JP2015034184A

JP2015034184A - ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用

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Publication number: JP2015034184A
Application number: JP2014233596A
Authority: JP
Inventors: ボトン、　ジェラール; Gerard Botton; ジェラールボトン、; エリクヴァリュール、; Valeur Eric; ミシュリヌケルゴア、; Kergoat Micheline; クリスティヌシァロン、; Charon Christine; サメエルバヴァブ、; Elbawab Samer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2008-03-05
Filing date: 2014-11-18
Publication date: 2015-02-19
Anticipated expiration: 2029-02-27
Also published as: EP2247292A1; AR070796A1; JP5735806B2; HUE033849T2; CA2718402A1; PT2247292T; BRPI0908569B8; BRPI0908569B1; EA201001405A1; WO2009109341A1; KR20100124803A; MX2010009577A; IL207722A; EP2247292B1; US8609689B2; BRPI0908569A2; JP2011514896A; DK2247292T3; AU2009221213B2; ES2632964T3

Abstract

【課題】糖尿病および関連する病理を治療するために有用なインスリン分泌刺激剤の提供。
【解決手段】本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義されている通りである）に関する。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する病理を予防および／または治療するための使用に関する。
【化１】

【選択図】なし

Description

技術分野
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体に関する
。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する
病理を予防および／または治療するためのその使用に関する。

発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年には、その有病率は
、成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、ますます増加している。糖尿病
は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的とな
り得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻であ
る。

２型糖尿病は、空腹時および食後高血糖により特徴づけられ、２つの主な異常：標的組
織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化の結果であ
る。耐糖能異常（ＩＧＴ）の段階にある非常に初期に、この後者の異常は出現するようで
ある（Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年）。UK Prospective Diabete
s Study(UKPDS)において、糖尿病と診断された時点でβ細胞機能の５０％が既に失われて
いることが観察されており、これは、β細胞機能の低下は、糖尿病と診断される１０〜１
２年前には始まり得ることを示唆している（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 :
S21、1998年またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年）。

不十分なインスリン分泌は、β細胞の量的および質的不良、即ち、β細胞質量の低下と
、非グルコース分泌促進物質に対する応答は保存されているので、グルコースに応じての
インスリン放出、特に分泌の第一相の特異的不良とによる（Pfeiferら、Am. J. Med. 70:
579〜88、1981年）。グルコースに応じたインスリン放出の正常なプロファイルを回復し
て、血糖コントロールを正常範囲内に維持することの重要性は、非糖尿病ボランティアに
おいて、グルコースに応じたインスリン分泌の第一相を遅らせるとグルコース不耐性をも
たらすことを示す研究により支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、
1987年）。

スルホニル尿素またはグリニドなどの２型糖尿病患者を治療するために役立つ経口抗糖
尿病剤は、β細胞のＫ−ＡＴＰチャンネル上のスルホニル尿素受容体に結合し、細胞内カ
ルシウムおよびインスリンエキソサイトーシスの増大をもたらすことにより、インスリン
分泌を誘発することが知られている。したがって、このインスリン放出は総じて、血漿グ
ルコースレベルとは独立していて、これらの分子での治療は通常、長時間の高インスリン
血症を誘発し、これは、深刻な低血糖症、体重増加および心臓血管リスクの悪化などの深
刻な副作用をもたらし得る。加えて、スルホニル尿素治療で観察される長期間の高インス
リン血症は、β細胞質量の保存作用を伴わない場合、β細胞消耗による二次的不全、これ
らの化合物の別の有害な副作用をもたらし得る。

２型糖尿病の新規な治療は、β細胞質量を保存または増大させつつ、とりわけグルコー
スに応じた、インスリン放出の正常なプロファイルを回復させるべきである。これは、エ
クセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１類似体で観察されているが、これらの分
子はペプチドであり、非経口経路により投与しなければならない。

新規な経口小分子でのこのような特性は、他の抗糖尿病薬を超える多大な利点になるで
あろう。

本発明では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用な
インスリン分泌刺激剤である。これらは、２型糖尿病における不十分なグルコース誘発イ
ンスリン分泌を回復させることにより、血中グルコースレベルを低下させる。

