JP2014516970A - Methods of treating systemic lupus erythematosus, scleroderma, and myositis with antibodies to interferon-α - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗インターフェロン−α抗体を投与するステップを含んでなる、全身性エリテマトーデス、強皮症、および筋炎を治療する方法に関する。本発明は特に、薬物動態特性に基づく体重ベース投与量および固定用量投与計画を提供する。さらに、抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)の配列を開示する。本発明はまた、インターフェロン(IFN)薬力学的シグネチャを抑制する方法も提供する。 The present invention relates to a method of treating systemic lupus erythematosus, scleroderma, and myositis comprising administering an anti-interferon-α antibody. In particular, the present invention provides weight based dosage and fixed dose regimens based on pharmacokinetic properties. Further disclosed are the sequences of the complementarity determining regions (CDRs) of the heavy and light chain variable regions of an antibody. The present invention also provides a method of suppressing an interferon (IFN) pharmacodynamic signature.
Description
本発明は、抗IFN−α抗体によって、全身性エリテマトーデス、強皮症、および筋炎などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。 The present invention provides methods of treating autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, scleroderma, and myositis with anti-IFN-α antibodies.
I型インターフェロン(IFN)(IFN−α、IFN−β、IFN−ω、IFN−τ)は、抗ウイルス、抗腫瘍、および免疫調節効果を有する、構造的に関連したサイトカインファミリーである(Hardy et al.(2001)Blood 97:473;Cutrone and Langer(2001)J.Biol.Chem.276:17140)。ヒトIFN−α遺伝子座は、2つのサブファミリーを含む。第1のサブファミリーは、少なくとも14の非対立遺伝子と、少なくとも75%の相同性を有する4つの偽遺伝子とからなる。第2のサブファミリーであるα−IIまたはωは、5つの偽遺伝子と、IFN−α遺伝子と70%の相同性を示す1つの機能的遺伝子とを含有する。IFN−αのサブタイプは異なる比活性を有するが、それらは同一生物学的スペクトル(Streuli et al.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:2848)を有し、同一細胞受容体(Agnet M.et al.(1983)in“Interferon 5”Ed.I.Gresser p.1−22,Academic Press,London)を有する。 Type I interferons (IFN) (IFN-α, IFN-β, IFN-ω, IFN-τ) are a family of structurally related cytokines that have antiviral, antitumor, and immunomodulatory effects (Hardy et al. al. (2001) Blood 97: 473; Cutrone and Langer (2001) J. Biol. Chem. 276: 17140). The human IFN-α locus includes two subfamilies. The first subfamily consists of at least 14 non-allelic genes and 4 pseudogenes with at least 75% homology. The second subfamily, α-II or ω, contains 5 pseudogenes and one functional gene that shows 70% homology with the IFN-α gene. Although the subtypes of IFN-α have different specific activities, they have the same biological spectrum (Strulei et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 2848) and the same cell receptor (Agnet M. et al. (1983) in “Interferon 5” Ed. I. Gresser p. 1-22, Academic Press, London).
多数の自己免疫疾患において、I型インターフェロンの発現増大が記載されている(Foulis et al.(1987)Lancet 2:1423;Hooks et al.(1982)Arthritis Rheum 25:396;Hertzog et al.(1988)Clin.Immunol.Immunopathol.48:192;Hopkins and Meager(1988)Clin.Exp.Immunol.73:88;Arvin and Miller(1984)Arthritis Rheum.27:582)。この最もよく研究された例は、全てIFN−αレベルの上昇に付随する、インスリン依存性糖尿病(IDDM)(Foulis(1987)前掲)、全身性エリテマトーデス(SLE)(Hooks(1982)前掲;Blanco et al.(2001)Science 294:1540;Ytterberg and Schnitzer(1982)Arthritis Rheum.25:401;Batteux et al.(1999)Eur.Cytokine Netw.:509)、および自己免疫性甲状腺炎(Prummel and Laurberg(2003)Thyroid 13:547;Mazziotti et al.(2002)J.Endocrinol.Invest.25:624;You et al.(1999)Chin.Med.J.112:61;Koh et al.(1997)Thyroid 7:891)、これらは全てIFNαの増大したレベルに関連し、そしてその中でIFN−βがより重要な役割を果たすこともある、関節リウマチ(RA)(Hertzog(1988);Hopkins and Meager(1988);Arvin and Miller(1984),前掲)である。臓器標的化自己免疫性および炎症性疾患におけるIFN−αの役割のレビューについては、Crow(2010)Arthritis Res.Ther.12:S5を参照されたい。 In many autoimmune diseases, increased expression of type I interferon has been described (Foulis et al. (1987) Lancet 2: 1423; Hooks et al. (1982) Arthritis Rheum 25: 396; Hertzog et al. (1988). ) Clin. Immunol.Immunopathol.48: 192; Hopkins and Meager (1988) Clin.Exp.Immunol.73: 88; Arvin and Miller (1984) Arthritis Rheum.27: 582). This best studied example is insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) (Foulis (1987) supra), systemic lupus erythematosus (SLE) (Hooks (1982) supra; all associated with elevated IFN-α levels; Blanco et al. (2001) Science 294: 1540; Ytterberg and Schnitzer (1982) Arthritis Rheum. 25: 401; Batteux et al. (1999) Eur. 2003) Thyroid 13: 547; Mazziotti et al. (2002) J. Endocrinol.Invest. 25: 624; al. (1999) Chin.Med.J. 112: 61; Koh et al. (1997) Thyroid 7: 891), all of which are associated with increased levels of IFNα, in which IFN-β is more important Rheumatoid arthritis (RA) (Hertzog (1988); Hopkins and Meager (1988); Arvin and Miller (1984), supra). For a review of the role of IFN-α in organ-targeted autoimmune and inflammatory diseases, see Crow (2010) Arthritis Res. Ther. 12: See S5.
狼瘡と称されることが多い全身性エリテマトーデス(SLE)は、原型的全身性自己免疫疾患である。疾患は、全身症状と徴候、筋骨格、皮膚、腎臓、消化器、肺、心臓、細網内皮、血液学的および神経精神症状発現を含む。SLEでは、皮膚の症状発現が最も一般的である。一連の証拠が、I型インターフェロン(IFN)、特にIFN−αが、全身性エリテマトーデス(SLE)の発病において、重要な役割を果たすことを示唆する。SLE治療における抗サイトカイン療法使用のレビューは、Yoo(2010)Lupus 19:1460を参照されたい。 Systemic lupus erythematosus (SLE), often referred to as lupus, is a prototypic systemic autoimmune disease. Diseases include systemic symptoms and signs, musculoskeletal, skin, kidney, digestive, lung, heart, reticuloendothelial, hematological and neuropsychiatric manifestations. In SLE, skin manifestations are the most common. A series of evidence suggests that type I interferon (IFN), particularly IFN-α, plays an important role in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE). For a review of the use of anti-cytokine therapy in the treatment of SLE, see Yoo (2010) Lupus 19: 1460.
強皮症または全身性硬化症(SSC)は、皮膚線維症とも称される、皮膚線維芽細胞による細胞外基質への過剰なタンパク質沈着によって特徴付けられる、進行性の消耗性自己免疫性障害である。びまん性皮膚疾患がある患者は、皮膚内に、I型インターフェロン(IFN)誘導遺伝子の上方制御などの固有のマーカーを提示することが多い。皮膚線維症においてIFNが役割を果たすという見解を裏付けて、慢性ウイルス感染症のためにIFN治療法を受けた患者に強皮症が生じたことが、最近報告されている。全身性硬化症のレビューについては、Varga & Abraham(2007)J.Clin.Invest.117:557−567を参照されたい。Coelho et al.(2008)Immunol.Lett.118:110−115もまた参照されたい。 Scleroderma or systemic sclerosis (SSC) is a progressive, debilitating autoimmune disorder characterized by excessive protein deposition on the extracellular matrix by dermal fibroblasts, also called dermal fibrosis. is there. Patients with diffuse skin disease often present unique markers in the skin, such as upregulation of type I interferon (IFN) -inducible genes. Supporting the view that IFNs play a role in dermal fibrosis, it has recently been reported that scleroderma has occurred in patients who have received IFN therapy for chronic viral infections. For a review of systemic sclerosis, see Varga & Abraham (2007) J. MoI. Clin. Invest. 117: 557-567. Coelho et al. (2008) Immunol. Lett. See also 118: 110-115.
筋肉の炎症のための一般用語である筋炎は、頻繁に自己免疫病状に付随する一群の病状である。筋炎のタイプとしては、例えば化骨性筋炎、線維筋炎、(特発性)炎症性ミオパチー、皮膚筋炎、若年型皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、および化膿性筋炎が挙げられる。 Myositis, a general term for muscle inflammation, is a group of conditions that often accompany autoimmune conditions. Types of myositis include, for example, osteomyositis, fibromyositis, (idiopathic) inflammatory myopathy, dermatomyositis, juvenile dermatomyositis, polymyositis, inclusion body myositis, and purulent myositis.
IFN−αの投与は、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、および多発性硬化症のある患者において基礎疾患を悪化させ、以前の自己免疫疾患の病歴のない患者に、SLE様症候群を誘発することが報告されている。インターフェロン−αは、正常なマウスにおいて糸球体腎炎を誘発し、NZB/Wマウスにおいて特発性自己免疫疾患の発症を加速することが示されている。さらにIFN−α治療法は、場合によっては、発熱および神経学的障害をはじめとする、望ましくない副作用をもたらすことが示されている。したがってIFN−α活性の阻害が患者に有益なこともある、病理学的状況があり、IFN−α活性の阻害に効果的な治療法に対する必要性が存在する。 Administration of IFN-α may exacerbate the underlying disease in patients with psoriasis, autoimmune thyroiditis, and multiple sclerosis and induce SLE-like syndrome in patients with no previous autoimmune disease history It has been reported. Interferon-α has been shown to induce glomerulonephritis in normal mice and accelerate the onset of idiopathic autoimmune disease in NZB / W mice. In addition, IFN-α therapy has been shown to cause undesirable side effects, including fever and neurological disorders in some cases. Thus, there are pathological situations where inhibition of IFN-α activity may be beneficial to the patient, and there is a need for an effective treatment for inhibiting IFN-α activity.
本発明は、抗インターフェロンα抗体を投与するステップを含んでなる、ヒト対象において、SLE、SSC、および筋炎などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、例えばインターフェロンαの生成または発現が、病理学的症状に付随する状況において、予防を含めた治療目的で使用し得る。いくつかの実施形態では、インターフェロン−αに対する、研究中の完全ヒトIgG1モノクローナル抗体である、シファリムマブ(MEDI−545)が使用される。 The present invention provides a method of treating autoimmune diseases, such as SLE, SSC, and myositis, in a human subject comprising administering an anti-interferon alpha antibody. These methods can be used for therapeutic purposes including prophylaxis, for example, in situations where the production or expression of interferon alpha is associated with pathological symptoms. In some embodiments, cifarimumab (MEDI-545), a fully human IgG1 monoclonal antibody under investigation against interferon-α, is used.
一実施形態では、本発明は、ヒトインターフェロンαに特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を対象に投与するステップを含んでなる、ヒト対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供し、投与に続いて、約99〜約432mL/日のクリアランス速度(CL、CLss、CL/F、またはCLss/F)、約3〜約17Lの見かけの分布容積(VssまたはVz/F)、および約14日間〜約48日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成され;自己免疫性障害は、全身性エリテマトーデス、強皮症、または筋炎である。 In one embodiment, the present invention provides a method of treating an autoimmune disorder in a human subject comprising administering to the subject an antibody that specifically binds human interferon alpha, or an antigen-binding fragment thereof. Following administration, a clearance rate of about 99 to about 432 mL / day (CL, CL ss , CL / F, or CL ss / F), an apparent distribution volume of about 3 to about 17 L (V ss or V z / F) and one or more pharmacokinetic properties selected from a serum half-life of about 14 to about 48 days are achieved; the autoimmune disorder is systemic lupus erythematosus, scleroderma, or myositis .
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号19のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、配列番号22のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域とを含んでなる抗体によって認識される、ヒトインターフェロンα上のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、(a)配列番号1を含んでなる重鎖可変領域CDR1;(b)配列番号4を含んでなる重鎖可変領域CDR2;(c)配列番号7を含んでなる重鎖可変領域CDR3;(d)配列番号10を含んでなる軽鎖可変領域CDR1;(e)配列番号13を含んでなる軽鎖可変領域CDR2;および(f)配列番号16を含んでなる軽鎖可変領域CDR3を含んでなる。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、(a)配列番号19、配列番号34、配列番号35、配列番号36または配列番号37のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域;および(b)配列番号22のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含んでなる。
In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19 and a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22. It binds to an epitope on human interferon alpha that is recognized by the antibody. In another embodiment, the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: (a) a heavy chain variable region CDR1 comprising SEQ ID NO: 1; (b) a heavy chain variable region CDR2 comprising SEQ ID NO: 4; (c) a sequence Heavy chain variable region
抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはその抗原結合断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、IgG1またはIgG4抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗原結合断片は、Fab抗体断片または一本鎖抗体(scFv)である。 The antibody or antigen-binding fragment thereof can be a human antibody, a chimeric antibody, a humanized antibody, or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof is an IgG1 or IgG4 antibody or antigen-binding fragment thereof. In certain embodiments, the antigen binding fragment is a Fab antibody fragment or a single chain antibody (scFv).
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、対象の体重によって決まる投与量で投与される。特定の実施形態では、このような体重ベース投与量は、約0.01mg/kg〜約100mg/kg対象体重の範囲である。いくつかの実施形態では、このような体重ベース投与量は、約0.3mg/kg体重、約1mg/kg体重、約3mg/kg体重、および約10mg/kg体重から選択される。 In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at a dosage that depends on the body weight of the subject. In certain embodiments, such body weight-based dosage ranges from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg subject body weight. In some embodiments, such body weight based dosage is selected from about 0.3 mg / kg body weight, about 1 mg / kg body weight, about 3 mg / kg body weight, and about 10 mg / kg body weight.
別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、固定投与量として投与される。特定の実施形態では、このような固定投与量は、約50mg〜約2000mgの範囲である。別の実施形態では、固定投与量は、約100mg、約200mg、約600mg、および約1200mgから選択される。 In another embodiment, the antibody or antigen-binding fragment thereof is administered as a fixed dose. In certain embodiments, such fixed doses range from about 50 mg to about 2000 mg. In another embodiment, the fixed dose is selected from about 100 mg, about 200 mg, about 600 mg, and about 1200 mg.
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、単一用量として投与され、または1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、または変動間隔で、2用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量は14日目に投与される。
In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof is administered as a single dose, or once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once a month Administered in two or more doses once, once every three months, once every six months, or at varying intervals. In some embodiments, the loading dose is administered on
特定の実施形態では、投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内、経口、局所、吸入、および列挙された2つ以上の経路の組み合わせから選択される経路による。 In certain embodiments, administration is intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intracerebral spinal, subcutaneous, intraarticular, intrasynovial, intrathecal, oral, topical, inhalation, and two or more listed Depending on the route selected from the combination of routes.
いくつかの実施形態では、投与は静脈内(IV)投与である。いくつかの実施形態では、IV投与は、一定時間にわたるIV輸液による。いくつかの実施形態では、IV投与に続く最大血漿濃度(TmaxまたはTmax ss)到達時間は、約0.13日間以下である。いくつかの実施形態では、約0.3mg/kgの単一IV投与は、約0.12日間以下のTmax、約7〜約15μg/mLの最大血漿濃度(Cmax)、約54〜約104μg日/mLの投与間隔(τ)中の血漿濃度−時間曲線下面積(AUCτ)、および約2〜約4μg/mLのトラフ血漿濃度(Ctrough)から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。別の実施形態では、対象集団への約0.3mg/kgの単一IV投与は、。約0.07日間の平均Tmax、約11μg/mLの平均Cmax、約79μg日/mLの平均AUCτ、および約3μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, the administration is intravenous (IV) administration. In some embodiments, IV administration is by IV infusion over a period of time. In some embodiments, the time to reach maximum plasma concentration (T max or T max ss ) following IV administration is about 0.13 days or less. In some embodiments, a single IV administration of about 0.3 mg / kg has a T max of about 0.12 days or less, a maximum plasma concentration (C max ) of about 7 to about 15 μg / mL, about 54 to about 104μg Date / mL plasma concentration in dosing interval (tau) of the - area under the curve (AUC tau), and is selected from the trough plasma concentration of from about 2 to about 4μg / mL (C trough), 1 or more Achieve pharmacokinetic properties. In another embodiment, a single IV administration of about 0.3 mg / kg to the subject population. One or more pharmacokinetics selected from an average T max of about 0.07 days, an average C max of about 11 μg / mL, an average AUC τ of about 79 μg day / mL, and an average C trough of about 3 μg / mL Achieve properties.
いくつかの実施形態では、約1mg/kgの単一IV投与は、約0.12日間以下のTmax、約21〜約43μg/mLのCmax、約153〜約290μg日/mLのAUCτ、および約4〜約12μg/mLのCtroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。いくつかの実施形態では、対象集団への約1mg/kgの単一IV投与は、約0.08日間の平均Tmax、約32μg/mLの平均Cmax、約221μg日/mLの平均AUCτ、および約8μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 1 mg / kg has a T max of about 0.12 days or less, a C max of about 21 to about 43 μg / mL, an AUC τ of about 153 to about 290 μg day / mL. And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from about 4 to about 12 μg / mL C trough . In some embodiments, a single IV administration of about 1 mg / kg to a subject population has an average T max of about 0.08 days, an average C max of about 32 μg / mL, an average AUC τ of about 221 μg day / mL. And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from an average C trough of about 8 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約3mg/kgの単一IV投与は、約0.13日間以下のTmax、約64〜約143μg/mLのCmax、約469〜約1010μg日/mLのAUCτ、および約12〜約35μg/mLのCtroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。別の実施形態では、対象集団への約3mg/kgの単一IV投与は、約0.09日間の平均Tmax、約103μg/mLの平均Cmax、約739μg日/mLの平均AUCτ、および約23μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 3 mg / kg has a T max of about 0.13 days or less, a C max of about 64 to about 143 μg / mL, an AUC τ of about 469 to about 1010 μg day / mL. And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from about 12 to about 35 μg / mL C trough . In another embodiment, a single IV administration of about 3 mg / kg to a subject population has an average T max of about 0.09 days, an average C max of about 103 μg / mL, an average AUC τ of about 739 μg day / mL, And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from an average C trough of about 23 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約10mg/kgの単一IV投与は、約0.13日間以下のTmax、約141〜約318μg/mLのCmax、約979〜約2241μg日/mLのAUCτ、および約27〜約76μg/mLのCtroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。別の実施形態では、対象集団への約10mg/kgの単一IV投与は、約0.09日間の平均Tmax、約230μg/mLの平均Cmax、約1610μg日/mLの平均AUCτ、および約52μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 10 mg / kg has a T max of about 0.13 days or less, a C max of about 141 to about 318 μg / mL, an AUC τ of about 979 to about 2241 μg day / mL. And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from about 27 to about 76 μg / mL C trough . In another embodiment, a single IV administration of about 10 mg / kg to a subject population has an average T max of about 0.09 days, an average C max of about 230 μg / mL, an average AUC τ of about 1610 μg day / mL, And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from an average C trough of about 52 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与がされて定常状態が達成され、約0.60日間以下のTmax ss、約11〜約25μg/mLのCmax ss、約89〜約197μg日/mLのAUCτ ss、および約5〜約11μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, a sufficient number of IV doses of about 0.3 mg / kg are administered at about 14 day intervals to achieve steady state, T max ss of about 0.60 days or less, about 11 to One or more steady state pharmacokinetic properties selected from about 25 μg / mL C max ss , about 89 to about 197 μg day / mL AUC τ ss , and about 5 to about 11 μg / mL C trough ss Achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.17日間の平均Tmax ss、約18μg/mLの平均Cmax ss、約143μg日/mLの平均AUCτ ss、および約8μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 0.3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average T max ss of about 0.17 days, One or more pharmacokinetic properties selected from an average C max ss of about 18 μg / mL, an average AUC τ ss of about 143 μg day / mL, and an average C trough ss of about 8 μg / mL are achieved.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約99〜約271mL/日のクリアランス速度(CLss)、約4〜約9Lの見かけの分布容量(Vss)、および約15日間〜約43日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, a sufficient number of IV doses of about 0.3 mg / kg are administered at about 14 day intervals to achieve steady state and a clearance rate (CL ss ) of about 99 to about 271 mL / day, One or more pharmacokinetic properties selected from an apparent volume of distribution (V ss ) of about 4 to about 9 L and a serum half-life of about 15 days to about 43 days are achieved.
特定の実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約185mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約6Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約29日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In certain embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 0.3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 185 mL / day. One or more pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average apparent volume of distribution (V ss ) of about 6 L, and an average serum half-life of about 29 days.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.11日間以下のTmax ss、約29〜約67μg/mLのCmax ss、約213〜約591μg日/mLのAUCτ ss、および約9〜約30μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, a sufficient number of about 1 mg / kg IV dose is administered at about 14 day intervals to achieve steady state, T max ss of about 0.11 days or less, about 29 to about 67 μg / kg. One or more steady state pharmacokinetic properties selected from C max ss of mL, AUC τ ss of about 213 to about 591 μg day / mL, and C trough ss of about 9 to about 30 μg / mL are achieved. .
別の実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.07日間の平均Tmax ss、約48μg/mLの平均Cmax ss、約197μg日/mLの平均AUCτ ss、および約11μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In another embodiment, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 1 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average T max ss of about 0.07 days, about 48 μg / kg. One or more pharmacokinetic properties selected from an average C max ss of mL, an average AUC τ ss of about 197 μg day / mL, and an average C trough ss of about 11 μg / mL are achieved.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約118〜約348mL/日のクリアランス速度(CLss)、約4〜約9Lの見かけの分布容量(Vss)、および約15日間〜約32日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of IV doses of about 1 mg / kg are administered to achieve steady state and a clearance rate (CL ss ) of about 118 to about 348 mL / day, about One or more pharmacokinetic properties are achieved, selected from an apparent volume of distribution (V ss ) of 4 to about 9 L, and a serum half-life of about 15 days to about 32 days.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約233mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約6Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約23日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 1 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average clearance rate (CL ss ) of about 233 mL / day, One or more pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average apparent volume of distribution (V ss ) of about 6 L and an average serum half-life of about 23 days.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.33日間以下のTmax ss、約75〜約232μg/mLのCmax ss、約533〜約1843μg日/mLのAUCτ ss、および約26〜約74μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of IV doses of about 3 mg / kg are administered to achieve steady state, with a T max ss of about 0.33 days or less, about 75 to about 232 μg. One or more steady state pharmacokinetic properties selected from C max ss of about 533 to about 1843 μg day / mL of AUC τ ss and about 26 to about 74 μg / mL of C trough ss are achieved. The
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.13日間の平均Tmax ss、約153μg/mLの平均Cmax ss、約1188μg日/mLの平均AUCτ ss、および約50μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average T max ss of about 0.13 days, about 153 μg. One or more pharmacokinetic properties are achieved that are selected from an average C max ss of / mL, an average AUC τ ss of about 1188 μg day / mL, and an average C trough ss of about 50 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約136〜約304mL/日のクリアランス速度(CLss)、約3〜約7Lの見かけの分布容量(Vss)、および約14日間〜約26日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 3 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state and a clearance rate (CL ss ) of about 136 to about 304 mL / day, about One or more pharmacokinetic properties selected from an apparent volume of distribution (V ss ) of 3 to about 7 L and a serum half-life of about 14 to about 26 days are achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約220mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約5Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約20日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average clearance rate (CL ss ) of about 220 mL / day, One or more pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average apparent volume of distribution (V ss ) of about 5 L and an average serum half-life of about 20 days.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.82日間以下のTmax ss、約288〜約595μg/mLのCmax ss、約2539〜約4267μg日/mLのAUCτ ss、および約93〜約275μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 10 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state, T max ss of about 288 days to about 595 μg or less. One or more steady state pharmacokinetic properties selected from C max ss of about 2539 to about 4267 μg day / mL of AUC τ ss , and about 93 to about 275 μg / mL of C trough ss are achieved. The
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.23日間の平均Tmax ss、約232μg/mLの平均Cmax ss、約3403μg日/mLの平均AUCτ ss、および約184μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 10 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average T max ss of about 232 μg for about 0.23 days. One or more pharmacokinetic properties are achieved that are selected from an average C max ss of / mL, an average AUC τ ss of about 3403 μg days / mL, and an average C trough ss of about 184 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約157〜約319mL/日のクリアランス速度(CLss)、約4〜約7Lの見かけの分布容量(Vss)、および約15日間〜約29日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 10 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state and a clearance rate (CL ss ) of about 157 to about 319 mL / day, about One or more pharmacokinetic properties are achieved, selected from an apparent volume of distribution (V ss ) of 4 to about 7 L, and a serum half-life of about 15 days to about 29 days.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約238mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約6Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約22日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 10 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average clearance rate (CL ss ) of about 238 mL / day, One or more pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average apparent volume of distribution (V ss ) of about 6 L and an average serum half-life of about 22 days.
いくつかの実施形態では、定常状態を達成するのに要する、約14日間隔でのIV用量の数は、約5〜約8用量である。 In some embodiments, the number of IV doses at about 14 day intervals required to achieve steady state is about 5 to about 8 doses.
いくつかの実施形態では、投与は皮下(SC)投与である。特定の実施形態では、100mgの用量が、単一SC用量として投与され、または毎週、隔週、または毎月投与される。いくつかの実施形態では、SC投与後に、約2〜約10日間のTmaxまたはTmax ssが達成される。 In some embodiments, the administration is subcutaneous (SC) administration. In certain embodiments, a 100 mg dose is administered as a single SC dose, or weekly, biweekly, or monthly. In some embodiments, a T max or T max ss of about 2 to about 10 days is achieved after SC administration.
いくつかの実施形態では、約100mgの単一SC投与は、約2〜約10日間のTmax、約4〜約21μg/mLのCmax、約175〜約666μg日/mLの0時間から最終測定可能濃度時間の血漿濃度−時間曲線下面積(AUClast)、および約204〜約751μg日/mLの0時間から無限大の血漿濃度−時間曲線下面積(AUC∞)から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
In some embodiments, a single SC dose of about 100 mg is about 2 to about 10 days T max , about 4 to about 21 μg / mL C max , about 175 to about 666 μg day / mL from 0 hour to final 1 selected from the area under the plasma concentration-time curve of measurable concentration time (AUC last ), and the area under the plasma concentration-time curve from
いくつかの実施形態では、対象集団への約100mgの単一SC投与は、約6日間のTmax、約13μg/mLのCmax、約421μg日/mLのAUClast、および約477μg日/mLのAUC∞ら選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, administration of about 100 mg of a single SC to a subject population has a T max of about 6 days, a C max of about 13 μg / mL, an AUC last of about 421 μg day / mL, and about 477 μg day / mL. selected for AUC ∞ et al, to achieve one or more pharmacokinetic properties.
いくつかの実施形態では、約100mgの単一SC投与は、約118〜約432mL/日のクリアランス速度(CL/F)、約5〜約12Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約15日間〜約34日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single SC dose of about 100 mg is about 118 to about 432 mL / day clearance rate (CL / F), about 5 to about 12 L apparent distribution volume (V z / F), and One or more pharmacokinetic properties are achieved selected from a serum half-life of about 15 days to about 34 days.
いくつかの実施形態では、対象集団への約100mgの単一SC投与は、約275mL/日の平均クリアランス速度(CL/F)、約8Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約25日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, administration of about 100 mg of a single SC to a subject population has an average clearance rate (CL / F) of about 275 mL / day, an apparent volume of distribution (V z / F) of about 8 L, and about To achieve one or more pharmacokinetic properties selected from a serum half-life of 25 days.
いくつかの実施形態では、約7日間隔で(毎週)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約2〜約7日間のTmax ss、約37〜約93μg/mLのCmax ss、約248〜約638μg日/mLのAUCτ ss、および約38〜約80μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 7 day intervals (weekly), a sufficient number of SC doses of about 100 mg are administered to achieve steady state, T max ss for about 2 to about 7 days, about 37 to about Achieved one or more steady state pharmacokinetic properties selected from 93 μg / mL C max ss , about 248 to about 638 μg day / mL AUC τ ss , and about 38 to about 80 μg / mL C trough ss Is done.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約7日間隔で(毎週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約4日間の平均Tmax ss、約65μg/mLの平均Cmax ss、約443μg日/mLの平均AUCτ ss、および約59μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg of SC dose at about 7 day intervals (weekly) to achieve steady state, with an average T max ss for about 4 days, about 65 μg / One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved selected from an average C max ss of mL, an average AUC τ ss of about 443 μg day / mL, and a C trough ss of about 59 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約7日間隔で(毎週)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約168〜約396mL/日のクリアランス速度(CLss/F)、約7〜約15Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約22日間〜約35日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 7 day intervals (weekly), a sufficient number of about 100 mg SC dose is administered to achieve steady state and a clearance rate of about 168 to about 396 mL / day (CL ss / F ), An apparent volume of distribution (V z / F) of about 7 to about 15 L, and a serum half-life of about 22 days to about 35 days is achieved. .
