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JP2014530831A - イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 - Google Patents

イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 Download PDF

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JP2014530831A JP2014536208A JP2014536208A JP2014530831A JP 2014530831 A JP2014530831 A JP 2014530831A JP 2014536208 A JP2014536208 A JP 2014536208A JP 2014536208 A JP2014536208 A JP 2014536208A JP 2014530831 A JP2014530831 A JP 2014530831A
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Abstract

本発明は、活性医薬化合物の調製における中間体として有用である、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義された通りである）の化合物の調製方法に関する。

Description

本発明は、活性医薬化合物の調製における中間体として有用である、イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸化合物の調製方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2014530831
の化合物、又はその塩の調製方法であって、
式（ＩＩ）
Figure 2014530831
の化合物の、式（ＩＩＩ）
Figure 2014530831
の化合物との、式（ＩＶ）
Figure 2014530831
の化合物への反応、
続いて、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物又はその塩への反応を含む方法（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義された通りである）を提供する。
本発明は、当該技術分野で知られている標準的方法と比較して、多数の関連する利点を特徴とする：
（１）式（Ｉ）の化合物の生成の全体的収量が、大幅に改良されている。
（２）式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物へのカップリング反応の選択性が、有意に改良されている。増大した選択性は、典型的には式（Ｘ）
Figure 2014530831
のエーテル副産物を５％未満で生じる他の付加方法及び他の塩基と比較して、式（Ｘ）のエーテル副産物の有意に低減した量（最大１％）を形作るのに主に起因する。
（３）式（ＩＶ）の化合物の従来必要とされたクロマトグラフィー精製は、もはや必要なく、故に、式（Ｉ）の化合物の工学規模での調製を可能にする。
（４）式（Ｉ）の化合物の既に記載された生成方法（ここで、式（ＩＩ）の化合物は、対応する２−クロロピリジンニコチン酸エステルにカップリングされ、続いて、けん化される）と比較して、本発明の方法は、有意に増大した選択性を特徴とする。
（５）本発明は、単離することなく、更に式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に高収率（８０〜８５％）かつ純度＞９９％（wt／wt）で反応させる、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への短縮反応方法を可能にする。短縮方法は、特に工業的方法に有利であり、これは低減した数の精密検査工程及び精密検査時間、増大した全体的収量に因り、故に、処理量及び費用効率を改良し、操作安全性を増し、並びに溶媒のハンドリングを低減し、これにより環境配慮を改良する。
（６）本発明は、更に、従来の抽出による、式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物のマイルドな酵素的加水分解を可能にする。
特に定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において用いることができるが、適当な方法及び材料は後述される。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、引用により全体として取り込まれる。
本出願において用いられる命名法は、特に示されない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子に表示される任意の開放原子価は、特に示されない限り、水素の存在を示す。
本明細書に記載される定義は、問題の用語が単独又は組み合わせて表示されるかどうかに関わりなく、当てはまる。本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシアルキル」の様な化学的に関連する組み合わせを形作るために付加されてもよいと考えられる。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残りに結合しているラジカルである。組み合わせの他のメンバーは、文字の順序と逆の順序で結合ラジカルに結合する（例えば、組み合わせアリールアルキルは、アリールにより置換されているアルキルラジカルに言及する）。
用語「部分」は、１つ以上の化学結合により、別の原子又は分子に結合し、これにより、分子の部分を形成する、化学結合した原子の原子又は基に言及する。例えば、式（Ｉ）の可変のＲ１及びＲ２は、共有結合により式（Ｉ）のコア構造に結合している部分に言及する。
置換基の数を示すとき、用語「１つ以上」は、１つの置換基から、最も可能な数の置換までの範囲（すなわち、置換基による、１つの水素の置換から全ての水素の置換まで）に言及する。
用語「任意の」又は「任意に」は、続いて記載される現象又は状況が、生じる必要はなくてもよく、記載が、現象又は状況が生じる例、及びそれが生じない例を含むことを示す。
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置換する原子又は原子の基を示す。
用語「置換された」は、特定の基が、１つ以上の置換基を有することを示す。任意の基が、複数の置換基をもたらし、可能性のある置換基の多様性がもたらされる場合、置換基は、独立して選択され、同一である必要はない。用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が置換されていないか、又は可能性のある置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１つ以上」は、１つの置換基から、最も可能な数の置換まで（すなわち、置換基による、１つの水素の置換から全ての水素の置換まで）を意味する。
用語「薬学的に許容されるエステル」は、本発明の化合物の誘導体を示し、ここで、カルボキシ基は、エステルに変換されている（ここで、カルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する）。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−、及びピバロイルオキシメチルエステルは、かかる適当なエステルの例である。用語「薬学的に許容されるエステル」は、更に、本発明の化合物の誘導体を包含し、ここで、ヒドロキシ基は、対応するエステルに、無機酸又は有機酸（例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸）で変換され、生きている生物にとって無毒性である。
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的ではないか、又はそうでなければ不所望である塩を示す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）、及び脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アラルキル、複素環式、カルボキシル、及びスルホン類から選択される有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸）と形成される薬学的に許容される塩を示す。
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」は、有機塩基又は無機塩基と形成される薬学的に許容される塩を示す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩は、１級、２級、及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂の塩を含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換的に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特に、フルオロ及びクロロ、最も特に、フルオロを示す。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルを含む。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソ−プロピルであり、最も特に、メチルである。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、同一又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子により置換されている）を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の全ての水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子により置換されている）を示す。ハロアルキルの特定の例は、トリフルオロエチルである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、ヒドロキシ基により置換されている）を示す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。ヒドロキシアルキルの特定の例は、ヒドロキシプロピルである。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環の炭素原子の１価の飽和の単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環の炭素原子の１価の飽和の単環式炭化水素基を示す。二環式は、共通の１つ以上の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロプロピルである。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１つは、シクロアルキル基により置換されている）を示す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル、及びシクロペンチルブチルを含む。シクロアルキルアルキルの特定の例は、シクロプロピルメチルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜９個の環原子の１価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の１価の飽和の単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、又はチオモルホリニルであり、最も特に、ジオキソ−チオモルホリニルである。
用語「芳香族性」は、文献（具体的には、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)）で定義される従来の考えの芳香族性を示す。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、１価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチル、特に、フェニルを含む。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の１価の芳香族複素環単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。ヘテロアリールの特定の例は、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、又は５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルである。
用語「短縮方法」は、１つ又は幾つかの中間体が、反応混合物から単離されず、精製されず、次の中間体又は最終生成物への化学変換により直接的に変換される、方法を示す。
用語「濃縮して乾燥」は、溶媒又は溶媒混合物の、室温又は高温、減圧下又は雰囲気圧下での、もはや溶媒又は溶媒混合物が蒸発されないまでの蒸発を示す。
用語「生体触媒」は、有機化合物上で化学変換を行うための生物由来の触媒（例えば、タンパク質酵素）を示す。単離された酵素、及び全微生物細胞内に依然存在する酵素の両方が、生体触媒として用いられる。
用語「ハロゲン化剤」は、水素原子の置換において、ハロゲン原子を分子内に取り込む試薬を示す。
用語「塩素化剤」は、水素原子の置換において、塩素原子を分子内に取り込む試薬を示す。塩素化剤の例は、ＮＣＳである。
ＩＵＰＡＣラムダ表記法（W.H. Powell, Pure & Appl. Chem. (1984) 56(6): 769-778）は、分子中のヘテロ原子の非標準的原子価状態を示す一般的な方法を提供する。ヘテロ原子の結合数「ｎ」は、隣接する原子の原子価結合の総数、もし有れば、結合した水素原子の数の和である。ヘテロ原子の結合数は、それが、以下の表：
ｎ＝４：Ｃ、Ｓｉ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ；
ｎ＝３：Ｂ、Ｎ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂｉ
ｎ＝２：Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｐｏ；
ｎ＝１；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａｔ
に示される値を有するとき、標準である。
（ニュートラル）ヘテロ原子の非標準的結合数は、記号「λｎ」（ここで、「ｎ」は、結合数である）により示される。ロカント（非標準的な結合数を有するヘテロ原子について、分子内の位置を示す数字）が用いられるなら、λｎ記号は、このロカントの直後に引用される。
用語（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−、（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−、及び（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−を区別しないで用いて、チオモルホリニル−ラジカル（ここで、硫黄環原子は、以下：
Figure 2014530831
の構造の２つのオキソ基で置換されている）を示す。
用いられる略語：
ＣＤＩ＝１，１'−カルボニルジイミダゾール
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド
ＨＯＢｔ＝Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＯｔＢｕ＝リチウムtert−ブトキシド
Ｍｅ３Ａｌ＝トリメチルアルミニウム
ＭｅＴＨＦ＝メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ＝メチルtert−ブチルエーテル
ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムtert−ブトキシド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Figure 2014530831
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、国際公開公報第２００９／０７１４７６号又は国際公開公報第２０１０／１２７９７８号に記載される通り、調製することができる。特に、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１〜６（式中、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立してアルキル、特に、エチル又はメチルであるか；又はＲ５及びＲ６は、それが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、特に、ピロリジニルを形成し；Ｘは、ハロ、特に、クロロであり；Ｙは、ハロ、特に、ブロモである）に従い、調製することができる。
スキーム２に従い、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである）の化合物は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、溶媒（例えば、エタノール及び水）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下で反応して、式（２）の化合物を得ることができる。式（２）の化合物は、ハロゲン化剤、特に、塩素化剤、より特に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、場合により、触媒、特に、ピリジンと、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、又はクロロホルム）中で反応して、式（３）（式中、Ｒ１及びＸは、本明細書に記載される通りであり、特に、Ｘはクロロである）の化合物を得ることができる。或は、式（２）の化合物は、ハロゲン化剤、特に、塩素化剤、より特に、塩化水素、及びモノ過硫酸カリウム３重複塩と、溶媒（特に、ＤＭＦ）中で反応して、式（３）（式中、Ｒ１及びＸは、本明細書に記載される通りであり、特に、Ｘは、クロロである）の化合物を得ることができる。