特許出願WO2007020521は、ＰＤＥＶ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示し
ている。

EP770079は、ＰＤＥＩＶおよびＴＮＦ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示
している。

特許出願WO2004/031189は、不安および鬱病を治療するための副腎皮質刺激ホルモン放出
因子受容体アンタゴニストとしてのピリドピラジノン誘導体を開示している。

US4296114は、抗炎症剤としてのピリドピラジノン誘導体を記載している。

先行技術はいずれも、抗糖尿病活性を有するピリドピラジノン誘導体を開示していない
。

WO 2007/020521 EP770079 WO 2004/031189

Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年 Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年 UKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年 Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年 Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病お
よび関連する病理を治療するために有用である。本発明によるピリドピラジノン誘導体は
、下式（Ｉ）を有し：

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
− 水素、
− Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ｘは好ましくは、Ｎであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル（arylalkenyl）、アリールアルキニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ａは、フェニル、ベンジルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ａは好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニルであり；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
いっそうより好ましくは、Ｒ１は、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチルであり；
Ｔは、優先なしに、下記の基：ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル（carboxymethyl）、カルボキシエチル（carboxyethyl）、アルキル（alkyl）、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール（aryl）、アリールスルホニルアルキル（aryl sulfonylalkyl）、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５から選択され、２個のＴ基は、メチレンジオキシ（methylenedioxy）を形成していてよく；
好ましくは、Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ_５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
より好ましくは、Ｔは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシであり；
いっそうより好ましくは、Ｔは、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される］
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。

式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。

より好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩、さらに、その多形体を包含するその結晶形および式（Ｉ）の化合物の多形体に関する。

本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけではなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体に、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を対象とする。上記で定義された通り、十分に酸性な官能基もしくは十分に塩基性の官能基またはその両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容できる塩を包含し得る。

「薬学的に許容できる塩」との表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場（in situ）で調製することができる。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（hydrogen sulfate）、リン酸二水素塩（dihydrogen phosphate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。

本発明はまた、有機または無機塩基との薬学的に許容できる塩に関する。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機塩基と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば
、金属塩、詳細には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）、またはアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）で得られる塩である。

本発明はまた、ラセミ化合物をキラル分割するために使用される塩に関する。

例として、下記のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸または任意のその混合物。例として、下記のキラルアミンを使用することができる：キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−

［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。

少なくとも１当量の炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下
、または少なくとも２当量の考えられるアミンの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、式
（１）のハロ−ニトロピリジン誘導体をアミンと反応させることにより、式（２）のピリ
ジンニトロアミノ誘導体を調製する。ニトロを対応する第１級芳香族アミンに還元するこ
とにより、式（２）の化合物から、式（３）のジアミノピリジン誘導体を調製することが
できる。好ましい方法は、Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅなどの金属をＨＣｌ水溶液などの酸中で
使用する。他の好ましい方法は、塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属をＨＣｌ中
で使用する。特に好ましいのは、接触水素化による還元であり、これは、溶媒中のＰｄ、
ＰｔもしくはＮｉなどの金属からの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄ
またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのラネーニッケルを使用する。

ピリドピラジノン誘導体の調製：

この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。

例えば、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエ
ンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは還流で１から３６時間、式（
３）の化合物をα−ケト酸誘導体で環化することにより、式（Ｉ）のピリドピラジノンを
調製する。

少なくとも１当量の塩基、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機
塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在
下、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、２０℃から
還流の温度で１から２４時間、式（３）の化合物を、例えば、クロロオキソ酢酸誘導体を
用いて環化することにより、式（５）のヒドロキシピリドピラジノンを得る。

ＰＯＢｒ₃などの臭素化剤を使用して、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、
２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式（５）の化合物を
臭素化することにより、式（６）のブロモ誘導体を調製する。

炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなど
の不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式
（６）のブロモ化合物をボロン酸誘導体またはそのエステルと反応させることにより、式
（Ｉ）のピリドピラジノンを調製する。

