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JP2014527061A5 - - Google Patents

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JP2014527061A5
JP2014527061A5 JP2014527322A JP2014527322A JP2014527061A5 JP 2014527061 A5 JP2014527061 A5 JP 2014527061A5 JP 2014527322 A JP2014527322 A JP 2014527322A JP 2014527322 A JP2014527322 A JP 2014527322A JP 2014527061 A5 JP2014527061 A5 JP 2014527061A5
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どちらのモデルがインビボ結果を最も良く予測するかについての一般的一致はないが、本発明者らは、両方のモデルが一般に、試験化合物と実施例11との間に有意な拮抗作用がないことで一致していると信じている。わずかな拮抗作用がNS4B組合せ及び1つのリバビリン組合せのための用量的相加性分析で検出されたが、それを「わずか」として分類し、この解釈は同じセットのデータ上のBliss独立分析によって裏付けされなかった。本発明者らが、リバビリンと組み合わせてHCVヌクレオシド阻害剤を投薬した場合、分析の両方法が拮抗作用又は強い拮抗作用を検出し、拮抗作用は本発明者らの方法で検出することができることを実証した。本発明者らは、これらの研究から、実施例11がHCV組合せ治療のための良好な候補であるという結論に達する。
Figure 2014527061
Figure 2014527061
Figure 2014527061
Figure 2014527061
Figure 2014527061
Figure 2014527061
 本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
(1) 式(III)
Figure 2014527061
 [式中、
各R 1 は、独立して、H又はC 1〜3 アルキルであり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルであり、
結合されているR 3 基がある各炭素上で、両方のR 3 はHであるか、又はR 3 基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員もしくは6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R 3 基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO 2 、又は1個のNR 4 を含有することができ、
各R 4 は、独立して、H、C(O)OC 1-4 アルキル、C(O)C 1-4 アルキル、C(O)NC 1-4 アルキル、又はSO 2 C 1-4 アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎の治療方法。
(2) R 3 基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の各々の上にスピロ環を形成する、(1)に記載の方法。
(3) 前記スピロ環の各々が、各飽和窒素含有環における同じ相対炭素原子に結合されている、(2)に記載の方法。
(4) R 3 基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の1個のみの上にスピロ環を形成する、(1)に記載の方法。
(5) 式(I)
Figure 2014527061
 [式中、
nは、2又は3であり、
各R 1 は、独立して、H又はC 1〜3 アルキルであり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法。
(6) 式(II)
Figure 2014527061
 [式中、
nは、2又は3であり、
各R 1 は、独立して、H又はC 1〜3 アルキルであり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスの処置の方法。
(7) 各Xが同一である、(5)又は(6)に記載の方法。
(8) XがS又はOである、(5)〜(7)のいずれかに記載の方法。
(9) あらゆるCRRがCH 2 である、(5)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(10) 各スピロにおける2つ以下のRがメチルである、(5)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(11) 各R 1 がイソプロピルである、(1)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12) 各R 2 がメチルである、(1)〜(11)のいずれかに記載の方法。
(13) 式(III)の化合物が、
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル][(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(8S)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8,7-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
メチル((1S)-1-メチル-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル}-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-8,8-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d 6 ;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d 4 ;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2R,3R,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,3S,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(3S)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
1,1-ジメチルエチル 2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8-アセチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
1,1-ジメチルエチル 6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-アセチル-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-[(メチルアミノ)カルボニル]-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(7S)-2,2-ジフルオロ-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
メチル((1S)-2-{8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)-3-メチルブチル]カルバメート;
メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8,8-ジフルオロ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;及び
メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、(1)に記載の方法。
(14) 式(III)の化合物が、メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、(1)に記載の方法。
(15) 第2治療剤がインターフェロンである、(1)〜(14)のいずれかに記載の方法。
(16) インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される、(15)に記載の方法。
(17) インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファ-n1からなる群から選択される、(15)に記載の方法。
(18) ヌクレオシド類似体を投与することをさらに含む、(15)〜(17)のいずれかに記載の方法。
(19) ヌクレオシド類似体がリバビリンである、(18)に記載の方法。
(20) 1種以上の追加の治療剤が、表1に記載されている薬剤から選択される、(1)に記載の方法。
(21) 式(I)
Figure 2014527061
 [式中、
nは、2又は3であり、
各R 1 は、独立して、H又はC 1〜3 アルキルであり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
(22) 式(II)
Figure 2014527061
 [式中、
nは、2又は3であり、
