 (t, 3H).
調製例３ｂｃ： ３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−４−カルバルデヒドを使用して、調製例３ｂｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.80 (bs, 1H), 1.24 (t, 3H).
調製例３ｂｄ： （２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル及び
調製例３ｂｅ： （２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとしてベンゾフラン−７−カルバルデヒドを使用し、そして工程Ｂにおいてより長い反応時間を適用して、部分飽和乳酸エステルをラセミ形態で主要な生成物として得て、これを、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＯＪ−Ｈ、溶離液：ヘプタン／１−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ｂｄとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９２．４％eeを有する調製例３ｂｅとして回収した。
調製例３ｂｆ： （２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
工程Ａ： ４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
乾燥アセトン１０mL中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．２４２ｇ（８．８６mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．４４４ｇ（１７．７mmol）及びクロロメチル−メチル−エーテル１．０１mL（１３．３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、それを水及びブラインで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
工程Ｂ： （２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
一般手順３Ｂと、適切なカルバルデヒドとして４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、所望の乳酸エステルをラセミ形態で得た。鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ； 後から溶出した鏡像異性体を、９６．６％eeを有する調製例３ｂｆとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.16 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (brm, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
調製例３ｂｇ： （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｈ： （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
（Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5205-5208.）
１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを、一般方法Ｂに従って反応させるが、但し、工程Ａにおいてオキシランの形成後、水性処理を完全に削除すること、溶液をさらに工程Ｂまで直接運び、標記化合物をラセミ形態で得ることを除く。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ6.78 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.96 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.13 (t, 3H).
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＳ−Ｖ、溶離液：ヘプタン／１−ＢｕＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．４％eeを有する調製例３ｂｇとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ｂｈとして回収した。
調製例３ｂｋ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
及び
調製例３ｂｏ： （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（rac））から出発する一般手順３Ａと、適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを使用して、乳酸エステルをラセミ形態で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (m, 1H), 7.10 (dm, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.49 (brs, 4H), 2.30 (brs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＯＤ、溶離液：ヘプタン／１−ＰｒＯＨ； 先に溶出した鏡像異性体は、９９．８％eeを有する調製例３ｂｋとして回収し、後から溶出した鏡像異性体は、９９．６％eeを有する調製例３ｂｏとして回収した。
調製例３ｂｌ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
乾燥エタノール２００mL中の（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））１３．６３３ｇ（５４mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液３０mL（１．０M）を加え、室温で撹拌した。必要であれば、アセチル基の開裂が完了するまで、ナトリウムエトキシド溶液の添加を繰り返した。混合物を水６００mLで希釈し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた物質をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
工程Ｂ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
乾燥ＤＭＦ １３０mL中の（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル９．１８ｇ（４３．７mmol）の溶液に、炭酸カリウム６．０４０ｇ（４３．７mmol）を加えた。５分間の撹拌の後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル７．７mL（４８mmol）を５分間かけて加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を撹拌した。反応混合物をブライン／ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
調製例３ｂｍ： （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｓ））から出発する一般手順３Ａと、適切なアルコールとして［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを使用して、調製例３ｂｍを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.24 (m, 2H), 6.92 (dt, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20 (dq, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, 3H).
調製例３ｂｎ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順３Ａと、適切なアルコールとして２−ピリジルメタノールを使用して、調製例３ｂｎを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dm, 1H), 7.85 (td, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (td, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.09 (t, 3H).
調製例３ｂｐ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例３ａａ−（Ｒ）１０．１ｇ（４０mmol）、調製例９ｄｕ １０．８ｇ（６０mmol）及びＰＰｈ３ １５．７ｇ（６０mmol）を、乾燥トルエン１２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８ｇ（６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をジオキサン−水の１：１ ５０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ４．０ｇを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。この中間体からの６８８mgをＥｔＯＨ １０mLに溶解し、Ｈ２ＳＯ４０．３mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｐを得た。
MS: (M+H)+ = 373.2.
調製例３ｂｑ： （２Ｒ）−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル３．９８ｇ（１５．８mmol）、調製例９ｅｑ ４．８４ｇ（２３．７mmol）及びＰＰｈ３ ６．２２ｇ（２３．７mmol）を、無水トルエン１７mLに溶解し、４０％ＤＥＡＤ（トルエン中）１０．８mL（２３．７mmol）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS: (M+H)+ = 369.0. 次にそれをＥｔＯＨ ５０mLに溶解し、Ｈ２ＳＯ４４mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｑを得た。
MS: (M+H)+ = 397.0.
調製例３ｂｒ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａａ−（Ｒ））３７．８４ｇ（１５０mmol）、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）４８．６５ｇ（２２５mmol）及びトリフェニルホスフィン５９．０１ｇ（２２５mmol）を、無水トルエン１６０mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボン酸１０２．４７mL（２２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。次にＥｔ２Ｏ ４００mLを加え、混合物を超音波処理し、濾過（ＰＰｈ３を除去するため）した。Ｅｔ２Ｏを減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ １３０mLに溶解し、次にＨ２Ｏ １３０mL中のＮａＯＨ ３０ｇを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去した。ジクロロメタン３００mLを加え、沈殿物を濾過し、冷Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、調製例３ｂｒを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H).
調製例３ｂｓ： （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例３ｂｒ ５１．７ｇ（１３６mmol）を、ＥｔＯＨ ５２０mLに溶解し、次にＨ２ＳＯ４ ２０mL cc.を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３ｂｓを得た。
HRMS C23H24N2O5の計算値: 408.1685, 実測値: 409.1757 (M+H).
調製例４ａ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４８．４５ｇ（１４１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．４Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８にし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ａをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67/8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08/7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87/5.70 (dd, 1H), 5.60/5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52/3.49 (dd, 1H), 3.19/3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15/1.10 (t, 3H).
HRMS C28H26BrFN2O5Sの計算値: 600.0730, 実測値: 601.0809/601.0798 (M+H).
調製例４ｂ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）１．７１８ｇ（５．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｃ）１．５１２ｇ（５．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ５．７００ｇ（１７．５mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６〜７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、 濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｂを得た。
MS: (M+H)+ = 609.0.
調製例４ｃ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｂ）５０．０３ｇ（１５０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４４．１５ｇ（１５０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１４６．６ｇ（４５０mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．５Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを蒸発させ、次にそれをＤＣＭ及び水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｃをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.63/8.62 (s, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (tm, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.80/5.68 (dd, 1H), 5.61/5.55 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.14/1.11 (t, 3H).
HRMS C26H24BrFN2O6Sの計算値: 590.0522, 実測値: 591.0599 (M+H).
調製例４ｄ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）３６．８７ｇ（１１７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））３７．８３ｇ（１２９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９８．００ｇ（３００mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール４００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｄをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 609.0.
調製例４ｅ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ）０．６３１ｇ（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）０．６７３ｇ（３．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ０．１９５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (td, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
調製例４ｆ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ）６．０５ｇ（１７．３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｅ）６．２８ｇ（１９．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １９．７ｇ（６０．５mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール６０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、８０℃で撹拌した。水を加え、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例４ｆを得た。
MS: (M+H)+ = 643.0.
調製例４ｇ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ）０．３１５ｇ（０．９０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｆ）０．２６７ｇ（０．９０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ０．９７７ｇ（３．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６５℃で撹拌した。水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｇを得た。
MS: (M+H)+ = 607.0.
調製例４ｈ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｅ）２４．００ｇ（６４．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））２２．６９ｇ（７７．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６２．８ｇ（６３．０mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。水を加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｈをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 631.0.
調製例４ｉ： （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）５．００ｇ（１５．４mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ）３．４７ｇ（１９．３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６．２８ｇ（１９．３mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＤＭＳＯ １５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを４に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｉを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
調製例４ｊ： （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）３．２５ｇ（１０．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））３．２４ｇ（１１．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９．７７ｇ（３０．０mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｊをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 583.0.
調製例４ｋ： （２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）０．６６９ｇ（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）０．６７３ｇ（３．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １．９５５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mL加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｋを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 523.0.
調製例４ｌ： （２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）８．９２ｇ（２６．７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））８．８３ｇ（３０．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３２９．３ｇ（９０．０mmol）を、５００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール３００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６５℃で撹拌した。ブラインを加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｌをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 593.0
調製例４ｍ： ２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸５００mg（２．７７mmol）を、乾燥ＤＭＦ３mLに溶解し、次に水素化ナトリウム１３３mg（３．３２mmol、鉱油中６０％）を加え、それを室温で１５分間撹拌した。それを、４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）６５０mg（２．００mmol）のＤＭＦ溶液（５mL）に滴下し、混合物を１時間撹拌した。次に１０％ＮａＯＨ溶液２．５mLを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。それを水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相を酸性化し、黄色の沈殿物を濾過し、乾燥させて、調製例４ｍを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.91 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
HRMS C17H15IN2O3Sの計算値: 453.9848, 実測値: 454.9918 (M+H).
調製例４ｎ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）６８７mg（２．００mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）６７３mg（３．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １．９５５ｇ（６．００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｎを得た。
MS: (M+H)+ = 531.0.
調製例４ｏ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｇ）６．０ｇ（１６．５９mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））５．９７ｇ（１８．２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１８．９３ｇ（５８．１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｏをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.82/5.70 (dd, 1H), 5.62/5.56 (t, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.75/3.65 (td, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.20/3.16 (d, 1H), 2.10-1.48 (m, 6H), 1.17/1.14 (t, 3H).
調製例４ｐ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４．１２ｇ（１２．０mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｊ）３．８０ｇ（１２．９mmol）を、tert−ブタノール３０mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３１３．０３ｇ（４０．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６５℃で撹拌した。次にそれを氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、それを濾過し、水で洗浄して、調製例４ｐを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.04-1.78 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
調製例４ｑ： （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．８０９ｇ（８．９２mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ）１．００ｇ（４．４６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１．５９８ｇ（４．９１mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で加熱した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｑを得た。
MS: (M+H)+ = 513.0.
調製例４ｒ： （２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．８０９ｇ（８．９２mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ｂｉ）１．００ｇ（４．４６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１．５９８ｇ（４．９１mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で加熱した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｒを得た。
MS: (M+H)+ = 513.0.
調製例４ｓ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）５．３９ｇ（１５．７mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｌ）５．５０ｇ（１８．８mmol）を、tert−ブタノール６０mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３１５．３２ｇ（４７．０mmol）加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。次にそれを氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、それを濾過し、水で洗浄して、調製例４ｓを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.53 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 1.24 (t, 3H).
調製例４ｔ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例２ｈ ６．００ｇ（１６．５９mmol）、調製例３ａｂ−（Ｒ）５．９７ｇ（１８．２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１８．９３ｇ（５８．１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｔをジアステレオ異性体の混合物として得た。
HRMS C28H25BrF2N2O5Sの計算値: 618.0636; 実測値: 619.0695 (M+H).
調製例４ｕ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例２ａ １．７１８ｇ（５mmol）及び調製例３ｂｑ ２．１８ｇ（６mmol）を、ジオキサン５０mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３ ４．８８７ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｕを得た。
MS: (M+H)+ = 702.6, (M+2H)2+ = 351.0.
調製例４ｖ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）２０．０ｇ（５８．２mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｓ）２３．７７ｇ（５８．２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３５６．８９ｇ（１７４．６mmol）を、フラスコ中に入れ、次に無水ＴＨＦ ２５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｖを得た。
MS: (M+H)+ = 715.0, 717.2.
調製例４ｗ： （２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ａ）４８．４５ｇ（１４１mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｓ））４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１．４Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。溶媒およそ１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例４ｗをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H) = 601.2.
調製例５ａ： ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ： （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２０．８ｇ（１００mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物を８５℃でアルゴン雰囲気下、１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して生成物を得て、さらなる精製をせずに使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H).
工程Ｂ： ４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ヘキサン中のｎＢｕＬｉ溶液４８mL（２．５M、１２０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の乾燥 ＤＩＰＡ １２．１ｇ（１２０mmol）の溶液に−７８℃でアルゴン雰囲気下、滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサン（１５０〜１５０mLアリコート）で数回還流し、デカントすると黒色のタールが後に残った。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物１９．０ｇを得て、さらなる精製をせずに使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
工程Ｃ： （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物を８５℃でアルゴンバルーン下、１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらなる精製をせずに使用した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).
工程Ｄ： ２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
乾燥ＴＨＦ ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎＢｕＬｉ ３８mL（２．５M、９４．６mmol）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物がゆっくりと室温に温まるのにまかせた。次に混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、溶離液としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルパッドを通した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物から再結晶化させて、調製例５ａを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
調製例５ｂ： １−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１０．０ｇ（３７．２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．７ｇ（６０．３mmol）及びＰＰｈ３ １５．８ｇ（６０．３mmol）を、乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジエチル２７mL（６０．３mmol、トルエン中４０％溶液）を滴下した。混合物をアルゴン下、５０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ １００mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた明褐色の油状物をヘキサンから結晶化させて、調製例５ｂをオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
調製例５ｃ： ［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ： （４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２００ｇ（０．９７mol）及びＴＩＰＳＣｌ １２６mL（１．１８mol）を、ＤＣＭ １．６Ｌに溶解した。イミダゾール１６７ｇ（２．４５mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水酸化トリイソプロピルシリル不純物を蒸留（０．０１mmHgで１２０℃）により除去した。残留物を濾過し、ヘキサンを用いるシリカの短いパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（無色の油状物）をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
工程Ｂ： （４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
乾燥ＤＩＰＡ ７６．０mL（０．５４mol）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、ｎＢｕＬｉ溶液５１．２mL（ヘキサン中１０M、０．５１２mol）を−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４８８mol）を−７８℃で滴下し、白色の懸濁液を８時間撹拌した。ＭｅＩ ３６．５mL（０．５８６mmol）をこの温度で加え、反応混合物をさらなる冷却をせずに一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサンを用いるシリカの短いパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H).
工程Ｃ： ［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１７８ｇ（０．４７２mol）をアルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ １．４Ｌに溶解し、ｎＢｕＬｉ溶液５２mL（ヘキサン中１０M、０．５２mol）を−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１１６mL（０．５６９mol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ １．５Ｌに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン不純物を蒸留（８０℃、０．０１mmHg）により除去した。粗生成物をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、調製例５ｃを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
調製例５ｄ： ２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．３７１ｇ（２０．０mmol）及びＰＰｈ３１５．７４ｇ（６０．０mmol）をＮ２下、乾燥ＭｅＯＨ ５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８２ｇ（６０．０mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (21), 82 (100), 225 (29), 267 (18), 282 (32, [M]+), 284 (11, [M]+).
調製例５ｅ： ［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ： （４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン７．０７ｇ（１９．４mmol、調製例５ｃの工程Ａを参照のこと）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １１．７mL（２M ＴＨＦ中２３．３mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次にヨウ化エチル４．２３ｇ（３８．９mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物と出発物質との混合物を得た。それらを、溶離液として純粋なＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより分離した。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (15), 93 (65), 121 (26), 161 (15), 183 (13), 263 (10), 279 (14), 347 (71), 349 (100), 351 (28), 390 (1, [M+]), 392 (1, [M+]).
工程Ｂ： ［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１．０８ｇ（２．７６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １．９mL（１．６M ヘキサン中３．０３mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．０２mL（４．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｅを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 55 (25), 83 (100), 93 (50), 225 (14), 295 (9), 395 (67), 397 (26).
調製例５ｆ： １−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： １−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール１．９１ｇ（１０．０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１．７３ｇ（１２．０mmol）及び固定化したＰＰｈ３ ５．００ｇ（１５．０mmol）をＮ２下、乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．９９ｇ（１３．０mmol）を加え、混合物を５０℃で６時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 317.2.
工程Ｂ： １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．３５ｇ（７．４１mmol）を、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ ４０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ７．２mL（２M ＴＨＦ中１４．４mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン２．１０ｇ（８．８９mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 351.0.
工程Ｃ： １−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１．９４ｇ（５．５０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ４．２mL（１．６M ヘキサン中６．６０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０４mL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｆを得た。
MS (M+H): 399.2.
調製例５ｇ： ２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ： （４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−フルオロ−フェノール３．８２ｇ（２０．０mmol）をＤＣＭ ５０mLに溶解し、次にＴＩＰＳＣｌ ５．１４mL（２４．０mmol）及びイミダゾール２．７２ｇ（４０．０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (35), 77 (100), 105 (44), 153 (43), 182 (25), 233 (75), 235 (75), 261 (9), 263 (9), 303 (17), 305 (17), 346 (3, [M+]), 348 (3, [M+]).
工程Ｂ： （４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．５０ｇ（１８．７mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １１．２mL（２M ＴＨＦ中２２．５mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＩ ２．３mL（３７．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (21), 77 (100), 61 (105), 167 (52), 196 (43), 247 (60), 249 (59), 275 (25), 277 (25), 317 (14), 319 (14), 360 (5, [M+]), 362 (5, [M+]).
工程Ｃ： ［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．６１ｇ（１８．３mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ８０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １３．８mL（１．６M ヘキサン中２２．０mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．６mL（２７．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (39), 83 (100), 195 (26), 223 (20), 241 (10), 323 (4), 365 (4).
工程Ｄ： ２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン６．００ｇ（１４．７mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ １６．２mL（１M ＴＨＦ中１６．２mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.09 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 2.36 (d, 3H), 1.27 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 152 (100), 166 (18), 195 (21), 237 (18), 252 (19, [M+]).
調製例５ｈ： １−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン
工程Ａ： １−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
３−ブロモ−４−メチル−フェノール０．５０ｇ（２．６７mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール０．４６ｇ（３．２１mmol）及びＰＰｈ３ ０．８４ｇ（３．２１mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジエチル１．４７mL（３．２１mmol、トルエン中４０％）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 313.1.
工程Ｂ： １−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン
１−［２−（３−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１．７０ｇ（５．４３mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン１．５２ｇ（５．９７mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ３９５mg（０．５４mmol）及びＫＯＡｃ １．６０ｇ（１６．３mmol）をＮ２下、乾燥ＤＭＦ ２０mLに溶解した。混合物を８５℃で５時間撹拌し、次にそれを、Celiteを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次にヘプタンを加え、固体の不純物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに、調製例５ｈとして使用した。
MS (M+H): 361.2.
調製例５ｉ： ２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ： １−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン
３−クロロ−１−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−ベンゼン１３．０１ｇ（７４．５mmol）を、ＡｃＯＨ ２００mLに溶解し、次に臭素４．１mL（８０．０mmol）を加え、混合物を室温で撹拌した。完全な変換に到達するためにさらなる臭素６mLが必要であった。次に混合物を氷水に注ぎ、固体ＫＯＨ及びＫ２ＣＯ３でｐＨを注意深く８にして、次に臭素の褐色の色が消えるまで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えた。次にそれをＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水で、次にブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.29 (d, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.47 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 75 (26), 95 (42), 107 (25), 130 (96), 132 (35), 237 (57), 239 (74), 252 (77, [M+]), 254 (100, [M+]), 256 (23, [M+]).
工程Ｂ： ２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン７６１mg（３．０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２．１mL（１．６M ヘキサン中３．３mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６９mL（３．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｉを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 200 (100), 201 (57), 243 (52), 285 (26), 300 (35, [M+]), 302 (11, [M+]).
調製例５ｊ： １−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： １−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン１．２７ｇ（５．００mmol，調製例５ｉの工程Ａを参照のこと）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。別途に、１−メチルピペラジン０．５８mL（５．２５mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、氷水を用いて０℃に冷却した。次にｎＢｕＬｉ ３．３mL（１．６M ヘキサン中５．２５mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にそれをドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。この後者の混合物を、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼンのＴＨＦ溶液に移し、混合物が室温に温まるにまかせた。水及びブライン加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
MS (M+H): 333.0.
工程Ｂ： １−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン
１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１．００mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ０．６６mL（１．６M ヘキサン中１．０５mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．２５mL（１．２０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製をせずに調製例５ｊとして使用した。
MS (M+H): 381.2.
調製例５ｋ： ２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ： ４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノール
２−メトキシ−５−メチル−フェノール１．３８ｇ（１０．０mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にＮＢＳ １．８７ｇ（１０．５mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 51 (44), 65 (40), 94 (88), 137 (22), 173 (29), 175 (30), 201 (83), 203 (78), 216 (100, [M+]), 218 (96, [M+]).
工程Ｂ： ４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノール
４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチル−フェノール１．０９ｇ（５．００mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にＮＣＳ ７０１mg（５．２５mmol）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (37), 128 (53), 171 (42), 209 (26), 237 (67), 250 (77, [M+]), 252 (100, [M+]), 254 (24, [M+]).
工程Ｃ： （４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノール７７２mg（３．０７mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ７８８μL（３．６８mmol）を、ＤＣＭ １０mLに溶解した。イミダゾール４１８mg（６．１４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.95 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (19), 183 (15), 279 (27), 308 (13), 348 (76), 350 (100), 352 (28), 363 (66), 365 (89), 367 (24).
工程Ｄ： ［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン３．０７mmolをＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２．１mL（１．６M ヘキサン中３．４０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８２０μL（４．００mmol、乾燥ＴＨＦ ５mLに溶解している）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 225 (14), 254 (10), 296 (13), 396 (67), 398 (26), 411 (100), 413 (39).
工程Ｅ： ２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン３．０７mmolを、ＴＨＦ ５mLに溶解し、次にＴＢＡＦ ３．５mL（１M ＴＨＦ中の３．５０mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｋを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 183 (23), 198 (100), 199 (52), 223 (13), 241 (9), 283 (6), 298 (51, [M+]), 300 (17, [M+]).
調製例５ｌ： ２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ： （４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノール５．００ｇ（２２．６mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ５．８０mL（２７．１mmol）を、ＤＣＭ ５０mLに溶解した。イミダゾール３．０７ｇ（４５．１mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 93 (33), 183 (30), 307 (14), 333 (87), 335 (100), 337 (30).
工程Ｂ： （４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．７０ｇ（１７．７mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ８０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １０．６mL（２M ＴＨＦ中２１．２mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に ＭｅＩ ２．２mL（３５．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。未反応出発物質を、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより分離して、（４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (septet, 3H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 93 (23), 146 (17), 197 (26), 347 (76), 349 (100), 351 (27).
工程Ｃ： ［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−３，６−ジメチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１．１８ｇ（３．００mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ２．２５mL（１．６M ヘキサン中３．６０mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．０２mL（５．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 83 (100), 101 (30), 225 (14), 395 (54), 397 (21).
工程Ｄ： ２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン９６８mg（２．２０mmol）をＴＨＦ １０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ ２．４mL（１M ＴＨＦ中２．４０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＥｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｌを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 91 (14), 147 (22), 182 (100), 183 (61), 225 (43), 267 (14), 282 (26, [M+]), 284 (9, [M+]).
調製例５ｍ： ２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ： ４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール
２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール３．２１ｇ（２０．０mmol）をＴＨＦ ６０mLに溶解し、次にＮＢＳ ３．７４ｇ（２１．０mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.25 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.44 (d, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 75 (37), 95 (36), 159 (100), 161 (31), 238 (47, [M+]), 240 (61, [M+]), 242 (15, [M+]).
工程Ｂ： （４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノール４．０６ｇ（１９．９mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ４．３５mL（２０．３mmol）をＤＣＭ ５０mLに溶解した。イミダゾール２．３１ｇ（３３．９mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.21 (d, 1H), 2.45 (d, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (100), 97 (37), 187 (22), 215 (58), 267 (42), 269 (54), 311 (13), 351 (32), 353 (43).
工程Ｃ： ［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン６．２２ｇ（１５．７mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ６５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １１．８mL（１．６M ヘキサン中１８．９mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．３４mL（２６．２mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.37 (d, 1H), 2.54 (d, 3H), 1.33 (m, 15H), 1.10 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 83 (100), 101 (18), 275 (8), 399 (7).
工程Ｄ： ２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
［２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン５．１８ｇ（１１．７mmol）をＴＨＦ １５mLに溶解し、次にＴＢＡＦ １２．９mL（１M ＴＨＦ中１２．９mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ５のＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｍを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.56 (d, 3H), 1.34 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (30), 85 (17), 151 (23), 186 (100), 187 (63), 229 (49), 272 (25), 286 (22, [M+]), 288 (7, [M+]).
調製例５ｎ： ３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
工程Ａ： １−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン
４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨード−ベンゼン７．９３ｇ（２５．０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３００mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １３．８mL（２M ＴＨＦ中２７．５mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を７５分間撹拌し、次にＭｅＩ ３．１mL（５０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、揮発物の大部分を減圧下で蒸発させた。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.62 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (27), 89 (47), 124 (35), 251 (43), 330 (81, [M+]), 332 (100, [M+]), 334 (25, [M+]).
工程Ｂ： ３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミン
１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン１．６６ｇ（５．００mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン６２６μL（７．００mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２１７６mg（０．２５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）９５mg（０．５０mmol）を、乾燥ＤＩＰＡ ２６mLに溶解し、混合物をＮ２下、４０℃で３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次にそれを、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 6H). MS (M+H): 286.0.
工程Ｃ： ３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパ−２−イン-１−アミン６４１mg（２．１３mmol）をＡｃＯＨ ３mLに溶解し、次に赤リン３００mg及びＨＩ ５mL（６７％水溶液）を加えた。混合物を１８０℃に２０分間マイクロ波照射により加熱した。室温に冷ました後、それを２M ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (quint, 2H). MS (M+H): 290.0.
工程Ｄ： ３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン３７８mg（１．３０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ０．９４mL（１．６M ヘキサン中１．５０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３７０μL（１．８０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを水及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、さらなる精製をせずに調製例５ｎとして使用した。
MS (M+H): 338.2.
調製例５ｏ： ［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ： （２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
２，４−ジブロモフェノール７．５６ｇ（３０．０mmol）及びＴＩＰＳＣｌ ７．７mL（３６．０mmol）を、ＤＣＭ １００mLに溶解した。イミダゾール ４．０８ｇ（６０．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 109 (39), 137 (43), 201 (22), 279 (24), 309 (27), 337 (20), 363 (48), 365 (100), 367 (52).
工程Ｂ： （２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（２，４−ジブロモフェノキシ）−トリイソプロピル−シラン１１．１５ｇ（２７．３mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １００mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １６．４mL（２M ＴＨＦ中３２．８mmol、ＥｔＰｈ）を加え、混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＩ ３．４mL（５４．６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 139 (19), 161 (14), 351 (13), 377 (54), 379 (100), 381 (53).
工程Ｃ： ［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（２，４−ジブロモ−３−メチル−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン８．７０ｇ（２０．６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １４．２mL（１．６M ヘキサン中２２．７mmol）を加え、混合物を１分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン６．１mL（３０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｏを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 15H), 1.13 (d, 18H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 55 (54), 83 (100), 139 (27), 425 (53), 427 (54).
調製例５ｐ： １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： ４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノール
２，３−ジクロロフェノール１．６３ｇ（１０．０mmol）をＤＣＭ ３０mLに溶解し、０℃に冷却した。次に臭素５１２μL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせ、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールと４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールとの混合物を得た。
MS (M-H): 239.0.
工程Ｂ： １−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
６−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールと４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノールとの混合物１．９０ｇ（７．８５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．２７ｇ（１５．７mmol）及び４．１２ｇＰＰｈ３（１５．７mmol）をＮ２下、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．６２ｇ（１５．７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、位置異性体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。所望の異性体を、溶離液として水及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H). MS (M+H): 367.0.
工程Ｃ： １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．１０ｇ（５．７０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ３．９mL（１．６M ヘキサン中６．２８mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０mL（１０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｐを得た。
MS (M+H): 415.2.
調製例５ｑ： １−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： ５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オール
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−オール４．８６ｇ（２５．８mmol）をＴＨＦ ２５０mLに溶解し、次にＮＣＳ ４．４９ｇ（３３．６mmol）を加え、混合物を６０℃で暗所にて４５分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ及びヘプタンから結晶化させ、過重量の生成物を得て、これをＭｅＣＮ １００mLから結晶化させて、５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オールを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (M+H): 222.0, (M-H): 220.0.
工程Ｂ： １−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−オール２．３２６ｇ（１０．４５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．１６３ｇ（１５．００mmol）及びＰＰｈ３ ３．９３５ｇ（１５．００mmol）をＮ２下、乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５４ｇ（１５．００mmol）を加え、混合物をＮ２下、室温で２０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、構造異性体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出した異性体を１−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジンとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.24 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48-2.15 (m, 11H), 2.12 (s, 3H). MS (M+H): 348.0.
工程Ｃ： １−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−［（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−２−ピリジル）オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン１．９１７ｇ（５．５０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ４．１mL（１．６M ヘキサン中６．６０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４６mL（７．１５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｑを得た。
MS (M+H): 396.2.
調製例５ｒ： １−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： ３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オール
１−ブロモ−３−クロロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン１７．４３ｇ（５２．６０mmol、調製例５ｎの工程Ａを参照のこと）、プロパ−２−イン−１−オール３．３７mL（５７．８６mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ３６９mg（０．５３mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）５０１mg（２．６３mmol）を、乾燥ＤＩＰＡ １００mLに溶解し、混合物をＮ２下、４０℃で２０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.87 (t, 1H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (35), 115 (100), 223 (56), 258 (15, [M+]), 260 (18, [M+]), 262 (5, [M+]).
工程Ｂ： メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル
３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イン−１−オール５．４２７ｇ（２０．９mmol）及びＤＩＰＥＡ ４．３７mL（２５．１mmol）をＮ２下、乾燥ＤＣＭ ５０mLに溶解し、次にメタンスルホニルクロリド１．７８mL（２３．０mmol）を注意深く加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
工程Ｃ： １−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジン
メタンスルホン酸３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル４．３１ｇ（１２．８mmol）をＭｅＣＮ １２０mLに溶解し、混合物を、Ｋ２ＣＯ３２．６５ｇ（１９．２mmol）、１−メチルピペラジン１４．２mL（１２７．７mmol）及びＭｅＣＮ １２０mLの撹拌した混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
MS (M+H): 341.0.
工程Ｄ： １−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジン
１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロパ−２−イニル］−４−メチル−ピペラジン１．５１ｇ（４．４２mmol）を、ＡｃＯＨ １５mLに溶解し、次に赤リン５００mg及びＨＩ １０mL（６７％水溶液）を加えた。混合物をマイクロ波照射により１８０℃に５分間加熱した。室温に冷ました後、それを２M ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.15 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.67 (quint, 2H). MS (M+H): 345.0.
工程Ｅ： １−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン
１−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェニル）プロピル］−４−メチル−ピペラジン７０８mg（２．０４mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １．７mL（１．６M ヘキサン中２．７０mmol）を加え、混合物を５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．６１mL（３．００mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｒを得た。
MS (M+H): 393.4.
調製例５ｓ： １−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： ４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノール
２，３−ジメチルフェノール１．２２ｇ（１０．０mmol）をＭｅＣＮ ５０mLに溶解し、次にＮＢＳ １．７８ｇ（１０．０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノールを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.24 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 77 (45), 91 (62), 121 (100), 200 (76, [M]+), 202 (74, [M]+).
工程Ｂ： １−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノール１．５４ｇ（７．６６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．２１ｇ（１５．３mmol）及びＰＰｈ３ ６．０３ｇ（２３．０mmol）をＮ２下、乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル５．２９ｇ（２３．０mmol）を加え、混合物を４５℃で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70-2.38 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
工程Ｃ： １−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジメチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．１０ｇ（６．４２mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ４．２mL（１．６M ヘキサン中６．７４mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．４４mL（７．０６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｓを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.48 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (s, 12H). MS (M+H): 375.4.
調製例５ｔ： ２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−３−メチル−ベンゼン２．９２ｇ（８．８１mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、ＥｔＭｇＣｌ ４．８mL（２M ＴＨＦ中９．６９mmol）を室温で滴下した。それを１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５．４mL（２６．４mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｔを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
調製例５ｕ： １−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
４−ブロモ−２−クロロフェノール１０．３７３ｇ（５０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１４．４４２ｇ（１００mmol）及びＰＰｈ３ ２６．２２９ｇ（１００mmol）をトルエン２５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２３．０２７ｇ（１００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (M+H)+ = 333.0.
工程Ｂ： １−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２．０ｇ（６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ６mL（２M ＴＨＦ中１２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌し、次にヨードエタン９８２mg（６．３mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
MS (M+H)+ = 360.8, 362.8.
工程Ｃ： １−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エチル−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン２０９９mg（５．８mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ ４．６４５mL（２．５M ＴＨＦ中１１．６１mmol）を滴下した。それを５時間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．６mL（１２．７７mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｕを得た。
MS: (M+H)+ = 409.2
調製例５ｖ： １−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： （２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
２−クロロ−４−ヨードフェノール１０．１７８ｇ（４０．０mmol）、Ｋ２ＣＯ３ １１．０６ｇ（８０mmol）及びＴＩＰＳＣｌ １０．１７mL（４８．０mmol）を、ＡＣＮ １００mLに溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (6.5), 93 (8), 155 (9), 170 (10), 281 (7), 297 (7.5), 311 (10), 339 (17), 367 (100), 368 (20), 369 (40), 370 (6.5), 410 (1.5, [M+]).
工程Ｂ： （３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン８２０mg（２mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ １．１５mL（２M ＴＨＦ中２．３mmol）を加え、混合物を１時間撹拌し、次に１，２−ジブロモテトラクロロエタン８１４mg（２．５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (21), 79 (20), 93 (48), 195 (18), 248 (15), 250 (19), 445 (75), 447 (100), 448 (18), 449 (26), 488 (0.4, [M+]).
工程Ｃ： ［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
（３−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン９００mg（１．８４mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ＥｔＭｇＣｌ １．０１mL（２M ＴＨＦ中２．０２mmol）を室温で滴下した。それを１０分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．４７mL（２．３mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H).
工程Ｄ： ３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
得られた中間体をＴＨＦ １０mLに溶解し、１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液０．５mLを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 1.28 (s, 12H).
工程Ｅ： １−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール１３３mg（０．４mmol）をトルエン５mLに溶解し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８２mg（０．５７mmol）及びＰＰｈ３ １４９mg（０．５７mmol）を加え、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３１mg（０．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｖ）を得た。
MS: (M+H)+ = 459.2.
調製例５ｗ： １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
工程Ａ： １−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５、工程Ａ）２．０ｇ（６mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ６mL（２M ＴＨＦ中１２mmol）を加え、混合物を３時間撹拌し、次にヘキサクロロエタン３１２５mg（１３．２mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
工程Ｂ： １−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン
１−［２−（４−ブロモ−２，３−ジクロロ−フェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジン１６３０mg（４．４３mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ ３．９mL（２．５M ＴＨＦ）を滴下した。それを５時間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．１mL（１０．２mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５ｗを得た。
MS: (M+H)+ = 415.0, 417.0.
調製例５ｘ： （３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸
工程Ａ： （４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン
（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｃ、工程Ａ）１０．９１ｇ（３０mmol）を乾燥ＴＨＦ １００mLに溶解し、次に−７８℃に冷却した。この温度でＬＤＡ ２０mL（ＴＨＦ中１．８M、１．２当量）を５分間かけて加えた。得られた混合物を９０分間さらに撹拌した。次にＩ２９．８９ｇ（３９mmol、１．３当量）を−７８℃で一度に加えた。２０分間の撹拌の後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シランを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.06 (d, 18H).
工程Ｂ： ６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリル
（４−ブロモ−２−クロロ−３−ヨード−フェノキシ）−トリイソプロピル−シラン３．６２ｇ（７．４０mmol）を乾燥ＤＭＦ ２０mLに溶解し、ＣｕＣＮ ０．７９５ｇ（８．８８mmol、１．２当量）を加え、次に１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.41 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.13 (d, 18H).
工程Ｃ： （３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸
６−ブロモ−２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾニトリル１．５０ｇ（３．８５mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １．８５mL（４．６３mmol、ヘキサン中２．５M を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にホウ酸トリエチル０．８５３mL（５．０１mmol、１．３当量）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.52 (bs, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.07 (d, 18H).
調製例５ｙ： ［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
工程Ａ： ２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノール
乾燥ＭｅＣＮ １００mL中の２−クロロベンゼン−１，３−ジオール１０．０ｇ（６９．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム１９．１２ｇ（１３８．３５mmol、２当量）及びＴＩＰＳＣｌ １６．１５mL（７６．０９mmol、１．１当量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、次に濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノールを無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.01 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.62 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
工程Ｂ： ［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
２−クロロ−３−トリイソプロピルシリルオキシ−フェノール４．７０ｇ（１５．６２mmol）を乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。次にＮａＨ ０．６８７ｇ（１７．１８mmol、１．１当量、鉱油中６０％）をゆっくりと加え、この温度で１５分間撹拌した。ＭＯＭＣｌ １．４１mL（１８．７４mmol、１．２当量）の添加の後、得られた混合物が室温に温まるにまかせ、さらなる変換が観察されなくなるまで、撹拌した。反応混合物から、無機物を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを明−黄色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.03 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
工程Ｃ： ［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン５．３９ｇ（１５．６２mmol）を乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。次にブチルリチウム７．５０mL（１８．７４mmol、１．２当量、ヘキサン中２．５M）を加えた。得られた混合物を９０分間撹拌した。オルト−リチオ化中間体に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．７８mL（２３．４３mmol、１．５当量）を加えた。−７８℃で３０分間の撹拌の後、本発明者らは、完全な変換を観察した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シランを黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (d, 18H).
調製例６ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ａとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16/7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74/6.73 (t, 1H), 6.34/6.36 (d, 1H), 5.55/5.52 (m, 1H), 5.54/5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.10/3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98/1.90 (br s, 1H), 1.85/1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09/1.08 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 663.1728及び663.1717.
調製例６ｂ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｂ）２．５２ｇ（４．１mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）２．２ｇ（８．２mmol）を１，４−ジオキサン３０mLに溶解し、次に水１５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３２．６７ｇ（８．２mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ２８４mg（０．４１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、１００℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを７にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｂとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.76-8.61 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.30 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 671.1533.
調製例６ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
及び
調製例６ｑ： （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｃ）１７４．０ｇ（２９４．２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９４．８１ｇ（３５３．０mmol）を、ＴＨＦ １．１８Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ １９１．７ｇ（５８８．４mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １０．４１ｇ（１４．７１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。
先に溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｑとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02/7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95/6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.21/6.19 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.55/5.49 (t, 1H), 5.47/5.34 (dd, 1H), 4.10 (q, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.22/2.21 (t, 3H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.11/1.10 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1518
後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｃとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81/6.80 (t, 1H), 6.38/6.36 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.56/5.52 (t, 1H), 5.56/5.43 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.95/1.94 (s, 3H), 1.82-1.51 (m, 6H), 1.09 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 653.1485及び653.1492.
調製例６ｄ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｄ）３６．３ｇ（６３．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１８．７ｇ（６９．６mmol）をＴＨＦ ４００mLに溶解し、次に水１００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３３２．６ｇ（１００．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．８ｇ（２．５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｄとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.40 (s, 1H), 8.58/8.57 (s, 1H), 7.80/7.79 (d, 1H), 7.15 (tm, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (dm, 1H), 5.69 (dm, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.55/5.43 (ddd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (td 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94/1.93 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.09 (td, 3H).
MS: (M+H)+ = 635.0.
調製例６ｅ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）２．０１３ｇ（４．０mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１．３９６ｇ（５．２mmol）を１，４−ジオキサン１６mLに溶解し、次に水４mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３２．６０７ｇ（８．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５７mg（０．０８mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｅとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 565.1187.
調製例６ｆ： （２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｆ）１１．１１ｇ（１７．２８mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）７．０ｇ（２６．０mmol）を１，４−ジオキサン１００mLに溶解し、次に水５０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１１．４ｇ（３５．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．２２ｇ（１．７３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｆとし回収した。
MS: (M+H) = 705.0.
調製例６ｇ： （２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｇ）５４７mg（０．７５２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４０３mg（１．５mmol）を、ＴＨＦ ５mLと１，４−ジオキサン５mLとの混合物に溶解し、次に水５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５３ｇ（０．０７５mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｇとして回収した。
MS: (M+H) = 669.0.
調製例６ｈ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｈ）２２．０ｇ（３４．８４mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１１．２３ｇ（４１．８０mmol）を、ＴＨＦ ２００mLに溶解し、次に水２００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３３４．０５ｇ（１０４．５mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ２．４６ｇ（３．４８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを７にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｈとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.30 (s, 1H), 8.61/8.60 (s, 1H), 7.26/7.23 (d, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.53/5.42 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.68/3.56 (m, 2H), 3.59/3.58 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.03-1.89 (br s, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.71-1.48 (br s, 3H), 1.10 (td, 3H).
MS: (M+H) = 693.0.
調製例６ｉ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
及び
調製例６ｎ： （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ）１３．１７ｇ（２８．１２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１０．５７ｇ（３９．３７mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ １００mLに溶解し、次にＴＢＡＯＨ ４０mL（１M 水溶液）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ８９３mg（１．４０６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。それをＥｔＯＡｃ及び１mL ＨＣｌ（２M 水溶液）で希釈し、次にそれを水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｎとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):10.22 (br,s 1H), 8.53 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.45 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1137.
後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｉとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 483.1126.
調製例６ｊ： （２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
及び
調製例６ｏ： （２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ）２．２５ｇ（２．６７mmol）及び３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール１．７６ｇ（８．０mmol）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ １５mLに溶解し、次にＡｇ２ＣＯ３２．７５ｇ（１０．０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４ ３０９mg（０．２６７mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。それを酢酸エチル及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｊとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.47 (dd, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 449.1509.
後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｏとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.14 (st, 3H).
HRMS: (M+H) = 449.1540.
調製例６ｋ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｊ）５．０ｇ（９．３３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）３．２２ｇ（１２．０mmol）をＴＨＦ ６０mLに溶解し、次に水２０mL溶解にしたＣｓ２ＣＯ３６．５２ｇ（２０．０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ３３０mg（０．４６６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６５℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｋとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.24 (br s, 1H), 8.52/8.51 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.55/5.51 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.98/1.97 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (td, 3H).
MS: (M+H) = 597.2.
調製例６ｌ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）４７２mg（０．９０mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４０３mg（１．５mmol）を１，４−ジオキサン１０mLに溶解し、次に水２mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６５２mg（２．０mmolを加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ６４mg（０．０９mmol）を加え、窒素ですすぎ、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波照射により１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｌとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):10.34 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.19 (dm, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 537.1247.
調製例６ｍ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｌ）１０．５９ｇ（１７．８７mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．７６ｇ（２１．４５mmol）をＴＨＦ １００mLに溶解し、次に水３０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１１．６４ｇ（３５．７４mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．２６ｇ（１．７９mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｍとして回収した。
MS: (M+H) = 607.0.
調製例６ｐ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−ブロモ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｏ）９．１８ｇ（１４．８２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．１７ｇ（１９．２６mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６．５２ｇ（２０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５２５mg（０．７４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｐとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.33 (br s, 1H), 8.63/8.62 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19/7.17 (d, 1H), 7.13 (m ,2H), 7.00 (m, 2H), 6.76/6.76 (dd, 1H), 6.34/6.29 (d, 1H), 5.56/5.53 (m, 1H), 5.54/5.42 (dd, 1H), 4,07 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.11/3.08 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.86/1.84 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 3H), 1.09/1.08 (t, 3H).
MS: (M+H) = 681.0
調製例６ｒ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｐ）７．２２ｇ（１２．００mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．８３ｇ（１８．００mmol）をジオキサン６０mLに溶解し、次に水３０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３７．８２ｇ（２４．００mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ７０８mg（１．００mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｒとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
調製例６ｓ： （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｓ）９．１７ｇ（１５．３５mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．９５ｇ（１８．４２mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水５０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１５．００ｇ（４６．０５mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．０９ｇ（１．５４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次に揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、それをブラインで希釈した。２M ＨＣｌでｐＨを６にし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例６ｓをジアステレオ異性体の混合物とした。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.82-6.68 (m, 1H), 6.33/6.19 (dd, 1H), 5.36/5.29 (dd, 1H), 4.83-4.64 (m, 2H), 4.09/4.04 (q, 2H), 3.15/3.01 (dd, 1H), 2.50/2.37 (dd, 1H), 2.32/1.85 (s, 3H), 1.11/1.07 (t, 3H).
調製例６ｔ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｔ）９．１８ｇ（１４．８２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）５．１７ｇ（１９．２６mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６．５２ｇ（２０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ５２５mg（０．７４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｔとして回収した。
HRMS C35H31ClF2N2O6Sの計算値: 680.1559; 実測値:２つの異性体;681.1618及び681.1624.