Figure 2014530831
場合により、式（２）の化合物の式（３）の化合物への反応後、上述の通り、式（３）の化合物は、後述の通り、式（１２）の化合物への続く反応のため、精密検査され、単離される必要はない。式（２）の化合物の式（１２）の化合物への式（３）の化合物を介した反応は、ワンポット合成で行うことができる。
スキーム３に従い、式（３）の化合物は、式（４）（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書に記載される通りであり、特に、Ｒ４は、メチル又はエチルであり、Ｒ５及びＲ６は、それが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル、特に、ピロリジニルを形成し、又特に、Ｒ４は、エチルであり、Ｒ５及びＲ６は、共にメチルである）の化合物と、塩基（例えば、トリエチルアミン又は炭酸水素ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、クロロホルム、ジエチルエーテル、tert−ブタノール、又はＤＭＦ）中で反応して、式（１２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることができる。或は、式（５）（式中、Ｒ２及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、特に、Ｒ４は、メチルである）の化合物は、ナトリウムと、溶媒（例えば、メタノール）中で反応し、次に、溶媒（例えば、メタノール）中の式（３）の化合物の溶液を加えて、式（１２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることができる。式（４）の化合物は、従来通り、式（５）の化合物から、対応する２級アミン（例えば、ピロリジン）との反応により得ることができる。或は、式（３）の化合物は、式（６）（式中、Ｒ２及びＲ４は、本明細書で定義される通りであり、特に、Ｒ４は、メチル又はエチルである）の化合物と、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はエタノール）中で反応して、式（１２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることができる。或は、式（３）の化合物は、式（７）（式中、Ｒ２及びＲ４は、本明細書で定義される通りであり、特に、Ｒ４は、メチルである）の化合物と、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応して、式（１２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることができる。
Figure 2014530831
スキーム４に従い、式（８）（式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、特に、Ｙはブロモである）の化合物は、式（９）（式中、Ｒ２及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、特に、Ｒ４はエチルである）の化合物と、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で式（１０）（式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＹは、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることができる。式（１０）の化合物は、式（１１）（式中、Ｒ１は、本明細書に記載される通りであり、Ｒ７は、水素又はアルキルである）の化合物と、触媒（例えば、Ｐｄ触媒、特に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、カップリング反応、特に、鈴木カップリング反応で反応して、式（１２）の化合物を得ることができる。
Figure 2014530831
スキーム５に従い、式（１３）（式中、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである）の化合物は、式（１４）（式中、Ｒ２及びＲ４は、本明細書に記載される通りであり、特に、Ｒ４は、エチルである）の化合物と、溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で反応して、式（１５）の化合物を得ることができる。式（１５）の化合物は、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、エタノール）中で反応して、式（１６）の化合物を得ることができる。式（１６）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応して、式（１７）の化合物を得ることができる。式（１７）の化合物は、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン）と、溶媒（例えば、ＴＨＦ及び／又はヘキサン）中、二酸化炭素により反応して、式（１８）の化合物を得ることができる。
Figure 2014530831
スキーム６に従い、式（１２）の化合物は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ、Vitride）と、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で反応して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。或は、式（１２）の化合物は、加水分解剤（例えば、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ）と、溶媒（例えば、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、又はその混合物）中で反応して、式（１８）の化合物を得ることができる。式（１８）の化合物は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、クロロギ酸エチル）と、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム、ＺｎＣｌ２の存在下、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、場合により、塩基（例えば、トリメチルアミン）の存在下で反応して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
Figure 2014530831
発明の詳細な説明
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2014530831
（式中、Ｒ１は、１つ以上のハロゲンにより場合により置換されているフェニルであり、Ｒ２は、水素、アルキル、又はハロアルキルである）の化合物又はその塩の調製方法であって、式（ＩＶ）
Figure 2014530831
の化合物の、式（Ｉ）の化合物又はその塩への反応を含む方法に関する。
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、１つ以上のハロゲンにより場合により置換されているフェニルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、フェニル、又は１つのフルオロにより置換されているフェニル、又は１つのクロロにより置換されているフェニルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ１は、４−フルオロ−フェニルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、水素、アルキル、又はハロアルキルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、水素、又はメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ２は、メチルである。
本発明の１つの態様において、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物への反応（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載される通りである）は、以下の工程：
ａ）溶媒中、塩基の存在下での、式（ＩＶ）の化合物の加水分解；続く
ｂ）濾過による不純物の除去；続く
ｃ）溶媒中での酸の付加；続く
ｄ）これにより得られた式（Ｉ）の化合物の結晶の濾過、アルコール／水の混合物での洗浄、及び乾燥
を含む。
本発明の１つの態様において、工程ａ）で用いられる溶媒は、アルコール／水の混合物、特に、メタノールと水の混合物、エタノールと水の混合物、又はイソプロパノールと水の混合物、最も特に、エタノールと水の混合物である。
本発明の１つの態様において、工程ａ）で用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム、最も特に、水酸化ナトリウムである。
本発明の１つの態様において、塩基７〜１０当量、より特に、８〜９当量は、工程ａ）の式（ＩＶ）の化合物に関連して用いられる。
本発明の１つの態様において、工程ａ）は、５０℃〜６０℃の温度、特に、５０℃〜５５℃の温度で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ａ）は、１２〜１５時間の期間生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｂ）で除去される不純物は、式（Ｘ）のエーテル副産物である。
本発明の１つの態様において、工程ｃ）で用いられる酸は、含水塩化水素酸又は含水硫酸である。
本発明の１つの態様において、工程ｃ）で用いられる溶媒は、水である。
本発明の１つの態様において、工程ｃ）で用いられる酸は、含水塩化水素酸、又は含水硫酸であり、工程ｃ）で用いられる溶媒は、水である。
本発明の１つの態様において、工程ｃ）で用いられる酸は、溶液のｐＨ値がｐＨ３未満まで、加えられる。
別の態様において、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物又はその塩の調製方法であって、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）
Figure 2014530831
の化合物の式（ＩＩＩ）
Figure 2014530831
（式中、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、又は−ＯＳ（Ｏ）２−アリールから選択される脱離基である）の化合物との、塩基の存在下での反応により調製される、方法に関する。
本発明の１つの態様において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、又は−ＯＳ（Ｏ）２−アリールである。
本発明の１つの態様において、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナート、又はトルエン−４−スルホナートである。
本発明の１つの態様において、Ｒ３は、クロロである。
本発明の１つの態様において、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載される通りである）は、以下の反応工程：
ｅ）式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＩ）の化合物の溶媒中での溶解；続く
ｆ）溶媒中の塩基の懸濁液への当該溶液の添加、及び反応；続く
ｇ）溶媒中の酸の添加による中和；続く
ｈ）アルコール／水への溶媒交換、続く濾過及び乾燥による、式（ＩＶ）の化合物の単離
を含む。
本発明の１つの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物０．９〜１．１当量、より特に、１．０〜１．０５当量は、工程ｅ）の式（ＩＩ）の化合物に関して用いられる。
本発明の１つの態様において、工程ｅ）で用いられる溶媒は、ＴＨＦ、又はＭｅＴＨＦ、特に、ＴＨＦである。
本発明の１つの態様において、工程ｆ）で用いられる塩基は、水素化ナトリウム、又はナトリウムtert−ブトキシド、特に、水素化ナトリウムである。
本発明の１つの態様において、塩基１．３〜１．７当量、より特に、１．４〜１．６当量は、工程ｆ）の式（ＩＩ）の化合物に関連して用いられる。
本発明の１つの態様において、工程ｆ）で用いられる塩基の懸濁液は、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦ、特に、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液である。
本発明の１つの態様において、工程ｆ）で用いられる塩基は、水素化ナトリウム、又はナトリウムtert−ブトキシドであり、工程ｆ）で用いられる溶媒は、ＴＨＦ、又はＭｅＴＨＦでる。
本発明の１つの態様において、工程ｆ）は、２０℃〜４０℃の温度、特に、２５℃〜３５℃の温度で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｆ）での、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の溶液の、塩基の懸濁液への添加は、１〜２時間の期間で行われる。
本発明の１つの態様において、工程ｆ）での、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、塩基の存在下での反応は、１〜３時間の期間で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｇ）で用いられる酸は、クエン酸である。
本発明の１つの態様において、工程ｇ）で用いられる溶媒は、水である。
本発明の１つの態様において、工程ｇ）で用いられる酸は、クエン酸であり、そして工程ｇ）で用いられる溶媒は、水である。
本発明の１つの態様において、工程ｇ）は、１０℃〜４０℃、特に、２０℃〜３０℃の温度で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｈ）において、溶媒は、アルコール／水、特に、メタノールと水の混合物、エタノールと水の混合物、又はイソプロパノールと水の混合物、最も特に、エタノールと水の混合物に交換される。
或は、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応、続いて、それを単離することなく、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物への直接的変換を介した、短縮方法で調製することができる。次に、式（Ｉ）の粗化合物は、水性反応混合物を溶媒、具体的には、トルエンで洗浄して、不純物（例えば、ＮａＨ由来の鉱油及び式（Ｘ）のエーテル副産物も同様）を取り除き、続いて、水相の、酸、特に、硫酸での酸性化により、精製される。次に、式（Ｉ）の化合物は、溶媒、特に、ＴＨＦ及び／又はトルエンで抽出され、続いてトルエンから結晶化して、式（Ｉ）の化合物を得る。
本発明の１つの態様において、短縮方法（ここで、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物へと反応し、続いてそれを単離することなく、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載される通りである）の化合物に直接変換される）は、以下の反応工程：
ｒ）式（ＩＩ）の化合物との、式（ＩＩＩ）の化合物の溶媒中での溶解；続く
ｓ）溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応；続く
ｔ）該反応のクエンチ；続く
ｕ）アルコール／水への溶媒交換；続く
ｖ）溶媒中、塩基での処置；続く
ｗ）不純物を除去するための溶媒での水性反応混合物の洗浄；続く
ｘ）酸での水相の酸性化；続く
ｙ）溶媒での式（Ｉ）の化合物の抽出；続く
ｚ）式（Ｉ）の化合物を得るための溶媒から結晶化
を含む。
本発明の１つの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物０．９〜１．１当量、より特に、１．０〜１．０５当量は、工程ｒ）の式（ＩＩ）の化合物に関連して用いられる。
本発明の１つの態様において、工程ｒ）で用いられる溶媒は、ＴＨＦ、又はＭｅＴＨＦ、特に、ＴＨＦである。
本発明の１つの態様において、工程ｓ）で用いられる塩基は、水素化ナトリウムである。
本発明の１つの態様において、工程ｓ）で用いられる塩基の懸濁液は、ＴＨＦ、又はＭｅＴＨＦ中の、特に、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液である。
本発明の１つの態様において、塩基１．３〜１．７当量、より特に、１．４〜１．６当量は、工程ｓ）の式（ＩＩ）の化合物に関連して用いられる。
本発明の１つの態様において、工程ｓ）は、２０℃〜４０℃の温度、特に、２５℃〜３５℃の温度で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｓ）での、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の溶液の、塩基の懸濁液への添加は、１〜２時間の期間で行われる。