いくつかの実施形態では、対象集団に、約7日間隔で(毎週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約282mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約11Lの平均見かけの分布容量(Vz/F)、および約28日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of SC doses of about 100 mg at about 7 day intervals (weekly) to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 282 mL / day. One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from: an average apparent volume of distribution (V z / F) of about 11 L, and an average serum half-life of about 28 days.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で(隔週)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約2〜約7日間のTmax ss、約30〜約49μg/mLのCmax ss、約424〜約567μg日/mLのAUCτ ss、および約21〜約40μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals (biweekly), a sufficient number of about 100 mg of SC dose is administered to achieve steady state, T max ss for about 2 to about 7 days, about 30 to about One or more steady state pharmacokinetic properties selected from 49 μg / mL C max ss , about 424 to about 567 μg day / mL AUC τ ss , and about 21 to about 40 μg / mL C trough ss are achieved. The
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で(毎週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約4日間の平均Tmax ss、約39μg/mLの平均Cmax ss、約495μg日/mLの平均AUCτ ss、および約30μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg of SC dose at about 14 day intervals (weekly) to achieve steady state, with an average T max ss of about 4 μg / One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average C max ss of mL, an average AUC τ ss of about 495 μg day / mL, and an average C trough ss of about 30 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で(各週)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約172〜約240mL/日のクリアランス速度(CLss/F)、約6〜約10Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約19日間〜約37日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals (each week), a sufficient number of about 100 mg SC dose is administered to achieve steady state and a clearance rate of about 172 to about 240 mL / day (CL ss / F ), An apparent volume of distribution (V z / F) of about 6 to about 10 L, and a serum half-life of about 19 days to about 37 days is achieved. .
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で(各週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約406mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約8Lの平均見かけの分布容量(Vz/F)、および約28日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg of SC dose at about 14 day intervals (each week) to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 406 mL / day. One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from: an average apparent volume of distribution (V z / F) of about 8 L, and an average serum half-life of about 28 days.
いくつかの実施形態では、約30日間隔で(毎月)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約3〜約8日間のTmax ss、約14〜約34μg/mLのCmax ss、約326〜約641μg日/mLのAUCτ ss、および約6〜約15μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 30 day intervals (monthly), a sufficient number of SC doses of about 100 mg are administered to achieve steady state, T max ss for about 3 to about 8 days, about 14 to about One or more steady state pharmacokinetic properties selected from 34 μg / mL C max ss , about 326 to about 641 μg day / mL AUC τ ss , and about 6 to about 15 μg / mL C trough ss are achieved Is done.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約30日間隔で(毎月)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約6日間の平均Tmax ss、約49μg/mLのCmax ss、約483μg日/mLの平均AUCτ ss、および約11μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg of SC dose at about 30 day intervals (monthly) to achieve steady state, with an average T max ss of about 49 μg / One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from mL C max ss , average AUC τ ss of about 483 μg day / mL, and average C trough ss of about 11 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約30日間隔で(毎月)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約152〜約302mL/日のクリアランス速度(CLss/F)、約5〜約17Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約19日間〜約47日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 30 day intervals (monthly), a sufficient number of about 100 mg SC dose is administered to achieve steady state and a clearance rate of about 152 to about 302 mL / day (CL ss / F ), An apparent volume of distribution (V z / F) of about 5 to about 17 L, and a serum half-life of about 19 to about 47 days is achieved. .
いくつかの実施形態では、対象集団に、約30日間隔で(毎月)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約227mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約11Lの平均見かけの分布容量(Vz/F)、および約33日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of SC doses of about 100 mg at intervals of about 30 days (monthly) to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 227 mL / day. One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from: an average apparent volume of distribution (V z / F) of about 11 L, and an average serum half-life of about 33 days.
特定の実施形態では、十分な用量数の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の投与が、IFN薬力学的シグネチャを抑制する。いくつかの実施形態では、IFN薬力学的シグネチャは、I型IFN−α誘導性発現プロフィールである。I型IFN−α誘導性発現プロフィールは、IFI44、IFI27、IFI44L、NAPTP、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、RTP4、IFIT1、MX1、SIGLEC1、OAS2、USP18、OAS1、EPSTI1、PLSCR1、およびIFRG28を含んでなる、上方調節された遺伝子発現マーカーセットを含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗IFN抗体またはその抗原結合断片は、患者の薬力学発現プロフィールを少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%または少なくとも40%中和する。 In certain embodiments, administration of a sufficient dose number of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof suppresses the IFN pharmacodynamic signature. In some embodiments, the IFN pharmacodynamic signature is a type I IFN-α-induced expression profile. The type I IFN-α inducible expression profiles are IFI44, IFI27, IFI44L, NAPTP, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, RTP4, IFIT1, MX1, SIGLEC1, OAS2, USP18, OAS1, EPS1 And an up-regulated gene expression marker set comprising IFRG28. In some embodiments, the anti-IFN antibody or antigen-binding fragment thereof neutralizes the patient's pharmacodynamic expression profile by at least 10%, at least 20%, at least 30% or at least 40%.
特定の実施形態では、方法は、少なくとも1つの疾患症状を軽減させる。特定の実施形態では、症状の軽減は、SLEDAIまたはBILAGスコアを低下させる。特定の実施形態では、SLEDAIスコアは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4ポイント、またはそれ以上低下する。 In certain embodiments, the method reduces at least one disease symptom. In certain embodiments, symptom relief reduces the SLEDAI or BILAG score. In certain embodiments, the SLEDAI score is reduced by at least 1, at least 2, at least 3, at least 4 points, or more.
本明細書および添付の特許請求範囲の用法では、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上例外が明記されていない限り、複数形指示対象を含むことに留意すべきである。「a」(または「an」)という用語、ならびに「1つまたは複数」および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書で同義的に使用され得る。 It should be noted that as used herein and in the appended claims, the singular forms “a”, “an”, and “the” include plural referents unless the context clearly indicates otherwise. It is. The terms “a” (or “an”) and the terms “one or more” and “at least one” may be used interchangeably herein.
さらに本明細書で使用される「および/または」は、他方の有無にかかわらず、2つの指定された特徴または成分のそれぞれの特定の開示と見なされるべきである。したがって本明細書において、「Aおよび/またはB」などの語句で使用される「および/または」という用語は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」(単独)、および「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、および/またはC」などの語句で使用される「および/または」という用語は、以下の実施形態のそれぞれを包含することが意図される:A、B、およびC;A、B、またはC;AまたはC;AまたはB;BまたはC;AおよびC;AおよびB;BおよびC;A(単独);B(単独);およびC(単独)。 Further, “and / or” as used herein should be considered a specific disclosure of each of the two specified features or components, with or without the other. Accordingly, as used herein, the term “and / or” as used in phrases such as “A and / or B” refers to “A and B”, “A or B”, “A” (alone), and “ B ”(single) is intended to be included. Similarly, the term “and / or” as used in phrases such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (single); B (single); and C (single).
本明細書で実施形態が、「〜を含んでなる」という言葉で記述される場合は、「〜からなる」および/または「〜から本質的になる」によって記述される、その他の点では類似した実施形態もまた、提供されるものと理解される。 Where embodiments are described herein in terms of “comprises”, they are otherwise described by “consisting of” and / or “consisting essentially of” It is understood that such embodiments are also provided.
特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えばConcise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei−Show,2nd ed.,2002,CRC Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;およびOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressは、本発明で使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. For example, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed. , 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed. , 1999, Academic Press; and Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press provides those skilled in the art with many general dictionaries of terms used in the present invention.
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系(SI)で認められた形式で示される。数値範囲は、範囲を規定する数を包含する。特に断りのない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に向けて左から右に書かれる。本明細書で提供される見出しは、明細書全体を参照して得られ得る、本発明の様々な態様または実施形態を制限しない。したがってすぐ下で定義される用語は、明細書の内容全体を参照して、より完全に定義される。アミノ酸は、それらの一般に知られている三文字記号、またはIUPAC−IUB生化学命名委員会によって推奨される一文字記号のいずれかによって、本明細書で言及される。同様にヌクレオチドは、それらの通常認められた一文字コードによって参照される。 Units, prefixes, and symbols are shown in the format accepted by their international unit system (SI). Numeric ranges are inclusive of the numbers defining the range. Unless otherwise noted, amino acid sequences are written from left to right in the amino to carboxy direction. The headings provided herein do not limit the various aspects or embodiments of the present invention that may be obtained with reference to the entire specification. Accordingly, the terms defined immediately below are more fully defined with reference to the entire contents of the specification. Amino acids are referred to herein by either their commonly known three letter symbols or by the one-letter symbols recommended by the IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Committee. Similarly, nucleotides are referenced by their normally accepted single letter code.
本明細書で用いる「自己免疫疾患」という用語は、患者自身の細胞と反応して抗原抗体複合体を形成する、自己抗体の形成に付随する、障害、病態または状態を意味する。「自己免疫疾患」という用語は、例えば全身性エリテマトーデスなどの病状、ならびに例えば急性リウマチ熱などの特定の外部作用物質によって引き起こされる障害を含む。自己免疫障害の例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、強皮症、または筋炎である。 As used herein, the term “autoimmune disease” means a disorder, condition or condition associated with the formation of an autoantibody that reacts with the patient's own cells to form an antigen-antibody complex. The term “autoimmune disease” includes pathologies such as systemic lupus erythematosus, as well as disorders caused by certain external agents such as acute rheumatic fever. Examples of autoimmune disorders include autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, Berger's disease, chronic fatigue syndrome, Crohn's disease, dermatomyositis, fibromyalgia, Graves' disease, Hashimoto's thyroiditis, idiopathic thrombocytopenia Purpura, lichen planus, multiple sclerosis, myasthenia gravis, psoriasis, rheumatic fever, rheumatoid arthritis, scleroderma, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, type I diabetes, ulcerative colitis, and vitiligo However, the present invention is not limited to this. In certain embodiments, the autoimmune disease is systemic lupus erythematosus, scleroderma, or myositis.
本明細書で用いる「抗体」という用語は、その最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価抗体、多特異性抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体を含む。本明細書で言及される「抗体」という用語は、抗体全体を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結する、少なくとも2本の重鎖(H)と2本の軽鎖(L)とを含んでなる糖タンパク質、またはその抗原結合部分を意味する。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書でVHと略記される)および重鎖定常領域を含んでなる。重鎖定常領域は、CH1、CH2、およびCH3の3つのドメインを含んでなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書でVLと略記される)および軽鎖定常領域を含んでなる。軽鎖定常領域は、CLの1つのドメインを含んでなる。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存的な領域が散在する、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性領域にさらに細分され得る。各VHおよびVLは、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置される、3つのCDRと4つのFRから構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合領域を含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えばエフェクター細胞)、および古典的補体系の最初の構成要素(C1q)をはじめとする、宿主組織または要素への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。 As used herein, the term “antibody” is used in its broadest sense and includes monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multivalent antibodies, multispecific antibodies, chimeric antibodies, and humanized antibodies. The term “antibody” as referred to herein includes whole antibodies. “Antibody” means a glycoprotein comprising at least two heavy chains (H) and two light chains (L), or antigen-binding portions thereof, interconnected by disulfide bonds. Each heavy chain comprises a heavy chain variable region (abbreviated herein as VH) and a heavy chain constant region. The heavy chain constant region comprises three domains, CH1, CH2 and CH3. Each light chain comprises a light chain variable region (abbreviated herein as VL) and a light chain constant region. The light chain constant region comprises one domain of CL. The VH and VL regions can be further subdivided into hypervariable regions termed complementarity determining regions (CDRs) interspersed with more conserved regions termed framework regions (FR). Each VH and VL is composed of three CDRs and four FRs arranged from the amino terminus to the carboxy terminus in the order FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. The variable region of the heavy and light chains contains a binding region that interacts with an antigen. The constant region of an antibody can mediate immunoglobulin binding to host tissues or elements, including various cells of the immune system (eg, effector cells) and the first component of the classical complement system (C1q). .
「その断片」、「抗原結合断片」、および抗体の「抗原結合部分」(または単に「抗体部分」)という用語は、本明細書において同義的に使用され、抗原(例えばIFN−α)と特異的に結合する能力を保つ、1つまたは複数の抗体断片を意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。「抗原結合部分」という用語に包含される結合性断片の例は、(i)VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価の断片である、Fab断片;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結する、2つのFab断片を含んでなる二価の断片である、F(ab’)2断片;(iii)VHおよびCH1ドメインからなる、Fd断片;(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなる、Fv断片;(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al.,(1989)Nature 341:544−546);および(vi)単離された相補性決定領域(CDR)をはじめとする抗体である。さらにFv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは、別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらがその中でVLおよびVH領域が対合して一価の分子を形成する、単一タンパク質鎖(一本鎖Fv(scFv)として知られている;例えばBird et al.(1988)Science 242:423−426;およびHuston et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879−5883を参照されたい)を形成するようにする、合成リンカーによる組換え法を使用して連結され得る。このような一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来の技術を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同一様式で、効用についてスクリーニングされる。 The terms “fragment thereof,” “antigen-binding fragment,” and “antigen-binding portion” (or simply “antibody portion”) of an antibody are used interchangeably herein and are specific to an antigen (eg, IFN-α). Means one or more antibody fragments that retain the ability to bind selectively. It has been shown that the antigen-binding function of an antibody can be exerted by fragments of a full-length antibody. Examples of binding fragments encompassed by the term “antigen-binding portion” are: (i) a Fab fragment that is a monovalent fragment consisting of VL, VH, CL, and CH1 domains; (ii) a disulfide bridge at the hinge region F (ab ′) 2 fragment, which is a bivalent fragment comprising two Fab fragments ligated by: (iii) an Fd fragment consisting of VH and CH1 domains; (iv) a single arm VL of an antibody An Fv fragment consisting of and VH domains; (v) a dAb fragment consisting of VH domains (Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546); and (vi) an isolated complementarity determining region (CDR) And other antibodies. In addition, the two domains of the Fv fragment, VL and VH, are encoded by distinct genes, but they are single, in which the VL and VH regions pair to form a monovalent molecule. Protein chains (known as single chain Fv (scFv); see, for example, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879. Can be linked using recombinant methods with synthetic linkers, such as to form -5883). Such single chain antibodies are also intended to be encompassed within the term “antigen-binding portion” of an antibody. These antibody fragments are obtained using conventional techniques known to those skilled in the art, and the fragments are screened for utility in the same manner as intact antibodies.
「単離抗体」は、本明細書で用いる異なる抗原特異性を有するその他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される(例えばIFN−αと特異的に結合する単離抗体は、IFN−α以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしIFN−αと特異的に結合する単離抗体は、その他の種からのIFN−α分子などのその他の抗原との交差反応性を有し得る。さらに単離抗体は、その他の細胞物質および/または化学物質を実質的に含まなくあり得る。 An “isolated antibody” is intended to refer to an antibody that is substantially free of other antibodies with different antigen specificities as used herein (eg, an isolated antibody that specifically binds IFN-α is And substantially free of antibodies that specifically bind antigens other than IFN-α). However, an isolated antibody that specifically binds IFN-α may have cross-reactivity with other antigens, such as IFN-α molecules from other species. Furthermore, an isolated antibody can be substantially free of other cellular material and / or chemicals.
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で用いる単一分子組成の抗体分子の調製品を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性と親和性を示す。 The terms “monoclonal antibody” or “monoclonal antibody composition” refer to a preparation of antibody molecules of single molecular composition as used herein. A monoclonal antibody composition displays a single binding specificity and affinity for a particular epitope.
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いるその中で、フレームワークおよびCDR領域の双方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する、抗体を含むことが意図される。さらに抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もまた、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば生体外ランダムまたは部位特異的変異誘発によって、または生体内体細胞変異によって、導入された変異)を含み得る。しかし「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いるその中で、マウスなどの別の哺乳類種の生殖細胞系に由来するCDR配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含むことは、意図しない。 The term “human antibody”, as used herein, is intended to include antibodies having variable regions in which both the framework and CDR regions are derived from human germline immunoglobulin sequences. In addition, if the antibody contains a constant region, the constant region is also derived from a human germline immunoglobulin sequence. Human antibodies of the invention may contain amino acid residues that are not encoded by human germline immunoglobulin sequences (eg, mutations introduced by in vitro random or site-directed mutagenesis, or by in vivo somatic mutation). However, the term “human antibody” as used herein includes an antibody in which a CDR sequence derived from the germline of another mammalian species, such as a mouse, is grafted onto a human framework sequence. Is not intended.
「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、その中で、フレームワークおよびCDR領域の双方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する、単一結合特異性を示す抗体を意味する。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、例えば遺伝子組換えマウスなどの遺伝子組換え非ヒト動物から得られるB細胞を含み、不死化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子と軽鎖導入遺伝子とを含んでなるゲノムを有する、ハイブリドーマによって生成される。 The term “human monoclonal antibody” means an antibody exhibiting a single binding specificity, having variable regions in which both the framework and CDR regions are derived from human germline immunoglobulin sequences. In one embodiment, the human monoclonal antibody comprises a human heavy chain transgene and a light chain transgene fused to an immortalized cell, including B cells obtained from a transgenic non-human animal such as a transgenic mouse. Produced by a hybridoma having a genome comprising.
「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で用いる(a)ヒト免疫グロブリン遺伝子またはそれから調製されたハイブリドーマ(下でさらに詳しく説明する)について、遺伝子組換えまたは染色体導入である動物(例えばマウス)から単離された抗体、(b)例えばトランスフェクトーマからなど、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、(c)組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および(d)ヒト免疫グロブリン遺伝子配列をその他のDNA配列にスプライシングするステップを伴う、あらゆる別の手段によって、調製され、発現され、作り出され、または単離された抗体などの組換え手段によって、調製され、発現され、作り出され、または単離された、全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、その中でフレームワークおよびCDR領域が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する。しかし特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、生体外変異誘発(またはヒトIg配列について遺伝子組換えである動物が使用される場合は、生体内体細胞変異誘発)の対象となり得て、したがって組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系VHおよびVL配列に由来し関連しながらも、生体内では、ヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然で存在しなくてもよい配列である。 The term “recombinant human antibody” refers to an animal (eg, a mouse) that is genetically modified or chromosomally transferred, as used herein for (a) a human immunoglobulin gene or a hybridoma prepared therefrom (described in further detail below). Isolated from a host cell transformed to express a human antibody, such as from a transfectoma, (c) from a recombinant combinatorial human antibody library Isolated antibodies, and (d) antibodies prepared, expressed, produced or isolated by any other means involving the step of splicing human immunoglobulin gene sequences into other DNA sequences All human antibodies prepared, expressed, produced or isolated by recombinant means Including the. Such recombinant human antibodies have variable regions in which the framework and CDR regions are derived from human germline immunoglobulin sequences. However, in certain embodiments, such recombinant human antibodies may be subject to in vitro mutagenesis (or in vivo somatic mutagenesis if animals that are genetically modified for human Ig sequences are used). Thus, the amino acid sequences of the VH and VL regions of the recombinant antibody are derived from and related to the human germline VH and VL sequences, but are not naturally present in the human antibody germline repertoire in vivo. Is a good arrangement.
本明細書で用いる「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス(例えばIgMまたはIgG1)を意味する。 As used herein, “isotype” refers to the antibody class (eg, IgM or IgG1) that is encoded by heavy chain constant region genes.
本明細書においては、抗体は、具体的には、その中で、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する、抗体中の対応する配列と同一または相同的である一方、鎖の残部が、別の種に由来する、または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と、ならびにそれらが所望の生物学的活性を示しさえすればこのような抗体の断片と、同一または相同的である、「キメラ」抗体を含む(米国特許第4,816,567号明細書;およびMorrison et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851−6855(1984))。 As used herein, an antibody is specifically in an antibody in which a portion of the heavy and / or light chain is derived from a particular species or belongs to a particular antibody class or subclass. The corresponding sequence in an antibody that is identical or homologous to the corresponding sequence while the rest of the chain is from another species or belonging to another antibody class or subclass, as well as the desired biological activity As well as “chimeric” antibodies that are identical or homologous to fragments of such antibodies (US Pat. No. 4,816,567; and Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984)).
脊椎動物系中の基本的抗体構造は、比較的良く知られている。例えばHarlow et al.(1988)Antibodies:A Laboratory Manual(2nd ed.;Cold Spring Harbor Laboratory Press)を参照されたい。 The basic antibody structure in vertebrate systems is relatively well known. For example, Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (2nd ed .; Cold Spring Harbor Laboratory Press).
用語に、当該技術分野内で使用されおよび/または認められる2つ以上の定義がある場合、明示的に別段の定めがある場合を除いて、本明細書で使用される用語の定義は、全てのこのような意味を含むことが意図される。具体例は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの双方の可変領域内に見られる、非隣接抗原結合位置を記述するための、「相補性決定領域」(「CDR」)という用語の使用である。この特定領域については、参照によって本明細書に援用する、Kabat et al.(1983)U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of Proteins of Immunological Interest”;およびChothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987)によって記載され、定義は、互いに比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それでもなお、抗体またはその変異体のCDRに言及するいずれの定義の適用も、本明細書で定義され使用される用語の範囲内にあることが意図される。上記の参考文献のそれぞれによって定義される、CDRを包含する適切なアミノ酸残基を、比較のために下の表1に記載する。特定のCDRを包含する正確な残基数は、CDRの配列およびサイズ次第で変動する。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列を所与として、いずれの残基が特定のCDRを含んでなるかを慣例的に判定し得る。 Where a term has two or more definitions that are used and / or recognized within the art, all definitions of terms used herein are expressly defined unless explicitly stated otherwise. Is intended to include such a meaning. A specific example is the use of the term “complementarity determining region” (“CDR”) to describe non-adjacent antigen binding positions found within the variable regions of both heavy and light chain polypeptides. For this particular region, see Kabat et al., Which is incorporated herein by reference. (1983) U.S. Pat. S. Dept. of Health and Human Services, “Sequences of Proteins of Immunological Interest”; and Chothia and Lesk, J. et al. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987), the definition includes overlapping or subset of amino acid residues when compared to each other. Nevertheless, the application of any definition that refers to the CDRs of an antibody or variant thereof is intended to be within the scope of the terms as defined and used herein. Appropriate amino acid residues, including CDRs, as defined by each of the above references are listed in Table 1 below for comparison. The exact number of residues encompassing a particular CDR will vary depending on the sequence and size of the CDR. One skilled in the art can routinely determine which residues comprise a particular CDR given the variable region amino acid sequence of the antibody.
Kabat et al.はまた、あらゆる抗体に適用できる、可変領域配列のための番号付与体系を定義した。当業者は、配列それ自体以外のいかなる実験データにも依存することなく、あらゆる可変領域配列に、この「Kabat番号付与」体系を明白に割り当て得る。本明細書で用いる「Kabat番号付与」は、Kabat et al.(1983)U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequence of Proteins of Immunological Interest”によって記載される番号付与体系を意味する。特に断りのない限り、本発明の抗IL−33抗体または抗原結合断片、変異体、またはその誘導体中の特定のアミノ酸残基位置への番号付与への言及は、Kabat番号付与体系に従う。 Kabat et al. Also defined a numbering system for variable region sequences that can be applied to any antibody. One of ordinary skill in the art can unambiguously assign this “Kabat numbering” scheme to any variable region sequence without depending on any experimental data other than the sequence itself. As used herein, “Kabat numbering” refers to Kabat et al. (1983) U.S. Pat. S. Dept. means the numbering system described by of Health and Human Services, “Sequence of Proteins of Immunological Interest”. Unless otherwise noted, references to numbering at specific amino acid residue positions in anti-IL-33 antibodies or antigen-binding fragments, variants, or derivatives thereof of the invention follow the Kabat numbering system.
本発明の抗体または抗原結合断片、その変種または誘導体としては、ポリクローナル、モノクローナル、多特異性、マウス、ヒト、ヒト化、霊長類化、またはキメラ抗体;一本鎖抗体;例えばFab、Fab’およびF(ab’)2、Fd、Fvs、一本鎖Fvs(scFv)、ジスルフィド結合Fvs(sdFv)などのエピトープ結合断片;VLまたはVHドメインのいずれかを含んでなる断片;Fab発現ライブラリーによって生成される断片;および抗イディオタイプ(抗Id)抗体(例えば本明細書で開示される抗IL−33抗体に対する抗Id抗体をはじめとする)が挙げられるが、これに限定されるものではない。ScFv分子は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第5,892,019号明細書に記載される。 Antibodies or antigen-binding fragments, variants or derivatives thereof of the invention include polyclonal, monoclonal, multispecific, mouse, human, humanized, primatized, or chimeric antibodies; single chain antibodies; eg, Fab, Fab ′ and Epitope binding fragments such as F (ab ′) 2 , Fd, Fvs, single chain Fvs (scFv), disulfide bond Fvs (sdFv); fragments comprising either VL or VH domains; generated by Fab expression library And anti-idiotype (anti-Id) antibodies (including, but not limited to, anti-Id antibodies to anti-IL-33 antibodies disclosed herein). ScFv molecules are known in the art and are described, for example, in US Pat. No. 5,892,019.
本明細書で用いる「親和性」という用語は、免疫グロブリン分子のCDRに対する個別エピトープの結合強度の尺度を意味する。例えばHarlow et al.(1988)Antibodies:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.)p.27−28を参照されたい。 As used herein, the term “affinity” refers to a measure of the strength of binding of individual epitopes to the CDRs of immunoglobulin molecules. For example, Harlow et al. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed.) P. See 27-28.
本明細書で用いる「特異的結合」は、所定の抗原に対する抗体結合を意味する。典型的に、抗体は、10−8M以下の解離定数(KD)で結合し、所定の抗原または密接に関係した抗原以外の非特異的抗原(例えばBSA、カゼイン)に対するその結合のKDの少なくとも2分の1のKDで、所定の抗原に結合する。「抗原を認識する抗体」および「抗原に対して特異的な抗体」という語句は、本明細書において「抗原と特異的に結合する抗体」という用語と同義的に使用される。 As used herein, “specific binding” refers to antibody binding to a given antigen. Typically, the antibody 10-8 was coupled with M following dissociation constant (K D), the binding to nonspecific antigens other than the predetermined antigen or a closely related antigen (e.g., BSA, casein) K D Binds to a given antigen with a KD of at least one-half of The phrases “an antibody recognizing an antigen” and “an antibody specific for an antigen” are used interchangeably herein with the term “an antibody that binds specifically to an antigen”.
「Kassoc」または「Ka」という用語は、本明細書で用いる特定の抗体抗原相互作用の結合速度を指すことが意図されるのに対し、「Kdis」または「Kd」という用語は、本明細書で用いる特定の抗体抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。「KD」という用語は、本明細書で用いるKdとKaとの比率から得られる解離定数を指すことが意図され、モル濃度(M)として表される。抗体のKD値は、当該技術分野で確立された方法を使用して判定し得る。抗体のKDを測定するための一方法は、例えばBiacore(登録商標)装置などのバイオセンサー装置の使用など、表面プラズモン共鳴の使用による。 The term “K assoc ” or “K a ” is intended to refer to the binding rate of a particular antibody-antigen interaction as used herein, whereas the term “K dis ” or “K d ” , As used herein, is intended to refer to the dissociation rate of a particular antibody-antigen interaction. The term “K D ” is intended to refer to the dissociation constant obtained from the ratio of K d and K a as used herein and is expressed as molar concentration (M). K D values for antibodies can be determined using methods established in the art. One method for measuring the K D of an antibody is for example Biacore using the biosensor device, such as (R) device, such as by use of surface plasmon resonance.
本明細書で用いるIgG抗体に対する「高親和性」という用語は、10−8M以下、10−9M以下、または10−10M以下のKDを有する抗体を意味する。しかし「高親和性」結合は、その他の抗体アイソタイプによって変動し得る。例えば「高親和性」結合は、IgMアイソタイプでは、10−7M以下、または10−8M以下のKDを有する抗体を意味する。 The term "high affinity" for an IgG antibody, as used herein, 10 -8 M or less, 10 -9 M or less, or refers to an antibody having a 10 -10 M or less for K D. However, “high affinity” binding can vary with other antibody isotypes. For example, "high affinity" binding the IgM isotype refers to an antibody having a 10 -7 M or less, or 10 -8 M or less for K D.
例えば本発明の抗体または抗原結合断片、その変種または誘導体などの抗IFN−α結合分子はまた、例えばヒト、霊長類、マウスIFN−α、またはヒトと霊長類とマウスIFN−αの任意の組み合わせなどの本発明のポリペプチドに対する、それらの結合親和性の観点から記載されまたは規定され得る。例示的な結合親和性としては、5×10−2M、10−2M、5×10−3M、10−3M、5×10−4M、10−4M、5×10−5M、10−5M、5×10−6M、10−6M、5×10−7M、10−7M、5×10−8M、10−8M、5×10−9M、10−9M、5×10−10M、10−10M、5×10−11M、10−11M、5×10−12M、10−12M、5×10−13M、10−13M、5×10−14M、10−14M、5×10−15M、または10−15M未満の解離定数またはKDがあるものが挙げられる。 For example, an anti-IFN-α binding molecule such as an antibody or antigen-binding fragment of the invention, variant or derivative thereof is also a human, primate, mouse IFN-α, or any combination of human, primate and mouse IFN-α. Can be described or defined in terms of their binding affinity for the polypeptides of the present invention. Exemplary binding affinities include 5 × 10 −2 M, 10 −2 M, 5 × 10 −3 M, 10 −3 M, 5 × 10 −4 M, 10 −4 M, 5 × 10 −5. M, 10 −5 M, 5 × 10 −6 M, 10 −6 M, 5 × 10 −7 M, 10 −7 M, 5 × 10 −8 M, 10 −8 M, 5 × 10 −9 M, 10 −9 M, 5 × 10 −10 M, 10 −10 M, 5 × 10 −11 M, 10 −11 M, 5 × 10 −12 M, 10 −12 M, 5 × 10 −13 M, 10 − 13 M, 5 × 10 -14 M , 10 -14 M, 5 × 10 -15 M or that there is a 10 -15 M below a dissociation constant or K D, and the like.