調製例６ｕ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
調製例４ｕ １．４０７ｇ（２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）６９９mg（２．６mmol）をＴＨＦ ２５mLに溶解し、次に水１５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３９１２mg（２．８mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、９０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを６にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例６ｕとして回収した。
MS: (M+H)+ = 764.6.
調製例６ｖ： （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、適切なボロン酸誘導体として調製例５ａを使用して、調製例６ｖをジアステレオマーの混合物として得た。
MS (ESI+): 777.2
調製例６ｗ： （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例６ｗとして回収した。
HRMS: (M+H) = 663.1717及び663.1746
調製例６ｘ： （２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｗ）１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）９９．９９ｇ（３７２．３mmol）を、ＴＨＦ １．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３ ２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例６ｘをジアステレオ異性体の混合物として与えた。
MS: (M+H) = 663.2.
調製例７ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ３ ９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を、乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５００mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ａを得た。
MS: (M+H)+ = 789.2.
調製例７ｂ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）４．９４ｇ（７．５mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール１．３４ｇ（１５mmol）及びＰＰｈ３３．９４ｇ（１５mmol）を乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｂを得た。
MS: (M+H)+ = 734.2.
調製例７ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）１１．５５ｇ（７．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール５．７７ｇ（４０mmol）、及びＰＰｈ３ １０．４９ｇ（４０mmol）を乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル９．２１ｇ（４０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｃを得た。
MS: (M+H)+ = 695.2.
調製例７ｄ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）２．８７ｇ（５．０５mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール１．３５ｇ（１５．１５mmol）及びＰＰｈ３ ３．９８ｇ（１５．１５mmol）を乾燥トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４９ｇ（１５．１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｄを得た。
MS: (M+H)+ = 724.2.
調製例７ｅ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｄ）１９．０５ｇ（３０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール８．６５ｇ（６０mmol）及びＰＰｈ３ １５．７４ｇ（６０mmol）を乾燥トルエン２００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１３．８１ｇ（６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｅを得た。
MS: (M+H)+ = 761.2．
調製例７ｆ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｈ）１３．５ｇ（１３．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール５．６２ｇ（３９mmol）及びＰＰｈ３ １０．２２ｇ（３９mmol）を乾燥トルエン２５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１０．２２ｇ（３９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｆを得た。
MS: (M+H)+ = 819.0.
調製例７ｇ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｋ）９．８６ｇ（６．４６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール１．７３ｇ（１２．０mmol）及びＰＰｈ３ ３．１５ｇ（１２．０mmol）を乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．７６ｇ（１２．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｇを得た。
MS: (M+H)+ = 723.2.
調製例７ｈ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｍ）６．６０ｇ（１０．８７mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．８８ｇ（２０mmol）及びＰＰｈ３ ５．２５ｇ（２０mmol）を乾燥トルエン４５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６１ｇ（２０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｈを得た。
MS: (M+H)+ = 733.2.
調製例７ｉ： （２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓａ）−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｆ）５．３０ｇ（７．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．１６ｇ（１５mmol）及びＰＰｈ３ ３．９３ｇ（１５mmol）を乾燥トルエン３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル３．４５ｇ（１５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｉを得た。
MS: (M+H)+ = 831.0.
調製例７ｊ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｐ）６．８５ｇ（１０．０６mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．９０ｇ（２０．１２mmol）及びＰＰｈ３ ５．２７ｇ（２０．１２mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６３ｇ（２０．１２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｊを得た。
MS: (M+H)+ = 681.0.
調製例７ｋ：（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ： ５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ）９．３９ｇ（２５mmol）、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．００ｇ（３７．５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ １６．２９ｇ（５０mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ０．９１２ｇ（１．２５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ １００mL及び水５０mLを加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 2H).
HRMS C12H4BrClF2N2Sの計算値: 359.8935, 実測値: 360.9013 (M+H).
工程Ｂ： （２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８．３ｇ（２３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））７．４８ｇ（２５．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ２６．２３ｇ（８０．５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６〜７の間とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、工程Ｂの生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.83/5.71 (dd, 1H), 5.60/5.56 (t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.75-3.18 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.15/1.16 (t, 3H).
HRMS C28H25BrF2N2O5Sの計算値: 618.0636, 実測値: 619.0695 (M+H).
工程Ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−ブロモ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル８．７５ｇ（１４．１mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）４．９２ｇ（１８．３mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３６．１１ｇ（１８．８mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ０．５ｇ（０．７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、還流温度で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を工程Ｃの生成物として回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.24 (br s, 1H), 8.66/8.65 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.38/6.32 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.06-1.48 (m, 6H), 1.90/1.88 (s, 3H), 1.07/1.06 (t, 3H).
HRMS C35H31ClF2N2O6Sの計算値: 680.1559, 実測値: 681.1618/681.1624 (M+H).
工程Ｄ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル６．４９ｇ（９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２．７５ｇ（１９mmol）及びＰＰｈ３ ４．９８ｇ（１９mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．３８ｇ（１９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｋを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの１：１の混合物): 8.67 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.33/6.28 (d, 1H), 5.54/5.51 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.68/3.54 (m, 2H), 3.02/2.99 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.46 (m, 6H), 1.93/1.92 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS C42H45ClF2N2O6Sの計算値: 806.2716, 実測値: 807.2763/807.2793 (M+H).
調製例７ｌ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｔ）６．８５ｇ（１０．０６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン１．７９３ｇ（２０．１２mmol）及びＰＰｈ３ ５．２７ｇ（２０．１２mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４．６３ｇ（２０．１２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｌを得た。
MS: (M+H)+ = 752.6.
調製例７ｍ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）８６２mg（１．３mmol）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３３８mg（２．６mmol）及びＰＰｈ３ ６８２mg（２．６mmol）を乾燥トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル６００mg（２．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｍを得た。
MS: (M+H)+ = 775.2.
調製例７ｎ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ａ）８６２mg（１．３mmol）、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノール４１１mg（２．６mmol）及びＰＰｈ３ ６８２mg（２．６mmol）を乾燥トルエン２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル６００mg（２．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（ＰＰｈ３Ｏ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｎを得た。
MS: (M+H)+ = 802.4, 803.4.
調製例７ｏ： （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｗ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ３ ９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５００mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｏを得た。
MS: (M+H)+ = 789.2.
調製例７ｐ： （２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｘ）１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ３ ９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ ５００mLを加え，混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例７ｐを得た。
MS: (M+H)+ = 789.2.
調製例８ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ａ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ａを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C37H38ClFN4O5Sの計算値: 704.2235, 実測値: 705.2288 (M+H).
調製例８ｂ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｂ）（５．６０mmol）をＥｔＯＨ ４０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｂを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (dm, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.43 (dd, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C34H33ClFN3O5Sの計算値: 649.1813, 実測値: 650.1887 (M+H).
調製例８ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｃ）（１８４mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｃを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.72 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.30 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C35H36ClFN4O6Sの計算値: 694.2028, 実測値: 695.2106 (M+H).
調製例８ｄ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ３０mLを、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｄ）（１．５mmol）に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く希釈し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｄを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (td, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C32H31ClFN3O6Sの計算値: 639.1606, 実測値: 640.1679 (M+H).
調製例８ｅ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｅ）（３０mmol）を、ＥｔＯＨ ２００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｅを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (dd, 1H), 2.31 (br s, 4H), 2.13 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122, 実測値: 677.2194 (M+H).
調製例８ｆ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−６−（５−クロロ−２−フリル）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２００mLを、（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例７ｉ）（７mmol）に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を８０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｆを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.56 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (dd, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C35H36Cl2N4O6Sの計算値: 710.1733, 実測値: 711.1797 (M+H).
調製例８ｇ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｆ）（１９mmol）をＥｔＯＨ ３００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
HRMS C38H40ClFN4O6Sの計算値: 734.2341, 実測値: 735.2406 (M+H).
調製例８ｈ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｇ）（６mmol）をＥｔＯＨ １００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｈを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (br s, 4H), 2.41 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
HRMS C33H39ClFN4O5Sの計算値: 638.2330, 実測値: 639.2377 (M+H).
調製例８ｉ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｈ）（１０mmol）をＥｔＯＨ １００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｉを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.53 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (dm, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.42 (dd, 1H), 2.26 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
HRMS C34H37ClN4O5Sの計算値: 648.2173, 実測値: 649.2275 (M+H).
調製例８ｊ： （２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
工程Ａ： （２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１．５０４ｇ（２．５０mmol）及び１−［２−［［３−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］オキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｑ）１．０５２ｇ（２．６６mmol）をＴＨＦ １５mLに溶解し、次に水５mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１．６３ｇ（５．００mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １７７mg（０．２５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ： （２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
得られた（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをＥｔＯＨ ５０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｊをジアステレオ異性体の混合物物として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br s, 1H), 8.65/8.64 (s, 1H), 8.07/7.68 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.98/6.96 (td, 1H), 6.72/6.70 (dd, 1H), 6.54/6.48 (td, 1H), 6.29/6.05 (dd, 1H), 5.55/5.42 (dd, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.05/2.92 (dd, 1H), 2.72/2.69 (t, 2H), 2.48-2.12 (m, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.08/1.90 (s, 3H), 1.10/1.05 (t, 3H).
MS (M+H): 706.2.
調製例８ｋ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｊ）７．８５ｇ（９．７２mmol）をＥｔＯＨ ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｋを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.43 (dd, 1H), 2.25 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C37H37ClF2N4O5Sの計算値: 722.2141, 実測値: 723.2211 (M+H).
調製例８ｌ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ａ）１２．４７ｇ（２０．７mmol）及び２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５ｄ）８．２０ｇ（２９．０mmol）をＴＨＦ １４５mLに溶解し、次に水４８mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１３．５０ｇ（４１．５０mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ １．１７ｇ（１．６６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。次に揮発物の大部分を蒸発させ、残留物をブラインで希釈した。２M ＨＣｌでｐＨを６にし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルとして回収した。
工程Ｂ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
工程Ａの生成物をＥｔＯＨ ３００mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を注意深く加え、混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｌを与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C31H26ClFN2O5Sの計算値: 592.1235; ; 実測値 593.1307 (M+H).
調製例８ｍ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｋ）（９．７２mmol）をＥｔＯＨ ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ６０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。氷及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｍを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.54 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.51 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.19 (br s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
HRMS C37H37ClF2N4O5Sの計算値: 722.2141; 実測値723.2177 (M+H).
調製例８ｎ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−ジメチルアミノエトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例７ｌ）７．８５ｇ（９．７２mmol）をＥｔＯＨ ７０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８ｎを得た。
MS: (M+H)+ = 667.8.
調製例８ｏ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｍ）９００mgを、ＥｔＯＨ ５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｏを与えた。
MS: (M+H)+ = 691.0.
調製例８ｐ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｎ）９５２mgをＥｔＯＨ ５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｐを与えた。
MS: (M+H)+ = 719.2.
調製例８ｑ： （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｏ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｑを与えた。
MS: (M+H) = 705.2.
調製例８ｒ： （２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシフェニル）−プロパン酸エチル（調製例７ｐ）（１９９．５mmol）をＥｔＯＨ １Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ １Ｌを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例８ｒを与えた。
MS: (M+H) = 705.2.
特記の無い限り、調製例９ａａ〜９ｅｒの化合物の大部分は、以下に記載されている一般手順９Ａ〜９Ｈを使用して得た。
一般手順９Ａ：
さらなる変換が観察されなくなるまで、適切なアセタール（１．０当量）を２N ＨＣｌ溶液（３mL／mmol）と一緒に６０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ（５．７当量）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順９Ｂ：
適切なアセタール（１．０当量）を、１N ＨＣｌ溶液（３mL／mmol）と一緒に５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ（２．８５当量）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順９Ｃ：
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の適切なアミジン塩酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１、１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順９Ｄ：
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の適切なヒドラジン塩酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１、１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順９Ｅ：
乾燥アセトニトリル（３mL／mmol）中の適切なメチルスルホニル誘導体（調製例９ａ３、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）及び適切なアミン（１．５当量）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、７０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順９Ｆ：
ＤＭＦ（０．５mL／mmol）中の１Ｈ−ピラゾール（１．０当量）の溶液に、ＫＯＨ（１．０当量）を加え、次にそれを０℃に冷却し、適切なハロゲン化物（１．０当量）を滴下した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順９Ｇ：
テトラヒドロフラン（０．２０mL／mmol）中の水素化ナトリウム（１．１０当量）の懸濁液に、温度を２０℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（０．１２mL／mmol）中のピラゾール（１．０当量）の溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、適切なハロゲン化物（１．２０当量）を加え、混合物を同じ温度でさらに１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５時間還流した。完了した後、得られた沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、次に残留物を水と酢酸エチルとの混合物に注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製した。
一般手順９Ｈ：
乾燥テトラヒドロフラン（１．５mL／mmol）中の適切なアルキルピラゾール（１．０当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．１０当量）を−７０℃で滴下した。混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌した；その後、およそ３０分間で０℃に温まるにまかせ、ドライアイス浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１０当量）を−７０℃で滴下し、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に１５℃で滴下し、次に混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
エタノール（０．５mL／mmol）中の適切な粗アルデヒド（１．０当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３０当量）を−１５℃で少しずつ加え、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注ぎ、１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。油状相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。
調製例９ａ１： （Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌ容量のフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成したＭｅＯＨを蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が止まったとき（ヘッド温度６５℃にて）、反応混合物を真空蒸留（３０mbarまでゆっくりと圧力を下げていく）して副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分を１０７〜１１８℃ヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）で回収して、黄色の油状物を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
調製例９ａ２： ４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
ナトリウムメトキシド１９８ｇ（３．６７mmol）をＭｅＯＨ ３Ｌに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド３２２ｇ（４．２３mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）４８８ｇ（２．８２mol）を０℃で滴下し、次にそれを７０℃に４時間加熱した。それを室温に冷まし、温度２８℃未満に維持しながらヨウ化メチル２３７mL（３．８１mol）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ ５００mLに溶解し、溶離液としてＥｔ２Ｏを用いるシリカパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、明褐色の油状物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H).
調製例９ａ３： ４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン
メタノール１．５Ｌ及びＨ２Ｏ １．５Ｌ中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン１８０ｇ（調製例９ａ２、９４０mmol）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（ペルオキシ一硫酸カリウム、７５２ｇ、１２２０mmol）を−５℃で少しずつ加え、次に０℃で一晩撹拌した。反応混合物を３０℃の浴を使用して減圧下で半分の容量まで濃縮し、次に混合物を濾過し、沈殿物をＤＣＭで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の油状物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
調製例９ａ４： ２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン
工程Ａ：
ＤＣＭ １５０mL中の（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール７．２４ｇ（調製例９ａａ、４７．５mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３０．０ｇ（３５７mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４５２mg（２．３０mmol）を加え、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次にそれを水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチルスルファニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 241.2.
工程Ｂ：
ＤＣＭ ５００mL中の２−メチルスルファニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン１１．４ｇ（４７．５mmol）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）２４．６ｇ（１４３mmol）を０℃で少しずつ加え、この温度で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.05 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 6H).
調製例９ａ５： ５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
乾燥メタノール中のヒドラジン塩酸塩４．１１ｇ（６０．０mmol）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン８．６６ｇ（調製例９ａ１、５０．０mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド３．２４１ｇ（６０．０mmol）を少しずつ加え、混合物を５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 12.78 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.24 (s, 6H).
調製例９ａａ： （２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（調製例９ａ２）から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 2.49 (s, 3H).
調製例９ａｂ： ［２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ナトリウムメトキシド１．５１ｇ（２８．０mmol）をＭｅＯＨ １５mLに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド２．４４ｇ（３２．０mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）３．４６ｇ（２０．０mol）を０℃で滴下し、次にそれを８０℃に加熱し、そこで２時間撹拌した。それを室温に冷まし、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン４．１７ｇ（３０mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.32 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.27 (s, 3H).
調製例９ａｃ： ［２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ナトリウムメトキシド１．５１ｇ（２８．０mmol）をＭｅＯＨ １５mLに溶解し、０℃に冷却した。チオカルバミド２．４４ｇ（３２．０mol）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）３．４６ｇ（２０．０mol）を０℃で滴下し、次にそれを８０℃で２時間加熱した。それを室温に冷まし、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン４．５９ｇ（３０mmol）を加え、５０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（４−（ジメトキシメチル）−２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (t, 2H) 1.88 (m, 2H).
調製例９ａｄ： （２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
エタノール６０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド５２７mg（７．７５mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−エトキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 199.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 155.2
調製例９ａｅ： （２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパン−２−オール５０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、プロパン−２−オール１０mL中の水素化ナトリウム３１０mg（６０％、７．７５mmol）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソプロポキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 213.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 169.2
調製例９ａｆ： （２−プロポキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパン−１−オール５０mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１５００mg（調製例９ａ３、６．４６mmol）の溶液に、プロパン−１−オール１０mL中の水素化ナトリウム３１０mg（６０％、７．７５mmol）の溶液を加え、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−プロポキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 213.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 169.2
調製例９ａｇ： ［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシエタノール（１０mL）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４１３mg（６０％、１０．３３mmol）を少しずつ加え、次に４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）２．００ｇ（８．６１mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 229.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 185.2
調製例９ａｈ： ［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−エトキシエタノール２０mLを０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム２４０mg（６．００mmol）を少しずつ加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。２−エトキシエタノール３mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン１．１６ｇ（調製例９ａ３、５．００mmol）の溶液を加え、次に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ブラインを加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.22 (t, 3H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
調製例９ａｉ： ［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
乾燥アセトニトリル５４mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン５．００ｇ（調製例９ａ３、２１．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３５．９５ｇ（４３．１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール３．２４ｇ（３２．３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H).
調製例９ａｊ： ［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル中の調製例９ａ３ ２．００ｇ（８．６１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．３８ｇ（１７．２mmol）を、次に３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを加え、そのようにして得た混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.83 (m, 2H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.49 (m, 4H), 2.81 (m, 2H).
調製例９ａｋ： （２−フェノキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＴＨＦ ５０mL中の調製例９ａ３ １．５０ｇ（６．４６mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．１４ｇ（１５．５mmol）を、次にフェノール７２９mg（７．７５mmol）を加え、そのようにして得た混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−フェノキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 247.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
MS: (M+H)+ = 203.2
調製例９ａｌ： （２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
グアニジン塩酸塩２．２９ｇ（２４．０mmol）とメタノール８mLとの撹拌した混合物に、ナトリウムメトキシド１．３０ｇ（２４．０mmol）及び調製例９ａ１ ３．４６ｇ（２０．０mmol）を加え、次に７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次に水３０mLを加えた。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 6.71 (br s, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.28 (s, 6H).
工程Ｂ：
２N ＨＣｌ水溶液１００mL中の４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン５．０１ｇ（２９．５mmol）の溶液を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ ７．６０ｇ（１９０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム２．２４ｇ（５９．０mmol）を少しずつ加え、温度を５℃未満に維持しながら０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ − １％ＮＨ３含有− 及びＤＣＭ）により精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.20 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.49 (br s, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.30 (d, 2H).
調製例９ａｍ： ［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＴＨＦ（３mL）中のメチルアミンの２M溶液に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン２３２mg（調製例９ａ３、１．００mmol）を加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ ３mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。次にそれを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+2H)+ = 141.4.
調製例９ａｎ： ［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ジメチルアミン溶液３mL（ＴＨＦ中２M、６mmol）に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン２３２mg（調製例９ａ３、１．００mmol）を加え、それを室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ ３mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。それを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 154.4.
調製例９ａｏ： ［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及び２−メトキシエタンアミンから出発し、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.62 (m, 2H) 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.36 (s, 3H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).
調製例９ａｐ： ［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及びアミン試薬として２−メトキシ−Ｎ−メチル−エタンアミンから出発して、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−２−アミンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (t, 2H) 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.25 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.85 (t, 2H) 3.61 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
調製例９ａｑ： ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン（調製例９ａ３）及び１−メチルピペラジンから出発して、一般手順９Ｅを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.34 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジンから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.33 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
調製例９ａｒ：（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
調製例９ａ３ ３．５０ｇ（１５．１mmol）をモルホリン２３mL中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.67 (m, 8H), 3.31 (s, 6H).
工程Ｂ：
４−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］モルホリンから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.65 (m, 8H).
調製例９ａｓ： ［２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトン中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール８２９mg（１２．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ２．０７ｇ（１５．０mmol）を、次に調製例９ａ３を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジンを白色の結晶として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.06 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
注記： ４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ピリミジンも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (d, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ピリミジン１．４０ｇから出発して、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).
調製例９ａｔ： ［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＤＣＭ ４mL中のベンジルアミン０．３２mLの溶液に、４−（ジメトキシメチル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン４６０mg（調製例９ａ３、２．００mmol）を加え、それを４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、２N ＨＣｌ ６mLを加え、それを６０℃で２時間撹拌した。それを０℃に冷却し、２N ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを９に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム１５２mg（２．０mmol）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 216.2.
調製例９ａｕ： ［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
シクロプロピルメタノール１０mLを０℃に冷却し、次に水素化ナトリウム１．１０ｇ（２７．５mmol）を少しずつ加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。この混合物を２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン９５３mg（調製例９ａ４、３．５０mmol）に加え、それを室温で３０分間撹拌した。水を加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 265.2.
工程Ｂ：
ＥｔＯＨ ５０mL中の２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン７３２mg（２．７７mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１６０mg（０．６４mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
調製例９ａｗ： ［２−（４−ピリジルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール
ＤＭＦ ３mL中の４−ピリジルメタノール１６４mg（１．５０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム８０mg（６０％、２．０mmol）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ １mL中の２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン２７２mg（調製例９ａ４、１．００mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ １５mLに溶解し、次にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１６０mg（０．６４mmol）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 218.2.
調製例９ａｘ： （２−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
０℃に冷却したフェニルメタノール４．２５mLに、水素化ナトリウム５４５mg（１３．６mmol）を少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン４６０mg（調製例９ａ４、１．６９mmol）に加え、それを室温で１時間撹拌した。水を加え、次に混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 301.2.
工程Ｂ：
ＥｔＯＨ ５０mL中の２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン４０８mg（１．３６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム７９mg（０．３０mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 5.62 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (m, 2H).
調製例９ａｙ： ｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メタノール
ＤＭＦ ５mL中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール２２４mg（２．００mmol）の溶液に、水素化ナトリウム１５８mg（６０％、３．９５mmol）を０℃で加え、それを室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＭＦ １mL中の２−メチルスルホニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピリミジン５００mg（調製例９ａ４、１．８４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ中のＨＣｌ ５mL（１．２５M）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 221.2.
調製例９ｂａ： （２−エチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
プロパンアミジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−エチル−ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 183.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.84 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
調製例９ｂｂ： （２−プロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ブタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−プロピル−ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 197.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75 (h, 2H), 0.90 (t, 3H).
調製例９ｂｃ： （２−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ｎ−ペンタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−ブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
調製例９ｂｄ： （２−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２−メチルプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソプロピル−ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.14 (h, 1H), 1.27 (d, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.08 (h, 1H), 1.25 (d, 6H).
調製例９ｂｅ： （２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
シクロプロパンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−シクロプロピル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 4H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.56 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H).
調製例９ｂｆ： （２−イソブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
３−メチルブタンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−イソブチル−ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 0.89 (d, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.69 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
調製例９ｂｇ： ［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−シクロプロピルアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−（シクロプロピルメチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.78 (d, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
調製例９ｂｈ： （２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２，２−ジメチルプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−tert−ブチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.80 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.34 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).
調製例９ｂｉ： （２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
シクロペンタンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−シクロペンチル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 223.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.57 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.25 (p, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 6H).
調製例９ｂｊ： ［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
調製例９ａ１ ５００mg（２．８９mmol）と２，２，２−トリフルオロアセトアミジン３５６mg（３．１８mmol）との混合物を、１１０℃で４０分間マイクロ波反応器中で加熱した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.48 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H).
調製例９ｂｋ： ［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（メトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
調製例９ｂｌ： ［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
３−メトキシプロパンアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシエチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H).
注記： ２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンも得た。
MS: (M+H)+ = 226.2.（調製例９ｂｍの工程Ａも参照のこと）
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).
調製例９ｂｍ： ［２−（２−ジメチルアミノエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
乾燥メタノール４mL中の３−（ジメチルアミノ）プロパンアミジン二塩酸塩１．６３ｇ（８．６７mmol）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン１．２５ｇ（調製例９ａ１、７．２３mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１７．３mmol）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミンを与えた。
MS: (M+H)+ = 226.2.
工程Ｂ：
工程Ａで得た粗２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン１．４７４ｇを、２N ＨＣｌ溶液２０mLと一緒に６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ １．５２（３．８mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に温度を５℃未満に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム４９２mg（１３．０mmol）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に塩（ＮａＣｌ ４ｇ）を加え、次に２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).
調製例９ｂｎ： ［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−エトキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（エトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.33 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.56 (m, 4H), 3.57 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
調製例９ｂｏ： ［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
４−クロロベンズアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.39 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.64 (d, 2H).
調製例９ｂｐ： ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−メトキシベンズアミジン酢酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H).
工程Ｂ：
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン２６１mg（１．００mmol）をジオキサン中のＨＣｌ（４M溶液）２mLに溶解し、次に水２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ ３２０mg（８．０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
調製例９ｂｑ： ［２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−２−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 232.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
調製例９ｂｒ： ［２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 232.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.51 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.67 (d, 2H).
調製例９ｂｓ： ［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ピリジン−４−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（４−ピリジル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 232.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (d, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.25 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.68 (d, 2H).
調製例９ｂｔ： ［２−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
フラン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−フリル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.85 (d, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
調製例９ｂｕ： ［２−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
チオフェン−３−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（３−チエニル）ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.60 (d, 2H).
調製例９ｂｖ： ［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−チエニル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 237.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.77 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
調製例９ｂｗ： （２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩４．１８ｇ（２８．５mmol）とエタノール１２０mLとの撹拌した混合物に、Ｎａ２ＨＰＯ４４．０５ｇ（２８．５mmol）及び調製例９ａ１ ４．１２ｇ（２３．７８mmol）を加え、次にそれを８５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.63 (d, 2H).
調製例９ｂｘ： （２−チアゾール−２−イルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩１．００ｇ（６．１１mmol）とメタノール３mLの撹拌した混合物に、ナトリウムメトキシド３３０mg（６．１１mmol）及び調製例９ａ１ １．０５ｇ（６．１１mmol）を加え、次にそれを７５℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインを加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］チアゾールを与えた。
MS: (M+H)+ = 238.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (d, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.65 (d, 2H).
調製例９ｂｙ： （２−ベンジルピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
２−フェニルアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、２−ベンジル−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 245.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 5.61 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.16 (s, 2H).
調製例９ｂｚ： ［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
２−フェノキシアセトアミジン塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（フェノキシメチル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 261.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).
調製例９ｃａ： （５−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＡｃＯＨ １００mL中の４−（ジメトキシメチル）ピリミジン３．９０ｇ（２５．３mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム４．１５ｇ（５０．６mmol）及び臭素８．０８ｇ（５０．６mmol）を加え、混合物を４０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを残留物に加え、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.62 (d, 2H).
調製例９ｃｂ： （５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
カルバムイミド酸メチル塩酸塩から出発して、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.33 (s, 6H).
工程Ｂ：
ＡｃＯＨ １００mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジン５．４９ｇ（３０．０mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム４．９２ｇ（６０．０mmol）及び臭素９．５９ｇ（６０．０mmol）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭを加え、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).
工程Ｃ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.94 (s, 3H).
調製例９ｃｃ： ［２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：
ＴＨＦ−水（１：１）１５mL中の５−ブロモ−４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−ピリミジン７６６mg（調製例９ｃｂ、工程Ｂの生成物、２．９１mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン９３４mg（４．４５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ １．９６ｇ（６．００mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５２２mg（０．４５０mmol）を加え、混合物をＮ２下、マイクロ波反応器中で１１０℃にて３０時間加熱した。反応混合物を濾過した；濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 267.2.
工程Ｂ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.98 (s, 3H).
調製例９ｃｄ： （２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
乾燥メタノール中のＯ−メチルイソウレア塩酸塩１２．１６ｇ（１１０mmol）と４，４−ジメトキシ−３−オキソ−ブタン酸エチル２０．０ｇ（９１．６mmol）との混合物に、ナトリウムメトキシド５．９４ｇ（１１０mmol）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Celiteを加え、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.37 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 1.15 (t, 6H).
工程Ｂ：
ＤＭＦ ８mL中の４−（ジメトキシメチル）−２−メトキシ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン２．００ｇ（８．７６mmol）の溶液に、塩化ホスホリル１６１２mg（１０．５mmol）を０℃で滴下し、それをこの温度で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ ４０mLで希釈し、それを氷に注いだ。有機層を水で洗浄し、次にそれをＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール３０mLに溶解し、ナトリウムメトキシド９４６mg（１７．５２mmol）を０℃で加え、それをこの温度で１時間撹拌した。Celiteを加え、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２，６−ジメトキシ−ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 243.2.
工程Ｃ：
この物質から出発し、一般手順９Ａを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.53 (br s, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.40 (dd, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
調製例９ｃｅ： （６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール
工程Ａ：
ＭｅＣＮ ２１mL中の安息香酸クロロメチル３．００ｇ（１７．５９mmol）の溶液に、ＮａＩ ５．７９９ｇ（３８．６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、有機相を濃縮して、安息香酸ヨードメチルを黄色の油状物として与えた。
工程Ｂ：
活性化亜鉛の調製例： 亜鉛を、１０％ＨＣｌ、続いて水、次にエタノール、次にジエチルエーテルで迅速に洗浄した。活性化亜鉛をアルゴン下で保存した。過剰量の活性化亜鉛をＴＨＦ ３mLに懸濁し、１，２−ジブロモエタン３４９mg（１６０μL、１．８５７mmol）で処理し、得られた混合物を６０℃でアルゴン下、３０分間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、トリメチルクロロシラン１５４mg（１８０μL、１．４１８mmol）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＬｉＣｌ ６４．５mg（１．５２１mmol）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
ＴＨＦ ３mL中の安息香酸ヨードメチル（１．６０ｇ、６．１１mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＴＨＦ ６mL中の４，６−ジクロロピリミジン５３７mg（３．６０５mmol）及びトリス［トリス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）ホスフィン］パラジウム（０）｛超安定化Ｐｄ（０）触媒｝５０２mg（０．１８０mmol）の溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
ＭｅＯＨ ３２mL中の安息香酸（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル８００mg（３．２１７mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ １７mg（０．３１５mmol）を加えた。それを室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
調製例９ｃｆ： （２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）メタノール
無水ＴＨＦ １５mL中の２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチル１．００ｇ（５．４９mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ １２mL（ＴＨＦ中１M）を加え、それを室温で３０分間撹拌し、次にさらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ １２mLを加えた。１時間後、過剰量のＤＩＢＡＬ−Ｈをプロパン−２−オールで、次に水でクエンチした。飽和ＮａＦ水溶液を反応混合物に加え、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (s, 1H), 5.55 (t, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
調製例９ｃｇ： （６−フェニルピリミジン−４−イル）メタノール
ＭｅＯＨ １５mL中の６−フェニルピリミジン−４−カルボン酸エチル１．００ｇ（４．３８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４ １７５mg（４．６３mmol）を室温で加え、それを７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.45 (m, 4H), 5.45 (d, 2H).
調製例９ｃｈ： （２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール
ＴＨＦ １１mL中の２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル１８６０mg（１０．７８mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ ２１．６mL（ＴＨＦ中１M、２１．６mmol）を−７０℃で滴下し、それをこの温度で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ ５mLをそれに−５０℃で加え、次に水５mLをそれに０℃で加えた。それを、Celiteを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次にそれを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.79 (s, 2H).
調製例９ｄａ： （１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモエタンを用いて、１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
工程Ｂ：
１−エチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.99 (br s, 1H), 1.42 (t, 3H).
調製例９ｄｂ： （１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで１−ブロモプロパンを用いて、１−プロピルピラゾールを得た。
MS: (M+H)+ = 111.2.
工程Ｂ：
１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 141.2.
調製例９ｄｃ： ［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで２−ブロモプロパンを用い、１−イソプロピルピラゾールを得た。
工程Ｂ：
１−イソプロピルピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.60 (h, 1H), 4.50 (d, 2H), 1.36 (d, 6H).
MS: (M+H)+ = 141.2.
調製例９ｄｄ： （１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
１−ブチルピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 155.2.
調製例９ｄｅ： ［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで１−ブロモ−３−メチル−ブタンを用い、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 1.65 (q, 2H), 1.44 (h, 1H), 0.89 (d, 6H).
工程Ｂ：
１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (h, 1H), 0.90 (d, 6H).
調製例９ｄｆ： ［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.51-0.24 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 153.2.
調製例９ｄｇ： （１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモシクロペンタンを用い、１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
工程Ｂ：
１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.77 (p, 1H), 4.51 (d, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 167.2.
調製例９ｄｈ： （１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇでブロモシクロヘキサンを用い、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
MS: (M+H)+ = 151.2.
工程Ｂ：
１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.05-1.21 (m, 10H).
MS: (M+H)+ = 181.2.
調製例９ｄｉ： （１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
ピラゾール５９６mg（８．７５mmol）、４−ブロモ−テトラヒドロピラン２．８９ｇ（１７．５mmol）及び炭酸水素ナトリウム１．４７ｇ（１７．５mmol）の混合物を、１２０℃で１０日間撹拌した。完了の後、それをジエチルエーテル（３０mL）で希釈し、沈殿物を濾別し、揮発物を減圧下、室温で除去した。粗油状物をジエチルエーテル（２０mL）で希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：エタノール＝１００：１）により精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールを与えた。
MS: (M+H)+ = 153.2.
工程Ｂ：
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 183.1.
調製例９ｄｊ： ｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
工程Ａ：
ＤＭＦ １００mL中の１Ｈ−ピラゾール５ｇ（７９．４４mmol）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩１１．６４ｇ（８０．７９mmol）及び炭酸カリウム３０．０ｇ（２２０．３２mmol）の混合物を、６０℃で１４時間撹拌した。完了の後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム（１００mL）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２０mL）で希釈し、ＨＣｌ ３４mL（ＥｔＯＨ中５N）を加えた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタンアミンを与えた。
MS: (M+H)+ = 140.2.
工程Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタンアミンから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.47 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
MS: (M+H)+ = 170.1.
調製例９ｄｋ： ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｇで１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−ベンゼンを用い、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
工程Ｂ：
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.47 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 219.1.
調製例９ｄｌ： ［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタンを用い、１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
工程Ｂ：
１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
調製例９ｄｍ： （１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
一般手順９Ｆで１−ブロモペンタンを用い、１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).
工程Ｂ：
１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｈを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 1.74 (p, 2H), 1.34-1.17 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
調製例９ｄｎ及び調製例９ｄｏ： （１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール及び（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
乾燥ＴＨＦ ３０mL中の１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール２．００ｇ（調製例９ｄｍ、工程Ａ、１４．４７mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ １０mL（１．６M、１６mmol）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次にアセトアルデヒド８４８mg（２０．０mmol）を滴下し、−７８℃で９０分間撹拌した。混合物を、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。相を分離した；水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ペンチルピラゾール−３−イル）エタノールを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.86 (t, 3H).
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーカラムにより分離した：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ。先に溶出した生成物を調製例９ｄｎとして回収し、後から溶出した生成物を調製例９ｄｏとして回収した。
調製例９ｄｐ： ［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.22 (s, 3H).
注記： ３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.20 (s, 3H).
調製例９ｄｑ： ［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
注記： ３−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
調製例９ｄｒ： ［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−ブロモ−２−エトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).
注記： ３−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).
調製例９ｄｓ： ｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール
工程Ａ：
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシ−エタンから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
注記： ３−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.21 (s, 3H).
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.33 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.19 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
調製例９ｄｔ： （１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
tert−ブチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H).
注記： １−tert−ブチル−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールも得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).
工程Ｂ：
１−tert−ブチル−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H).
調製例９ｄｕ： ［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０w/w％）から出発し、一般手順９Ｄを使用して、ナトリウムメトキシドの非存在下、５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).
工程Ｂ：
５−（ジメトキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、標記生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H).
調製例９ｄｖ： ［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
及び
調製例９ｄｗ： ［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール
工程Ａ：
シクロヘキシルメチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。この生成物が最初に溶出した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.24 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (dd, 2H).
注記： ２番目に溶出した生成物は、１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールであった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (dd, 2H).
工程Ｂ１：
１−（シクロヘキシルメチル）−５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 1.84 (m, 1H) 1.69-1.55 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.96 (m, 2H).
工程Ｂ２：
１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.75 (m, 1H) 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.91 (m, 2H).
調製例９ｅａ： ［６−（２−フリル）−２−ピリジル］メタノール
ジオキサン２０mL中の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール９４０mg（５．００mmol）の溶液に、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．９４ｇ（１０．０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ４．８９ｇ（１５．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５７７mg（０．５０mmol）を加え、それをＮ２下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 176.2.
調製例９ｅｂ： ［６−（２−チエニル）−２−ピリジル］メタノール
ジオキサン１５mL中の（６−ブロモ−２−ピリジル）メタノール６２４mg（３．３０mmol）の溶液に、２−チエニルボロン酸８５０mg（６．６０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ３．２５ｇ（１０．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３８５mg（０．３３mmol）を加え、それをＮ２下、０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 192.2.
調製例９ｅｃ：（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ：
ＤＭＦ ５mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６９０mg（１０．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３１．５０ｇ（１１．０mmol）及びブロモブタン１．５０ｇ（１１．０mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水５０mLに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−ブチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが最初に溶離し、次に１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが溶出した。
１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (m, 3H).
工程Ｂ：
ＴＨＦ １５mL中の１−ブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール４２８mg（３．４０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ２下、ＢｕＬｉ ２．３５mL（１．６M、３．７４mmol）を−７８℃で加え、それを１５分間撹拌し、次にＤＭＦ ０．３００mL（３．７４mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それを氷水５０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ ２０mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２５０mg（６．５０mmol）を０℃で加え、この温度で１時間、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.59 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.32 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H).
調製例９ｅｄ： ［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル５mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６９０mg（１０．０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３１．５０ｇ（１１．０mmol）及び１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン１．６８ｇ（１１．０mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが最初に溶離し、次に１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールが溶出した。
１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
工程Ｂ：
ＴＨＦ １２mL中の１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール３７８mg（２．７０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ２下、ＢｕＬｉ １．９０mL（１．６M、３．０４mmol）を−７８℃で加え、それを３０分間撹拌し、次にＤＭＦ ０．２２０mL（３．００mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。それを氷水４０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ １６mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２００mg（５．２９mmol）を０℃で加え、この温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.60 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H).
調製例９ｅｅ： （１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
工程Ａ： （Tang, Bo-Xiao et al Synthesis 2008, 1707）
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２０７mg（３．００mmol）、ヨードベンゼン７３５mg（３．６０mmol）、酸化銅（Ｉ）５７mg（０．６０mmol）、１，１０−フェナントロリン２１６mg（１．２０mmol）、及びＴＢＡＦ水和物２．３５ｇ（９．００mmol）の混合物をアルゴン下、１１５℃で２２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H).
工程Ｂ：
ＴＨＦ ７mL中の１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール ２１６mg（１．５０mmol）の冷却した溶液に、Ｎ２下、ＢｕＬｉ １．００mL（１．６M、１．６０mmol）を−７８℃で加え、それを１５分間撹拌し、次にＤＭＦ ０．１３０mL（１．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。それを氷水３０mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ ９mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１１１mg（２．９４mmol）を０℃で加え、この温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を与えた。
MS: (M+H)+ = 176.2.
調製例９ｅｆ： ［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ：
アセトニトリル２０mL及びＤＭＦ ３mL中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸エチル２．５０ｇ（１７．７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ ３．１９ｇ（２３．１mmol）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン３．２０ｇ（２３．１mmol）を加え、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。次にそれを濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した：２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルが最初に溶離して、続いて１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチルが溶出した。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチルの1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.22 (s, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
工程Ｂ：
ＥｔＯＨ ５mL中の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸エチル２２３mg（１．１２mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１０５mg（２．７８mmol）を０℃で加え、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次にそれを室温で１６時間撹拌した。次に水１mLを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで分解し、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、標記生成物を黄色の油状物として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.37 (s, 3H).
調製例９ｅｇ： ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン
ＴＨＦ ５mL中の１−メチルピペラジン−２−オン４５０mg（３．００mmol）とＫ２ＣＯ３１．００ｇ（７．２４mmol）との混合物に、２−ブロモエタノール１mL（１４．１mmol）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オンを与えた。
MS: (M+H)+ = 159.4.
調製例９ｅｈ： ２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール
工程Ａ：
乾燥エタノール２５０mL中の２−ピペラジン−１−イルエタノール５．２０８ｇ（４０mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン８．０６３ｇ（６６mmol）及び（２，２，２−トリフルオロアセチル）２，２，２−トリフルオロアセタート１２．１mL（８７mmol）を少しずつ加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
工程Ｂ：
ＴＨＦ ５０mL中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン３．３００ｇ（１４．６mmol）とイミダゾール１．９８８ｇ（２９．２mmol）との混合物に、クロロ（トリイソプロピル）シラン４．７mL（２１．９mmol）を滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 166 (5), 195 (100), 339 (11), 382 (1, [M+]).
工程Ｃ：
ＴＨＦ １５mL中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．５５ｇ（４．０mmol）の溶液に、ＢＨ３×ＴＨＦ １２mL（ＴＨＦ中１．０M、１２mmol）を撹拌しながら加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを４５℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、過剰量のＢＨ３をＭｅＯＨの添加により分解した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで再び同時蒸着させた。次に粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリイソプロピル［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］シランを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 138 (7), 165 (5), 181 (100) 325 (9), 368 (4, [M+]).
工程Ｄ：
ＴＨＦ １０mL中のトリイソプロピル［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ］シラン０．５３６ｇ（１．４５mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ １．５２mL（ＴＨＦ中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.64 (t, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 5H).
調製例９ｅｉ： ２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール
工程Ａ：
乾燥エタノール６０mL中の２−ピペラジン−１−イルエタノール３．２５４ｇ（２５mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン７．８２ｇ（６４mmol）及び（２，２−ジフルオロアセチル）２，２−ジフルオロアセタート８mL（６４mmol）を加え、室温で撹拌した。２つ目の部分の４−ジメチルアミノピリジン７．８２ｇ（６４mmol）及び（２，２−ジフルオロアセチル）２，２−ジフルオロアセタート８mL（６４mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
工程Ｂ：
２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．８００ｇ（８．６５mmol）及びイミダゾール１．１７８ｇ（１７．３mmol）をＴＨＦ ２５mLに溶解し、クロロ（トリイソプロピル）シラン２．８mL（１３．０mmol）を溶液に滴下し、さらなる変換が観察されなくなるまで、これを室温で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノンを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 148 (4), 177 (100), 321 (5), 364 (1, [M+]).
工程Ｃ：
ＴＨＦ １５mL中の２，２−ジフルオロ−１−［４−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン１．４０ｇ（３．８４mmol）の溶液に、ＢＨ３×ＴＨＦ ７．７mL（ＴＨＦ中１．０M）を撹拌しながら加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４５℃で加熱した。室温に冷ました後、過剰量のＢＨ３を、ＭｅＯＨの添加により分解した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで再び同時蒸着した。次に粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ−トリイソプロピル−シランを与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (5), 70 (7), 97 (5), 120 (9), 147 (3), 163 (100), 307 (3) 350 (1, [M+]).
工程Ｄ：
ＴＨＦ １０mL中の２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ−トリイソプロピル−シラン０．５４７ｇ（１．５６mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ １．６４mL（ＴＨＦ中１．０M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.87 (tt, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.74 (td, 2H), 2.66-2.41 (m, 10H).
調製例９ｅｊ： ［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ： Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１当量をＭｅＯＨ（１mL／mmol）に溶解し、ＮａＨＣＯ３ １当量を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を加熱還流した。ＭｅＯＨを部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
工程Ｂ： ４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン
一般手順９Ｃと、この中間体を使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンを得た。
HRMS C15H15N2O3F3の計算値: 328.1035, 実測値: 329.1099 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 3.35 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 7.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.96 (d, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 54.1, 56.3, 103.0, 107.7, 112.9, 116.8, 124.1, 129.1, 130.6, 134.1, 158.7, 160.3, 165.0, 165.5.