本発明の１つの態様において、工程ｓ）での、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、塩基の存在下での反応は、１〜３時間の期間で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｔ）は、１０℃〜４０℃の温度、特に、２０℃〜３０℃の温度で生じる。
本発明の１つの態様において、反応は、工程ｔ）において水でクエンチされる。
本発明の１つの態様において、工程ｕ）での溶媒交換は、アルコール／水、特に、水のメタノールとの混合物、水のエタノールとの混合物、又は水のイソプロパノールとの混合物、最も特に、水のエタノールとの混合物に対して行われる。
本発明の１つの態様において、工程ｖ）で用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムであり、最も特に、水酸化ナトリウムである。
本発明の１つの態様において、塩基７〜１０当量、より特に、８〜９当量は、工程ｖ）の式（ＩＶ）の化合物に関連して用いられる。
本発明の１つの態様において、工程ｖ）で用いられる溶媒は、アルコール／水の混合物であり、特に、水のメタノールとの混合物、水のエタノールとの混合物、又は水のイソプロパノールとの混合物であり、最も特に、水のエタノールとの混合物である。
本発明の１つの態様において、工程ｖ）で用いられる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムであり、工程ｖ）で用いられる溶媒は、水のメタノールとの混合物、水のエタノールとの混合物、又は水のイソプロパノールとの混合物である。
本発明の１つの態様において、工程ｖ）は、４５℃〜６０℃の温度、特に、５０℃〜５５℃の温度で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｖ）は、１２〜１５時間の期間で生じる。
本発明の１つの態様において、工程ｗ）で用いられる溶媒は、有機溶媒であり、特に、トルエンである。
本発明の１つの態様において、工程ｗ）で除去される不純物は、ＮａＨ由来の鉱油、及び式（Ｘ）のエーテル副産物である。
本発明の１つの態様において、工程ｘ）で用いられる酸は、含水塩化水素酸又は含水硫酸である。
本発明の１つの態様において、工程ｘ）で用いられる酸は、溶液のｐＨ値は、ｐＨ３．３未満まで、特に、ｐＨ値が、３．０〜３．３まで、加えられる。
本発明の１つの態様において、工程ｙ）に用いられる溶媒は、有機溶媒であり、特に、ＴＨＦ、トルエン、又はＴＨＦ／トルエンの混合物である。
本発明の１つの態様において、工程ｚ）で用いられる溶媒は、有機溶媒であり、特に、トルエンである。
或は、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載される通りである）の化合物に、生体触媒方法を用いて変換することができる。詳細には、生体触媒は、式（ＩＶ）の化合物と、水性緩衝液中で反応する。反応経過において、反応混合物のｐＨは、選択された値で、塩基の添加により、特に、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液の添加により、一定に維持される。
本発明の１つの態様において、式（ＩＶ）の化合物は、生体触媒方法において式（Ｉ）の化合物に変換される。
本発明の１つの態様において、生体触媒方法で用いられる生体触媒は、全微生物細胞であり、特に、微生物株フサリウム・ポア（Fusarium poae）［ＡＴＣＣ２４６６８］である。
本発明の１つの態様において、生体触媒方法で用いられる生体触媒は、酵素であり、特に、ニトリラーゼであり、より特に、Codexis［former Biocatalytics, 200 Penobscot Drive, Redwood City, California 94063, US］から市販されている、Ｎｉｔ−１０３、Ｎｉｔ−１０４、Ｎｉｔ−１０７、Ｎｉｔ−１０８、Ｎｉｔ−１２１、Ｎｉｔ−１２２、Ｎｉｔ−１２４、及びＮｉｔ−１２７から選択されるニトリラーゼである。特定のニトリラーゼは、Ｎｉｔ−１０４、Ｎｉｔ−１０７、及びＮｉｔ−１０８からなる群より選択される。最も特定の生体触媒は、ニトリラーゼＮｉｔ−１０７（Acidovorax facilis［DuPont; 1007 Market Street, Wilmington, Delaware 19898, US］のニトリラーゼＥＣ３．５．５．７と同等である）である。
本発明の１つの態様において、０．１％〜２５％（wt／wt）、より特に、０．５％〜５％（wt／wt）の生体触媒は、生体触媒方法において式（ＩＶ）の化合物と関連して用いられる。
本発明の１つの態様において、生体触媒として用いられる酵素は、固定化型で用いられる。
本発明の１つの態様において、生体触媒方法において用いられる水性緩衝液は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ビシン）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、クエン酸ナトリウム食塩水（ＳＳＣ）、３−｛［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−アミノ｝−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルグリシン（トリシン）、及びトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（ＴＲＩＳ）、又はその混合物の群から選択される、生化学で一般的に用いられる通常の緩衝液である。特定の水性緩衝液は、ＴＲＩＳ緩衝液である。水性緩衝液は、ｐＨ５〜１０、特に、ｐＨ５〜９、最も特に、ｐＨ８〜９の範囲内である。
本発明の１つの態様において、生体触媒方法は、２０〜５０℃の温度、特に、３０〜４０℃の温度で生じる。
本明細書に記載される通り、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製方法において中間体として用いられてもよい。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される方法において、中間体として調製されるとき、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載される通りである）の化合物（但し、Ｒ１がフェニルであるとき、Ｒ２はメチルではない）に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される方法に関し、ここで、式（ＩＶ）の化合物は、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチノニトリル；
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；及び
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
からなる群より選択される。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される方法に関し、ここで、式（ＩＶ）の化合物は、
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；及び
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
からなる群より選択される。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される方法に関し、ここで、式（ＩＶ）の化合物は、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリルである。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸；
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；及び
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；及びその塩
からなる群より選択される。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；又はその塩である。
式（Ｉ）の化合物は、有益な活性医薬化合物の合成における中間体として用いられてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物は、国際公開公報第２００９／０７１４７６号に記載される通り、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体結合部位に対する親和性及び選択性を有する活性医薬化合物の合成における中間体として用いることができる。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載される通りである）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩の、式（Ｖ）
Figure 2014530831
（式中、Ｒ８、及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択される（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている）か；又はＲ８及びＲ９は、それが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成する（ここで、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている）；但し、Ｒ８及びＲ９は、共に水素ではない）の化合物又はその塩との、式（ＶＩ）
Figure 2014530831
の化合物又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に記載される通りである）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物のアルキルエステル、特に、式（Ｉ）の化合物のメチルエステル又はエチルエステルの、式（Ｖ）（式中、Ｒ８及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物との、式（ＶＩ）の化合物及びその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、式（Ｖ）の化合物との、溶媒（例えば、メタノール）中での反応により、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、及びＥＤＡＣの存在下、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＤＭＦ、又はＴＨＦ）中、ＣＤＩの存在下、式（Ｖ）の化合物と、溶媒中での反応により、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒（例えば、トルエン）中、Ｍｅ３Ａｌの存在下、式（Ｖ）の化合物と、溶媒（例えば、ジオキサン）中での反応により、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒（例えば、トルエン）中、ＴＢＤの存在下、式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＣＤＩの存在下、ＤＭＡＰ、及び塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ））あり又はなしで、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、
ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、式（Ｖ）の化合物と、溶媒（例えば、メタノール）中での反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ及びＥＤＡＣの存在下、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中、ＣＤＩの存在下、式（Ｖ）の化合物と、溶媒中での反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒（例えば、トルエン）中、Ｍｅ３Ａｌの存在下、式（Ｖ）の化合物と、溶媒（例えば、ジオキサン）中での反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒（例えば、トルエン）中、ＴＢＤの存在下、式（Ｖ）の化合物と一緒の反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
ｖｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＣＤＩの存在下、ＤＭＡＰ、及び塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ））あり又はなしで、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること
を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩の、式（Ｖ）の化合物との反応により、本明細書に記載される式（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、及びＲ９は、本明細書に記載される通りである）の化合物を得ることを含む方法（ここで、式（Ｖ）の化合物は、塩、特に塩酸塩の形態で用いられ、そしてそれは、式（Ｖ）の化合物の遊離塩基に、式（Ｉ）の化合物との反応の前、リチウムtert−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）との、溶媒（例えば、ＴＨＦ、又はＴＨＦの極性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ）の混合物）中での反応により変換される）に関する。
本発明の１つの態様において、Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１つのハロゲン又はアルキルで場合により置換されている）である。
本発明の１つの態様において、Ｒ８は、イソプロピル、トリフルオロエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、イソプロピルにより置換されているイソオキサゾリルメチル、フルオロにより置換されているフェニル、メチルにより置換されているピラゾリル、又はピリジニルメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ８は、イソプロピル、トリフルオロエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、イソプロピルにより置換されているイソオキサゾリルメチル、フルオロにより置換されているフェニル、メチルにより置換されているピラゾリル、又はピリジニルメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ８は、イソプロピル、トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、又はテトラヒドロピラニルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ９は、水素又はアルキルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ９は、水素又はメチルである。
本発明の１つの態様において、Ｒ９は、水素である。
本発明の１つの態様において、Ｒ８及びＲ９は、それが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（ここで、ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている）を形成する。
本発明の１つの態様において、Ｒ８及びＲ９は、それが結合している窒素と一緒に、チアゾリジニル、ヒドロキシにより置換されているピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、又は５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルを形成する。
本発明の１つの態様において、Ｒ８及びＲ９は、それが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを形成する。
本発明の１つの態様において、式（Ｖ）の化合物は、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、又はチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌである。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ニコチンアミド；
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；
｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
｛６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ニコチンアミド；
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド；
及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド；及びその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される式（ＶＩ）の化合物への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド；及びその薬学的に許容される塩