本明細書で用いる「治療する」または「治療」という用語は、目的が、炎症状態進行などの望ましくない生理学的変化または障害を阻止または遅延(低下)させることである、治療処置および予防または防止手段の双方を意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不能を問わない、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化(すなわち非悪化)、疾患進行の遅延または減速、病態の回復または一時的緩和、および寛解(部分的または完全を問わない)が挙げられるが、これに限定されるものではない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較した、生存期間の長期化を意味し得る。治療を必要とする者としては、既に病状または障害がある者、ならびに病状または障害を有しやすい者、またはその中で病状または障害が予防される者が挙げられる。 As used herein, the term “treat” or “treatment” refers to therapeutic treatment and prevention or prevention whose purpose is to prevent or delay (reduce) undesirable physiological changes or disorders such as progression of inflammatory conditions. Means both means. Beneficial or desired clinical outcomes, whether detectable or undetectable, alleviate symptoms, reduce disease severity, stabilize disease state (ie non-aggravation), delay or slow disease progression, restore disease state Or includes, but is not limited to, temporary relief and remission (whether partial or complete). “Treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment. Those in need of treatment include those who already have a medical condition or disorder, as well as those who are likely to have a medical condition or disorder, or those in whom the medical condition or disorder is prevented.
「有効量」または「〜に効果的な量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を生じるのに十分な治療薬の用量への言及を含む。 The term “effective amount” or “effective amount to” or “therapeutically effective amount” includes reference to a dose of the therapeutic agent sufficient to produce the desired result.
「対象」または「個人」または「動物」または「患者」または「哺乳類」は、そのために診断、予後、または治療法が所望される、あらゆる対象、特に哺乳類対象を意味する。本明細書で用いる「対象」という用語は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、クマ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳類および非哺乳類などの全ての脊椎動物を含む。本明細書で用いる「抗IFN−α抗体の投与から恩恵を被るであろう対象」などの語句は、例えば抗IFN−αポリペプチドの検出のために(例えば診断手順のために)使用される抗IFN−α抗体の投与から、および/または抗IFN−α抗体による治療、すなわち疾患の一時的緩和または予防から、恩恵を被るであろう哺乳類対象などの対象を含む。 “Subject” or “individual” or “animal” or “patient” or “mammal” means any subject for which diagnosis, prognosis, or therapy is desired, in particular a mammalian subject. As used herein, the term “subject” includes any human or non-human animal. The term “non-human animals” includes all vertebrates such as non-human primates, sheep, dogs, cats, horses, cows, bears, chickens, amphibians, reptiles, and other mammals and non-mammals. As used herein, phrases such as “subjects who will benefit from administration of anti-IFN-α antibodies” are used, for example, for detection of anti-IFN-α polypeptides (eg, for diagnostic procedures). Includes subjects such as mammalian subjects that would benefit from administration of anti-IFN-α antibody and / or treatment with anti-IFN-α antibody, ie, temporary alleviation or prevention of disease.
インターフェロンα
「インターフェロンα」および「IFN−α」という用語は同義的に使用され、IFN−α1(Genbank番号NP−076918;またはGenbank番号NM−024013によってコードされるタンパク質)と75%以上の配列同一性がある、インターフェロンα遺伝子座の機能的遺伝子によってコードされる、IFN−αタンパク質を指すことが意図される。IFN−αサブタイプの例としては、IFN−α1、α2a、α2b、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21が挙げられる。「インターフェロンα」という用語は、様々なIFN−αサブタイプの組換え形態、ならびに白血球IFNおよびリンパ芽球腫IFNなどのIFN−αタンパク質を含んでなる天然調製品を包含することが意図される。
Interferon alpha
The terms “interferon α” and “IFN-α” are used interchangeably and have 75% or more sequence identity with IFN-α1 (the protein encoded by Genbank number NP-076918; or Genbank number NM-024013). It is intended to refer to an IFN-α protein encoded by a functional gene at an interferon α locus. Examples of IFN-α subtypes include IFN-α1, α2a, α2b, α4, α5, α6, α7, α8, α10, α13, α14, α16, α17, and α21. The term “interferon α” is intended to encompass recombinant forms of the various IFN-α subtypes and natural preparations comprising IFN-α proteins such as leukocyte IFN and lymphoblastoma IFN. .
インターフェロンα抗体
本発明は、抗IFN−α抗体を対象に投与するステップを含んでなる、このような治療を必要とする対象において、自己免疫性障害を治療する方法を対象とする。抗IFN−α抗体は、例えば米国特許第7,741,449号明細書にあり、(既にキメラ、ヒト化、またはヒトバージョンでなければ)これらの抗体のキメラ、ヒト化、またはヒトバージョンをさらに含み得て、その断片または誘導体をさらに含み得る。
Interferon α antibodies The present invention is directed to a method of treating an autoimmune disorder in a subject in need of such treatment comprising the step of administering an anti-IFN-α antibody to the subject. Anti-IFN-α antibodies can be found in, for example, US Pat. No. 7,741,449, which further provides chimeric, humanized, or human versions of these antibodies (if not already chimeric, humanized, or human versions). And can further include fragments or derivatives thereof.
SLE
SLEを患っている患者は、例えば国際出願第PCT/US2007/024941号で考察されるいくつかの症状のいずれかを示し、または同文献で考察される臨床SLEDAIスコアまたはBILAGスコアを有してもよい。これらの症状としては、疲労、臓器障害、頬部発疹、および脱毛症が挙げられる。患者は、例えば最近10日間以内に測定され評価された、SLE疾患活動性の指数である、SLEDAIなどの既知の臨床採点システムを使用して点数化してもよい(Bombardier C,Gladman D D,Urowitz M B,Caron D,Chang C H and the Committee on Prognosis Studies in SLE:Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients.Arthritis Rheum 35:630−640,1992.)。SLEDAI採点システム下の疾患活動性は、0〜105に及び得る。以下のSLEDAI活動性カテゴリーが、定義されている:活動性なし(SLEDAI=0);軽度の活動性(SLEDAI=1〜5);中等度の活動性(SLEDAI=6〜10);高度の活動性(SLEDAI=11〜19);非常に高い活動性(SLEDAI=20以上)。(Griffiths,et al.,Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。
SLE
Patients suffering from SLE may exhibit any of several symptoms discussed in, for example, International Application No. PCT / US2007 / 024941, or have a clinical SLEDAI score or BILAG score discussed in that document Good. These symptoms include fatigue, organ damage, cheek rash, and alopecia. Patients may be scored using a known clinical scoring system, such as SLEDAI, which is an index of SLE disease activity, measured and evaluated within the last 10 days (Bombardier C, Gladman DD, Urowitz, for example). MB, Caron D, Chang CH and the Committee on Progressive Studies in SLE: Derivation of the SLEDAI for Lupus Patents. Arthritis Rheum 35: 630-640. Disease activity under the SLEDAI scoring system can range from 0-105. The following SLEDAI activity categories are defined: no activity (SLEDAI = 0); mild activity (SLEDAI = 1-5); moderate activity (SLEDAI = 6-10); high activity Sex (SLEDAI = 11-19); very high activity (SLEDAI = 20 or more). (Griffiths, et al., Assessment of Patties with System Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices).
別の疾患点数化指標は、全身、皮膚粘膜、神経学的、筋骨格、心臓血管、呼吸、腎臓、および血液学的結果の8つの臓器系における特定の臨床徴候に基づくSLEの活動性指数である、BILAG指数である。点数化は文字体系に基づくが、各文字に重み付き数値スコアもまた割り当て得て、BILAGスコアを0〜72の範囲で計算することを可能にする。(Griffiths,et al., Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。その他の点数化指標としては、PGAスコア、複合的な奏効指数(CRI)、およびANAM4(商標)試験が挙げられる。例えば自己免疫性障害の治療などの本明細書に記載される方法は、当該技術分野で公知のあらゆる分類手順による測定で、例えば軽度、中等度、高度、または非常に高いなど、あらゆる活動性レベルの疾患活動性を有すると同定された、あらゆる対象に対して使用してもよい。例えば自己免疫性障害の治療などの本明細書に記載される方法は、患者の症状軽減をもたらしてもよく、または患者のI型IFNまたはIFN−α−誘導性疾患、障害、または病状の疾患スコアの改善をもたらしてもよい。 Another disease scoring index is the activity index of SLE based on specific clinical signs in eight organ systems: whole body, mucocutaneous, neurological, musculoskeletal, cardiovascular, respiratory, renal, and hematological outcomes. It is a certain BILAG index. Although scoring is based on the script system, each character can also be assigned a weighted numerical score, allowing a BILAG score to be calculated in the range of 0-72. (Griffiths, et al., Assessment of Patties with System Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activities Indices). Other scoring indicators include PGA score, composite response index (CRI), and ANAM4 ™ test. For example, the methods described herein, such as the treatment of autoimmune disorders, can be measured at any activity level, such as mild, moderate, advanced, or very high, as measured by any classification procedure known in the art. May be used against any subject identified as having any disease activity. For example, the methods described herein, such as the treatment of autoimmune disorders, may result in patient symptom relief, or a disease of the patient's type I IFN or IFN-α-induced disease, disorder, or condition May result in improved scores.
モノクローナル抗体13H5、13H7、および7H9
特定の実施形態では、本発明の治療法のために使用される抗体としては、米国特許第7,741,449号明細書に記載されるように単離され構造的に特徴付けられた、ヒトモノクローナル抗体13H5、13H7、および7H9が挙げられる。13H5、13H7、および7H9のVHアミノ酸配列は、それぞれ配列番号19、20、および21で示される。13H5、13H7、および7H9のVLアミノ酸配列は、それぞれ配列番号22、23、および24で示される。これらの抗体のそれぞれがIFN−αと結合し得ることを所与として、VHおよびVL配列を「組み合わせ」、本発明のその他の抗IFN−α結合分子を作成し得る。このような「組み合わせ」られた抗体IFN−α結合または中和活性は、上および実施例で説明される結合アッセイを使用して試験し得る(例えばELISA、Biacore解析、Daudi細胞増殖アッセイ)。特定の実施形態では、13H5および7H9は同一生殖細胞系配列(VH 1−18)に由来するVH配列を使用し、したがって構造的類似性を示すことから、これらの抗体のVH配列が組み合わせられる。それに加えてまたは代案として、13H5、13H7、および7H9は、同一生殖細胞系配列(Vk A27)に由来するVL配列を使用し、したがって構造的類似性を示すことから、これらの抗体のVL配列を組み合わせ得る。
Monoclonal antibodies 13H5, 13H7, and 7H9
In certain embodiments, the antibodies used for the therapeutic methods of the invention include humans isolated and structurally characterized as described in US Pat. No. 7,741,449. And monoclonal antibodies 13H5, 13H7, and 7H9. The VH amino acid sequences of 13H5, 13H7, and 7H9 are shown in SEQ ID NOs: 19, 20, and 21, respectively. The VL amino acid sequences of 13H5, 13H7, and 7H9 are shown in SEQ ID NOs: 22, 23, and 24, respectively. Given that each of these antibodies can bind to IFN-α, the VH and VL sequences can be “combined” to create other anti-IFN-α binding molecules of the invention. Such “combined” antibody IFN-α binding or neutralizing activity can be tested using the binding assays described above and in the examples (eg, ELISA, Biacore analysis, Daudi cell proliferation assay). In certain embodiments, 13H5 and 7H9 use VH sequences derived from the same germline sequence (VH 1-18) and thus show structural similarity, thus combining the VH sequences of these antibodies. In addition or as an alternative, 13H5, 13H7, and 7H9 use VL sequences derived from the same germline sequence (Vk A27) and thus show structural similarity, so the VL sequences of these antibodies are Can be combined.
したがって一態様では、本発明の方法で使用される抗体は、
(a)配列番号19、20、および21から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域;および
(b)配列番号22、23、および24から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域
を含んでなる単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分であり、その中で抗体は、インターフェロンαの生物学的活性を阻害する。
Thus, in one aspect, the antibodies used in the methods of the invention are
(A) a heavy chain variable region comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 19, 20, and 21; and (b) comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 22, 23, and 24. An isolated monoclonal antibody comprising a light chain variable region, or an antigen-binding portion thereof, in which the antibody inhibits the biological activity of interferon alpha.
特定の実施形態では、重鎖と軽鎖の組み合わせは、
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と;
(b)配列番号22のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域;または
(a)配列番号20のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と;
(b)配列番号23のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域;または
(a)配列番号21のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と;
(b)配列番号24のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含む。
In certain embodiments, the combination of heavy and light chains is
(A) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19;
(B) a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22; or (a) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20;
(B) a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23; or (a) a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21;
(B) comprising a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24.
別の態様では、本発明の治療法は、13H5、13H7、および7H9の重鎖および軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、またはそれらの組み合わせを含んでなる抗体を投与するステップを含んでなる。13H5、13H7、および7H9のVH CDR1のアミノ酸配列は、配列番号1、2、および3で示される。13H5、13H7、および7H9のVH CDR2のアミノ酸配列は、配列番号4、5、および6で示される。13H5、13H7、および7H9のVH CDR3のアミノ酸配列は、配列番号7、8、および9で示される。13H5、13H7、および7H9のVL CDR1のアミノ酸配列は、配列番号10、11、および12で示される。13H5、13H7、および7H9のVL CDR2のアミノ酸配列は、配列番号13、14、および15で示される。13H5、13H7、および7H9のVL CDR3のアミノ酸配列は、配列番号16、17、および18で示される。CDR領域は、Kabat体系を使用して記述される(Kabat.E.A.,et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91−3242)。 In another aspect, the therapeutic methods of the invention comprise administering an antibody comprising 13H5, 13H7, and 7H9 heavy and light chain CDR1, CDR2, and CDR3, or combinations thereof. The amino acid sequences of VH CDR1 of 13H5, 13H7, and 7H9 are shown in SEQ ID NOs: 1, 2, and 3. The amino acid sequence of VH CDR2 of 13H5, 13H7, and 7H9 is shown in SEQ ID NOs: 4, 5, and 6. The amino acid sequences of VH CDR3 of 13H5, 13H7, and 7H9 are shown in SEQ ID NOs: 7, 8, and 9. The amino acid sequences of VL CDR1 of 13H5, 13H7, and 7H9 are shown in SEQ ID NOs: 10, 11, and 12. The amino acid sequences of VL CDR2 of 13H5, 13H7, and 7H9 are shown in SEQ ID NOs: 13, 14, and 15. The amino acid sequences of VL CDR3 of 13H5, 13H7, and 7H9 are shown in SEQ ID NOs: 16, 17, and 18. CDR regions are described using the Kabat system (Kabat. EA, et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U. S. Department of Health and Health Health. No. 91-3242).
これらの抗体のそれぞれがIFN結合活性に基づいて選択され、抗原結合性特異性が主にCDR1、2、および3領域によって提供されることを所与として、VH CDR1、2、および3配列と、VL CDR1、2、および3配列を「組み合わせ」得て(すなわち各抗体は、VH CDR1、2、および3と、VL CDR1、2、および3を含有しなくてはならないが、異なる抗体からのCDRを組み合わせ得る)、本発明のその他の抗IFN−α分子を作成し得る。このような「組み合わせ」抗体のIFN−α結合は、実施例に記載される結合アッセイ(例えばELISAおよび/またはBiacore)を使用して試験し得る。特定の実施形態では、VH CDR配列が組み合わされる場合、特定のVH配列からのCDR1、CDR2および/またはCDR3配列は、構造的に同様のCDR配列で置換される。同様に、VL CDR配列が組み合わされる場合、特定のVL配列からのCDR1、CDR2および/またはCDR3配列は、構造的に同様のCDR配列で置換され得る。例えば13H5および7H9のVH CDR1は、いくつかの構造的類似性を共有し、したがって組み合わせることに適している。1つまたは複数のVHおよび/またはVL CDR範囲配列を、本明細書で開示されるモノクローナル抗体13H5、13H7、および7H9のCDR配列からの構造的に同様の配列によって置換することで、新規VHおよびVL配列を作成し得ることは、当業者には容易に理解されるであろう。 Each of these antibodies is selected based on IFN binding activity, and given that antigen binding specificity is provided primarily by the CDR1, 2, and 3 regions, the VH CDR1, 2, and 3 sequences; VL CDR1, 2, and 3 sequences can be “combined” (ie, each antibody must contain VH CDR1, 2, and 3 and VL CDR1, 2, and 3, but CDRs from different antibodies). Other anti-IFN-α molecules of the invention can be made. Such “combination” antibodies can be tested for IFN-α binding using the binding assays described in the Examples (eg, ELISA and / or Biacore). In certain embodiments, when VH CDR sequences are combined, CDR1, CDR2 and / or CDR3 sequences from a particular VH sequence are replaced with structurally similar CDR sequences. Similarly, when VL CDR sequences are combined, CDR1, CDR2 and / or CDR3 sequences from a particular VL sequence can be replaced with structurally similar CDR sequences. For example, 13H5 and 7H9 VH CDR1s share some structural similarity and are therefore suitable for combination. Replacing one or more VH and / or VL CDR range sequences with structurally similar sequences from the CDR sequences of the monoclonal antibodies 13H5, 13H7, and 7H9 disclosed herein to generate the new VH and One skilled in the art will readily appreciate that VL sequences can be generated.
したがって別の態様では、本発明の方法は、
(a)配列番号1、2、および3から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号4、5、および6から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号7、8、および9から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号10、11、および12から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号13、14、および15から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号16、17、および18から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域CDR3
を含んでなる単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分の投与を提供し、
その中で抗体は、インターフェロンαの生物学的活性を阻害する。
Thus, in another aspect, the method of the invention comprises:
(A) a heavy chain variable region CDR1 comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1, 2, and 3;
(B) a heavy chain variable region CDR2 comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 4, 5, and 6;
(C) a heavy chain variable region CDR3 comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 7, 8, and 9;
(D) a light chain variable region CDR1 comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 10, 11, and 12;
(E) a light chain variable region CDR2 comprising an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 13, 14, and 15; and (f) an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 16, 17, and 18. , Light chain variable region CDR3
Providing an isolated monoclonal antibody, or an antigen-binding portion thereof, comprising
Among them, the antibody inhibits the biological activity of interferon α.
一実施形態では、抗体は、
(a)配列番号1を含んでなる重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号4を含んでなる重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号7を含んでなる重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号10を含んでなる軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号13を含んでなる軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号16を含んでなる軽鎖可変領域CDR3
を含んでなる。
In one embodiment, the antibody is
(A) a heavy chain variable region CDR1 comprising SEQ ID NO: 1;
(B) a heavy chain variable region CDR2 comprising SEQ ID NO: 4;
(C) heavy chain variable region CDR3 comprising SEQ ID NO: 7;
(D) a light chain variable region CDR1 comprising SEQ ID NO: 10;
(E) a light chain variable region CDR2 comprising SEQ ID NO: 13; and (f) a light chain variable region CDR3 comprising SEQ ID NO: 16
Comprising.
別の実施形態では、抗体は、
(a)配列番号2を含んでなる重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号5を含んでなる重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号8を含んでなる重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号11を含んでなる軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号14を含んでなる軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号17を含んでなる軽鎖可変領域CDR3
を含んでなる。
In another embodiment, the antibody is
(A) a heavy chain variable region CDR1 comprising SEQ ID NO: 2;
(B) a heavy chain variable region CDR2 comprising SEQ ID NO: 5;
(C) the heavy chain variable region CDR3 comprising SEQ ID NO: 8;
(D) a light chain variable region CDR1 comprising SEQ ID NO: 11;
(E) a light chain variable region CDR2 comprising SEQ ID NO: 14; and (f) a light chain variable region CDR3 comprising SEQ ID NO: 17
Comprising.
別の実施形態では、抗体は、
(a)配列番号3を含んでなる重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号6を含んでなる重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号9を含んでなる重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号12を含んでなる軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号15を含んでなる軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号18を含んでなる軽鎖可変領域CDR3
を含んでなる。
In another embodiment, the antibody is
(A) a heavy chain variable region CDR1 comprising SEQ ID NO: 3;
(B) a heavy chain variable region CDR2 comprising SEQ ID NO: 6;
(C) heavy chain variable region CDR3 comprising SEQ ID NO: 9;
(D) a light chain variable region CDR1 comprising SEQ ID NO: 12;
(E) a light chain variable region CDR2 comprising SEQ ID NO: 15; and (f) a light chain variable region CDR3 comprising SEQ ID NO: 18
Comprising.
特定の生殖細胞系配列を有する抗体
特定の実施形態では、本発明の方法に従って投与される抗体は、特定の生殖細胞系重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域および/または特定の生殖細胞系軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含んでなる。
Antibodies with specific germline sequences In certain embodiments, antibodies administered in accordance with the methods of the present invention may comprise heavy chain variable regions from specific germline heavy chain immunoglobulin genes and / or specific germline It comprises a light chain variable region from a light chain immunoglobulin gene.
例えば一実施形態では、本発明は、対象に単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合断片を投与するステップを含んでなる、それを必要とする対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供し、抗体は、
(a)ヒトVH 1−18または4−61遺伝子の重鎖可変領域を含んでなり;
(b)ヒトVκ A27遺伝子の軽鎖可変領域を含んでなり;
(c)抗体は、インターフェロンαの生物学的活性を阻害する。
For example, in one embodiment, the invention provides a method of treating an autoimmune disorder in a subject in need comprising administering to the subject an isolated monoclonal antibody, or antigen-binding fragment thereof, The antibody
(A) comprising the heavy chain variable region of the human VH 1-18 or 4-61 gene;
(B) comprising the light chain variable region of the human Vκ A27 gene;
(C) The antibody inhibits the biological activity of interferon α.
一実施形態では、抗体は、ヒトVH 1−18遺伝子の重鎖可変領域を含んでなる。それぞれVH 1−18、およびVκ A27のVHおよびVκ遺伝子配列を有する抗体の例としては、13H5および7H9が挙げられる。別の実施形態では、抗体は、ヒトVH 4−61遺伝子の重鎖可変領域を含んでなる。それぞれVH 4−61およびVκ A27のVHおよびVκ遺伝子配列を有する抗体の一例は、13H7である。 In one embodiment, the antibody comprises the heavy chain variable region of the human VH 1-18 gene. Examples of antibodies having VH 1-18 and Vκ A27 VH and Vκ gene sequences, respectively, include 13H5 and 7H9. In another embodiment, the antibody comprises the heavy chain variable region of the human VH 4-61 gene. An example of an antibody having the VH and Vκ gene sequences of VH 4-61 and Vκ A27, respectively, is 13H7.
本明細書で用いる抗体の可変領域が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子を使用するシステムから得られる場合、ヒト抗体は、特定の生殖細胞系配列「の」重鎖または軽鎖可変領域を含んでなり(すなわちその産物であり)、または「それに由来する」。このようなシステムは、ヒト免疫グロブリン遺伝子を保有する遺伝子組換えマウスを対象抗原で免疫化する、またはファージ上に提示されるヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーを対象抗原でスクリーニングするステップを含む。ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列「の」ヒト抗体(すなわちその産物)、または「それに由来する」ヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列と、ヒト生殖細胞系免疫グロブリンのアミノ酸配列とを比較して、配列がヒト抗体配列に最も近い(すなわち最大%同一性)ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列を選択することで、同定し得る。特定のヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列「の」ヒト抗体(すなわちその産物)または「それに由来する」ヒト抗体は、例えば天然体細胞突然変異、または部位特異的変異の意図的導入のために、生殖細胞系配列に照らしてアミノ酸差異を含有し得る。しかし選択されたヒト抗体は、典型的にアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、その他の種の生殖細胞系免疫グロブリンアミノ酸配列(例えばマウス生殖細胞系配列)と比較すると、ヒト抗体をヒトとして同定するアミノ酸残基を含有する。特定例では、ヒト抗体は、アミノ酸配列が、生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、少なくとも95%、または少なくとも96%、97%、98%、または99%にさえ至って同一であり得る。典型的に、特定のヒト生殖細胞系配列に由来するヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、10個以下のアミノ酸差異を示す。特定例では、ヒト抗体は、生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、5個以下、または4、3、2、または1個以下にさえ至るアミノ酸差異を示し得る。 Where the variable region of an antibody used herein is obtained from a system that uses a human germline immunoglobulin gene, the human antibody comprises a heavy or light chain variable region of a particular germline sequence. Is (ie is its product) or “derived from”. Such systems include immunizing transgenic mice carrying human immunoglobulin genes with the antigen of interest, or screening a human immunoglobulin gene library displayed on the phage with the antigen of interest. A human germline immunoglobulin sequence “of” a human antibody (ie, a product thereof), or a “human antibody” human antibody, compares the amino acid sequence of a human antibody with the amino acid sequence of a human germline immunoglobulin, One can identify by selecting the human germline immunoglobulin sequence whose sequence is closest to the human antibody sequence (ie, maximal% identity). A human antibody (ie, its product) or “derived from” a human antibody of a particular human germline immunoglobulin sequence may be produced by, for example, natural somatic mutation, or deliberate introduction of site-specific mutations. It may contain amino acid differences in light of the cell line sequence. However, selected human antibodies typically have an amino acid sequence that is at least 90% identical to the amino acid sequence encoded by the human germline immunoglobulin gene, and other species of germline immunoglobulin amino acid sequences (eg, mouse) Compared to germline sequences), it contains amino acid residues that identify human antibodies as human. In particular examples, the human antibody is identical in amino acid sequence to at least 95%, or at least 96%, 97%, 98%, or even 99%, with the amino acid sequence encoded by the germline immunoglobulin gene. obtain. Typically, human antibodies derived from a particular human germline sequence exhibit no more than 10 amino acid differences from the amino acid sequence encoded by the human germline immunoglobulin gene. In particular examples, human antibodies may exhibit amino acid differences that range from no more than 5, or no more than 4, 3, 2, or even 1 amino acid sequence from the germline immunoglobulin gene.
さらに別の実施形態では、本発明の治療法で使用される抗体は、本発明の抗IFN−α抗体の所望の機能特性を保つ本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列とアミノ酸類似性を共有し、または相同的である、アミノ酸配列を含んでなる重鎖および軽鎖可変領域を含んでなる。 In yet another embodiment, the antibody used in the therapeutic methods of the invention exhibits amino acid similarity to the amino acid sequences of the antibodies described herein that retain the desired functional properties of the anti-IFN-α antibodies of the invention. It comprises heavy and light chain variable regions comprising amino acid sequences that are shared or homologous.
例えば本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなる単離モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を対象に投与するステップを含んでなる、それを必要とする対象において、自己免疫性障害を治療する方法を提供し、
(a)重鎖可変領域は、配列番号19、20、および21から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同的なアミノ酸配列を含んでなり;
(b)軽鎖可変領域は、配列番号22、23、および24から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%相同的なアミノ酸配列を含んでなり;
(c)抗体は、複数のIFN−αサブタイプの生物学的活性を阻害するが、IFN−α 21の生物学的活性を実質的に阻害せず;
(d)抗体は、以下の特性の少なくとも1つを示す:(i)抗体は、IFN−βまたはIFN−ωの生物学的活性を直接阻害するが、インターフェロン受容体機能に干渉することで、IFN−βまたはIFN−ωの生物学的活性を間接的に阻害してもよい;(ii)抗体は、末梢血単核細胞上で、CD38またはMHCクラスIのIFN誘導性表面発現を阻害する;(iii)抗体は、末梢血単核細胞によるIP−10のIFN誘導性発現を阻害する;(iv)抗体は、全身性エリテマトーデス(SLE)血漿によって媒介される樹状細胞発達を阻害する。
For example, the present invention relates to an autoimmune disorder in a subject in need comprising administering to the subject an isolated monoclonal antibody or antigen-binding fragment thereof comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region. Provide a way to treat
(A) the heavy chain variable region comprises an amino acid sequence at least 80% homologous to an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 19, 20, and 21;
(B) the light chain variable region comprises an amino acid sequence at least 80% homologous to an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 22, 23, and 24;
(C) the antibody inhibits the biological activity of multiple IFN-α subtypes but does not substantially inhibit the biological activity of IFN-α21;
(D) The antibody exhibits at least one of the following properties: (i) The antibody directly inhibits the biological activity of IFN-β or IFN-ω, but interferes with interferon receptor function, It may indirectly inhibit the biological activity of IFN-β or IFN-ω; (ii) the antibody inhibits IFN-induced surface expression of CD38 or MHC class I on peripheral blood mononuclear cells (Iii) antibodies inhibit IFN-induced expression of IP-10 by peripheral blood mononuclear cells; (iv) antibodies inhibit dendritic cell development mediated by systemic lupus erythematosus (SLE) plasma;
別の実施形態では、VHおよび/またはVLアミノ酸配列は、上に記載される配列と、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%相同的であり得る。それぞれ配列番号19、20、および21および22、23、および24のVHおよびVL領域と、高い(すなわち80%以上の)相同性を有するVHおよびVL領域を有する抗体は、配列番号19、20、および21および/または22、23、および24をコードする核酸分子を変異誘発(例えば部位特異的またはPCR媒介変異誘発)し、それに続いて本明細書に記載される機能アッセイを使用して、保持される機能(すなわち上の(c)および(d)に記載される機能)について、コードされる改変抗体を試験することで得られ得る。 In another embodiment, the VH and / or VL amino acid sequence may be 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% homologous to the sequence described above. Antibodies having VH and VL regions with high (ie, 80% or greater) homology with the VH and VL regions of SEQ ID NOs: 19, 20, and 21 and 22, 23, and 24, respectively, are SEQ ID NOs: 19, 20, And nucleic acids encoding 21 and / or 22, 23, and 24 are mutagenized (eg, site-specific or PCR-mediated mutagenesis) followed by retention using the functional assays described herein Can be obtained by testing the encoded modified antibody for the function to be performed (ie the functions described in (c) and (d) above).