各R 1 は、独立して、H又はC 1〜3 アルキルであり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルであり、
各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
(23) 式(III)
Figure 2014527061
 [式中、
各R 1 は、独立して、H又はC 1〜3 アルキルであり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルであり、
結合されたR 3 基がある各炭素上で、両方のR 3 はHであるか、又はR 3 基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員又は6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
R 3 基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO 2 、又は1個のNR 4 を含有することができ、
各R 4 は、独立して、H、C(O)OC 1-4 アルキル、C(O)C 1-4 アルキル、C(O)NC 1-4 アルキル、又はSO 2 C 1-4 アルキルであり、
各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに
HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体
からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤、
並びに薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
(24) 構造
Figure 2014527061
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、
HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体
からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(25) 構造
Figure 2014527061
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、
表1に記載されている1種以上の化合物
及び薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(26) 構造
Figure 2014527061
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、以下の群
テラプレビル Vertex
ボセプレビル Merck
バニプレビル(MK-7009) Merck
MK-5172 Merck
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
IDX-077 Idenix
IDX-791 Idenix
ACH-1625 Achillion
ACH-2684 Achillion
ABT-450 Abbott
VX-222 Vertex
セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
IDX-375 Idenix
ALS-2200 Vertex
ALS-2158 Vertex
メリシタビン(RG-7128) Roche
IDX-184 Idenix
MK-4882 Merck
IDX-719 Idenix
IDX-19370 Idenix
IDX-19368 Idenix
ACH-2928 Achillion
ACH-3102 Achillion
PPI-461 Presidio
PPI-668 Presidio
PPI-437 Presidio
EDP-239 Novartis
MK-4882 Merck
GS-5885 Gilead
ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
BMS-824393 BMS
ABT-267 Abbott
BI-201335 BI
BI-207127 BI
フィリブビル(PF-868554) Pfizer
BMS-791325 BMS
INX-189 BMS
ABT-333 Abbott
ABT-072 Abbott
Debio-025 Novartis
SCY-635 Scynexis
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(27) 構造
Figure 2014527061
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、以下の群
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055 J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
GS-5885 Gilead
テゴブビル(GS-9190) Gilead
GS-9669、及び Gilead
GS-7977 Gilead
から選択される1種以上の化合物
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(28) 構造
Figure 2014527061
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、以下の群
ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
TMC-647055、及び J&J
メリシタビン(RG-7128) Roche
から選択される1種以上の化合物
並びに薬学的に許容される賦形剤
と組み合わせて含む医薬組成物。
(29) 式(IV)
Figure 2014527061
 [式中、各Rは、独立して、-CH(R 1 )-NH-C(O)-OR 2 であり、
式中、各R 1 は、独立して、-CH(OH)-CH 3 又は-CH(OCH 3 )-CH 3 であり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせて含む組成物。
(30) 式(IV)
Figure 2014527061
 [式中、各Rは、独立して、-CH(R 1 )-NH-C(O)-OR 2 であり、
式中、各R 1 は、独立して、-CH(OH)-CH 3 又は-CH(OCH 3 )-CH 3 であり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を予防又は治療する方法。
(31) 式(IV)
Figure 2014527061
 [式中、各Rは、独立して、-CH(R 1 )-NH-C(O)-OR 2 であり、
式中、各R 1 は、独立して、-CH(OH)-CH 3 又は-CH(OCH 3 )-CH 3 であり、
各R 2 は、独立して、C 1〜3 アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加のC型肝炎治療剤
並びに薬学的に許容される担体
と組み合わせて含む医薬組成物。

Claims (31)

  1. 式(III)
    Figure 2014527061
     [式中、
    各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
    各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
    結合されているR3基がある各炭素上で、両方のR3はHであるか、又はR3基は、それらが結合されている炭素と一緒に4員、5員もしくは6員の飽和スピロ環を形成するかのいずれかであり、ただし、各飽和窒素含有環上に1個以下のスピロ環があり、
    R3基から形成される各飽和スピロは、独立してシクロアルキルであるか、あるいは1個もしくは2個の酸素原子、又は1個もしくは2個の硫黄原子、又は1個のSO2、又は1個のNR4を含有することができ、
    各R4は、独立して、H、C(O)OC1-4アルキル、C(O)C1-4アルキル、C(O)NC1-4アルキル、又はSO2C1-4アルキルであり、
    各スピロ環は、重水素、フッ素、又は1個もしくは2個のメチル基で場合により置換されていてよい]
    の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤と組み合わせて含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎を治療するための医薬組成物。
  2. R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の各々の上にスピロ環を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記スピロ環の各々が、各飽和窒素含有環における同じ相対炭素原子に結合されている、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. R3基が、2個の表示されている飽和窒素含有環の1個のみの上にスピロ環を形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 式(I)
    Figure 2014527061
     [式中、
    nは、2又は3であり、
    各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
