JP2014532730A5

JP2014532730A5 - オピオイド受容体の調節物質およびそれを含む薬学的組成物

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Publication number: JP2014532730A5
Application number: JP2014540205A
Authority: JP
Filing date: 2012-11-07
Publication date: 2015-12-17
Anticipated expiration: 2032-11-07

Claims

式（Ｉ）：

（ここで、Ｒ¹は、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、もしくは−Ｃ（ＮＲ³）ＮＲ³Ｒ⁴であり；
Ｒ²は、（ｉ）水素であるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｚ¹は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³、または＝ＣＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｚ²は、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＲ³、−ＯＲ³、または任意に置換されているアルキルであり；
存在するＸのそれぞれは独立して、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、またはＮＲ⁹であり、
ｎは、１、２、または３であり；
存在するＲ³およびＲ⁴のそれぞれは独立して、（ｉ）水素であるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒ³およびＲ⁴が同じ窒素に結合するとき、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合されている窒素原子とともに、任意に置換されている３〜８員環のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成しているか；（ｉｖ）Ｒ³およびＲ⁴が同じ窒素に結合するとき、Ｒ³またはＲ⁴のいずれか一方はＯＨであり、他方は水素であり；
存在するＲ⁵およびＲ⁶のそれぞれは独立して、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒ⁵およびＲ⁶が同じ炭素と結合されているとき、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それらが結合されている窒素原子とともに、任意に置換されている３〜８員環のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成し；
存在するＲ⁷およびＲ⁸のそれぞれは独立して、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ³であるか；または（ｉｖ）Ｒ⁷およびＲ⁸が同じ炭素と結合されているとき、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それらが結合されている窒素原子とともに、任意に置換されている３〜８員環のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成し；
存在するＲ⁹のそれぞれは独立して、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであり；
必要に応じて、（ｉ）Ｚ¹、および存在するＲ⁷、Ｒ⁸、もしくはＲ⁹のうちの１つは、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｉ）Ｚ¹およびＲ¹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｉｉ）Ｚ²およびＲ¹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｖ）Ｚ²およびＲ²は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成しているか；または（ｖ）Ｒ²およびＲ⁷、Ｒ⁸、もしくはＲ⁹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している）
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
（ｉ）Ｚ¹、および存在するＲ⁷、Ｒ⁸もしくはＲ⁹のうちの１つは、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｉ）Ｚ¹およびＲ¹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｉｉ）Ｚ²およびＲ¹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｖ）Ｚ²およびＲ²は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成しているか；または（ｖ）Ｒ²およびＲ⁷、Ｒ⁸、もしくはＲ⁹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している、請求項２に記載の化合物。
化合物が

である、請求項３に記載の化合物。
式（Ｉｂ）：

を有している、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
ＸはＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷およびＲ⁸のそれぞれは独立して、水素または任意に置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
化合物が

である、請求項６に記載の化合物。
ＸはＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷またはＲ⁸の、一方はＯＲ³であり、他方は水素または任意に置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
化合物が

である、請求項８に記載の化合物。
ＸはＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷またはＲ⁸の、一方は、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり、他方は、水素または任意に置換されているアルキルである、請求項５に記載の化合物。
化合物が

である、請求項１０に記載の化合物。
ＸはＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷またはＲ⁸の、一方は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³またはＣ（Ｏ）Ｒ³であり、他方は、水素、ＯＲ³または任意に置換されているアルキルであり、Ｒ³は、同じかまたは異なり得る、請求項５に記載の化合物。
化合物が

である、請求項１２に記載の化合物。
ＸはＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それらが結合されている窒素原子とともに、任意に置換されている３〜８員環のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成している、請求項５に記載の化合物。
化合物が

である、請求項１４に記載の化合物。
ＸはＣ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸である、請求項５に記載の化合物。
化合物が

である、請求項１６に記載の化合物。
ＸはＮＲ⁹である、請求項５に記載の化合物。
化合物が

である、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ³およびＲ⁴の両方が水素である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも一方が水素ではない、請求項５に記載の化合物。
ＸはＮＨである、請求項５に記載の化合物。
ＸはＮＨではない、請求項５に記載の化合物。
Ｒ²は水素である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ²は水素ではない、請求項５に記載の化合物。
Ｒ¹は任意に置換されているベンズイミダゾリルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ¹はベンズイミダゾリルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ²は任意に置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物。
Ｒ²は３，５−ジメトキシフェニルである、請求項５に記載の化合物。
Ｘは、ＣＨ₂、ＣＨＣＨ₃またはＣ（ＣＨ₃）₂である、請求項５に記載の化合物。
式（ＩＩ）：