本明細書で用いる2つのアミノ酸配列間の%相同性または%類似性は、2つの配列間の%同一性に相当する。2つの配列間の%同一性は、配列により共有される同一位置数の関数であり(すなわち%相同性=同一位置数/全位置数×100)、2配列の最適アラインメントのために導入しなくてはならない、ギャップ数と各ギャップ長が考慮される。2配列間の配列比較と、%同一性の判定は、下の非限定的実施例に記載される、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。 As used herein,% homology or% similarity between two amino acid sequences corresponds to% identity between the two sequences. The percent identity between two sequences is a function of the number of identical positions shared by the sequences (ie,% homology = number of identical positions / total number of positions × 100), not introduced for optimal alignment of the two sequences The number of gaps and the length of each gap should be considered. Sequence comparison between two sequences and determination of percent identity can be accomplished using a mathematical algorithm, as described in the non-limiting examples below.
2つのアミノ酸配列間の%同一性は、PAM120 weight residue table、gap length penalty=12およびgap penalty=4を使用して、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれている、E.Meyers and W.Miller(Comput.Appl.Biosci.,4:11−17(1988))のアルゴリズムを使用して判定し得る。これに加えて、2つのアミノ酸配列間の%同一性は、BLOSSUM62 matrixまたはPAM250 matrix、およびgap weight=16、14、12、10、8、6、または4およびlength weight=1、2、3、4、5、または6のいずれかを使用して、GCGソフトウェアパッケージのGAPプログラム(http://www.gcg.comで利用できる)に組み込まれている、Needleman and Wunsch(J.Mol.Biol.48:444−453(1970))アルゴリズムを使用して判定し得る。 The% identity between two amino acid sequences is incorporated into the ALIGN program (version 2.0) using the PAM120 weight residue table, gap length penalty = 12 and gap penalty = 4, E.I. Meyers and W.M. It can be determined using the algorithm of Miller (Comput. Appl. Biosci., 4: 11-17 (1988)). In addition, the percent identity between the two amino acid sequences is: BLOSUM62 matrix or PAM250 matrix, and gap weight = 16, 14, 12, 10, 8, 6, or 4 and length weight = 1, 2, 3, Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol., Incorporated in the GAP program of GCG software package (available at http://www.gcg.com) using either 4, 5, or 6. 48: 444-453 (1970)) algorithm.
それに加えて、または代案として、本発明のタンパク質配列を「クエリー配列」としてさらに使用して、公共データベースに対する検索を遂行して、例えば関連配列を同定し得る。このような検索は、Altschul, et al.(1990)J.Mol.Biol.215:403−10のXBLASTプログラム(バージョン2.0)を使用して実施し得る。BLASTタンパク質検索をXBLASTプログラム、score=50、wordlength=3を用いて実施して、本発明の抗体分子に相同的なアミノ酸配列が得られ得る。比較目的でギャップありアラインメント得るためには、Altschul et al.,(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389−3402に記載されるようなGapped BLASTを利用し得る。BLASTおよびGapped BLASTプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータ(例えばXBLASTおよびNBLAST)を使用し得る。http://www.ncbi.nlm.nih.govを参照されたい。 In addition, or alternatively, the protein sequences of the present invention can be further used as “query sequences” to perform searches against public databases to identify, for example, related sequences. Such a search is described in Altschul, et al. (1990) J. MoI. Mol. Biol. 215: 403-10 XBLAST program (version 2.0). BLAST protein searches can be performed using the XBLAST program, score = 50, wordlength = 3 to obtain amino acid sequences that are homologous to the antibody molecules of the present invention. To obtain a gapped alignment for comparison purposes, see Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25 (17): 3389-3402. Gapped BLAST can be used. When utilizing BLAST and Gapped BLAST programs, the default parameters of the respective programs (eg, XBLAST and NBLAST) can be used. http: // www. ncbi. nlm. nih. See gov.
保存的修飾がある抗体
特定の実施形態では、本発明の方法で使用される抗体は、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含んでなる重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含んでなる軽鎖可変領域とを含んでなり、これらのCDR配列の1つまたは複数は、本発明の抗IFN−α抗体の所望の機能特性を保つ、本明細書に記載される抗体(すなわち13H5、13H7、または7H9)に基づいて規定されるアミノ酸配列、またはその保存的修飾を含んでなる。例えば本発明の特定の抗体としては、その中で、重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号3のアミノ酸配列またはその保存的修飾を含んでなり、軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号6のアミノ酸配列またはその保存的修飾を含んでなるものが挙げられる。したがって本発明は、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含んでなる重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含んでなる軽鎖可変領域とを含んでなる単離モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を対象に投与するステップを含んでなる、対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供し、
(a)重鎖可変領域CDR3配列は、配列番号7、8、および9、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり;
(b)軽鎖可変領域CDR3配列は、配列番号16、17、および18、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり;
(c)抗体は、複数のIFN−αサブタイプの生物学的活性を阻害するが、IFN−α 21の生物学的活性を実質的に阻害せず;
(d)抗体は、以下の特性の少なくとも1つを呈示する:(i)抗体は、IFN−βまたはIFN−ωの生物学的活性を直接阻害しないが、インターフェロン受容体機能に干渉することで、IFN−βまたはIFN−ωの生物学的活性を間接的に阻害してもよい;(ii)抗体は、末梢血単核細胞上で、CD38またはMHCクラスIのIFN誘導性表面発現を阻害する;(iii)抗体は、末梢血単核細胞によるIP−10のIFN誘導性発現を阻害する;(iv)抗体は、全身性エリテマトーデス(SLE)血漿によって媒介される樹状細胞発達を阻害する。
Antibodies with Conservative Modifications In certain embodiments, an antibody used in the methods of the invention comprises a heavy chain variable region comprising CDR1, CDR2, and CDR3 sequences and a CDR1, CDR2, and CDR3 sequence. Wherein one or more of these CDR sequences retains the desired functional properties of an anti-IFN-α antibody of the invention (ie, 13H5, It comprises an amino acid sequence defined on the basis of 13H7, or 7H9), or conservative modifications thereof. For example, in the specific antibody of the present invention, the heavy chain variable region CDR3 sequence comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or a conservative modification thereof, and the light chain variable region CDR3 sequence of SEQ ID NO: 6 Those comprising amino acid sequences or conservative modifications thereof. Accordingly, the present invention provides an isolated monoclonal antibody or antigen binding thereof comprising a heavy chain variable region comprising CDR1, CDR2 and CDR3 sequences and a light chain variable region comprising CDR1, CDR2 and CDR3 sequences. Providing a method of treating an autoimmune disorder in a subject comprising administering a fragment to the subject;
(A) the heavy chain variable region CDR3 sequence comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 7, 8, and 9, and conservative modifications thereof;
(B) the light chain variable region CDR3 sequence comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 16, 17, and 18, and conservative modifications thereof;
(C) the antibody inhibits the biological activity of multiple IFN-α subtypes but does not substantially inhibit the biological activity of IFN-α21;
(D) The antibody exhibits at least one of the following properties: (i) The antibody does not directly inhibit the biological activity of IFN-β or IFN-ω, but interferes with interferon receptor function. May indirectly inhibit the biological activity of IFN-β or IFN-ω; (ii) antibodies inhibit IFN-induced surface expression of CD38 or MHC class I on peripheral blood mononuclear cells (Iii) antibodies inhibit IFN-induced expression of IP-10 by peripheral blood mononuclear cells; (iv) antibodies inhibit dendritic cell development mediated by systemic lupus erythematosus (SLE) plasma .
さらなる実施形態では、重鎖可変領域CDR2配列は、配列番号4、5、および6のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり;軽鎖可変領域CDR2配列は、配列番号13、14、および15のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなる。なおもさらなる実施形態では、重鎖可変領域CDR1配列は、配列番号1、2、および3のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり;軽鎖可変領域CDR1配列は、配列番号10、11、および12のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなる。 In a further embodiment, the heavy chain variable region CDR2 sequence comprises an amino acid sequence selected from the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 4, 5, and 6, and conservative modifications thereof; the light chain variable region CDR2 sequence is Amino acid sequences selected from the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 13, 14, and 15 and conservative modifications thereof. In still further embodiments, the heavy chain variable region CDR1 sequence comprises an amino acid sequence selected from the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1, 2, and 3, and conservative modifications thereof; the light chain variable region CDR1 sequence Comprises an amino acid sequence selected from the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 10, 11, and 12, and conservative modifications thereof.
本明細書で用いる「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含有する抗体の結合特性に顕著に影響を及ぼさず、またはそれを変化させない、アミノ酸修飾を指すことが意図される。このような保存的修飾としては、アミノ酸置換、付加、および欠失が挙げられる。修飾は、部位特異的変異誘発およびPCR媒介変異誘発などの当該技術分野で公知の標準技術によって、本発明の抗体に導入され得る。保存的アミノ酸置換は、その中で、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基で、置換されているものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖(例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えばアスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖(例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β−分枝側鎖(例えばスレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香族側鎖(例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)があるアミノ酸が挙げられる。したがって本発明の抗体のCDR領域内の1つまたは複数のアミノ酸残基は、同一側鎖ファミリーからのその他のアミノ酸残基で置換され得て、改変抗体は、本明細書に記載される機能アッセイを使用して、保持される機能(すなわち上の(c)および(d)に記載される機能)について試験し得る。 The term “conservative sequence modifications” as used herein is intended to refer to amino acid modifications that do not significantly affect or alter the binding properties of an antibody containing amino acid sequence. Such conservative modifications include amino acid substitutions, additions and deletions. Modifications can be introduced into the antibodies of the present invention by standard techniques known in the art, such as site-directed mutagenesis and PCR-mediated mutagenesis. A conservative amino acid substitution is one in which the amino acid residue is replaced with an amino acid residue having a similar side chain. A family of amino acid residues having similar side chains has been defined in the art. These families include basic side chains (eg lysine, arginine, histidine), acidic side chains (eg aspartic acid, glutamic acid), uncharged polar side chains (eg glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine, cysteine). , Tryptophan), nonpolar side chains (eg alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine), β-branched side chains (eg threonine, valine, isoleucine), and aromatic side chains (eg tyrosine, phenylalanine) , Tryptophan, histidine). Thus, one or more amino acid residues within the CDR regions of the antibodies of the invention can be substituted with other amino acid residues from the same side chain family, and the modified antibodies can be functional assays as described herein. Can be used to test for retained functions (ie functions described in (c) and (d) above).
本発明の抗IFN−α抗体と同一エピトープに結合する抗体
別の実施形態では、本発明は、13H5、13H7、および7H9抗体と同一のエピトープに結合するその他のヒト抗体などの、本明細書に記載される様々なヒトIFN−α抗体と同一のエピトープに結合する抗体を対象に投与するステップを含んでなる、対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供する。「エピトープ」という用語は、本明細書で用いる本発明の抗体に結合できる、タンパク質決定因子を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学活性表面集団からなり、通常、特異的三次元構造特性、ならびに特異的荷電特性を有する。立体構造および非立体構造エピトープは、変性溶媒の存在下では、前者に対する結合は欠失するが、後者に対する結合は欠失しないことで区別される。このような抗体は、標準IFN−α結合アッセイにおいて、13H5、13H7または7H9などの抗体と交差競合する(例えば統計的に有意な様式で、その結合を競合的に阻害する)、それらの能力に基づいて同定し得る。例えば米国特許第7,741,449号明細書の実施例で、Biacore解析によって実証されるように、13H5はIFN−α 2aおよびIFN−α 2bと高親和性で結合する。したがって一実施形態では、本発明は、IFN−α 2aまたはIFN−α 2bとの結合について、13H5、13H7または7H9などの別の抗体と競合する、ヒト抗体などの抗体を提供する。試験抗体が、例えばIFN−α 2aまたはIFN−α 2bに対する13H5、13H7または7H9の結合を阻害する能力は、試験抗体がIFN−α 2aまたはIFN−α 2bとの結合について、その抗体と競合し得ることを実証し;非限定的理論によれば、このような抗体は、それが競合する抗体のように、IFN−α 2aまたはIFN−α 2b上の同一または関連(例えば構造的に類似しまたは空間的に隣接した)エピトープと結合し得る。一実施形態では、例えば13H5、13H7、または7H9のようにIFN−α 2aまたはIFN−α 2b上の同一エピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、本明細書で開示される方法で使用し得る。
Antibodies that bind to the same epitope as an anti-IFN-α antibody of the invention In another embodiment, the invention provides herein, for example, other human antibodies that bind to the same epitope as the 13H5, 13H7, and 7H9 antibodies. There is provided a method of treating an autoimmune disorder in a subject comprising administering to the subject an antibody that binds to the same epitope as the various human IFN-α antibodies described. The term “epitope” means a protein determinant capable of binding to an antibody of the invention as used herein. Epitopes usually consist of chemically active surface populations of molecules such as amino acids or sugar side chains and usually have specific three dimensional structural characteristics, as well as specific charge characteristics. Conformational and non-conformational epitopes are distinguished by the absence of binding to the former but not the latter in the presence of denaturing solvents. Such antibodies cross-compete with antibodies such as 13H5, 13H7 or 7H9 (eg, competitively inhibit their binding in a statistically significant manner) in standard IFN-α binding assays. Identification based on For example, in the example of US Pat. No. 7,741,449, 13H5 binds with high affinity to IFN-α 2a and IFN-α 2b, as demonstrated by Biacore analysis. Accordingly, in one embodiment, the invention provides an antibody, such as a human antibody, that competes with another antibody, such as 13H5, 13H7, or 7H9, for binding to IFN-α 2a or IFN-α 2b. The ability of a test antibody to inhibit the binding of 13H5, 13H7 or 7H9 to, for example, IFN-α 2a or IFN-α 2b is competitive with that antibody for binding to IFN-α 2a or IFN-α 2b. According to non-limiting theory, such an antibody is the same or related (eg structurally similar) on IFN-α 2a or IFN-α 2b as the antibody it competes with. Alternatively, it can bind to epitopes that are spatially adjacent). In one embodiment, the antibody that binds to the same epitope on IFN-α 2a or IFN-α 2b, such as 13H5, 13H7, or 7H9, is a human monoclonal antibody. Such human monoclonal antibodies can be used in the methods disclosed herein.
一実施形態では、IFN−α抗体拮抗薬はシファリムマブである。シファリムマブは、複数のインターフェロン−αサブタイプと選択的に結合する、完全ヒト、147,000ダルトンIgGIkモノクローナル抗体(Mab)である。シファリムマブは、100%ヒトタンパク質配列からできており、したがってそれは、完全ヒトモノクローナル抗体になる。完全ヒトモノクローナル抗体は、より好ましい安全性プロフィールを有して、人体からより緩慢に排除され、それによって投薬頻度を低下させ得ることから、キメラおよびヒト化抗体などのその他のモノクローナル抗体形態に優る利点を有する。シファリムマブは、機能アッセイに基づいて、可能な治療薬としての最も望ましい特性を有するとして選択された、上および米国特許第7,741,449号明細書に記載されるIgG4k抗体、13H5から誘導された。13H5は、引き続いてIgGl抗体アイソタイプに変換され、CHO細胞中で生成された。そのそれぞれを参照によって本明細書に援用する、米国特許第7,741,449号明細書、米国特許公開第2010−0143372号明細書、および米国特許公開第2010−0266610号明細書、および国際公開第2008/070135号パンフレット、国際公開第2009/061818号パンフレット、国際公開第2008/137838号パンフレット、国際公開第2008/070137号パンフレット、国際公開第2008/137835号パンフレット、国際公開第2009/155559号パンフレット、国際公開第2008/121616号パンフレット、および国際公開第2008/121615号パンフレットを参照されたい。 In one embodiment, the IFN-α antibody antagonist is cifarimumab. Cifarimumab is a fully human, 147,000 dalton IgGIk monoclonal antibody (Mab) that selectively binds to multiple interferon-α subtypes. Cifarimumab is made up of 100% human protein sequence, thus it becomes a fully human monoclonal antibody. Fully human monoclonal antibodies have advantages over other monoclonal antibody forms such as chimeric and humanized antibodies because they have a more favorable safety profile and can be eliminated more slowly from the human body, thereby reducing the frequency of dosing Have Cifarimumab was derived from the IgG4k antibody, 13H5, described above and in US Pat. No. 7,741,449, selected as having the most desirable properties as a possible therapeutic based on functional assays . 13H5 was subsequently converted to the IgGl antibody isotype and produced in CHO cells. U.S. Patent No. 7,741,449, U.S. Patent Publication No. 2010-0143372, and U.S. Patent Publication No. 2010-0266610, each of which is hereby incorporated by reference. No. 2008/070135, International Publication No. 2009/061818, International Publication No. 2008/137838, International Publication No. 2008/070137, International Publication No. 2008/137835, International Publication No. 2009/155559 See the pamphlet, WO 2008/121616 pamphlet, and WO 2008/121615 pamphlet.
13H5の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ配列番号25および19で示される。 The nucleotide and amino acid sequences of the heavy chain variable region of 13H5 are shown in SEQ ID NOs: 25 and 19, respectively.
13H5のVH CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列は、それぞれ配列番号1、4、および7で示される。 The VH CDR1, CDR2, and CDR3 amino acid sequences of 13H5 are shown in SEQ ID NOs: 1, 4, and 7, respectively.
13H5の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ配列番号28および22で示される。 The nucleotide and amino acid sequences of the light chain variable region of 13H5 are shown in SEQ ID NOs: 28 and 22, respectively.
13H5のVL CDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列は、それぞれ配列番号10、13、および16で示される。 The VL CDR1, CDR2, and CDR3 amino acid sequences of 13H5 are shown in SEQ ID NOs: 10, 13, and 16, respectively.
抗IFN−α抗体を使用した治療および投薬
本発明は、投薬して所望のPK特性を達成する方法を含む。特定の実施形態では、用量は、Tmax(最大観察濃度時間)、Tmax ss(定常状態における最大観察濃度時間時間)、Cmax(最大観察濃度)、Cmax ss(定常状態における最大観察濃度)、AUCτ、(投薬間隔にわたる曲線下面積)、AUCτ ss(定常状態における投薬間隔にわたる曲線下面積)、Ctrough(観察トラフ濃度)、Ctrough ss(定常状態における観察トラフ濃度)、半減期(ln(2)/λzとして定義される最終除去半減期)、CLss(用量/AUCτ ssとして定義される、血清定常状態クリアランス)、Vss(定常状態分布容量)、AUClast(0時間から最終観察濃度、すなわちClastまでの曲線下面積)、AUCinf((AUClast+Clast)/λzとして定義される、0から無限大の曲線下面積)、AUCinf外挿(((Clast/λz)/AUCinf)*100として定義される外挿AUCinf曲線の百分率)、CL(薬剤の血漿からの見かけの完全身体クリアランス)、CL/F(見かけの血清クリアランス)、Vz/F(見かけの最終分布容量)、CLss/F(見かけの血清定常状態クリアランス)、Vc(中枢容量)、Vp(末梢容量)またはλ z(最終排出相の勾配)から選択される、所望の特性を達成するように選択される。
Treatment and Dosing with Anti-IFN-α Antibodies The present invention includes methods of dosing to achieve the desired PK properties. In certain embodiments, the dose is Tmax (maximum observation concentration time), Tmax ss (maximum observation concentration time in steady state), Cmax (maximum observation concentration), Cmax ss (maximum observation concentration in steady state), AUCτ, (Area under the curve over the dosing interval), AUCτ ss (area under the curve over the dosing interval at steady state), C trough (observed trough concentration), C trough ss (observed trough concentration at steady state), half-life (ln (2) / λz Final elimination half-life defined as), CLss (dose / AUC τ ss , defined as serum steady-state clearance), Vss (steady-state distribution volume), AUClast (curve from 0 hour to final observed concentration, ie Clast) Lower area), AUCinf ((AUClast + Clast) / λz Defined as 0, infinity under the curve), AUCinf extrapolation (percentage of extrapolation AUCinf curve defined as ((Clast / λz) / AUCinf) * 100), CL (apparent from drug plasma) Complete body clearance), CL / F (apparent serum clearance), Vz / F (apparent final distribution volume), CLss / F (apparent serum steady state clearance), Vc (central volume), Vp (peripheral volume) Or selected to achieve the desired properties, selected from λ z (gradient of the final drain phase).
特定の実施形態では、投薬法は、表2、3、6、7、および8〜11に示されるPK特性の値の少なくとも1つのPKパラメータを生じる。このような所望のPK特性の値は、表に示されるCV%を包含すると理解される。特定の実施形態では、本発明の方法は、表2、3、6、7、および8〜11で示されるPK特性から選択される値と、本明細書で考察される21遺伝子または4遺伝子のPDマーカーの中和とを生じる。特定の実施形態では、本発明の方法は、表2、3、6、7、および8〜11で示されるPK特性から選択される値と、本明細書で考察される21遺伝子または4遺伝子のPDマーカーの中和と、SLEDAIスコア低下などのSLEの症状軽減とを生じる。 In certain embodiments, the dosing regimen results in at least one PK parameter of the PK characteristic values shown in Tables 2, 3, 6, 7, and 8-11. It is understood that such desired PK characteristic values include the CV% shown in the table. In certain embodiments, the methods of the invention comprise a value selected from the PK characteristics shown in Tables 2, 3, 6, 7, and 8-11 and the 21 genes or 4 genes discussed herein. Resulting in neutralization of PD markers. In certain embodiments, the methods of the invention comprise a value selected from the PK characteristics shown in Tables 2, 3, 6, 7, and 8-11 and the 21 genes or 4 genes discussed herein. It causes neutralization of PD markers and reduction of SLE symptoms such as SLEDAI score reduction.
「剤形」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などの1つまたは複数の活性医薬品成分(API)を含んでなる医薬組成物を指し、組成物は、薬理学的不活性成分、すなわち活性医薬品を製造して送達するのに使用されるポリマー、懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤、溶解調節成分、バインダー、増量剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、コーティングなど、薬学的に許容可能な担体、増量剤、賦形剤またはそれらの組み合わせなどを任意選択的に含有する。抗インターフェロンα抗体を含んでなる医薬組成物の例は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する、「Antibody Formulation」と題された米国特許出願公開第2010−0209434 A1号明細書に見られる。 The term “dosage form” refers to a pharmaceutical composition comprising one or more active pharmaceutical ingredients (APIs), such as an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as, for example, cifarimumab, Physically inactive ingredients, ie polymers used to produce and deliver active pharmaceuticals, suspensions, surfactants, disintegrants, dissolution modifiers, binders, extenders, lubricants, glidants, stable Optionally containing pharmaceutically acceptable carriers, fillers, excipients or combinations thereof, such as agents, antioxidants, osmotic agents, colorants, plasticizers, coatings and the like. Examples of pharmaceutical compositions comprising anti-interferon α antibodies are found in US Patent Application Publication No. 2010-0209434 A1, entitled “Antibody Formulation,” which is incorporated herein by reference in its entirety. It is done.
例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、例えばボーラスとして静脈内投与などの既知の方法に従って、または一定時間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内、経口、局所、または吸入経路、または2つ以上の列挙された経路の組み合わせによって、ヒト患者に投与し得る。 For example, an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cyfarimumab, is intramuscular, intraperitoneal, intracerebral spinal, subcutaneous, joint, according to known methods such as intravenous administration as a bolus, or by continuous infusion over a period of time. Administration to human patients may be by the internal, intrasynovial, intrathecal, oral, topical, or inhalation route, or a combination of two or more listed routes.
一実施形態では、本発明の方法で使用されるシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる製剤は、非経口投与用である。一実施形態では、シファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる本発明の製剤は、注射用製剤である。一実施形態では、シファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる本発明の製剤は、静脈内、皮下、または筋肉内投与用である。特定の実施形態では、本発明の製剤は、シファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなり、前記製剤は皮下注射用である。 In one embodiment, the formulation comprising an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cifarimumab, used in the methods of the invention is for parenteral administration. In one embodiment, a formulation of the invention comprising an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cifarimumab, is an injectable formulation. In one embodiment, a formulation of the invention comprising an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cifarimumab, is for intravenous, subcutaneous, or intramuscular administration. In certain embodiments, the formulations of the invention comprise an anti-IFN-α antibody, such as cyfarimumab, or an antigen-binding fragment thereof, wherein the formulation is for subcutaneous injection.
本明細書で用いる「静脈内投与」という用語は、患者の静脈内への組成物導入を意味する。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、例えば静脈輸液として、または静脈内ボーラスとして、静脈内(IV)投与し得る。「静脈輸液」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などの薬剤の、動物またはヒト患者の静脈内への、例えばおよそ30〜90分間などのおよそ5分間を超える一定時間にわたる導入を指すが、代案としては、本開示に従って静脈輸液は10時間以下投与される。特定の一実施形態では、輸液の持続時間は少なくとも60分間である。 As used herein, the term “intravenous administration” refers to the introduction of a composition into a patient's vein. The anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof can be administered intravenously (IV), for example, as an intravenous infusion or as an intravenous bolus. The term “intravenous infusion” refers to the infusion of an agent, such as an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cifarimumab, into the vein of an animal or human patient, for example, over about 5 minutes, such as about 30-90 minutes. Refers to introduction over a period of time, but as an alternative, intravenous fluids are administered for 10 hours or less in accordance with the present disclosure. In one particular embodiment, the duration of the infusion is at least 60 minutes.
「静脈内ボーラス」または「静注」という用語は、身体が、例えば5分間以下などのほぼ15分間以下に薬剤を投与されるように、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などを動物またはヒト静脈内に薬剤投与することを意味する。 The term “intravenous bolus” or “intravenous” refers to an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as, for example, cyfarimumab, such that the body is administered the drug in approximately 15 minutes or less, such as 5 minutes or less. Or the like is administered to an animal or human intravenously.
「皮下投与」という用語は、例えば皮膚と下層組織間のポケット内で、薬剤レセプタクルからの比較的緩慢な持続送達によって、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などの薬剤を、動物またはヒト患者の皮下に導入することを意味する。ポケットは、皮膚を下層組織からつまみ上げ、または引き上げることによって作成し得る。いくつかの実施形態では、シファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる組成物が、皮下針を用いて、患者の皮膚表面下に導入される。 The term `` subcutaneous administration '' refers to drugs such as anti-IFN-α antibodies or antigen-binding fragments thereof, such as, for example, cifarimumab, by relatively slow sustained delivery from a drug receptacle, for example, in a pocket between the skin and underlying tissue. It is meant to be introduced subcutaneously in an animal or human patient. A pocket may be created by picking up or pulling the skin from the underlying tissue. In some embodiments, a composition comprising an anti-IFN-α antibody, such as cifarimumab, or an antigen-binding fragment thereof is introduced under the skin surface of a patient using a hypodermic needle.
「皮下輸液」という用語は、例えば30分間以下、または90分間以下をはじめとするが、これに限定されるものではない一定時間にわたり、皮膚と下層組織間のポケット内で、薬剤レセプタクルからの比較的緩慢な持続送達によって、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などの薬剤を、動物またはヒト患者の皮膚下に導入することを意味する。任意選択的に、輸液は、動物またはヒト患者の皮下に埋め込まれる薬物送達ポンプの皮下移植によって実施し得て、ポンプは、30分間、90分間、または治療計画期間に及ぶ時間などの所定の時間にわたり、所定量の薬剤を送達する。 The term “subcutaneous infusion” is a comparison from a drug receptacle in a pocket between skin and underlying tissue over a period of time, including, but not limited to, 30 minutes or less, or 90 minutes or less. By slow and sustained delivery is meant the introduction of an agent, such as an anti-IFN-α antibody or antigen binding fragment thereof, such as cifarimumab, under the skin of an animal or human patient. Optionally, the infusion can be performed by subcutaneous implantation of a drug delivery pump implanted subcutaneously in an animal or human patient, the pump being at a predetermined time, such as 30 minutes, 90 minutes, or a time spanning a treatment planning period. Over a given amount of drug.
「皮下ボーラス」という用語は、シファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を動物またはヒト患者の皮膚の真下に薬剤投与することを指し、ボーラス薬物送達は、約15分間未満、約5分間未満、または約60秒間未満である。投与は、皮膚および下層組織間のポケット内であり得て、ポケットは、例えば皮膚を下層組織からつまみ上げ、または引き上げることによって作成し得る。 The term “subcutaneous bolus” refers to drug administration of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cifarimumab, directly under the skin of an animal or human patient, and bolus drug delivery is less than about 15 minutes, about 5 Less than a minute, or less than about 60 seconds. Administration can be in a pocket between the skin and the underlying tissue, which can be created, for example, by picking up or lifting the skin from the underlying tissue.
一実施形態では、本発明の方法で使用される製剤は、噴霧投与用である。 In one embodiment, the formulation used in the method of the invention is for spray administration.
体重ベース投与量の投与
いくつかの実施形態では、患者に投与される抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の用量は、例えば患者体重(重量)、身長、または身体表面積の関数として計算される。特定の実施形態では、患者に投与される抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の用量は、患者の体重に左右される。体重ベース投与量は、一般にmg/kgで提供される。
Administration of body weight-based dosage In some embodiments, the dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof administered to a patient is calculated as a function of, for example, patient body weight (weight), height, or body surface area. . In certain embodiments, the dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof administered to a patient depends on the weight of the patient. Body weight based doses are generally provided in mg / kg.