からなる群より選択される式（ＶＩ）の化合物への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であて、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、更に、式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、式（Ｖ）の化合物との、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド又はその薬学的に許容される塩への反応を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される、式（ＶＩ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応、
続く、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物への反応、
続く、式（Ｉ）の化合物の、式（Ｖ）の化合物との、式（ＶＩ）の化合物への反応；
（ここで、式（ＩＩ）の化合物が、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメタノール［ＣＡＳ番号１０１８２９７−６３−６］であり、
式（ＩＩＩ）の化合物が、６−クロロニコチノニトリル［ＣＡＳ番号３３２５２−２８−７］であり、
式（ＩＶ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリルであり、
式（Ｉ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸［ＣＡＳ番号１１５９６００−３２−４］又はその塩であり、
式（Ｖ）の化合物は、チオモルホリン−１，１−ジオキシド［ＣＡＳ番号３９０９３−９３−１］又はその塩であり、
式（ＶＩ）の化合物は、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン［ＣＡＳ番号１１５９６００−４１−５］又はその薬学的に許容される塩である）を含む方法に関する。
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される任意の方法により得られうる化合物に関する。
実施例
以下の実施例１〜３４は、本発明の説明のため提供される。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に代表例であると考えられるべきである。
実施例１
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）］−メタノール
Figure 2014530831
表題化合物を、ABCR GmbH KG, Karlsruhe, Germanyから購入した。
実施例２
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメタノール
Figure 2014530831
工程ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロベンズアルデヒドオキシム
エタノール（４．３mL）及び水（１３mL）中の３−フルオロベンズアルデヒド（６．７５ｇ、５４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１６ｇ、６０mmol）の懸濁液に、氷（２５ｇ）を加えた。次に、水（６．５mL）中の水酸化ナトリウム（５．５ｇ、１３８mmol）の溶液を、１０分以内に滴下すると（温度は−８℃から＋７℃に上昇する）、固形物のほとんどは溶解した。室温で３０分間撹拌後、白色の固形物が沈殿し、次に、得られた混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（４Ｎ）で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物（７．０ｇ、９３％）を白色の固形物として得た。ＭＳｍ／ｅ（ＥＩ）：１３９．１［Ｍ］。
工程ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド
ＤＭＦ（５０mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−フルオロベンズアルデヒドオキシム（６．９ｇ、５０mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．６ｇ、５０mmol）を１時間かけて、温度を３５℃未満に維持しながら、分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物（６．３ｇ、７３％）をオフホワイト色の固形物を得た。ＭＳｍ／ｅ（ＥＩ）：１７３．１［Ｍ］。
工程ｃ）３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（１５１mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（１１．１ｇ、６４mmol）の溶液に、２−ブチン酸エチル（７．２ｇ、７．５mL、６４mmol）を０℃で加え、続いて、トリエチルアミン（７．８ｇ、１０．７mL、７７mmol）を滴下し、得られた混合物を、そのまま室温まで一晩温めた。次に、混合物を、氷水上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、表題化合物（６．３ｇ、３９％）を、白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ）［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（３２０mL）中の３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６．１８ｇ、２５mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（５２８mg、１４mmol）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、水（５１８μL）を加え、続いて水酸化ナトリウム（１５％溶液、５１８μL）、次に再度水（１．５mL）を加え、次に、混合物を一晩室温で撹拌した。次に、沈殿物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、表題化合物（３．９ｇ、７５％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメタノール
Figure 2014530831
工程ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
酢酸ナトリウム（４６ｇ、５５８mmol）を含有するエタノール（２００mL）中の３−クロロベンズアルデヒド（５０ｇ、３５５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｇ、５４３mmol）の懸濁液を、還流下で３時間加熱した。室温で３０分間撹拌後、白色の固形物を沈殿させ、次に、得られた混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（４Ｎ）で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物（５４ｇ、９８％）を白色の固形物として得た。融点：６４〜６６℃。
工程ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド
ＤＭＦ（８００mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−３−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム（５４ｇ、３４７mmol）の溶液に、ＨＣｌ（濃、１７mL）を加え、混合物を室温まで冷却した。次に、モノ過硫酸カリウム３重複塩（２４７ｇ、４００mmol）及び反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物（６６ｇ、１００％）を白色の固形物として得た。融点：５８〜６０℃。
工程ｃ）３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
メタノール（１００mL）中のナトリウム（２．６７ｇ、１１６mmol）の懸濁液に、アセト酢酸エチル（１２．８ｇ、１１．９mL、１１０mmol）を室温で１５分かけて加え、次に、メタノール（１００mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドクロライド（１９．０ｇ、１００mmol）の溶液を、２０分かけて加え、得られた混合物をそのまま４時間室温で撹拌した。次に、混合物を水上に注ぎ、５℃まで冷却し、濾過し、蒸発させた。エタノールからの再結晶による精製により、表題化合物（１０．１ｇ、４０％）を白色の固形物として得た。融点：７１〜７３℃。
工程ｄ）３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（５０mL）中の３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．１ｇ、３６mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、１０mL）を加えた。還流温度で１時間加熱後、混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（４Ｎ、１０mL）及び水（１０mL）で、０℃で酸性化した。濾過による精製及び乾燥により、表題化合物（８．３ｇ、９７％）を白色の固形物として得た。融点：１７１〜１７３℃。
工程ｅ）［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５０mL）中の３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４．８ｇ、２０mmol）の溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（２．９mL、２１mmol）を加え、次に、ＴＨＦ（１０mL）中のクロロギ酸エチル（１．９６mL、２０mmol）の溶液を、温度を−５℃未満に維持しながら加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却し、水（１０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５０mmol）の懸濁液を、１５分かけて、温度を−５℃未満に維持しながら加えた。次に、混合物をそのまま室温まで温め、水酸化ナトリウム（２Ｎ、３０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物（３．５ｇ、７８％）を透明の油状物として得て、そしてそれは白色の固形物として経時的に凝固した。融点：６６〜６８℃。
実施例４
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメタノール
Figure 2014530831
工程ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロベンズアルデヒドオキシム
水（５０mL）中の４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０．４ｇ、０．２４mol）の懸濁液に、０〜５℃、５分以内に、水（３０mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を、１５分間、０〜５℃で撹拌した。次に、混合物を、１５〜２５℃で１５分間、３２％ＮａＯＨ（２４．４４mL、０．２６ｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を更に１時間撹拌し、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１００mL）で洗浄し、続いて濃縮して乾燥させて、表題化合物３１．９ｇ（９５％）を白色の固形物として得た。
工程ｂ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（１．３９ｇ、１０．０mmol）の懸濁液に、５分以内、１５〜２０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１．３６ｇ、１０．０mmol）を分けて加え、得られた混合物を、室温で９０分間撹拌した。次に、黄色の溶液（Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを含有する）を、２分以内、室温で、ＤＭＦ５mL中のエチル−３−（１−ピロリジノ）クロトン酸エステル（１．８９ｇ、１０．０mmol）の溶液で処理し、得られた溶液を、室温で２８時間撹拌した。混合物を、水（２５mL）で希釈し、続いて酢酸エチル（４×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５mL）及び水（２×２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて濃縮して乾燥させて（４５℃／２５mbar）、表題化合物２．３７ｇ（９５％）を茶色がかった固形物として、純度１００％（ＧＣによる）及び９７％（ＨＰＬＣによる）で得た。
工程ｃ）３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
９５％エタノール８８０ｇ中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル１７９．５ｇ（０．７２ｍｏｌ）の混合物を、２０〜３０℃で４０分間撹拌し、次に固形水酸化ナトリウム７８．５ｇで処理した。得られた混合物を、５時間、２０〜３０℃で撹拌した。エタノールを、真空下、４５〜５０℃で取り除き、続いて残渣を、水５００ｇ、２０〜３０℃で処理して、透明の溶液を得た。溶液を４０分間撹拌し、濾過した。濾液に、メチルtert−ブチルエーテル２３５ｇ及び水６００ｇを加え、得られた混合物を、２０分間撹拌し、次に２０分間置いた。相を分離させ、水相を、ｐＨ＜１まで塩酸で酸性化した。結晶を濾過し、水で洗浄して、粗湿性生成物１４７ｇを得た。粗湿性生成物を、トルエン６８０ｇ中に懸濁し、混合物を７５〜８５℃で７時間加熱した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、１時間この温度で撹拌した。結晶を濾去し、５０〜５５℃、真空下で一晩乾燥させて、標題酸１３７ｇ（収率８６％）を白色からわずかに黄色の固形物として純度９９．９％（ＨＰＬＣ）で得た。
工程ｄ）［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
選択肢１）酸の還元による調製
テトラヒドロフラン４４８ｇ及び塩化亜鉛９５ｇ（０．７０ｍｏｌ）の懸濁液を、２０〜３０℃で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム２３．６ｇ（０．６２ｍｏｌ）を、２０〜３８℃で分けて加え、続いて、混合物を、６０〜６５℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ２２０ｇ中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸６９ｇ（０．３１ｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を、６０〜６５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を、水２０２ｇ中のＨＣｌ９３ｇの混合物を、５〜１０℃で滴下してクエンチした。混合物を、この温度で２時間撹拌して、固形物を完全に溶解した。溶媒を、減圧下、ジャケット温度３５〜４０℃で取り除いた。残渣に、水５１０ｇを加えた。得られた懸濁液を、２０〜３０℃まで冷却し、結晶を濾去し、水で洗浄した。粗湿性生成物を、１時間、水１５０ｇ、ＨＣｌ３１ｇ、及びＭＴＢＥ４１９ｇの混合物中で撹拌した。下側の水相を取り除き、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、０．５時間撹拌し、窒素下で濾過した。濾液を、減圧下、４０〜４５℃でほぼ完全に濃縮した。残渣を、２０〜２５℃で、ＭＴＢＥ１００ｇで処理した。混合物を、５５〜６０℃で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、続いてこの温度で更に２時間撹拌した。結晶を濾去し、４５〜５０℃、真空下で一晩乾燥させて、標題アルコール４２ｇ（収率６６％）をオフホワイト色の固形物として、純度９９．９％（ＨＰＬＣ）で得た。
選択肢２）エチルエステルの還元による調製
（ｉ）ＬｉＡｌＨ ４ を還元剤として用いる：
ＴＨＦ（２mL）中のＬｉＡｌＨ４（７５．９mg、２．０mmol）の懸濁液に、０〜１０℃、１５分以内に、ＴＨＦ（３mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、２．０mmol）の溶液を加え、得られた溶液をそのまま室温まで温め、続いてこの温度で少なくとも１時間撹拌した。水（１５mL）を滴下し、次に、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１５mL）で洗浄した。二相性濾液から、相を分離し、有機相を水（１×１５mL）で洗浄した。合わせた両水相を、酢酸エチル（２×１５mL）で逆抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて濃縮して乾燥（４５℃／２５mbar）させて、表題化合物０．３７５ｇ（９０％）をわずかに黄色の固形物として、純度１００％（ＨＰＬＣによる）で得た。