工程Ｃ： ［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンから出発して、一般手順９Ａを使用して、調製例９ｅｊを得た。
MS: (M+H)+ = 285.2.
調製例９ｅｋ： ［１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ： ４−［［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリジン
（ヒドラジノメチル）ピリジン二塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、４−［［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリジンを得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): 3.17 (s, 6H), 5.40 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.37 (d, 1h), 7.02 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.50 (d, 2H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 52.2, 53.3, 97.3, 106.7, 122.3, 139.0, 140.0, 147.1, 150.1.
工程Ｂ： ［２−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−３−イル］メタノール
４−［５−（ジメトキシメチル）ピラゾール−１−イル］ピリジンから出発し、一般手順９Ｂを使用して、調製例９ｅｋを得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) = 4.46 (d, 2H), 5.35 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 7.04 (dm, 2H), 7.43 (d, 1H), 8.49 (dm, 2H).
13C NMR: (125 MHz, DMSO-d6) = 51.6, 54.3, 105.9, 122. 4, 138.9, 143.5, 147.2, 150.1.
調製例９ｅｌ： ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール
及び
調製例９ｅｍ： ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ： ３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール及び５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール
２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールを最初に溶離する生成物として得た。
MS: (M+H)+ = 249.2.
２番目に溶離する生成物は、３−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピラゾールであった。
MS: (M+H)+ = 249.2.
工程Ｂ１： ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール
３−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノールを調製例９ｅｌとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.08 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
工程Ｂ２： ［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノールを調製例９ｅｍとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.75 (s, 3H).
調製例９ｅｎ： ［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノール
及び
調製例９ｅｏ： ［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
工程Ａ： ５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール及び３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール
（２−メトキシフェニル）メチルヒドラジン塩酸塩から出発し、一般手順９Ｄを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールをを最初に溶離する生成物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.19 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.56 (dm 1H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.46 (d, 1H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 48.2, 53.1, 55.2, 97.2, 106.2, 111.0, 120.7, 128.0, 129.1, 138.5.
２番目に溶離する生成物は、３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールであった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.82 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.69 (d, 1H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 50.5, 52.9, 55.9, 99.8, 104.0, 111.3, 120.8, 129.0, 129.6, 131.6.
工程Ｂ１： ［２−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノールを調製例９ｅｎとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
工程Ｂ２： ［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール
３−（ジメトキシメチル）−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾールから出発し、手順９Ｂを使用して、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノールを調製例９ｅｏとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.97 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).
調製例９ｅｐ： ［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
工程Ａ： ５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾール
５−（ジメトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製例９ａ５）及び２−ブロモエチルエチルエーテルから出発し、一般手順９Ｆを使用して、５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールを得た。
MS: (M+H)+ = 215.2.
工程Ｂ： ［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール
５−（ジメトキシメチル）−１−（２−エトキシエチル）ピラゾールから出発し、一般手順９Ｂを使用して、［２−（２−エトキシエチル）ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｅｐ）を得た。
HRMS C8H14N2O2の計算値: 170.1055, 実測値: 171.1135 (M+H).
調製例９ｅｑ： ［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ： ２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１１．４８ｇ（１６５mmol）及びＮａＨＣＯ３ １３．８７ｇ（１６５mmol）を、ＭｅＯＨ １２０mLに溶解し、室温で３０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル１０ｇ（８２．６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７５℃で撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、残留物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ： ２−フルオロベンズアミジン
２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−ベンズアミジン１２．６７ｇ（８１．５５mmol）をＡｃＯＨに０℃で溶解し、Ａｃ２Ｏ ９．２４mL（９７．８６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ ６３０mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＨ２ ４bar下、撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、揮発物を減圧下で除去して、２−フルオロベンズアミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 139.4.
工程Ｃ： ４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン
２−フルオロベンズアミジンから出発し、一般手順９Ｃを使用して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンを得た。
MS: (M+H)+ = 249.2.
工程Ｄ： ［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジンから出発し、一般手順９Ａを使用して、［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｅｑ）を得た。
MS: (M+H)+ = 205.2.
調製例９ｅｒ： ［２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ： Ｎ’，２−ジヒドロキシベンズアミジン
Ｈ２Ｎ−ＯＨ×ＨＣｌ １７．５ｇ（２５２mmol）をメタノール２５０mLに溶解し、次にＮａＨＣＯ３ ２１．１ｇ（２５２mmol）を加え、それを室温で３０分間撹拌した。次に２−ヒドロキシベンゾニトリル１５．０ｇ（１２６mmol）を加え、５時間還流した。混合物を０℃に冷却し、 それを濾過し、濾液を濃縮乾固した。水７５mLを加え、それを酢酸エチル３×７５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、明黄−褐色の結晶を与えた。
MS (ESI+): 153.2
工程Ｂ： ２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェノール
Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン１８．０ｇ（１１８mmol）を酢酸３５０mLに溶解し、無水酢酸１３．４mL（１４．４９ｇ、１４１．９mmol）を４０℃で滴下した。次にそれを５０℃で４５分間撹拌して、ＨＰＬＣによる１００％変換に達成した。Ｐｄ／Ｃ（７m/m％、Ｐｄ担持Ｃ、Strem Catalog No: 46-1900）１．２６ｇを加え、混合物をＨ２雰囲気４bar下、４時間撹拌して、１００％変換に達した。次にそれを、Celiteを通して濾過し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮乾固し、次に粗生成物にジエチルエーテル２０mLを加え、そのようにして得た混合物を１０分間超音波処理した。それを濾過し、沈殿物をジエチルエーテル３０mLで洗浄し、次に沈殿物を乾燥させて、明黄色の結晶を与えた。得られたアミジン酢酸塩をさらなる精製をせずに使用した。
粗アミジンをメタノール３５０mLに溶解し、次にナトリウムメトキシド１６．０ｇ（２９５mmol）を室温で少しずつ加え、次に（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（調製例９ａ１）２８．７ｇ（１６６mmol）を加え、反応混合物を３時間還流した。揮発物を蒸発させ、次にブライン１５０mLを加え、２N ＨＣｌを用いてｐＨを６にした。混合物を酢酸エチル３×１５０mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS (ESI+): 247.2
工程Ｃ： ４−（ジメトキシメチル）−２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン
ＤＭＦ ６０mL中の２−［４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェノール５．０６ｇ（２０．５mmol）の溶液に、炭酸セシウム７．７０ｇ（２３．６mmol）を加え、反応混合物を室温で６時間、次に３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下（５５℃、１０mbar）で濃縮し、次にブライン６０mLを加え、それを酢酸エチル３×６０mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (ESI+): 264.2
工程Ｄ： ［２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール
５N ＨＣｌ（２２mL、１．２mL／mmol）をジオキサン２２mL（１．２mL／mmol）で希釈し、次に４−（ジメトキシメチル）−２−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］ピリミジン４．８１ｇ（１８．２７mmol）を加え、反応混合物をアルゴン下、５０℃で１６時間撹拌して、ＨＰＬＣにより９８％の変換に達した。反応混合物を０℃に冷却した。ナトリウムヒドロキシド５．６ｇ（１４０mmol）及びＫ２ＣＯ３溶液（１０％水溶液）を少しずつ添加することにより、ｐＨを９に調整した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム７９５mg（１．１５当量、２１mmol）を反応混合物に少しずつ加え、それを３０分間撹拌した。次にブライン２０mLを加え、それを酢酸エチル２×６０mLで抽出した。水相に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３０mLを加え、それを酢酸エチル２×６０mLで再び抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するISCO 80g Silica Goldカラムで精製して、調製例９ｅｒを白色の結晶として与えた。
MS (ESI+): 220.2
調製例１０ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 2.24 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C43H44ClFN6O5S2の計算値: 842.2487, 実測値: 843.2660 (M+H).
調製例１０ｂ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｂ）０．９７５ｇ（１．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）０．７０２ｇ（４．５mmol）及びＰＰｈ３１．１８０ｇ（４．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．０３６ｇ（４．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.69 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.19 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C40H39ClFN5O5S2の計算値: 787.2065, 実測値: 788.2148 (M+H).
調製例１０ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｃ）１．３９ｇ（２．００mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）０．９４ｇ（６．００mmol）及びＰＰｈ３１．５７ｇ（６．００mmol）を、乾燥トルエン４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．３８ｇ（６．００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.70 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.71 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.27 (br s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS C41H42ClFN6O6S2の計算値: 832.2280, 実測値: 833.2332 (M+H).
調製例１０ｄ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｐ）１．８０ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
HRMS C44H46ClFN6O5S2の計算値: 856.2644, 実測値: 857.2743 (M+H).
調製例１０ｅ： （２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｑ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS: (M+H) = 843.2
調製例１０ｆ： （２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｒ）１．７７ｇ（２．５mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）１．１７ｇ（７．５mmol）及びＰＰｈ３１．９７ｇ（７．５mmol）を、乾燥トルエン５０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル１．７４ｇ（７．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS: (M+H) = 843.2
調製例１１ａ： （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）４０３mg（０．８０mmol）、［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｅ）３７１mg（０．８５mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ５７mg（０．０８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１１０℃に１５分間マイクロ波照射により加熱した。次に水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にした。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（MS (M+H): 735.2）を得た。次にそれを溶解し、トルエン２mLに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M中０．４５mmol）０．４５mLを加え、混合物を５分間撹拌した。次にそれをＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１ａをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 579.2(両方のジアステレオマーについて)
調製例１１ｂ： （２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ）５０３mg（１．００mmol）、２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｇ）３７８mg（１．５０mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ２１mg（０．０３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１１０℃に１０分間マイクロ波照射によりに加熱した。次に水を加え、２M ＨＣｌでｐＨを６にした。次にそれをＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１ｂをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 549.0, (M-H): 547.0(両方のジアステレオマーについて)
調製例１２： ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）２５．００ｇ（８４．３１mmol）、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ）３９．９４ｇ（１０１．２mmol）及びＫ３ＰＯ４５３．６９ｇ（２５２．９mmol）を、ＤＭＥ ３００mL及び水２００mLに溶解した。酢酸パラジウム９４６mg（４．２２１mmol）及びｎＢｕＰＡｄ２ ３．０２１ｇ（８．４３３mmol）を加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で撹拌した。次にＤＭＥを蒸発させ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した。濾過した固体にＭｅＣＮ １００mLを加え、それを超音波処理し、次にそれを濾過して、淡黄色の固体を調製例１２として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
調製例１３： ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２）２１．９５ｇ（５０．２０mmol）を、Ｎ２下、乾燥ＴＨＦ ５００mLに溶解し、次にそれを−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド５０．２０mL（１００．４mmol、ＴＨＦ中２M、ＥｔＰｈ、ヘキサン）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素２５．４８ｇ（１００．４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。揮発物を蒸発させた；残留物をＤＣＭで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＣＮ ５０mLを加え、それを１０分間超音波処理し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、淡黄色の固体を調製例１３として与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
調製例１４： ４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）３．００ｇ（５．３２mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン２．０６ｇ（９．０５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ３７７mg（０．５３mmol）及び炭酸セシウム５．２０５ｇ（１５．９７mmol）を、２５０mL容量のフラスコに入れた。ジオキサン８０mL及び水２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次に溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１４を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
調製例１５ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．００mmol）を、ＭｅＣＮ １０mLに溶解し、次にＭｅＣＮ １０mLに懸濁したテトラフルオロホウ酸ニトロニウム１３９mg（１．０５mmol）を加え、混合物を０℃で５０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ａを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 5.59 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
HRMS C25H22ClN3O6Sの計算値: 527.0918, 実測値: 528.0986 (M+H).
調製例１５ｂ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ａ）１．３３９ｇ（２．５３６mmol）を、ＭｅＯＨ ４０mLに溶解した。Selcat Q6 ２７０mgを加え、混合物をＨ２圧４atm下、４０℃で９０分間撹拌した。次にそれをCeliteを通して濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.78 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.45 (dd, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS C25H24ClN3O4Sの計算値: 497.1176, 実測値: 498.1259 (M+H).
調製例１５ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［７−クロロ−２−（クロロメチル）−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）１００mg（０．２０mmol）を、乾燥トルエン０．５mLにＮ２下、溶解した。オルトクロロ酢酸トリエチル５７μL（０．３０mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｃを得た。
MS (M+H): 556.0.
調製例１５ｄ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．０mmol）を、ＥｔＯＨ ５mLに溶解し、次にヨウ素３０５mg（１．２mmol）及びＡｇ２ＳＯ４４０５mg（１．３mmol）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｄを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 5.49 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS C25H22ClIN2O4Sの計算値: 608.0034, 実測値: 609.0130 (M+H).
調製例１５ｅ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）４８３mg（１．０mmol）を、ＴＨＦ ５mLに溶解し、次にＮＣＳ １４７mg（１．１mmol）を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 5.52 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
HRMS C25H22Cl2N2O4Sの計算値: 516.0677, 実測値: 517.0772 (M+H).
調製例１５ｆ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）１６９mg（０．３５mmol）をＴＨＦ２mLに溶解し、次にＮＢＳ ６４mg（０．３６mmol）を加え、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１５ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.70-2.59 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).
MS (M+H): 561.0, (M-H): 559.0.
特記の無い限り、調製例１６ａ〜１６ｇの化合物は、以下に記載の一般手順１６Ａを使用して得た。
一般手順１６Ａ：
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ）２．５当量、適切なアルコール１．０当量及び炭酸セシウム１．５当量を、乾燥ＤＭＳＯ（調製例１ｄについて０．２５M）に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを７とし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
調製例１６ａ： （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｇ）を使用して、本発明者らは調製例１６ａを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
調製例１６ｂ： （２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｄ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
調製例１６ｃ： （２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｅ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.19 (dq, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
調製例１６ｄ： ３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｂ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.18 (dq, 2H), 3.79-3.66 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).
調製例１６ｅ： （２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｚ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
調製例１６ｆ： （２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂａ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｆを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
調製例１６ｇ： （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
一般手順１６Ａと、適切なアルコールとして（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキプロパン酸エチル（調製例３ｂｈ）を使用して、本発明者らは調製例１６ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.49 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.73 (dt, 1H), 5.92 (dd, 2H), 5.82 (t, 1H), 4.20 (dq, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.93 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (t, 3H).
調製例１７ａ： （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｂ： （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ａ）０．４８２ｇ（０．９２mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．７３７ｇ（２．７４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０４１ｇ（０．１８mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ０．１３０ｇ（０．３６mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．７mL（２．７mmol、水中１．０M）及びＤＭＥ ６．６mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、先に溶出したジアステレオマーは調製例１７ａとして回収し、後から溶出したジアステレオマーは調製例１７ｂとして回収した。
調製例１７ａ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
調製例１７ｂ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
調製例１７ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｂ）０．５２５ｇ（１．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．６７０ｇ（２．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０６３ｇ（０．０９mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４．５mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｃとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
調製例１７ｄ： （２Ｓ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｃ）０．５２５ｇ（１．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．６７０ｇ（２．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０６３ｇ（０．０９mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４．５mLを、撹拌しながら窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｄとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.38 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
調製例１７ｅ： （２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｆ： （２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｄ）０．６４７ｇ（１．２４mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール０．７６６ｇ（調製例５ａ）（２．８５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０８７ｇ（０．１２mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．５mL（２．５mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ５mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を含有する４つの立体異性体を最初に、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、後から溶出したラセミ混合物を回収した。次に混合物のさらなる分離をキラルクロマトグラフィーにより達成した。カラム：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＨ。先に溶出した鏡像異性体をee＞９９．８％を有する調製例１７ｅとして回収し、後から溶出した鏡像異性体をee：９９．６％を有する調製例１７ｆとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.25 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
調製例１７ｇ： （２Ｓ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１６ｅ）０．４２５ｇ（０．８５mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．５７０ｇ（２．１２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０５３ｇ（０．０７５mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．１３mL（２．１３mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｇとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
調製例１７ｈ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１６ｆ）０．４２５ｇ（０．８５mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．５７０ｇ（２．１２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．０５３ｇ（０．０７５mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．１３mL（２．１３mmol、水中１．０M）及び２−ＭｅＴＨＦ ４mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、それを、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。次に相を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｈとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.45 (td, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
調製例１７ｉ： （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例１７ｊ： （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１６ｇ）０．４８２ｇ（０．９２mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．７３７ｇ（２．７４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０４１ｇ（０．１８mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ０．１３０ｇ（０．３６mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液２．７mL（２．７mmol、水中１．０M）及びＤＭＥ ６．６mLを、撹拌しながら、窒素下、１００℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。２M ＨＣｌで混合物のｐＨを６とし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、先に溶出したジアステレオマーを調製例１７ｉとして、及び後から溶出したジアステレオマーを調製例１７ｊとして回収した。
調製例１７ｉ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
調製例１７ｊ： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.23 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.02 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
調製例１８ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）４４４mg（０．８５mmol）、２−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｋ）２９７mg（１．００mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ６２mg（０．０８５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ３２６mg（１．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mL水に溶解した。混合物を１１０℃に１０分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体を調製例１８ａとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.32 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
HRMS C29H27ClN2O6Sの計算値: 566.1278, 実測値: 567.1360 (M+H).
調製例１８ｂ： （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−クロロ−３，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｌ）３５１mg（１．２４mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ４８９mg（１．５０mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mL水に溶解した。混合物を１１０℃に１２分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１８ｂをジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06/6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65/6.61 (t, 1H), 6.11/6.06 (dd, 1H), 5.33/5.25 (dd, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09/3.05 (dd, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27/2.26 (s, 3H), 2.18/2.09 (s, 3H), 2.04/2.02 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
HRMS C29H27ClN2O5Sの計算値: 550.1329, 実測値: 551.1412 (M+H).
調製例１８ｃ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ）５２２mg（１．００mmol）、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｍ）４０３mg（１．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン８mL及び水２mLに溶解した。混合物を１００℃に１５分間マイクロ波照射により加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例１８ｃとして回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.56 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.06 (m, 6H), 1.08 (t, 3H).
HRMS C28H24ClFN2O5Sの計算値: 554.1078, 実測値: 555.1166 (M+H).
調製例１９ａ： ３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル
４−クロロ−５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｆ）２．６７６ｇ（８mmol）、３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｃ）０．９３７ｇ（４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１．９５５ｇ（６mmol）を、フラスコ中に入れた。乾燥ＤＭＳＯ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１９ａを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
調製例２０ａ： （２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
及び
調製例２０ｂ： （２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−プロパン酸エチル（調製例１９ａ）０．８５０ｇ（１．６mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）０．８５９ｇ（３．２mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ０．１１０ｇ（０．１６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １．０４３ｇ（３．２mmol）を、マイクロ波反応器管中に入れた。ジオキサン１６mL及びＨ２Ｏ ４．８mLを加え、混合物を窒素下、８０℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、パッドを水及びＭＴＢＥの両方で洗浄した。２M ＨＣｌで濾液のｐＨを７に調整し、次にそれを振盪した。水相をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。４つの立体異性体を含有する混合物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより最初に分離し、後から溶出したラセミ混合物を回収した。次にこの混合物をキラルクロマトグラフィーにより分離した。カラム：ＡＤ、溶離液：ヘプタン／エタノール。先に溶出した生成物をee：９６．８％を有する調製例２０ａとして回収し、後から溶出した生成物をｅｅ＞９９．８％を有する調製例２０ｂとして回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.31 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.49 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 0.97 (t, 3H).
調製例２１： （２Ｒ）−２−（６−ブロモ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
６−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｅ）１５．３９ｇ（４１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル１１．０８ｇ（６１．５mmol）及び炭酸セシウム２６．７１ｇ（８２mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。乾燥ＤＭＳＯ ４０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、７０℃で混合物を撹拌した。反応混合物を水２００mLに注ぎ、次にｐＨを約５とした。沈殿した生成物を濾過により回収した。
MS (M+H) = 519.0.
調製例２２：（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル
（２Ｒ）−２−（６−ブロモ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２１）１．５５７ｇ（３．０mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ）１．２８９ｇ（４．８mmol）、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２２１９mg（０．３mmol）及び炭酸セシウム２．９３１ｇ（９．０mmol）を、３０mL容量のマイクロ波管中に入れた。ジオキサン１２mL及び水６mLの添加の後、反応物を、撹拌しながら、窒素下、１２０℃で２５分間マイクロ波反応器中で加熱した。水を反応混合物に加え、２M ＨＣｌでｐＨを５とした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例２２として回収した。
MS (M+H) = 532.0.
調製例２３ａ： ［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）３４．５０ｇ（１１６．３mmol）、［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｃ）５９．３２ｇ（１３９．６mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２６５３mg（２．９０８mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ２．０８５ｇ（５．８１７mmol）及びＫ３ＰＯ４ ７４．０９ｇ（３４９．０mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。ＤＭＥ４５０mL及び水１５０mLの添加の後、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル／水（３：１）中で超音波処理し、濾過により回収して、調製例２３ａを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
調製例２３ｂ： ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸４．２６ｇ（２５．０mmol）と２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール２．９５４ｇ（２５．０mmol）との混合物を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ １２５mLに溶解し、乾燥 Amberlyst 15 Ｈ＋イオン交換樹脂０．２ｇ（予めトルエンと共に蒸発した）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。溶液を、Celiteパッドを通して濾過し、それを２−ＭｅＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた。得られた物質をさらなる精製をせずに使用した。
工程Ｂ：
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ）３．５５８ｇ（１２．０mmol）、２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３．６３６ｇ（工程Ａ、１４．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ６７．４mg（０．３mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２０．２１５ｇ（０．６mmol）及びＫ３ＰＯ４ ７．６４５ｇ（３６．０mmol）を、フラスコ中に入れた。ＤＭＥ ４５mL及び水１５mLの添加の後、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２３ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H).
調製例２４ａ： ［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２３ａ）３８．００ｇ（８１．２７mmol）を、乾燥ＴＨＦ １Ｌに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、 −７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド４８．７６mL（９７．５３mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素２４．７５ｇ（９７．５３mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリル／水（３：１）中で超音波処理し、濾過により回収した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
調製例２４ｂ： ４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２３ｂ）１．４８ｇ（５．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ３０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド２．７５mL（５．５mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にヨウ素１．６７５ｇ（６．５mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２４ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H).
調製例２５： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
［２−クロロ−４−（４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２４ａ）３７．８５ｇ（６３．７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（調製例３ａｄ）１５．７１ｇ（７０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６２．３ｇ（１９１mmol）を、５００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６５℃で撹拌した。それを氷水で希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ １００mLに溶解し、ＴＢＡＦ ７６．４mL（ＴＨＦ中１M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。溶媒およそ５０mLを減圧下で蒸発させ、次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、調製例２５として回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
HRMS: (M+H) = 625.0055.
調製例２６ａ： （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）７．１ｇ（１２．６mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ））４．４５ｇ（１５．１２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １２．３２ｇ（３２．８１mmol）を、２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール１００mL及びＤＭＳＯ ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を９０℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ａをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H) = 821.0.
調製例２６ｂ： （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ａ）６．７ｇ（８．１５mmol）をエタノール７５mLに溶解し、次にＨＣｌ ７５mL（エタノール中１．２５M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ｂをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H) = 737.0.
調製例２６ｃ： （２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ｂ）５．５ｇ（７．４６mmol）、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）２．３ｇ（１４．９２mmol）及びトリフェニルホスフィン３．９１ｇ（１４．９２mmol）を、無水トルエン１００mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２．６ｇ（１４．９２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２６ｃをジアステレオマーの混合物として得た。
MS: (M+H)+ = 873.0.
調製例２７： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｇ）４４１mg（０．６mmol）、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール２５２mg（１．８mmol）及びトリフェニルホスフィン４７２mg（１．８mmol）を、無水トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４１４mg（１．８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２７を得た。
MS: (M+H) = 856.6.
調製例２８ａ： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２７）８５７mg（１．０mmol）をＤＣＭ ２０mLに溶解し、ＢＢｒ３ ５．３mL（ＤＣＭ中１M、５．３mmol）を０℃で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を０℃で撹拌した。それを水で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨを６とし、次にそれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２８ａを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.89-2.47 (br s, 8H), 2.77 (br s, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
MS: (M+H) = 843.2.
調製例２８ｂ： （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：
ジメトキシエタン５０mL及び水１５mL中の４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン３．２１２ｇ（調製例１ｃ、１０．８３mmol）、Ｋ３ＰＯ４６．８９７ｇ（３２．４９mmol）、ビス（１−アダマンチル）−ブチル−ホスファン３８８mg（１．０８３mmol）の溶液に、２−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．６０９ｇ（調製例５ｄ、１６．３１mmol）及び酢酸パラジウム（II）７２９mg（１．０８３mmol）を加え、それを窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２N ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整した。それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
工程Ｂ：
工程Ａの生成物２．７０６ｇ（８．３５mmol）をＴＨＦ ５０mLに溶解し、混合物を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド５mL（ＴＨＦ中２M、１０mmol）を滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。さらなるリチウムジイソプロピルアミド４．５mL（ＴＨＦ中２M、９mmol）を滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間続け、次にヨウ素４．２２３ｇ（１６．６４mmol）を反応混合物に加えた。３０分後、それを室温に温めたままにした。次に水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に加え、次にそれをジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 452.0.
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物２．０５５ｇ（４．５７mmol）、２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．５４０ｇ（調製例ＢＡ５、５．４５９mmol）及び炭酸セシウム２．９６５ｇ（９．１０mmol）を、ジオキサン３０mL及び水１０mLに溶解し、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）３２２mg（ＡｔａＰｈｏｓ、０．４５４８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素下、５５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整し、それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
MS: (M+H)+ = 479.0.
工程Ｄ：
tert−ブタノール４０mL中の工程Ｃの生成物１．８２４ｇ（３．８０５mmol）及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル２．５２９ｇ（調製例３ａｈ、７．６１０mmol）に、炭酸セシウム５．００５ｇ（１５．３６mmol）を加え、さらなる変換が得られなくなるまで、それを６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、それを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを７に調整した。それをＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを与えた。
MS: (M+H)+ = 775.0.
工程Ｅ：
工程Ｄの生成物１．３７３ｇ（１．７７１mmol）をＨＣｌ ５０mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。それを室温に冷まし、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例２８ｂを与えた。
HRMS C37H32ClFN4O7Sの計算値: 730.1664; ; 実測値 731.1746 (M+H).
調製例２９： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（Ｉａ）の工程Ａと、適切なアルコール誘導体として（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノールを使用して、調製例２９を得た。
HRMS C42H41Cl2FN6O5Sの計算値: 830.2220; 実測値831.2275 (M+H).
調製例３０： （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３）４３．００ｇ（７６．３３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート（調製例３ｂｒ）３４．３ｇ（８３．９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３７４．６２ｇ（２２９mmol）を、１Ｌ容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール２００mL及びＤＭＳＯ ２００mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、８０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ ２５０mL及びＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２５０に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＨＣｌ塩を飽和１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３０を得た。
HRMS C43H44ClIN6O6Sの計算値: 934.1776, 実測値: 468.0966及び 468.0966 (2つのジアステレオマーについて)(M+2H)
調製例３１： （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、適切なボロン酸誘導体として４−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、調製例３１をジアステレオマーの混合物として得た。
HRMS C49H49ClN6O7Sの計算値: 900.3072; 実測値451.1630 (M+2H).
調製例３２： （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｉ）３８６mg（１mmol）、及び２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｐ）４０３mg（１．０５mmol）を、ジオキサン６mLに溶解し、次にＣｓ２ＣＯ３ ９７７mg（３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。次に調製例５ｂ ０．４７３ｇ（１．１６mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ １mg（０．１mmol）及びＨ２Ｏ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを５にした。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。この中間体を１．２５M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、５０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを６に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、調製例３２を得た。
MS: (M+H)+ = 865.2; (M-H)- = 863.0.
調製例３３： （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｉ）３８６mg（１mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｌ）３５１mg（１．２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９７７mg（３mmol）を、ジオキサン６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。次に調製例５ｂ ４７３mg（１．２mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）、及びＨ２Ｏ ５mLを混合物に加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、７０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収した。
MS: (M+H)+ = 829.2.
工程Ｂ：
この中間体を１．２５M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ ３mL及びＥｔＯＨ ４mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、５０℃で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２M ＨＣｌでｐＨを６とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例３３を得た。
MS: (M+H)+ = 785.2. (M-H)- = 783.0.
調製例３４： ２−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
工程Ａ： ２−（２−tert−ブトキシカルボニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルヘミオキシラート１．４４１ｇ（５mmol）をＡＣＮ １０mLに溶解し、次に２−ブロモエタノール１．２５ｇ（１０mmol）及びＫ２ＣＯ３ ２．０７３ｇ（１５mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]):55 (35), 56 (37), 57 (70), 82 (33), 155 (100), 169 (17), 211 (56), 242 (2, [M+]).
工程Ｂ： ２−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール
上記工程Ａから得られた中間体０．４６４ｇ（１．９mmol）を乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、０ｏＣに冷却した。１M（ＴＨＦ中）ＬｉＡｌＨ４溶液５．７mLをＮ２下で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を加熱還流した。次に水２１５μL、１５％ＮａＯＨ溶液２１５μLを加え、混合物を０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、調製例３４を得た。
1H-NMR (500 MHz, dmso-d6) δppm 4.34 (br, 1 H), 3.28 (t, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 3.1 (s, 4 H), 2.34 (t, 2 H), 2.12 (s, 3 H).
13C-NMR: (500 MHz, dmso-d6) δppm 66.2, 64.8, 61.8, 59.7, 46.1.
調製例３５ａ： 酢酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体としてアセチルクロリドを使用して、調製例３５ａを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (q, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.09 (s, 3H)
調製例３５ｂ： ２，２−ジメチルプロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化２，２−ジメチルプロパノイルを使用して、調製例３５ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (q, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.21 (s, 9H)
調製例３５ｃ： プロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化プロパノイルを使用して、調製例３５ｃを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.37 (q, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.17 (t, 3H)
調製例３５ｄ： ２−メチルプロパン酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体として塩化２−メチルプロパノイルを使用して、調製例３５ｄを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (q, 1H), 2.56 (sept, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.19 (d, 6H)
調製例３５ｅ： ２−メトキシ酢酸１−ヨードエチル
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）と、適切なアルカノイル−塩化物誘導体をして塩化メトキシアセチルを使用して、調製例３５ｅを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.24 (d, 3H)
調製例３６： （２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ、工程Ａ）と、適切なボロン酸として（３−クロロ−２−シアノ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）ボロン酸（調製例５ｘ）を使用して、本発明者らは、鈴木カップリングの間に完全な脱シリル化を観察した。粗生成物の、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−シアノ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS: (M+H) = 788.0
調製例３７：（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸＸＩＶ、工程Ａ）と、適切なボロン酸エステルとして［２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｙ）を使用した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル中間体を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 979.2.
得られた中間体を乾燥ＴＨＦに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M）１．２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M-H): 821.0.
一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、適切なフェノール誘導体としてこの中間体を使用し、そして適切なアルコールとして２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを使用して、調製例３７をジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 948.8.
調製例３８： （２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３７）２．００ｇ（２．１０mmol）を、ＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。ＮＨ４ＣＯ３でｐＨを約６に調整し、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、調製例３８をジアステレオ異性体の混合物として得た。
MS (M+H): 904.8.
調製例ＢＡ１： ４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル−１，３，２−ジオキサボロラン
３−ブロモチエノ［３，２−ｂ］チオフェン０．７８２ｇ（３．６mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン３．６２６ｇ（１４mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ０．７８３ｇ（１．０７mmol）及びＫＯＡｃ ２．１０２ｇ（２１．４mmol）を、Ｎ２下、ジオキサン４mLに溶解した。それを６０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ１を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS C12H15BO2S2の計算値: 266.0607, 実測値: 267.0682 (M+H).
調製例ＢＡ２： ４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル−１，３，２−ジオキサボロラン
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン０．９８２ｇ（７．０mmol）をＮ２下、ＴＨＦ ４０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ ７mL（ヘキサン中１．６M、７．０mmol）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．６mL（７．７mmol）を加え、１０分間の撹拌の後、混合物が室温に温まるにまかせた。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＴＨＦで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ２を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]).
調製例ＢＡ３： ２−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＬｉＣｌ ０．８０１ｇ（１９mmol）をＮ２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコにＭｇ ０．９１１ｇ（３８mmol）及び乾燥ＴＨＦ ３０mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ２ＡｌＨ ０．１５mL（ＴＨＦ中１M、０．１５mmol）で１０分間活性化し、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゼン３．３１３ｇ（１５mmol）を加えた。０℃でグリニャール試薬の形成（およそ３０分間）の後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４mL（２０mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ３を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
調製例ＢＡ４： ２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２Ｌ容量のフラスコ中、５−ブロモ−２−フロ酸５７．７ｇ（３００mmol）及びSelectfluor（セレクトフルオル）１０８．１ｇ（３００mmol）を、ペンタン９００mLに加え、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液２７０mL（３００mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をペンタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濾過して乾燥させた３口の４Ｌ容量のフラスコに入れた。得られた溶液をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ４５０mLで希釈し、次に−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １８mL（ヘキサン中１０M、１８０mmol）を滴下（温度＜−６５℃）し、次に反応混合物を５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン３６mL（１８０mmol）をゆっくりと加え（温度＜−７０℃）、反応混合物を１０分間撹拌した。冷却装置を取り外し、反応混合物を−１５℃に温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液６００mLでクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、調製例ＢＡ４を与えた。
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 85.1 (21), 112.2 (20), 126.1 (26), 127.1 (100), 169.1 (21), 197.0 (14), 212.0 (21, [M+]).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.08 (t, 1H), 5.86 (dd, 1H), 1.26 (s, 12H).
調製例ＢＡ５： ２−［４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
工程Ａ：
５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール１．９１ｇ（１０mmol）をアセトン（５mL）に溶解した。クロロ（メトキシ）メタン１．２０ｇ（１５mmol）及びＫ２ＣＯ３ ２．７６ｇ（２０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.37 (dd, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 63 (40), 81 (71), 82 (45), 94 (100), 96 (35), 161 (91), 163 (87), 175 (34), 177 (35), 204 (28), 206 (27), 234 (91, [M+]), 236 (89, [M+]).
工程Ｂ：
ＬｉＣｌ ０．３１９ｇ（７．５mmol）をＮ２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコにＭｇ ０．３６６ｇ（１５mmol）及び乾燥ＴＨＦ １５mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ２ＡｌＨ ０．０６mL（ＴＨＦ中１M、０．０６mmol）で１０分間活性化し、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン１．４１６ｇ（６mmol）を加えた。０℃でグリニャール試薬の形成（およそ３０分間）の後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１．５mL（７．５mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例ＢＡ５を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.60 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 57 (42), 59 (54), 83 (31), 85 (30), 138 (40), 151 (51), 152 (54), 153 (42), 166 (100), 237 (31), 252 (69), 282 (49, [M+]).
本発明の化合物は、軸不斉を示した。それらは、アトロプ異性体の混合物として、又は個々のアトロプ異性体として単離することができる（Ｓａ又はＲａ）。
一般手順（Ｉａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ）１当量、適切なアルコール２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を無水トルエン（フェノールの場合、０．２M）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（Ｉｂ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ａ）１当量、適切なボロン酸誘導体３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ）３．０当量を、乾燥ＴＨＦ（調製例１０ａの場合、０．１M）に溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１を得た。HRMS C36H36ClFN4O5Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2147 (M+H).
実施例２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２を得た。HRMS C40H42ClFN4O6Sの計算値: 760.2498; 実測値 761.2550 (M+H).
実施例３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ） ２１１mg（０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）をＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１ ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３を得た。HRMS C37H35ClF4N4O5Sの計算値: 758.1953; 実測値 759.1999 (M+H).
実施例４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２，２−ジフルオロエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４を得た。HRMS C37H36ClF3N4O5Sの計算値: 740.2047; 実測値 741.2119 (M+H).
実施例５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１Ｒ又はＳ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（調製例９ｄｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５を得た。HRMS C45H50ClFN6O5Sの計算値: 840.3236; 実測値 421.1674 (M+2H).
実施例６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１Ｓ又はＲ）−１−（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（調製例９ｄｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６を得た。HRMS C45H50ClFN6O5Sの計算値: 840.3236; 実測値 421.1679 (M+2H).
実施例７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）メタノール（Tabei K. et al., J. Heterocyclic Chem. 1985 22, 569-574に従って調製した）を適切なアルコールとして使用して、実施例７を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1444 (M+2H).
実施例８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８を得た。HRMS C42H42ClFN6O7Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1340 (M+2H).
実施例９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−メチル−１，２−イソオキサゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９を得た。HRMS C40H39ClFN5O6Sの計算値: 771.2294; 実測値 386.6226 (M+2H).
実施例１０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−フルオロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０を得た。HRMS C41H38ClF2N5O5Sの計算値: 785.2250; 実測値 393.6212 (M+2H).
実施例１１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（フラン−２−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［６−（２−フリル）−２−ピリジル］メタノール（調製例９ｅａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１１を得た。HRMS C45H41ClFN5O6Sの計算値: 833.2450; 実測値 417.6304 (M+2H).
実施例１２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル）メタノール（WO 02/42305A1に従って調製した）を適切なアルコールとして使用して、実施例１２を得た。HRMS C45H46ClFN6O6Sの計算値: 852.2872; 実測値 427.1494 (M+2H).
実施例１３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（６−エトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１３を得た。HRMS C43H43ClFN5O6Sの計算値: 811.2607; 実測値 406.6361 (M+2H).
実施例１４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４を得た。HRMS C41H39ClFN5O5Sの計算値: 767.2344; 実測値 384.6257 (M+2H).
実施例１５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｄｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１５を得た。HRMS C46H50ClFN6O5Sの計算値: 852.3236; 実測値 427.1688 (M+2H).
実施例１６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メチル−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６を得た。HRMS C42H41ClFN5O5Sの計算値: 781.2501; 実測値 391.6327 (M+2H).
実施例１７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１７を得た。HRMS C42H38ClF4N5O5Sの計算値: 835.2218; 実測値 836.2334 (M+H).
実施例１８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チエニル）−４−ピリジル］メタノール（調製例９ｅｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８を得た。HRMS C45H41ClFN5O5S2の計算値: 849.2222; 実測値 425.6192 (M+2H).
実施例１９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−クロロ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９を得た。HRMS C41H38Cl2FN5O5Sの計算値: 801.1955; 実測値 802.2017 (M+H).
実施例２０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０を得た。HRMS C45H46ClFN6O6Sの計算値: 852.2872; 実測値 427.1490 (M+2H).
実施例２１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メトキシ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１を得た。HRMS C42H41ClFN5O6Sの計算値: 797.2450; 実測値 399.6302 (M+2H).
実施例２２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２を得た。HRMS C44H45ClFN5O7Sの計算値: 841.2712; 実測値 421.6410 (M+2H).
実施例２３ （２Ｒ）−３−｛２−［（２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−tert−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２３を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1528 (M+2H).
実施例２４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２４を得た。HRMS C43H44ClFN6O5Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1465 (M+2H).
実施例２５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５を得た。HRMS C41H37ClF4N6O5Sの計算値: 836.2171; 実測値 837.2295 (M+H).
実施例２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６を得た。HRMS C43H42ClFN6O5Sの計算値: 808.2610; 実測値 405.1363 (M+2H).
実施例２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２７を得た。HRMS C46H41Cl2FN6O5Sの計算値: 878.2220; 実測値 879.2355 (M+H).
実施例２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２８を得た。HRMS C45H46ClFN6O5Sの計算値: 836.2923; 実測値 419.1537 (M+2H).
実施例２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−フェニルピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９を得た。HRMS C46H42ClFN6O5Sの計算値: 844.2610; 実測値 423.1363 (M+2H).
実施例３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３０を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1415 (M+2H).
実施例３１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３１を得た。HRMS C45H41ClFN7O5Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6373 (M+2H).
実施例３２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２を得た。HRMS C45H41ClFN7O5Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6337 (M+2H).
実施例３３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３３を得た。HRMS C44H40ClFN6O5S2の計算値: 850.2174; 実測値 851.2245 (M+H).
実施例３４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３４を得た。HRMS C45H41ClFN7O5Sの計算値: 845.2562; 実測値 423.6358 (M+2H).
実施例３５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３５を得た。HRMS C44H40ClFN6O6Sの計算値: 834.2403; 実測値 835.2443 (M+H).
実施例３６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−チアゾリル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｘ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３６を得た。HRMS C43H39ClFN7O5S2の計算値: 851.2127; 実測値 426.6120 (M+2H).
実施例３７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−エチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３７を得た。HRMS C42H42ClFN6O5Sの計算値: 796.2610; 実測値 399.1381 (M+2H).
実施例３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メチルプロピル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 825.2998 (M+H).
実施例３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３９を得た。HRMS C44H44ClFN6O5Sの計算値: 822.2766; 実測値 412.1458 (M+2H).
実施例４０ （２Ｒ）−３−｛２−［（２−ベンジルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−ベンジルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｙ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４０を得た。HRMS C47H44ClFN6O5Sの計算値: 858.2766; 実測値 430.1471 (M+2H).
実施例４１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−プロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４１を得た。HRMS C43H44ClFN6O5Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1459 (M+2H).
実施例４２ （２Ｒ）−３−｛２−［（２−ブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−ブチルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４２を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1500 (M+2H).
実施例４３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４３を得た。HRMS C44H47ClFN7O5Sの計算値: 839.3032; 実測値 420.6614 (M+2H).
実施例４４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４４を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1439 (M+2H).
実施例４５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４５を得た。HRMS C42H42ClFN6O6Sの計算値: 812.2559; 実測値 813.2622 (M+H).
実施例４６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｚ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４６を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2790 (M+H).
実施例４７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４７を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 827.2783 (M+H).
実施例４８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８を得た。HRMS C44H47ClFN7O6Sの計算値: 855.2981; 実測値 428.6583 (M+2H).
実施例４９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４９を得た。HRMS C43H40ClFN8O5Sの計算値: 834.2515; 実測値 418.1327 (M+2H).
実施例５０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５０を得た。HRMS C45H48ClFN8O5Sの計算値: 866.3141; 実測値 434.1640 (M+2H).
実施例５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５１を得た。HRMS C42H39ClFN9O5Sの計算値: 835.2467; 実測値 418.6292 (M+2H).
実施例５２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５２を得た。HRMS C44H45ClFN7O6S: 853.2825; 実測値 427.6484 (M+2H).
実施例５３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５３を得た。HRMS C43H45ClFN7O6Sの計算値: 841.2825; 実測値 421.6505 (M+2H).
実施例５４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例５４を得た。HRMS C41H40ClFN6O6Sの計算値: 798.2403; 実測値 400.1284 (M+2H).
実施例５５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５５を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1442 (M+2H).
実施例５６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−フェノキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−フェノキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５６を得た。HRMS C46H42ClFN6O6Sの計算値: 860.2559; 実測値 431.1333 (M+2H).
実施例５７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５７を得た。HRMS C42H42ClFN6O6Sの計算値: 812.2559; 実測値 407.1342 (M+2H).
実施例５８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５８を得た。HRMS C42H39ClF4N6O6Sの計算値: 866.2276; 実測値 434.1195 (M+2H).
実施例５９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（４−ピリジルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｗ）を適切なアルコールとして使用して、実施例５９を得た。HRMS C46H43ClFN7O6Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6442 (M+2H).
実施例６０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−４−イル｝メタノール（調製例９ａｙ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６０を得た。HRMS C45H44ClFN8O6Sの計算値: 878.2777; 実測値 440.1451 (M+2H).
実施例６１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロポキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−プロポキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６１を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1423 (M+2H).
実施例６２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６２を得た。HRMS C43H41ClF4N6O6Sの計算値: 880.2433; 実測値 441.1294 (M+2H).
実施例６３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６３を得た。HRMS C43H44ClFN6O7Sの計算値: 842.2665; 実測値 422.1385 (M+2H).
実施例６４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−エトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６４を得た。HRMS C44H46ClFN6O7Sの計算値: 856.2821; 実測値 429.1497 (M+2H).
実施例６５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６５を得た。HRMS C41H40ClFN6O5S2の計算値: 814.2174; 実測値 815.2260 (M+H).
実施例６６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（３−メトキシプロピル）スルファニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（３−メトキシプロピルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６６を得た。HRMS C44H46ClFN6O6S2の計算値: 872.2593; 実測値 437.1384 (M+2H).
実施例６７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）スルファニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−（２−メトキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例６７を得た。HRMS C43H44ClFN6O6S2の計算値: 858.2436; 実測値 430.1286 (M+2H).