下記の例で、本発明を説明するが、これは、本発明を制限するものではない。使用され
る出発物質は、知られている生成物であるか、知られている手順に従って調製される生成
物である。パーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量を元に示されている。

化合物を特に下記の分析技術を介して特性決定した。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＰＸ３００ＭＨｚＮＭＲ分
光計を使用して得た。

質量は、ＡｇｉｌｅｎｔＳｅｒｉｅｓ１１００質量検出器に接続されたＨＰＬＣに
より決定した。融点（ｍ．ｐ．）は、ＳｔｕａｒｔＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃブロックで測
定した。
例：
例１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン

テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の２−クロロ−３−ニトロピリジン３ｇ（１８．９ｍＭ
）およびシクロプロピルメチルアミン５ｇ（７０．３ｍＭ）を撹拌しながら１時間還流さ
せた。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去すると、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−
ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇが黄色のオイルとして得られた。収率：９５．７％
。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｍ，２Ｈ）、
０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１
Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）
下記の化合物を、例１においてと同じ手順を使用して得た。
例１−２：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン

Ｃ₇Ｈ₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂＝２０３．１５質量分析Ｍ＋１＝２０４
例１−３：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−２−アミン

Ｃ₈Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₂＝１７９．１８質量分析Ｍ＋１＝１８０．０
例１−４：Ｎ−（シクロプロピル）−３−ニトロピリジン−４−アミン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，２Ｈ）、
０．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，
１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）
例１−５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−４−アミン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２０（ｍ，２Ｈ）、
０．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，
１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）
例２：Ｎ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇ（１８．１
ｍＭ）のメタノール３６ｍｌ溶液に、５％で炭素に担持されているパラジウム７００ｍｇ
を加えた。反応混合物を室温、水素雰囲気下、室圧で３時間撹拌した。触媒をセライトで
濾過し、濾液を真空下で蒸発させると、Ｎ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，
３−ジアミン３．１ｇが固体として得られた。収率：９９．５％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｍ，２Ｈ）、
０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．５（ｓ，
２Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１
３（１ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を例２と同じ手順を使用して得た。
例２−２：Ｎ²−（２，２−ジフルオロエチル）ピリジン−２，３−ジアミン

Ｃ₇Ｈ₉Ｆ₂Ｎ₃＝１７３．１６質量分析Ｍ＋１＝１７４．１
例２−３：Ｎ²−シクロプロピルピリジン−２，３−ジアミン

Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ₃＝１４９．１９質量分析Ｍ＋１＝１５０．１
例２−４：Ｎ⁴−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｍ，２Ｈ）、
０．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，
１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）
例２−５：Ｎ⁴−（シクロプロピルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０２（ｍ，２Ｈ）、
０．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，
２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４
１（ｓ，１Ｈ）
方法Ａ
例３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