（ｉｉ）Ｒｅｄ−Ａｌ（vitride）を還元剤として用いる：
ＴＨＦ（２mL）中のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ；トルエン中の３Ｍ；０．８５７mL、３．０mmol；１．５当量）の溶液に、０〜５℃で、５分以内に、ＴＨＦ（２mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５１３ｇ、２．０mmol）の溶液を加え、得られた溶液をそのまま室温まで温め、続いてこの温度で５時間撹拌した。水（１５mL）を滴下し、得られた混合物を、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて濃縮して乾燥（４５℃／２５mbar）して、表題化合物０．３９５ｇ（９５％）を、橙色の結晶物として、純度９２％（ＨＰＬＣによる）で得た。
実施例５
３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメタノール
Figure 2014530831
工程ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１４．１mL）及び水（４２．９mL）中の４−クロロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．７ｇ、１９８mmol）の懸濁液に、氷（８２ｇ）を加えた。次に、水（２１．４mL）中の水酸化ナトリウム（１８．１ｇ、４５４mmol）の溶液を、１０分以内に加える（温度は、−８℃から＋７℃まで上昇した）とすぐに、固形物のほとんどは溶解した。室温で３０分間撹拌後、白色の固形物が沈殿し、次に、得られた混合物を、水で希釈し、ＨＣｌ（４Ｎ）で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物（２７．０ｇ、９７％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳｍ／ｅ（ＥＩ）：１５５．１［Ｍ］＋。
工程ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド
ＤＭＦ（１７３mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム（２７．０ｇ、１７３mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２．８ｇ、１７３mmol）を、１時間かけて、温度を３５℃未満に維持しながら、分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物（２８．４ｇ、８６％）を、淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．１［Ｍ］＋。
工程ｃ）３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（１．０４Ｌ）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（５８．０ｇ、２５０．３mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（１．０４Ｌ）中のエチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリレート（９０．４mL、６２４mmol）及びトリエチルアミン（５０．１mL、３６２mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、１４時間、室温で撹拌し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）による精製により、表題生成物（５７ｇ、９１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ）３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（２３４mL）中の３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５７．０ｇ、２２６．５mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１７５mL、３５１mmol）を加え、得られた混合物を、一晩、室温で撹拌した。次に、混合物を、ＨＣｌ溶液（４Ｎ、９２．６mL）で、ｐＨ２〜３まで酸性化した。次に、沈殿物を濾去し、ＴＨＦ（７６２mL）中に溶解し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に、水相を、酢酸エチル及びＴＨＦ（１：１、３００mL）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物（５０．７ｇ、９２％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．３［Ｍ−Ｈ］−。
工程ｅ）［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（３７０mL）中の３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０．０ｇ、１７８．９mmol）の溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（２５．１mL、１７９mmol）を加え、次に、ＴＨＦ（１１１mL）中のクロロギ酸エチル（１７．４mL、１７９mmol）の溶液を、温度を−５℃未満に維持しながら加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却し、水（１１１mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１７．６ｇ、４４７mmol）の懸濁液を、１５分かけて、温度を−５℃未満に維持しながら加えた。次に、混合物をそのまま室温まで温め、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、６４８mL）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）による精製により、表題生成物（１７．３ｇ、４６％）を薄緑色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメタノール
Figure 2014530831
工程ａ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１４．２mL）及び水（４２．９mL）中の４−クロロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．７ｇ、１９８mmol）の懸濁液に、氷（８２．４ｇ）を加えた。次に、水（２１．４mL）中の水酸化ナトリウム（１８．１ｇ、４５５mmol）の溶液を、１０分以内に滴下する（温度は、−８℃から＋７℃まで上昇した）とすぐに、固形物のほとんどは溶解した。室温で３０分間撹拌後、白色の固形物が沈殿し、次に、得られた混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（４Ｎ）で希釈した。次に、白色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥して、表題化合物（２７．０ｇ、９７％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５５．１［Ｍ］＋。
工程ｂ）（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド
ＤＭＦ（１７３mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム４−フルオロベンズアルデヒド（２７．０ｇ、１７３mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２．８ｇ、１７３mmol）を、１時間かけて、温度を３５℃未満で維持しながら加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物（２８．４ｇ、８６％）を、淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．１［Ｍ］＋。
工程ｃ）３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（３２３mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（２６．０ｇ、１３７mmol）の溶液に、２−ブチン酸エチル（１５．４ｇ、１６．１mL、１３７mmol）を、０℃で加え、続いてトリエチルアミン（２４．１ｇ、２２．９mL、１６４mmol）を滴下し、得られた混合物をそのまま室温まで一晩温めた。次に、混合物を氷水上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、表題化合物（１５．２ｇ、４２％）を、淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｄ）［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１７．９mL）中の３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３７３mg、１．４mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２９．６mg、０．７８mmol）を０℃で滴下し、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、水（２９．０μL）、続いて水酸化ナトリウム（１５％溶液、２９．０μL）、次に再度水（８４．０μL）を加え、次に、混合物を一晩室温で撹拌した。次に、沈殿物を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、表題化合物（２０４mg、６５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
Figure 2014530831
（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２００mg、１．０６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、９９６mg、２２．８mmol）を加えた。０．５時間、周囲温度で撹拌後、メチル６−クロロニコチン酸塩（１．０６mmol）を加え、反応混合物を５時間、周囲温度で撹拌した。これを、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、クエン酸水（１０％、１０mL）、水（１０mL）、及び塩化ナトリウム水（飽和、１０mL）で洗浄した。合わせた水相を、酢酸エチル（１０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）による濃縮精製により、６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１９１mg、４２％）を白色の固形物として得た。エタノール（４０mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３．８９ｇ、１２０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３６．０mL、３６．０mmol）を加えた。還流温度で２時間加熱後、これを、周囲温度まで冷却し、濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０mL）を加え、続いてtert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で洗浄した。水相を塩化水素水（濃）で、ｐＨ＝１まで酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で抽出した。有機相を水（５０mL）及び塩化ナトリウム水（飽和、５０mL）で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥、及び濃縮により、表題化合物（１．６８ｇ、４５％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
Figure 2014530831
ＴＨＦ（２７mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、８５２mg、２０mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５４mL）中の［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（３．６８ｇ、１８mmol）の溶液を０℃で加え、反応混合物を、室温まで３０分かけて温めた。次に、ＴＨＦ（１．５mL）中のメチル６−クロロニコチン酸塩（３．３５ｇ、２０mmol）の溶液を、０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水（飽和）中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）による精製により、６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（４．１ｇ、６８％）を白色の固形物として得た。ＴＨＦ（５mL）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．１mmol）の溶液に、水（５mL）及びメタノール（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（９４mg、２．２mmol）の溶液を加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨ４までＨＣｌ（２５％、３滴）で酸性化し、メタノール（２滴）を加えた。ゴムが形成し始め、混合物を０℃で１．５時間冷却し、次に水相を移した。ジエチルエーテル及びヘキサンでの粉砕により、表題化合物（９５％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９
６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
Figure 2014530831
ＴＨＦ（２７mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、８５２mg、２０mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５４mL）中の［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１８mmol）の溶液を、０℃で加え、反応混合物を室温まで３０分かけて温めた。次に、ＴＨＦ（１．５mL）中のメチル６−クロロニコチン酸塩（３．３５ｇ、２０mmol）の溶液を、０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水（飽和）中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）による精製により、６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（５２％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＨＦ（５mL）中の６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．１mmol）の溶液に、水（５mL）及びメタノール（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（９４mg、２．２mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨ４までＨＣｌ（２５％、３滴）で酸性化し、メタノール（２滴）を加えた。ゴムが形成し始め、混合物を０℃で１．５時間冷却し、水相を移した。ジエチルエーテル及びヘキサンでの粉砕により、表題化合物（８４％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１０
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
Figure 2014530831
選択肢１：２工程方法
工程１）６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
ＴＨＦ（６５mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、７．９ｇ、１８１mmol、１．５当量）の懸濁液に、３０分以内、室温で、ＴＨＦ（１２０mL）中の［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２５．０ｇ、１２１mmol）及び６−クロロニコチノニトリル（１６．７ｇ、１２１mmol）の溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。水（１８５mL）中のクエン酸（１８．５ｇ、９６．５mmol）の溶液を、反応混合物に３０分以内で加えた。得られたＴＨＦ／水の混合物から、ＴＨＦを、減圧下、ジャケット温度６０℃で濾去し、エタノールにより置き換えた。トータルでエタノール２８４ｇを加えた。得られた懸濁液を１時間室温で撹拌した。結晶を濾去し、エタノール（６０mL）及び水（６０mL）の混合物で洗浄し、続いて５０℃／＜２５mbarで乾燥して、標題ニトリル３６．５ｇ（正確な収率９１％）を、オフホワイト色の固形物として、含有量９３%(w/w)で得た。