    各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
    各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
    各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
    の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスを治療するための医薬組成物。
  6. 式(II)
    Figure 2014527061
     [式中、
    nは、2又は3であり、
    各R1は、独立して、H又はC1〜3アルキルであり、
    各R2は、独立して、C1〜3アルキルであり、
    各Xは、独立して、CRR、O又はSであり、
    各Rは、独立して、メチル、水素又は重水素である]
    の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的に有効な量、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルスを治療するための医薬組成物。
  7. 各Xが同一である、請求項５又は請求項６に記載の医薬組成物。
  8. XがS又はOである、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. あらゆるCRRがCH2である、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 各スピロにおける2つ以下のRがメチルである、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 各R1がイソプロピルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 各R2がメチルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 式(III)の化合物が、
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル[(3S,7S,9S)-7,9-ジメチル-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル][(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
    ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(8S)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-8,7-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
    メチル((1S)-1-メチル-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル}-2-オキソエチル)カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-8,8-ジメチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6,10-ジオキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d6;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート-d4;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2R,3R,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,3S,8S)-2,3-ジメチル-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-5-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}アセチル)-1,4-ジチア-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-アザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    ジメチル(4,4'-ビフェニルジイルビス{1H-イミダゾール-4,2-ジイル(3S)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-3,2-ジイル[(2S)-3-メチル-1-オキソ-1,2-ブタンジイル]})ビスカルバメート;
    1,1-ジメチルエチル 2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8-アセチル-2-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    メチル2-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート;
    1,1-ジメチルエチル 6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-アセチル-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    メチル6-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(メチルオキシ)カルボニル]-L-バリル}-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシレート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-[(メチルアミノ)カルボニル]-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(7S)-2,2-ジフルオロ-6-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-6-アザスピロ[3.4]オクタ-7-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-ジフルオロ-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)プロピル]カルバメート;
    メチル((1S)-2-{8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート;
    メチル[(1S)-1-({8,8-ジフルオロ-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-2-ピロリジニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-アザスピロ[4.5]デカ-1-イル}カルボニル)-3-メチルブチル]カルバメート;
    メチル((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-アセチル-8,8-ジフルオロ-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ビフェニリル}-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル]カルボニル}-2-メチルプロピル)カルバメート;及び
    メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-8,8-ジオキシド-8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート
    又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 式(III)の化合物が、メチル[(1S)-2-メチル-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-メチル-2-{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタノイル)-1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-8-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-ビフェニリル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-ピロリジニル}カルボニル)プロピル]カルバメート又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 追加の治療剤がインターフェロンである、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファ-n1からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. ヌクレオシド類似体を投与することをさらに含む、請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
  19. ヌクレオシド類似体がリバビリンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 1種以上の追加の治療剤が、