メタノール６ｍｌ中のＮ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン４
３０ｍｇ（２．６３ｍＭ）および（４−クロロフェニル）（オキソ）酢酸４８５．４ｍｇ
（２．６３ｍＭ）を１６時間還流させた。固体が結晶化した。化合物を濾過し、メタノー
ルで洗浄すると、２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン３００ｍｇがベージュ色の固体として得られた
。収率：３６．５％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｍ，４Ｈ）、１
．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１
Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例３と同じ手順を使用して得た。
例３−２：２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１８（ｔ，３Ｈ）、３
．３０（ｑ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２
Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）
例３−３：２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、
４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，
３Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）
例３−４：４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、
４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，４Ｈ）、８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．６７（ｄ，
１Ｈ）
例３−５：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｍ，２Ｈ）、１
．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１
Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４質量分析Ｍ＋１＝２９８．０
例３−６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ）、１
．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１
Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２８１．２８質量分析Ｍ＋１＝２８２．１
例３−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、
１．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，
１Ｈ）、８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）
例３−８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｔｄ，２Ｈ）
、６．４１（ｔｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．６６（
ｄ，１Ｈ）
例３−９：３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラ
ジン−２（１Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｍ，２Ｈ）、
１．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，
１Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）Ｃ₁₆Ｈ₁₂
ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４質量分析Ｍ＋１＝２９８．０
例３−１０：１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］
ピラジン−２（１Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２８１．２８質量分析Ｍ＋１＝２８２．０
例３−１１：１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１
Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ＝２６３．２９質量分析Ｍ＋１＝２６４．１
例３−１２：１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド
［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３３１．２９質量分析Ｍ＋１＝３３２．０
例３−１３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｍ，２Ｈ）１
．２５（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）７
．６１（ｄ，２Ｈ）８．３４（ｄ，２Ｈ）８．５２（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７７質量分析Ｍ＋１＝３１２．０
ｍ．ｐ．：１５９〜１６３℃
例３−１４：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３１質量分析Ｍ＋１＝２９６．０
例３−１５：２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｑ，２Ｈ）、１．２
８（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）
、７．３０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）
例３−１６：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝２９９．３質量分析Ｍ＋１＝３００．０
融点：１２４〜１２７℃
例３−１７：４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ＝３１３．７９質量分析Ｍ＋１＝３１４．０
例３−１８：２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，６Ｈ）、
５．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，
２Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃０＝２９９．７６質量分析Ｍ＋１＝２９９．７
例３−１９：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３３１．２９質量分析Ｍ＋１＝３３２．１
例３−２０：４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３４５．３２質量分析Ｍ＋１＝３４６．１
例３−２１：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ＝２８７．２７質量分析法＝２８８．０
例３−２２：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３０５．２７質量分析Ｍ＋１＝３０６．０
例３−２３：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｆ₅Ｎ₃Ｏ＝３５５．２７質量分析Ｍ＋１＝３５６．０
例３−２４：４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂＝３４９．３１質量分析Ｍ＋１＝３５０．１
例３−２５：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３
−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３１５．７６質量分析Ｍ＋１＝３１６．０
例３−２６：４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２８１．３１質量分析Ｍ＋１＝２８２．１
例３−２７：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチ
ルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３４５．３２質量分析Ｍ＋１＝３４６．３
例３−２８：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３−（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３２質量分析Ｍ＋１＝２９６．１
例３−２９：４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２７７．３３質量分析Ｍ＋１＝２７８．１
例３−３０：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７７質量分析Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３１：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３２質量分析Ｍ＋１＝２９６．１
例３−３２：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ
］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２８３．３０質量分析Ｍ＋１＝２８４．１
例３−３３：４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ
）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２６５．３１質量分析Ｍ＋１＝２６６．１
例３−３４：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７７質量分析Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３５：４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４
Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ１₃Ｎ₃Ｏ＝２６３．２９質量分析Ｍ＋１＝２６４．１
例３−３６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド
［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝３１１．３１質量分析Ｍ＋１＝３１２．１
例３−３７：４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２．３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３１質量分析Ｍ＋１＝２９６．１
例３−３８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３０１．７３質量分析Ｍ＋１＝３０２．０
例３−３９：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ₂＝２８５．２８質量分析Ｍ＋１＝２８６．１
例３−４０：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂＝２６７．２９質量分析Ｍ＋１＝２６８．１
例３−４１：２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３１５．７６質量分析Ｍ＋１＝３１６．１
例３−４２：２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝２９９．３０質量分析Ｍ＋１＝３００．１
例３−４３：４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２８１．３１質量分析Ｍ＋１＝２８２．１
例３−４４：１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−２（１Ｈ）−オン

Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２６９．２７質量分析Ｍ＋１＝２７０．０
例３−４５：２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＦＮ₄Ｏ＝３４０．３９質量分析Ｍ＋１＝３４１．１
例３−４６：２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ＝３５６．８５質量分析Ｍ＋１＝３５７．１
方法Ｂ
例４：４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