実施例６８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６８を得た。HRMS C40H38ClFN6O5Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2358 (M+H).
実施例６９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６９を得た。HRMS C40H40ClFN6O5Sの計算値: 770.2453; 実測値 771.2527 (M+H).
実施例７０ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０を得た。HRMS C43H46ClFN6O5Sの計算値: 812.2923; 実測値 813.3030 (M+H).
実施例７１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７１を得た。HRMS C42H44ClFN6O5Sの計算値: 798.2766; 実測値 400.1469 (M+2H).
実施例７２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７２を得た。HRMS C44H46ClFN6O5Sの計算値: 824.2923; 実測値 413.1559 (M+2H).
実施例７３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３を得た。HRMS C45H48ClFN6O5Sの計算値: 838.3079; 実測値 839.3165 (M+H).
実施例７４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７４を得た。HRMS C45H42ClFN6O5Sの計算値: 832.2610; 実測値 833.2656 (M+H).
実施例７５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５を得た。HRMS C44H46ClFN6O6Sの計算値: 840.2872; 実測値 841.2913 (M+H).
実施例７６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７６を得た。HRMS C41H42ClFN6O5Sの計算値: 784.2610; 実測値 785.2679 (M+H).
実施例７７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７７を得た。HRMS C41H39ClF4N6O5Sの計算値: 838.2327; 実測値 839.2389 (M+H).
実施例７８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７８を得た。HRMS C43H44ClFN6O5Sの計算値: 810.2766; 実測値 406.1464 (M+2H).
実施例７９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７９を得た。HRMS C47H46ClFN6O6Sの計算値: 876.2872; 実測値 439.1531 (M+2H).
実施例８０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８０を得た。HRMS C46H50ClFN6O5Sの計算値: 852.3236; 実測値 427.1679 (M+2H).
実施例８１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８１を得た。HRMS C42H44ClFN6O5Sの計算値: 798.2766; 実測値 400.1433 (M+2H).
実施例８２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８２を得た。HRMS C44H48ClFN6O5Sの計算値: 826.3079; 実測値 827.3123 (M+H).
実施例８３ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８３を得た。HRMS C43H46ClFN6O5Sの計算値: 812.2923; 実測値 407.1551 (M+2H).
実施例８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８４を得た。HRMS C43H43ClF4N6O5Sの計算値: 866.2640; 実測値 434.1385 (M+2H).
実施例８５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８５を得た。HRMS C44H48ClFN6O5Sの計算値: 826.3079; 実測値 827.3206 (M+H).
実施例８６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｑ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８６を得た。HRMS C43H46ClFN6O6Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1505 (M+2H).
実施例８７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８７を得た。HRMS C43H47ClFN7O5Sの計算値: 827.3032; 実測値 414.6592 (M+2H).
実施例８８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８８を得た。HRMS C42H44ClFN6O6Sの計算値: 814.2716; 実測値 408.1423 (M+2H).
実施例８９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例８９を得た。HRMS C43H46ClFN6O6Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1510 (M+2H).
実施例９０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９０を得た。HRMS C44H48ClFN6O7Sの計算値: 858.2978; 実測値 430.1571 (M+2H).
実施例９１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９１を得た。HRMS C40H38ClFN6O5Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2422 (M+H).
実施例９２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９２を得た。HRMS C40H40ClFN6O5Sの計算値: 770.2453; 実測値 771.2523 (M+H).
実施例９３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９３を得た。HRMS C40H38ClFN6O5Sの計算値: 768.2297; 実測値 769.2379 (M+H).
実施例９４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｅｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９４を得た。HRMS C44H41ClFN7O5Sの計算値: 833.2562; 実測値 834.2620 (M+H).
実施例９５ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｅｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９５を得た。HRMS C42H45ClFN7O5Sの計算値: 813.2875; 実測値 814.2964 (M+H).
実施例９６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９６を得た。HRMS C42H45ClFN7O6Sの計算値: 829.2825; 実測値 830.2876 (M+H).
実施例９７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９７を得た。HRMS C41H43ClFN7O6Sの計算値: 815.2668; 実測値 408.6427 (M+2H).
実施例９８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例９８を得た。HRMS C39H37ClFN5O6Sの計算値: 757.2137; 実測値 758.2245 (M+H).
実施例９９ （２Ｒ）−３−｛２−［（５−ブロモ−２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例９９を得た。HRMS C41H39BrClFN6O6Sの計算値: 876.1508; 実測値 439.0864 (M+2H).
実施例１００ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−メトキシ−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｃｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１００を得た。HRMS C45H42ClFN6O6S2の計算値: 880.2280; 実測値 441.1229 (M+2H).
実施例１０１ （２Ｒ）−３−｛２−［（５−ブロモピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（５−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１０１を得た。HRMS C40H37BrClFN6O5Sの計算値: 846.1402; 実測値 424.0775 (M+2H).
実施例１０２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０２を得た。HRMS C39H39ClFN7O5Sの計算値: 771.2406; 実測値 772.2411 (M+H).
実施例１０３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−フルオロエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０３を得た。HRMS C37H37ClF2N4O5Sの計算値: 722.2141; 実測値 723.2244 (M+H).
実施例１０４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０４を得た。HRMS C38H40ClFN4O6Sの計算値: 734.2341; 実測値 735.2455 (M+H).
実施例１０５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０５を得た。HRMS C40H44ClFN4O7Sの計算値: 778.2603; 実測値 390.1362 (M+2H).
実施例１０６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１０６を得た。HRMS C42H48ClFN4O8Sの計算値: 822.2865; 実測値 412.1520 (M+2H).
実施例１０７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１０７を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1407 (M+2H).
実施例１０８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（６−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１０８を得た。HRMS C46H43ClFN7O5Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6436 (M+2H).
実施例１０９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１０９を得た。HRMS C46H40ClF4N7O5Sの計算値: 913.2436; 実測値 914.2521 (M+H).
実施例１１０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（６−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１０を得た。HRMS C45H40Cl2FN7O5Sの計算値: 879.2173; 実測値 440.6161 (M+2H).
実施例１１１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１１を得た。HRMS C46H43ClFN7O6Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6403 (M+2H).
実施例１１２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（３−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１２を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2836 (M+H).
実施例１１３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、ｏ−トリルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１３を得た。HRMS C47H44ClFN6O5Sの計算値: 858.2766; 実測値 430.1464 (M+2H).
実施例１１４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−フルオロフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１４を得た。HRMS C46H41ClF2N6O5Sの計算値: 862.2516; 実測値 432.1342 (M+2H).
実施例１１５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−エトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１５を得た。HRMS C39H38ClFN6O7Sの計算値: 788.2195; 実測値 395.1179 (M+2H).
実施例１１６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１６を得た。HRMS C46H43ClFN7O5Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6429 (M+2H).
実施例１１７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−フリルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１７を得た。HRMS C44H40ClFN6O6Sの計算値: 834.2403; 実測値 418.1278 (M+2H).
実施例１１８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１８を得た。HRMS C46H43ClFN7O5Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6409 (M+2H).
実施例１１９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−クロロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−クロロ−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１１９を得た。HRMS C45H40Cl2FN7O5Sの計算値: 879.2173; 実測値 440.6186 (M+2H).
実施例１２０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２０を得た。HRMS C46H43ClFN7O5Sの計算値: 859.2719; 実測値 860.2808 (M+H).
実施例１２１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（２−メチル−３−チエニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２１を得た。HRMS C45H42ClFN6O5S2の計算値: 864.2331; 実測値 433.1239 (M+2H).
実施例１２２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（５−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２２を得た。HRMS C46H43ClFN7O5Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6450 (M+2H).
実施例１２３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２３を得た。HRMS C46H43ClFN7O5Sの計算値: 859.2719; 実測値 430.6434 (M+2H).
実施例１２４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、（４−メチル−３−チエニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例１２４を得た。HRMS C45H42ClFN6O5S2の計算値: 864.2331; 実測値 433.1256 (M+2H).
実施例１２５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ） １．０５８ｇ（１．５mmol）、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｋ） ９８２mg（４．５mmol）及びＰＰｈ３ １．１８ｇ（４．５mmol）を乾燥トルエン ３０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １．０３６ｇ（４．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体から２２６mg（０．２５mmol）をＴＦＡ １３mLに溶解し、それを１００℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、次に残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｃ：
得られた粗中間体をジオキサン−水 １：１ ６mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０５mg（２．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１２５を与えた。HRMS C39H38ClFN6O5Sの計算値: 756.2297; 実測値 757.2303 (M+H).
一般手順（ＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｂ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（このフェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＩＩｂ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｂ） １当量、適切なボロン酸誘導体 ３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ） ３．０当量を、乾燥ＴＨＦに溶解し（調製例１０ｂについては０．１M）、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例１２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１２６を得た。HRMS C37H37ClFN3O6Sの計算値: 705.2076; 実測値 706.2163 (M+H).
実施例１２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｂ） １９５mg（０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）をＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１ ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１２７を得た。HRMS C34H30ClF4N3O5Sの計算値: 703.1531; 実測値 704.1634 (M+H).
実施例１２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１２８を得た。HRMS C42H36ClFN6O5Sの計算値: 790.2140; 実測値 396.1147 (M+2H).
実施例１２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１２９を得た。HRMS C41H40ClFN6O6Sの計算値: 798.2403; 実測値 799.2458 (M+H).
実施例１３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３０を得た。HRMS C39H37ClFN5O6Sの計算値: 757.2137; 実測値 758.2212 (M+Ｈ）．
実施例１３１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３１を得た。HRMS C39H34ClF4N5O6Sの計算値: 811.1854; 実測値 812.1956 (M+H).
実施例１３２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３２を得た。HRMS C38H34ClF4N5O5Sの計算値: 783.1905; 実測値 784.1969 (M+H).
実施例１３３ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１３３を得た。HRMS C40H41ClFN5O5Sの計算値: 757.2501; 実測値 758.2596 (M+H).
実施例１３４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１３４を得た。HRMS C37H33ClFN5O5Sの計算値: 713.1875; 実測値 714.1931 (M+H).
実施例１３５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ}フェニル)プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（２−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３５を得た。HRMS C44H39ClFN5O6Sの計算値: 819.2294; 実測値 410.6206 (M+2H).
実施例１３６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（２−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３６を得た。HRMS C43H38ClFN6O5Sの計算値: 804.2297; 実測値 403.1234 (M+2H).
実施例１３７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３７を得た。HRMS C43H38ClFN6O5Sの計算値: 804.2297; 実測値 403.1237 (M+2H).
実施例１３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、（４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例１３８を得た。HRMS C43H38ClFN6O5Sの計算値: 804.2297; 実測値 403.1220 (M+2H).
一般手順（ＩＩＩａ）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル １．０当量（調製例６ｂ）、適切なアルコール ２．０当量及びトリフェニルホスフィン ２．０当量を、乾燥トルエン（フェノールについては０．２M）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例１３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１３９を得た。HRMS C39H35ClFN5O5Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2136 (M+H).
実施例１４０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４０を得た。HRMS C39H35ClFN5O5Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2095 (M+H).
実施例１４１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｓ又はＲ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
及び
実施例１４２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｒ又はＳ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
及び
実施例１４３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｂ） ０．４７０ｇ（０．７mmol）、１−メチルピペリジン−３−オール ０．３３０ｇ（２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン ０．５２４ｇ（２．０mmol）を、乾燥トルエン １５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ０．４６１ｇ（２．０mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。その反応の間に、メチルピペリジン部分の転位も観察された。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を減圧下で蒸発させ、構造異性体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出した化合物の混合物は、実施例１４１及び１４２の前駆体であった一方で、後から溶出した化合物の混合物は、実施例１４３の前駆体であった。得られた前駆体誘導体は、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に別個に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれらを、個々にブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより別個に精製して、実施例１４１［HRMS C39H35ClFN5O5Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2119 (M+H)］、実施例１４２［HRMS C39H35ClFN5O5Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2088 (M+H)］及び実施例１４３［HRMS C39H35ClFN5O5Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2101及び740.2078 (M+H)］を得た。
実施例１４４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルアゼパン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
一般手順（ＩＩＩａ）と、反応の過程で２−（１−メチル−２−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、ピペリジル部分の環拡大が観察され、このようにして実施例１４４を得た。HRMS C41H39ClFN5O5Sの計算値: 767.2344; 実測値 768.2399及び768.2398 (M+H).
実施例１４５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
一般手順（ＩＩＩａ）と、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４５を得た。HRMS C39H35ClFN5O5Sの計算値: 739.2031; 実測値 740.2081 (M+H).
実施例１４６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
一般手順（ＩＩＩａ）と、反応の過程で２−（１−メチル−３−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、ピペリジル部分の環縮小が観察され、このようにして実施例１４６を得た。HRMS C41H39ClFN5O5Sの計算値: 767.2344; 実測値 768.2454 (M+H).
実施例１４７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４７を得た。HRMS C38H35ClFN5O5Sの計算値: 727.2031; 実測値 728.2085 (M+H).
実施例１４８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩＩａ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４８を得た。HRMS C39H35ClFN5O6Sの計算値: 755.1981; 実測値 756.2052 (M+H).
一般手順（ＩＶａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｃ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を乾燥トルエン（フェノールについては０．２M）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例１４９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１４９を得た。HRMS C34H34ClFN4O6Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1947 (M+H).
実施例１５０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１５０を得た。HRMS C38H40ClFN4O7Sの計算値: 750.2290; 実測値 751.2375 (M+H).
実施例１５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５１を得た。HRMS C36H37ClFN5O7Sの計算値: 737.2086; 実測値 738.2195 (M+H).
実施例１５２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５２を得た。HRMS C40H43ClFN5O7Sの計算値: 791.2556; 実測値 792.2658 (M+H).
実施例１５３ （２Ｒ）−３−｛２−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５３を得た。HRMS C42H41ClFN5O7Sの計算値: 813.2399; 実測値 814.2492 (M+H).
実施例１５４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５４を得た。HRMS C38H41ClFN5O7Sの計算値: 765.2399; 実測値 766.2459 (M+H).
実施例１５５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−２−フェニルエチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５５を得た。HRMS C43H43ClFN5O7Sの計算値: 827.2556; 実測値 828.2580 (M+H).
実施例１５６ （２Ｒ）−３−｛２−［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５６を得た。HRMS C39H43ClFN5O7Sの計算値: 779.2556; 実測値 780.2614 (M+H).
実施例１５７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例１５７を得た。HRMS C38H41ClFN5O8Sの計算値: 781.2348; 実測値 782.2478 (M+H).
実施例１５８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｃ） ２０９mg（０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１ ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１５８を得た。HRMS C35H33ClF4N4O6Sの計算値: 748.1745; 実測値 749.1819 (M+H).
実施例１５９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１５９を得た。HRMS C40H36ClF4N5O6Sの計算値: 825.2011; 実測値 413.6085 (M+2H).
実施例１６０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシ−６−メチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１６０を得た。HRMS C40H40ClFN6O7Sの計算値: 802.2352; 実測値 402.1241 (M+2H).
実施例１６１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（６−メチルピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６１を得た。HRMS C39H38ClFN6O6Sの計算値: 772.2246; 実測値 387.1188 (M+2H).
実施例１６２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（６−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１６２を得た。HRMS C39H38ClFN6O7Sの計算値: 788.2195; 実測値 395.1165 (M+2H).
実施例１６３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（５−フルオロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６３を得た。HRMS C39H36ClF2N5O6Sの計算値: 775.2043; 実測値 776.2161 (M+H).
実施例１６４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６４を得た。HRMS C40H36ClF4N5O6Sの計算値: 825.2011; 実測値 826.2100 (M+H).
実施例１６５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
及び
実施例１６６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３） ５９１mg（１．０５mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｎ） ９１５mg（１．０４５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ９７７mg（３．０mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール １０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS: (M+H) = 828.0.
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル ５１８mg（０．６２５mmol）及び２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ５６５mg（２．６６mmol）を、１，４−ジオキサン ５mLに溶解し、次に水１mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３４０７mg（１．２５mmol）を加えた。次にＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ４６mg（０．０６２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を、マイクロ波照射により１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮｓを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１ １０mL（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２００mg（４．７７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例１６５として回収した。HRMS C39H37ClFN5O6Sの計算値: 757.2137;実測値 379.6156(M+2H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例１６６として回収した。HRMS C39H37ClFN5O6Sの計算値: 757.2137; 実測値 379.6159 (M+2H)。
実施例１６７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６７を得た。HRMS C40H36ClF4N5O6Sの計算値: 825.2011; 実測値 826.2124 (M+H).
実施例１６８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−メトキシ−４−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１６８を得た。HRMS C40H39ClFN5O7Sの計算値: 787.2243; 実測値 394.6210 (M+2H).
実施例１６９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１６９を得た。HRMS C39H35ClF4N6O6Sの計算値: 826.1963; 実測値 827.2059 (M+H).
実施例１７０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｂｅ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７０を得た。HRMS C41H40ClFN6O6Sの計算値: 798.2403; 実測値 400.1265 (M+2H).
実施例１７１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｖ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７１を得た。HRMS C42H38ClFN6O6S2の計算値: 840.1967; 実測値 421.1070 (M+2H).
実施例１７２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｓ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７２を得た。HRMS C43H39ClFN7O6Sの計算値: 835.2355; 実測値 418.6246 (M+2H).
実施例１７３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７３を得た。HRMS C42H38ClFN6O6S2の計算値: 840.1967; 実測値 841.2059 (M+H).
実施例１７４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７４を得た。HRMS C41H42ClFN6O7Sの計算値: 816.2508; 実測値 409.1335 (M+2H).
実施例１７５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７５を得た。HRMS C42H43ClFN7O7Sの計算値: 843.2617; 実測値 422.6360 (M+2H).
実施例１７６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１７６を得た。HRMS C39H38N6O7FSClの計算値: 788.2195; 実測値 789.2289 (M+H).
実施例１７７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（２−エトキシピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７７を得た。HRMS C40H40ClFN6O7Sの計算値: 802.2352; 実測値 402.1255 (M+2H).
実施例１７８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１７８を得た。HRMS C40H37ClF4N6O7Sの計算値: 856.2069; 実測値 857.2110 (M+H).
実施例１７９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１７９を得た。HRMS C38H36ClFN6O6Sの計算値: 758.2090; 実測値 759.2166 (M+H).
実施例１８０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１８０を得た。HRMS C38H38ClFN6O6Sの計算値: 760.2246; 実測値 761.2343 (M+H).
実施例１８１ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８１を得た。HRMS C41H44ClFN6O6Sの計算値: 802.2716; 実測値 402.1422 (M+2H).
実施例１８２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８２を得た。HRMS C40H42ClFN6O6Sの計算値: 788.2559; 実測値 789.2663 (M+H).
実施例１８３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８３を得た。HRMS C42H44ClFN6O6Sの計算値: 814.2716; 実測値 815.2796 (M+H).
実施例１８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８４を得た。HRMS C39H40ClFN6O6Sの計算値: 774.2403; 実測値 388.1265 (M+2H).
実施例１８５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８５を得た。HRMS C39H37ClF4N6O6Sの計算値: 828.2120; 実測値 415.1131 (M+2H).
実施例１８６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｆ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８６を得た。HRMS C41H42ClFN6O6Sの計算値: 800.2559; 実測値 401.1355 (M+2H).
実施例１８７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８７を得た。HRMS C40H42ClFN6O6Sの計算値: 788.2559; 実測値 395.1357 (M+2H).
実施例１８８ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例１８８を得た。HRMS C41H44ClFN6O6Sの計算値: 802.2716; 実測値 402.1447 (M+2H).
実施例１８９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１８９を得た。HRMS C38H36ClFN6O6Sの計算値: 758.2090; 実測値 759.2159 (M+H).
実施例１９０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９０を得た。HRMS C38H36ClFN6O6Sの計算値: 758.2090; 実測値 759.2198 (M+H).
実施例１９１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、１，３−オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９１を得た。HRMS C37H35ClFN5O7Sの計算値: 747.1930; 実測値 748.1970 (M+H).
実施例１９２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９２を得た。HRMS C37H41ClFN5O6Sの計算値: 737.2450; 実測値 369.6277 (M+2H).
実施例１９３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、エチレングリコールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９３を得た。HRMS C35H36ClFN4O7Sの計算値: 710.1977; 実測値 711.2037 (M+H).
実施例１９４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９４を得た。HRMS C36H38ClFN4O7Sの計算値: 724.2134; 実測値 725.2224 (M+H).
実施例１９５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９５を得た。HRMS C37H40ClFN4O8Sの計算値: 754.2239; 実測値 755.2279 (M+H).
実施例１９６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９６を得た。HRMS C38H42ClFN4O8Sの計算値: 768.2396; 実測値 769.2481 (M+H).
実施例１９７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＶａ）と、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９７を得た。HRMS C40H46ClFN4O9Sの計算値: 812.2658; 実測値 407.1384 (M+2H).
実施例１９８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｃ） ４１７mg（０．５mmol）、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸 ２０５mg（１．５mmol）及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ） ２８６mg（１．５mmol）を、乾燥ＴＨＦ ５mLに溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４５８mg（０．０５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、メタノール ３mLに溶解し、ＮａＯＨ １５０mg（３．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例１９８を得た。HRMS C44H41ClFN7O6Sの計算値: 849.2512; 実測値 425.6338 (M+2H).
一般手順（Ｖａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｄ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例１９９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例１９９を得た。HRMS C31H29ClFN3O6Sの計算値: 625.1450; 実測値 626.1509 (M+H).
実施例２００ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メチル−フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（調製例８ｄ） １９２mg（０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１ ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２００を得た。HRMS C32H28ClF4N3O6Sの計算値: 693.1323; 実測値 694.1382 (M+H).
実施例２０１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０１を得た。HRMS C36H30ClF4N5O6Sの計算値: 771.1541; 実測値 772.1604 (M+H).
実施例２０２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０２を得た。HRMS C39H38ClFN6O7Sの計算値: 788.2195; 実測値 395.1179 (M+2H).
実施例２０３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０３を得た。HRMS C37H32ClF4N5O7Sの計算値: 801.1647; 実測値 802.1706 (M+H).
実施例２０４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０４を得た。HRMS C36H35ClFN5O6Sの計算値: 719.1981; 実測値 720.2064 (M+H).
実施例２０５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２０５を得た。HRMS C36H32ClF4N5O6Sの計算値: 773.1698; 実測値 774.1771 (M+H).
実施例２０６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｖａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０６を得た。HRMS C35H31ClFN5O6Sの計算値: 703.1668; 実測値 704.1726 (M+H).
一般手順（ＶＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｅ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例２０７ （２Ｒ）−２−｛［［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｅ）を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２０７を得た。HRMS C33H33ClN4O6Sの計算値: 648.1809; 実測値 649.1862 (M+H).
実施例２０８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（ピリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０８を得た。HRMS C40H40ClN5O6Sの計算値: 753.2388; 実測値 377.6276 (M+2H).
実施例２０９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２０９を得た。HRMS C34H35ClN4O6Sの計算値: 662.1966; 実測値 663.2028 (M+H).
実施例２１０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−プロパノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１０を得た。HRMS C36H39ClN4O6Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2344 (M+H).
実施例２１１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１１を得た。HRMS C38H41ClN4O7Sの計算値: 732.2384; 実測値 733.2453 (M+H).
実施例２１２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、シクロペンタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１２を得た。HRMS C38H41ClN4O6Sの計算値: 716.2435; 実測値 717.2481 (M+H).
実施例２１３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１３をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C42H42ClN5O6Sの計算値: 779.2544; 実測値 390.6369 (M+2H)及び390.6355 (M+2H).
実施例２１４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１−メチルピロリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１４をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C38H42ClN5O6Sの計算値: 731.2544; 実測値 366.6362 (M+2H)及び366.6354 (M+2H).
実施例２１５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−エトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１５を得た。HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2216 (M+H).
実施例２１６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、プロパ−２−イン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２１６を得た。HRMS C36H35ClN4O6Sの計算値: 686.1966; 実測値 687.2056 (M+H).
実施例２１７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２１７を得た。HRMS C37H40ClN5O7Sの計算値: 733.2337; 実測値 734.2407 (M+H).
実施例２１８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２１８を得た。HRMS C36H38ClN5O7Sの計算値: 719.2180; 実測値 720.2263 (M+H).
実施例２１９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２１９を得た。HRMS C41H40ClN5O7Sの計算値: 781.2337; 実測値 391.6225 (M+2H).
実施例２２０ （２Ｒ）−３−｛２−［２−（ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例２２０を得た。HRMS C39H44ClN5O7Sの計算値: 761.2650; 実測値 762.2703 (M+H).
実施例２２１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｅ） ６７７mg（１mmol）及びＫ２ＣＯ３２７６mg（２．０mmol）を、ＤＭＦ ５mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル １４１μL（１．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１ １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ４２０mg（１０．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２０７を得た。HRMS C35H34ClF3N4O6Sの計算値: 730.1840; 実測値 731.1875 (M+H).
実施例２２２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（４−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２２を得た。HRMS C39H37Cl2N5O6Sの計算値: 773.1842; 実測値 387.6008 (M+2H).
実施例２２３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（４−メトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２３を得た。HRMS C40H40ClN5O7Sの計算値: 769.2337; 実測値 385.6252 (M+2H).
実施例２２４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−フェニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−フェニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２２４を得た。HRMS C44H41ClN6O6Sの計算値: 816.2497; 実測値 409.1321 (M+2H).
実施例２２５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２５を得た。HRMS C39H41ClN6O6Sの計算値: 756.2497; 実測値 379.1313 (M+2H).
実施例２２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２６を得た。HRMS C41H43ClN6O6Sの計算値: 782.2653; 実測値 392.1398 (M+2H).
実施例２２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２７を得た。HRMS C44H43ClN6O6Sの計算値: 818.2653; 実測値 819.2735 (M+H).
実施例２２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［３−（フラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［３−（フラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２８を得た。HRMS C42H41ClN6O7Sの計算値: 808.2446; 実測値 809.2524 (M+H).
実施例２２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、シクロプロピルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２２９を得た。HRMS C37H39N4O6SClの計算値: 702.2279; 実測値 703.2374 (M+H).
実施例２３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（イソキノリン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、イソキノリン−３−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３０を得た。HRMS C43H40ClN5O6Sの計算値: 789.2388; 実測値 395.6256 (M+2H).
実施例２３１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３１を得た。HRMS C39H37Cl2N5O6Sの計算値: 773.1842; 実測値 774.1921 (M+H).
実施例２３２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−フルオロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３２を得た。HRMS C39H37ClFN5O6Sの計算値: 757.2137; 実測値 758.2199 (M+H).
実施例２３３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−メトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３３を得た。HRMS C40H40ClN5O7Sの計算値: 769.2337; 実測値 385.6241 (M+2H).
実施例２３４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、キノリン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３４を得た。HRMS C43H40ClN5O6Sの計算値: 789.2388; 実測値 395.6253 (M+2H).
実施例２３５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−メチル−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３５を得た。HRMS C40H40ClN5O6Sの計算値: 753.2388; 実測値 377.6262 (M+2H).
実施例２３６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３６を得た。HRMS C39H37Cl2N5O6Sの計算値: 773.1842; 実測値 774.1906 (M+H).
実施例２３７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３７を得た。HRMS C43H45ClN6O6Sの計算値: 808.2810; 実測値 405.1472 (M+2H).
実施例２３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（６−メトキシ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３８を得た。HRMS C40H40ClN5O7Sの計算値: 769.2337; 実測値 770.2432 (M+H).
実施例２３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、シクロペンチルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２３９を得た。HRMS C39H43ClN4O6Sの計算値: 730.2592; 実測値 731.2639 (M+H).
実施例２４０ （２Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、フェニルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４０を得た。HRMS C40H39ClN4O6Sの計算値: 738.2279; 実測値 739.2319 (M+H).
実施例２４１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４１を得た。HRMS C39H38ClN5O6Sの計算値: 739.2231; 実測値 370.6197 (M+2H).
実施例２４２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、３−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４２を得た。HRMS C39H38ClN5O6Sの計算値: 739.2231; 実測値 370.6178 (M+2H).
実施例２４３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリダジン−３−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４３を得た。HRMS C38H37ClN6O6Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2227 (M+H).
実施例２４４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（フラン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−フリルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４４を得た。HRMS C38H37ClN4O7Sの計算値: 728.2071; 実測値 729.2112 (M+H).
実施例２４５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−チエニルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４５を得た。HRMS C38H37ClN4O6S2の計算値: 744.1843; 実測値 745.1895 (M+H).
実施例２４６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４６を得た。HRMS C38H39ClN6O6Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1234 (M+2H).
実施例２４７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メチルピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２４７を得た。HRMS C39H39ClN6O6Sの計算値: 754.2340; 実測値 755.2446 (M+H).
実施例２４８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２４８を得た。HRMS C39H36ClF3N6O6Sの計算値: 808.2058; 実測値 809.2126 (M+H).
実施例２４９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ｃｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２４９を得た。HRMS C38H36Cl2N6O6Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1863 (M+H).
実施例２５０ （２Ｒ）−３−｛２−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５０を得た。HRMS C38H38ClN7O6Sの計算値: 755.2293; 実測値 378.6217 (M+2H).
実施例２５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５１を得た。HRMS C40H42ClN7O6Sの計算値: 783.2606; 実測値 392.6366 (M+2H).
実施例２５２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５２を得た。HRMS C42H44ClN7O7Sの計算値: 825.2711; 実測値 413.6424 (M+2H).
実施例２５３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５３を得た。HRMS C39H40ClN7O6Sの計算値: 769.2449; 実測値 385.6305 (M+2H).
実施例２５４ （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５４を得た。HRMS C45H44ClN7O6Sの計算値: 845.2762; 実測値 423.6479 (M+2H).
実施例２５５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５５を得た。HRMS C39H39ClN6O7Sの計算値: 770.2289; 実測値 771.2344 (M+H).
実施例２５６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２５６を得た。HRMS C42H43ClN6O7Sの計算値: 810.2602; 実測値 406.1380 (M+2H).
実施例２５７ （２Ｒ）−３−（２−｛［２−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５７を得た。HRMS C45H43ClN6O7Sの計算値: 846.2602; 実測値 424.1407 (M+2H).
実施例２５８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、４−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５８を得た。HRMS C39H38ClN5O6Sの計算値: 739.2231; 実測値 370.6187 (M+2H).
実施例２５９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２５９を得た。HRMS C38H37ClN6O6Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2259 (M+H).
実施例２６０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６０を得た。HRMS C38H39ClN6O6Sの計算値: 742.2340; 実測値 743.2404 (M+H).
実施例２６１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｃ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６１を得た。HRMS C40H43ClN6O6Sの計算値: 770.2653; 実測値 771.2726 (M+H).
実施例２６２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６２を得た。HRMS C42H45ClN6O6Sの計算値: 796.2810; 実測値 797.2835 (M+H).
実施例２６３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６３を得た。HRMS C43H41ClN6O6Sの計算値: 804.2497; 実測値 805.2575 (M+H).
実施例２６４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６４を得た。HRMS C39H41ClN6O6Sの計算値: 756.2497; 実測値 757.2597 (M+H).
実施例２６５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例２６５を得た。HRMS C39H38ClF3N6O6Sの計算値: 810.2214; 実測値 406.1175 (M+2H).
実施例２６６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（オキセタン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、オキセタン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６６をジアステレオ異性体の混合物として得た。HRMS C37H39ClN4O7Sの計算値: 718.2228; 実測値 719.2296 (M+H)及び実測値 719.2283 (M+H).
実施例２６７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６７を得た。HRMS C38H39ClN6O6Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1233 (M+2H).
実施例２６８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メチルピラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−メチルピラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６８を得た。HRMS C39H39ClN6O6Sの計算値: 754.2340; 実測値 755.2408 (M+H).
実施例２６９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−クロロピラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−クロロピラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２６９を得た。HRMS C38H36Cl2N6O6Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1817 (M+H).
実施例２７０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−メトキシピラジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７０を得た。HRMS C39H39ClN6O7Sの計算値: 770.2289; 実測値 771.2329 (M+H).
実施例２７１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチルピリミジン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７１を得た。HRMS C39H39ClN6O6Sの計算値: 754.2340; 実測値 755.2422 (M+H).
実施例２７２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７２を得た。HRMS C42H44ClN7O6Sの計算値: 809.2762; 実測値 405.6443 (M+2H).
実施例２７３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７３を得た。HRMS C42H44ClN7O7Sの計算値: 825.2711; 実測値 413.6424 (M+2H).
実施例２７４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７４を得た。HRMS C39H39ClN6O7Sの計算値: 770.2289; 実測値 771.2398 (M+H).
実施例２７５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７５を得た。HRMS C38H37ClN6O6Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2255 (M+H).
実施例２７６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７６を得た。HRMS C38H39ClN6O6Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1237 (M+2H).
実施例２７７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７７を得た。HRMS C38H37ClN6O6Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2266 (M+H).
実施例２７８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１，３−チアゾール−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７８を得た。HRMS C37H36ClN5O6S2の計算値: 745.1796; 実測値 746.1855 (M+H).
実施例２７９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２７９を得た。HRMS C38H39ClN6O6Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1243 (M+2H).
実施例２８０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１，３−オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８０を得た。HRMS C37H36ClN5O7Sの計算値: 729.2024; 実測値 730.2116 (M+H).
実施例２８１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、１，３−チアゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８１を得た。HRMS C37H36ClN5O6S2の計算値: 745.1796; 実測値 746.1867 (M+H).
実施例２８２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８２を得た。HRMS C42H41ClN6O6Sの計算値: 792.2497; 実測値 397.1336 (M+2H).
実施例２８３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（５−フェニルピリミジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（５−フェニルピリミジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８３を得た。HRMS C44H41ClN6O6Sの計算値: 816.2497; 実測値 817.2539 (M+H).
実施例２８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（イソキノリン−１−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、イソキノリン−１−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８４を得た。HRMS C43H40ClN5O6Sの計算値: 789.2388; 実測値 395.6266 (M+2H).
実施例２８５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（３−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（３−クロロ−２−ピリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８５を得た。HRMS C39H37Cl2N5O6Sの計算値: 773.1842; 実測値 774.1881 (M+H).
実施例２８６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、ピリミジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８６を得た。HRMS C38H37ClN6O6Sの計算値: 740.2184; 実測値 741.2229 (M+H).
実施例２８７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８７を得た。HRMS C38H39ClN6O6Sの計算値: 742.2340; 実測値 372.1246 (M+2H).
実施例２８８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８８を得た。HRMS C36H36ClF3N4O6Sの計算値: 744.1996; 実測値 745.2037 (M+H).
実施例２８９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−（２−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２８９を得た。HRMS C40H40ClN5O6Sの計算値: 753.2388; 実測値 377.6280 (M+2H).
実施例２９０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９０を得た。HRMS C36H39ClN4O7Sの計算値: 706.2228; 実測値 707.2279 (M+H).
実施例２９１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−フェノキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−フェノキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９１を得た。HRMS C41H41ClN4O7Sの計算値: 768.2384; 実測値 769.2459 (M+H).
実施例２９２ （２Ｒ）−３−｛２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩａ）と、２−ベンジルオキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９２を得た。HRMS C42H43ClN4O7Sの計算値: 782.2541; 実測値 392.1344 (M+2H).
実施例２９３ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１４） ５０３mg（１mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｍ） ３５３mg（１．２mmol）及び炭酸セシウム ９８６mg（３mmol）を、乾燥tertブタノール １０mLに溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に２M ＬｉＯＨ溶液 ５mLを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例２９３として回収した。HRMS C38H41ClN4O7Sの計算値: 732.2384; 実測値 733.2476 (M+H).
実施例２９４ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
及び
実施例２９５ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−プロパ−２−イノキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例２１６の工程Ａを参照のこと） ３１０mg（０．４３３mmol）のＴＨＦ溶液に、ベンジルアジド ８６mg（０．６４９mmol）及びＣｐ＊Ｒｕ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ３mgを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリアゾール位置異性体の混合物を得た。次にこの混合物 １８５mg（０．２１８mmol）を、ジオキサン／水（１：１） ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ９２mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。位置異性体を分離し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出した位置異性体を、実施例２９４として回収した。HRMS C43H42ClN7O6Sの計算値: 819.2606; 実測値 410.6375 (M+2H)。後から溶出した位置異性体を、実施例２９５として回収した。HRMS C43H42ClN7O6Sの計算値: 819.2606; 実測値 410.6381 (M+2H).
実施例２９６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例２０９の合成の間に、実施例２９６が形成され、副生成物として単離された。HRMS C34H35ClN4O7Sの計算値: 678.1915; 実測値 679.1966 (M+H).
実施例２９７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチル−１，４−ジオキシドピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例２０９） ２００mgを、メタノール １mLに溶解し、５０％過酸化水素水溶液 ５μLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例２９７を得た。HRMS C34H35ClN4O8Sの計算値: 694.1864; 実測値 695.1911 (M+H).