工程２）６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（５８．８ｇ、１９０mmol）を、水（４４０mL）及びエタノール（６００mL）中に懸濁し、３２％水酸化ナトリウム溶液（１７８mL、１．９２ｍｏｌ）で処理した。混合物を、５０〜５５℃まで温め、続いて、この温度で１５時間撹拌した。わずかに混濁した混合物を、研磨濾過して、エーテル副産物である６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールを取り除いた。第１の容器及び移送ラインを、水（５０mL）とエタノール（５０mL）の混合物で洗浄した。濾液を、２０〜２５℃で１時間以内、２５％塩酸（約２８０mL）で、ｐＨ＜２．０までで処理した。得られた懸濁液を１時間室温で撹拌した。結晶を濾去し、エタノール（２００mL）と水（２００mL）の混合物で洗浄し、続いて、５０℃／＜２５mbarで、一定重量まで乾燥して、標題酸５２．０ｇ（８３％）をオフホワイト色の固形物として、純度９９．５％で得た。
選択肢２：短縮方法
ＴＨＦ（１２０mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．９５ｇ、９９mmol、１．６当量）の懸濁液に、１２０分以内、２５〜３２℃で、ＴＨＦ（６０mL）中の［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１２．５０ｇ、６０mmol）及び６−クロロニコチノニトリル（８．３６ｇ、６０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を、１時間、約３０℃で撹拌した。次に、混合物を、室温で、水（１００mL）で滴下処理した。ＴＨＦを、減圧下（２００〜７０mbar）、ジャケット温度５０℃で蒸留した。残渣を、エタノール（９０mL）で希釈し、続いて２０〜３５℃、２８％水酸化ナトリウム溶液（６９．６ｇ、４８７mmol）で処理した。混合物を５０〜５５℃まで加熱し、続いてこの温度で１５時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１５０mL）で処理し、得られた二相性混合物を１５分間撹拌し、次に、相をそのまま３０分間分離させた。下側の、生成物を含有する水相を分離し、トルエン相を、３０℃で、水（１×５０mL）で抽出した。合わせた水相を、２０％硫酸（約１５０ｇ）で、ｐＨ３．０〜３．３を得るまで酸性化した。懸濁液をＴＨＦ（１２０mL）で処理し、得られた二相性混合物を１５分間撹拌し、次に、相をそのまま３０分間分離させた。下側の水相を取り除き、生成物を含有する有機相を、トルエン（１５０mL）で希釈して、下側に水相が分離したものから、二相性混合物を得た。水相を取り除き、有機相を水（２×３０mL）で洗浄した。有機相から、ＴＨＦ、エタノール、及び水を、減圧下、ジャケット温度４０〜８０℃で完全に蒸留し、続いてトルエン（トータル２５０mL）により置き換えた。蒸留の最後の時点で、容量約３００mLに、反応容器内で調節した。一部沈殿した生成物を、懸濁液を１００〜１０５℃まで加熱することにより完全に再溶解した。透明の溶液を、１５〜２０℃まで、５〜１０時間以内に冷却すると、すぐに結晶化が生じた。結晶を、濾去し、トルエン（１００mL）で洗浄し、続いて５５℃／＜２５mbarで、一定重量まで乾燥して、表題化合物１６．８１ｇ（８５％）をわずかに黄色の固形物として、含有量９９．２%(w/w)で得た。
選択肢３：酵素的加水分解
アシドボラキス・ファシリス（Acidovorax facilis）［DuPont、Codexisにより、ニトリラーゼＮｉｔ−１０７として流通している］由来のニトリラーゼ（ＥＣ３．５．５．７）９３．３mgを含有するＴＲＩＳ／ＨＣｌ（３０mM）３０ml緩衝液溶液（ｐＨ８．１及び３０℃）に、ＤＭＳＯ１．５ml中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（２５０mg、０．８mmol）の溶液を、撹拌下で懸濁液を作りながら加えた。ｐＨを、８．１で、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより、一定に維持した。２日後、変換は＞９５％であった。生成物の単離を、濾過助剤（Dicalite２ｇ）及びｎ−ヘプタン（３０ml）を、３０分間激しく撹拌しながら、開始した。濾過後、脂溶性不純物及び残存する基質を、ヘプタン相で洗浄して取り除いた。水相のｐＨを硫酸でｐＨ１．５に調製している間に、生成物が沈殿した。得られた懸濁液を、１回、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、合わせた酢酸エチル相を蒸発させて、表題化合物（１７６mg、６６％）を白色の固形物として得た。
実施例１１
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
Figure 2014530831
ＴＨＦ（３０mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、１．１６ｇ、２６．５mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（６０mL）中の［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２４．１mmol）の溶液を、０℃で加え、反応混合物を、室温まで３０分かけて温めた。次に、ＴＨＦ（６０mL）中のメチル６−クロロニコチン酸塩（４．６５ｇ、２６．５mmol）の溶液を、０℃で滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水（飽和）中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）による精製により、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７２％）を、淡黄色の固形物として得た。ＴＨＦ（３mL）及びメタノール（３mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．０mmol）の懸濁液に、水（３mL）中の水酸化リチウム一水和物（８５．１mg、２．０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨ４までＨＣｌ（１Ｎ、３０mL）で酸性化し、得られた混合物を濾過した。固形物を乾燥して、表題化合物（１００％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１２
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
Figure 2014530831
ＴＨＦ（２７mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散液、８５２mg、２０mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５４mL）中の［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（３．６８ｇ、１８mmol）の溶液を、０℃で加え、反応混合物を、室温まで３０分かけて温めた。次に、ＴＨＦ（１．５mL）中のメチル６−クロロニコチン酸塩（３．３５ｇ、２０mmol）の溶液を、０℃で滴下し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、塩化ナトリウム水（飽和）中に注ぎ、混合物を、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機相を、水及び塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）による精製により、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７４％）を淡黄色の固形物として得た。ＴＨＦ（５mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１．１mmol）の溶液に、水（５mL）及びメタノール（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（９４mg、２．２mmol）の溶液を加え、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ｐＨ４までＨＣｌ（２５％、３滴）で酸性化し、メタノール（２滴）を加えた。ゴムが形成し始め、混合物を０℃で１．５時間冷却し、次に、水相を移した。ジエチルエーテル及びヘキサンでの粉砕により、表題化合物（８３２mg、９８％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３
Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（２mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２２８mg、０．７１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５２μL、３．２２mmol）、及び４−アミノテトラヒドロピラン（０．７７mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１２時間、周囲温度で撹拌した。酢酸エチル（２０mL）で希釈後、これを水（２０mL）及び炭酸ナトリウム水（飽和、４０mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）による精製により、表題化合物（２３１mg、９１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（２mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド（２００mg、０．５１mmol）の溶液に、０℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の０．９１Ｍ、６１４μL、０．５６mmol）を２分かけて加えた。０．５時間、この温度で撹拌後、ヨードメタン（４１μL、０．６６mmol）を加え、得られた懸濁液を２時間、周囲温度で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）による濃縮と精製により、表題化合物（９１mg、４４％）を白色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（２mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１１４mg、０．３５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５μL、１．６mmol）、及び４−フルオロアニリン（ＤＭＦ中の１Ｍ、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（１０９mg、８４％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（２mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１１４mg、０．３５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５μL、１．６mmol）、及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ＭｅＯＨ中の１Ｍ溶液、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（５１mg、４１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１６
Ｎ−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（２mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１１４mg、０．３５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５μL、１．６mmol）、及び５−アミノメチル−３−イソプロピルイソオキサゾール（トリフルオロ酢酸中の１Ｍ溶液、３５４μL、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（１１２mg、８１％）を無色のゴムとして得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（２mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６４mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２２８mg、０．７１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５２μL、３．２２mmol）、及び２−（アミノメチル）ピリジン（０．７７mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１２時間、周囲温度で撹拌した。酢酸エチル（２０mL）で希釈後、これを水（２０mL）及び炭酸ナトリウム水（飽和、４０mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：０〜０：９５：５）による精製により、表題化合物（１９１mg、７４％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン
Figure 2014530831
ＴＨＦ（６mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．６５mmol）及びチアゾリジン（０．６５mmol）の溶液に、０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００．８mg、０．６５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８１．７μl、１．６１３mmol）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピ）−Ｎ｀−エチルカルボジイミダゾールヒドロクロライド（１２６．２mg、０．６５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：４）による濃縮及び精製により、表題化合物（６８mg、２８％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2014530831
ＤＭＦ（２mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１１４mg、０．３５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５μL、１．６mmol）、及び４−ヒドロキシピペリジン（ＭｅＯＨ中の１Ｍ溶液、３５４μL、０．３５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（９３mg、７３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2014530831
ＤＭＦ（１０mL）中の６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（５００mg、１．６mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５６９mg、１．８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８mL、８．１mmol）、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）−ピラジンヒドロクロライド（１．８mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１、次にジクロロメタン：メタノール＝９：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（６０５mg、８６％）を白色の泡沫として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、６００μL、１．２mmol）の溶液を、ジオキサン（７．５mL）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１１９mg、９４μL、１．２mmol）の溶液に滴下（発熱）し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４mL）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、８５〜９５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、表題化合物（１２２mg、９９％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2014530831
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、６００μL、１．２mmol）の溶液を、ジオキサン（７．５mL）中のチオモルホリン（１２４mg、１２０μL、１．２mmol）の溶液に滴下（発熱）し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４mL）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、８５〜９５℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：３）による精製により、表題化合物（１２４mg、１００％）を淡黄色のゴムとして得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