いくつかの実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、約0.1mg/kg、または約0.2mg/kg、または約0.3mg/kg、または約0.4mg/kg、または約0.5mg/kg、または約0.6mg/kg、または約0.7mg/kg、または約0.8mg/kg、または約0.9mg/kgの体重ベース投与量で投与される。別の実施形態では、抗IFN−α抗体またはこの(hereof)抗原結合断片は、約1mg/kg、または約2mg/kg、または約3mg/kg、または約4mg/kg、または約5mg/kg、または約6mg/kg、または約7mg/kg、または約8mg/kg、または約9mg/kgの体重ベース投与量で投与される。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は約10mg/kg、または15mg/kg、または20mg/kg、または約25mg/kg、または約30mg/kg、または約35mg/kg、または約40mg/kg、または約45mg/kg、または約50mg/kg、または約55mg/kg、または約60mg/kg、または約65mg/kg、または約70mg/kg、または約75mg/kg、または約80mg/kg、または約85mg/kg、または約90mg/kg、または約95mg/kg、または約100mg/kgの体重ベース投与量で投与される。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、約0.3mg/kg、または約1.0mg/kg、または約3.0mg/kg、または約10mg/kgの体重ベース投与量で投与される。特定の実施形態では、体重ベース投与量は静脈内投与される。別の実施形態では、体重ベース投与量は皮下投与される。いくつかの特定の実施形態では、抗IFN−α抗体はシファリムマブである。 In some embodiments, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is about 0.1 mg / kg, or about 0.2 mg / kg, or about 0.3 mg / kg, or about 0.4 mg / kg, Or administered at a body weight based dose of about 0.5 mg / kg, or about 0.6 mg / kg, or about 0.7 mg / kg, or about 0.8 mg / kg, or about 0.9 mg / kg. In another embodiment, the anti-IFN-α antibody or hereof antigen-binding fragment is about 1 mg / kg, or about 2 mg / kg, or about 3 mg / kg, or about 4 mg / kg, or about 5 mg / kg, Or administered at a body weight based dose of about 6 mg / kg, or about 7 mg / kg, or about 8 mg / kg, or about 9 mg / kg. In certain embodiments, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is about 10 mg / kg, or 15 mg / kg, or 20 mg / kg, or about 25 mg / kg, or about 30 mg / kg, or about 35 mg / kg, Or about 40 mg / kg, or about 45 mg / kg, or about 50 mg / kg, or about 55 mg / kg, or about 60 mg / kg, or about 65 mg / kg, or about 70 mg / kg, or about 75 mg / kg, or about It is administered at a body weight based dose of 80 mg / kg, or about 85 mg / kg, or about 90 mg / kg, or about 95 mg / kg, or about 100 mg / kg. In certain embodiments, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at a body weight base of about 0.3 mg / kg, or about 1.0 mg / kg, or about 3.0 mg / kg, or about 10 mg / kg. Administered in an amount. In certain embodiments, the body weight based dose is administered intravenously. In another embodiment, the body weight based dose is administered subcutaneously. In some specific embodiments, the anti-IFN-α antibody is cifarimumab.
シファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の一連の体重ベース投与量が投与される場合、これらの用量は、例えばほぼ毎週、ほぼ2週毎、ほぼ3週毎、または約4週毎に投与し得る。いくつかの実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、ほぼ毎日、ほぼ2日毎、ほぼ3日毎、ほぼ4日毎、ほぼ5日毎、ほぼ6日毎、またはほぼ7日毎に投与される。 When a series of body weight-based doses of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof such as sifalimab is administered, these doses may be administered, for example, approximately weekly, approximately every 2 weeks, approximately every 3 weeks, or approximately every 4 weeks. Can be administered. In some embodiments, the body weight-based dose of the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is about daily, about every 2 days, about every 3 days, about every 4 days, about every 5 days, about every 6 days, or about 7 Dosed daily.
特定の実施形態では、抗IFN−α抗体または抗原結合断片の体重ベース投与量は、2週毎に投与される。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、例えば約1ヶ月間、または約2ヶ月間、または約3ヶ月間、または約4ヶ月間、または約5ヶ月間、または約6ヶ月間にわたり投与し得る。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、例えば医師による判定で、疾患進行、不都合な事象、またはその他のパラメータが生じるまで投与を継続し得る。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、約6ヶ月間投与される。より特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、約26週間投与される。 In certain embodiments, a weight-based dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment is administered every two weeks. The body weight-based dose of the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is, for example, about 1 month, or about 2 months, or about 3 months, or about 4 months, or about 5 months, or about 6 Can be administered for months. The body weight-based dose of the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof can be continued until disease progression, adverse events, or other parameters occur, as determined by, for example, a physician. In certain embodiments, the weight-based dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered for about 6 months. In a more particular embodiment, the weight-based dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered for about 26 weeks.
いくつかの実施形態では、患者に、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14または少なくとも15体重ベース投与量のシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得る。特定の実施形態では、患者に、少なくとも14用量のシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの特定の実施形態では、患者に、少なくとも14IV体重ベース投与量のシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得る。 In some embodiments, the patient has at least 1, at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least An anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as 14 or at least 15 body weight based doses of cifarimumab may be administered. In certain embodiments, the patient is administered at least 14 doses of an anti-IFN-α antibody, such as cifarimumab, or an antigen-binding fragment thereof. In some specific embodiments, the patient may be administered an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as at least a 14 IV body weight-based dose of cifarimumab.
いくつかの実施形態では、体重ベース投与量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、等時間間隔で投与される。その他の実施形態では、このような体重ベース投与量は、変動間隔で投与される。いくつかの実施形態では、全ての投与される体重ベース投与量は、本質的に同一である。別の実施形態では、少なくとも1つの体重ベース投与量は、例えば容量、濃度、投与経路、製剤などにおいて、その他の用量と異なる。 In some embodiments, the body weight-based dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at equal time intervals. In other embodiments, such weight-based dosages are administered at variable intervals. In some embodiments, all administered body weight based doses are essentially the same. In another embodiment, the at least one body weight based dose differs from other doses, for example in volume, concentration, route of administration, formulation and the like.
固定投与量の投与
治療薬の「固定用量」または「固定投与量」は、本明細書では、患者の体重(WT)または身体表面積(BSA)に関わりなしに、ヒト患者に投与される用量を意味する。したがって例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の固定用量は、mg/kg用量またはmg/m2用量としてではなく、むしろ治療薬の絶対量として提供される。
Administration of Fixed Dosage A “fixed dose” or “fixed dose” of a therapeutic agent is used herein to refer to the dose administered to a human patient, regardless of the patient's body weight (WT) or body surface area (BSA). means. Thus, a fixed dose of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as, for example, cyfarimumab, is provided as an absolute amount of therapeutic agent, rather than as a mg / kg dose or mg / m 2 dose.
いくつかの実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、約10mg、または約20mg、または約30mg、または約40mg、または約50mg、または約60mg、または約70mg、または約80mg、または約90mg、または約100mgの固定投与量で投与される。別の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、約100mg、または約150mg、約200mg、または約300mg、または約400mg、または約500mg、または約600mg、または約700mg、または約800mg、または約900mg、または約100mg、または約1100mg、または約1200mg、または約1300mg、または約1400mg、または約1500mg、または約1600mg、または約1700mg、または約1800mg、または約1900mg、または約2000mgの固定投与量で投与される。 In some embodiments, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is about 10 mg, or about 20 mg, or about 30 mg, or about 40 mg, or about 50 mg, or about 60 mg, or about 70 mg, or about 80 mg, Or at a fixed dose of about 90 mg, or about 100 mg. In another embodiment, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is about 100 mg, or about 150 mg, about 200 mg, or about 300 mg, or about 400 mg, or about 500 mg, or about 600 mg, or about 700 mg, or about 800 mg, or about 900 mg, or about 100 mg, or about 1100 mg, or about 1200 mg, or about 1300 mg, or about 1400 mg, or about 1500 mg, or about 1600 mg, or about 1700 mg, or about 1800 mg, or about 1900 mg, or about 2000 mg It is administered at a fixed dose.
特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、約100mg、または約150mg、または約200mg、または約600mg、または約1200mgの固定用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、抗IFN抗体またはその抗原結合断片は、約100mg、または約200mg、または約600mg、または約1200mgの固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量が投与される。いくつかの特定の実施形態では、抗IFN−α抗体はシファリムマブ、またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、14日目に負荷用量が投与され、約100mg、または約150mg、または約200mg、または約600mg、または約1200mgの固定用量で、月に1回静脈内投与される。
In certain embodiments, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered intravenously at a fixed dose of about 100 mg, or about 150 mg, or about 200 mg, or about 600 mg, or about 1200 mg. In certain embodiments, the anti-IFN antibody or antigen-binding fragment thereof is administered subcutaneously at a fixed dose of about 100 mg, or about 200 mg, or about 600 mg, or about 1200 mg. In some embodiments, a loading dose is administered. In some specific embodiments, the anti-IFN-α antibody is cifarimumab, or an antigen-binding fragment thereof. In certain embodiments, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered in a loading dose on
抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の一連の固定用量が投与される場合、これらの用量は、例えばほぼ毎週、ほぼ2週毎、ほぼ3週毎、または約4週毎に投与し得る。いくつかの実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の固定用量は、ほぼ毎日、ほぼ2日毎、ほぼ3日毎、ほぼ4日毎、ほぼ5日毎、ほぼ6日毎、またはほぼ7日毎に投与される。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の固定投与は、毎日投与される100mg用量である。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の固定投与は、毎日投与される150mg用量である。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体の固定用量は、100mgの1日量または150mgの1日量のシファリムマブである。 Where a series of fixed doses of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof are administered, these doses may be administered, for example, approximately every week, approximately every 2 weeks, approximately every 3 weeks, or approximately every 4 weeks. In some embodiments, the fixed dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is about every day, about every 2 days, about every 3 days, about every 4 days, about every 5 days, about every 6 days, or about every 7 days. Be administered. In certain embodiments, the fixed administration of the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is a 100 mg dose administered daily. In certain embodiments, the fixed administration of the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is a 150 mg dose administered daily. In certain embodiments, the fixed dose of the anti-IFN-α antibody is 100 mg daily dose or 150 mg daily dose of cyfarimumab.
特定の実施形態では、抗IFN−α抗体または抗原結合断片の固定用量は、2週毎に投与される。これらの固定用量は、例えば約1ヶ月間、または約2ヶ月間、または約3ヶ月間、または約4ヶ月間、または約5ヶ月間、または約6ヶ月間にわたり投与し得る。このような固定用量は、例えば医師による判定で、疾患進行、不都合な事象、またはその他のパラメータが生じるまで投与を継続し得る。いくつかの実施形態では、患者に、少なくとも1つの、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14または少なくとも15固定用量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得る。特定の実施形態では、患者に、少なくとも13用量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を投与する。いくつかの特定の実施形態では、患者に、少なくとも13皮下固定用量のシファリムマブを投与し得る。 In certain embodiments, a fixed dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment is administered every two weeks. These fixed doses may be administered, for example, for about 1 month, or about 2 months, or about 3 months, or about 4 months, or about 5 months, or about 6 months. Such fixed doses may continue to be administered until disease progression, adverse events, or other parameters occur, as determined by a physician, for example. In some embodiments, the patient has at least one, at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, at least 6, at least 7, at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, At least 14 or at least 15 fixed doses of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered. In certain embodiments, the patient is administered at least 13 doses of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof. In some specific embodiments, the patient may be administered at least 13 subcutaneous fixed doses of cyfarimumab.
いくつかの実施形態では、固定用量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、等時間間隔で投与される。その他の実施形態では、固定用量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、変動する時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、全ての投与される固定用量は、本質的に同一である。別の実施形態では、少なくとも1つの固定用量は、例えば容量、濃度、投与経路、製剤などにおいて、その他の用量と異なる。 In some embodiments, fixed doses of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof are administered at equal time intervals. In other embodiments, the fixed dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at varying time intervals. In some embodiments, all administered fixed doses are essentially the same. In another embodiment, the at least one fixed dose differs from the other doses, for example in volume, concentration, route of administration, formulation and the like.
例えばSLE、強皮症、または筋炎などの自己免疫疾患の予防または治療のために、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の固定用量または体重ベースは、抗体が予防または治療目的で投与されるかどうか、以前の治療法、患者の病歴、および抗体への応答、および主治医の自由裁量にかかわらず、上で定義される治療される疾患タイプ、疾患重症度および経過に左右される。 For the prevention or treatment of autoimmune diseases such as SLE, scleroderma, or myositis, for example, a fixed dose or body weight base of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof such as cifarimumab is intended for the prevention or treatment of the antibody. Depending on the type of disease being treated, disease severity and course, as defined above, regardless of whether it is administered at any time, previous therapy, patient history, and response to antibodies, and the physician's discretion The
いくつかの実施形態では、体重ベースまたは固定用量のいずれかである、1つまたは複数の負荷用量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得て、体重ベースまたは固定用量のいずれかである、1つまたは複数の維持用量の抗体がそれに続く。別の実施形態では、複数の同一固定用量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片が、患者に投与される。本発明の一実施様態に従って、1つまたは複数の体重ベースまたは固定負荷用量の抗IFN−α抗体(例えばシファリムマブ)または抗原結合断片を投与し得て、1つまたは複数の体重ベースまたは固定維持用量の抗体がそれに続く。本発明の別の実施形態に従って、1つまたは複数の体重ベースまたは固定用量の抗IFN−α抗体(例えばシファリムマブ)または抗原結合断片を数サイクルまで投与し得る。別の実施形態では、体重ベースまたは固定用量の抗IFN−α抗体(例えばシファリムマブ)または抗原結合断片を負荷用量として投与し得て、1つまたは複数の維持用量がそれに続く。この実施形態に従って、約1つ、2つ、またはそれ以上の維持用量の抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片を患者に投与し得る。 In some embodiments, one or more loading doses of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, either body weight based or fixed dose, can be administered, either weight based or fixed dose Followed by one or more maintenance doses of antibody. In another embodiment, multiple identical fixed doses of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof are administered to a patient. In accordance with one embodiment of the present invention, one or more body weight based or fixed loading doses of an anti-IFN-α antibody (eg, cifarimumab) or antigen binding fragment may be administered to produce one or more body weight based or fixed maintenance doses. Followed by antibodies. In accordance with another embodiment of the present invention, one or more body weight-based or fixed doses of anti-IFN-α antibody (eg, cifarimumab) or antigen-binding fragment may be administered up to several cycles. In another embodiment, a body weight based or fixed dose of an anti-IFN-α antibody (eg, cifarimumab) or antigen-binding fragment can be administered as a loading dose followed by one or more maintenance doses. According to this embodiment, about one, two, or more maintenance doses of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof may be administered to the patient.
したがって本発明は、少なくとも1つの固定用量のシファリムマブを患者に投与するステップを含んでなる、例えばヒト患者において、SLE、強皮症、または筋炎などの自己免疫性障害を治療する方法を提供し、固定用量は、約100mg、約200mg、約600mg、または約1200mgのシファリムマブである。 Accordingly, the present invention provides a method of treating an autoimmune disorder, such as SLE, scleroderma, or myositis in a human patient, for example, comprising administering to the patient at least one fixed dose of cyfarimumab; The fixed dose is about 100 mg, about 200 mg, about 600 mg, or about 1200 mg of cifarimumab.
所望の薬物動態特性を達成する投薬
「薬物動態特性」または「PK特性」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などの投与された薬剤の吸収および分布機構、薬剤作用が開始する速度および効果の持続時間、体内における物質の物理化学的化学変化、および薬剤代謝産物の効果と排出経路を描写するパラメータを意味する。本明細書で開示される方法は、投薬が体重ベース、固定用量かどうか、および投与経路が例えば静脈内または皮下かどうかにかかわりなく、所望のPK特性を達成する用量選択を可能にする。
Dosing to achieve the desired pharmacokinetic properties The term “pharmacokinetic properties” or “PK properties” refers to the absorption and distribution mechanism of an administered drug, such as an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cyfarimumab, drug It refers to the rate at which the action begins and the duration of the effect, the physicochemical changes of the substance in the body, and the parameters that describe the effect and excretion pathway of the drug metabolite. The methods disclosed herein allow for dose selection that achieves the desired PK characteristics, regardless of whether the medication is based on weight, a fixed dose, and whether the route of administration is, for example, intravenous or subcutaneous.
このような薬物動態特性は、例えばTmax(最大観察濃度時間)、Tmax ss(定常状態における最大観察濃度時間)、Cmax(最大観察濃度時間)、Cmax ss(定常状態における最大観察濃度時間)、AUCτ、(投薬間隔にわたる曲線下面積)、AUCτ ss(定常状態における投薬間隔にわたる曲線下面積)、Ctrough)(観察トラフ濃度)、Ctrough ss(定常状態における観察トラフ濃度)、半減期(ln(2)/λzとして定義される最終除去半減期)、CLss、(用量/AUCτ ssとして定義される、血清定常状態クリアランス)、Vss(定常状態分布容量)、AUClast(時間0から最終観察濃度、すなわちClastまでの曲線下面積)、AUCinf((AUClast+Clast)/λzとして定義される、0から無限大の曲線下面積)、AUCinf外挿(((Clast/λz)/AUCinf)*100として定義される外挿AUCinf曲線の百分率)、CL(薬剤の血漿からの見かけの完全身体クリアランス)、CL/F(見かけの血清クリアランス)、Vz/F(見かけの最終分布容量)、CLss/F(見かけの血清定常状態クリアランス)、Vc(中枢容量)、Vp(末梢容量)またはλz(最終排出相の勾配)を含んでなる。 Such pharmacokinetic properties include, for example, T max (maximum observation concentration time), T max ss (maximum observation concentration time in steady state), C max (maximum observation concentration time), C max ss (maximum observation concentration in steady state). Time), AUC τ , (area under the curve over the dosing interval), AUC τ ss (area under the curve over the dosing interval at steady state), C trough ) (observed trough concentration), C trough ss (observed trough concentration at steady state) half-life (ln (2) / λ final elimination half-life, defined as z), CL ss, (defined as the dose / AUC tau ss, serum steady state clearance), V ss (steady state volume of distribution), AUC last (area under the curve from time zero the last observation concentration, i.e. up to C last), AUC inf (( AUC ast + C last) / λ z is defined as the area under the curve of infinity from 0), the extrapolated AUC inf curve defined as AUC inf extrapolation (((C last / λ z ) / AUC inf) * 100 %), CL (apparent total body clearance of drug from plasma), CL / F (apparent serum clearance), V z / F (apparent final distribution volume), CL ss / F (apparent serum steady state) Clearance), V c (central volume), V p (peripheral volume) or λ z (final drain phase gradient).
薬物動態特性を使用して、例えば抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片である、対象薬剤の適切な用量を判定し得る。血漿曲線を描写する特性は、幾人かの被験者に活性薬剤を投与することで、臨床試験において得られ得る。次に、個々の被験者の血漿値を平均化する。 The pharmacokinetic properties can be used to determine the appropriate dose of the subject agent, eg, an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof. Properties that describe plasma curves can be obtained in clinical trials by administering an active agent to several subjects. The individual subject's plasma values are then averaged.
本発明の文脈で、例えばAUC、CmaxおよびTmaxなどの薬物動態特性は、被験者母集団に対応する平均値を意味する。さらに本発明の文脈で、AUC、Cmax、Tmaxの値などの生体内パラメータは、ヒト患者への定常状態における投与後に得られる、パラメータまたは値を意味する。 In the context of the present invention, pharmacokinetic properties such as, for example, AUC, C max and T max mean the mean value corresponding to the subject population. Further, in the context of the present invention, in vivo parameters such as AUC, C max , T max values mean parameters or values obtained after administration in steady state to human patients.
患者における薬物動態特性を定量化するために、患者群は、10〜200人の患者を含んでなる。妥当な患者数は、10、20、30、40、50、75、100、125、150、175または200人の患者などである。患者は、治療される病状の症状と、これらの症状に対する試験薬剤の効果とを、医師が適切に識別する能力に関連する、包含および排除基準に従って選択される。 In order to quantify pharmacokinetic properties in patients, the patient group comprises 10-200 patients. A reasonable number of patients is 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175 or 200 patients and the like. Patients are selected according to inclusion and exclusion criteria related to the physician's ability to properly identify the symptoms of the condition being treated and the effect of the test agent on these symptoms.
薬物動態特性の計算は、そのいずれかのバージョンのおよび/またはプラットフォーム実装のWinNonlinプログラムを用いて、実施し得る。当業者は、このような計算はまた、その他の利用可能なソフトウェアパッケージを使用して、または当該技術分野で公知の方程式と方法に従った手動計算によって、実施し得ることを理解するであろう。 The calculation of pharmacokinetic properties may be performed using the WinNonlin program of any version and / or platform implementation. Those skilled in the art will appreciate that such calculations can also be performed using other available software packages or by manual calculations according to equations and methods known in the art. .
本明細書における明確さと便宜のために、薬剤投与時間または試験開始を0時間(t=0時間)または0日間(0日)とし、投与に続く時間を例えばt=30分間または68日などの適切な時間単位で指定する慣習が利用される。 For clarity and convenience herein, the drug administration time or study start is 0 hours (t = 0 hours) or 0 days (0 days) and the time following administration is, for example, t = 30 minutes or 68 days. The convention of specifying the appropriate time unit is used.
「生物学的利用能」という用語は、本発明の目的で、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などの活性薬剤が、単位用量形態から吸収される程度と定義される。AUCは、生物学的利用能の尺度を提供する。 The term “bioavailability” is defined for the purposes of the present invention as the extent to which an active agent, such as an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cifarimumab, is absorbed from a unit dosage form. AUC provides a measure of bioavailability.
「定常状態」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗INF−α抗体またはその抗原結合断片などの所与の薬剤の血漿レベルが達成されており、引き続く最小治療効果レベル以上であり最小毒性血漿レベル未満であるレベルの薬剤投与によって、それが維持されていることを意味する。各用量の投与後に濃度が最大値を通過して、再び最小値に低下することは、医療技術分野の当業者によって良く知られている。したがって定常状態は、次のように記載し得る:第1の用量が投与される時間である時間t=0では、濃度Cもまた0である。次に濃度は、第1の最大値を通過して、次に第1の最小値に低下する。濃度が0に低下する前に、濃度の第2の増大が0で開始しないように、別の用量を投与する。この第1の最小濃度の上に積み上げて、曲線は、第2の用量が投与された後に、第1の最大値を上回る第2の最大値を通過して、第1の最小値を上回る第2の最小値に低下する。したがって血漿曲線は、投与量と排除が釣り合う点まで、反復投与および付随する活性薬剤の段階的蓄積のために、段階的に増大する。投与量と排除が平衡し、濃度が規定最小値と規定最大値の間で絶えず変動するこの状態を定常状態と称する。 The term “steady state” means that a plasma level of a given agent, such as an anti-INF-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cyfarimumab, has been achieved and is above the minimum therapeutic effect level and below the minimum toxic plasma level. Means that it is maintained by a level of drug administration. It is well known by those skilled in the medical art that the concentration passes the maximum value after each dose and drops back to the minimum value. Thus, the steady state can be described as follows: At time t = 0, which is the time when the first dose is administered, the concentration C is also zero. The concentration then passes through a first maximum value and then drops to a first minimum value. Another dose is administered so that the second increase in concentration does not begin at zero before the concentration drops to zero. Stacked on top of this first minimum concentration, the curve passes a second maximum above the first maximum and is above the first minimum after the second dose is administered. Decrease to a minimum value of 2. The plasma curve therefore increases in steps due to repeated administration and the gradual accumulation of the active agent, to the point where dose and elimination are balanced. This state in which dose and elimination are balanced and the concentration constantly fluctuates between a defined minimum value and a defined maximum value is referred to as a steady state.
本明細書で用いる「クリアランス速度」という用語は、CL(薬剤の血漿からの見かけの完全身体クリアランス)、CLss(血清定常状態クリアランス)、CL/F(見かけの血清クリアランス)、およびCLss/F(見かけの血清定常状態クリアランス)を意味する。本明細書で用いる「見かけの分布容量」という用語は、Vss(定常状態分布容量)およびVz/F(見かけの最終分布容量)を意味する。本明細書で用いる「半減期」という用語は、生体内における、特定の結合剤(例えばシファリムマブなどの抗INF−α抗体、またはその抗原結合断片)の生物学的半減期を意味する。半減期は、対象に投与された量の半分が、対象の循環および/またはその他の組織から除去されるのに要する時間で表し得る。 As used herein, the term “clearance rate” refers to CL (apparent full body clearance of drug from plasma), CL ss (serum steady state clearance), CL / F (apparent serum clearance), and CL ss / F (apparent serum steady state clearance). As used herein, the term “apparent distributed capacity” means V ss (steady state distributed capacity) and Vz / F (apparent final distributed capacity). As used herein, the term “half-life” refers to the biological half-life of a specific binding agent (eg, an anti-INF-α antibody such as cifarimumab, or an antigen-binding fragment thereof) in vivo. Half-life may be expressed as the time it takes for half of the amount administered to a subject to be removed from the subject's circulation and / or other tissues.
本発明のいくつかの実施形態では、抗IFN−αまたはその抗原結合断片は、例えばクリアランス速度、見かけの分布容量、または半減期による測定で、効果的な曝露が患者に提供されるような用量で投与される。本発明はまた、2つ以上の好ましい薬物動態特性またはそれらの組合せの達成を組み合わせる方法も含む。これらの薬物動態学的パラメータの例としては、クリアランス速度(CL、CLss、CL/F、またはCLss/F)、見かけの分布容量(VssまたはVz/F)、および血清半減期が挙げられる。例えば本発明の方法を通じて投与される製剤は、それを必要とする患者への投与時に、選択された製剤が、1つまたは複数の所望の薬物動態特性を患者に提供するように選択し得る。 In some embodiments of the invention, the anti-IFN-α or antigen-binding fragment thereof is dosed such that effective exposure is provided to the patient, for example as measured by clearance rate, apparent volume of distribution, or half-life. Is administered. The invention also includes methods that combine the achievement of two or more preferred pharmacokinetic properties or combinations thereof. Examples of these pharmacokinetic parameters include clearance rate (CL, CL ss , CL / F, or CL ss / F), apparent volume of distribution (V ss or V z / F), and serum half-life. Can be mentioned. For example, a formulation administered through the methods of the invention may be selected such that the selected formulation provides the patient with one or more desired pharmacokinetic properties upon administration to a patient in need thereof.
いくつかの実施形態では、自己免疫性障害を患っている対象に、1つまたは複数の用量の抗INF抗体またはその抗原結合断片を投与した後に、1つまたは複数の所望の薬物動態特性が達成される。いくつかの実施形態では、このようなインターフェロンαは、ヒトインターフェロンαである。別の実施形態では、1つまたは複数の所望の薬物動態特性は、例えばクリアランス速度(CL、CLss、CL/F、またはCLss/F)、見かけの分布容量(VssまたはVz/F)、および血清半減期からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫障害は、全身性エリテマトーデス、強皮症、または筋炎である。 In some embodiments, one or more desired pharmacokinetic properties are achieved after administering one or more doses of an anti-INF antibody or antigen-binding fragment thereof to a subject suffering from an autoimmune disorder. Is done. In some embodiments, such interferon alpha is human interferon alpha. In another embodiment, the one or more desired pharmacokinetic properties include, for example, clearance rate (CL, CL ss , CL / F, or CL ss / F), apparent distribution volume (V ss or V z / F ), And serum half-life. In some embodiments, the immune disorder is systemic lupus erythematosus, scleroderma, or myositis.
いくつかの実施形態では、約99〜約432mL/日のクリアランス速度(CL、CLss、CL/F、またはCLss/F)、約3〜約17Lの見かけの分布容量(VssまたはVz/F)、および約14日間〜約47日間の血清半減期からなる群から選択される、所望の薬物動態特性は、抗IFN抗体またはその抗原結合断片の投与に続いて達成される。 In some embodiments, a clearance rate of about 99 to about 432 mL / day (CL, CL ss , CL / F, or CL ss / F), an apparent distribution volume (V ss or V z ) of about 3 to about 17 L. / F), and the desired pharmacokinetic properties selected from the group consisting of about 14 days to about 47 days of serum half-life are achieved following administration of the anti-IFN antibody or antigen-binding fragment thereof.
いくつかの実施形態では、所望のクリアランス速度(CL、CLss、CL/F、またはCLss/F)は、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、または約440mL/日である。 In some embodiments, the desired clearance rate (CL, CL ss , CL / F, or CL ss / F) is about 90, about 100, about 110, about 120, about 130, about 140, about 150, About 160, about 170, about 180, about 190, about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, about 310, about 320 , About 330, about 340, about 350, about 360, about 370, about 380, about 390, about 400, about 410, about 420, about 430, or about 440 mL / day.
いくつかの実施形態では、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、または約17Lの所望の見かけの分布容量(VssまたはVz/F)。いくつかの実施形態では、所望の血清半減期は、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、または約47日である。 In some embodiments, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, or Desired apparent distributed volume (V ss or V z / F) of about 17 L. In some embodiments, the desired serum half-life is about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, About 22, about 23, about 24, about 25, about 26, about 27, about 28, about 29, about 30, about 31, about 32, about 33, about 34, about 35, about 36, about 37, about 38 , About 39, about 40, about 41, about 42, about 43, about 44, about 45, about 46, or about 47 days.