一般手順（ＶＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｅ） １．０当量、適切なアルコール ２．０当量及びトリフェニルホスフィン ２．０当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られたエステルを、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例２９８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９８を得た。HRMS C33H32ClN3O6Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1771 (M+H)
実施例２９９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例２９９を得た。HRMS C33H32ClN3O6Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1774 (M+H)
実施例３００ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（３Ｒ又はＳ）−（１−メチルアゼパン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチル−２−ピペリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用し、後から溶出したジアステレオマーのみを回収して、実施例３００を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C34H34ClN3O6Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1916 (M+H)
実施例３０１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｒ又はＳ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３０２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｓ又はＲ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、１−メチルピペリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０１を得て（絶対配置は確認されていない）HRMS C33H32ClN3O6Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1771 (M+H)、後から溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０２を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C33H32ClN3O6Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1763 (M+H)
実施例３０３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、１−メチルピロリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３０３を得た。HRMS C32H30ClN3O6Sの計算値: 619.1500; 実測値 620.1544 (M+H)
実施例３０４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、１−メチルピペリジン−４−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３０４を得た。HRMS C33H32ClN3O6Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1753 (M+H)
実施例３０５ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（（３Ｓ又はＲ）−ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３０６ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（（３Ｒ又はＳ）−ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、ピロリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０５を得て（絶対配置は確認されていない）HRMS C31H28ClN3O6Sの計算値: 605.1387; 実測値 606.1472 (M+H)、後から溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０６を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C31H28ClN3O6Sの計算値: 605.1387; 実測値 606.1461 (M+H)
実施例３０７ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［４−（（３Ｓ又はＲ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３０８ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［４−（（３Ｒ又はＳ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、キヌクリジン−３−オールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０７を得て（絶対配置は確認されていない）HRMS C34H32ClN3O6Sの計算値: 645.1700; 実測値 646.1799 (M+H)、後から溶出したジアステレオマーを回収して実施例３０８を得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C34H32ClN3O6Sの計算値: 645.1700; 実測値 646.1746 (M+H)
実施例３０９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（２Ｓ又はＲ）−１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチル−２−ピペリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３０９を、先に溶出したジアステレオマーを回収して得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C34H34ClN3O6Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1934 (M+H)
実施例３１０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１０を得た。HRMS C33H32ClN3O6Sの計算値: 633.1700; 実測値 634.1775 (M+H)
実施例３１１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１−メチル−４−ピペリジル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１１を得た。HRMS C34H34ClN3O6Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1911 (M+H)
実施例３１２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１２を得た。HRMS C35H36ClN3O7Sの計算値: 677.1962; 実測値 678.2026 (M+H)
実施例３１３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１３を得た。HRMS C34H35ClN4O6Sの計算値: 662.1966; 実測値 663.2004 (M+H)
実施例３１４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、（４−メチルモルホリン−２−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１４を得た。HRMS C33H32ClN3O7Sの計算値: 649.1649; 実測値 650.1710 (M+H)
実施例３１５ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、モルホリン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１５を得た。HRMS C32H30ClN3O7Sの計算値: 635.1493; 実測値 636.1518 (M+H)
実施例３１６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１６を得た。HRMS C34H34ClN3O6Sの計算値: 647.1857; 実測値 648.1909 (M+H)
実施例３１７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（１−メチル−４−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１７を得た。HRMS C35H36ClN3O6Sの計算値: 661.2013; 実測値 662.2056 (M+H)
実施例３１８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１８を、後から溶出したジアステレオマーのみを回収して得た（絶対配置は確認されていない）。HRMS C34H34ClN3O7Sの計算値: 663.1806; 実測値 664.1881 (M+H)
実施例３１９ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［４−（２−アミノエトキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−アミノエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３１９を得た。HRMS C29H26ClN3O6Sの計算値: 579.1231; 実測値 580.1301 (M+H)
実施例３２０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２０を得た。HRMS C31H30ClN3O6Sの計算値: 607.1544; 実測値 608.1617 (M+H)
実施例３２１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン（調製例９ｅｇ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２１を得た。HRMS C34H33ClN4O7Sの計算値: 676.1758; 実測値 677.1850 (M+H)
実施例３２２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２２を得た。HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2186 (M+H)
実施例３２３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−クロロ−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｅ） １４１mg（０．２５mmol）、２−ピペラジン−１−イルエタノール ０．０９２mL（０．７５mmol）及びトリフェニルホスフィン １９７mg（０．７５mmol）を、乾燥トルエン ５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １７３mg（０．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体生成物（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s , 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.43 (brm, 4H), 2.43 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル ８７mg（０．１３mmol）及びトリエチルアミン ０．０３６mL（０．２６mmol）を、乾燥ＤＣＭ １mLに室温で溶解した。アセチルクロリド ０．０１８mL（０．２６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を撹拌した。反応物を、水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−クロロ−２−メチル−フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを、ジオキサン １mLと水 １mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １１mg（０．２６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３２３を得た。HRMS C35H35ClN4O7Sの計算値: 690.1915; 実測値 691.1996 (M+H)
実施例３２４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２４を得た。HRMS C36H39ClN4O6Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2335 (M+H)
実施例３２５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３２５を得た。HRMS C39H37ClN4O6Sの計算値: 724.2122; 実測値 725.2187 (M+H)
実施例３２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例３２３の工程Ａに記載したとおりの） ８１mg（０．１２mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２mLに溶解した。２−ブロモアセトアミド ４１mg（０．３０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ９８mg（０．３０mmol）を室温で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、メタノール水溶液（９０％メタノール）中のＮａＯＨ溶液（１０m/m％） ３mLの添加によって加水分解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３２６を得た。HRMS C35H36ClN5O7Sの計算値: 705.2024; 実測値 706.2112 (M+H)
実施例３２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（調製例９ｅｈ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２７を得た。HRMS C35H34ClF3N4O6Sの計算値: 730.1840; 実測値 731.1919 (M+H)
実施例３２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エタノール（調製例９ｅｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３２８を得た。HRMS C35H35ClF2N4O6Sの計算値: 712.1934; 実測値 713.1978 (M+H)
実施例３２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛４−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−クロロ−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例３２３の工程Ａに記載したとおりの） ７５mg（０．１１５mmol）及びベンズアルデヒド ０．０１３mL（０．１２７mmol）を、乾燥ＤＣＭ １mLに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ３７mg（０．１７３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。
工程Ｂ：
エステル（工程Ａの生成物）を、メタノール水溶液（９０％メタノール）中のＮａＯＨ溶液（１０m/m％） ３mLの添加によって加水分解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３２９を得た。HRMS C40H39ClN4O6Sの計算値: 738.2279; 実測値 739.2322 (M+H)
実施例３３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（実施例３２３の工程Ａに記載したとおりの） １３５mg（０．２０mmol）を、乾燥ＴＨＦ １．５mLに溶解した。１−ブロモ−２−メトキシ−エタン ０．０４０mL（０．４０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １３０mg（０．４０mmol）を室温で加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。
工程Ｂ：
工程Ａで得たエステルを、メタノール水溶液（９０％メタノール）中のＮａＯＨ溶液（１０m/m％） ３mLを加えることによって加水分解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３３０を得た。HRMS C36H39ClN4O7Sの計算値: 706.2228; 実測値 707.2273 (M+H)
実施例３３１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩａ）と、２−（メチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３３１を得た。HRMS C30H28ClN3O6Sの計算値: 593.1387; 実測値 594.1455 (M+H)
実施例３３２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］オキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｅ） １００mg（０．１８mmol）を、ジオキサン ０．５mLに溶解し、水 ０．５mL中のＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ３７mg（０．８８mmol）の溶液をそれに加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、水でクエンチし、希塩酸溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、乾燥ＤＣＭ ２mLに再溶解し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸 ６４mg（０．４０mmol）、ＰｙＢＯＰ ２０８mg（０．４０mmol）及びトリエチルアミン ０．０６０mL（０．４４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。さらにＤＣＭを加え、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３３２を得た。HRMS C34H33ClN4O7Sの計算値: 676.1758; 実測値 677.1846 (M+H)
実施例３３３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３３４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１１ｂ、ジアステレオマーの混合物） ５０１mg（０．９１３mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １９８mg（１．３７mmol）及びトリフェニルホスフィン ４８０mg（１．８３mmol）を、乾燥トルエン １０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ４２０mg（１．８３mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で４５分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ）を使用して精製した。得られたエステルを、ジオキサン ４mLと水 ２mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２００mgを加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ブラインの添加によってクエンチして、２M ＨＣｌで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例３３３を、分取ＨＰＬＣカラムから先に溶出したジアステレオ異性体として得て［HRMS C34H35FN4O6Sの計算値: 646.2261; 実測値 647.2365 (M+H)］、実施例３３４を、分取ＨＰＬＣカラムから後に溶出したジアステレオ異性体として得た［HRMS C34H35FN4O6S の計算値: 646.2261; 実測値 647.2302 (M+H)］．
実施例３３５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例３３６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１１ａ、ジアステレオマーの混合物） ２５０mg（０．４０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １１５mg（０．８０mmol）及びトリフェニルホスフィン ２１０mg（０．８０mmol）を、乾燥トルエン ５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １８４mg（０．８０mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ）を使用して精製した。得られたエステルを、ジオキサン ４mLと水 ２mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １００mgを加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。水を混合物に加え、２M ＨＣｌでpHを４〜５にした。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例３３５を、分取ＨＰＬＣカラムから後に溶出したジアステレオ異性体として得た［HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2204 (M+H)］一方で、実施例３３６を、分取ＨＰＬＣカラムから先に溶出したジアステレオ異性体として得た［HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2181 (M+H)］
実施例３３７ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｅ） ５０３mg（１．００mmol）、１−［２−［２−クロロ−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｆ） ９００mg（２．２０mmol）、Ａｔａｐｈｏｓ ３５mg（０．０５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ９７７mg（３．００mmol）を、ジオキサン １０mL及び水 ２mLに溶解した。それをマイクロ波照射により１１０℃に１５分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。得られたエステルを、ジオキサン ５mLと水 ５mLの混合物に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２００mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を混合物に加え、２M ＨＣｌでpHを４〜５の間にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３３７を得た。HRMS C33H32ClFN4O6Sの計算値: 666.1715; 実測値 667.1792 (M+H)
一般手順（ＶＩＩＩａ）
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１４） １．０当量、適切なアルコール １．２当量及び炭酸セシウム ３．０当量を、乾燥tertブタノール又は乾燥ＤＭＳＯに溶解した（調製例１４については０．２M）。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、工程Ａの生成物については０．２M）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例３３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｊ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３３８として回収した。HRMS C34H33ClF2N4O6Sの計算値: 698.1777; 実測値 699.1866 (M+H)
実施例３３９ （２Ｒ）−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝（フェニル）エタン酸
及び
実施例３４０ （２Ｒ）−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝（フェニル）エタン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−酢酸メチルを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例３３９として回収し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４０として回収した。HRMS C32H31ClN4O5Sの計算値: 618.1704; 実測値 619.1766 (M+H)及び619.1768 (M+H)
実施例３４１ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｚ）を適切なアルコールとして使用して，後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４１として回収した。HRMS C33H32ClFN4O5Sの計算値: 650.1766; 実測値 651.1825 (M+H)
実施例３４２ （２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸
及び
実施例３４３ （２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４２として回収し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４３として回収した。HRMS C33H33ClN4O6Sの計算値: 648.1809; 実測値 649.1879 (M+H)及び649.1875 (M+H)
実施例３４４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｔ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４４として回収した。HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2176 (M+H)
実施例３４５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４５として回収した。HRMS C34H34ClFN4O6Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1947 (M+H)
実施例３４６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｓ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４６として回収した。HRMS C34H34ClFN4O6Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1915 (M+H)
実施例３４７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）プロパン酸メチル（調製例３ａｐ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４７として回収した。HRMS C34H35ClN4O5Sの計算値: 646.2017; 実測値 647.2073 (M+H)
実施例３４８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル（調製例３ａｋ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４８として回収した。HRMS C33H32ClFN4O5Sの計算値: 650.1766; 実測値 651.1818 (M+H)
実施例３４９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（調製例３ａｌ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３４９として回収した。HRMS C34H35ClN4O6Sの計算値: 662.1966; 実測値 663.2043 (M+H)
実施例３５０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸メチル（調製例３ａｍ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５０として回収した。HRMS C33H31ClF2N4O5Sの計算値: 668.1672; 実測値 669.1729 (M+H)
実施例３５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−３−メチル−フェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｕ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５１として回収した。HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2221 (M+H)
実施例３５２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｑ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５２として回収した。HRMS C34H34ClFN4O6Sの計算値: 680.1872; 実測値 681.1963 (M+H)
実施例３５３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸メチル（調製例３ａｎ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５３として回収した。HRMS C34H32ClF3N4O5Sの計算値: 700.1734; 実測値 701.1803 (M+H)
実施例３５４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メチルフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）プロパン酸メチル（調製例３ａｏ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５４として回収した。HRMS C34H35ClN4O5Sの計算値: 646.2017; 実測値 647.2087 (M+H)
実施例３５５ （２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１４） ２５２mg（０．５０mmol）、（２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｗ） １９６mg（０．６０mmol）及び炭酸セシウム ４８８mg（１．５０mmol）を、乾燥tertブタノールに溶解した（調製例１４については０．１M）。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次にそれをブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
（２Ｒ）−３−［２−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル １９８mg（０．２５０mmol）を、乾燥ＤＣＭ １０mLに溶解し、次にＴＦＡ １mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌し、次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させ、（２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｃ：
（２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル ５６mg（０．０８１mmol）を、ジオキサン／水（１：１） １mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ６８mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５５として回収した。HRMS C34H36ClN5O5Sの計算値: 661.2126; 実測値 331.6148 (M+2H)
実施例３５６ （２Ｒ）−３−｛２−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル １００mg（０．１４５mmol）（実施例３５５の工程Ｂ）及びトリエチルアミン ６１μL（４３５μmol）を、ＤＣＭ ５mLに溶解し、次にアセチルクロリド １２μL（１７４μmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。粗混合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−（アセトアミドメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
（２Ｒ）−３−［２−（アセトアミドメチル）フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル ７３mg（０．１０mmol）を、ジオキサン／水（１：１） ２mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ８４mg（２．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５６として回収した。HRMS C36H38ClN5O6Sの計算値: 703.2231; 実測値 704.231 (M+H)
実施例３５７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂａ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５７として回収した。HRMS C33H32ClFN4O5Sの計算値: 650.1766; 実測値 651.1827 (M+H)
実施例３５８ （２Ｒ）−３−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｖ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５８として回収した。HRMS C38H42ClN5O7Sの計算値: 747.2493; 実測値 748.2538 (M+H)
実施例３５９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｄ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３５９として回収した。HRMS C35H35ClN4O6Sの計算値: 674.1966; 実測値 675.2033 (M+H)
実施例３６０ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｅ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３６０として回収した。HRMS C35H35ClN4O6Sの計算値: 674.1966; 実測値 675.2025 (M+H)
実施例３６１ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｘ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３６１として回収した。HRMS C35H34ClF3N4O5S2の計算値: 746.1611; 実測値 747.1678 (M+H)
実施例３６２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＶＩＩＩａ）と、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｙ）を適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例３６２として回収して得た。HRMS C35H34ClF3N4O5S2の計算値: 746.1611; 実測値 747.1682 (M+H)
一般手順（ＩＸａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｆ） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。さらなる変換が観察されなくなった後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例３６３ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６３を得た。HRMS C34H34Cl2N4O6Sの計算値: 696.1576; 実測値 697.1656 (M+H)
実施例３６４ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６４を得た。HRMS C38H40Cl2N4O7Sの計算値: 766.1995; 実測値 767.2056 (M+H)
実施例３６５ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｆ） ２１４mg（０．３００mmol）及びＫ２ＣＯ３ １３８mg（１．００mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．００mmol）を加えた。混合物を窒素下、室温で７時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジオキサン−水（１：１） ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １２６mg（３．００mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３６５を与えた。HRMS C35H33Cl2F3N4O6Sの計算値: 764.145; 実測値 765.1523 (M+H)
実施例３６６ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６６を得た。HRMS C39H37Cl2N5O6Sの計算値: 773.1842; 実測値 387.5992 (M+2H)
実施例３６７ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３６７を得た。HRMS C39H35Cl2F3N6O6Sの計算値: 842.1668; 実測値 843.175 (M+H)
実施例３６８ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３６８を得た。HRMS C42H43Cl2N7O7Sの計算値: 859.2322; 実測値 430.6247 (M+2H)
実施例３６９ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３６９を得た。HRMS C39H38Cl2N6O7Sの計算値: 804.19; 実測値 805.2032 (M+H)
実施例３７０ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、ピリミジン−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７０を得た。HRMS C38H36Cl2N6O6Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.182 (M+H)
実施例３７１ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７１を得た。HRMS C38H38Cl2N6O6Sの計算値: 776.1951; 実測値 777.1999 (M+H)
実施例３７２ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３７２を得た。HRMS C39H40Cl2N6O6Sの計算値: 790.2107; 実測値 396.1113 (M+2H)
実施例３７３ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３７３を得た。HRMS C39H37Cl2F3N6O6Sの計算値: 844.1824; 実測値 845.186 (M+H)
実施例３７４ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７４を得た。HRMS C38H36Cl2N6O6Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1824 (M+H)
実施例３７５ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリミジン−５−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、ピリミジン−５−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７５を得た。HRMS C38H36Cl2N6O6Sの計算値: 774.1794; 実測値 775.1869 (M+H)
実施例３７６ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（１，３−オキサゾール−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＸａ）と、１，３−オキサゾール−４−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７６を得た。HRMS C37H35Cl2N5O7Sの計算値: 763.1634; 実測値 764.1685 (M+H)
実施例３７７ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ２２８mg（調製例６ｇ、０．３４０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １０１mg（０．７０mmol）及びＰＰｈ３ １８４mg（０．７００mmol）を、乾燥トルエン ２mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １６１mg（０．７００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌し、次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１ ６mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、次に合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３７７を与えた。HRMS C38H40Cl2N4O7Sの計算値: 766.1995; 実測値 767.2095 (M+H)
一般手順（Ｘａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｇ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例３７８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７８を得た。HRMS C37H38ClFN4O6Sの計算値: 720.2185; 実測値 721.2243 (M+H).
実施例３７９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３７９を得た。HRMS C41H44ClFN4O7Sの計算値: 790.2603; 実測値 791.2670 (M+H).
実施例３８０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｇ） ２２１mg（０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１ ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例３８０を得た。HRMS C38H37ClF4N4O6Sの計算値: 788.2058; 実測値 789.2133 (M+H).
実施例３８１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、２−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８１を得た。HRMS C42H41ClFN5O6Sの計算値: 797.2450; 実測値 399.6308 (M+2H).
実施例３８２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８２を得た。HRMS C42H39ClF4N6O6Sの計算値: 866.2276; 実測値 867.2352 (M+H).
実施例３８３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８３を得た。HRMS C42H42ClFN6O7Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1343 (M+2H).
実施例３８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８４を得た。HRMS C42H44ClFN6O6Sの計算値: 814.2716; 実測値 408.1436 (M+2H).
実施例３８５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｂ）を適切なアルコールとして使用して、実施例３８５を得た。HRMS C43H46ClFN6O6Sの計算値: 828.2872; 実測値 415.1536 (M+2H).
実施例３８６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、ピラジン−２−イルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８６を得た。HRMS C41H40ClFN6O6Sの計算値: 798.2403; 実測値 799.2474 (M+H).
実施例３８７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｘａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３８７を得た。HRMS C39H42ClFN4O7Sの計算値: 764.2447; 実測値 765.2502 (M+H).
一般手順（ＸＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩｂ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｎ） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩｃ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｊ） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩｄ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩｅ）
工程Ａ：
フェノール誘導体 １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩｆ）
エステル １当量を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。必要であれば、それを、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例３８８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例３８８を与えた。HRMS C24H21ClN2O4Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0997 (M+H).
実施例３８９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｎ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例３８９を与えた。HRMS C24H21ClN2O4Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0982 (M+H).
実施例３９０ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例３９０を得た。HRMS C28H28ClN3O5Sの計算値: 553.1438; 実測値 554.1538 (M+H).
実施例３９１ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イル−エタノンを適切なアルコールとして使用して、実施例３９１を得た。HRMS C30H30ClN3O5Sの計算値: 579.1595; 実測値 580.1673 (M+H).
実施例３９２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンを適切なアルコールとして使用して、実施例３９２を得た。HRMS C31H33ClN4O5Sの計算値: 608.1860; 実測値 609.1948 (M+H).
実施例３９３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エタノンを適切なアルコールとして使用して、実施例３９３を得た。HRMS C30H30ClN3O6Sの計算値: 595.1544; 実測値 596.1626 (M+H).
実施例３９４ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、フェニルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９４を得た。HRMS C31H27ClN2O4Sの計算値: 558.1380; 実測値 559.1465 (M+H).
実施例３９５ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、４−ピリジルメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９５を得た。HRMS C30H26ClN3O4Sの計算値: 559.1333; 実測値 560.1396 (M+H).
実施例３９６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（３−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９６を得た。HRMS C31H28ClN3O4Sの計算値: 573.1489; 実測値 574.1559 (M+H).
実施例３９７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（４−ピリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９７を得た。HRMS C31H28ClN3O4Sの計算値: 573.1489; 実測値 574.1562 (M+H).
実施例３９８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（４−ブトキシ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、ブタン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９８を得た。HRMS C28H29ClN2O4Sの計算値: 524.1537; 実測値 525.1619 (M+H).
実施例３９９ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（４−ピリジル）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例３９９を得た。HRMS C32H30ClN3O4Sの計算値: 587.1646; 実測値 588.1732 (M+H).
実施例４００ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４００を得た。HRMS C29H32ClN3O4Sの計算値: 553.1802; 実測値 554.1891 (M+H).
実施例４０１ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オンを適切なアルコールとして使用して、実施例４０１を得た。HRMS C31H32ClN3O5Sの計算値: 593.1751; 実測値 594.1826 (M+H).
実施例４０２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０２を得た。HRMS C32H37ClN4O4Sの計算値: 608.2224; 実測値 609.2304 (M+H).
実施例４０３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０３を得た。HRMS C30H29ClN4O4Sの計算値: 576.1598; 実測値 577.1698 (M+H).
実施例４０４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛３−［（エチルカルバモイル）アミノ］プロポキシ｝−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）ウレアを適切なアルコールとして使用して、実施例４０４を得た。HRMS C30H33ClN4O5Sの計算値: 596.1860; 実測値 597.1943 (M+H).
実施例４０５ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、プロパン−１，３−ジオールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０５を得た。HRMS C27H27ClN2O5Sの計算値: 526.1329; 実測値 527.1402 (M+H).
実施例４０６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、３−メチルスルホニルプロパン−１−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０６を得た。HRMS C28H29ClN2O6S2の計算値: 588.1156; 実測値 589.1242 (M+H).
実施例４０７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０７を得た。HRMS C28H30ClN3O4Sの計算値: 539.1646; 実測値 540.1742 (M+H).
実施例４０８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｂ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０８を得た。HRMS C28H30ClN3O4Sの計算値: 539.1646; 実測値 540.1744 (M+H).
実施例４０９ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｃ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４０９を得た。HRMS C28H31N3O4Sの計算値: 505.2035; 実測値 506.2096 (M+H).
実施例４１０ （２Ｒ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｄ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１０を得た。HRMS C28H31N3O4Sの計算値: 505.2035; 実測値 506.2109 (M+H).
実施例４１１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１１を得た。HRMS C29H32ClN3O5Sの計算値: 569.1751; 実測値 570.1837 (M+H).
実施例４１２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（４−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１２を得た。HRMS C30H34ClN3O6Sの計算値: 599.1857; 実測値 600.1939 (M+H).
実施例４１３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−オールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１３を得た。HRMS C31H34ClN3O5Sの計算値: 595.1908; 実測値 596.1976 (M+H).
実施例４１４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｂ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１４を得た。HRMS C31H35ClN4O4Sの計算値: 594.2068; 実測値 595.2138 (M+H).
実施例４１５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１５を得た。HRMS C31H35ClN4O4Sの計算値: 594.2068; 実測値 595.2148 (M+H).
実施例４１６ （２Ｒ）−２−［（６−エチル−（５Ｒａ）−５−｛２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｄ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１６を得た。HRMS C31H36N4O4Sの計算値: 560.2457; 実測値 561.2524 (M+H).
実施例４１７ （２Ｒ）−２−［（６−エチル−（５Ｓａ）−５−｛２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｃ）と、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１７を得た。HRMS C31H36N4O4Sの計算値: 560.2457; 実測値 561.2536 (M+H)．
実施例４１８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４１８を得た。HRMS C29H27ClN4O4Sの計算値: 562.1442; 実測値 563.1537 (M+H).
実施例４１９ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンを適切なアルコールとして使用して、実施例４１９を得た。HRMS C29H29ClN4O5Sの計算値: 580.1547; 実測値 581.1613 (M+H).
実施例４２０ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２０を得た。HRMS C30H32ClN3O5Sの計算値: 581.1751; 実測値 582.1847 (M+H).
実施例４２１ （２Ｒ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｂ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２１を得た。HRMS C30H32ClN3O5Sの計算値: 581.1751; 実測値 582.1853 (M+H).
実施例４２２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−３−クロロ−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドを適切なアルコールとして使用して、実施例４２２を得た。HRMS C28H28ClN3O5Sの計算値: 553.1438; 実測値 554.1511 (M+H).
実施例４２３ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、エチレングリコールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２３を得た。HRMS C26H25ClN2O5Sの計算値: 512.1173; 実測値 513.1256 (M+H).
実施例４２４ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２４を得た。HRMS C27H27ClN2O5Sの計算値: 526.1329; 実測値 527.1400 (M+H).
実施例４２５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩａ）と、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４２５を得た。HRMS C29H31ClN2O6Sの計算値: 570.1591; 実測値 571.1690 (M+H).
実施例４２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ａ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２６を与えた。HRMS C24H20ClN3O6Sの計算値: 513.0761; 実測値 514.0840 (M+H).
実施例４２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｆ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２７を与えた。HRMS C24H20BrClN2O4Sの計算値: 546.0016; 実測値 547.0106 (M+H).
実施例４２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｅ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２８を与えた。HRMS C24H20Cl2N2O4Sの計算値: 502.0521; 実測値 503.0582 (M+H).
実施例４２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ） ４０mg（０．０８９mmol）を、ＴＨＦ ２mLに溶解し、ＮＣＳ ２６mg（０．１９３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５５℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４２９を与えた。HRMS C24H20Cl2N2O4Sの計算値: 502.0521; 実測値 503.0587 (M+H).
実施例４３０ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｉ） ４８３mg（１．０mmol）及びヘキサメチレンテトラアミン １４０mg（１．０mmol）を、ＴＦＡ １０mLに溶解し、９０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を、氷水 １００mLに注ぎ、沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。次にそれをＥｔＯＨ ２０mLに溶解し、１−メチルピペラジン １６７μL（１．５mmol）及びＮａ（ＯＡｃ）３Ｈ ６３６mg（３．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。工程Ａで得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３０を与えた。HRMS C30H33ClN4O4Sの計算値: 580.1911; 実測値 581.1972 (M+H).
実施例４３１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３１を与えた。HRMS C24H22ClN3O4Sの計算値: 483.1020; 実測値 484.1083 (M+H).
実施例４３２ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
固定化したＰＰｈ３１．００ｇ（３．００mmol）及びヨウ素 ７６１mg（３．００mmol）を、ＤＣＭ ５mLに溶解し、１５分間撹拌し、次にイミダゾール ２７２mg（４．００mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に２−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］エタノール １１５μL（１．００mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。形成された２−ヨード−Ｎ−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチル−エタンアミンに、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ） １００mg（０．２０mmol）、ＮａＨＣＯ３ ４２mg（０．５０mmol）及びＥｔＯＨ ２mLを加え、混合物を還流温度で一晩撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３２を与えた。HRMS C29H31ClN4O4Sの計算値: 566.1755; 実測値 567.1794 (M+H).
実施例４３３ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−５−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ） ３５mg（０．０７mmol）をＮ２下、乾燥トルエン０．５mLに溶解した。オルトギ酸トリエチル ２３μL（０．１３６mmol）を加え、混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３３を与えた。HRMS C25H22ClN3O5Sの計算値: 511.0969; 実測値 512.1048 (M+H).
実施例４３４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｆ） ４０８mg（０．７３mmol）を、ＭｅＯＨ ４mLに溶解し、次に固定化したＰＰｈ３４４４mg（１．３３mmol）及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３０６mg（１．３３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−ブロモ−３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａで合成したブロモ誘導体 １９５mg（０．３４mmol）を、ＴＨＦ ３mLに溶解し、次に１−メチル−４−トリフルオロボラトメチルピペラジンカリウム ３０９mg（１．７０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ８mg（０．０３４mmol）、ＳＰｈｏｓ ２８mg（０．０６８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ６６５mg（２．０４mmol）及び水 ０．３mLを加え、混合物を、マイクロ波照射により９０℃に１０分間加熱した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３４を与えた。HRMS C31H35ClN4O4Sの計算値: 594.2068; 実測値 595.2145 (M+H).
実施例４３５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−ニトロフェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＩｅ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ａ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４３５を得た。HRMS C31H34ClN5O6Sの計算値: 639.1918; 実測値 640.1984 (M+H).
実施例４３６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３，５−ジクロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｅ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＩｅ）を使用して、実施例４３６を得た。HRMS C31H34Cl2N4O4Sの計算値: 628.1678; 実測値 629.1776 (M+H).
実施例４３７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛５−アミノ−３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＩｅ）を使用して、実施例４３７を得た。HRMS C31H36ClN5O4Sの計算値: 609.2177; 実測値 610.2226 (M+H).
実施例４３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｊ） １００mg（０．２２３mmol）を、ＴＨＦ ５mLに溶解し、次にＮＣＳ ３１mg（０．２３４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。２つの一塩素化及び二塩素化中間体を形成した。揮発物を減圧下で蒸発させ、異性体を、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。先に溶出した一塩素化位置異性体を回収した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４３８を与えた。HRMS C24H21ClN2O4Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0981 (M+H).
実施例４３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ） １０５mg（０．２３４mmol）を、ＴＨＦ ５mLに溶解し、次にＮＣＳ ３４mg（０．２５７mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。２つの一塩素化及び二塩素化中間体を形成した。揮発物を減圧下で蒸発させ、混合物を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解した。異性体混合物を、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより分離した。後から溶出した一塩素化位置異性体を、実施例４３９として回収した。HRMS C24H21ClN2O4Sの計算値: 468.0911; 実測値 469.0987 (M+H).
実施例４４０ （２Ｒ）−２−［（６−エチル−（５Ｓａ）−５−｛２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸及び（２Ｓ）−２−［（６−エチル−（５Ｒａ）−５−｛２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）
２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸（調製例４ｍ） ４５mg（０．１０mmol）、１−メチル−４−［２−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン（調製例５ｈ） １０８mg（０．３０mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３ １８mg（０．０２mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ １４mg（０．０４mmol）及びＫ２ＣＯ３ ５５mg（０．４０mmol）を、ＤＭＥ ２mL及び水 ０．５mLに溶解した。混合物を、マイクロ波照射により１２０℃に１０分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。濾液をＥｔ２Ｏで洗浄し、次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを分離し、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、実施例４４０として回収した。HRMS C31H36N4O4Sの計算値: 560.2457; 実測値 561.2549 (M+H).
実施例４４１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（８−クロロ−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ） １００mg（０．２０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ １mLに溶解し、０℃に冷却した。次にＫ２ＣＯ３４２mg（０．３０mmol）及び臭化ブロモアセチル １９μL（０．２２mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌し、次に５０℃に加熱し、一晩撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られたエステルを、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４１を与えた。HRMS C26H22ClN3O5Sの計算値: 523.0969; 実測値 524.1062 (M+H).
実施例４４２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛７−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｄ） １５２mg（０．２５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン ３３mg（０．４０mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ １８mg（０．０２５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ） ５mg（０．０２５mmol）をＮ２下、ＤＩＰＡ １mLに溶解した。混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４２を与えた。HRMS C29H28ClN3O4Sの計算値: 549.1489; 実測値 505.0959 (M+H - Me2NH).
実施例４４３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（７−クロロ−６−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｄ） １１０mg（０．１８mmol）、エチニル（トリメチル）シラン ５１μL（０．３６mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ６．３mg（０．００９mmol）及びヨウ化銅（Ｉ） １．７mg（０．００９mmol）をＮ２下、ＤＩＰＡ ２mLに溶解した。混合物を５０℃で１０分間撹拌し、次にＴＢＡＦ ０．２２mL（ＴＨＦ中１M、０．２２mmol）を加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４３を与えた。HRMS C26H21ClN2O4Sの計算値: 492.0911; 実測値 493.0999 (M+H).
実施例４４４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（７−クロロ−２，６−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｂ） ５０mg（０．１０mmol）をＮ２下、乾燥トルエン ０．５mLに溶解した。オルト酢酸トリエチル ２７μL（０．１５mmol）を加え、混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４４を与えた。HRMS C26H22ClN3O4Sの計算値: 507.1020; 実測値 508.1114 (M+H).
実施例４４５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛７−クロロ−６−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［７−クロロ−２−（クロロメチル）−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｃ） ５６mg（０．１０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２mLに溶解した。４−メチル−ピペラジン ２０mg（０．２０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた粗中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４５を与えた。HRMS C31H32ClN5O4Sの計算値: 605.1864; 実測値 606.1937 (M+H).
実施例４４６ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［７−クロロ−６−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［７−クロロ−２−（クロロメチル）−６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例１５ｃ） ５６mg（０．１０mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２mLに溶解した。モルホリン １８mg（０．２０mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた粗中間体を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４６を与えた。HRMS C30H29ClN4O5Sの計算値: 592.1547; 実測値 593.1613 (M+H).
実施例４４７ （２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｊ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４７を与えた。HRMS C24H22N2O4Sの計算値: 434.1300; 実測値 435.1358 (M+H).
実施例４４８ （２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例６ｏ）を、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４４８を与えた。HRMS C24H22N2O4Sの計算値: 434.1300; 実測値 435.1369 (M+H).
実施例４４９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸及び（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）
２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸（調製例４ｍ） ３７３mg（０．８２mmol）、（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸 ２８０mg（１．６４mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３ １５１mg（０．１６４mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ １１８mg（０．３２９mmol）及びＫ２ＣＯ３ ７９５mg（５．７５mmol）を、ＤＭＥ １５mL及び水 ３mLに溶解した。混合物を、マイクロ波照射により８０℃に３０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。濾液をＥｔ２Ｏで洗浄し、次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを分離し、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体の対を、実施例４４９として回収した。HRMS C24H21ClN2O3Sの計算値: 452.0961; 実測値 453.1045 (M+H).
実施例４５０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
及び
実施例４５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例４ｉ） １５０mg（０．３２０mmol）、（３−クロロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸 １６４mg（０．９６１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ７４mg（０．０６４mmol）及びＡｇ２ＣＯ３ ２６５mg（０．９６１mmol）を、ＤＭＥ ６mLに溶解した。それをマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、揮発物を減圧下で蒸発させた。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。先に溶出したジアステレオ異性体を回収し、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４５０を与えた。HRMS C24H21ClN2O3Sの計算値: 452.0961; 実測値 453.1040 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を回収し、一般手順（ＸＩｆ）に従って加水分解して、実施例４５１を与えた。HRMS C24H21ClN2O3Sの計算値: 452.0961; 実測値 453.1044 (M+H).
実施例４５２ （２Ｒ）−２−｛［６−エチル−（５Ｓａ）−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸及び（２Ｓ）−２−｛［６−エチル−（５Ｒａ）−５−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）
２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸（調製例４ｍ） ４５mg（０．１０mmol）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール ７０mg（０．３０mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３１８mg（０．０２mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２１４mg（０．０４mmol）及びＫ２ＣＯ３５５mg（０．４０mmol）を、ＤＭＥ ２mL及び水 ０．５mLに溶解した。それをマイクロ波照射により９０℃に３０分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。濾液をＥｔ２Ｏで洗浄し、次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを分離し、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。先に溶出したジアステレオ異性体の対を、実施例４５２として回収した。HRMS C24H22N2O4Sの計算値: 434.1300; 実測値 435.1371 (M+H).
一般手順（ＸＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｈ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、無水トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩＩｂ）
工程Ａ：
適切なフェノール １当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、無水トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例４５３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４５３を得た。HRMS C32H37ClN4O5Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2259 (M+H)
実施例４５４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｈ） １９２mg（０．３mmol）及びＫ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１ ８mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５０mg（３．５７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４５４を得た。HRMS C33H36ClF3N4O5Sの計算値: 692.2047; 実測値 693.2151 (M+H)
実施例４５５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４５５を得た。HRMS C37H41ClN6O6Sの計算値: 732.2497; 実測値 367.1311 (M+2H)
実施例４５６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４５６を得た。HRMS C37H43ClN6O5Sの計算値: 718.2704; 実測値 360.144 (M+2H)
実施例４５７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４５７を得た。HRMS C34H41ClN4O6Sの計算値: 668.2435; 実測値 335.1297 (M+2H)
実施例４５８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル（調製例１７ｃ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４５８を得た。HRMS C33H37ClN4O5Sの計算値: 636.2173; 実測値 637.2233 (M+H)
実施例４５９ （２Ｓ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｓ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）プロパン酸エチル（調製例１７ｄ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４５９を得た。HRMS C33H37ClN4O5Sの計算値: 636.2173; 実測値 637.2236 (M+H)
実施例４６０ （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｂ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４６０を得た。HRMS C32H35ClN4O6Sの計算値: 638.1966; 実測値 639.2067 (M+H)
実施例４６１ （２Ｒ）−３−（１−ベンゾフラン−７−イル）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｅ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４６１を得た。HRMS C33H35ClN4O5Sの計算値: 634.2017; 実測値 635.2069 (M+H)
実施例４６２ （２Ｓ）−３−（１−ベンゾフラン−７−イル）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−７−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｆ）を適切なフェノールとして使用して、実施例４６２を得た。HRMS C33H35ClN4O5Sの計算値: 634.2017; 実測値 (M+H)
実施例４６３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１７ｈ）をフェノールとして使用して、実施例４６３を得た。HRMS C31H34ClFN4O4Sの計算値: 612.1973; 実測値 613.205 (M+H)
実施例４６４ （２Ｓ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩｂ）と、（２Ｓ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（調製例１７ｇ）をフェノールとして使用して、実施例４６４を得た。HRMS C31H34ClFN4O4Sの計算値: 612.1973; 実測値 613.2053 (M+H)
一般手順（ＸＩＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩＩＩｂ）
工程Ａ：
フェノール誘導体 １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＩＩＩｃ）
エステル １当量を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。必要であれば、生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例４６５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（１−メチル−４−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６５を得た。HRMS C34H36ClN3O5Sの計算値: 633.2064; 実測値 634.2136 (M+H).
実施例４６６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（ジイソプロピルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６６を得た。HRMS C34H38ClN3O5Sの計算値: 635.2221; 実測値 636.2310 (M+H).
実施例４６７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６７を得た。HRMS C30H30ClN3O5Sの計算値: 579.1595; 実測値 580.1663 (M+H).
実施例４６８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−ピロリジン−１−イルエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６８を得た。HRMS C32H32ClN3O5Sの計算値: 605.1751; 実測値 606.1822 (M+H).
実施例４６９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩａ）と、２−（１−ピペリジル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４６９を得た。HRMS C33H34ClN3O5Sの計算値: 619.1908; 実測値 620.2011 (M+H).
実施例４７０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ） ５２２mg（１．００mmol）、２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５ｉ） ４５１mg（１．５０mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン １０mL及び水 ２．５mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。次に反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次にそれを一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７０として回収した。HRMS C27H22ClFN2O5Sの計算値: 540.0922; 実測値 541.0987 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７１として回収した。HRMS C27H22ClFN2O5Sの計算値: 540.0922; 実測値 541.1009 (M+H).
実施例４７２ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７３ （２Ｒ）−２−（｛（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ） ４１８mg（０．８０mmol）、１−［３−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｊ） ３８１mg（１．００mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ５８mg（０．０８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ３９１mg（１．２０mmol）を、ジオキサン １０mL及び水 ２mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。次に反応混合物を、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次にそれを一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７２として回収した。HRMS C32H33ClN4O5Sの計算値: 620.1860; 実測値 621.1929 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７３として回収した。HRMS C32H33ClN4O5Sの計算値: 620.1860; 実測値 621.1929 (M+H)。
実施例４７４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２，５−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２，５−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１８ｂ）のジアステレオ異性体混合物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４７４及び実施例４７５を得た。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７４として回収した。HRMS C34H37ClN4O5Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2252 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７５として回収した。HRMS C34H37ClN4O5Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2251 (M+H）．
実施例４７６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＩＩｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１８ｃ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４７６を得た。HRMS C33H34ClFN4O5Sの計算値: 652.1922; 実測値 653.2005 (M+H).
実施例４７７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例１８ａ） ５７mg（０．１０mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ２９mg（０．２０mmol）及び固定化したＰＰｈ３ １００mg（０．３０mmol）に、乾燥トルエン １mLを加え、続いて３−（ジメチルカルバモイルイミノ）−１，１−ジメチル−ウレア ５２mg（０．３０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解して、実施例４７７を与えた。HRMS C34H37ClN4O6Sの計算値: 664.2122; 実測値 665.2200 (M+H).
実施例４７８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例４７９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルフェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ） ５２２mg（１．００mmol）、３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（調製例５ｎ） １．３０mmol、ＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン ８mL及び水 ２mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１５分間加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７８として回収した。HRMS C31H32ClN3O4Sの計算値: 577.1802; 実測値 578.1876 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例４７９として回収した。HRMS C31H32ClN3O4Sの計算値: 577.1802; 実測値 578.1881 (M+H)．
実施例４８０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）を、一般手順（ＸＩＩＩｃ）に従って加水分解して、実施例４８０を与えた。HRMS C26H21ClN2O5Sの計算値: 508.0860; 実測値 509.0940 (M+H).
一般手順（ＸＩＶａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｉ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、無水トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例４８１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−エトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４８１を得た。HRMS C34H37ClN4O5Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2249 (M+H).
実施例４８２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８２を得た。HRMS C44H43ClN6O6Sの計算値: 818.2653; 実測値 410.1394 (M+2H).
実施例４８３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｉ） １．３０ｇ（２．０mmol）、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ） ０．９４ｇ（６．０mmol）及びＰＰｈ３１．５７ｇ（６．０mmol）を、乾燥トルエン ４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １．３８ｇ（６．０mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。必要であれば、（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａａ）（６．０mmol）、ＰＰｈ３（６．０mmol）及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６．０mmol）の添加を繰り返すことができる。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。HRMS C40H43ClN6O5S2の計算値: 787.2498; 実測値 787.2464 (M+H).
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ０．５７２ｇ（０．４４mmol）、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸 ０．１７９ｇ（１．３１mmol）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ） ０．２５ｇ（１．３１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４５１mgを、窒素下、７０℃で加熱した乾燥ＴＨＦ ５mLに溶解した。必要であれば、試薬の添加を繰り返した。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水 １：１ ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４８３を得た。HRMS C43H42ClN7O5Sの計算値: 803.2657; 実測値 402.6401 (M+2H).
実施例４８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８４を得た。HRMS C40H43ClN6O6Sの計算値: 770.2653; 実測値 386.1410 (M+2H).
実施例４８５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（調製例９ａｒ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８５を得た。HRMS C41H44ClN7O6Sの計算値: 797.2762; 実測値 399.6446 (M+2H).
実施例４８６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例４８６を得た。HRMS C38H39ClN6O6Sの計算値: 742.2340; 実測値 743.2424 (M+H).
実施例４８７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｉ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８７を得た。HRMS C39H38ClF3N6O6Sの計算値: 810.2214; 実測値 811.2323 (M+H).
実施例４８８ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８８を得た。HRMS C40H45ClN6O5Sの計算値: 756.2861; 実測値 379.1485 (M+2H)．
実施例４８９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４８９を得た。HRMS C38H38ClF3N6O5Sの計算値: 782.2265; 実測値 783.2353 (M+H).
実施例４９０ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＩＶａ）と、（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｄ）を適切なアルコールとして使用して、実施例４９０を得た。HRMS C40H45ClN6O5Sの計算値: 756.2861; 実測値 757.2953 (M+H).
実施例４９１ （２Ｓ）−３−（１−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｓ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｒａ）５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２０ｂ） ０．１３７ｇ（０．２５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ０．０７２ｇ（０．５mmol）及びＰＰｈ３ ０．１６６ｇ（０．５mmol）を、乾燥トルエン ４mLに溶解し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ０．１１５ｇ（０．５mmol）を加え、それを５０℃で加熱した。必要であれば、試薬の添加を繰り返すことができる。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１ １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．２００ｇ（５．８８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４９１を得た。HRMS C34H33ClN4O5Sの計算値: 644.1860; 実測値 645.1934 (M+H).
実施例４９２ （２Ｒ）−３−（１−ベンゾフラン−４−イル）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−（ベンゾフラン−４−イル）−２−［（５Ｓａ）５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２０ａ） ０．１３７ｇ（０．２５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ０．０７２ｇ（０．５mmol）及びＰＰｈ３ ０．１６６ｇ（０．５mmol）を、乾燥トルエン ４mLに溶解し、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ０．１１５ｇ（０．５mmol）を加え、それを５０℃で加熱した。必要であれば、試薬の添加を繰返すことができる。さらなる変換が観察されなくなったら、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１ １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．２００ｇ（５．８８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４９２を得た。HRMS C34H33ClN4O5Sの計算値: 644.1860; 実測値 645.1935 (M+H).
一般手順（ＸＶａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２２） １当量、適切なボロン酸エステル又はボロン酸 ２．５当量及びＣｓ２ＣＯ３２．５当量を、ＴＨＦ−水（４：１）に溶解し（１２．５mL／mmolの調製例２２）、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ０．１当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 １当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（５mL／mmolの工程Ａの生成物）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水 １：１に溶解し（１０mL／mmolの工程Ｂの生成物）、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＶｂ）
工程Ａ：
フェノール誘導体 １当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（５mL／mmolのフェノール）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１に溶解し（１０mL／mmol 工程Ａの生成物）、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例４９３ （２Ｒ）−２−［（６−［（１Ｚ）−ブタ−１−エン−１−イル］−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ） ８．４５ｇ（２０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ） ５．４１ｇ（３０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１３．０３ｇ（４０mmol）をフラスコ中に入れた。ＤＭＳＯ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、次にそれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ２３０mg（０．４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ １４mg（０．０２mmol）及びＣｕＩ ４mg（０．０２mmol）を、ＤＩＰＡ ３mLに溶解し、次にブタ−１−インを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを３０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（６−ブタ−１−イニル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−（６−ブタ−１−イニル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル １８９mg（０．３８３mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） １５５mg（０．６mmol）を、２−メチル−テトラヒドロフラン ３mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド ６００μL（水中１M、０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ ２７mg（０．０３８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次に反応混合物を、ジクロロメタン及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルとして回収した。MS: (M+H) = 507.0.
工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ５０mg（０．１mmol）及びＰｄ／ＢａＣＯ３（５m/m％） ２mg（０．００１mmol）を、メタノール １０mLに溶解した。次にＨ２ ２．５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−［（１Ｚ）−ブタ−１−エニル］−（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.35 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.31 (dt, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.16 (g, 2H), 2.00 (s, 3H), 0.96 (t, 3H). HRMS: (M+H) = 509.1324.
工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［６−［（１Ｚ）−ブタ−１−エニル］−（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ２０mg（０．０３９mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １２mg（０．０８mmol）及びトリフェニルホスフィン ２６mg（０．０８mmol）を、乾燥トルエン ３mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １８mg（０．０８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、４０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｆ：
工程Ｅの生成物を、ジオキサン−水（１：１） １mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １７mg（０．４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例４９３を得た。HRMS C33H37ClN4O4Sの計算値: 620.2224; 実測値 (M+H)
実施例４９４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９４を得た。HRMS C33H37ClN4O4Sの計算値: 620.2224; 実測値 621.2287 (M+H)
実施例４９５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９５を得た。HRMS C34H35ClN4O4S2の計算値: 662.1788; 実測値 663.1884 (M+H)
実施例４９６ （２Ｒ）−２−｛［６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（ベンゾフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９６を得た。HRMS C37H35ClN4O5Sの計算値: 682.2017; 実測値 683.2084 (M+H)
実施例４９７ （２Ｒ）−２−｛［６−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９７を得た。HRMS C37H35ClN4O4S2の計算値: 698.1788; 実測値 699.1879 (M+H)
実施例４９８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９８を得た。HRMS C35H34ClFN4O4Sの計算値: 660.1973; 実測値 661.2042 (M+H)
実施例４９９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例４９９を得た。HRMS C34H35ClN4O5Sの計算値: 646.2017; 実測値 647.2091 (M+H)
実施例５００ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５００を得た。HRMS C34H35ClN4O4S2の計算値: 662.1788; 実測値 663.1874 (M+H)
実施例５０１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、（５−クロロ−２−チエニル）ボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例５０１を得た。HRMS C33H32Cl2N4O4S2の計算値: 682.1242; 実測値 683.1308 (M+H)
実施例５０２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０２を得た。HRMS C35H35ClN4O4Sの計算値: 642.2068; 実測値 643.2135 (M+H)
実施例５０３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０３を得た。HRMS C34H36ClN5O4Sの計算値: 645.2177; 実測値 646.2222 (M+H)
実施例５０４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０４を得た。HRMS C33H33ClN4O5Sの計算値: 632.186; 実測値 633.1939 (M+H)
実施例５０５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−チエニルボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例５０５を得た。HRMS C33H33ClN4O4S2の計算値: 648.1632; 実測値 649.172 (M+H)
実施例５０６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０６を得た。HRMS C33H35ClN6O4Sの計算値: 646.2129; 実測値 647.2195 (M+H)
実施例５０７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０７を得た。HRMS C34H34ClN5O4Sの計算値: 643.202; 実測値 644.2089 (M+H)
実施例５０８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０８を得た。HRMS C33H35ClN6O4Sの計算値: 646.2129; 実測値 647.222 (M+H)
実施例５０９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−（３−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５０９を得た。HRMS C33H33ClN4O5Sの計算値: 632.186; 実測値 633.196 (M+H)
実施例５１０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１０を得た。HRMS C33H33ClN4O4S2の計算値: 648.1632; 実測値 649.1711 (M+H)
実施例５１１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−メチルチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１１を得た。HRMS C34H35ClN4O4S2の計算値: 662.1788; 実測値 663.1864 (M+H)
実施例５１２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１，３−チアゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１２を得た。HRMS C32H32ClN5O4S2の計算値: 649.1584; 実測値 650.1654 (M+H)
実施例５１３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１３を得た。HRMS C33H35ClN6O4Sの計算値: 646.2129; 実測値 647.2199 (M+H)
実施例５１４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−ブロモ−２−メチル−チオフェン ５３１mg（３．０mmol）、２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン ８１３mg（３．６mmol）及びＫＯＡｃ ８８３mg（９．０mmol）を、１，４−ジオキサン １５mLに溶解し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ２１９mg（０．３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１２０℃で加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボリナンを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.73 (s, 4H), 2.49 (d, 3H), 1.02 (s, 6H).
工程Ｂ：
一般手順（ＸＶａ）と、５，５−ジメチル−２−（５−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボリナンを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１４を得た。HRMS C34H35ClN4O4S2の計算値:662.1788;実測値663.1884(M+H)
実施例５１５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾールを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１５を得た。HRMS C33H34ClN5O4S2の計算値: 663.1741; 実測値 664.1823 (M+H)
実施例５１６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１６を得た。HRMS C34H35ClN4O4S2の計算値: 662.1788; 実測値 663.1863 (M+H)
実施例５１７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
一般手順（ＸＶａ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸エステルとして使用して、実施例５１７を得た。HRMS C34H35ClN4O4S2の計算値: 662.1788; 実測値 663.1882 (M+H)
実施例５１８ （２Ｒ）−２−［（６−ブロモ−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２２） １８０mg（０．３３５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ９６mg（０．６７２mmol）及びＰＰｈ３ １７７mg（０．６７２mmol）を、乾燥トルエン ６mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １４５mg（０．６７２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、メタノール ５mLに溶解し、ＮａＯＨ ５０mg（１．２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。それをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として２５mM Ｈ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５１８を得た。HRMS C29H30BrClN4O4Sの計算値: 644.086; 実測値 645.0942 (M+H)
実施例５１９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ） ８．４５ｇ（２０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ） ５．４１ｇ（３０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１３．０３ｇ（４０mmol）をフラスコ中に入れた。ＤＭＳＯ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、次にそれをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.78 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 2H).