Figure 2014530831
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、６００μL、１．２mmol）の溶液を、ジオキサン（７．５mL）中のシクロプロピルアミン（６９mg、８４μL、１．２mmol）の溶液に滴下（発熱）し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（４mL）中の６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１０３mg、０．３mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、８５〜９５℃で３時間温め、次に室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、表題化合物（１００mg、９１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
｛６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
Figure 2014530831
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６９mg、０．２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）、及びチオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド（０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（８０mg、８７％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６０mg、０．２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）、及び４−アミノテトラヒドロピラン（１７．３μL、０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（３８mg、８５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
Figure 2014530831
チオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌの精製
ＴＨＦ６００mL、水１０５mL、及びＤＭＦ３０mL中のチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌ６０ｇの混合物を、６３〜６６℃（わずかに還流）まで温め、得られた透明からわずかに混濁した溶液を、この温度で５〜１０時間撹拌した。次に、混合物を、６３〜６６℃、３０分以内、ＴＨＦ３００mLで処理した。次に、混合物を、０〜５℃まで３時間以内に冷却し、得られた懸濁液をこの温度で更に１時間撹拌した。結晶を濾去し、ＴＨＦ（２×２５mL）で洗浄し、５０℃、減圧（＜２０mbar）で乾燥して、チオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌ５６．６ｇ（９４％）を、純度１００％（面積）及びＴＨＦ含有量０．１４％で得た。
（１，１−ジオキソ−１λ ６ −チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
選択肢１）：
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２３．０ｇ、７０．１mmol）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（１５．３ｇ、９４．６mol、１．３５当量）を、ＴＨＦ（１２０mL）中に溶解し、得られた溶液を１時間室温撹拌した。次に、この溶液を、ＴＨＦ（１２０mL）中のチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌ（１６．９ｇ、９８．５mmol）、ＤＭＡＰ（４００mg、３．２７mmol）、及びトリエチルアミン（９．７８ｇ、９６．７mmol）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、還流温度まで温め、続いて、この温度で５０時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、１時間以内、水（３００mL）で処理した。得られた懸濁液から、ＴＨＦを、減圧下、ジャケット温度６０℃で蒸留し、続いて、エタノール（４２６ｇ）により一定容量で置き換えた。懸濁液を室温まで冷却し、２時間撹拌した。結晶を濾去し、エタノール（１００mL）と水（１００mL）の混合物で洗浄し、続いて、５５℃／＜２５mbarで、一定重量まで乾燥し、表題化合物２８．９ｇ（９２％）を、無色の固形物として、純度９９．７％（面積）（ＨＰＬＣにより測定）で得た。
選択肢２）：
ＴＨＦ（２００mL）及びＤＭＦ（５０mL）中のチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌ（１４．６２ｇ、０．０８５mol）の懸濁液に、３８〜４３℃で６０分以内に、リチウム−tert−ブトキシド（ＴＨＦ中の２０％溶液；３１．６ｇ、０．０７９mol）を加え、得られた溶液を、３８〜４３℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を、減圧下、３０〜４５℃で、容量１００〜１２０mLまで濃縮した。別の第２の反応容器において、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２０．００ｇ、０．０６１mmol）を、ＴＨＦ（５５mL）中に溶解した。次に、溶液を、３５〜４３℃で、３０分以内、１，１−カルボニルジイミダゾール（１１．４０ｇ、０．０７０mol）で処理した。得られた混合物を、３７〜４３℃、９０〜１２０分間撹拌し、次に、３７〜４３℃、３０〜６０分以内に、上で調製したチオモルホリン−１，１−ジオキシド溶液に加えた。第１の容器及び移送ラインを、ＴＨＦ（２０mL）で洗浄した。得られた混合物を、少なくとも３時間撹拌した。次に、水（６０mL）を、３７〜４３℃で、３０分以内に加え、得られた溶液を、５０〜５５℃まで温め、１５〜３０分間撹拌した。次に、水（１６０mL）を、この温度で、６０分以内に加えた。水約６０mLを加えた後、生成物は結晶し始めた。続いて、得られた懸濁液を、１５〜２０℃まで、２〜４時間以内で冷却した。結晶を濾去し、水（１６０mL）で洗浄し、５５℃／＜２５mbarで、一定重量まで乾燥し、表題化合物２６．８９ｇ（９７％）を、無色の固形物として、含有量９７．２%(w/w)及び純度１００％（面積）（ＨＰＬＣにより測定）で得た。
生成物を、ＴＨＦ中に溶解し、続いて、エタノールに溶媒を交換し、単離し、沈殿した結晶を乾燥させることにより、含有量＞９９．５%(w/w)まで精製することができた。
実施例２７
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６０mg、０．２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）、及びイソプロピルアミン（０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（５３mg、７９％）をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６０mg、０．２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）、及びシクロプロパンメチルアミン（０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１時間室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮および精製により、表題化合物（４５mg、６５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2014530831
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６０mg、０．２mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）、及びモルホリン（０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（１０mg、１３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＤＭＦ（３００μL）中の６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（６０mg、０．２mmol）溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７１mg、０．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μL、１．０mmol）、及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１７．３μL、０．２２mmol）を加えた。得られた反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による濃縮及び精製により、表題化合物（３７mg、５０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
Figure 2014530831
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、１．１７mL、２．３mmol）の溶液を、ジオキサン（１５mL）中のイソプロピルアミン（２．３mmol）の溶液に滴下（発熱）し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．５８ｍmmol）を加えた。次に、得られた混合物を、８５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、次に、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）による精製により、表題化合物（１２０mg、５６％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＴＨＦ（６mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２００mg、０．６mmol）及び３−アミノ−１−プロパノール（０．６５mmol）の溶液に、０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００．８mg、０．６５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８１．７μl、１．６１３mmol）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピ）−Ｎ｀−エチルカルボジイミダゾールヒドロクロライド（１２６．２mg、０．６５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：４）による濃縮及び精製により、表題化合物（７３mg、７０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
Figure 2014530831
トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、４０１μL、０．８mmol）の溶液を、ジオキサン（５mL）中のシクロプロパンメチルアミン（０．８mmol）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジオキサン（２．５mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（７２mg、０．２mmol）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を８５〜９５℃で１時間温め、室温まで冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、そしてそれを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、表題化合物（５６mg、７０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
Figure 2014530831
ＴＨＦ（６mL）中の６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸（２２４mg、０．６５mmol）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（０．６５mmol）の溶液に、０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００．８mg、０．６５mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８１．７μl、１．６１３mmol）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピ）−Ｎ｀−エチルカルボジイミダゾールヒドロクロライド（１２６．２mg、０．６５mmol）を加えた。得られた反応混合物を、一晩室温で撹拌した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜１：４）による濃縮及び精製により、表題化合物（２０１mg、７３％）を、白色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014530831
    （式中、Ｒ１は、１つ以上のハロゲンにより場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ２は、水素、アルキル、又はハロアルキルである）の化合物又はその塩の調製方法であって、式（ＩＶ）
    Figure 2014530831
    の化合物の、式（Ｉ）の化合物又はその塩への反応を含む、方法。
  2. Ｒ１が、フェニル、又は１つのフルオロにより置換されているフェニル、又は１つのクロロにより置換されているフェニルである、請求項１記載の方法。
  3. Ｒ１が、４−フルオロ−フェニルである、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
  4. Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. Ｒ２が、メチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 以下の反応工程：
    ａ）溶媒中、塩基の存在下での、式（ＩＶ）の化合物の加水分解；続く
    ｂ）濾過による不純物の除去；続く
    ｃ）溶媒中での酸の添加；続く
    ｄ）これにより得られた式（Ｉ）の化合物の結晶の濾過、アルコール／水の混合物での洗浄、及び乾燥
    を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 工程ａ）で用いられる溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物である、請求項６記載の方法。
  8. 工程ａ）で用いられる塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムである、請求項６又は７のいずれかに記載の方法。
  9. 工程ｃ）で用いられる酸が、含水塩化水素酸又は含水硫酸であり、そして工程ｃ）で用いられる溶媒が水である、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩ）
    Figure 2014530831
    の化合物の、式（ＩＩＩ）
    Figure 2014530831
    （式中、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、又は−ＯＳ（Ｏ）２−アリールから選択される脱離基である）の化合物との、塩基の存在下での反応により調製される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. Ｒ３が、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホナート、又はトルエン−４−スルホナートである、請求項１０記載の方法。
  12. Ｒ３が、クロロである、請求項１０又は１１のいずれかに記載の方法。
  13. 式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応が、以下の工程：
    ｅ）式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＩ）の化合物の溶媒中での溶解；続く
    ｆ）溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応；続く
    ｇ）溶媒中の酸の添加による、中和；続く
    ｈ）アルコール／水への溶媒交換、続く濾過、及び乾燥による、式（ＩＶ）の化合物の単離