いくつかの実施形態では、このような所望の薬物動態特性は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15用量の投与後に達成される。いくつかの実施形態では、このような所望の薬物動態特性は、例えば少なくとも15用量のシファリムマブなどの抗IFN−α抗体、またはその抗原結合断片の投与後に達成される。いくつかの実施形態では、このような用量は静脈内用量である。別の実施形態では、このような用量は皮下用量である。別の実施形態では、このような用量は体重ベースであるのに対し、他の事例ではこのような用量は固定用量である。 In some embodiments, such desired pharmacokinetic properties are obtained after administration of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 doses. Achieved. In some embodiments, such desired pharmacokinetic properties are achieved after administration of an anti-IFN-α antibody, such as cifarimumab, or an antigen-binding fragment thereof, eg, at least 15 doses. In some embodiments, such a dose is an intravenous dose. In another embodiment, such a dose is a subcutaneous dose. In another embodiment, such doses are weight based, while in other cases such doses are fixed doses.
固定用量が投与されて所望の薬物動態特性が達成される場合、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片のこのような用量(such doses an)は、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、または約100mgであり得る。別の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約100mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mgの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量が投与される。 When a fixed dose is administered to achieve the desired pharmacokinetic properties, such doses of anti-IFN-α antibody or antigen binding fragment thereof are about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg. , About 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, or about 100 mg. In another embodiment, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 250 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, about 900 mg. , About 100 mg, about 1100 mg, about 1200 mg, about 1300 mg, about 1400 mg, about 1500 mg, about 1600 mg, about 1700 mg, about 1800 mg, about 1900 mg, about 2000 mg. In some embodiments, a loading dose is administered.
特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、14日目に負荷用量が投与され、約100mg、または約150mg、または約200mg、または約250mg、または約300mg、または約400mg、または約500mg、または約600mg、または約700mg、または約800mg、または約900mg、または約1000mg、または約1100mg、または約1200mg、または約1300mg、または約1400mg、または約1500mg、または約1600mg、または約1700mg、または約1800mg、または約1900mg、または約2000mgの固定用量で月に1回静脈内投与される。
In certain embodiments, the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at a loading dose on
いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の用量をほぼ毎日、ほぼ隔日、ほぼ3日毎、ほぼ4日毎、ほぼ5日毎またはほぼ6日毎に投与することで達成し得る。いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の用量をほぼ毎週、ほぼ2週毎、ほぼ3週毎、または約4週毎に投与することで達成し得る。特定の実施形態では、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、2週毎に投与される。別の実施形態では、所望の薬物動態特性は、抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片の用量を例えば約1ヶ月間、または約2ヶ月間、または約3ヶ月間、または約4ヶ月間、または約5ヶ月間、または約6ヶ月間にわたり投与することで達成し得る。 In some embodiments, the desired pharmacokinetic properties include administering a dose of an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof almost daily, about every other day, about every 3 days, about every 4 days, about every 5 days, or about every 6 days. Can be achieved. In some embodiments, the desired pharmacokinetic properties are such that a dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered approximately weekly, approximately every 2 weeks, approximately every 3 weeks, or approximately every 4 weeks. Can be achieved. In certain embodiments, a weight-based dose of anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is administered every 2 weeks. In another embodiment, the desired pharmacokinetic profile is that the dose of the anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof is, for example, about 1 month, or about 2 months, or about 3 months, or about 4 months, Alternatively, it can be achieved by administering for about 5 months or about 6 months.
いくつかの実施形態では、シファリムマブなどの抗IFN−α、またはその抗原結合断片のIV投与に続く最大血漿濃度(TmaxまたはTmax ss)到達時間は、約0.13日間以下である。 In some embodiments, the time to reach maximum plasma concentration (T max or T max ss ) following IV administration of an anti-IFN-α, such as cifarimumab, or an antigen-binding fragment thereof is about 0.13 days or less.
いくつかの実施形態では、シファリムマブなどの抗IFN−α、またはその抗原結合断片の投与は、クリアランス速度(CL、CLss、CL/F、またはCLss/F)、見かけの分布容量(VssまたはVz/F)、血清半減期、Tmax(最大観察濃度時間)、Tmax ss(定常状態における最大観察濃度時間)、Cmax(最大観察濃度時間)、Cmax ss(定常状態における最大観察濃度時間)、AUCτ、(投薬間隔にわたる曲線下面積)、AUCτ ss(定常状態における投薬間隔にわたる曲線下面積)、Ctrough)、Ctrough ss(定常状態における観察トラフ濃度)、半減期(ln(2)/λzとして定義される最終除去半減期)、CLss、(用量/AUCτ ssとして定義される、血清定常状態クリアランス)、Vss(定常状態分布容量)、AUClast(0時間から最終観察濃度、すなわちClastまでの曲線下面積)、AUCinf((AUClast+Clast)/λzとして定義される、0から無限大の曲線下面積)、AUCinf外挿(((Clast/λz)/AUCinf)*100として定義される外挿AUCinf曲線の百分率)、CL/F(見かけの血清クリアランス)、Vz/F(見かけの最終分布容量)、CLss/F(見かけの血清定常状態クリアランス)、Vc(中枢容量)、Vp(末梢容量)、λz(最終排出相の勾配)、またはそれらの組み合わせから選択される、所望の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, administration of an anti-IFN-α, such as cifarimumab, or an antigen-binding fragment thereof, results in clearance rate (CL, CL ss , CL / F, or CL ss / F), apparent volume of distribution (V ss Or V z / F), serum half-life, T max (maximum observed concentration time), T max ss (maximum observed concentration time in steady state), C max (maximum observed concentration time), C max ss (maximum in steady state) Observation concentration time), AUC τ , (area under the curve over the dosing interval), AUC τ ss (area under the curve over the dosing interval at steady state), C trough ), C trough ss (observed trough concentration at steady state), half-life (ln (2) / lambda final elimination half-life, defined as z), CL ss, defined as (dose / AUC tau ss Serum steady state clearance), V ss (steady state volume of distribution), AUC last (last observation concentration from 0 hours, i.e. the area under the curve up to C last), AUC inf (( AUC last + C last) is defined as a / lambda z Area under the curve from 0 to infinity), AUC inf extrapolation (percentage of extrapolated AUC inf curve defined as ((C last / λ z ) / AUC inf ) * 100), CL / F (apparent Serum clearance), V z / F (apparent final distribution volume), CL ss / F (apparent serum steady state clearance), V c (central volume), V p (peripheral volume), λ z (final elimination phase) A desired pharmacokinetic property selected from a gradient), or a combination thereof.
いくつかの実施形態では、約0.3mg/kgの単一IV投与は、約0.12日間以下のTmax、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14または約15μg/mLの最大血漿濃度(Cmax)、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、または約110μg日/mLの用量間隔(τ)中の血漿濃度−時間曲線下面積(AUCτ)、および約2.0、約2.2、約2.4、約2.6、約2.8、約3.0、約3.2、約3.4、約3.6、約3.8、または約4.0μg/mLのトラフ血漿濃度(Ctrough)から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV dose of about 0.3 mg / kg provides a T max of about 0.12 days or less, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13. , About 14 or about 15 μg / mL maximum plasma concentration (C max ), about 50, about 55, about 60, about 65, about 70, about 75, about 80, about 85, about 90, about 95, about 100, about 105 or about 110μg day / plasma concentration in a dose interval (tau) of mL, - area under the curve (AUC tau), and about 2.0, about 2.2, about 2.4, about 2.6, Selected from trough plasma concentration (C trough ) of about 2.8, about 3.0, about 3.2, about 3.4, about 3.6, about 3.8, or about 4.0 μg / mL; Achieving one or more pharmacokinetic properties.
いくつかの実施形態では、対象集団への約0.3mg/kgの単一IV投与は、約0.07日間の平均Tmax、約11μg/mLの平均Cmax、約79μg日/mLの平均AUCτ、および約3μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 0.3 mg / kg to a subject population has an average T max of about 0.07 days, an average C max of about 11 μg / mL, an average of about 79 μg day / mL. AUC tau, and is selected from the mean C trough of about 3 [mu] g / mL, to achieve one or more pharmacokinetic properties.
いくつかの実施形態では、約1mg/kgの単一IV投与は、約0.12日間以下のTmax、約20、約25、約30、約35、約40、または約45μg/mLのCmax、約150、約175、約200、約225、約250、約275、または約300μg日/mLのAUCτ、および約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、または約15μg/mLのCtroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 1 mg / kg provides a T max of about 0.12 days or less, about 20, about 25, about 30, about 35, about 40, or about 45 μg / mL C. max, about 150, about 175, about 200, about 225, about 250, about 275 or about 300μg day / mL of AUC tau, and about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about Achieve one or more pharmacokinetic properties selected from 10, about 11, about 12, about 13, or about 15 μg / mL of C trough .
いくつかの実施形態では、対象集団への約1mg/kgの単一IV投与は、約0.08日間の平均Tmax、約32μg/mLの平均Cmax、約221μg日/mLの平均AUCτ、および約8μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 1 mg / kg to a subject population has an average T max of about 0.08 days, an average C max of about 32 μg / mL, an average AUC τ of about 221 μg day / mL. And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from an average C trough of about 8 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約3mg/kgの単一IV投与は、約0.13日間以下のTmax、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、または約150μg/mLのCmax、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1000、または約1050μg日/mLのAUCτ、および約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、約30、約32、約34、または約36μg/mLのCtroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 3 mg / kg has a T max of about 0.13 days or less, about 60, about 70, about 80, about 90, about 100, about 110, about 120, about 130, about 140, or about 150 μg / mL C max , about 450, about 500, about 550, about 600, about 650, about 700, about 750, about 800, about 850, about 900, about 950, about 1000, or about 1050μg date / mL of AUC tau, and about 12, about 14, about 16, about 18, about 20, about 22, about 24, about 26, about 28, about 30, about 32, about 34 or about 36 .mu.g, Achieves one or more pharmacokinetic properties selected from C trough / mL.
いくつかの実施形態では、対象集団への約3mg/kgの単一IV投与は、約0.09日間の平均Tmax、約103μg/mLの平均Cmax、約739μg日/mLの平均AUCτ、および約23μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 3 mg / kg to a subject population has an average T max of about 0.09 days, an average C max of about 103 μg / mL, an average AUC τ of about 739 μg day / mL. And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from an average C trough of about 23 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約10mg/kgの単一IV投与は、約0.13日間以下のTmax、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、または約320μg/mLのCmax、約900、約1000、約1100、約1200、約1300、約1400、約1500、約1600、約1700、約1800、約1900、約2000、約2100、約2200L、または約2300μg日/mLのAUCτ、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、または約80μg/mのCtroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 10 mg / kg has a T max of about 0.13 days or less, about 140, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, about 310, or about 320 μg / mL C max , about 900, about 1000, about 1100, about 1200, about 1300, about 1400, about 1500, about 1600, about 1700, about 1800, about 1900, about 2000, about 2100, about 2200L or about 2300μg Date / mL of AUC τ, about 25, about 30, about 35, about 40, about 45, about 50, about 55, about 60, about 65, about 70, are selected from C trough of about 75 or about 80 [mu] g / m,, 1 or double To achieve the pharmacokinetic properties.
いくつかの実施形態では、対象集団への約10mg/kgの単一IV投与は、約0.09日間の平均Tmax、約230μg/mLの平均Cmax、約1610μg日/mLの平均AUCτ、および約52μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single IV administration of about 10 mg / kg to a subject population has an average T max of about 0.09 days, an average C max of about 230 μg / mL, an average AUC τ of about 1610 μg day / mL. And achieving one or more pharmacokinetic properties selected from an average C trough of about 52 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.60日間以下のTmax ss、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、または約25μg/mLのCmax ss、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、または約200μg日/mLのAUCτ ss、および約5以下(of less)、約6、約7、約8、約9、約10、または約11μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of IV doses of about 0.3 mg / kg are administered to achieve steady state and a T max ss of about 0.60 days or less, about 11, About 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, about 24, or about 25 μg / mL C max ss , about 80, about 90, about 100, about 110, about 120, about 130, about 140, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, or about 200 μg day / mL AUC τ ss , and about 5 or less (Of less), one or more steady state pharmacokinetic properties selected from about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, or about 11 μg / mL C trough ss are achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.17日間の平均Tmax、約18μg/mLの平均Cmax、約143μg日/mLの平均AUCτ、および約8μg/mLの平均Ctroughから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 0.3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average T max of about 0.17 days, about One or more pharmacokinetic properties selected from an average C max of 18 μg / mL, an average AUC τ of about 143 μg day / mL, and an average C trough of about 8 μg / mL are achieved.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約240、約250、約260、または約270mL/日のクリアランス速度(CLss)、約4、約5、約6、約7、約8、または約9Lの見かけの分布容量(Vss)、および約15日、約20日、約25日、約30日、約35日、約40日、または約約45日の血清半減期からなる群から選択される1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 0.3 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state and about 90, about 100, about 110, about 120, about 130. , About 140, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 240, about 250, about 260, or about 270 mL / day of clearance Rate (CL ss ), apparent distribution volume (V ss ) of about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, or about 9 L, and about 15 days, about 20 days, about 25 days, about 30 days One or more pharmacokinetic properties selected from the group consisting of a serum half-life of about 35 days, about 40 days, or about 45 days.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約0.3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約185mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約6Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約29日間の平均血清半減期からなる群から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 0.3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss of about 185 mL / day). ), An average apparent volume of distribution (V ss ) of about 6 L, and an average serum half-life of about 29 days, one or more pharmacokinetic properties are achieved.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.11日間以下のTmax ss、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、または約70μg/mLのCmax ss、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、または約600μg日/mLのAUCτ ss、および約9、約11、約13、約15、約17、約19、約21、約23、約25、約27、約29、または約31μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 1 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state, with a T max ss of about 0.11 or less, about 25, about 30. , About 35, about 40, about 45, about 50, about 55, about 60, about 65, or about 70 μg / mL C max ss , about 200, about 250, about 300, about 350, about 400, about 450, AUC τ ss of about 500, about 550, or about 600 μg day / mL, and about 9, about 11, about 13, about 15, about 17, about 19, about 21, about 23, about 25, about 27, about 29 Or one or more steady state pharmacokinetic properties selected from about 31 μg / mL C trough ss .
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.07日間の平均Tmax ss、約48μg/mLの平均Cmax ss、約197μg日/mLの平均AUCτ ss、および約11μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 1 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, an average T max ss of about 0.07 days, about 48 μg. One or more pharmacokinetic properties are achieved selected from an average C max ss of / mL, an average AUC τ ss of about 197 μg day / mL, and an average C trough ss of about 11 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、約300、約320、約340、または約360mL/日のクリアランス速度(CLss)、約4、約5、約6、約7、約8、または約9Lの見かけの分布容量(Vss)、および約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、または約32日の血清半減期からなる群から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 1 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state and about 120, about 140, about 160, about 180, about 200, about 220, about 240, about 260, about 280, about 300, about 320, about 340, or about 360 mL / day clearance rate (CL ss ), about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, or about 9L apparent distribution volume (V ss ), and about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, about 24, about 25, about 26, about 27 One or more pharmacokinetic properties selected from the group consisting of a serum half-life of about 28, about 29, about 30, about 31, or about 32 days.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約1mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約223mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約6Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約23日間の平均血清半減期からなる群から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 1 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 223 mL / day, One or more pharmacokinetic properties selected from the group consisting of an average apparent volume of distribution (V ss ) of about 6 L and an average serum half-life of about 23 days are achieved.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.35日間以下のTmax ss、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、または約250μg/mLのCmax ss、約500、約600、約700、約800、約900、約1000、約1100、約1200、約1300、約1400、約1500、約1600、約1700、約1800、または約1900μg日/mLのAUCτ ss、および約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、または約75μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of IV doses of about 3 mg / kg are administered to achieve steady state, with a T max ss of about 0.35 days or less, about 75, about 100. , About 125, about 150, about 175, about 200, about 225, or about 250 μg / mL C max ss , about 500, about 600, about 700, about 800, about 900, about 1000, about 1100, about 1200, AUC τ ss of about 1300, about 1400, about 1500, about 1600, about 1700, about 1800, or about 1900 μg day / mL, and about 25, about 30, about 35, about 40, about 45, about 50, about 55 One or more steady state pharmacokinetic properties selected from about 60, about 65, about 70, or about 75 μg / mL C trough ss are achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.13日間の平均Tmax ss、約153μg/mLの平均Cmax ss、約1188μg日/mLの平均AUCτ ss、および約50μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average T max ss of about 0.13 days, about 153 μg. One or more pharmacokinetic properties are achieved that are selected from an average C max ss of / mL, an average AUC τ ss of about 1188 μg day / mL, and an average C trough ss of about 50 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、または約310mL/日のクリアランス速度(CLss)、約3.0、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、または約7.0Lの見かけの分布容量(Vss)、および約14日、約15、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約21日、約22日、約23日、約24日、約25日、または約26日の血清半減期からなる群から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 3 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state, about 130, about 140, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, or about 310 mL / day clearance rate (CL ss ) , About 3.0, about 4.0, about 4.5, about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.5, or about 7.0 L of apparent distribution volume (V ss ) , And about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, about 24, about 25, or Achieve one or more pharmacokinetic properties selected from the group consisting of a serum half-life of about 26 days Made.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約3mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約220mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約5Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約20日間の平均血清半減期からなる群から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 3 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average clearance rate (CL ss ) of about 220 mL / day, One or more pharmacokinetic properties selected from the group consisting of an average apparent volume of distribution (V ss ) of about 5 L and an average serum half-life of about 20 days are achieved.
いくつかの実施形態では、約14−日間隔で、十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.85日間以下のTmax ss、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、または約600μg/mLのCmax ss、約2500、約2600、約2700、約2800、約2900、約3000、約3100、約3200、約3300、約3400、約3500、約3600、約3700、約3800、約3900、約4000、約4100、約4200、または約4300μg日/mLのAUCτ ss、および約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、または約290μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性のが達成される。 In some embodiments, at about 14-day intervals, a sufficient number of about 10 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state, with a T max ss of about 0.85 days or less, about 275, about 300, about 325, about 350, about 375, about 400, about 425, about 450, about 475, about 500, about 525, about 550, about 575, or about 600 μg / mL C max ss , about 2500, about 2600 , About 2700, about 2800, about 2900, about 3000, about 3100, about 3200, about 3300, about 3400, about 3500, about 3600, about 3700, about 3800, about 3900, about 4000, about 4100, about 4200, or about 4300μg date / mL of AUC tau ss, and about 90, about 100, about 110, about 120, about 130, about 140, about 150, about 160, about 1 0, about 180, about 190, about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, are selected from C trough ss of about 280 or about 290 micrograms / mL,, 1 One or more of the steady state pharmacokinetic properties are achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約0.23日間の平均Tmax ss、約232μg/mLの平均Cmax ss、約3403μg日/mLの平均AUCτ ss、および約184μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 10 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average T max ss of about 232 μg for about 0.23 days. One or more pharmacokinetic properties are achieved that are selected from an average C max ss of / mL, an average AUC τ ss of about 3403 μg days / mL, and an average C trough ss of about 184 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔で、十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、または約320mL/日のクリアランス速度(CLss)、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、または約7Lの見かけの分布容量(Vss)、および約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約21日、約22日、約23日、約24日、約25日、約26日、約27日、約28日、または約29日の血清半減期からなる群から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals, a sufficient number of about 10 mg / kg IV dose is administered to achieve steady state, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, about Clearance rate (CL ss ) of about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, about 310, or about 320 mL / day, about 4 0.0, about 4.5, about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.5, or about 7 L of apparent volume of distribution (V ss ), and about 15 days, about 16 days, About 17 days, about 18 days, about 19 days, about 20 days, about 21 days, about 22 days, about 23 days, about 24 days, about 25 days, about 26 days, about 27 days, about 28 days, or about Achieve one or more pharmacokinetic properties selected from the group consisting of 29 days serum half-life Made.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で十分な数の約10mg/kgのIV用量が投与されて定常状態が達成され、約238mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約6Lの平均見かけの分布容量(Vss)、および約22日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of IV doses of about 10 mg / kg at about 14 day intervals to achieve steady state, with an average clearance rate (CL ss ) of about 238 mL / day, One or more pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average apparent volume of distribution (V ss ) of about 6 L and an average serum half-life of about 22 days.
いくつかの実施形態では、定常状態を達成するのに要する、約14日間隔でのIV用量の数は、約5〜約8用量である。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片が、単一用量として投与され、または1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、1ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、または変動間隔で、2用量以上で投与された後に、所望の薬物動態特性が達成される。いくつかの実施形態では、所望の薬物動態学的パラメータは、皮下(SC)投与後に達成される。 In some embodiments, the number of IV doses at about 14 day intervals required to achieve steady state is about 5 to about 8 doses. In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof is administered as a single dose or once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once a month Desired pharmacokinetic properties are achieved after administration of more than one dose once, once every three months, once every six months, or at varying intervals. In some embodiments, the desired pharmacokinetic parameter is achieved after subcutaneous (SC) administration.
いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、単一用量として投与される、または毎週、隔週、または毎月投与される、100mgの抗IFN−α投与後に達成される。いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、単一用量として投与される、または毎週、隔週、または毎月投与される、150mgの抗IFN−α投与後に達成される。いくつかの実施形態では、用量は静脈内投与される。別の実施形態では、用量は皮下投与される。 In some embodiments, the desired pharmacokinetic properties are achieved after administration of 100 mg of anti-IFN-α administered as a single dose or administered weekly, biweekly, or monthly. In some embodiments, the desired pharmacokinetic properties are achieved after administration of 150 mg of anti-IFN-α administered as a single dose or administered weekly, biweekly, or monthly. In some embodiments, the dose is administered intravenously. In another embodiment, the dose is administered subcutaneously.
いくつかの実施形態では、約1.8〜約9.4日間のTmaxまたはTmax ssが達成される。いくつかの実施形態ではTmaxまたはTmax ssは、約2日間以下、約3日間以下、約4日間以下、約5日間以下、約6日間以下、約7日間以下、約8日間以下、約9日間以下、または約10日間以下である。 In some embodiments, a T max or T max ss of about 1.8 to about 9.4 days is achieved. In some embodiments, T max or T max ss is about 2 days or less, about 3 days or less, about 4 days or less, about 5 days or less, about 6 days or less, about 7 days or less, about 8 days or less, about 9 days or less, or about 10 days or less.
いくつかの実施形態では、約100mg/kgの単一SC投与は、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、または約10日のTmax、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、または約21μg/mLのCmax、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、約600、約625、約650、または約675μg日/mLの0時間から最終測定可能濃度時間の血漿濃度−時間曲線下面積(AUClast)、および約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、約600、約625、約650、約675、約700、約725、約750、または約775μg日/mLの0時間から無限大の血漿濃度−時間曲線下面積(AUC∞)から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single SC dose of about 100 mg / kg is about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, or about 10 days T max , About 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20 Or about 21 μg / mL C max , about 175, about 200, about 225, about 250, about 275, about 300, about 325, about 350, about 375, about 400, about 425, about 450, about 475, about The area under the plasma concentration-time curve (AUC last ) from 0 to the last measurable concentration time of 500, about 525, about 550, about 575, about 600, about 625, about 650, or about 675 μg day / mL, and about 200, about 225, about 250, about 275, about 300, about 325, about 350, about 375, about 400, about 425, about 450, about 475, about 500, about 525, about 550, about 575, about 600, about 625, about 650, about 675, about 700, about 725, about 750, or about 775μg day / infinity plasma concentration from 0 hours mL - it is selected from the area under the curve (AUC ∞), to achieve one or more pharmacokinetic properties.
いくつかの実施形態では、対象集団への約100mgの単一SC投与は、約6日間の平均Tmax、約13μg/mLの平均Cmax、約421μg日/mLの0時間から最終測定可能濃度時間の平均血漿濃度−時間曲線下面積(AUClast)、および約477μg日/mLの0時間から無限大の平均血漿濃度−時間曲線下面積(AUC∞)から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, administration of about 100 mg of a single SC to a subject population has an average T max of about 6 days, an average C max of about 13 μg / mL, a final measurable concentration from about 0 hours of about 421 μg day / mL. One or more selected from the mean plasma concentration-time area under the curve (AUC last ) and the mean plasma concentration-time area under the curve (AUC ∞ ) from 0 to infinity of about 477 μg day / mL Achieve pharmacokinetic properties.
いくつかの実施形態では、約100mgの単一SC投与は、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、または約450mL/日のクリアランス速度(CL/F)、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0、約8.5、約9.0、約9.5、約10、約10.5、約11、約11.5または約12Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、約21日、約22日、約23、約24日、約25日、約26日、約27日、約28日、約29日、約30日、約31日、約32日、約33日、または約34日の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, a single SC dose of about 100 mg is about 100, about 125, about 150, about 175, about 200, about 225, about 250, about 275, about 300, about 325, about 350, about 375, about 400, about 425, or about 450 mL / day clearance rate (CL / F), about 5.0, about 5.5, about 6.0, about 6.5, about 7.0, about 7. 5, about 8.0, about 8.5, about 9.0, about 9.5, about 10, about 10.5, about 11, about 11.5 or about 12 L of apparent distributed volume (V z / F ), And about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, about 24, about 25, about 26, Selected from a serum half-life of about 27 days, about 28 days, about 29 days, about 30 days, about 31 days, about 32 days, about 33 days, or about 34 days To achieve one or more pharmacokinetic properties.
いくつかの実施形態では、対象集団への約100mgの単一SC投与は、約275mL/日の平均クリアランス速度(CL/F)、約8Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約25日間の血清半減期から選択される、1つまたは複数の薬物動態特性を達成する。 In some embodiments, administration of about 100 mg of a single SC to a subject population has an average clearance rate (CL / F) of about 275 mL / day, an apparent volume of distribution (V z / F) of about 8 L, and about To achieve one or more pharmacokinetic properties selected from a serum half-life of 25 days.
いくつかの実施形態では、約7日(毎週)間隔で、約100mgの十分な数のSC用量が投与されて定常状態が達成され、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、または約6.5日のTmax ss、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、または約95μg/mLのCmax ss、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、約600、約625、または約650μg日/mLのAUCτ ss、および約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、または約80μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 7 days (weekly) intervals, a sufficient number of SC doses of about 100 mg are administered to achieve steady state, about 2, about 2.5, about 3, about 3.5. , About 4, about 4.5, about 5, about 5.5, about 6, or about 6.5 days T max ss , about 35, about 40, about 45, about 50, about 55, about 60, about 65, about 70, about 75, about 80, about 85, about 90, or about 95 μg / mL C max ss , about 225, about 250, about 275, about 300, about 325, about 350, about 375, about 400 , About 425, about 450, about 475, about 500, about 525, about 550, about 575, about 600, about 625, or about 650 μg day / mL AUC τ ss , and about 35, about 40, about 45, about 50, about 55, about 60, about 65, about 70, C of about 75 or about 80 [mu] g / mL, It is selected from the rough ss, 1 or more steady state pharmacokinetic properties are achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約7日間隔で(毎週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約4日間の平均Tmax ss、約65μg/mLの平均Cmax ss、約443μg日/mLの平均AUCτ ss、および約59μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg of SC dose at about 7 day intervals (weekly) to achieve steady state, with an average T max ss for about 4 days, about 65 μg / One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved selected from an average C max ss of mL, an average AUC τ ss of about 443 μg day / mL, and an average C trough ss of about 59 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約7日間間隔で(毎週)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、または約400mL/日のクリアランス速度(CLss/F)、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、約10、約10.5、約11、約11.5、約12、約12.5、約13、約13.5、約14、約14.5、または約15Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約22、約23、約24以下(of less)、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、または約35日の血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
In some embodiments, at about 7-day intervals (weekly), a sufficient number of SC doses of about 100 mg are administered to achieve steady state and about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, About 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, about 310, about 320, about 330, about 340, about 350, about 360 , About 370, about 380, about 390, or about 400 mL / day clearance rate (CL ss / F), about 7, about 7.5, about 8, about 8.5, about 9, about 9.5, about An apparent distributed volume (
いくつかの実施形態では、対象集団に、約7日間隔で(毎週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約282mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約11Lの平均見かけの分布容量(Vz/F)、および約28日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of SC doses of about 100 mg at about 7 day intervals (weekly) to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 282 mL / day. One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from: an average apparent volume of distribution (V z / F) of about 11 L, and an average serum half-life of about 28 days.