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル １．１３２ｇ（２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ７０mg（０．１mmol）及びＣｕＩ ３８mg（０．２mmol）を、ＤＩＰＡ １０mLに溶解し、次にプロピンを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを４５℃で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。MS: (M+H) = 479.0.
工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ４６９mg（０．９８mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ５３７mg（２．０mmol）を、１，４−ジオキサン １０mLに溶解し、次に水 ２mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３８１５mg（２．５mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。ジクロロメタン及びブラインでの希釈後、２M ＨＣｌでpHを５にし、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルとして回収した。MS: (M+H) = 493.0.
工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ３６０mg（０．７３mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ２１１mg（１．４６mmol）及びトリフェニルホスフィン ４８７mg（１．４６mmol）を、乾燥トルエン ５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３３６mg（１．４６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｅ：
工程Ｄの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５１９を得た。HRMS C32H33ClN4O4Sの計算値: 604.1911; 実測値 605.2 (M+H)
実施例５２０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（シクロプロピルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−（５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル １．１３２ｇ（実施例５１９の工程Ａから、２mmol）、エチニルシクロプロパン １５２mg（２．３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ７０mg（０．１mmol）及びＣｕＩ ３８mg（０．２mmol）を、ＤＩＰＡ ４mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、４０℃で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−（２−シクロプロピルエチニル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。MS: (M+H) = 505.0.
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［６−（２−シクロプロピルエチニル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ９６８mg（１．９２mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ６７０mg（２．５mmol）を、２−メチル−テトラヒドロフラン ８mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド ２．５mL（水中１M、２．５mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ ６８mg（０．０９６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌでpHを５にし、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−（２−シクロプロピルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルとして回収した。MS: (M+H) = 519.0.
工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−６−（２−シクロプロピルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル １５６mg（０．３mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ８７mg（０．６mmol）及びトリフェニルホスフィン １５８mg（０．６mmol）を、乾燥トルエン ３mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １３８mg（０．６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物を、メタノール ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２００mg（４．７６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５２０を得た。HRMS C34H35ClN4O4Sの計算値: 630.2068; 実測値 631.2096 (M+H)
実施例５２１ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−シアノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２３ａ） ９３５mg（２．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド １．２mL（２．４mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にｐ−トリルスルホニルホルモニトリル ４７１mg（２．６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.42-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H).
工程Ｂ：
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル ３８０mg（０．７７mmol）を、ｉＰｒＯＨ ７mLに溶解し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ） １６６mg（０．９２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ７５３mg（２．３１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌで混合物のpHを４にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ＴＨＦ １０mLに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M） ０．８mL（０．８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−シアノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。MS: (M+H) = 480.0.
工程Ｄ：
一般手順（ＸＶｂ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−シアノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを適切なフェノールとして使用して、実施例５２１を得た。HRMS C30H30ClN5O4Sの計算値: 591.1707; 実測値 592.1786 (M+H)
実施例５２２ （２Ｒ）−２−［（６−アセチル−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
［２−クロロ−４−（４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチル−フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例２３ａ） ９３５mg（２．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド １．２mL（２．４mmol、ＴＨＦ、ＥｔＰｈ、ヘキサン中２M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に無水酢酸 ２６５mg（２．６mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.94 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.44-1.32 (m, 3H), 1.17 (d, 18H).
工程Ｂ：
１−［４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン ２７８mg（０．５５mmol）を、ｉＰｒＯＨ ５mLに溶解し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ） １１８mg（０．６５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ５３８mg（１．６５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それを水で希釈し、２M ＨＣｌで混合物のpHを４にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物をＴＨＦ １０mLに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M） ６mL（０．６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、（２Ｒ）−２−［６−アセチル−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.44 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). HRMS: (M+H) = 525.1244
工程Ｄ：
一般手順（ＸＶｂ）と、（２Ｒ）−２−［６−アセチル−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを適切なフェノールとして使用して、実施例５２２を得た。HRMS C31H33ClN4O5Sの計算値: 608.186; 実測値 609.194 (M+H)
一般手順（ＸＶＩ）
工程Ａ：
適切なボロン酸 ２．５当量を、乾燥ジオキサンに溶解し（５mL／mmol 調製例２５）、次にピナコール ２．５当量及び乾燥酸性Amberlyst（１００mg／mmol ボロン酸）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、次にそれを濾過した（適切なボロン酸エステルが利用可能ならば、それをジオキサン（５mL／mmol 調製例２５）に溶解し、濾液の代わりにこの溶液を使用した）。（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５） １当量、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ０．１当量、Ｃｓ２ＣＯ３２．５当量及び水（２．５mL／mmol）を濾液に加えて、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 １当量、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（工程Ａの生成物については０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例５２３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２３を得た。HRMS C36H34ClF3N4O5Sの計算値: 726.1891; 実測値 727.1963 (M+H).
実施例５２４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２４を得た。HRMS C37H37ClF2N4O6Sの計算値: 738.2090; 実測値 739.2158 (M+H).
実施例５２５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２５を得た。HRMS C36H33ClF4N4O5Sの計算値: 744.1796; 実測値 745.1873 (M+H).
実施例５２６ （２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２６を得た。HRMS C36H35Cl2FN4O5Sの計算値: 724.1689; 実測値 725.1766 (M+H).
実施例５２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，５−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２７を得た。HRMS C36H35ClF2N4O5Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2054 (M+H).
実施例５２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５２８を得た。HRMS C37H38ClFN4O6Sの計算値: 720.2185; 実測値 721.2259 (M+H).
実施例５２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として、実施例５２９を得た。HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2239 (M+H).
実施例５３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン ９８２mg（７．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ ４０mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ １１．２mL（７．０mmol、ヘキサン中１．６M）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン １．６mL（７．７mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。次にそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＴＨＦで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた。MS (EI, 70 eV) m/z （％ 相対強度, ［イオン］）： 120 (19), 165 (25), 166 (100), 167 (44), 180 (17), 206 (22), 223 (60), 266 (68, [M+]）．
工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として、実施例５３０を得た。HRMS C36H35ClN4O5S3の計算値: 734.1458; 実測値 735.1553 (M+H).
実施例５３１ （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−（５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３１を得た。HRMS C37H35ClF4N4O5Sの計算値: 758.1953; 実測値 759.2031 (M+H).
実施例５３２ （２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３２を得た。HRMS C36H35Cl2FN4O5Sの計算値: 724.1689; 実測値 725.1761 (M+H).
実施例５３３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３３を得た。HRMS C36H35ClF2N4O5Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2055 (M+H).
実施例５３４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３４を得た。HRMS C36H36ClFN4O6Sの計算値: 706.2028; 実測値 707.2087 (M+H).
実施例５３５ （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３５を得た。HRMS C38H37ClF4N4O6Sの計算値: 788.2058; 実測値 789.2125 (M+H).
実施例５３６ （２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３６を得た。HRMS C36H34Cl2F2N4O5Sの計算値: 742.1595; 実測値 743.1645 (M+H).
実施例５３７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３，４−トリフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３７を得た。HRMS C36H34ClF3N4O5Sの計算値: 726.1891; 実測値 727.1963 (M+H).
実施例５３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（ｐ−トリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３８を得た。HRMS C37H39ClN4O5Sの計算値: 686.2330; 実測値 687.2405 (M+H).
実施例５３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５３９を得た。HRMS C36H36Cl2N4O5Sの計算値: 706.1783; 実測値 707.1865 (M+H).
実施例５４０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４０を得た。HRMS C36H35ClF2N4O5Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2055 (M+H).
実施例５４１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４１を得た。HRMS C35H37ClN4O6Sの計算値: 676.2122; 実測値 677.2198 (M+H).
実施例５４２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（ジメトキシメチル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ａ及び工程Ｂと、（５−ホルミル−２−フリル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−ホルミル−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。それを、５m/m％ ＮａＯＨ（１０当量）を含有するメタノール−水（９：１）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。次に混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５４２を得た。HRMS C37H41ClN4O8Sの計算値: 736.2334; 実測値 737.2416 (M+H).
実施例５４３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−エチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（５−エチル−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４３を得た。HRMS C36H39ClN4O6Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2343 (M+H).
実施例５４４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−メトキシフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（５−メトキシ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４４を得た。HRMS C35H37ClN4O7Sの計算値: 692.2071; 実測値 693.2122 (M+H).
実施例５４５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−ニトロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４５を得た。HRMS C36H36ClN5O7Sの計算値: 717.2024; 実測値 718.2101 (M+H).
実施例５４６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（ｍ−トリル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４６を得た。HRMS C37H39ClN4O5Sの計算値: 686.2330; 実測値 687.2401 (M+H).
実施例５４７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−エチニルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、トリメチル［２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル］シランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４７を得た。HRMS C38H37ClN4O5Sの計算値: 696.2173; 実測値 697.2234 (M+H).
実施例５４８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−シアノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４８を得た。HRMS C37H36ClN5O5Sの計算値: 697.2126; 実測値 698.2188 (M+H).
実施例５４９ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５４９を得た。HRMS C37H36ClF3N4O5Sの計算値: 740.2047; 実測値 741.2125 (M+H).
実施例５５０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５０を得た。HRMS C36H36Cl2N4O5Sの計算値: 706.1783; 実測値 707.1860 (M+H).
実施例５５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５１を得た。HRMS C36H36ClFN4O5Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2152 (M+H).
実施例５５２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５２を得た。HRMS C38H42ClN5O5Sの計算値: 715.2595; 実測値 716.2681 (M+H).
実施例５５３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５３を得た。HRMS C36H37ClN4O6Sの計算値: 688.2122; 実測値 689.2204 (M+H).
実施例５５４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５４を得た。HRMS C37H39ClN4O6Sの計算値: 702.2279; 実測値 703.2358 (M+H).
実施例５５５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５５を得た。HRMS C37H36ClF3N4O6Sの計算値: 756.1996; 実測値 757.2067 (M+H).
実施例５５６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５６を得た。HRMS C42H40ClFN4O6Sの計算値: 782.2341; 実測値 783.2412 (M+H).
実施例５５７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−エトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−エトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５７を得た。HRMS C38H41ClN4O6Sの計算値: 716.2435; 実測値 717.2505 (M+H).
実施例５５８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（メチルスルファニル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルスルファニルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５８を得た。HRMS C37H39ClN4O5S2の計算値: 718.2050; 実測値 719.2113 (M+H).
実施例５５９ （２Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５５９を得た。HRMS C36H35Cl2FN4O5Sの計算値: 724.1689; 実測値 725.1765 (M+H).
実施例５６０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６０を得た。HRMS C36H35ClF2N4O5Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2052 (M+H).
実施例５６１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６１を得た。HRMS C37H38ClFN4O6Sの計算値: 720.2185; 実測値 721.2281 (M+H).
実施例５６２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６２を得た。HRMS C37H35ClF4N4O6Sの計算値: 774.1902; 実測値 775.1974 (M+H).
実施例５６３ （２Ｒ）−２−｛［６−（１−ベンゾフラン−４−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（ベンゾフラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６３を得た。HRMS C38H37ClN4O6Sの計算値: 712.2122; 実測値 713.2193 (M+H).
実施例５６４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６４を得た。HRMS C36H37ClN4O5Sの計算値: 672.2173; 実測値 673.2258 (M+H).
実施例５６５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６５を得た。HRMS C36H36Cl2N4O5Sの計算値: 706.1783; 実測値 707.1860 (M+H).
実施例５６６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６６を得た。HRMS C36H36ClFN4O5Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2169 (M+H).
実施例５６７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６７を得た。HRMS C35H36ClN5O5Sの計算値: 673.2126; 実測値 674.2205 (M+H).
実施例５６８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６８を得た。HRMS C34H35ClN4O5S2の計算値: 678.1737; 実測値 679.1808 (M+H).
実施例５６９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−オキサゾールを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５６９を得た。HRMS C33H34ClN5O6Sの計算値: 663.1918; 実測値 664.1997 (M+H).
実施例５７０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−クロロチオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）と、２−（５−クロロ−３−チエニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５７０を得た。HRMS C34H34Cl2N4O5S2の計算値: 712.1348; 実測値 713.1423 (M+H).
実施例５７１（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
３−ブロモチエノ［３，２−ｂ］チオフェン ７８２mg（３．６mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン ３．６２６ｇ（１４mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ０．７８３ｇ（１．０７mmol）及びＫＯＡｃ ２．１０２ｇ（２１．４mmol）を、ジオキサン ４mLに溶解した。混合物を６０℃に加熱し、さらなる変換が観察されなくなるまで、アルゴン雰囲気下、撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル−１，３，２−ジオキサボロランを与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.32 (s, 12H). HRMS C12H15BO2S2の計算値: 266.0607, 実測値: 267.0682 (M+H).
工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル−１，３，２−ジオキサボロランを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例５７１を得た。HRMS C36H35ClN4O5S3の計算値: 734.1458; 実測値 735.1531 (M+H).
実施例５７２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｂ及びＣと、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）をフェノール誘導体として使用して、実施例５７２を得た。HRMS C33H35ClN4O5Sの計算値: 634.2017; 実測値 635.2082 (M+H).
実施例５７３ （２Ｒ）−２−｛［６−（ブタ−１−イン−１−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５） ６２５mg（１．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２３５mg（０．０５mmol）及びＣｕＩ １９mg（０．１mmol）を、ＤＩＰＡ ４mLに溶解し、次にブタ−１−インを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを５０℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｂ及びＣと、（２Ｒ）−２−［６−ブタ−１−イニル−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルをフェノール誘導体として使用して、実施例５７３を得た。HRMS C34H37ClN4O5Sの計算値: 648.2173; 実測値 649.2251 (M+H).
実施例５７４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例５７５（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２） ２．１９５ｇ（５．０２mmol）を、乾燥ＴＨＦ ５０mLに溶解し、次にそれをアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド ５．２mL（１０．４mmol、ＴＨＦ中２M、ＥｔＰｈ、ヘキサン）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にドライアイス ５．００ｇを加え、混合物が室温に温まるにまかせ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。
工程Ｂ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 １．４４４ｇ（３．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ） ４４４mg（２．０mmol）及び炭酸セシウム ９８７mg（９．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール ３０mL中、７０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−｛［（２Ｒ）−１−エトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。
工程Ｃ：
５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−｛［（２Ｒ）−１−エトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］オキシ｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸 ６６９mg（１．０mmol）、ジメチルアミン １mL（２mmol、ＴＨＦ中２M）及びＤＩＰＡを、乾燥ＤＣＭ ５mLに溶解し、次にＰｙＢＯＰ ５２０mg（１．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（ジメチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを、一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｃに従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例５７４として回収した。HRMS C33H38ClN5O6Sの計算値: 667.2231; 実測値 668.2287 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例５７５として回収した。HRMS C33H38ClN5O6Sの計算値: 667.2231; 実測値 668.2280 (M+H).
実施例５７６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５，６−ジヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｂ） ４．２２ｇ（１０．０mmol）を、乾燥ＴＨＦ １６０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２M） ５mL（１０．０mmol）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次にアセトアルデヒド １．３２１ｇ（３０．０mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 1.44 (d, 3H).
工程Ｂ：
１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノール（６．１７mmol） ２．１ｇを、ジクロロメタン １００mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。次にデス−マーチンペルヨージナン ２．７５ｇ（６．４７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 2.80 (s, 3H).
工程Ｃ：
１−（４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン １．０２ｇ（３．０１mmol）を、ジクロロメタン ２５mLに溶解し、次にＤＡＳＴ ３．２２ｇ（２０．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 2.22 (t, 3H).
工程Ｄ：
４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ８８０mg（２．４４mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ） ８２１mg（３．６６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３１．５９ｇ（４．８８mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、ＤＭＳＯ ２．５mL中、５０℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル ９２０mg（１．６８mmol）及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ６７６mg（２．５２mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ ７mLに溶解し、次にテトラブチル水酸化アンモニウム ２．５２mL（２．５２mmol、水中１M）及びＡｔａＰｈｏｓ １１９mg（０．１６８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗中間体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物として（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.34 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
工程Ｆ：
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル １００mg（０．１７８mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ５１mg（０．３５５mmol）及びトリフェニルホスフィン ５３４mg（０．５３４mmol）を、乾燥トルエン ４mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １２３mg（０．５３４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、４５℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（１，１−ジフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
工程Ｇ：
工程Ｆで得た中間体を、メタノール ３mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １００mg（２．３８mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例５７６として回収した。HRMS C32H35ClF2N4O5Sの計算値: 660.1985; 実測値 661.2059 (M+H).
実施例５７７ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 １．３２６ｇ（実施例２０９）（２mmol）を、クロロホルム ２０mLに溶解し、次にＮＢＳ ５３４mg（３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、得られた混合物を０℃で撹拌した。次に混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５７７を得た。HRMS C34H34BrClN4O6Sの計算値: 740.1071; 実測値 741.1165 (M+H).
実施例５７８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−エチニルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７） ５２mg（０．０７mmol）、ブチル−ジメチル−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチニル］シラン ９６mg（０．３６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３１２０mg（０．３６mmol）及びＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ６mg（０．００８mmol）を、ジオキサン ０．８０mLと水 ０．２０mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を７０℃で撹拌した。反応物を、室温で水を用いてクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ ０．５０mLに溶解し、次にＴＢＡＦ ５０μL（ＴＨＦ中１M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５７８を得た。HRMS C36H35ClN4O6Sの計算値: 686.1966; 実測値 687.2039 (M+H).
実施例５７９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５） ２５０mg（０．４０mmol）、ＰＰｈ３ ３１５mg（１．２０mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２７６mg（１．２０mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １７３mg（１．２０mmol）を、乾燥トルエン １０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、室温でＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１） ３mL中で加水分解した。混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸を得た。
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 ７２mg（０．１０mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フラン−２−カルボニトリル ６６mg（０．３０mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ １８mg（０．０２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３９８mg（０．３０mmol）を、ＴＨＦ ０．７５mLと水 ０．２５mLの混合物に溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１０分間加熱した。粗反応混合物を、水で希釈し、２N ＨＣｌ溶液の添加によって、pHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５７９を得た。HRMS C35H34ClN5O6Sの計算値: 687.1918; 実測値 688.2001 (M+H).
実施例５８０ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボノイミドイル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７９） ２２２mg（０．０３２mmol）を、室温で、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１） ３mL中で加水分解した。減圧下で揮発物を蒸発させた後、多成分混合物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、生成物の一つとして実施例５８０を与えた。HRMS C36H38ClN5O7Sの計算値: 719.2180; 実測値 360.6152 (M+2H).
実施例５８１ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−カルバモイルフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７９）の加水分解を、実施例５８０に記載したように実施した。溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いた逆相クロマトグラフィーによる分離に続いて、多成分混合物の生成物の一つとして実施例５８１を得た。HRMS C35H36ClN5O7Sの計算値: 705.2024; 実測値 706.2105 (M+H)
実施例５８２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（ジメチルカルバモイル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１２） ９８４mg（２．２５mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ２．２５mL（ＴＨＦ中２M、４．５mmol）を−７８℃で加え、反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、次にクロロ（トリメチル）スタンナン ９mL（ＴＨＦ中１M、９mmol）を加え、−７８℃で２０分間撹拌し、次に反応混合物を、室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ ６０mLに溶解し、飽和ＮａＦ水溶液 ４０mLの添加に続いて、それを一晩撹拌して濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチル−スタンナンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.90 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.21 (br s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.14 (s, 9H). HRMS C23H30Cl2N4OSSnの計算値: 600.0539; 実測値 601.0584 (M+H).
工程Ｂ：
５−ブロモフラン−２−カルボン酸 １．９１ｇ（１０mmol）、ジメチルアミン １０mL（ＴＨＦ中２M、２０mmol）、ＰｙＢＯＰ ５．４２ｇ（１０．４mmol）及びＤＩＰＡ ３．５mL（２０mmol）を、乾燥ＤＣＭ ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、室温で撹拌した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミドを得た。MS: (M+H)+ = 218.2.
工程Ｃ：
［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−トリメチルスタンナン（工程Ａの生成物） ４００mg（０．６mmol）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミド（工程Ｂの生成物） ２９１mg（１．３mmol）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２１２mg（０．０３mmol）、ＣｕＩ １３mg（０．０６mmol）及びＰｈ３Ａｓ ２０mg（０．０６mmol）を、ＮＭＰ １mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、１００℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＦ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.97 (br s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.35 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). HRMS C27H29Cl2N5O3Sの計算値: 573.1368; 実測値 574.1463 (M+H).
工程Ｄ：
５−［４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−フラン−２−カルボキサミド ０．２５５ｇ（０．４mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ） ０．１３４ｇ（０．６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ０．３９１ｇ（１．２mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。プロパン−２−オール ３５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。水 １mL及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．３３６ｇ（８mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を５０℃で撹拌した。反応物を水で希釈し；２M ＨＣｌを使用して、pHを４〜５の間に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ジアステレオマーを、溶離液として２０mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより分離し；後から溶出したジアステレオマーを、実施例５８２として回収した。HRMS C37H40ClN5O7Sの計算値: 733.2337; 実測値 734.2450 (M+H).
実施例５８３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［５−（メトキシカルボニル）フラン−２−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シアノフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７９）の加水分解を、実施例５８０に記載したように実施した。溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを用いる逆相クロマトグラフィーによる分離に続いて、実施例５８３を、多成分混合物の生成物の一つとして得た。HRMS C36H37ClN4O8Sの計算値: 720.2021; 実測値 721.2104 (M+H).
実施例５８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−エテニルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７） ２７mg（０．０３６mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン ２８mg（０．１８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ２３mg（０．０７２mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ ３mg（０．００４mmol）を、ジオキサン ０．４０mLと水 ０．１０mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温で水を用いてクエンチし、２M ＨＣｌ溶液を使用してpHを５にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８４を得た。HRMS C36H37ClN4O6Sの計算値: 688.2122; 実測値 689.2178 (M+H).
実施例５８５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−シクロプロピルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７） ２８３mg（０．３８mmol）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ０．７０mL（３．８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３０．６２ｇ（１．９mmol）及びＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ２９mg（０．０４mmol）を、ジオキサン ４mLと水 １mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。反応物を室温で水を用いてクエンチし、２M ＨＣｌ溶液を使用してpHを６にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８５を得た。HRMS C37H39ClN4O6Sの計算値: 702.2279; 実測値 703.2337 (M+H).
実施例５８６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フェニルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−｛［６−（５−ブロモフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例５７７） ２００mg（０．２７mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン ２７５mg（１．３５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３４４０mg（１．３５mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ １９mg（０．０２７mmol）を、ジオキサン ３mLと水 ０．７５mLの混合物に溶解した。反応混合物を窒素下、７０℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水を用いてクエンチし、２M ＨＣｌ溶液を使用してpHを５にした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８６を得た。HRMS C40H39ClN4O6Sの計算値: 738.2279; 実測値 739.2358 (M+H).
実施例５８７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５） ５００mg（０．８０mmol）、ＰＰｈ３ ６３０mg（２．４０mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３５２mg（２．４０mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ３４６mg（２．４０mmol）を乾燥トルエン ２０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル ４４５mg（０．５９mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール ２６４mg（１．２０mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ １０６mg（０．１５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３３９１mg（１．２０mmol）を、ＴＨＦ ４．５mLと水 ４．５mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。粗反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル ７２mg（０．１０mmol）、ＰＰｈ３ ８０mg（０．３０mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ７０mg（０．３０mmol）及び４−ピリジルメタノール ３３mg（０．３０mmol）を、乾燥トルエン ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を室温で、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１） ３mL中で加水分解した。混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを６に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５８７を得た。HRMS C42H42ClN5O6Sの計算値: 779.2544; 実測値 390.6339 (M+2H).
実施例５８８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例５８７に関して記載した手順と同じ手順を使用し、工程Ｃにおいて４−ピリジルメタノールを２−（モルホリン−４−イル）エタノールに置き換えて、実施例５８８を得た。HRMS C42H48ClN5O7Sの計算値: 801.2963; 実測値 401.6554 (M+2H).
実施例５８９ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例５８７に関して記載した手順と同じ手順を使用し、工程Ｃにおいて４−ピリジルメタノールを２−メトキシエタノールに置き換えて、実施例５８９を得た。HRMS C39H43ClN4O7Sの計算値: 746.2541; 実測値 747.26 (M+H).
実施例５９０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（（２Ｓ又はＲ）−テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例５９１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（（２Ｒ又はＳ）−テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
ＥｔＯＨ ９０mL中の調製例６ｅ ５６５mg（１．００mmol）の溶液に、水酸化パラジウム担持炭（パールマン触媒２０ｗｔ．％）１２９８mgを加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、次にそれを水素でフラッシュし、水素雰囲気下（１０bar）、室温で４日間撹拌した。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−テトラヒドロフラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルジアステレオマーを与えた。先に溶出したジアステレオマーの1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.03-3.96 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
後から溶出したジアステレオマーの1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.26 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6,77 (td, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.36 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
工程Ｂ：
一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｂ及び工程Ｃを使用して、工程Ａにおいて先に溶出したジアステレオマーから出発して、実施例５９０を得た。HRMS C34H39ClN4O6Sの計算値:666.2279;実測値 667.2349(M+H)；工程Ａにおいて後から溶出したジアステレオマーから出発して、実施例５９１を得た。HRMS C34H39ClN4O6Sの計算値: 666.2279; 実測値 667.2315 (M+H).
実施例５９２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ） ６４９mg（２．０mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ） ５３８mg（２．４mmol）及び炭酸セシウム １．９５５ｇ（６．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール １０mL中、７０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次に水 １０mL、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ） ９４７mg（２．４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ １４１mg（０．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にブライン加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｃに従って加水分解し；先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例５９２として回収した。HRMS C32H37ClN4O5Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2255 (M+H).
実施例５９３ （２Ｓ）−２−［（（５Ｓａ）５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｄ） ６４９mg（２．０mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ｂｉ） ５３８mg（２．４mmol）及び炭酸セシウム １．９５５ｇ（６．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール １０mL中、７０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次に水 １０mL、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ） ９４７mg（２．４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ １４１mg（０．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にブライン加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩ）の工程Ｃに従って加水分解し；先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例５９２として回収した。HRMS C32H37ClN4O5Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2239 (M+H).
一般手順（ＸＶＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２８ａ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン２当量を、乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例５９４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
ＬｉＣｌ ０．８０１ｇ（１９mmol）をＮ２下、２５０℃で１０分間加熱した。次にそれを室温に冷まし、フラスコに、Ｍｇ ０．９１１ｇ（３８mmol）及び乾燥ＴＨＦ ３０mLを入れた。ＭｇをｉＢｕ２ＡｌＨ ０．１５mL（ＴＨＦ中１M、０．１５mmol）で１０分間活性化させ、次にそれを０℃に冷却し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメチル）ベンゼン ３．３１３ｇ（１５mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ４mL（２０mmol）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にCeliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度, [イオン]): 59 (21), 85 (20), 134 (24), 135 (100), 136 (28), 150 (30), 165 (24), 166 (43), 167 (95), 192 (20), 251 (44, [M+]).
工程Ｂ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３） ３．９４ｇ（７mmol）、２−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ２．１１ｇ（８．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ４．５６ｇ（１４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ ０．４９６ｇ（０．７mmol）を１００mL容量のフラスコ中に入れた。ジオキサン ４５mL及び水 １５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、７０℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。MS: (M+H) = 575.2.
工程Ｃ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ２．６１５ｇ（４．５mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ）） １．６１ｇ（５．５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ４．４０ｇ（１３．５mmol）を、１００mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール ５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、８０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを７とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS: (M+H) = 833.2.
工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル ２．３６ｇ（２８．３mmol）を、ＥｔＯＨ １５mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) =749.2.
工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル ０．３７５ｇ（０．５mmol）、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール ０．２１ｇ（１．５mmol）及びＰＰｈ３ ０．３９３ｇ（１．５mmol）を、乾燥トルエン １０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ０．３４５ｇ（１．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 871.2.
工程Ｆ：
工程Ｅの生成物を、ジオキサン−水（１：１） １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．２１ｇ（５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例５９４として回収した。HRMS C43H44ClFN6O7Sの計算値: 842.2665; 実測値 422.1408 (M+2H).
実施例５９５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２８ａ） ３１６mg（０．３７５mmol）を、ジオキサン−水 １：１ １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １５７mg（３．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例５９５を得た。HRMS C41H40ClFN6O7Sの計算値: 814.2352; 実測値 408.1254 (M+2H).
実施例５９６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−フルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩａ）と、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例５９６を得た。HRMS C47H51ClFN7O8Sの計算値: 927.3192; 実測値 464.6657 (M+2H).
実施例５９７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩａ）と、エチレングリコールを適切なアルコールとして使用して、実施例５９７を得た。HRMS C43H44ClFN6O8Sの計算値: 858.2614; 実測値 430.1402 (M+2H).
実施例５９８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩａ）と、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例５９８を得た。HRMS C44H46ClFN6O8Sの計算値: 872.277; 実測値 437.1468 (M+2H).
実施例５９９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ） ３．７５４ｇ（１０．０mmol）、３−メトキシプロパ−１−イン １１９８mg（１７．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ７０２mg（１．０mmol）、ＣｕＩ ２８８mg（２．０mmol）及びＴＥＡ ２．８mL（２０mmol）を、ＴＨＦ ５０mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
工程Ｂ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン ２．０７ｇ（６．５１７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｂ−（Ｒ）） ２．１１ｇ（７．１７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６．５８ｇ（２０mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール ７０mLを加え、混合物を窒素下、６５℃で撹拌した。さらなる変換が観察されなくなるまで、それを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。MS: (M+H) = 575.0.
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ２．６ｇ（９．６８mmol）をＴＨＦ ２１mLに溶解し、次に水 ７mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３５．２４ｇ（１６．０８mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ ４３１mg（０．６１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６５℃で撹拌した。次にそれをジクロロメタン及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 637.2.
工程Ｄ：
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル ２．７６５ｇ（４．３４mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール １．３ｇ（９．０mmol）及びトリフェニルホスフィン ２．６２３ｇ（１０．０mmol）を、乾燥トルエン ４０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２．３０３ｇ（１０．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 763.2.
工程Ｅ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル ３．５９ｇ（４．３mmol）及びSelcat Q6 ４５８mgを、メタノール ５０mLに溶解し、次にtert−ブチルアミンボラン １．８７ｇ（２１．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それをCeliteのプラグを通して濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得、それをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。MS: (M+H) = 767.2.
工程Ｆ：
工程Ｅの生成物を、ＥｔＯＨ ２０mLに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を減圧下で蒸発させ、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアートをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H) = 683.2.
工程Ｇ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル ４７９mg（０．７mmol）、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール ２８０mg（２．０mmol）及びトリフェニルホスフィン ５２５mg（２．０mmol）を、乾燥トルエン １０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ４６１mg（２．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｈ：
工程Ｇの生成物を、ジオキサン−水（１：１） ３０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２５０mg（５．９５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例５９９として回収した。HRMS C39H45ClN6O7Sの計算値: 776.2759; 実測値 777.2796 (M+H).
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ） １当量、適切なボロン酸誘導体 ２当量及びＣｓ２ＣＯ３ ２．５当量を、ＴＨＦ−水（１：１）に溶解し（調製例２６ｃについては０．１M）、次にＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ０．１当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製してジアステレオ異性体を分離した。
実施例６００ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−シアノフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−シアノフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６００として回収した。HRMS C44H46ClN7O5Sの計算値: 819.2970; 実測値 410.6565 (M+2H).
実施例６０１ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−エチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−エチルフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０１として回収した。HRMS C45H51ClN6O5Sの計算値: 822.3330; 実測値 412.1729 (M+2H).
実施例６０２ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０２として回収した。HRMS C43H47ClN6O6Sの計算値: 810.2966; 実測値 406.1541 (M+2H).
実施例６０３ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−メトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０３として回収した。HRMS C44H49ClN6O6Sの計算値: 824.3123; 実測値 413.1648 (M+2H).
実施例６０４ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−エトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（４−エトキシフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０４として回収した。HRMS C45H51ClN6O6Sの計算値: 838.3279; 実測値 420.1700 (M+2H).
実施例６０５ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［６−（６’−クロロ−２，３’−ビピリジン−５−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
及び
実施例６０６ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−クロロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例６０６を、２番目に溶出したジアステレオ異性体として回収した。HRMS C42H45Cl2N7O5Sの計算値:829.2580; 実測値415.6359(M+2H)。鈴木カップリングでの過剰反応も観察され、この副生成物の後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０５として回収した。HRMS C47H48Cl2N8O5Sの計算値: 906.2845; 実測値 454.1481 (M+2H).
実施例６０７ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０７として回収した。HRMS C42H45ClFN7O5Sの計算値: 813.2875; 実測値 407.6496 (M+2H).
実施例６０８ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０８として回収した。HRMS C43H48ClN7O6Sの計算値: 825.3075; 実測値 413.6608 (M+2H).
実施例６０９ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、３−ピリジルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６０９として回収した。HRMS C42H46ClN7O5Sの計算値: 795.2970; 実測値 398.6572 (M+2H).
実施例６１０ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールを適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１０として回収した。HRMS C41H47ClN8O5Sの計算値: 798.3079; 実測値 400.1599 (M+2H).
実施例６１１ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ） ４３７mg（０．５mmol）、エチニル（トリメチル）シラン １３９μL（１．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ３５mg（０．０５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ） １９mg（０．１mmol）を、ＤＩＰＡ ５mLに溶解し、次に、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＴＢＡＦ ６００μL（０．６mmol、ＴＨＦ中１M）を加え、それを３０分間撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−エチニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１１として回収した。HRMS C39H43ClN6O5Sの計算値: 742.2704; 実測値 743.2789 (M+H).
実施例６１２ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［６−（ブタ−１−イン−１−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ） ４３７mg（０．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ３５mg（０．０５mmol）及びヨウ化銅（Ｉ） １９mg（０．１mmol）をＤＩＰＡ ５mLに溶解し、次にブタ−１−インを反応混合物中に泡立て入れ、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを６０℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［６−ブタ−１−イニル−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
得られた中間体を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１２として回収した。HRMS C41H47ClN6O5Sの計算値: 770.3017; 実測値 386.1594 (M+2H).
実施例６１３ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ） ４３７mg（０．５mmol）、３−メトキシプロパ−１−イン ７０mg（１．０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ３５mg（０．０５mmol）及びＣｕＩ １９mg（０．１mmol）を、ＤＩＰＡ ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、６０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１３として回収した。HRMS C41H47ClN6O6Sの計算値: 786.2966; 実測値 787.3040 (M+H).
実施例６１４ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−シアノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ） ４３７mg（０．５mmol）及びＣｕＣＮ ２２４mg（２．５mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥ＤＭＦ ５mL中、１００℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−シアノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
得られた中間体を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１４として回収した。HRMS C38H42ClN7O5Sの計算値: 743.2657; 実測値 372.6390 (M+2H).
実施例６１５ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例２６ｃ） ４３７mg（０．７５mmol）、１，１０−フェナントロリン ２８．２mg（０．１５６mmol），ヨウ化銅（Ｉ） ２９．７mg（０．１５６mmol）、フッ化カリウム １３０mg（２．２３mmol）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン ３３０μL（２．２３mmol）及びホウ酸トリメチル ２５０μL（２．２３mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ ５mLに溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次にブライン加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１５として回収した。HRMS C38H42ClF3N6O5Sの計算値: 786.2578; 実測値 394.1372 (M+2H).
実施例６１６ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０２の工程Ａを参照のこと） ４２０mg（０．５mmol）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール １８２μL（１．５mmol）及びトリフェニルホスフィン ３９３mg（３．０mmol）を乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２６１mg（３．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。次に揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１６として回収した。HRMS C49H58ClN7O7Sの計算値: 923.3807; 実測値 462.6977 (M+2H).
実施例６１７ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
エチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸（実施例６１３）３５０mg（０．４３mmol）及びSelcat Q6 ４６mgを、メタノール ５mLに溶解し、次にtert−ブチルアミンボラン １８７mg（２．２mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物を、Celiteを通して濾過し、次に濾液をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６１７を得た。HRMS C41H51ClN6O6Sの計算値: 790.3279; 実測値 791.3329 (M+H).
実施例６１８ （２Ｒ）−２−｛［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＶＩＩＩａ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを適切なボロン酸誘導体として使用して；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１８として回収した。HRMS C42H47ClN8O5Sの計算値: 810.3079; 実測値 811.3129 (M+H).
実施例６１９ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａを参照のこと） ２５０mg（０．２９mmol）及びモルホリン ２５８μL（２．９０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中で、１５０℃で加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−モルホリノ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６１９として回収した。HRMS C46H53ClN8O6Sの計算値: 880.3497; 実測値 441.1825 (M+2H).
実施例６２０ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａを参照のこと） ３００mg（０．３５mmol）及び２−メトキシエタンアミン ２５８μL（３．５０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、マイクロ波反応器中、１５０℃で加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−メトキシエチルアミノ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６２０として回収した。HRMS C45H53ClN8O6Sの計算値: 868.3497; 実測値 435.1839 (M+2H).
実施例６２１ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛６−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａ） ２６０mg（０．３１mmol）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール ４０５mg（３．１０mmol）及び炭酸セシウム ２９３mg（０．９３mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tert−ブタノール １０mL中、６０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−モルホリノエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６２１として回収した。HRMS C48H57ClN8O7Sの計算値: 924.3759; 実測値 463.1961 (M+2H).
実施例６２２ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（実施例６０７の工程Ａを参照のこと） ２００mg（０．２４mmol）、２−メトキシエタノール ５６μL（０．７２mmol）及び炭酸セシウム ２３２mg（０．７２mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tert−ブタノール ５mL中、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−３−［２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順（ＸＶＩＩＩａ）の工程Ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６２２として回収した。HRMS C45H52ClN7O7Sの計算値: 869.3337; 実測値 435.6737 (M+2H).
一般手順（ＸＸａ）
適切な酸を、１％ 濃硫酸（1% cc. sulfuric acid）を含有するエタノール（２０mL／ｇ）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。水を混合物に加え、それをＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例６２３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１８２から出発して、実施例６２３を得た。HRMS C42H46ClFN6O6Sの計算値: 816.2872; 実測値 409.1516 (M+2H)
実施例６２４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例７１から出発して、実施例６２４を得た。HRMS C44H48ClFN6O5Sの計算値: 826.3079; 実測値 414.1627 (M+2H)
実施例６２５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１７６から出発して、実施例６２５を得た。HRMS C41H42ClFN6O7Sの計算値: 816.2508; 実測値 817.2629 (M+H)
実施例６２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例５４から出発して、実施例６２６を得た。HRMS C43H44ClFN6O6Sの計算値: 826.2716; 実測値 414.1440 (M+2H)
実施例６２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例２０９から出発して、実施例６２７を得た。HRMS C36H39ClN4O6Sの計算値: 690.2279; 実測値 691.2347 (M+H)
実施例６２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例２から出発して、実施例６２８を得た。HRMS C42H46ClFN4O6Sの計算値: 788.2811; 実測値 789.2875 (M+H)
実施例６２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例６４８から出発して、実施例６２９を得た。HRMS C41H43ClFN3O7Sの計算値: 775.2494; 実測値 776.2560 (M+H)
実施例６３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１２６から出発して、実施例６３０を得た。HRMS C39H41ClFN3O6Sの計算値: 733.2389; 実測値 734.2469 (M+H)
実施例６３１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例９１から出発して、実施例６３１を得た。HRMS C42H42ClFN6O5Sの計算値: 796.2610; 実測値 797.2695 (M+H)
実施例６３２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１４８から出発して、実施例６３２を得た。HRMS C41H39ClFN5O6Sの計算値: 783.2294; 実測値 784.2387 (M+H)
実施例６３３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例５６８から出発して、実施例６３３を得た。HRMS C36H39ClN4O5S2の計算値: 706.2050; 実測値 707.2111 (M+H)
実施例６３４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１２７から出発して、実施例６３４を得た。HRMS C36H34ClF4N3O5Sの計算値: 731.1844; 実測値 732.1929 (M+H)
実施例６３５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例３から出発して、実施例６３５を得た。HRMS C39H39ClF4N4O5Sの計算値: 786.2266; 実測値 787.2334 (M+H)
実施例６３６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例７１５から出発して、実施例６３６を得た。HRMS C29H25ClN2O5S2の計算値: 580.0893; 実測値 581.0953 (M+H)
実施例６３７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例６５７から出発して、実施例６３７を得た。HRMS C38H36ClF4N3O6Sの計算値: 773.1949; 実測値 774.2023 (M+H)
実施例６３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例５８から出発して、実施例６３８を得た。HRMS C44H43ClF4N6O6Sの計算値: 894.2589; 実測値 895.2688 (M+H)
実施例６３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例３０から出発して、実施例６３９を得た。HRMS C49H48ClFN6O6Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1594 (M+2H)
実施例６４０ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１） ６９mg（０．１０mmol）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール ２０mg（０．１５mmol）、トリエチルアミン ０．０２８mL（０．２０mmol）及びＰｙＢＯＰ ７８mg（０．１５mmol）を、ＤＣＭ ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４０を得た。HRMS C45H44ClFN4O5Sの計算値: 806.2705; 実測値 807.2820 (M+H)
実施例６４１ ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１） ６９mg（０．１０mmol）、トリフルオロエタノール ０．０１１mL（０．１５mmol）、トリエチルアミン ０．０２８mL（０．２０mmol）及びＰｙＢＯＰ ７８mg（０．１５mmol）をＤＣＭ ３mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４１を得た。HRMS C38H37ClF4N4O5Sの計算値: 772.2109; 実測値 773.2188 (M+H)
実施例６４２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）を使用し、実施例１から出発して、実施例６４２を得た。HRMS C38H40ClFN4O5Sの計算値: 718.2392; 実測値 719.2475 (M+H)
実施例６４３ ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１） ６９mg（０．１０mmol）、クロロメチル２，２−ジメチルプロパノアート １５mg（０．１０mmol）、ヨウ化ナトリウム ３０mg（０．２０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６５mg（０．２０mmol）を、ＤＭＦ １mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４３を得た。HRMS C42H46ClFN4O7Sの計算値: 804.2760; 実測値 805.2822 (M+H)
実施例６４４ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例１） ６９mg（０．１０mmol）、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン １５mg（０．１０mmol）、ヨウ化ナトリウム ３０mg（０．２０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６５mg（０．２０mmol）をＤＭＦ １mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用して分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６４４を得た。HRMS C41H40N4O8FSClの計算値: 802.2239; 実測値 803.2298 (M+H)
一般手順（ＸＸＩａ）
工程Ａ：
フェノール誘導体 １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物をジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＩｂ）
エステル １当量をジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。必要であれば、粗生成物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例６４５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（４−｛２−［４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、２−［４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−イル］エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６４５を得た。HRMS C43H49ClFN5O6Sの計算値: 817.3076; 実測値 818.3129 (M+H).
実施例６４６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−ブロモ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ） ５３１mg（１．００mmol）、［２−ブロモ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−トリイソプロピル−シラン（調製例５ｏ） ５９８mg（１．２７mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン ８mL及び水 ２mLに溶解した。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１５分間加熱した。次にＴＢＡＦ １．２mL（ＴＨＦ中１M、１．２０mmol）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌでpH４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、後から溶出したジアステレオ異性体を、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルとして回収した。
工程Ｂ：
一般手順（ＸＸＩａ）において、工程Ａの生成物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６４６を得た。HRMS C36H36BrFN4O5Sの計算値: 734.1574; 実測値 735.1637 (M+H).
実施例６４７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ） ２６６mg（０．５０mmol）、１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｐ） ２９８mg（０．７０mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ３５mg（０．０５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ４８９mg（１．５０mmol）を、ジオキサン ４mL及び水１mLに溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で８分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、一般手順２１ｂに従って加水分解し、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６４７として回収した。HRMS C35H33Cl2FN4O5Sの計算値: 710.1533; 実測値 711.1604 (M+H).
実施例６４８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６４８を得た。HRMS C39H39ClFN3O7Sの計算値: 747.2181; 実測値 748.2237 (M+H).
実施例６４９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸（ジアステレオ異性体の混合物）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、（１−メチルピロリジン−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６４９を得た。HRMS C39H39ClFN3O6Sの計算値: 731.2232; 実測値 732.2297 (M+H).