（ここで、Ｒ¹は、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるかそれぞれ任意に置換されている；または（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、もしくは−Ｃ（ＮＲ³）ＮＲ³Ｒ⁴であり；
Ｒ²は、（ｉ）水素であるか；または（ｉｉ）アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであり、それぞれ任意に置換され得；
Ｚ¹は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³、または＝ＣＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｚ²は、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＲ³、−ＯＲ³、または任意に置換されているアルキルであり；
存在するＸのそれぞれは独立して、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、またはＮＲ⁹であり；
ｎは、１、２、または３であり；
存在するＲ³およびＲ⁴のそれぞれは独立して、（ｉ）水素であるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒ³およびＲ⁴が同じ窒素に結合するとき、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合されている窒素原子とともに、任意に置換されている３〜８員環のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成しているか；（ｉｖ）Ｒ³およびＲ⁴が同じ窒素に結合されているとき、Ｒ³またはＲ⁴の、一方はＯＨであり、他方は水素であり；
存在するＲ⁵およびＲ⁶のそれぞれは独立して、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒ⁵およびＲ⁶が同じ炭素と結合されているとき、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それらが結合されている炭素原子ともに、任意に置換されている３〜８員環のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しており；
存在するＲ⁷およびＲ⁸のそれぞれは独立して、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ³であるか；または（ｉｖ）Ｒ⁷およびＲ⁸が同じ炭素と結合されているとき、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それらが結合されている炭素原子ともに、任意に置換されている３〜８員環のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しており；
存在するＲ⁹のそれぞれは独立して、（ｉ）水素、ハロもしくはシアノであるか；または（ｉｉ）アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであり、それぞれ任意に置換され得；
必要に応じて、（ｉ）Ｚ²およびＲ⁷、Ｒ⁸、もしくはＲ⁹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｉ）Ｚ²およびＲ¹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｉｉ）Ｚ¹およびＲ¹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｖ）Ｚ¹およびＲ²は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成しているか；（ｖ）Ｒ²およびＲ⁷、Ｒ⁸、もしくはＲ⁹は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している）
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
化合物が

である、請求項３１に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

（ここで、Ｒ¹は、（ｉ）水素、ハロ、もしくはシアノであるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、もしくは−Ｃ（ＮＲ³）ＮＲ³Ｒ⁴であり；
Ｒ²は、（ｉ）水素であるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｚ²のそれぞれは独立して、水素、ハロ、シアノ、−ＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＲ³、−ＯＲ³、または任意に置換されているアルキルであり；
存在するＲ³およびＲ⁴のそれぞれは独立して、（ｉ）水素であるか；または（ｉｉ）それぞれ任意に置換されているアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒ³およびＲ⁴が同じ窒素と結合されているとき、Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合する窒素原子ともに、任意に置換されている３〜８員環のヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成しているか；（ｉｖ）Ｒ³およびＲ⁴が同じ窒素と結合されているとき、Ｒ³またはＲ⁴の、一方はＯＨであり、他方は水素であり；
必要に応じて、（ｉ）Ｚ²またはＲ¹の１つは、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、もしくはシクロアルキル環を形成しているか；（ｉｉ）Ｒ²および隣接するＺ²は、それらが結合されている原子とともに、任意に置換されているヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成している）
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
化合物が

である、請求項３３に記載の化合物。
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含んでいる、薬学的組成物。
１つ以上の補助的な活性物質をさらに含んでいる、請求項３５に記載の薬学的組成物。
オピオイド受容体および請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を接触させることを包含している、オピオイド受容体の活性を調節する方法に用いられる、
オピオイド受容体の活性を調節するための請求項３５または３６に記載の薬学的組成物。
上記オピオイド受容体がμ−オピオイド受容体である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、治療または予防に有効な量を、対象に投与することを包含している、オピオイド受容体に関連する障害を、処置、予防または管理する方法に用いられる、
オピオイド受容体に関連する障害を、処置、予防または管理するための請求項３５または３６に記載の薬学的組成物。
上記オピオイド受容体がμ−オピオイド受容体である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
上記障害が神経障害である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
上記神経障害が、神経変性障害、神経精神障害、線維筋肉痛または情動障害である、請求項４０に記載の薬学的組成物。
上記障害が痛みである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
上記痛みが、片頭痛、炎症性疼痛、神経障害性の痛み、急性疼痛、慢性疼痛、激痛、術後疼痛、急性温熱性痛覚過敏、機械的な異痛症、内臓痛、または関節炎、心臓病、癌および糖尿病といった他の障害に関連する痛みである、請求項４３に記載の薬学的組成物。
上記障害が下痢である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
上記対象がヒトである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
上記方法は、第２の活性物質を投与することをさらに包含している、請求項３９に記載の薬学的組成物。