いくつかの実施形態では、14−日間隔で(隔週)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、または約7日のTmax ss、約30、約32、約34、約36、約38、約40、約42、約44、約46、約48、または約50μg/mLのCmax ss、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、約490、約500、約510、約520、約530、約540、約550、約560、または約570μg日/mLのAUCτ ss、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、または約40μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at 14-day intervals (biweekly), a sufficient number of SC doses of about 100 mg are administered to achieve steady state, about 2, about 2.5, about 3, about 3.5. , About 4, about 4.5, about 5, about 5.5, about 6, about 6.5, or about 7 days T max ss , about 30, about 32, about 34, about 36, about 38, about 40, about 42, about 44, about 46, about 48, or about 50 μg / mL C max ss , about 420, about 430, about 440, about 450, about 460, about 470, about 480, about 490, about 500 , About 510, about 520, about 530, about 540, about 550, about 560, or about 570 μg day / mL AUC τ ss , about 20, about 21, about 22, about 23, about 24, about 25, about 26 , About 27, about 28, about 29, about 30, about 31, about 32, about 33, about 34, about 35, about 3 , About 37, about 38, are selected from C trough ss of about 39, or about 40 [mu] g / mL,, 1 or more steady state pharmacokinetic properties are achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で(隔週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約4日間の平均Tmax ss、約39μg/mLの平均Cmax ss、約495μg日/mLの平均AUCτ ss、および約30μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg SC dose at about 14-day intervals (biweekly) to achieve steady state, with an average T max ss of about 4 μg / One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average C max ss of mL, an average AUC τ ss of about 495 μg day / mL, and an average C trough ss of about 30 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約14日間隔(隔週)で、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約205、約210、約215、約220、約225、約230、約235、または約240mL/日のクリアランス速度(CLss/F)、約6以下(of less)、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約18、約20、約22、約24、約26、約28、約30、約32、約34、約36、または約38日の血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 14 day intervals (biweekly), a sufficient number of about 100 mg of SC dose is administered to achieve steady state, about 170, about 175, about 180, about 185, about 190, A clearance rate (CL ss / F) of about 195, about 200, about 205, about 210, about 215, about 220, about 225, about 230, about 235, or about 240 mL / day, about 6 or less (of less), An apparent distribution volume (V z / F) of about 6.5, about 7, about 7.5, about 8, about 8.5, about 9, about 9.5, or about 10 L, and about 18, about 20 Achieve one or more steady-state pharmacokinetic properties selected from serum half-life of about 22, about 24, about 26, about 28, about 30, about 32, about 34, about 36, or about 38 days Is done.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約14日間隔で(隔週)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約406mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約8Lの平均見かけの分布容量(Vz/F)、および約28日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg of SC dose at about 14-day intervals (biweekly) to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 406 mL / day. One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from: an average apparent volume of distribution (V z / F) of about 8 L, and an average serum half-life of about 28 days.
いくつかの実施形態では、約30日間隔で(毎月)、十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、または約8日のTmax ss、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、または約34μg/mLのCmax ss、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、約600、約625、または約650μg日/mLのAUCτ ss、および約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、約10、約10.5、約11、約11.5、約12、約12.5、約13、約13.5、約14、約14.5、または約15μg/mLのCtrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, at about 30 day intervals (monthly), a sufficient number of about 100 mg of SC dose is administered to achieve steady state, about 3, about 3.5, about 4, about 4.5. , About 5, about 5.5, about 6, about 6.5, about 7, about 7.5, or about 8 days T max ss , about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, about 24, about 25, about 26, about 27, about 28, about 29, about 30, about 31, about 32, about 33, or about 34 μg / mL C max ss about 325, about 350, about 375, about 400, about 425, about 450, about 475, about 500, about 525, about 550, about 575, about 600, about 625, or about 650 μg day / mL AUC tau ss, and about 6, about 6.5, about 7, about 7.5, about 8, about 8.5, about 9, about 9.5, about 0, about 10.5, about 11, about 11.5, about 12, about 12.5, about 13, selected from about 13.5, about 14, C trough ss of about 14.5, or about 15 [mu] g / mL, One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約30日間隔で(毎月)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約6日間の平均Tmax ss、約49μg/mLの平均Cmax ss、約483μg日/mLの平均AUCτ ss、および約11μg/mLの平均Ctrough ssから選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of about 100 mg of SC dose at about 30 day intervals (monthly) to achieve steady state, with an average T max ss of about 49 μg / One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from an average C max ss of mL, an average AUC τ ss of about 483 μg day / mL, and an average C trough ss of about 11 μg / mL.
いくつかの実施形態では、約30日間隔で(毎月)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、または約310mL/日のクリアランス速度(CLss/F)、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、または約17Lの見かけの分布容量(Vz/F)、および約18、約20、約22、約24、約26、約28、約30、約32、約34、約36、約38、約40、約42、約44、約46、または約48日の血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, a sufficient number of SC doses of about 100 mg are administered at about 30 day intervals (monthly) to achieve steady state, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, or about 310 mL / day clearance rate (CL ss / F), about 5, An apparent distributed volume (V z / F) of about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, or about 17 L, and about 18, about 20, about 22, about 24, about 26, about 28, about 30, about 32, about 34, about 36, about 38, about 40, about 42, about 44, about 46, or about 48 days of serum One or more steady state pharmacokinetic properties selected from half-life Is achieved.
いくつかの実施形態では、対象集団に、約30日間隔で(毎月)十分な数の約100mgのSC用量が投与されて定常状態が達成され、約227mL/日の平均クリアランス速度(CLss)、約11Lの平均見かけの分布容量(Vz/F)、および約33日間の平均血清半減期から選択される、1つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。 In some embodiments, the subject population is administered a sufficient number of SC doses of about 100 mg at intervals of about 30 days (monthly) to achieve steady state and an average clearance rate (CL ss ) of about 227 mL / day. One or more steady state pharmacokinetic properties are achieved, selected from: an average apparent volume of distribution (V z / F) of about 11 L, and an average serum half-life of about 33 days.
所望の薬力学特性を達成する投薬
「薬力学特性」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片などの投与された薬剤の生物学的効果を描写するパラメータを含む。このような1つの特性は、PDマーカーとしての役割を果たし得る特定遺伝子の発現である。特に特定の遺伝子は、自己免疫疾患を患っている患者中で過剰発現された場合、健康な患者における遺伝子発現と比較して、または多数のハウスキーピング遺伝子と比較して、I型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールとしての役割を果たし得る。
Dosing that achieves the desired pharmacodynamic properties The term “pharmacodynamic properties” includes parameters that describe the biological effects of an administered drug, such as, for example, an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof, such as cyfarimumab. One such characteristic is the expression of specific genes that can serve as PD markers. In particular, certain genes, when overexpressed in patients suffering from autoimmune diseases, are compared to gene expression in healthy patients or compared to a number of housekeeping genes, type I IFN or IFN- It may serve as an α-inducible PD marker expression profile.
患者のI型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(b)IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(c)IFI27、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(d)IFI27、IFI44、IFI6、およびRSAD2;または(e)IFI27、IFI44、IFI44L、およびRSAD2;または(f)IFI27、IFI44、IFI44L、およびIFI6である。 The group of genes included in a patient's type I IFN or IFN-α-inducible PD marker expression profile is (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2; or (b) IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2; Or (c) IFI27, IFI44L, IFI6, and RSAD2; or (d) IFI27, IFI44, IFI6, and RSAD2; or (e) IFI27, IFI44, IFI44L, and RSAD2; or (f) IFI27, IFI44, IFI44L, and IFI6.
特定の実施形態では、患者のI型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2を含んでなる。別の特定の実施形態では、患者のI型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2からなる。さらなる特定の実施形態では、患者のI型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、IFI27、IFI44、IFI44L、およびRSAD2を含んでなる。別の特定の実施形態では、患者のI型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、IFI27、IFI44、IFI44L、およびRSAD2からなる。 In certain embodiments, the group of genes included in the patient's type I IFN or IFN-α-inducible PD marker expression profile comprises IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2. In another specific embodiment, the group of genes included in the patient's type I IFN or IFN-α-inducible PD marker expression profile consists of IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2. In a further specific embodiment, the group of genes included in the patient's type I IFN or IFN-α-inducible PD marker expression profile comprises IFI27, IFI44, IFI44L, and RSAD2. In another specific embodiment, the group of genes included in the patient's type I IFN or IFN-α-inducible PD marker expression profile consists of IFI27, IFI44, IFI44L, and RSAD2.
発現プロフィール中のIFN−α−誘導性PDマーカーは、(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(b)IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(c)IFI27、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(d)IFI27、IFI44、IFI6、およびRSAD2;または(e)IFI27、IFI44、IFI44L、およびRSAD2;または(f)IFI27、IFI44、IFI44L、およびIFI6を含んでもよい。 IFN-α-inducible PD markers in the expression profile are (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2; or (b) IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2; or (c) IFI27, IFI44L, IFI6 And (d) IFI27, IFI44, IFI6, and RSAD2; or (e) IFI27, IFI44, IFI44L, and RSAD2; or (f) IFI27, IFI44, IFI44L, and IFI6.
発現プロフィール中のIFN−α−誘導性PDマーカーは、(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(b)IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(c)IFI27、IFI44L、IFI6、およびRSAD2;または(d)IFI27、IFI44、IFI6、およびRSAD2;または(e)IFI27、IFI44、IFI44L、およびRSAD2;または(f)IFI27、IFI44、IFI44L、およびIFI6からなってもよい。 IFN-α-inducible PD markers in the expression profile are (a) IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2; or (b) IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2; or (c) IFI27, IFI44L, IFI6 And (d) IFI27, IFI44, IFI6, and RSAD2; or (e) IFI27, IFI44, IFI44L, and RSAD2; or (f) IFI27, IFI44, IFI44L, and IFI6.
PDマーカーの役割を果たしてもよい代案の遺伝子セットとしては、2008年5月5日に出願された米国特許出願第12/598,526号明細書に記載される、IFI44、IFI27、IFI44L、DNAPTP6、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、SIGLEC1、OAS2、USP18、RPT4、IFIT1、MX1、OAS1、EPST1、PLSCR1、およびIFRG28の21個の遺伝子が挙げられる。以下の段落[0500]の表24を参照されたい。 Alternative gene sets that may serve as PD markers include IFI44, IFI27, IFI44L, DNAPTP6, described in US patent application Ser. No. 12 / 598,526 filed May 5, 2008, Examples include 21 genes of LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6, ISG15, OAS3, SIGLEC1, OAS2, USP18, RPT4, IFIT1, MX1, OAS1, EPST1, PLSCR1, and IFRG28. See Table 24 in paragraph [0500] below.
患者の発現プロフィールにおけるI型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカーの上方制御または下方制御は、(患者の疾患組織でないサンプル(例えば乾癬患者の非病変皮膚)からのもの、または疾患または障害を患っていない健康人からのものであってもよい)対照からのサンプルと比較して、または疾患によってその発現が変化していない患者からの遺伝子(いわゆる「ハウスキーピング」遺伝子)と比較して、いかなる程度であってもよい。 Up-regulation or down-regulation of type I IFN or IFN-α-inducible PD markers in a patient's expression profile is either from a sample that is not the patient's disease tissue (eg, non-lesional skin of a psoriatic patient), or a disease or disorder Compared to a sample from a control (which may be from an unaffected healthy person) or to a gene from a patient whose expression has not been altered by the disease (a so-called “housekeeping” gene) Any degree is acceptable.
上方制御または下方制御の程度は、対照または対照サンプルの少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも125%、少なくとも150%、または少なくとも200%、または少なくとも300%、または少なくとも400%、または少なくとも500%またはそれ以上であってもよい。 The degree of upregulation or downregulation is at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70% of the control or control sample, At least 75%, at least 80%, at least 85, at least 90%, at least 95%, at least 100%, at least 125%, at least 150%, or at least 200%, or at least 300%, or at least 400%, or at least 500% Or more than that.
I型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールは、PDマーカーを含んでなる遺伝子セットの発現または活性の平均増大倍数として計算してもよい。I型IFNまたはIFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールはまた、4つの標的遺伝子の平均Ct(サイクル閾値)と、3つの対照遺伝子の平均Ctの差として計算してもよい。 The type I IFN or IFN-α-inducible PD marker expression profile may be calculated as the mean fold increase in expression or activity of the gene set comprising the PD marker. Type I IFN or IFN-alpha-inducible PD marker expression profile also includes a mean C t of the four target genes (cycle threshold) may be calculated as the difference between the average C t of the three control genes.
遺伝子セットの発現または活性の平均増大倍数は、少なくとも約2から少なくとも約15、少なくとも約2から少なくとも約10、または少なくとも約2から少なくとも約5であってもよい。遺伝子セットの発現または活性の平均増大倍数は、少なくとも約2、少なくとも約2.5、少なくとも約3、少なくとも約3.5、少なくとも約4、少なくとも約4.5、少なくとも約5、少なくとも約5.5、少なくとも約6、少なくとも約6.5、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、または少なくとも約10であってもよい。 The average fold increase in expression or activity of the gene set may be at least about 2 to at least about 15, at least about 2 to at least about 10, or at least about 2 to at least about 5. The average fold increase in expression or activity of the gene set is at least about 2, at least about 2.5, at least about 3, at least about 3.5, at least about 4, at least about 4.5, at least about 5, at least about 5. 5, at least about 6, at least about 6.5, at least about 7, at least about 8, at least about 9, or at least about 10.
発現増大の程度は、自己免疫疾患を患っているシグネチャ陽性およびシグネチャ陰性患者を同定するための、倍数変化カットオフの同定を可能にする。一実施形態では、カットオフは少なくとも約2である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約2.5である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約3である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約3.5である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約4である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約4.5である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、および4.5から選択される。別の実施形態では、カットオフは約2〜約8である。一実施形態では、カットオフは、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2の内の少なくとも4つの発現増大レベルの平均値である。別の実施形態では、カットオフは、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、およびRSAD2の内の少なくとも4つの発現増大レベルの中央値である。 The degree of increased expression allows the identification of fold change cutoffs to identify signature positive and signature negative patients suffering from autoimmune disease. In one embodiment, the cutoff is at least about 2. In another embodiment, the cutoff is at least about 2.5. In another embodiment, the cutoff is at least about 3. In another embodiment, the cutoff is at least about 3.5. In another embodiment, the cutoff is at least about 4. In another embodiment, the cutoff is at least about 4.5. In another embodiment, the cutoff is at least 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4. , And 4.5. In another embodiment, the cutoff is from about 2 to about 8. In one embodiment, the cutoff is the average of at least four increased expression levels of IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2. In another embodiment, the cutoff is the median level of increased expression of at least four of IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, and RSAD2.
発現増大の程度はまた、自己免疫疾患を患っているシグネチャ陽性およびシグネチャ陰性患者を同定するための、ΔCtカットオフの同定も可能にする。一実施形態では、カットオフは少なくとも約7.6である。別の実施形態では、カットオフは7.56である。倍数変化カットオフを使用して、適切なΔCtカットオフを判定してもよい(例えば1を上回り3未満である倍数変化のlog2は、8.65〜6.56のΔCt範囲に相当する)。したがって別の実施形態では、ΔCtカットオフは約6.56〜約8.56である。 The degree of increased expression also allows the identification of a ΔC t cut-off to identify signature positive and signature negative patients suffering from autoimmune diseases. In one embodiment, the cutoff is at least about 7.6. In another embodiment, the cutoff is 7.56. A fold change cut-off may be used to determine an appropriate ΔC t cut-off (eg, log 2 for fold change greater than 1 and less than 3 corresponds to a ΔC t range of 8.65 to 6.56). ). Thus, in another embodiment, the ΔCt cutoff is from about 6.56 to about 8.56.
さらに患者は、I型IFNサブタイプを対象の少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも100%、少なくとも125%、少なくとも150%、または少なくとも200%、または少なくとも300%、または少なくとも400%、または少なくとも500%過剰発現してもよく、またはそれを過剰発現する組織を有してもよい。I型IFNサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωのいずれか1つであってもよい。I型IFNサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14の全てが挙げられる。 Further, the patient has at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 75 of the type I IFN subtype. %, At least 80%, at least 90%, at least 100%, at least 125%, at least 150%, or at least 200%, or at least 300%, or at least 400%, or at least 500% May have a tissue that overexpresses. The type I IFN subtype may be any one of IFNα1, IFNα2, IFNα4, IFNα5, IFNα6, IFNα7, IFNα8, IFNα10, IFNα14, IFNα17, IFNα21, IFNβ, or IFNω. Type I IFN subtypes include all of IFNα1, IFNα2, IFNα8, and IFNα14.
IFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールにおいて、プローブによって、またはキット中のプローブによって、サンプル中で検出されるあらゆる遺伝子の上方制御された発現または活性は、例えば健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中にIFNに曝露していない細胞などの対照細胞のベースラインレベルと比較して、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2.0倍、少なくとも2.25倍、少なくとも2.5倍、少なくとも2.75倍、少なくとも3.0倍、少なくとも3.5倍、少なくとも4.0倍、少なくとも4.5倍、少なくとも5.0倍、少なくとも6.0倍、少なくとも7.0倍、少なくとも8.0倍、少なくとも9.0倍、少なくとも10.0倍、少なくとも15.0倍、少なくとも20.0倍、少なくとも25.0倍、または少なくとも50.0倍であってもよい。IFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィール中の遺伝子の全てが、同倍の増大で上方制御された発現または活性を有してもよい。代案としては、PDマーカー発現プロフィール中の遺伝子は、様々なレベルの上方制御された発現または活性を有してもよい。 In an IFN-α-inducible PD marker expression profile, the up-regulated expression or activity of any gene detected in the sample by the probe or by the probe in the kit is, for example, that of healthy volunteer cells or control animals. At least 1.2 times, at least 1.25 times, at least 1.3 times, at least 1.4 times, at least compared to the baseline level of control cells, such as cells or cells not exposed to IFN in culture 1.5 times, at least 2.0 times, at least 2.25 times, at least 2.5 times, at least 2.75 times, at least 3.0 times, at least 3.5 times, at least 4.0 times, at least 4. 5 times, at least 5.0 times, at least 6.0 times, at least 7.0 times, at least 8.0 times, less 9.0-fold, at least 10.0-fold, at least 15.0-fold, at least 20.0-fold, it may be at least 25.0-fold, or at least 50.0-fold. All of the genes in the IFN-α-inducible PD marker expression profile may have up-regulated expression or activity with the same fold increase. Alternatively, genes in the PD marker expression profile may have varying levels of upregulated expression or activity.
上方制御の測定
IFN−α−誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、当該技術分野で公知の任意の手段によって測定してもよい。例えば遺伝子発現の上方または下方制御は、mRNAレベルを測定することで検出してもよい。mRNA発現は、ノーザンブロット法、スロットブロッティング、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応、または遺伝子チップハイブリダイゼーション技術によって判定してもよい。遺伝子チップハイブリダイゼーション技術のための核酸アレイ作成の例については、米国特許第5,744,305号明細書および米国特許第5,143,854号明細書を参照されたい。遺伝子発現を測定するためのTAQMAN(登録商標)法の使用例については、Establishing and functional characterization of an HEK−293 cell line expressing autofluorescently tagged β−actin(pEYFP−ACTIN)and the neurokinin type 1 receptor(NK1−R)Hrovat,A;Zavec,AB;Pogacnik,A;Frangez,R;Vrecl,M 2010 Cellular & Molecular Biology Letters 1,55−69,Expression profiles of proliferative and antiapoptotic genes in sporadic and colitis−related mouse colon cancer models Svec,J;Ergang,P;Mandys,V;Kment,M;Pacha,J 2010 International Journal of Experimental Pathology 1,44−53、およびProtein kinase inhibitors emodin and dichloro−ribofuranosylbenzimidazole modulate the cellular accumulation and cytotoxicity of cisplatin in a schedule−dependent manner Kurokawa,T;He,GA;Siddik,ZH 2010 Cancer Chemotherapy and Pharmacology 3,427−436を参照されたい。
Measurement of up-regulation Up- or down-regulation of gene expression or activity of an IFN-α-inducible PD marker may be measured by any means known in the art. For example, up or down regulation of gene expression may be detected by measuring mRNA levels. mRNA expression may be determined by Northern blotting, slot blotting, quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction, or gene chip hybridization techniques. See US Pat. No. 5,744,305 and US Pat. No. 5,143,854 for examples of creating nucleic acid arrays for gene chip hybridization techniques. For examples of the use of the TAQMAN® method to measure gene expression, see Establishing and functional charactarization of an HEK-293 cell line expressing autofluorescently-β-actin-pC R) Hrobat, A; Zavec, AB; Pogacnik, A; Frangez, R; Vrecl, M 2010 Cellular &
ポリメラーゼ鎖反応(PCR)中に標的と選択的に結合するプライマーは、PCR反応中にハイブリダイズして、バックグラウンドの中から標的を検出するのに十分なシグナルを生じるプライマーを経験的に判定することに基づいて選択し得て、またはManiatis et al.Molecular Cloning,Second Edition,Section 11.46.1989に記載されるようなプライマー:標的二本鎖の融解温度を使用して予測し得る。同様に、TAQMAN(登録商標)中でPCR産物を検出するためのプローブまたは関連方法は、経験的に選択されまたは予測され得る。このようなプライマーおよびプローブ(集合的に「オリゴヌクレオチド」)は、10〜30ヌクレオチドまたはそれ以上の長さであってもよい。 A primer that selectively binds to a target during the polymerase chain reaction (PCR) empirically determines a primer that hybridizes during the PCR reaction and produces a signal sufficient to detect the target in the background. Can be selected on the basis of Maniatis et al. The primer: target duplex melting temperature as described in Molecular Cloning, Second Edition, Section 11.46.1989 can be used to predict. Similarly, probes or related methods for detecting PCR products in TAQMAN® can be empirically selected or predicted. Such primers and probes (collectively “oligonucleotides”) may be 10-30 nucleotides or more in length.
IFN−α−誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性上方または下方制御は、タンパク質レベルを検出することで判定してもよい。タンパク質発現レベルの検出方法としては、酵素結合免疫吸着測定法などの免疫ベースのアッセイ、ウエスタンブロット法、タンパク質アレイ、および銀染色が挙げられる。 Upregulation or downregulation of IFN-α-inducible PD marker gene expression or activity may be determined by detecting protein levels. Methods for detecting protein expression levels include immune-based assays such as enzyme-linked immunosorbent assays, Western blotting, protein arrays, and silver staining.
IFN−α−誘導性PDマーカー発現プロフィールは、タンパク質活性のプロフィールを含んでなってもよい。IFN−α−誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、検出可能なリン酸化活性、脱リン酸化活性、または切断活性をはじめとするが、これに限定されるものではないタンパク質活性を検出することで判定してもよい。さらにIFN−α−誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、これらの遺伝子の発現レベルまたは活動の任意の組み合わせを検出することで、判定してもよい。 The IFN-α-inducible PD marker expression profile may comprise a profile of protein activity. Up- or down-regulation of IFN-α-inducible PD marker gene expression or activity includes, but is not limited to, detectable phosphorylation activity, dephosphorylation activity, or cleavage activity You may determine by detecting activity. Furthermore, up- or down-regulation of gene expression or activity of IFN-α-inducible PD markers may be determined by detecting any combination of expression levels or activities of these genes.
患者におけるI型IFNまたはIFN−α−誘導性プロフィールの中和
抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、I型IFNまたはIFN−α−誘導性プロフィールを中和する。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、I型IFNまたはIFN−α−媒介疾患または障害の1つまたは複数の症状軽減をもたらす。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、I型IFNまたはIFN−α媒介疾患または障害に関連した急激な増悪を減少させる。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、I型IFNまたはIFN−α−媒介疾患または障害を有する患者に、改善された予後をもたらす。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、患者により高い生活の質をもたらす。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、第2の作用物質(例えばステロイド)を同時投与する必要性を軽減し、または患者への第2の作用物質の投与量を低下させても良い。抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、I型IFNまたはIFN−α−媒介疾患または障害に関連した、患者の入院回数を低下させる。
Neutralization of Type I IFN or IFN-α-Inducible Profiles in Patients Treatment with an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof neutralizes the type I IFN or IFN-α-inducible profile. Treatment with an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof results in the alleviation of one or more symptoms of a type I IFN or IFN-α-mediated disease or disorder. Treatment with an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof reduces the rapid exacerbations associated with type I IFN or IFN-α mediated diseases or disorders. Treatment with an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof provides an improved prognosis for patients with type I IFN or IFN-α-mediated diseases or disorders. Treatment with an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof results in a higher quality of life for the patient. Treatment with an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof alleviates the need to co-administer a second agent (eg, a steroid) or reduces the dose of the second agent to the patient. good. Treatment with an anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof reduces the number of patient hospitalizations associated with a type I IFN or IFN-α-mediated disease or disorder.
抗IFN−α抗体またはその抗原結合断片は、I型IFNまたはIFN−α−誘導性プロフィールを中和する。I型IFNまたはIFN−α−誘導性プロフィールの中和は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つの遺伝子の減少であってよい。I型IFNまたはIFN−α−誘導性プロフィールの中和は、I型IFNまたはIFN−α−誘導性プロフィール中で上方制御された、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つの遺伝子のいずれかの少なくとも2%、少なくとも3%、少なくとも4%、少なくとも5%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、または少なくとも90%の低下である。 The anti-IFN-α antibody or antigen-binding fragment thereof neutralizes the type I IFN or IFN-α-inducible profile. The neutralization of the type I IFN or IFN-α-inducible profile may be a reduction of at least 1, at least 2, at least 3, at least 4 genes. Neutralization of type I IFN or IFN-α-inducible profile is at least 1, at least 2, at least 3, at least 4 genes up-regulated in type I IFN or IFN-α-inducible profile At least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 7%, at least 8%, at least 10%, at least 15%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40 %, At least 45%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, or at least 90%.
代案としては、I型IFNまたはIFN−α−誘導性プロフィールの中和は、上方制御されたI型IFNまたはIFN−α−誘導性遺伝子発現の低下を指し、それは、対照サンプル中のこれらのI型IFNまたはIFN−α−誘導性遺伝子の発現レベルの最大で50%、最大で45%、最大で40%、最大で35%、最大で30%、最大で25%、最大で20%、最大で15%、最大で10%、最大で5%、最大で4%、最大で3%、最大で2%、または最大で1%以内である。抗IFN−α抗体またはその断片は、0.3〜30mg/kg、0.3〜10mg/kg、0.3〜3mg/kg、0.3〜1mg/kg、1〜30mg/kg、3〜30mg/kg、5〜30mg/kg、10〜30mg/kg、1〜10mg/kg、3〜10mg/kg、または1〜5mg/kgの用量で、I型IFNまたはIFN−αプロフィールを中和してもよい。特定の実施形態では、シファリムマブが100mgの皮下投薬で毎週投与されると、I型IFNまたはIFN−αプロフィールは約40%中和される。
Alternatively, neutralization of the type I IFN or IFN-α-inducible profile refers to an upregulated decrease in type I IFN or IFN-α-inducible gene expression, which is the control of these I Up to 50%, up to 45%, up to 40%, up to 35%, up to 30%, up to 25%, up to 20%, maximum of expression levels of type IFN or IFN-α-
上で引用された参考文献の全て、ならびに本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。 All of the references cited above, as well as all references cited herein, are hereby incorporated by reference in their entirety.
以下の実施例は例証として提供され、限定は意図されない。 The following examples are provided by way of illustration and are not intended to be limiting.
実施例1
SLE患者に静脈内投与されるシファリムマブの体重ベース投薬計画の静脈内薬物動態学および免疫原性
中等度から重度のSLEがある成人患者における第Ib相試験で、14日毎に投与されるシファリムマブの静脈内(IV)重量ベース投与量のPKおよび免疫原性(IM)を研究し、シファリムマブの安全性プロフィールを評価した。
Example 1
Intravenous pharmacokinetics and immunogenicity of cifalimumab body weight-based regimen administered intravenously to SLE patients Cifalimumab intravenously administered every 14 days in a phase Ib study in adult patients with moderate to severe SLE Internal (IV) weight-based doses of PK and immunogenicity (IM) were studied to evaluate the safety profile of cyfarimumab.
1.方法
1.1.研究デザイン
これは、中程度から重度のSLEがある161人の患者における、合計14用量の4アーム多施設無作為化二重盲検プラセボ対照用量漸増試験であった。161人の患者を3:1の比率で無作為化して、シファリムマブまたはプラセボを投与した。シファリムマブを60分間のIV輸液として、14日毎に投与した。0.3、1.0、3.0、および10mg/kgの4つのIVシファリムマブ用量を使用した。
1. Method 1.1. Study Design This was a 14-arm, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled dose escalation study in 161 patients with moderate to severe SLE. 161 patients were randomized in a 3: 1 ratio to receive sifarimumab or placebo. Cifalimumab was administered every 14 days as a 60 minute IV infusion. Four IV cifarimumab doses of 0.3, 1.0, 3.0, and 10 mg / kg were used.
静脈内に抗体またはその抗原結合断片を投与された被験者の包含基準は、米国国立衛生研究所clinicaltrials.govデータベースを通じてアクセスできる、臨床試験識別子NCT00482989に要約される。したがって組み入れ規準は、以下を含んでなる:成人男性または女性は、試験薬剤の初回投与時に約18〜約95歳である;被験者は、11のSLEのための改訂米国リウマチ学会分類基準(付録A、ACR,1999)の内、少なくとも4つを満たした;被験者は、以前にまたはスクリーニング時に、≧1:80の血清希釈で、抗核抗体(ANA)検査結果が陽性であった;被験者は、スクリーニング時に、BILAG指数で、スコアAの少なくとも1つのシステム、またはスコアBの2つのシステムを有し、または≧6のSELENA−SLEDAIスコアを有した。 Inclusion criteria for subjects who received an antibody or antigen-binding fragment thereof intravenously are US National Institutes of Health clinicaltrials. Summarized in the clinical trial identifier NCT00482989, accessible through the gov database. Accordingly, inclusion criteria comprise: adult males or females are about 18 to about 95 years old at the first dose of study drug; subjects are subject to the revised American College of Rheumatology classification criteria for 11 SLEs (Appendix A) , ACR, 1999); subjects had previously tested positive for antinuclear antibodies (ANA) at serum dilutions of ≧ 1: 80 at or prior to screening; At screening, the BILAG index had at least one system with a score A, or two systems with a score B, or had a SELENA-SLEDAI score of ≧ 6.