実施例６５０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（３Ｒ又はＳ）−１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｒ）をフェノールとして、１−メチルピペリジン−３−オールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５０を単一ジアステレオ異性体として得た（１−メチルピペリジン−３−イル部分の絶対配置は決定されなかった）。HRMS C39H39ClFN3O6Sの計算値: 731.2232; 実測値 732.2319 (M+H).
実施例６５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｊ）をフェノールとして、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５１を、後から溶出したジアステレオ異性体として得た。HRMS C40H39ClFN7O6Sの計算値: 799.2355; 実測値 400.6259 (M+2H).
実施例６５２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−［５−クロロ−４−メチル−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−ピリジル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｊ）をフェノールとして、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５２を後から溶出したジアステレオ異性体として得た。HRMS C40H41ClFN7O5Sの計算値: 785.2562; 実測値 393.6355 (M+2H).
実施例６５３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６５４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ） ５３１mg（１．００mmol）、１−［３−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｒ） ３９３mg（１．００mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン ８mL及び水 ２mLに溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で７分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ｂの生成物を、一般手順２１ｂに従って加水分解した。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例６５４として回収した。HRMS C37H38ClFN4O4Sの計算値: 688.2286; 実測値 689.2396 (M+H).
後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６５３として回収した。HRMS C37H38ClFN4O4Sの計算値: 688.2286; 実測値 689.2358 (M+H).
実施例６５５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ａ） １．００ｇ（１．４１mmol）及びＴＥＡ ５９４μL（４．２５mmol）を、乾燥ＤＣＭ １０mLに溶解し、次にトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホナート ４７７μL（２．００mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、残留物を乾燥ＤＭＳＯ １０mLに溶解した。ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ １５６mg（０．２１mmol），ヨウ化銅（Ｉ） ８１mg（０．４２mmol）、３−メトキシプロパ−１−イン １．１７mL（１４．２mmol）及びＫ３ＰＯ４ ９０３mg（３．００mmol）を加え、混合物を窒素下、８０℃で８時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロパン酸エチル ３２６mg（０．４３mmol）及びSelcat Q6 ４６mgをメタノール ５mLに溶解し、次にtert−ブチルアミンボラン １８７mg（２．２mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。混合物をCeliteを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、一般手順（ＸＸＩｂ）に従って加水分解して、実施例６５５を与えた。HRMS C39H42ClFN4O5Sの計算値: 732.2548; 実測値 733.2614 (M+H).
実施例６５６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル］プロパン酸エチル（実施例６５５の工程Ａを参照のこと）を、一般手順（ＸＸＩｂ）に従って加水分解して、実施例６５６を与えた。HRMS C39H38ClFN4O5Sの計算値: 728.2235; 実測値 729.2301 (M+H).
実施例６５７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｓ）をフェノールとして、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６５７を２番目に溶出したジアステレオ異性体として得た。HRMS C36H32ClF4N3O6Sの計算値: 745.1636; 実測値 746.1686 (M+H).
実施例６５８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（２Ｓ又はＲ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸（単一ジアステレオ異性体）
及び
実施例６５９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［（（２Ｒ又はＳ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸（単一ジアステレオ異性体）
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｓ）をフェノールとして、１−メチルピペリジン−３−オールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、光延カップリングの間に転位が観察された。実施例６５８及び実施例６５９を、測定されなかった１−メチルピロリジン−２−イル部分の絶対配置の点で異なる、３番目及び４番目に溶出したジアステレオ異性体として単離した。実施例６５８ HRMS C36H32ClF4N3O5Sの計算値: 729.1687; 実測値 730.1762 (M+H)及び730.1716 (M+H)。実施例６５９ HRMS C36H32ClF4N3O5Sの計算値: 729.1687; 実測値 730.1716 (M+H).
実施例６６０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ａｎ）を適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６０を得た。HRMS C36H31ClFN5O5Sの計算値: 699.1718; 実測値 700.１８０５ （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６６１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６１を得た。HRMS C36H36ClFN4O5Sの計算値: 690.2079; 実測値 691.2141 (M+H).
実施例６６２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６２を得た。HRMS C33H31ClFN3O5Sの計算値: 635.1657; 実測値 636.1770 (M+H).
実施例６６３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｌ）をフェノールとして、｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール（調製例９ｄｊ）を適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩａ）を使用して、実施例６６３を得た。HRMS C37H35ClFN5O5Sの計算値: 715.2031; 実測値 716.2157 (M+H).
実施例６６４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６６５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｎ） ５３１mg（１．００mmol）、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｍ） ３８０mg（１．３３mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６５２mg（２．００mmol）を、ジオキサン ８mL及び水 ２mLに溶解した。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。
工程Ｂ：
一般手順（ＸＸＩａ）において工程Ａの生成物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例６６５として回収した。HRMS C36H35ClF2N4O5Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2042 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６６４として回収した。HRMS C36H35ClF2N4O5Sの計算値: 708.1985; 実測値 709.2037 (M+H).
一般手順（ＸＸＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｄ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、エタノールに溶解し（５mL／mmol）、次にＨＣｌ（エタノール中１．２５M）を加え（５mL／mmol）、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。エタノールの大部分を減圧下で蒸発させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物 １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、乾燥トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物を、ジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例６６６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ） ２５１mg（０．６６８mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｋ） ２７０mg（０．８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ８７１mg（２．６７mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール ７mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ４２０mg（０．６２mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ３６０mg（１．８６mmol）、炭酸セシウム ６０６mg（１．８６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ７４mg（０．１２４mmol）をフラスコ中に入れた。１，４−ジオキサン ８mL及び水 ２mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン下、４０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)=615.0.
工程Ｃ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル １８９mg（０．３mmol）及び２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン １４６mg（０．６mmol）を１，４−ジオキサン ２．５mLに溶解し、次に水 ０．６mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１９５mg（０．６mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ ２１mg（０．０２１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物を、ジオキサン−水（１：１） ４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １２６mg（３．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、実施例６６６を得た。HRMS C33H33ClN4O5Sの計算値: 632.1860; 実測値 633.1962 (M+H)
実施例６６７ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ） ２６０mg（０．６９mmol）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ｂｏ） ２８０mg（０．８３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ８９９mg（２．７６mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール ７mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を６０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ４２０mg（０．６２mmol）、２−（２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ３６０mg（１．８６mmol）、炭酸セシウム ６０６mg（１．８６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ７４mg（０．１２４mmol）をフラスコ中に入れた。１，４−ジオキサン ８mL及び水 ２mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン下、４０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。MS:(M+H)=615.0.
工程Ｃ：
（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル １８９mg（０．３mmol）及び２−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン １４６mg（０．６mmol）を、１，４−ジオキサン ２．５mLに溶解し、次に水 ０．６mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３１９５mg（０．６mmol）を加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ ２１mg（０．０２１mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物をジオキサン−水（１：１） ４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １２６mg（３．０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を回収して、実施例６６７を得た。HRMS C33H33ClN4O5Sの計算値: 632.1860; 実測値 633.1959 (M+H)
実施例６６８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａにおいて２−（ジメチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６６８を得た。HRMS C35H34ClN5O6Sの計算値: 687.1918; 実測値 688.1996 (M+H)
実施例６６９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６６９を得た。HRMS C37H41ClN4O7Sの計算値: 720.2384; 実測値 721.2455 (M+H)
実施例６７０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６７０を得た。HRMS C40H41ClN6O7Sの計算値: 784.2446; 実測値 393.1312 (M+2H)
実施例６７１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６７１を得た。HRMS C38H43ClN4O7Sの計算値: 734.2541; 実測値 735.2639 (M+H)
実施例６７２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａにおいて２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして、工程Ｃにおいて（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＩａ）を使用して、実施例６７２を得た。HRMS C41H43ClN6O7Sの計算値: 798.2602; 実測値 799.2644 (M+H)
実施例６７３ （２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［２，３−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｄ） ５７４mg（１．０mmol）、１−［２−［２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｓ） ５６２mg（１．５mmol）、ＡｔａＰｈｏｓ ７１mg（０．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３６５２mg（２．０mmol）を、ＴＨＦ ５mLと水 ５mLの混合物に溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物をエタノール ５mLに溶解し、次にＨＣｌ溶液 ２０mL（エタノール中１．２５M）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加え、それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。MS: (M+H) = 641.4.
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ＤＭＦ ５mLに溶解し、Ｋ２ＣＯ３ ２７６mg（２．００mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ２３２mg（１．００mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。それをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物をジオキサン−水（１：１） １２mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ３００mg（７．１４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６７３として回収した。HRMS C36H37F3N4O6Sの計算値: 710.2386; 実測値 711.2442 (M+H)
実施例６７４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｃ） ４８８mg（１．３mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（ethyl ethyl (2R)-2-hydroxy-3-[2-(2-pyridylmethoxy)phenyl]propanoate）（調製例３ｂｎ） ４７１mg（１．５６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ １．２７ｇ（３．９mmol）をフラスコ中に入れた。tert−ブタノール ２０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを８とし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物及び２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ８３．２７mg（０．３１mmol）を、ＴＨＦ ２mLに溶解し、次に水 ２mLに溶解したＣｓ２ＣＯ３（０．７８mmol） ２５２mgを加え、続いてＡｔａＰｈｏｓ １８mg（０．０３mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。それを酢酸エチル及びブラインで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。MS: (M+H) = 641.4.
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水（１：１） ４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ５９mg（１．４mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＭｅＣＮ及び２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液を使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６７４として回収した。HRMS C32H24ClN3O6Sの計算値: 613.1074; 実測値 614.1152 (M+H).
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）
ＭｅＯＨ中の適切なエステル １当量（２４mL／mmol）に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２８当量（５．９６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例６７５ （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｂ）が実施例６７５を与えた。HRMS C25H21ClN2O6Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.0869 (M+H)
実施例６７６ （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｉ）が実施例６７６を与えた。HRMS C25H21ClN2O6Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.0877 (M+H)
実施例６７７ （２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ｊ）が実施例６７７を与えた。HRMS C25H21ClN2O6Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.089 (M+H)
実施例６７８ （２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＩＩａ）において（２Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−プロパン酸エチル（調製例１７ａ）が、実施例６７８を与えた。HRMS C25H21ClN2O6Sの計算値: 512.0809; 実測値 513.0868 (M+H)
実施例６７９ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６８０ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｓ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｒ） ０．６１ｇ（１．１９mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ０．４８０ｇ（１．７９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．２１８ｇ（０．２４mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ０．１７１ｇ（０．４８mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液 １．７９mL（１．７９mmol、水中１M）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ ７mLを、マイクロ波反応器中でアルゴン下、１１０℃で１０分間撹拌しながら加熱した。２M ＨＣｌで混合物のpHを６にし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H)+ = 527.2.
工程Ｂ：
ＴＨＦ−水（１：１） ６mLに溶解した工程Ａの生成物 ０．５２９ｇ（１．０mmol）に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．２５０ｇ（５．９６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８０を先に溶出した生成物として［HRMS C25H23ClN2O5Sの計算値: 498.1016; 実測値 499.1079 (M+H)］、実施例６７９を後から溶出した生成物として得た［HRMS C25H23ClN2O5Sの計算値: 498.1016; 実測値 499.1097 (M+H)］。
実施例６８１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６８２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−（６−エチル−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｑ） ０．５０ｇ（０．９８mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ０．３９３ｇ（１．４６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．１７９ｇ（０．２mmol）、ｎＢｕＰＡｄ２ ０．１４０ｇ（０．３９mmol）、Ｂｕ４ＮＯＨ溶液 １．４６mL（１．４６mmol、水中１M）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ ５mLを、マイクロ波反応器中、１１０℃で１０分間撹拌しながら窒素下、加熱した。２M ＨＣｌで混合物のpHを６にし、次にそれをＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルをジアステレオマーの混合物として得た。MS: (M+H)+ = 527.2.
工程Ｂ：
ＴＨＦ−水（１：１） ６mLに溶解した工程Ａの生成物 ０．４５４ｇ（０．８６mmol）に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．２５０ｇ（５．９６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として０．１％ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８２を先に溶出した生成物として［HRMS C25H23ClN2O5Sの計算値:498.1016;実測値499.1091(M+H)+］及び実施例６８１を後から溶出した生成物として［HRMS C25H23ClN2O5Sの計算値: 498.1016; 実測値 499.1074 (M+H)+］得た。
実施例６８３ （２Ｓ）−２−［（５Ｒａ）−（５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例６７９） ０．２ｇ（０．４mmol）を、乾燥メタノール ２mLに溶解し、濃硫酸 ２０μLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次に混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチルを与えて、それをさらなる精製をせずに使用した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 ０．２３２ｇ（０．４５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ０．１３ｇ（０．９mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ０．２０８ｇ（０．９mmol）及び樹脂に結合したトリフェニルホスフィン ０．３０１ｇ（３mmol／ｇ、０．９mmol）の混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥トルエン ３mL中、５０℃で撹拌した。次に混合物をCeliteパッドを通して濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール ４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．１０８ｇ（２．５７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８３を得た。HRMS C32H37ClN4O5Sの計算値: 624.2173; 実測値 625.2253 (M+H)+.
一般手順（ＸＸＩＶａ）
工程Ａ：
フェノール誘導体 １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
得られた中間体を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した
実施例６８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＶａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）をフェノールとして、２−ピペラジン−１−イルエタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６８４を得た。HRMS C32H33ClN4O5Sの計算値: 620.1860; 実測値 621.1944 (M+H).
実施例６８５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＩＶａ）と、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｌ）をフェノールとして、２−（モルホリン−４−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例６８５を得た。HRMS C32H32ClN3O6Sの計算値: 621.1700; 実測値 622.1776 (M+H).
実施例６８６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例６８７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−（５−ヨード−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例４ｋ） ５２２mg（１．００mmol）、２−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ｇ） ３７８mg（１．５０mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ４８９mg（１．５０mmol）を、ジオキサン ８mL及び水 ２mLに溶解した。混合物を、マイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。反応物をブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物を与えた。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物をフェノールとして、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして用いた一般手順（ＸＸＩＶａ）を使用して、実施例６８６及び実施例６８７を得た。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例６８６として回収した。HRMS C33H35FN4O5Sの計算値: 618.2312; 実測値 619.2398 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６８７として回収した。HRMS C33H35FN4O5Sの計算値: 618.2312; 実測値 619.2396 (M+H).
実施例６８８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｑ） ６６７mg（１．００mmol）、２−（モルホリン−４−イル）エタノール ２６２mg（２．００mmol）及びＰＰｈ３５２５mg（２．００mmol）を、乾燥トルエン ５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ４６１mg（２．００mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ＨＣｌ ３５mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）に溶解し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物（２３２mg、０．３４mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解し、Ｋ２ＣＯ３１３８mg（１．０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル ７７mg（１．０mmol）を加えた。混合物を窒素下、室温で７時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られたエステルを、ジオキサン−水（１：１） ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １４２mg（３．４０mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮｓを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例６８８を与えた。HRMS C34H30ClF4N3O7Sの計算値: 735.1429; 実測値 736.1469 (M+H)
実施例６８９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例６ｃ）から出発し、実施例６８８に関して記載した工程と同じ工程を使用して、実施例６８９を与えた。HRMS C34H30ClF4N3O7Sの計算値: 735.1429; 実測値 736.1501 (M+H).
実施例６９０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１３） ２．８１６ｇ（５．００mmol）、（２Ｒ）−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ｂｆ） １．６３４ｇ（６．００mmol）及びＣｓ２ＣＯ３４．８８ｇ（１５．０mmol）を、５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール １５mLを加え、混合物をＮ２下、３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌでpHを７とし、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルをジアステレオ異性体の混合物として得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 １．０７５ｇ（１．３５mmol）、２−（５−フルオロ−２−フリル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ０．８５６ｇ（４．０４mmol）、炭酸セシウム ０．８８０ｇ（２．７０mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（[1,1’-bis(diphenylphoshino)ferrocene]dichloropalladium(II)） ９９mg（０．１３５mmol）を、ジオキサン １２mL及び水 ３mLに溶解し、混合物をマイクロ波反応器中でアルゴン下、１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを得た。HRMS C37H39ClF2N4O7Sの計算値: 756.2196044; 実測値 757.2255 (M+H).
工程Ｃ：
メタノール １０mL中の工程Ａの生成物 ３５０mg（０．４６２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２００mg（４．７７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例６９０として回収した。HRMS C35H35ClF2N4O7Sの計算値: 728.1883; 実測値 729.1955 (M+H)
実施例６９１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［４−フルオロ−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
ＨＣｌ ３５mL（ＥｔＯＨ中１．２５M）を、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル ３９６mg（０．５２２mmol、実施例６９０の工程Ｂの生成物）に加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。HRMS C35H35ClF2N4O6Sの計算値: 712.1933897; 実測値 713.2005 (M+H).
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 ２００mg（０．２８１mmol）、ピラジン−２−イルメタノール ６１．８mg（０．５６２mmol）及びＰＰｈ３１４７mg（０．５６２mmol）を、乾燥トルエン ２mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（０．５６２mmol） １２９mgを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ジオキサン−水（１：１） ４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０９mg（２．６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例６９１として回収した。HRMS C38H35ClF2N6O6Sの計算値: 776.1995; 実測値 777.209 (M+H)
実施例６９２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（５−フルオロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル ２００mg（実施例６９１の工程Ａ、０．２８１mmol）、メタノール ２２．７μL（０．５６２mmol）及びＰＰｈ３ １４７mg（０．５６２mmol）を、乾燥トルエン ２mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １２９mg（０．５６２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水（１：１） ４mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０９mg（２．６０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例６９２として回収した。HRMS C34H33ClF2N4O6Sの計算値: 698.1777; 実測値 699.1846 (M+H)
実施例６９３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２６ｂ） ２．８８ｇ（４mmol）、［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｄｕ） １．８０ｇ（１０mmol）及びＰＰｈ３２．６２ｇを、乾燥トルエンに溶解し（調製例２６ｂについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２．３０ｇを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で撹拌した。適切な変換に達した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗エステルを、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 １．３５ｇ（１．５mmol）、（６−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸 ２５４mg（１．８mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ １１０mg（０．１５mmol）及び炭酸セシウム １．５９ｇ（４．５mmol）を、ＴＨＦ−水（１：１） １０mLに溶解した。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物 ２５０mg（０．２９mmol）を、ジオキサン−水 ３mL（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １２２mg（２．９mmol、１０当量）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９３として回収した。HRMS C40H38ClF4N7O5Sの計算値: 839.2280; 実測値 840.2366 (M+H)
実施例６９４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（実施例６９３の工程Ｂの生成物） ４１６mg（０．４８mmol）、２−メトキシエタノール １１２μL（１．４４mmol）及び炭酸セシウム ４６４mg（１．４４mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tert−ブタノール ５mL中、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、実施例６９３の工程Ｃに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９４として回収した。HRMS C43H45ClF3N7O7Sの計算値: 895.2742; 実測値 896.2801 (M+H)
実施例６９５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−フルオロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（実施例６９３の工程Ｂの生成物） ４３４mg（０．５０mmol）、２，２，２−トリフルオロエタノール ５１０μL（７．０mmol）及び炭酸セシウム ４８９mg（１．５mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥ｔＢｕＯＨ ５mL中、７０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、実施例６９３の工程Ｃに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９５として回収した。HRMS C42H40ClF6N7O6Sの計算値: 919.2353; 実測値 920.2414 (M+H)
実施例６９６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート（実施例６９３の工程Ａの生成物） ４５０mg（０．５mmol）、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸 ９２mg（０．６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２３７mg（０．０５mmol）及び炭酸セシウム ５３０mg（１．５mmol）を、ＴＨＦ−水（１：１） ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で加熱した。次にそれをブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、実施例６９３の工程Ｃに従って加水分解し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例６９６として回収した。HRMS C41H41ClF3N7O6Sの計算値: 851.2480; 実測値 852.2514 (M+H)
一般手順（ＸＸＶＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例２８ｂ） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３２当量を、乾燥トルエンに溶解し（フェノールについては０．２M）、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオ異性体を、この段階で分離した。
実施例６９７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例６９７を、先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C42H42ClFN6O7Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1324 (M+2H)
実施例６９８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例６９８を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C42H42ClFN6O7Sの計算値: 828.2508; 実測値 415.1343 (M+2H)
実施例６９９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（モルホリン−４−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例６９９を、先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C41H39ClFN5O8Sの計算値: 815.2192; 実測値 408.6163 (M+2H)
実施例７００ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛４−フルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（モルホリン−４−イル）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例７００を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C41H39ClFN5O8Sの計算値: 815.2192; 実測値 408.6173 (M+2H)
実施例７０１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロフェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（ジメチルアミノ）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例７０１を、先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C39H37ClFN5O7Sの計算値: 773.2086; 実測値 387.6122 (M+2H)
実施例７０２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−フルオロフェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
適切なアルコールとしての２−（ジメチルアミノ）エタノールから出発する一般手順（ＸＸＶＩＩａ）を使用して、実施例７０２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C39H37ClFN5O7Sの計算値: 773.2086; 実測値 387.6114 (M+2H)
一般手順（ＸＸＸＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｍ） １当量、適切なアルコール ３当量及びトリフェニルホスフィン ３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例７０３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７０３を得た。HRMS C41H39ClF2N6O6Sの計算値: 816.2308; 実測値 817.2434 (M+H).
実施例７０４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０４を得た。HRMS C41H41ClF2N6O5Sの計算値: 802.2516; 実測値 803.2607 (M+H).
実施例７０５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０５を得た。HRMS C41H36ClF5N6O5Sの計算値: 854.2077; 実測値 855.2121 (M+H).
一般手順（ＸＸＸＩＩａ）
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｋ） １当量、適切なアルコール ２当量及びトリフェニルホスフィン ２当量を、無水トルエン（５mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物を、ジオキサン−水（１：１、１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例７０６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩａ）と、（２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７０６を得た。HRMS C41H39ClF2N6O6Sの計算値: 816.2308; 実測値 817.2389 (M+H)
実施例７０７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩａ）と、［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０７を得た。HRMS C41H36ClF5N6O5Sの計算値: 854.2077; 実測値 855.2146 (M+H)
実施例７０８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３，４−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩａ）と、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄａ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７０８を得た。HRMS C41H41ClF2N6O5Sの計算値: 802.2516; 実測値 803.2561 (M+H)
実施例７０９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ａ） ３．７５ｇ（１０mmol）、２−（３−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ２．４４ｇ（１１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ ８．１５ｇ（２５mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ３６６mg（０．５mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。ＴＨＦ ４０mL及び水 ４０mLを加え、次にＮ２下、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物にブラインを加え、２M ＨＣｌでpHを６にし、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−４−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (td, 1H).
HRMS C12H5ClFBrN2Sの計算値: 341.9029; 実測値 342.9093 (M+H).
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 ２．６２ｇ（７．６mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３ａｅ） ３．７８ｇ（１１．５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３７．４６ｇ（２２．９mmol）を２５０mL容量のフラスコ中に入れた。tert−ブタノール １５０mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、６０℃で撹拌した。水を混合物に加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.22 (td, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (td, 1H), 5.71 (dd, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H).
HRMS C31H26BrFN2O5Sの計算値: 636.0730; 実測値 637.0815 (M+H).
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物 ０．１５２ｇ（０．２４mmol）、２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（調製例５ａ） ０．１６０ｇ（０．６０mmol）及びＡｔａｐｈｏｓ ０．０１７ｇ（０．０２４mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ １．７mLに溶解し、テトラブチル水酸化アンモニウム ０．６mL（Ｈ２Ｏ中１M、０．６mmol）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。反応物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを４に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーの混合物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオマーを、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルとして回収した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.71 (td, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
HRMS C38H32ClFN2O6Sの計算値: 698.1654; 実測値 699.1754 (M+H).
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物 ０．９６６ｇ（１．４mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール ０．６０ｇ（４．１mmol）を乾燥トルエン２０mLに溶解し、次にＰＰｈ３ポリマー １．３８ｇ（３mmol／ｇ、４．１mmol）及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート ０．９５ｇ（４．１mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。ポリマーを濾過し、トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.31 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.46 (br s, 4H), 2.22 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
HRMS C45H46ClFN4O6Sの計算値: 824.2811; 実測値 825.2899 (M+H).
工程Ｅ：
工程Ｄの生成物 ０．２０ｇ（０．２４mmol）をＤＣＭ ０．５mLに溶解し、０℃に冷却した。ＨＢｒ ４mL（酢酸中３３％溶液）を加え、混合物を１０分間撹拌した。水を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってpHを４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ ２０mLに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４ ０．２mLを加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物を５０℃で撹拌した。ブラインを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。HRMS C37H46FN4O6Sの計算値: 704.2235; 実測値 705.2307 (M+H).
工程Ｆ：
工程Ｅの生成物 ９５mg（０．１３mmol）、ＰＰｈ３ ９４mg（０．３９mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ９６mg（０．３９mmol）及びプロパン−２−オール ３２μL（０．３９mmol）を、乾燥トルエン ２mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、反応混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２５２mg（６．０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を残留物に加え、２M ＨＣｌ溶液の添加によってpHを４に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、実施例７０９を得た。HRMS C38H40ClFN4O5Sの計算値: 718.2392; 実測値 719.2469 (M+H).
実施例７１０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例７０９（０．１２mmol）中の工程Ｄの生成物 １００mgを、ＭｅＯＨ ５mLに溶解した。ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２５２mg（６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加え、２M ＨＣｌの添加によってpHを４に調整した。沈殿した粗生成物を濾過し、乾燥させ、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１０を得た。HRMS C43H42ClFN4O6Sの計算値: 796.2498; 実測値 797.2565 (M+H).
実施例７１１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
実施例７０９（０．１４mmol）中の工程Ｅの生成物 １００mgをＭｅＯＨ ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２５２mg（６mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水を加え、２M ＨＣｌの添加によってpHを４に調整した。沈殿した粗生成物を濾過し、乾燥させ、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１１を得た。HRMS C35H34ClFN4O5Sの計算値: 676.1922; 実測値 677.2005 (M+H).
実施例７１２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［６−ブロモ−（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例２２） ２６６mg（０．５０mmol）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール ３１２mg（１．５０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３４８８mg（１．５０mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２５４mg（０．０７５mmol）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ ８mLと水 １mLの混合物に溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で３０分間加熱した。反応物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを３〜４の間に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチルを与えた。HRMS C27H23ClN4O4Sの計算値: 534.1129; 実測値 535.1210 (M+H).
工程Ｂ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（１−メチルピラゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル ９９mg（０．１８５mmol）、ＰＰｈ３９７mg（０．３７mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ８５mg（０．３７mmol）及び２−（モルホリン−４−イル）エタノール ５３mg（０．３７mmol）を、乾燥トルエン ３mLに溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物を、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１） ５mL中、室温で加水分解した。完了後、混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを６に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７１２を得た。HRMS C32H32ClN5O5Sの計算値: 633.1813; 実測値 634.1894 (M+H).
実施例７１３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５） ２５０mg（０．４０mmol）、ＰＰｈ３ ３１５mg（１．２０mmol）及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２７６mg（１．２０mmol）をメタノール ３mLに溶解した。混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。HRMS C26H24ClIN2O5Sの計算値: 638.0139; 実測値 639.0222 (M+H).
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 ２９１mg（０．４０mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール ３５２mg（１．６０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３６５２mg（２．００mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２１９mg（０．０４mmol）を、ジオキサン ２．４mLと水 １．２mLの混合物に溶解し、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で１０分間加熱した。反応物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを３〜４の間に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチルを与えた。HRMS C32H29ClN2O6Sの計算値: 604.1435; 実測値 605.1518 (M+H).
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物 １４６mg（０．２４mmol）、ＰＰｈ３１９７mg（０．７５mmol）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １５２mg（０．７５mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．７５mmol） １０８mgを、乾燥トルエン ４mLに溶解し、反応混合物を窒素下、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を、ＮａＯＨ（５m/m％）を含有するメタノール−水（９：１） ５mL中、室温で加水分解した。完了後、混合物を水で希釈し、２M ＨＣｌの添加によってpHを６に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７１３を得た。HRMS C37H39ClN4O6Sの計算値: 702.2279; 実測値 703.2362 (M+H).
実施例７１４ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
クロロホルム ５mL中の（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（実施例２０９） ２００mg（０．３０mmol）とＮＣＳ ３００mg（２．２５mmol）の混合物を、窒素下、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例７１４を与えた。HRMS C34H33Cl3N4O6Sの計算値: 730.1186; 実測値 731.1251 (M+H).
実施例７１５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例２５） ４６２mg（０．８mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン ３３６mg（１．６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２５８mg（０．０８mmol）及び炭酸セシウム ５２１mg（１．６mmol）を、ジオキサン ８mL及び水 ２mLに溶解し、それをマイクロ波反応器中で窒素下、１１０℃で７分間加熱した。水を反応物に加え、２M ＨＣｌでpHを４〜５の間に調整し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 １４０mg（０．２４mmol）を、ＭｅＯＨ １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２０２mg（４．８０mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、それを室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１５を得た。HRMS C27H21ClN2O5S2の計算値: 552.0580; 実測値 553.0647 (M+H).
実施例７１６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
及び
実施例７１７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例１ｃ） ２９７mg（１．００mmol）、２−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製例５ｔ） ３９８mg（１．２０mmol）、ＰｄＣｌ２×ｄｐｐｆ ７３mg（０．１０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ９７８mg（３．００mmol）を、ジオキサン １０mL及び水 ２．５mLに溶解し、マイクロ波反応器中で窒素下、６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 １９２mg（０．５１mmol）をＮ２下、乾燥ＴＨＦ ５mLに溶解し、ドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却した。ＬＤＡ ３０８μL（２M ＴＨＦ中０．６２mmol、ＥｔＰｈ）を加え、それを１時間撹拌し、次にヨウ素 １６３mg（０．６４mmol）を加え、混合物が室温に温まるにまかせた。それをＥｔ２Ｏで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
工程Ｃ：
工程Ｂの生成物 ５０mg（０．１mmol）をジオキサン ２mLに溶解し、次に２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ７２mg（０．３０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ７．３mg（０．０１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３９８mg（０．３０mmol）及び水 ０．５mLを加えた。混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、６０℃に３０分間加熱した。次にそれを減圧下で濃縮して、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
工程Ｄ：
工程Ｃの生成物 １６５mgをイソプロパノール ２mLに溶解した。（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例３ａｄ） １１２mg（０．５０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ３２６mg（１．００mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次にそれをＭｅＯＨ ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １４１mg（３．３５mmol）に加え、それを室温で１時間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［５−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸をジアステレオマーの混合物として得た。
工程Ｅ：
工程Ｄの生成物 ７７mg（０．１２mmol）、１−メチル−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン ８２mg（０．６０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２２．７mg（０．０１２mmol）、ＢｕＰＡｄ２８．５mg（０．０２４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ） ２．３mg（０．０１２mmol）に、ＤＩＰＡ １mLを加え、混合物をマイクロ波反応器中で窒素下、１２０℃に４０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液として４０mM ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ＡｃＯＨでpHを４にした）及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１６及び実施例７１７を得た。先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例７１６として回収した。HRMS C37H33ClF2N4O4Sの計算値: 702.1879; 実測値 703.1963 (M+H)。後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例７１７として回収した。HRMS C37H33ClF2N4O4Sの計算値: 702.1879; 実測値 703.1947 (M+H)．
実施例７１８ （２Ｒ）−２−｛［６−（５−クロロフラン−２−イル）−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
工程Ａ：
５−ブロモ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フリル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２ｄ） ７００mg（２．０mmol）、（２Ｒ）−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロパン酸エチル（調製例３ａｓ） ５８１mg（２．４mmol）及び炭酸セシウム １．９５５ｇ（６．０mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、乾燥tertブタノール １０mL中、７０℃で撹拌した。混合物を室温に冷まし、次に水 １０mL、１−［２−［２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｂ） ９４７mg（２．４mmol）及びＡｔａＰｈｏｓ １４１mg（０．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、６０℃で撹拌した。次にブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗中間体を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−フリル）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン酸エチルを得た。
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 ５６０mg（０．７５mmol）を、ジオキサン−水（１：１） ２０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ６３２mg（１５．１mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製し；後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例７１８として回収した。HRMS C34H33Cl2FN4O6Sの計算値: 714.1482; 実測値 715.1553 (M+H).
実施例７１９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
及び
実施例７２０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２４ｂ） ０．４２１ｇ（１．０mmol）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ０．２０７mL（１．１mmol）、Ａｇ２ＣＯ３０．３０３ｇ（１．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１７３ｇ（０．１５mmol）及び２−ＭｅＴＨＦ ５mLの混合物を、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１５分間加熱した。反応物をＤＣＭ ５０mLで希釈し、それをCeliteパッドを通して濾過した。CeliteをＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−イソプロペニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.95 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.77 (m 1H).
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 ０．１２ｇ（０．３６mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ） ０．１９３ｇ（１．０７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３０．４６６ｇ（１．４３mmol）及び乾燥ＤＭＳＯ ４mLの混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、８０℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、それをＤＣＭ及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１） １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２２７mg（５．５mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４５℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７１９を先に溶出したジアステレオマーとして［HRMS C25H21ClN2O3Sの計算値: 464.0961; 実測値 465.1054 (M+H)］、実施例７２０を後から溶出したジアステレオマーとして［HRMS C25H21ClN2O3Sの計算値: 464.0961; 実測値 465.1028 (M+H)］得た。
実施例７２１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−エテニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程Ａ：
４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製例２４ｂ） ５５０mg（１．３mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン ０．２４５mL（１．４３mmol）、Ａｇ２ＣＯ３０．３９７ｇ（１．４３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ０．２２７ｇ（０．１９５mmol）及び２−ＭｅＴＨＦ ６mLの混合物を、マイクロ波反応器中で窒素下、１００℃で１５分間加熱した。混合物をＤＣＭ ５０mLで希釈し、それをCeliteパッドを通して濾過した。CeliteをＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H), 7.59 (dm, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (dm, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 2.04 (s, 3H).
工程Ｂ：
工程Ａの生成物 １５０mg（０．４７mmol）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン酸メチル（調製例３ａｇ） ０．２５２ｇ（１．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３０．４５６ｇ１．４０mmol）及び乾燥ＤＭＳＯ ５mLの混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、８０℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、それをＤＣＭ及びブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、相を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１） １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ０．１９６ｇ（４．６７mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を４５℃で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％ ＴＦＡ水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７２１を後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C24H19ClN2O3Sの計算値: 450.0805; 実測値 451.0893 (M+H).
一般手順（ＸＸｂ）
適切な酸を、１％ 濃硫酸を含有する適切なアルコール（２０mL／ｇ）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を７０℃で撹拌した。水を混合物に加え、それをＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗エステルを、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸｃ）
適切な酸からの１当量を、ＤＭＦ（１０mL／mmol）に溶解し、次に適切なアルキルハロゲン化物からの１．１当量、ＮａＩ ２当量及びＣｓ２ＣＯ３ ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３０） １当量、ボロン酸 １．５当量、炭酸セシウム ２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ０．０５当量及びｔＢｕＸＰｈｏｓ ０．０５当量をフラスコ中に入れた。８mL／mmol ＴＨＦ及び２mL／mmol 水を加え、次にさらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切な中間体をジアステレオマーの混合物として得た。得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーを、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーによって分離した。
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）：
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３１） １当量、適切なアルコール ２当量及びＰＰｈ３ ２当量を、乾燥トルエン（４mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１（２５mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）
（２Ｒ）−２−［５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例３０） １当量、適切なアルキン ３当量、ＣｕＩ ０．１当量、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ０．０５当量及びＤＩＰＡ（４mL／０．１mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２下、室温で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝１：１（２５mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＸＩＶ）
（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例４ｖ） １当量、適切なボロン酸誘導体 １．２当量、炭酸セシウム ３当量及びＡｔａＰｈｏｓ ０．１当量をフラスコ中に入れた。ジオキサン ２．５mL及び水 ２．５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン：水 １：１（８mL／mmol）に溶解し、ＮａＯＨ ５当量を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＸＶ）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例６ｕ） １当量、適切なアルコール ３当量及びＰＰｈ３ ３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量及びジオキサン：Ｈ２Ｏ １：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＸＶＩ）
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル １当量（０．２４mmol 調製例２９）、適切なボロン酸誘導体 ２当量、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ０．０４当量、２M Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．５mL／mmol）及びジオキサン（２．５mL／mmol）を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ２雰囲気下、９０℃で撹拌した。次にＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（４１６mg／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＸＶＩＩ）
パラホルムアルデヒド １当量及びＮａＩ ３当量を、ＤＣＭ（１０mL／mmol パラホルムアルデヒド）に溶解し、適切なアルカノイル−クロリドからの２．５当量を加えた（１mL／mmol ＤＣＭに溶解した）。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。
一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）
適切なフェノール誘導体 １当量、適切なアルコール ３当量及びＰＰｈ３ ３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量及びジオキサン：Ｈ２Ｏ １：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
一般手順（ＸＸＸＩＸ）
調製例３８ １当量、適切なアルコール ３当量及びＰＰｈ３３当量を、乾燥トルエン（２０mL／mmol）に溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量及びジオキサン：Ｈ２Ｏ １：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
実施例７２２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例３０ ２２０mg（０．２５mmol）をＤＣＭ ５mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、４０℃でＢＢｒ３（０．６２５mL、ＤＣＭ中１M）で処理した。混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でpHを７に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７２２を得た。HRMS C46H42ClFN6O6Sの計算値: 860.2559; 実測値 431.1340 (M+2H).
実施例７２３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−イソプロポキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２３を得た。HRMS C49H48ClFN6O6Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1607 (M+2H).
実施例７２４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−（２−メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２４を得た。HRMS C49H48ClFN6O7Sの計算値: 918.2978; 実測値 460.1564 (M+2H).
実施例７２５ （２Ｒ）−３−［２−（｛２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２５を得た。HRMS C53H48ClFN6O6Sの計算値: 950.3029; 実測値 476.1587 (M+2H).
実施例７２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−エチルフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２６を得た。HRMS C48H46ClFN6O5Sの計算値: 872.2923; 実測値 437.1541 (M+2H).
実施例７２７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２７を得た。HRMS C47H41ClF4N6O5Sの計算値: 912.2484; 実測値 913.2554 (M+H).
実施例７２８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７２８を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2804 (M+H).
実施例７２９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｅｊ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７２９を得た。HRMS C48H43ClF4N6O6Sの計算値: 942.2589; 実測値 943.2636 (M+H).
実施例７３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、３−メトキシピリジン−４−ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３０を得た。HRMS C46H43ClFN7O6Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6420 (M+2H).
実施例７３１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、２，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３１を得た。HRMS C47H45ClFN7O5Sの計算値: 873.2875; 実測値 437.6516 (M+2H).
実施例７３２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３２を得た。HRMS C47H45ClFN7O5Sの計算値: 873.2875; 実測値 473.6524 (M+2H).
実施例７３３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉｂ）と、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３３を得た。HRMS C48H46ClFN6O7Sの計算値: 904.2821; 実測値 453.1494 (M+2H).
実施例７３４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、５−メトキシ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３４を得た。HRMS C47H45ClFN7O6Sの計算値: 889.2825; 実測値 445.6481 (M+2H).
実施例７３５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩ）と、２−メトキシピリジン−４−ボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７３５を得た。HRMS C46H43ClFN7O6Sの計算値: 875.2668; 実測値 438.6420 (M+2H).
実施例７３６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（４−ピリジルメチル）ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｋ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３６を得た。HRMS C45H43ClFN7O5Sの計算値: 847.2719; 実測値 424.6432 (M+2H).
実施例７３７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｅｌ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３７を得た。HRMS C46H44ClFN6O6Sの計算値: 862.2716; 実測値 863.2783 (M+H).
実施例７３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−（２−メトキシフェニル）ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｍ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３８を得た。HRMS C46H44ClFN6O6Sの計算値: 862.2716; 実測値 863.2807 (M+H).
実施例７３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｎ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７３９を得た。HRMS C47H46ClFN6O6Sの計算値: 876.2872; 実測値 439.1519 (M+2H).
実施例７４０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（Ｉａ）と、［１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メタノール（調製例９ｅｏ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７４０を得た。HRMS C47H46ClFN6O6Sの計算値: 876.2872; 実測値 439.1490 (M+2H).
実施例７４１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、１−［２−［２−クロロ−３−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｕ）を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７４１を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C48H46ClFN6O6Sの計算値: 888.2872; 実測値 445.1515 (M+2H).
実施例７４２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、１−［２−［３−ブロモ−２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｖ）を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７４２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C46H41BrClFN6O6Sの計算値: 938.1664; 実測値 470.0914 (M+2H).
実施例７４３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＶ）と、１−［２−［２，３−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］エチル］−４−メチル−ピペラジン（調製例５ｗ）を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７４３を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C46H41Cl2FN6O6Sの計算値: 894.2169; 実測値 448.1157 (M+2H).
実施例７４４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｏ） ６５７mg（０．９５mmol）、２［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ） ４１１mg（１．９mmol）及びトリフェニルホスフィン ４９８mg（１．９mmol）を無水トルエン ２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ４３７mg（１．９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１ １０mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ４２０mg（１０mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７４４を得た。HRMS C46H42N6O6FSClの計算値: 860.2559; 実測値 431.1368 (M+2H).
実施例７４５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｄ） ４７０mg（０．５５mmol）、２−フルオロフェニルボロン酸 ２３１mg（１．６５mmol）及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ） ３１５mg（１．６５mmol）を、乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４９５mg（０．０８２５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン−水 １：１ ５mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ２３１mg（５．５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７４５を得た。HRMS C47H43ClF2N6O5Sの計算値: 876.2672; 実測値 439.1426 (M+2H).
実施例７４６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶ）と、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミンを適切なアルコールとして使用して、実施例７４６を得た。HRMS C45H40ClF2N5O5Sの計算値: 835.2407; 実測値 836.2482 (M+H).
実施例７４７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶ）と、２−（Ｎ−メチル−エチルアミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７４７を得た。HRMS C44H38ClF2N5O5Sの計算値: 821.225; 実測値 822.2324 (M+H).
実施例７４８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶ）と、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７４８を得た。HRMS C45H38ClF2N5O5Sの計算値: 833.225; 実測値 834.2344 (M+H).
実施例７４９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例３０ ２４４mg（０．２８３mmol）を、ＤＣＭ ６mLに溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、ＢＢｒ３ ０．７１mL（ＤＣＭ中１M）を用いて４０℃で処理した。混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でpHを７に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７４９を得た。HRMS C45H40ClFN6O6Sの計算値: 846.2403; 実測値 424.1281 (M+2H).
実施例７５０ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５０を得た。HRMS C40H41ClFN5O5Sの計算値: 757.2501; 実測値 379.6326 (M+2H).
実施例７５１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、２，５−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７５１を得た。HRMS C44H40ClFN6O5Sの計算値: 818.2454; 実測値 410.1319 (M+2H).
実施例７５２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順ＩＩａと、［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７５２を得た。HRMS C39H39ClFN5O5Sの計算値: 743.2344; 実測値 744.2422 (M+H).
実施例７５３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、２−（２−メトキシエトキシ）フェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７５３を得た。HRMS C46H43ClFN5O7Sの計算値: 863.2556; 実測値 864.2656 (M+H).
実施例７５４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩａ）と、［１−（２−エトキシエチル）ピラゾール−５−イル］メタノール（調製例９ｅｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５４を得た。HRMS C40H41ClFN5O6Sの計算値: 773.245; 実測値 774.2551 (M+H).
実施例７５５ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−ジメチルアミノエトキシ］フェニル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｎ） ２１２mg（０．３１７mmol）、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ） １４７mg（０．９５mmol）及びトリフェニルホスフィン ２４９mg（０．９５mmol）を、無水トルエン １０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２２２mg（０．９６mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、ジオキサン ７mL及び水 ７mLに溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １３３mg（３．１７mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７５５を得た。HRMS C40H40ClF2N5O5Sの計算値: 775.2407; 実測値 776.2498 (M+H).
実施例７５６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
一般手順（ＩＩａ）工程Ａと、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ）を適切なアルコールとして使用して、実施例７５６を得た。HRMS C46H43ClFN5O6Sの計算値: 847.2607; 実測値 424.6386 (M+2H).
実施例７５７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＩＩｂ）と、２−フルオロフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、実施例７５７を得た。HRMS C43H36ClF2N5O5Sの計算値: 807.2094; 実測値 808.2171 (M+H).