ジクロロメタン２０ｍｌ中のＮ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジア
ミン１．６ｇ（９．８ｍＭ）およびジイソプロピルアミン１.７ｍｌ（９.８ｍＭ）に、撹
拌しながら室温で、クロロ（オキソ）酢酸エチル１．１ｍｌ（９．８ｍＭ）を滴加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加えた。有機層を分離し、水性層をジクロロメ
タンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロ
ロメタン／メタノール（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後
に、４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン７００ｍｇが固体として得られた。収率：３３％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１９（ｍ，４Ｈ）、
１．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，
１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ）
下記の化合物を、例４においてと同じ手順を使用して得た。
例４−２：４−（シクロプロピル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₀Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₂＝２０３．２質量分析Ｍ＋１＝２０４．０
例５：２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン

ジクロロエタン１０ｍｌ中の４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン７００ｍｇ（３．２２ｍＭ）および９５％のオ
キシ臭化リン９７２．３ｍｇ（３．２２ｍＭ）を撹拌しながら１６時間還流させた。次い
で、反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、水性層をジクロロメタン
で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真
空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン
を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、２−ブロモ−４−（シクロプロ
ピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン６５０ｍｇが白色の固体
として得られた。収率：６６．５％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、
１．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，
１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例５においてと同じ手順を使用して得た。
例５−２：：２−ブロモ−４−（シクロプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン

Ｃ₁₀Ｈ₈ＢｒＮ₃Ｏ＝２６６．１質量分析Ｍ＋１＝２６７．０
融点：１４４〜１４６℃
例６：４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．７１ｍＭ）およびビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ｌｌ）クロリド２５．３ｍｇ（０．０３６ｍＭ）に、
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸１４２．９ｍｇ（０．９３ｍＭ）、エタ
ノール０．１ｍｌおよび２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液７１５μｌを加えた。次いで、反応
混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用してさ
らに精製すると、蒸発の後に、４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２
−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン１００ｍｇが白色
の固体として得られた。（収率：４５．３％）
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｍ，４Ｈ）、
１．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，
２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ＝３０９．３４質量分析Ｍ＋１＝３１０．１
下記の化合物を、例６においてと同じ手順を使用して得た。
例６−２：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３１質量分析Ｍ＋１＝２９６．１
融点：１６５〜１６７℃
例６−３：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７６質量分析Ｍ＋１＝３１２．０
例６−４：４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２８１．２９質量分析Ｍ＋１＝２８２．１
例６−５：２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４質量分析Ｍ＋１＝２９８．０
例６−６：４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２７７．３２質量分析Ｍ＋１＝２７８．１
例６−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ＝３０９．３４質量分析Ｍ＋１＝３１０．１
例６−８：４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２７７．３２質量分析Ｍ＋１＝２７８．１
例６−９：４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３３１．２９質量分析Ｍ＋１＝３３２．１
例６−１０：２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４質量分析Ｍ＋１＝２９８．０
例６−１１：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ＝３３２．１８質量分析Ｍ＋１＝３３３．２
例６−１２：４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３１７．２７質量分析Ｍ＋１＝３１８．０
例６−１３：４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２９３．３２質量分析Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１４：４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２９３．３２質量分析Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１５：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ＝３１３．７８質量分析Ｍ＋１＝３１４．０
例６−１６：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ
］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ＝３３４．２０質量分析Ｍ＋１＝３３４．０
例６−１７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ＝２９７．３３質量分析Ｍ＋１＝２９８．１
例６−１８：２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂＝３０９．３６質量分析Ｍ＋１＝３１０．１
例６−１９：４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂＝２９４．３１質量分析Ｍ＋１＝２９５．１
例６−２０：４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₃ＯＳ＝２６９．３２質量分析Ｍ＋１＝２７０．０
例６−２１：４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₂＝２５３．２６質量分析Ｍ＋１＝２５４．０
例６−２２：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３１５．７５質量分析Ｍ＋１＝３１６．０
例６−２３：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル
）ピリド［２．３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝２９９．３質量分析Ｍ＋１＝３００．１
例６−２４：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３２９．７８質量分析Ｍ＋１＝３３０．０
例６−２５：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₂＝３１３．３３質量分析Ｍ＋１＝３１４．１
例６−２６：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ＝２９１．３５質量分析Ｍ＋１＝２９２．１
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促
進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、ＩＮＳ−１細胞を選択した
。

膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Asfariら（Endocrinology 130: 167〜178、1992年）により記載された通り、１ｍＭの
ピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１
０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプ
トマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の
熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中でＩＮＳ−
１細胞を培養した。

インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、
培地を除去し、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて細胞を２４時間培養した
。次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣ
Ｏ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２
および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで細胞を洗浄し、同じ緩衝液
中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２
ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ０．１％ＢＳＡ中で１
時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリ
ン抗体（ＩｎｓｕｌｉｎＲａｔＥｌｉｔＰＬＵＳ、ｃａｔ．ｒｅｆ１０−１１
４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。

インスリン分泌結果を、対照に対する％で示す（グルコース４．２ｍＭ）

糖尿病Ｎ０ＳＴＺラットの島でのインスリン分泌
物質および方法
島の単離および処置
１４±３週齢の非絶食Ｎ０ＳＴＺ（PORTHAら、1974年）雄ラット（ＣｈａｒｌｅｓＲ
ｉｖｅｒｓ−ＤｏｍａｉｎｅｄｅｓＯｎｃｉｎｓ、ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆｒａｎ
ｃｅ）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）：
５ｍｌ／ｋｇで４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、体温を加熱ランプで維持した。

ラットの膵臓ランゲルハンス島をラット８匹の膵臓から、コラゲナーゼＰ（Ｂｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｒ、Ｍｅｙｌａｎ、Ｆｒａｎｃｅ）消化により単離した。島をハンクス平衡塩類
溶液［ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；ＫＣｌ（５．３６ｍＭ）；ＭｇＳＯ₄、７Ｈ₂Ｏ（０．８
１ｍＭ）；Ｎａ₂ＨＰＯ₄、１２Ｈ₂Ｏ（０．３４ｍＭ）；ＫＨ₂ＰＯ₄（０．４４ｍＭ）；
ＣａＣｌ₂、２Ｈ₂Ｏ（１．２６ｍＭ）；ＮａＨＣＯ₃（４．１７ｍＭ）］中での沈降、続
くフィコール比重差分離により精製した。次いで、島を立体顕微鏡下で選び、３つの島か
らなるバッチを３７℃で、連続的に振盪しながら、加湿条件下（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）
、必要なグルコースまたは化合物濃度を含有するＫｒｅｂｓ／ＨｅｐｅｓｐＨ７溶液［
ＮａＣｌ（１１５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ₃（２４ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（１
ｍＭ）、ＣａＣｌ₂、２Ｈ₂Ｏ（１ｍＭ）、０．２％ウシ血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏ
ｎＶ、脂肪酸不含、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１０ｍＭのＨｅｐｅ
ｓ］１ｍｌ中で９０分間インキュベーションした。化合物をＤＭＳＯに２．１０〜２Ｍス
トック溶液で溶かした。次いでこれらを、必要な濃度で、必要なグルコース濃度を含有す
るＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で希釈した。

インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ（ＥＵＲＯＢＩＯ、Ｃｏｕｒ
ｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、インスリンレベルを測定した。

島を選び、高まっていく化合物濃度の存在下、２．８または８ｍＭのグルコースの存在
下にインキュベーションした。インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ
法を使用してインスリンレベルを測定した。結果は、グルコース対照（２．８または８ｍ
Ｍ）に対する％として示されていて、平均±ＳＥＭを表している。

Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットから単離された島において、化合物は、非刺激性の低グルコー
ス濃度（２．８ｍＭ）の存在下では、高濃度ですら（１０^-4Ｍ）作用を示さなかったが、
８ｍＭのグルコース、刺激性グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増強した。これら
の結果は、インスリン分泌に対する化合物の作用は、グルコースレベルに左右されること
を示し、これらの化合物での治療により、低血糖のリスクが回避されるはずであることを
示唆している。

Claims

一般式（Ｉ）の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレ
オ異性体、エピマーおよび多形体ならびにその混合物、ならびに薬学的に許容できるその
塩