    テラプレビル Vertex
    ボセプレビル Merck
    バニプレビル(MK-7009) Merck
    MK-5172 Merck
    ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
    シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
    IDX-077 Idenix
    IDX-791 Idenix
    ACH-1625 Achillion
    ACH-2684 Achillion
    ABT-450 Abbott
    VX-222 Vertex
    セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598) Roche
    TMC-647055 J&J
    IDX-375 Idenix
    ALS-2200 Vertex
    ALS-2158 Vertex
    メリシタビン(RG-7128) Roche
    IDX-184 Idenix
    MK-4882 Merck
    IDX-719 Idenix
    IDX-19370 Idenix
    IDX-19368 Idenix
    ACH-2928 Achillion
    ACH-3102 Achillion
    PPI-461 Presidio
    PPI-668 Presidio
    PPI-437 Presidio
    EDP-239 Novartis
    MK-4882 Merck
    GS-5885 Gilead
    ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
    BMS-824393 BMS
    ABT-267 Abbott
    BI-201335 BI
    BI-207127 BI
    フィリブビル(PF-868554) Pfizer
    BMS-791325 BMS
    INX-189 BMS
    ABT-333 Abbott
    ABT-072 Abbott
    Debio-025 Novartis
    SCY-635 Scynexis
    テゴブビル(GS-9190) Gilead
    GS-9669、及び Gilead
    GS-7977 Gilead
    から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  21. 式(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項１〜４または１１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項５、７〜１２、または１５〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項６、７〜１２、または１５〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 構造
    Figure 2014527061
     を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、
    HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体
    からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤
    並びに薬学的に許容される賦形剤
    と組み合わせて含む医薬組成物。
  25. 1種以上の追加の治療剤が、以下の群
    テラプレビル Vertex
    ボセプレビル Merck
    バニプレビル(MK-7009) Merck
    MK-5172 Merck
    ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
    シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
    IDX-077 Idenix
    IDX-791 Idenix
    ACH-1625 Achillion
    ACH-2684 Achillion
    ABT-450 Abbott
    VX-222 Vertex
    セトロブビル(Setrobuvir) (RG-7790) (ANA-598) Roche
    TMC-647055 J&J
    IDX-375 Idenix
    ALS-2200 Vertex
    ALS-2158 Vertex
    メリシタビン(RG-7128) Roche
    IDX-184 Idenix
    MK-4882 Merck
    IDX-719 Idenix
    IDX-19370 Idenix
    IDX-19368 Idenix
    ACH-2928 Achillion
    ACH-3102 Achillion
    PPI-461 Presidio
    PPI-668 Presidio
    PPI-437 Presidio
    EDP-239 Novartis
    MK-4882 Merck
    GS-5885 Gilead
    ダクラタスビル(BMS-790052) BMS
    BMS-824393 BMS
    ABT-267 Abbott
    BI-201335 BI
    BI-207127 BI
    フィリブビル(PF-868554) Pfizer
    BMS-791325 BMS
    INX-189 BMS
    ABT-333 Abbott
    ABT-072 Abbott
    Debio-025 Novartis
    SCY-635 Scynexis
    テゴブビル(GS-9190) Gilead
    GS-9669、及び Gilead
    GS-7977 Gilead
    から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 1種以上の追加の治療剤が、以下の群：
    ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
    シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
    セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
    TMC-647055 J&J
    メリシタビン(RG-7128) Roche
    GS-5885 Gilead
    テゴブビル(GS-9190) Gilead
    GS-9669、及び Gilead
    GS-7977 Gilead
    並びに薬学的に許容される賦形剤
    から選択される、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  27. 1種以上の追加の治療剤が、以下の群：
    ダノプレビル(RG7227) (ITMN-191) Roche
    シメプレビル(TMC-435) JNJ Tibotec
    セトロブビル(RG-7790) (ANA-598) Roche
    TMC-647055、及び J&J
    メリシタビン(RG-7128) Roche
    並びに薬学的に許容される賦形剤
    から選択される、請求項２４〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
  28. 構造
    Figure 2014527061
     を有する化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
  29. 式(IV)
    Figure 2014527061
     [式中、各Rは、独立して、-CH(R1)-NH-C(O)-OR2であり、
    式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
    各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤と組み合わせて含む組成物。
  30. 式(IV)
    Figure 2014527061
     [式中、各Rは、独立して、-CH(R1)-NH-C(O)-OR2であり、
    式中、各R1は、独立して、-CH(OH)-CH3又は-CH(OCH3)-CH3であり、
    各R2は、独立して、C1〜3アルキルである]
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、HCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV内部リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤
    並びに薬学的に許容される担体
    と組み合わせて含む医薬組成物。
  31. 式(IV)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、1種以上の追加の治療剤と同時に又は別々にヒトに投与される、請求項２９または３０に記載の組成物。
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