実施例７５８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７５９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、４−フェノキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７５８として［HRMS C53H49ClN6O7Sの計算値: 948.3072; 実測値 475.1602 (M+2H)］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７５９として［HRMS C53H49ClN6O7Sの計算値: 948.3072; 実測値 475.1602 (M+2H)］単離した。
実施例７６０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７６１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、４−メトキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７６０として［HRMS C48H47ClN6O7Sの計算値: 886.2915; 実測値 444.1536 (M+2H)］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６１として［HRMS C48H47ClN6O7Sの計算値: 886.2915; 実測値 444.1525 (M+2H)］単離した。
実施例７６２ （２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩａ）と、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体として使用して、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６２として単離した。HRMS C54H51ClN6O7Sの計算値: 962.3228; 実測値 482.1698 (M+2H).
実施例７６３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７６４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７６３として［HRMS C53H56ClN7O8Sの計算値: 985.3600; 実測値 493.6883 (M+2H)］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６４として［HRMS C53H56ClN7O8Sの計算値: 985.3600; 実測値 493.6876 (M+2H)］単離した。
実施例７６５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例７６６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−フェニルエタノールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオマーを実施例７６５として［HRMS C55H53ClN6O7Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1787 (M+2H］、後から溶出したジアステレオマーを実施例７６６として［HRMS C55H53ClN6O7Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1743 (M+2H)］単離した。
実施例７６７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（２−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−メチルベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７６７を後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C55H53ClN6O7Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1774 (M+2H)
実施例７６８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（４−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−メチルベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７６８を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C55H53ClN6O7Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1775 (M+2H).
実施例７６９ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−ピリジンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７６９を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C53H50ClN7O7Sの計算値: 963.3181; 実測値 482.6681 (M+2H).
実施例７７０ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−メトキシベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７０を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C55H53ClN6O8Sの計算値: 992.3334; 実測値 497.1725 (M+2H).
実施例７７１ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７１を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C52H51ClN8O7Sの計算値: 966.329; 実測値 484.1700 (M+2H)
実施例７７２ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、３−ピリジンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C53H50ClN7O7Sの計算値: 963.3181; 実測値 482.6673 (M+2H).
実施例７７３ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（３−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、３−メチルベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７３を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C55H53ClN6O7Sの計算値: 976.3385; 実測値 489.1780 (M+2H).
実施例７７４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−ピリジンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７４を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C53H50ClN7O7Sの計算値: 963.3181; 実測値 482.6644 (M+2H).
実施例７７５ （２Ｒ）−２−［（６−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、４−クロロベンジルアルコールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７５を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C54H50Cl2N6O7Sの計算値: 996.2839; 実測値 499.1510 (M+2H).
実施例７７６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７６を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C52H51ClN8O7Sの計算値: 966.329; 実測値 484.1727 (M+2H).
実施例７７７ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、２−チオフェンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７７を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C52H49ClN6O7S2の計算値: 968.2793; 実測値 485.1469 (M+2H).
実施例７７８ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（チオフェン−３−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｂ）と、３−チオフェンメタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例７７８を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C52H49ClN6O7S2の計算値: 968.2793; 実測値 485.1450 (M+2H).
実施例７７９ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３２ ２１６mg（０．２５mmol）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール ８４mg（０．７５mmol）及びＰＰｈ３１９７mg（０．７５mmol）を、トルエン ５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １７３mg（０．７５mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０５mg（２．５mmol）、ジオキサン ５mL及びＨ２Ｏ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７７９を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C46H46ClF3N8O6Sの計算値: 930.2902; 実測値 466.1531 (M+2H).
実施例７８０ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
調製例３３ ２１５mg（０．２７mmol）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール ９２mg（０．８２mmol）及びＰＰｈ３２１５mg（０．８２mmol）をトルエン ５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル １８９mg（０．８２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １１３mg（２．７mmol）、ジオキサン ５mL及びＨ２Ｏ ５mLを加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例７８０を得た。HRMS C42H42ClF3N6O6Sの計算値: 850.2527; 実測値 426.1333 (M+2H).
実施例７８１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、４−フェニル−１−ブチンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８１を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C51H49ClN6O6Sの計算値: 908.3123; 実測値 455.1646 (M+2H).
実施例７８２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フェノキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、フェニルプロパルギルエーテルを適切なアルキンとして使用して、実施例７８２を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C50H47N6O7SClの計算値: 910.2915; 実測値 456.1537 (M+2H).
実施例７８３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フェニルペンタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、５−フェニル−１−ペンチンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８３を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C52H51ClN6O6Sの計算値: 922.3279; 実測値 462.1712 (M+2H).
実施例７８４ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、メチルプロパルギルエーテルを適切なアルキンとして使用して、実施例７８４を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C45H45ClN6O7Sの計算値: 848.2759; 実測値 425.1431 (M+2H).
実施例７８５ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（モルホリン−４−イル）ブタ−１−イン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、４−（３−ブチン−１−イル）−モルホリンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８５を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C49H52ClN7O7Sの計算値: 917.3337; 実測値 459.6732 (M+2H).
実施例７８６ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＩＩｃ）と、４−（プロパ−２−イン−１−イル）モルホリンを適切なアルキンとして使用して、実施例７８６を、後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C48H50ClN7O7Sの計算値: 903.3181; 実測値 452.6657 (M+2H).
実施例７８７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル
実施例３０を適切な酸として、ＭｅＯＨを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例７８７を得た。HRMS C48H46ClFN6O6Sの計算値: 888.2872; 実測値 889.2942 (M+H).
実施例７８８ プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、２−プロパノールを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例７８８を得た。HRMS C50H50ClFN6O6Sの計算値: 916.3185; 実測値 459.1679 (M+2H).
実施例７８９ ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例７８９を得た。HRMS C50H50ClFN6O7Sの計算値: 932.3134; 実測値 467.1658 (M+2H).
実施例７９０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７４５を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９０を得た。HRMS C49H47ClF2N6O5Sの計算値: 904.2985; 実測値 905.3029 (M+H).
実施例７９１ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
一般手順（ＸＸａ）と、実施例７０を適切な酸として使用して、実施例７９１を得た。HRMS C45H50ClFN6O5Sの計算値: 840.3236; 実測値 841.3319 (M+H).
実施例７９２ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−プロパ−１−イニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｉ） ２６０mg（０．４mmol）、（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（調製例９ｄｔ） １８５mg（１．２mmol）及びトリフェニルホスフィン ２７６mg（１．２mmol）を、無水トルエン ７mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ３１５mg（１．２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液としてＤＣＭ及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７９２を得た。HRMS C42H49ClN6O5Sの計算値: 756.2861; 実測値 393.1677 (M+2H).
実施例７９３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７２２を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９３を得た。HRMS C48H46ClFN6O6Sの計算値: 888.2872; 実測値 889.2902
実施例７９４ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
実施例７５０を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９４を得た。HRMS C42H45ClFN5O5Sの計算値: 785.2814; 実測値 393.6469 (M+2H).
実施例７９５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（調製例８ｏ） ６５７mg（０．９５mmol）、２−［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ） ４１１mg（１．９mmol）及びトリフェニルホスフィン ４９８mg（１．９mmol）を、無水トルエン ２５mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ４３７mg（１．９mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離液として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７９５を得た。HRMS C48H46ClFN6O6Sの計算値: 888.2872; 実測値 445.1502 (M+2H).
実施例７９６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
実施例７２４を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９６を得た。HRMS C51H52ClFN6O7Sの計算値: 946.3291; 実測値 474.1723 (M+2H).
実施例７９７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例１１４を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９７を得た。HRMS C48H45ClF2N6O5Sの計算値: 890.2829; 実測値 446.1503 (M+2H).
実施例７９８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７４９を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例７９８を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 875.2812 (M+H).
実施例７９９ ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７５７を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例７９９を得た。HRMS C46H42ClF2N5O6Sの計算値: 865.2512; 実測値 866.2581 (M+H).
実施例８００ ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパノアート
実施例７５３を適切な酸として、２−メトキシエタノールを適切なアルコールとして用いる一般手順（ＸＸｂ）を使用して、実施例８００を得た。HRMS C49H49ClFN5O8Sの計算値: 921.2974; 実測値 461.6576 (M+2H).
実施例８０１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７４７を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８０１を得た。HRMS C46H42ClF2N5O5Sの計算値: 849.2563; 実測値 850.2645 (M+H).
実施例８０２ ２−メトキシエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５０を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８０２を得た。HRMS C43H47ClFN5O6Sの計算値: 815.2919; 実測値 816.3029 (M+H).
実施例８０３ ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７４７を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８０３を得た。HRMS C47H44ClF2N5O6Sの計算値: 879.2669; 実測値 880.2722 (M+H).
実施例８０４ （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル
実施例７５５を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８０４を得た。HRMS C42H44ClF2N5O5Sの計算値: 803.272; 実測値 804.2792 (M+H).
実施例８０５ ２−メトキシエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５５を適切な酸として、２−ブロモエチルメチルエーテルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８０５を得た。HRMS C43H46ClF2N5O6Sの計算値: 833.2825; 実測値 834.2926 (M+H).
実施例８０６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
実施例７５３を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用する、実施例８０６を得た。HRMS C48H47ClFN5O7Sの計算値: 891.2869; 実測値 446.6493 (M+2H).
実施例８０７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例７５７を適切な酸として用いる一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８０７を得た。HRMS C45H40ClF2N5O5S(.HCl)の計算値: 835.2407; 実測値 836.2449 (M+H).
実施例８０８ ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０ ２５０mg（０．２８６mmol）を、ＤＣＭ １０mLに溶解し、次に２，２，２−トリフルオロエタノール ４１μL（０．５７２mmol）、ＰｙＢＯＰ ２２３mg（０．４２９mmol）及びトリエチルアミン ８０μL（０．５７２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８０８を得た。HRMS C49H45ClF4N6O6Sの計算値: 956.2746; 実測値 957.2821 (M+H).
実施例８０９ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０ ４３８mg（０．５mmol）、５−インダノール １３４mg（１mmol）及びトリエチルアミン １４０μL（１mmol）を、ＤＣＭ １０mLに溶解し、次にＰｙＢＯＰ ５２０mg（１mmol）を０℃で加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８０９を得た。HRMS C56H52ClFN6O6Sの計算値: 990.3342; 実測値 496.1739 (M+2H).
実施例８１０ ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
実施例３０を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１０を得た。HRMS C53H54ClFN6O8Sの計算値: 988.3396; 実測値 495.175 (M+2H).
実施例８１１ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１１を得た。HRMS C52H48ClFN6O9Sの計算値: 986.2876; 実測値 494.1504 (M+2H).
実施例８１２ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１２を得た。HRMS C51H51ClFN7O7Sの計算値: 959.3243; 実測値 480.6699 (M+2H).
実施例８１３ ２−（ジメチルアミノ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０ ５００mg（０．５７１mmol）を、ＤＣＭ ３mLに溶解し、次にＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン １０２mg（１．１４２mmol）、ＰＹＢＯＰ ５９４mg（１．１４２mmol）及びトリエチルアミン １６０μL（１．１４２mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２雰囲気下、室温で撹拌した。次にそれを水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８１３を得た。HRMS C51H53ClFN7O6Sの計算値: 945.3451; 実測値 473.6805 (M+2H).
実施例８１４ ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例３０を適切な酸として、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１４を得た。HRMS C52H54ClFN6O8Sの計算値: 976.3396; 実測値 489.1763 (M+2H).
実施例８１５ オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ブロモオクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８１５を得た。HRMS C55H60N6O6FSClの計算値: 986.3968, 実測値: 987.4025 (M+H)
実施例８１６ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例１１４を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１６を得た。HRMS C50H48ClF2N7O6Sの計算値: 947.3043; 実測値 948.3137 (M+H).
実施例８１７ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例７５０を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として使用して、実施例８１７を得た。HRMS C44H48ClFN6O6Sの計算値: 842.3029; 実測値 422.1599 (M+2H).
実施例８１８ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７５７を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１８を得た。HRMS C47H43ClF2N6O6Sの計算値: 892.2621; 実測値 893.2671 (M+H).
実施例８１９ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパノアート
実施例７５３を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８１９を得た。HRMS C50H50ClFN6O8Sの計算値: 948.3083; 実測値 475.1624 (M+2H).
実施例８２０ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５０を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２０を得た。HRMS C45H45ClFN5O8Sの計算値: 869.2661; 実測値 870.2700 (M+H).
実施例８２１ ｛［（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
実施例７５０を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２１を得た。HRMS C46H51ClFN5O7Sの計算値: 871.3182; 実測値 872.3248 (M+H).
実施例８２２ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７４７を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２２を得た。HRMS C48H45ClF2N6O6Sの計算値: 906.2778; 実測値 907.2874 (M+H).
実施例８２３ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
実施例７４７を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２３を得た。HRMS C49H42ClF2N5O8Sの計算値: 933.2411; 実測値 934.2522 (M+H).
実施例８２４ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５５を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２４を得た。HRMS C45H44ClF2N5O8Sの計算値: 887.2567; 実測値 888.2638 (M+H).
実施例８２５ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパノアート
実施例７５５を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキルハロゲン化物として用いる一般手順（ＸＸｃ）を使用して、実施例８２５を得た。HRMS C44H47ClF2N6O6Sの計算値: 860.2935; 実測値 861.2966 (M+H).
実施例８２６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｒ）−２−［（５Ｒａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｅ） １当量、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ） ３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ） ３．０当量を、乾燥ＴＨＦに溶解し（調製例１０ｅについては０．１M）、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８２６を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1443 (M+2H).
実施例８２７ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
及び
実施例８２８ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
（２Ｓ）−２−［（５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル（調製例１０ｆ） １当量、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（調製例９ｂｐ） ３．０当量及びチオフェンカルボン酸銅（Ｉ） ３．０当量を、乾燥ＴＨＦに溶解し（調製例１０ｆについては０．１M）、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４ ０．１５当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を窒素下、７０℃で撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗中間体を、溶離液としてジクロロメタン及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体をジオキサン−水 １：１（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。後から溶出したジアステレオマーを、実施例８２７として単離した。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1437 (M+2H).
先に溶出したジアステレオマーを実施例８２８として単離した。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1422 (M+2H).
実施例８２９ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例８２７から出発し、一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８２９を得た。HRMS C49H48ClFN6O6Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1575 (M+2H).
実施例８３０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例８２６から出発し、一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８３０を得た。HRMS C49H48ClFN6O6Sの計算値: 902.3029; 実測値 452.1574 (M+2H).
実施例８３１ （２Ｓ）−２−｛［（５Ｒａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
実施例８２８から出発し、一般手順（ＸＸａ）を使用して、実施例８３１を得た。HRMS C49H48ClFN6O6Sの計算値: 902.3029; 実測値 903.3066 (M+H).
実施例８３２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
実施例８５７ １当量及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を、Ｈ２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８３２を得た。HRMS C44H39ClFN5O6Sの計算値: 819.2294, 実測値: 820.2373 (M+H).
実施例８３３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例６ｖ ３１９mg（０．４１mmol）、調製例３４ ２５６mg（１．６４mg）及びＰＰｈ３３２３mg（１．２３mmol）を、乾燥トルエン ４mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル ２８３mg（１．２３mmol）を加えた。さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物をＮ２下、５０℃で撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この中間体に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量及びジオキサン：Ｈ２Ｏ １：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８３３を先に溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C48H44ClFN6O6Sの計算値: 886.2715., 実測値: 444.1449 (M+H).
実施例８３４ （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３０ １当量及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を、Ｈ２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８３４を後から溶出したジアステレオマーとして得た。HRMS C41H40ClIN6O6Sの計算値: 906.1463, 実測値: 454.0789 (M+2H).
実施例８３５ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８３４ ９０．７mg（０．１mmol）、２−（２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ２６．６mg（０．１２mmol）、炭酸セシウム ９７．７mg（０．３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ １．１２mg（５mol％）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ ４．２５mg（１０mol％）を、４mL容量のバイアルに入れた。ジオキサン ０．５mL及び水 ０．５mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で４０分間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８３５を得た。HRMS C47H44N6O6FSClの計算値: 874.2715, 実測値: 438.1430 (M+2H).
実施例８３６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８３４ ９０．７mg（０．１mmol）、２−（３−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン ２６．６mg（０．１２mmol）、炭酸セシウム ９７．７mg（０．３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ １．１２mg（５mol％）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ ４．２５mg（１０mol％）を、４mL容量のバイアルに入れた。ジオキサン ０．５mL及び水 ０．５mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で４０分間撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８３６を得た。HRMS C47H44N6O6FSClの計算値: 874.2715, 実測値: 438.1443 (M+2H).
実施例８３７ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＸ）と、メタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例８３７を得た。HRMS C47H44N6O7FSClの計算値: 890.2665, 実測値: 446.1408、２つのジアステレオ異性体については446.1416。
実施例８３８ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例８３９ １当量及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を、Ｈ２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８３８を得た。HRMS C47H41ClD3FN6O6Sの計算値: 877.2904, 実測値: 878.2997 (M+H).
実施例８３９ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−｛２−［（２Ｈ３）メチルオキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
一般手順（Ｉｂ−工程Ａ）と、調製例９ｅｒを適切なアルコールとして使用して、実施例８３９を得た。HRMS C49H45ClD3FN6O6Sの計算値: 905.3217, 実測値: 906.3288 (M+H).
実施例８４０ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例８４２ １当量及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を、Ｈ２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を、１M ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８４０を得た。HRMS C30H24ClFN2O5Sの計算値: 578.1078, 実測値: 579.1140 (M+H).
実施例８４１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８４３ １当量及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を、Ｈ２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８４１を得た。HRMS C41H32ClFN4O6Sの計算値: 762.1715, 実測値: 763.1787 (M+H).
実施例８４２ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
調製例８ｌ １．４０ｇ（２．３６mmol）、ＰＰｈ３ １．５５ｇ（５．９０mmol）、ＭｅＯＨ ２５０μL及びトルエン ２０mLを、０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート １．３６ｇ（５．９０mmol）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、溶離液としてヘプタン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例８４２を得た。HRMS C32H28ClFN2O5Sの計算値: 606.1392、実測値: 607.1479 (M+H).
実施例８４３ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
調製例８ｌ １．４０ｇ（２．３６mmol）、ＰＰｈ３ １．５５ｇ（５．９０mmol）、調製例９ｂｐ１．２７ｇ（５．９０mmol）及びトルエン ２０mLを０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート １．３６ｇ（５．９０mmol）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、溶離液としてヘプタン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例８４３を得た。HRMS C43H36ClFN4O6 Sの計算値: 790.2028, 実測値: 791.2123 (M+H).
実施例８４４ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４４を得た。HRMS C40H43N5O6FSClの計算値: 775.2607, 実測値: 776.2689 (M+H).
実施例８４５ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４５を得た。HRMS C34H31ClFN3O6Sの計算値: 663.1606, 実測値: 664.1709 (M+H).
実施例８４６ ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４６を得た。HRMS C36H34ClFN2O7Sの計算値: 692.1759, 実測値: 693.1793 (M+H).
実施例８４７ オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、１−ブロモ−オクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４７を得た。HRMS C49H48ClFN4O6Sの計算値: 874.2967, 実測値: 875.3002 (M+H).
実施例８４８ ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４８を得た。HRMS C45H39ClFN5O7Sの計算値: 847.2243, 実測値: 848.2276 (M+H).
実施例８４９ ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８４９を得た。HRMS C47H42ClFN4O8Sの計算値: 876.2396, 実測値: 877.2450 (M+H).
実施例８５０ オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１を適切な酸として、１−ブロモ−オクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５０を得た。HRMS C44H52ClFN4O5Sの計算値: 802.3331, 実測値: 803.3381 (M+H).
実施例８５１ オクチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、１−ブロモ−オクタンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５１を得た。HRMS C38H40ClFN2O5Sの計算値: 690.2330, 実測値: 691.2373 (M+H).
実施例８５２ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４０を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５２を得た。HRMS C35H28ClFN2O8Sの計算値: 690.1239, 実測値: 691.1323 (M+H).
実施例８５３ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例８４１を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５３を得た。HRMS C46H36ClFN4O9Sの計算値: 874.1876, 実測値: 875.1976 (M+H).
実施例８５４ ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１１４を適切な酸として、ピバル酸クロロメチルを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５４を得た。HRMS C52H51ClF2N6O7Sの計算値: 976.3196, 実測値: 977.3262 (M+H).
実施例８５５ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例１１４を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５５を得た。HRMS C51H45ClF2N6O8Sの計算値: 974.2676, 実測値: 488.1406 (M+2H).
実施例８５６ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（Ｉｂ）と、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例８５６を得た。HRMS C49H48ClFN6O6Sの計算値: 902.3029, 実測値: 903.3076 (M+H).
実施例８５７ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
一般手順（ＩＩｂ）と、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸として使用して、実施例８５７を得た。HRMS C46H43CFN5O6Sの計算値: 847.2607, 実測値: 848.2649 (M+H).
実施例８５８ １−（アセチルオキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、酢酸１−ヨードエチル（調製例３５ａ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５８を得た。HRMS C51H50ClFN6O8Sの計算値: 960.3083, 実測値: 481.1627、２つのジアステレオマーについては481.1617 (M+2H).
実施例８５９ １−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチル２，２−ジメチルプロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ヨードエチル２，２−ジメチルプロパノアート（調製例３５ｂ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８５９を得た。HRMS C54H56ClFN6O8Sの計算値: 1002.3553, 実測値: 502.1852 (M+2H).
実施例８６０ １−（プロパノイルオキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ヨードエチルプロパノアート（調製例３５ｃ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６０を得た。HRMS C52H52ClFN6O8Sの計算値: 974.324, 実測値: 488.1701、２つのジアステレオマーについては488.1717 (M+2H).
実施例８６１ １−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、１−ヨードエチル２−メチルプロパノアート（調製例３５ｄ）を適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６１を得た。HRMS C53H54ClFN6O8Sの計算値: 988.3397, 実測値: 495.1767、２つのジアステレオマーについては495.1793 (M+2H).
実施例８６２ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例７５３を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６２を得た。HRMS C51H47ClFN5O10Sの計算値: 975.2716, 実測値: 488.6412 (M+2H).
実施例８６３ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例７５７を適切な酸として、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６３を得た。HRMS C48H40ClF2N5O8Sの計算値: 919.2254, 実測値: 920.2332 (M+H).
実施例８６４ １−［（メトキシアセチル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
一般手順（ＸＸｃ）と、実施例３０を適切な酸として、調製例３５ｅを適切なアルキル−ハロゲン化物として使用して、実施例８６４を得た。HRMS C52H52ClFN6O9Sの計算値: 990.3189, 実測値: 496.1674、２つのジアステレオ異性体については496.1678 (M+2H).
実施例８６５ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−エトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＸ）と、エタノールを適切なアルコールとして使用して、実施例８６５を得た。HRMS C48H46ClFN6O7Sの計算値: 904.2821, 実測値: 453.1487、２つのジアステレオ異性体については453.1491。
実施例８６６ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＩＸ）と、イソプロパノールを適切なアルコールとして使用して、実施例８６６を得た。HRMS C49H48ClFN6O7Sの計算値: 918.2978, 実測値: 460.1568、２つのジアステレオマーについては460.1573。
実施例８６７ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３８ １当量、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量及びジオキサン：Ｈ２Ｏ １：１（１５mL／mmol）を加え、さらなる変換が観察されなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例８６７を得た。HRMS C46H42ClFN6O7Sの計算値: 876.2509, 実測値: 439.1343 (M+2H).
実施例８６８ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−シアノ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、調製例３６を適切なフェノール誘導体として、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、先に溶出したジアステレオ異性体を、実施例８６８として回収した。HRMS C47H41ClFN7O6Sの計算値: 885.2512; 実測値 443.6351 (M+2H).
実施例８６９ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−シアノ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
一般手順（ＸＸＸＶＩＩＩ）と、調製例３６を適切なフェノール誘導体として、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールを適切なアルコールとして使用して、後から溶出したジアステレオ異性体を、実施例８６９として回収した。HRMS C47H41ClFN7O6Sの計算値: 885.2512; 実測値 443.6339 (M+2H).
実施例８７０ （２Ｒ）−２−｛［５−｛３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例３７ １当量及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ １０当量を、Ｈ２Ｏ：ジオキサン（１０mL／mmol）に溶解し、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次に混合物を１M ＨＣｌ溶で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２５mM ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、実施例８７０を得た。HRMS C48H46ClFN6O8Sの計算値: 920.2770, 実測値: 461.1445、２つのジアステレオマーについては461.1460。
実施例８７１ （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−（３−クロロ−２−メチル−４−｛２−［４−（２Ｈ３）メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：
ＤＭＦ １mL中の実施例７９５ １４４mg（０．１６２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３ ６６mg（０．２０２mmol、１．２５当量）の溶液に、ＤＭＦ中の（２Ｈ３）ヨードメタンの１M溶液 １６２μL（０．１６２mmol、１．０当量）を加え、それを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶離液として水（５mM ＮＨ４ＨＣＯ３）及びアセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−［４−（２Ｈ３）メチル−ピペラジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチルを白色の結晶として与えた。
工程Ｂ：
ジオキサン ２mL及び水 １．２５mL中の（２Ｒ）−２−［（５Ｓａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−［４−（２Ｈ３）メチル−ピペラジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸エチル ７６mg（１．０当量、０．０８３８４mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ ３５．２mg（１０．０当量、０．８３８mmol）を加え、完全な変換まで、反応混合物を室温で撹拌した。１N ＨＣｌを使用して、反応混合物のpHを６に調整し、次にそれを濾過し、溶離液として水（５mM ＮＨ４ＨＣＯ３）及びアセトニトリルを使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、実施例８７１を与えた。
HRMS C47H41ClD3FN6O6Sの計算値: 877.2904; 実測値 439.6534 (M+2H).
薬理学的研究
実施例Ａ： 蛍光偏光技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対的結合能力を、蛍光偏光法（ＦＰ）によって測定した。方法は、Ｍｃｌ−１タンパク質（Ｍｃｌ−１はUniProtKB（登録商標）プライマリアクセッション番号：Q07820に対応する）に結合するフルオレセイン標識リガンド（フルオレセイン−βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH； mw 2,765）を利用し、読み取り装置を使用してミリ−偏光（ｍＰ）単位で測定される増加した異方性を導く。リガンドとして同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、ｍＰ単位の減少によって示されるシステム中の非結合リガンドの大部分をもたらす。
方法１： 各化合物の１１点段階希釈を、ＤＭＳＯ中で調製し、２μLを、平底、低結合性の３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度５％）に移した。次いで、フルオレセイン標識リガンド（最終濃度１nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度５nM）を含有する緩衝液（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４）３８μLを加えた。
アッセイプレートを室温で約２時間インキュベートした後、ＦＰをBiomek Synergy2 読み取り装置（Ex. 528nm、Em. 640nm、カットオフ値510nm）で測定し、ｍＰ単位を算出した。「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」（１０μM 実施例３８）対照との間で確立されたウィンドウと比べて、試験化合物の増加用量の結合をｍＰでの減少％として表した。１１点用量応答曲線は、4-Parameter Logistic Model（Sigmoidal Dose-Response Model）を使用してXL-Fitソフトウェアでプロットし、ｍＰで５０％の減少を示した阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法１を使用して得られた結果を下記の表１に示す；方法１を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ５０は、下線されていない。
方法２： 各化合物の１１点段階希釈をＤＭＳＯ中で調製し、２μLを、平底、低結合性の３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度５％）に移した。次にフルオレセイン標識リガンド（最終濃度１０nM）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度１０nM）を含有する緩衝液（２０mM Ｎａ２ＰＯ４、１mM ＥＤＴＡ、５０mM ＮａＣｌ２、ｐＨ７．４）３８μLを、添加した。
アッセイプレートを室温で約２時間インキュベートした後、ＦＰをBiomek Synergy2 読み取り装置（Ex. 528nm、Em. 640nm、カットオフ510nm）で測定し、ｍＰ単位を計算した。「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照（５０μM非標識リガンド）との間で確立されたウィンドウと比較して、試験化合物の増加用量の結合をｍＰでの減少％として表した。１１点用量応答曲線を、4-Parameter Logistic Model（シグモイド用量反応モデル）を用いるXL-Fitソフトウェアでプロットして、ｍＰで５０％の減少を示した阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。方法２を使用して得られた結果は、以下の表１に提示されている； 方法２を使用して得られたＭＣＬ−１阻害のＩＣ ５０ は、下線が引かれている。
結果は、本発明の化合物が、本明細書において先に記載のＭｃｌ−１タンパク質と蛍光ペプチドとの相互作用を阻害することを示す。
実施例Ｂ： インビトロ細胞毒性
細胞毒性の研究をＨ９２９多発性骨髄腫系統で実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次に、比色分析アッセイのMicroculture Tetrazolium Assay（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって細胞生存率を定量する。結果を、ＩＣ５０（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、これを以下の表１に示す。
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
表１： Ｍｃｌ−１阻害（蛍光偏光試験）のＩＣ ５０ 及びＨ９２９細胞についての細胞毒性のＩＣ ５０
注記： 方法２を使用して得られたＭｃｌ−１阻害のＩＣ５０は、下線が引かれている。
Figure 2015129120
Figure 2015129120

Figure 2015129120

Figure 2015129120

Figure 2015129120

Figure 2015129120

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Figure 2015129120

Figure 2015129120

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Figure 2015129120

Figure 2015129120

Figure 2015129120

Figure 2015129120

Figure 2015129120

ＮＤ：未検出
部分的な阻害剤について、試験化合物の所与濃度の蛍光偏光阻害割合が示されている。したがって、４５．１％＠１０μMとは、４５．１％蛍光偏光阻害が１０μMに等しい濃度の試験化合物について観察されることを意味する。
実施例Ｃ：インビボでのＰＡＲＰ切断型の定量化
アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力は、切断されたＰＡＲＰレベルを測定することにより、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルにおいて評価される。１．１０７ ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の１２〜１４日後、動物を、様々な化合物で静脈経路又は経口経路によって処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、ＰＡＲＰの切断型を、腫瘍溶解物中で定量化する。
定量化は、ＰＡＲＰの切断型を特異的にアッセイする、"Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform" 試験を用いて実施される。これは、（処置マウスの切断ＰＡＲＰの量）を（対照マウスの切断ＰＡＲＰの量）で割った比率に相当する活性化係数の形で表される。
結果（以下の表２に示す）は、本発明の化合物が、インビボでＡＭＯ−１腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示している。
表２： インビボでのＰＡＲＰ切断型の定量化
Figure 2015129120
実施例Ｄ：インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。１ｘ１０７ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の６〜８日後、腫瘍塊が約１５０mm３に達したとき、マウスを、日程表（５日処置）における様々な化合物で処置する。腫瘍塊を処置の開始から週２回測定する。
本発明の化合物は、−２６〜−１００％の範囲のΔＴ／Ｃ（処置群の腫瘍体積／未処置対照群の腫瘍体積の比として定義される、生成物の活性の能力パラメータ）でＡＭＯ−１多発性骨髄腫モデルにおける抗腫瘍活性（腫瘍退縮）を有する。得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間中に有意な腫瘍退縮を誘導することを示している。
実施例Ｆ： 医薬組成物：錠剤
実施例１〜８７１から選択される化合物を５mgの用量で含有する１０００錠・・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、
    ◆ Ａは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃｙ６又はハロゲン原子を表し、
    ◆ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｏ−Ｃｙ１、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ１、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８’、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ８’、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）を表すか、
    あるいは、対（Ｒ１、Ｒ２）、（Ｒ２、Ｒ３）、（Ｒ１、Ｒ３）、（Ｒ４、Ｒ５）のうちの１つの置換基は、２個の隣接する炭素原子上で接合される場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、得られた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１又はオキソより選択される基で置換され得ることが理解され、
    ◆ Ｘは、炭素又は窒素原子を表し、
    ◆ Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、ヘテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表し、
    ◆ Ｒ７は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、−Ｃｙ３、−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−Ｃｙ４、−アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）−Ｏ−Ｃｙ３、−Ｃｙ３−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ４、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１１’を表し、
    ◆ Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ１を表すか、
    あるいは、（Ｒ８、Ｒ８’）は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解され、また可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解され、
    ◆ Ｒ９は、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−ＮＲ８−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、−Ｃｙ１−Ｃｙ２−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ５、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ８’、−ＯＲ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−ＯＲ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８を表し、
    ◆ Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１及びＲ１１’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆ Ｒ１２は、水素又はヒドロキシ基を表し、
    ◆ Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ４、Ｃｙ５及びＣｙ６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表し、
    ◆ ｎは、０又は１に等しい整数であり、
    下記：
    − 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
    − 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
    − 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
    − 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、そして酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
    が理解され、
    このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ることが理解される］で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３より選択される基の少なくとも１個が水素原子を表さない、請求項１記載の化合物。
  3. ｎが、１に等しい整数である、請求項１記載の化合物。
  4. Ａが、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の化合物。
  5. Ｘが、炭素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ１２が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  7. 下記：
    Figure 2015129120
    が、下記：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ａ、Ｒ８及びＲ８’は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
  8. 下記：
    Figure 2015129120
    が、下記：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ８及びＲ８’は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ４が、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）−Ｒ９基を表す、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ５が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  11. 下記：
    Figure 2015129120
    が、下記：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ９は、請求項１で定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ６が、水素原子、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、又はテロアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を表す、請求項１記載の化合物。
  13. Ｒ７が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、アリール又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ８及びＲ８’が、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又は（Ｒ８、Ｒ８’）が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表している基で置換され得ることが理解される、請求項１記載の化合物。
  15. Ｒ９が、−Ｃｙ１、−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２、又は−Ｃｙ１−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ０−Ｃ６）−Ｃｙ２を表す、請求項１記載の化合物。
  16. Ｃｙ１が、ヘテロアリール基を表す、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｃｙ２が、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す、請求項１５記載の化合物。
  18. Ｒ９が、−Ｃｙ１−Ｃｙ２（ここで、Ｃｙ１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す）を表す、請求項１５記載の化合物。
  19. 下記：
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（シクロプロピルメトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−プロピルピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−エトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（４−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
    − ２，２，２−トリフルオロエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
    − プロパン−２−イル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
    − ２−メトキシエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（エトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（５−フルオロフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（プロパ−１−イン−１−イル） チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−［２−（｛２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（５−メトキシ−２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−エチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２−ブロモ−３−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛２，３−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−［（６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−［（（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フェニルブタ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル、
    − （２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸エチル、
    − （２Ｒ）−３−｛２−［（１−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝−２−｛［５（５Ｓａ）−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸エチル、
    − ｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノアート、
    − （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
    − ２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート、
    − ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアートである、
    請求項１記載の化合物。
  20. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    式（ＩＩ−ａ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物を出発物質として用いて、
    該式（ＩＩ−ａ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＩＶ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
    該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、式（ＶＩ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
    該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
    これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
    上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成により必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
    を特徴とする、方法。
  21. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    式（ＩＩ−ｂ）：
    Figure 2015129120
    で示される化合物を出発物質として用いて、
    該式（ＩＩ−ｂ）の化合物を、式（ＩＩ−ｃ）：
    Figure 2015129120
    で示される化合物に変換し、
    該式（ＩＩ−ｃ）の化合物を、式（Ｖ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ１及びＲＢ２は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
    式（ＶＩＩ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
    該式（ＶＩＩ）の化合物をさらに、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、Ｉ２の作用に付して、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
    該式（ＶＩＩＩ）の化合物をさらに、式（ＩＸ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲＢ３及びＲＢ４は、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、又はＲＢ３及びＲＢ４は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに付して、
    式（Ｘ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ及びＲ７は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
    該式（Ｘ）の化合物をさらに、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに付して、
    式（ＶＩ）：
    Figure 2015129120
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
    該式（ＶＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、カルボン酸を得て、これを、式Ｒ６ＯＨ［式中、Ｒ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］のアルコールと場合により反応させて、式（Ｉ）の化合物を得て、
    これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に、場合により分離する、
    上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬又は合成中間体の幾つかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成の要件に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができることが理解されること
    を特徴とする、方法。
  22. 請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  23. アポトーシス促進性剤としての使用のための、請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 癌及び自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項２４記載の医薬組成物。
  26. アポトーシス促進性剤としての使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の医薬組成物の使用。
  27. 癌及び自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の医薬組成物の使用。
  28. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の医薬組成物の使用。
  29. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
  30. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
  31. 請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせ。
  32. 請求項３１記載の組み合わせを１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  33. 癌の処置における使用のための、請求項３１記載の組み合わせ。
  34. 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の組み合わせの使用。
  35. 放射線治療を必要とする癌の処置における使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
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WO (1) WO2015097123A1 (ja)
ZA (1) ZA201409365B (ja)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018522856A (ja) * 2015-06-23 2018-08-16 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
JP2018522855A (ja) * 2015-06-23 2018-08-16 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
JP2018527297A (ja) * 2015-06-23 2018-09-20 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規な二環式誘導体、それらを調製するためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物
JP2018527296A (ja) * 2015-06-23 2018-09-20 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
JP2019511559A (ja) * 2016-01-19 2019-04-25 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物
JP2019528250A (ja) * 2016-07-22 2019-10-10 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｂｃｌ−２阻害剤とｍｃｌ−１阻害剤との組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP2019532973A (ja) * 2016-10-28 2019-11-14 レ ラボラトワール セルヴィエ ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤
JP2020503361A (ja) * 2017-01-06 2020-01-30 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ−１阻害剤及びタキサン化合物の組み合わせ物、その使用及び医薬組成物
JP2020524681A (ja) * 2017-06-22 2020-08-20 レ ラボラトワール セルヴィエ 血液ガンのためのｍｃｌ−１阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP2020531427A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用方法
JP2020531433A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法
JP2020531457A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法
JP2022507260A (ja) * 2018-11-14 2022-01-18 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ－１阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP2022511495A (ja) * 2018-12-06 2022-01-31 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ－１阻害剤の新しい結晶形、その調製プロセス及びそれらを含有する医薬組成物
JP2022512694A (ja) * 2018-10-15 2022-02-07 レ ラボラトワール セルヴィエ ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3212202B1 (en) 2014-10-29 2020-05-06 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Mcl-1 inhibitors for use in treating diseases caused by pathological neovascularisation
EP3337805A4 (en) * 2015-05-27 2019-04-03 Pharmascience Inc. INHIBITORS OF THE ENZYME FAMILY KINASES TEC
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
AU2017300738A1 (en) * 2016-07-22 2019-02-07 Les Laboratoires Servier Combination of a BCL-2 inhibitor and a MCL-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
EP3567043B1 (en) * 2017-01-05 2023-12-06 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer
UY37560A (es) * 2017-01-06 2018-07-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta
EA039621B1 (ru) * 2017-06-09 2022-02-17 Ле Лаборатуар Сервье Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
GB201712282D0 (en) * 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
CN107573360B (zh) * 2017-10-27 2019-08-09 都创(上海)医药科技有限公司 一种多靶点小分子化合物s63845的制备方法
WO2019101144A1 (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 北京赛林泰医药技术有限公司 Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途
CN108424417B (zh) * 2017-12-21 2019-09-20 河南真实生物科技有限公司 噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110964034B (zh) * 2018-09-29 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111187277B (zh) * 2018-11-14 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
WO2020236817A2 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
AR119156A1 (es) 2019-06-17 2021-11-24 Servier Lab Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento estándar de atención médica para cáncer de mama, usos y composiciones farmacéuticas de la misma
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
AR119493A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab Derivados de 3,6-diamino-piridazin-3-ilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como agentes proapoptóticos
CN114746428A (zh) * 2019-10-03 2022-07-12 加利福尼亚技术学院 Mcl1抑制剂及其应用
CN113024578A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 首药控股(北京)有限公司 一种mcl1选择性抑制剂的多晶型物及其制备方法
CN113024577B (zh) * 2019-12-09 2023-06-30 首药控股(北京)股份有限公司 一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
EP4251209A1 (en) 2020-11-24 2023-10-04 Novartis AG Bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240042051A1 (en) 2020-11-24 2024-02-08 Francesca Rocchetti Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
UY39609A (es) 2021-01-12 2022-08-31 Servier Lab Nuevos derivados de espirociclohexano, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos como inhibidores antiapoptóticos
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
WO2022216946A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 California Institute Of Technology Mcl1 inhibitors and uses thereof
WO2022255888A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Targeted protein degradation using bifunctional compounds that bind ubiquitin ligase and target mcl-1 protein
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AR129382A1 (es) 2022-05-20 2024-08-21 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de bcl-xl y met y sus métodos de uso
AR129380A1 (es) 2022-05-20 2024-08-21 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco de compuestos antineoplásicos y métodos de uso de los mismos
WO2024008941A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Les Laboratoires Servier New spirocyclohexane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their uses as anti-apoptotic inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102464667A (zh) * 2010-11-03 2012-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2013072694A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Xention Limited Thieno- and furo - pyrimidines and pyridines, useful as potassium channel inhibitors
WO2013110890A1 (fr) * 2012-01-24 2013-08-01 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4008726A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
BRPI0411239A (pt) * 2003-06-11 2006-07-18 Xention Discovery Ltd composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir um distúrbio que requer inibição de canal de potássio, e, uso de um composto
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
JP2008505084A (ja) 2004-06-29 2008-02-21 アムゲン インコーポレイティッド フラノピリミジン
US20050288906A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Drennen James K Iii Spectroscopic pharmacy verification and inspection system
CA2573999A1 (en) * 2004-07-16 2006-04-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
US7576080B2 (en) * 2004-12-23 2009-08-18 Memory Pharmaceuticals Corporation Certain thienopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP5243960B2 (ja) * 2005-10-21 2013-07-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺菌活性を有するチエノ−ピリミジン化合物
BRPI0717907A2 (pt) * 2006-12-07 2013-11-05 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um câncer, para inbir ou modular a atividade da lipídeo quinase, processo para a produçãoo de uma composição farmacêutica, uso de um composto e kit"
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
AU2008312631A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
KR101703941B1 (ko) 2008-11-10 2017-02-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
SG186378A1 (en) * 2010-06-23 2013-01-30 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
WO2012044993A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating or preventing neurodegenerative diseases or disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102464667A (zh) * 2010-11-03 2012-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2013072694A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Xention Limited Thieno- and furo - pyrimidines and pyridines, useful as potassium channel inhibitors
WO2013110890A1 (fr) * 2012-01-24 2013-08-01 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018522856A (ja) * 2015-06-23 2018-08-16 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
JP2018522855A (ja) * 2015-06-23 2018-08-16 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
JP2018527297A (ja) * 2015-06-23 2018-09-20 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規な二環式誘導体、それらを調製するためのプロセス及びそれらを含有する医薬組成物
JP2018527296A (ja) * 2015-06-23 2018-09-20 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物
JP2019511559A (ja) * 2016-01-19 2019-04-25 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規アンモニウム誘導体、それを調製するためのプロセス及びそれを含有する医薬組成物
JP2019528250A (ja) * 2016-07-22 2019-10-10 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｂｃｌ−２阻害剤とｍｃｌ−１阻害剤との組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP7050744B2 (ja) 2016-07-22 2022-04-08 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｂｃｌ－２阻害剤とｍｃｌ－１阻害剤との組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP2019532973A (ja) * 2016-10-28 2019-11-14 レ ラボラトワール セルヴィエ ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤
JP7041676B2 (ja) 2016-10-28 2022-03-24 レ ラボラトワール セルヴィエ ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤
JP2020503361A (ja) * 2017-01-06 2020-01-30 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ−１阻害剤及びタキサン化合物の組み合わせ物、その使用及び医薬組成物
JP7179733B2 (ja) 2017-01-06 2022-11-29 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ－１阻害剤及びタキサン化合物の組み合わせ物、その使用及び医薬組成物
JP2020524681A (ja) * 2017-06-22 2020-08-20 レ ラボラトワール セルヴィエ 血液ガンのためのｍｃｌ−１阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP7186731B2 (ja) 2017-06-22 2022-12-09 レ ラボラトワール セルヴィエ 血液ガンのためのｍｃｌ－１阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP2020531433A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法
JP2020531457A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法
JP2020531436A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用の方法
JP2020531427A (ja) * 2017-08-15 2020-11-05 アッヴィ・インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ−１阻害剤及び使用方法
JP2022512694A (ja) * 2018-10-15 2022-02-07 レ ラボラトワール セルヴィエ ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用
JP7448532B2 (ja) 2018-10-15 2024-03-12 レ ラボラトワール セルヴィエ ピペラジニル－エトキシ－ブロモフェニル誘導体の新しい合成方法及びそれらを含有する化合物の製造におけるその応用
JP2022507260A (ja) * 2018-11-14 2022-01-18 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ－１阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP7493503B2 (ja) 2018-11-14 2024-05-31 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ－１阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物
JP2022511495A (ja) * 2018-12-06 2022-01-31 レ ラボラトワール セルヴィエ Ｍｃｌ－１阻害剤の新しい結晶形、その調製プロセス及びそれらを含有する医薬組成物

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