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
− 水素、
− Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
アルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキ
ル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシア
ルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリ
ールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキ
シアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアル
キル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル、アリールアルキ
ニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されてい
てもよく；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されてい
てもよく；
Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ
、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ
、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、
ＳＦ５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を
含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されて
いてもよい］。
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよ
いアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基がそれぞれ、請求項
１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていても
よい、請求項１に記載の化合物。
Ａが、フェニル、ベンジルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通り
のＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項２に記
載の化合物。
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアル
キルチオアルキルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選
択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物
。
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルであり；これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個ま
たは複数の置換基により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
Ｒ１が、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエ
チル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル、シクロブチルである、請求項５に記載の
化合物。
Ｔが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、
アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基
がメチレンジオキシを形成していてよい、請求項１に記載の化合物。
Ｔが、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシである
、請求項１に記載の化合物。
Ｔが、メチル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ３およびＲ４が独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される、請求項１に
記載の化合物。
下記の化合物：
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される前記請求項のいずれかに記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
下記の化合物：
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−
オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）
−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される請求項１１に記載の化合物、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異
性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬
学的に許容できるそれらの塩。
前記請求項のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒである］、
アミンＲ１−ＮＨ₂（ここで、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存
在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を

得るステップと、
ｂ）Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅなどの金属または塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金
属を酸中で用いて；溶媒中の、またはＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉなどの金属触媒、好ましくは、炭
素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式（２）
の化合物を還元して、式（３）の化合物を

得るステップと、
ｃ）式（３）の化合物を、下式のα−ケト酸誘導体と

［式中、
Ａは、請求項１で定義された通りであり、
Ｒｘは、上記で定義された通りのＨａｌ；またはＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、水素
、低級アルキルである］
溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
請求項１から１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であっ
て、
ａ）式（１）の化合物を

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒである］、
アミンＲ１−ＮＨ₂（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在
下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を

得るステップと、
ｄ）Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅなどの金属または塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金
属を酸中で用いて；溶媒中の、またはＰｄ、Ｐｔ、Ｎｉなどの金属触媒、好ましくは、炭
素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルを用いての接触水素化により、式（２）
の化合物を還元して、式（３）の化合物を

得るステップと、
ｅ）式（３）の化合物を、下式の化合物と

［式中、Ｒ_xは、上記で定義された通りである］
塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（５）の化合物を

得るステップと；
ｆ）式（５）の化合物を、ＰＯＢｒ₃などの臭素化剤と不活性溶媒中で反応させて、式（
６）の化合物を

得るステップと、
ｇ）式（６）の化合物を、ボロン酸誘導体またはそのエステルと、塩基およびビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、不活性溶媒中で
反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
含む方法。
高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するための、
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＡおよびＲ１は請求項１で定義された通
りである）、さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エ
ピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩。
グルコース濃度に応じたインスリン分泌を誘発する医薬品を調製するための、請求項１
５に記載の化合物。
糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１５または１６に記載
の化合物。
２型糖尿病を治療するために適した医薬品を調製するための、請求項１７に記載の化合
物。
異脂肪血症および肥満から選択される疾患を治療するために適した医薬品を調製するた
めの、請求項１５または１６に記載の化合物。
糖尿病関連微小血管および大血管合併症から選択される疾患を治療するために適した医
薬品を調製するための、請求項１５から１８に記載の化合物。
前記合併症に、動脈性高血圧、アテローム動脈硬化症、炎症プロセス、微小血管症、大
血管障害、網膜障害および神経障害が包含される、請求項２０に記載の化合物。
高血糖を低下させるために適した医薬品を調製するための、請求項１５に記載の化合物
。
高血糖に関連する病理を予防および／または治療するための医薬品を調製するための、
請求項１から１２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ
、ＡおよびＲ１は請求項１で定義された通りである）、さらに、そのラセミ体、互変異性
体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
少なくとも１種の請求項１から１２に記載の一般式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容で
きる賦形剤とを含有する医薬組成物。