    を含む、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. 工程ｅ）で用いられる溶媒が、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦである、請求項１３記載の方法。
  15. 工程ｆ）で用いられる塩基が、水素化ナトリウム又はナトリウムtert−ブトキシドであり、そして工程ｆ）で用いられる溶媒が、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦである、請求項１３又は１４のいずれかに記載の方法。
  16. 工程ｇ）で用いられる酸がクエン酸であり、そして工程ｇ）で用いられる溶媒が水である、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 工程ｈ）において、溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物に交換される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
  18. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応、続いて単離することなく、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への直接的変換を介した短縮方法で調製される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 以下の反応工程：
    ｒ）式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＩ）の化合物の溶媒中での溶解；続く
    ｓ）溶媒中の塩基の懸濁液へのこの溶液の添加、及び反応；続く
    ｔ）該反応のクエンチ；続く
    ｕ）アルコール／水への溶媒交換；続く
    ｖ）溶媒中、塩基での処理；続く
    ｗ）不純物を除去するための溶媒での水性反応混合物の洗浄；続く
    ｘ）酸での水相の酸性化；続く
    ｙ）溶媒での式（Ｉ）の化合物の抽出；続く
    ｚ）式（Ｉ）の化合物を得るための溶媒からの結晶化
    を含む、請求項１８記載の短縮方法。
  20. 工程ｓ）で用いられる塩基の懸濁液が、ＴＨＦ又はＭｅＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液である、請求項１８〜１９のいずれかに記載の短縮方法。
  21. 反応が、工程ｔ）において水でクエンチされる、請求項１８〜２０のいずれかに記載の短縮方法。
  22. 工程ｕ）での溶媒交換が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物に行われる、請求項１８〜２１のいずれかに記載の短縮方法。
  23. 工程ｖ）で利用される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムであり、そして工程ｖ）で利用される溶媒が、メタノールと水、エタノールと水、又はイソプロパノールと水の混合物である、請求項１８〜２２のいずれかに記載の短縮方法。
  24. 工程ｗ）で用いられる溶媒がトルエンである、請求項１８〜２３のいずれかに記載の短縮方法。
  25. 工程ｘ）で用いられる酸が、含水塩化水素酸又は含水硫酸である、請求項１８〜２４のいずれかに記載の短縮方法。
  26. 工程ｙ）で用いられる溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、又はＴＨＦ／トルエンの混合物である、請求項１８〜２５のいずれかに記載の短縮方法。
  27. 工程ｚ）で用いられる溶媒が、トルエンである、請求項１８〜２６のいずれかに記載の短縮方法。
  28. 式（ＩＶ）の化合物が、生体触媒方法を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換される、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
  29. 生体触媒が、水性緩衝液中で式（ＩＶ）の化合物と反応する、請求項２８記載の生体触媒方法。
  30. 反応混合物のｐＨが、塩基の添加により、選択された値で一定に維持される、請求項２８又は２９のいずれかに記載の生体触媒方法。
  31. ｐＨが、含水ＮａＯＨ又は含水ＫＯＨから選択される塩基で一定に維持される、請求項２８〜３０のいずれかに記載の生体触媒方法。
  32. 用いられる生体触媒が全微生物細胞である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の生体触媒方法。
  33. 用いられる生体触媒が、微生物株フサリウム・ポア（Fusarium poae）［ＡＴＣＣ２４６６８］である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の生体触媒方法。
  34. 用いられる生体触媒が酵素である、請求項２８〜３１のいずれかに記載の生体触媒方法。
  35. 用いられる生体触媒が、Ｎｉｔ−１０３、Ｎｉｔ−１０４、Ｎｉｔ−１０７、Ｎｉｔ−１０８、Ｎｉｔ−１２１、Ｎｉｔ−１２２、Ｎｉｔ−１２４、及びＮｉｔ−１２７から選択されるニトリラーゼである、請求項２８〜３１、及び３４のいずれかに記載の生体触媒方法。
  36. 用いられる水性緩衝液が、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ビシン）、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、クエン酸ナトリウム食塩水（ＳＳＣ）、３−｛［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−アミノ｝−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）−メチル］−アミノ｝エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルグリシン（トリシン）、及びトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（ＴＲＩＳ）、又はその混合物の群から選択される、請求項２８〜３５のいずれかに記載の生体触媒方法。
  37. 式（ＩＶ）の化合物が：
    ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
    ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル；及び
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
    からなる群より選択される、請求項１〜３６のいずれかに記載の方法。
  38. 式（ＩＶ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリルである、請求項１〜３７のいずれかに記載の方法。
  39. 式（Ｉ）の化合物が、
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸；
    ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
    ６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；及び
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；及びその塩からなる群より選択される、請求項１〜３７のいずれかに記載の方法。
  40. 式（Ｉ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸；又はその塩である、請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
  41. 式（Ｉ）の化合物又はその塩の、式（Ｖ）
    Figure 2014530831
    （式中、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソにより場合により置換されている）からなる群より独立して選択されるか；
    又はＲ８及びＲ９は、それが結合している窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール（ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はオキソで場合により置換されている）を形成する；
    但し、Ｒ８及びＲ９は、共に水素ではない）の化合物又はその塩との、式（ＶＩ）
    Figure 2014530831
    の化合物又はその薬学的に許容される塩への反応を更に含む、請求項１〜４０のいずれかに記載の方法。
  42. ｉ）溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の式（Ｉ）の化合物又はその塩の、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、溶媒（例えば、メタノール）中の式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
    ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、及びＥＤＡＣの存在下、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
    ｉｉｉ）溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中の式（Ｉ）の化合物又はその塩の、ＣＤＩの存在下、式（Ｖ）の化合物との、溶媒中での反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
    ｉｖ）溶媒（例えば、トルエン）中の式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、Ｍｅ３Ａｌの存在下、溶媒（例えば、ジオキサン）中の式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
    ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその塩又はエステルの、溶媒（例えば、トルエン）中、ＴＢＤの存在下、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること；又は
    ｖｉ）式（Ｉ）の化合物又はその塩の、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＣＤＩの存在下、ＤＭＡＰ、及び塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ））あり又はなし、式（Ｖ）の化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物を得ること
    を含む、請求項４１記載の方法。
  43. 式（Ｖ）の化合物が、塩の形態、特に塩酸塩の形態で用いられ、そしてそれが、式（Ｉ）の化合物との反応の前に、式（Ｖ）の化合物の遊離塩基に、リチウムtert−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）との、溶媒中での反応により変換される、請求項４１又は４２のいずれかに記載の方法。
  44. Ｒ８が、イソプロピル、トリフルオロエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、テトラヒドロピラニル、イソプロピルにより置換されているイソオキサゾリルメチル、フルオロにより置換されているフェニル、メチルにより置換されているピラゾリル、又はピリジニルメチルである、請求項４１〜４３のいずれかに記載の方法。
  45. Ｒ９が、水素又はメチルである、請求項４１〜４４のいずれかに記載の方法。
  46. Ｒ８及びＲ９が、それが結合している窒素と一緒に、チアゾリジニル、ヒドロキシにより置換されているピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、又は５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルを形成する、請求項４１〜４３のいずれかに記載の方法。
  47. Ｒ８及びＲ９が、それが結合している窒素と一緒に、モルホリニル、又は１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを形成する、請求項４１〜４３、及び４６のいずれかに記載の方法。
  48. 式（Ｖ）の化合物が、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はチオモルホリン−１，１−ジオキシドＨＣｌである、請求項４１〜４３、及び４６及び４７のいずれかに記載の方法。
  49. 式（ＶＩ）の化合物が、
    Ｎ−メチル−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
    Ｎ−（３−イソプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド；
    ６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ニコチンアミド；
    ［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−チアゾリジン−３−イル−メタノン；
    （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル）−［６−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；
    ｛６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−チオモルホリン−４−イル−メタノン；
    Ｎ−シクロプロピル−６−［３−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
    ｛６−［３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    （１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
    ｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ニコチンアミド；
    ６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド；
    及び６−［３−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド；及び薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項４１〜４８のいずれかに記載の方法。
  50. 式（ＶＩ）の化合物が、
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド；
    （１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド；
    Ｎ−シクロプロピルメチル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド；
    ｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
    ６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ニコチンアミド；及びその薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項４１〜４９のいずれかに記載の方法。
  51. 式（ＶＩ）の化合物が、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン；又はその薬学的に許容される塩である、請求項４１〜５０のいずれかに記載の方法。
  52. 式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物との、式（ＩＶ）の化合物への反応、
    続く、式（ＩＶ）の化合物の、式（Ｉ）の化合物への反応、
    続く、式（Ｉ）の化合物の、式（Ｖ）の化合物との、式（ＶＩ）の化合物への反応；
    （ここで、式（ＩＩ）の化合物が、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメタノールであり、
    式（ＩＩＩ）の化合物が、６−クロロニコチノニトリルであり、
    式（ＩＶ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリルであり、
    式（Ｉ）の化合物が、６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸又はその塩であり；
    式（Ｖ）の化合物は、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はその塩であり；
    式（ＶＩ）の化合物は、（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン又はその薬学的に許容される塩である）を含む、請求項４１〜５１のいずれかに記載の式（ＶＩ）の化合物の調製方法。
  53. 請求項１〜５２のいずれかに記載の方法により得られうる化合物。
  54. 本明細書及び請求項に記載される発明。
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