排除基準は、以下を含んでなった:スクリーニングに先だつ120日以内にMEDI−545を投与されたこと、またはスクリーニング時に、血清中に検出可能なレベルのMEDI−545または抗MEDI−545抗体(>1:10の血清希釈で陽性)のいずれかを有した;治験薬のいずれかの成分に対するアレルギーまたは反応の病歴;無作為化/参加前14日以内に、>20mg/日のプレドニゾン(または等価用量の別の経口コルチコステロイド)を投与された;無作為化/参加前28日以内に、>600mg/日のヒドロキシクロロキン、>3g/日のミコフェノール酸モフェチル、>25mg/週のメトトレキサート、>3mg/kg/日のアザチオプリン、またはあらゆる用量のシクロホスファミド、シクロスポリン、またはサリドマイドの用量の薬剤を投与された;試験0日目に先だつ6ヶ月以内に、>20mg/日のレフルノミドを投与された;無作為化/参加前28日以内に、変動用量の抗マラリア剤、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、またはアザチオプリンを投与され、または無作為化/参加前14日以内に、変動用量のNSAIDsまたは経口コルチコステロイドを投与された;無作為化/試験参加前28日以内のあらゆる治験薬療法による治療、無作為化/参加前12ヶ月以内のB細胞枯渇療法、または無作為化/試験参加前30日以内または生物剤の5半減期以内のどちらか長い方の生物学的療法;無作為化/参加前28日以内の進行中の慢性感染症をはじめとする、臨床的に有意な活動性感染症の形跡;サイトメガロウイルス、または播種性ヘルペス、ヘルペス脳炎、眼部ヘルペスなどのヘルペス科のいずれかの重度感染症をはじめとする、研究者らによる判断で重度のウイルス感染症の病歴;無作為化/参加前3ヶ月以内の帯状疱疹感染;スクリーニング試験結果による判定で、B型肝炎またはCウイルス、またはHIV−1またはHIV−2による感染、または肝炎Aによる活動性感染症の形跡;無作為化/参加前28日以内の弱毒生ウイルスによるワクチン接種;妊娠(女性、外科的生殖不能または少なくとも閉経期2年後、治験薬投与前28日間以内の陰性の血清妊娠検査、および試験0日目の投薬前の陰性の尿妊娠検査の場合を除く);母乳栄養または泌乳中の女性;原発性免疫不全症の病歴;無作為化/参加に先立つ1年未満の間のアルコールまたは薬剤乱用の病歴;がんの病歴(無作為化/参加に先立つ1年間より以前に、治癒的療法で明白に成功裏に治療された、基底細胞腫または子宮頸部上皮内がんを除く);活動性TB感染症の病歴;適切な治療過程が完了していない、または予防的治療が進行中である、潜伏性TB感染症の病歴または新規の陽性TB皮膚試験(反応は、全身性免疫抑制薬剤投与中でなければ≧10mmの直径、全身性免疫抑制薬剤投与中であれば≧5mmと規定される);スクリーニングから治験196日目までに計画されている待期的手術;(無作為化/参加前28日以内の)スクリーニング血液検査における、以下のいずれか:(i)SLEによって引き起こされる場合を除いて、研究者による判定で、>2×正常範囲上限(ULN)のAST、(ii)SLEによって引き起こされる場合を除いて、研究者による判定で、>2×ULNのALT、(iii)>4.0mg/dLのクレアチニン、(iv)好中球「1,500/μL(<1.5×109/L)」、(v)血小板数「血小板数<50,000/μL(<50×109/L)」;研究者または医学的モニターの見解で、研究中の患者の安全性を損ない、または研究の分析を交絡させ得た、あらゆる疾患の病歴、(SLE以外の)あらゆる現行の疾患の形跡、理学的検査時のあらゆる所見、またはあらゆる検査所見の異常。 Exclusion criteria included: MEDI-545 was administered within 120 days prior to screening, or at the time of screening, detectable levels of MEDI-545 or anti-medi-545 antibody (> A history of allergy or reaction to any component of the study drug; within 14 days prior to randomization / participation,> 20 mg / day prednisone (or equivalent) Dose of another oral corticosteroid); within 28 days prior to randomization / participation,> 600 mg / day hydroxychloroquine,> 3 g / day mycophenolate mofetil,> 25 mg / week methotrexate, > 3 mg / kg / day azathioprine, or any dose of cyclophosphamide, cyclosporine, or Administered doses of Lidomide; received> 20 mg / day of leflunomide within 6 months prior to study day 0; variable doses of antimalarials within 28 days prior to randomization / participation; Received mycophenolate mofetil, methotrexate, leflunomide, or azathioprine, or received variable doses of NSAIDs or oral corticosteroids within 14 days prior to randomization / participation; 28 days prior to randomization / study participation Treatment with any investigational drug therapy within, randomization / B cell depletion therapy within 12 months prior to participation, or within 30 days prior to randomization / study participation or within 5 half-life of biological agent, whichever is longer Clinical treatment; evidence of clinically significant active infections, including ongoing chronic infections within 28 days prior to randomization / participation; cytomega History of severe viral infections at the discretion of the investigator, including a viral or disseminated herpes, herpes encephalitis, ophthalmic herpes, or any other herpes, such as ophthalmic herpes; randomized / pre-participation 3 Herpes zoster infection within months; evidence of infection with hepatitis B or C virus, or HIV-1 or HIV-2, or active infection with hepatitis A, as determined by screening test results; 28 prior to randomization / participation Vaccination with live attenuated virus within days; pregnancy (female, surgically sterile or at least 2 years after menopause, negative serum pregnancy test within 28 days before study drug administration, and negative before dosing on study day 0 Breastfeeding or lactating women; history of primary immunodeficiency; alcohol for less than 1 year prior to randomization / participation Or a history of drug abuse; a history of cancer (excluding basal cell tumors or cervical intraepithelial neoplasia that was clearly and successfully treated with curative therapy prior to one year prior to randomization / participation ); History of active TB infection; history of latent TB infection or a new positive TB skin test (response is systemic) where appropriate treatment has not been completed or preventive treatment is ongoing ≥10 mm diameter if not taking immunosuppressive drugs, ≥5 mm if taking systemic immunosuppressive drugs); premature surgery planned from screening to clinical trial 196; Any of the following in a screening blood test (within 28 days prior to randomization / participation): (i) AST at> 2 × upper limit of normal range (ULN), as determined by investigator, unless caused by SLE, (I )> 2 × ULN ALT, (iii)> 4.0 mg / dL creatinine, (iv) neutrophil “1,500 / μL (<1), as determined by investigators, except when caused by SLE .5 × 10 9 / L) ”, (v) Platelet count“ platelet count <50,000 / μL (<50 × 10 9 / L) ”; in the view of the researcher or medical monitor, History of any disease, evidence of any current disease (other than SLE), any findings during a physical examination, or any abnormal laboratory findings that could compromise safety or confound the analysis of the study.
上に列挙した包含および排除基準が、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者は、その他の包含および/または排除パラメータを使用して、被験者の選択が、被験者の安全性を損なったり、または研究の分析を交絡させたりしないように、被験者母集団を作り出してもよいことを理解するであろう。 The inclusion and exclusion criteria listed above are not intended to limit the scope of the invention. One skilled in the art may use other inclusion and / or exclusion parameters to create a subject population so that subject selection does not compromise subject safety or confound study analysis. You will understand that.
複数時点で、PK濃度およびIM力価のために、トラフ血清サンプルを採取した。サンプルは、検証済み酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して、PKについて分析し、検証済みブリッジング電気化学発光アッセイ(ECL)を使用して、IMについて分析した。 At multiple time points, trough serum samples were taken for PK concentration and IM titer. Samples were analyzed for PK using a validated enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and analyzed for IM using a validated bridging electrochemiluminescence assay (ECL).
1.2.検証済み比色分析ブリッジングELISA法を使用したヒト血清サンプル中の抗シファリムマブ抗体の測定(予備研究スクリーニングサンプル)
研究への包含のための被験者の予備研究評価の一部として、抗シファリムマブ抗体応答について血清を評価した。比色分析ブリッジングELISAを使用して、抗シファリムマブ抗体の存在について、血清サンプルを測定した。血清サンプルを1:10に希釈して、シファリムマブでコーティングされたマイクロタイタープレートに入れた。洗浄ステップに続いて、ビオチン化シファリムマブを添加して、捕捉抗シファリムマブ抗体に結合させた。プレートを洗浄して、西洋ワサビペルオキシダーゼ共役ストレプトアビジンを添加し、架橋複合体検出のためのテトラメチルベンジジン基質がそれに続いた。プレートはMolecular Devices SpectraMaxマイクロプレートリーダーを使用して450nmの波長で測定し、結果をSOFTmax(登録商標)PROソフトウェアを使用して分析した。反応の色の強さは、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体量に比例した。
1.2. Measurement of anti-cifarimumab antibodies in human serum samples using a validated colorimetric bridging ELISA method (preliminary research screening sample)
As part of the subject's preliminary study evaluation for inclusion in the study, sera were evaluated for anti-cifarimumab antibody responses. Serum samples were measured for the presence of anti-cifarimumab antibodies using a colorimetric bridging ELISA. Serum samples were diluted 1:10 and placed in microtiter plates coated with cyfarimumab. Following the wash step, biotinylated cyfarimumab was added and allowed to bind to the captured anti-cifarimumab antibody. Plates were washed and horseradish peroxidase conjugated streptavidin was added followed by tetramethylbenzidine substrate for detection of cross-linked complexes. Plates were measured using a Molecular Devices SpectraMax microplate reader at a wavelength of 450 nm and the results were analyzed using SOFTmax® PRO software. The intensity of the reaction color was proportional to the amount of anti-cifarimumab antibody present in the sample.
アッセイでは、15〜1500ng/mLの範囲にわたる3つの陽性対照と、ヤギ抗シファリムマブ抗イディオタイプ抗体をプールされた正常ヒト血清に添加して調製された1つの陰性スパイク対照(0.75ng/mL)とが用いられた。各アッセイプレートで、サンプルの陰性/陽性カットオフ値を判定し、プレート上で測定された6つのユニークなヒト血清サンプルの平均値に1.5を乗じて計算した。応答がプレートカットオフ値未満のサンプルを陰性に分類し、<10の力価を割り当てた(最低限必要なサンプル希釈の逆数未満)。応答がプレートカットオフ値以上のサンプルを陽性に分類し、引き続いて力価を試験した。力価は、プールされた正常ヒト血清マトリックスで、サンプルを連続希釈して実施し、陰性応答が返ってくる前に、アッセイで陽性と測定された最高の1:2(最低限必要なサンプル希釈1:10を超える)希釈の逆数として報告された。 In the assay, three positive controls ranging from 15 to 1500 ng / mL and one negative spike control (0.75 ng / mL) prepared by adding goat anti-cifarimumab anti-idiotype antibody to pooled normal human serum. And were used. For each assay plate, the negative / positive cut-off value of the sample was determined and calculated by multiplying the average of 6 unique human serum samples measured on the plate by 1.5. Samples with responses below the plate cut-off value were classified as negative and assigned a titer of <10 (less than the reciprocal of the minimum required sample dilution). Samples with responses above the plate cutoff value were classified as positive and subsequently tested for titer. Titers were run with serial dilutions of samples in a pooled normal human serum matrix and the highest 1: 2 (minimum required sample dilution) that was determined to be positive in the assay before a negative response was returned. Reported as the reciprocal of the dilution (greater than 1:10).
検証方法は、分類および力価の確度と精度、中間精度、再現性、頑強性、希釈の直線性、検出の特異性、ヒト血清中の検体安定性、および正常ヒトおよびSLE患者血清サンプル中の選択性について、許容基準を満たした。アッセイのカットオフの推定濃度は、ポリクローナルヤギ抗シファリムマブ抗体サロゲート対照を使用して、4.5ng/mLと判定された。100ng/mLのシファリムマブ薬剤を含有する血清サンプル中において、500ng/mLの抗シファリムマブ抗体濃度は検出可能であった(しかし100ng/mLはそうでなかった)。 Validation methods include accuracy and accuracy of classification and titer, intermediate accuracy, reproducibility, robustness, linearity of dilution, specificity of detection, analyte stability in human serum, and in normal human and SLE patient serum samples Acceptability criteria were met for selectivity. The estimated concentration of assay cut-off was determined to be 4.5 ng / mL using a polyclonal goat anti-cifarimumab antibody surrogate control. In serum samples containing 100 ng / mL of cyfarimumab drug, an anti-cifarimumab antibody concentration of 500 ng / mL was detectable (but not 100 ng / mL).
1.3.検証済み比色分析ELISA法を使用したヒト血清中のシファリムマブの測定
ヒト血清について検証された比色分析ELISA法を使用して、ヒト血清サンプル中でシファリムマブを測定した。アッセイでは、マイクロタイタープレートを0.5μg/mLヤギ抗シファリムマブイディオタイプ抗体でコーティングし、カゼイン緩衝液でブロックして洗浄した。シファリムマブ標準試料をヒト血清標準物質中で希釈して、較正基準(0.3〜160μg/mL)および対照サンプルを調製し、0.5%カゼインと5%ヤギ血清を含有するアッセイ緩衝液中で、対照および未知のサンプルを1:1000に希釈して、50μL/ウェルでプレートに入れた。
1.3. Measurement of cifarimumab in human serum using a validated colorimetric ELISA method Cifarimumab was measured in human serum samples using a colorimetric ELISA method validated for human serum. In the assay, microtiter plates were coated with 0.5 μg / mL goat anti-sifalimumabu idiotype antibody, blocked with casein buffer and washed. Sifalimumab standards are diluted in human serum standards to prepare calibration standards (0.3-160 μg / mL) and control samples in assay buffer containing 0.5% casein and 5% goat serum. Controls and unknown samples were diluted 1: 1000 and placed in plates at 50 μL / well.
インキュベーションに続いてプレートを洗浄し、非結合物質を除去して、捕捉シファリムマブの結合のために、西洋ワサビペルオキシダーゼ共役ヤギ抗ヒトIgGを添加した。プレートを洗浄して、予備加温した2,2’−アジノ−ビス−(3−エチルベンズチアゾリン−6−スルホン酸)(ABTS)ペルオキシダーゼ基質を添加した。1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)停止液を添加して、反応を停止させた。 Following the incubation, the plates were washed to remove unbound material and horseradish peroxidase conjugated goat anti-human IgG was added for binding of captured cyfarimumab. Plates were washed and pre-warmed 2,2'-azino-bis- (3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid) (ABTS) peroxidase substrate was added. 1% sodium dodecyl sulfate (SDS) stop solution was added to stop the reaction.
プレートはMolecular Devices SpectraMaxマイクロプレートリーダーを使用して405nmの波長で測定し、結果をSOFTmax(登録商標)PROソフトウェアを使用して分析した。反応の色の強さは、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体量に比例した。品質対照および未知のサンプル中のシファリムマブ濃度は、4−パラメータロジスティック適合を使用して、標準曲線から内挿された。アッセイ定量限界下限(LLOQ)は1.25μg/mLと判定され、定量限界上限(ULOQ)は40μg/mLと判定された。 Plates were measured using a Molecular Devices SpectraMax microplate reader at a wavelength of 405 nm and the results analyzed using SOFTmax® PRO software. The intensity of the reaction color was proportional to the amount of anti-cifarimumab antibody present in the sample. The quality control and cyfarimumab concentration in the unknown samples were interpolated from the standard curve using a 4-parameter logistic fit. The lower limit of assay quantification (LLOQ) was determined to be 1.25 μg / mL and the upper limit of quantification (ULOQ) was determined to be 40 μg / mL.
方法検証は、許容できる確度、再現性、中間精度、(正常ヒトおよびSLEがあるヒトからの血清サンプル中で評価された)選択性、特異性、希釈の直線性、頑強性、およびヒト血清中のシファリムマブ安定性を実証した。3.0および36.0μg/mLのレベルにおけるシファリムマブの定量化は、2ng/mLのインターフェロンα標的の存在下で影響を受けなかった。 Method validation includes acceptable accuracy, reproducibility, intermediate accuracy, selectivity (evaluated in serum samples from humans with normal humans and SLE), specificity, linearity of dilution, robustness, and in human serum Demonstrated the stability of cifarimumab. Quantification of cifarimumab at the 3.0 and 36.0 μg / mL levels was not affected in the presence of 2 ng / mL interferon alpha target.
1.4.検証済み高感度ECL法を使用したヒト血清サンプル中における抗シファリムマブ抗体の測定
メソスケールディスカバリー(MSD)技術を用いた溶液相のブリッジング免疫測定法であるECLを、ヒト血清中の抗シファリムマブ抗体の検出、確認、および用量設定のために開発し検証した。本方法では、ヒト血清サンプルと共に、ビオチン化シファリムマブおよびルテニル化シファリムマブを一晩培養した。抗体の二価の性質のために、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体(ADA)の一部は、シファリムマブの双方の共役結合形態に同時に結合する。引き続いてADA架橋複合体を捕捉するために、サンプルをストレプトアビジン−塗布されMSDプレート上で培養した。
1.4. Measurement of anti-cifarimumab antibodies in human serum samples using a validated sensitive ECL method ECL, a solution-phase bridging immunoassay using mesoscale discovery (MSD) technology, was developed for anti-cifarimumab antibodies in human serum. Developed and validated for detection, confirmation, and dose setting. In this method, biotinylated cifarimumab and rutenylated cifarimumab were cultured overnight with human serum samples. Because of the bivalent nature of the antibody, some of the anti-cifarimumab antibody (ADA) present in the sample binds simultaneously to both conjugated forms of cifarimumab. Samples were then streptavidin-coated and cultured on MSD plates in order to capture ADA cross-linked complexes.
次にプレートを洗浄して非結合物質を除去し、ECL応答の生成と測定のために、読み取り緩衝液を添加して、MSDSector(商標)Imager上にプレートを配置した。電極含有プレートへの電流の印加は、ルテニウムキレートをシファリムマブに共役結合させて、トリプロピルアミン含有読み取り緩衝液の存在下で発光させた。ADAを含有するサンプルは、シファリムマブのビオチンおよびルテニウム共役結合形態の双方に結合して、ECLシグナルを生じた。MSD Sector Imagerによって測定されるシグナル強度は、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体の量に比例した。 The plate was then washed to remove unbound material, reading buffer was added, and the plate was placed on the MSDSector ™ Imager for generation and measurement of the ECL response. Application of current to the electrode-containing plate conjugated the ruthenium chelate to cifarimumab and allowed to emit light in the presence of a reading buffer containing tripropylamine. The sample containing ADA bound to both the biotin and ruthenium conjugated forms of cifarimumab and produced an ECL signal. The signal intensity as measured by MSD Sector Imager was proportional to the amount of anti-cifarimumab antibody present in the sample.
方法は、陰性対照としてプールされた正常ヒト血清を用いて、陽性対照として、検出レベル以上の2つのレベル(3.0および1000ng/mL)のヤギ抗シファリムマブイディオタイプ抗体(サロゲート対照)でスパイクされた、プールされた標準ヒト血清を用いた。抗シファリムマブ抗体の存在は、各プレートについて、陰性対照の6〜8ウェルの平均応答に1.18のカットポイント因数を乗じて計算された、カットオフECL値と比較して判定した。1.18のカットポイント因数は、50人の正常個人から得られた血清サンプルの200の測定値からの検証中に確立され、5%の偽陽性率を提供すると統計学的に判定された。カットポイントECL値以上と測定されたサンプルは、抗シファリムマブ抗体について陽性の可能性があると見なされ、過剰な(300μg/mL)シファリムマブの不在および存在の双方において、確証的(特異性)アッセイで再試験された。 The method uses pooled normal human sera as a negative control, with two levels (3.0 and 1000 ng / mL) of goat anti-sifalimumabu idiotype antibody (surrogate control) above the detection level as positive controls. Spiked, pooled standard human serum was used. The presence of anti-cifarimumab antibody was determined for each plate compared to the cut-off ECL value calculated by multiplying the average response of negative control 6-8 wells by a cut point factor of 1.18. A cut point factor of 1.18 was established during validation from 200 measurements of serum samples obtained from 50 normal individuals and was determined statistically to provide a false positive rate of 5%. Samples measured above the cut point ECL value are considered positive for anti-cifarimumab antibodies and are confirmed (specificity) assays in both the absence and presence of excess (300 μg / mL) cifarimumab. Retested.
確証的カットポイントは、過剰な(300μg/mL)シファリムマブの不在および存在の双方において試験された、上述のサンプルの阻害百分率測定値を使用する、方法検証中に確立された。確証的カットポイントは、0.1%の偽陽性率を提供すると統計学的に判定され、27.0%であると判定された。SLE血清サンプルのスクリーニングカットポイント因数および確証的カットポイントは、50人のSLE患者からの血清サンプルの測定値を使用して評価し、それぞれ1.23%および37.1%と計算された。試験サンプルは、過剰なシファリムマブ存在下の応答の阻害百分率が、より控えめな確証的カットポイントである27%以上であれば、抗シファリムマブ抗体について陽性と見なされた。次に確認された陽性サンプルを力価アッセイ中で測定した。 A confirmatory cut point was established during method validation using the percent inhibition measurements of the samples described above, tested both in the absence and presence of excess (300 μg / mL) cifarimumab. The confirmatory cut point was determined statistically to provide a false positive rate of 0.1% and was determined to be 27.0%. The screening cut-point factor and confirmatory cut-point for SLE serum samples were assessed using measurements of serum samples from 50 SLE patients and were calculated as 1.23% and 37.1%, respectively. A test sample was considered positive for anti-cifarimumab antibody if the percentage inhibition of response in the presence of excess cifarimumab was greater than 27%, a more conservative confirmatory cut point. The confirmed positive samples were then measured in a titer assay.
力価は、陰性対照血清で、サンプルを連続希釈して実施し、陰性応答が返ってくる前に、アッセイで陽性と測定された最高の1:2(最低限必要なサンプル希釈1:10を超える)希釈の逆数として報告された。陰性サンプルの力価は、<10と報告された。方法検証は、分類および力価の確度と精度、中間精度、再現性、頑強性、希釈の直線性、検出の特異性、およびヒト血清中の検体安定性について、許容基準を満たした。アッセイ感度は、ポリクローナルヤギ抗シファリムマブ抗体サロゲート対照、ならびに既知の親和性(Kd=1.30nM)のモノクローナル抗シファリムマブ抗体を使用して推定した。カットポイントにおける抗シファリムマブ抗体の近似濃度は、ポリクローナル抗体では0.2ng/mL、モノクローナル抗体では4.7ng/mLであった。250〜500ng/mLのモノクローナル抗シファリムマブ抗体レベル、および500ng/mLのポリクローナル抗シファリムマブ抗体レベルは、100μg/mLのシファリムマブを含有する血清中で検出可能であった。 The titer is determined by running serial dilutions of the sample with a negative control serum and the highest 1: 2 (minimum sample dilution of 1:10 required) measured positive in the assay before a negative response is returned. Reported as the reciprocal of dilution. The titer of the negative sample was reported as <10. Method validation met acceptance criteria for accuracy and accuracy of classification and titer, intermediate accuracy, reproducibility, robustness, linearity of dilution, specificity of detection, and analyte stability in human serum. Assay sensitivity was estimated using a polyclonal goat anti-cifarimumab antibody surrogate control, as well as a monoclonal anti-cifarimumab antibody of known affinity (Kd = 1.30 nM). The approximate concentration of the anti-cifarimumab antibody at the cut point was 0.2 ng / mL for the polyclonal antibody and 4.7 ng / mL for the monoclonal antibody. Monoclonal anti-cifarimumab antibody levels of 250-500 ng / mL and polyclonal anti-cifarimumab antibody levels of 500 ng / mL were detectable in sera containing 100 μg / mL cyfarimumab.
1.5.データ解析
薬物動態学的濃度は、WinNonlin(バージョン5.2.1 Pharsight,Cary,NC)のノンコンパートメント法を使用して分析した。
1.5. Data Analysis Pharmacokinetic concentrations were analyzed using the non-compartment method of WinNonlin (version 5.2.1 Pharsight, Cary, NC).
2.結果
2.1.薬物動態学
初回投与に続く、および182日目の最終投与後における、血清シファリムマブPK結果は、それぞれ表2および表3に要約される。初回投与後に、シファリムマブピーク血漿濃度(Cmax)、0時間から投薬間隔終了までの血漿濃度−時間曲線下面積(AUCτ)、およびトラフ濃度(Ctrough)は、用量に比例して増大した(表2)。Cmax値は、0.3mg/kg用量における10.90μg/mLから、10mg/kg用量における229.74g/mLの範囲であった。AUCτ値は、0.3mg/kg用量における79.39μg.日/mLから、10mg/kg用量における1,610μg.日/mLの範囲であった。Ctrough値は、0.3mg/kg用量における2.75μg/mLから、10mg/kg用量における51.52μg/mLの範囲であった。
2. Result 2.1. Pharmacokinetics Serum cifarimumab PK results are summarized in Table 2 and Table 3, respectively, following the first dose and after the final dose on day 182. After the first dose, cifarimumab peak plasma concentration (C max ), the area under the plasma concentration-time curve from
試験用量の各1用量における定常状態トラフ濃度は、3ヶ月以内に達成された(図1、表3)。図1のグラフに示されるのは、利用可能患者の名目上の時点(予定された血液採取)の平均値および標準偏差値である。値が定量化限界未満であれば、値は欠損として処理された。プロットした値を表9に示す。 Steady-state trough concentrations at each test dose were achieved within 3 months (Figure 1, Table 3). Shown in the graph of FIG. 1 are the mean and standard deviation values of nominal time points (scheduled blood collection) of available patients. If the value was below the quantification limit, the value was treated as missing. The plotted values are shown in Table 9.
定常状態ピーク血漿濃度(Cmax ss)値は、0.3mg/kg用量における17.74μg/mLから、10mg/kg用量における441.79μg/mLの範囲であった。投薬間隔以内の血漿濃度−時間曲線下の定常状態面積(AUCτ ss)値は、0.3mg/kg用量における143.2μg.日/mLから、10mg/kg用量における3,403μg.日/mLの範囲であった。定常状態トラフ濃度(Ctrough ss)値は、0.3mg/kg用量における7.89μg/mLから、10mg/kg用量における183.97μg/mLの範囲であった。 Steady-state peak plasma concentration (Cmax ss) values ranged from 17.74 μg / mL at a 0.3 mg / kg dose to 441.79 μg / mL at a 10 mg / kg dose. Plasma concentration within the dosing interval - time steady state area under the curve (AUC tau ss) value, 143.2Myug in 0.3 mg / kg dose. From day / mL to 3,403 μg. At a dose of 10 mg / kg. The range was days / mL. Steady-state trough concentration (C trough ss ) values ranged from 7.89 μg / mL at a 0.3 mg / kg dose to 183.97 μg / mL at a 10 mg / kg dose.
182日目の最終投与後、平均定常状態クリアランス(CLss)は185〜238mL/日の範囲であり、平均最終半減期は投薬群間で20〜29日間の範囲であり、定常状態分布容量(Vss)は投薬群間で5〜6Lの範囲であった(表3)。 After the final dose on day 182, the mean steady state clearance (CL ss ) ranges from 185 to 238 mL / day, the mean final half-life ranges from 20 to 29 days between dose groups, and the steady state distribution volume ( V ss ) ranged from 5 to 6 L between dosing groups (Table 3).
2.2.免疫原性
121人の患者の内27人(22.3%)には治験薬が投与され、プラセボを投与された40人の患者の内1人(2.5%)は、抗シファリムマブ抗体の存在について陽性と判定された。0.3mg/kg用量のシファリムマブを投与された26人の患者の内3人(11%発生率)(図2A)、1mg/kg用量を投与された25人の患者の内7人(28%発生率)(図2B)、3mg/kg用量を投与された27人の患者の内7人(25.9%発生率)(図2C)、および10mg/kg用量を投与された43患者の内10人(23.3%発生率)(図2D)は、抗シファリムマブ抗体の存在について陽性と判定された。陽性力価は10〜1280の範囲であり、17人の被験者は80以下であり、抗シファリムマブ抗体の低力価が示された(図3)。
2.2. Immunogenicity Of the 121 patients, 27 (22.3%) received the study drug, and one of 40 patients who received placebo (2.5%) received anti-cifalimumab antibody. Positive for presence. 3 of 26 patients (11% incidence) who received 0.3 mg / kg dose of cifalimumab (FIG. 2A), 7 of 25 patients who received 1 mg / kg dose (28%) (Incidence) (FIG. 2B) 7 out of 27 patients who received the 3 mg / kg dose (25.9% incidence) (FIG. 2C) and of 43 patients who received the 10 mg / kg dose Ten (23.3% incidence) (FIG. 2D) were judged positive for the presence of anti-cifarimumab antibody. Positive titers ranged from 10 to 1280 and 17 subjects were 80 or less, indicating low titers of anti-cifarimumab antibodies (FIG. 3).
抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブのクリアランスに影響を及ぼさなかった(図4)。したがってシファリムマブは、試験用量において許容できる安全性および耐容性プロフィールを有した。 The presence of anti-cifarimumab antibody did not affect the clearance of cifarimumab (FIG. 4). Therefore, cyfarimumab had an acceptable safety and tolerability profile at the test dose.
3.結論
シファリムマブPKは、0.3mg/kg〜10mg/kgの用量範囲にわたる静脈内投与に続いて、直線的であり用量に比例した。シファリムマブの血清クリアランス、分布容量、および最終半減期は顕著な抗原シンクのないモノクローナル抗体に典型的である。抗シファリムマブ抗体の全発生率は22%であり、陽性力価は10〜1280の範囲にわたる。抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブの薬物動態学に影響を及ぼさなかった。
3. Conclusion Cifarimumab PK was linear and dose proportional following intravenous administration over a dose range of 0.3 mg / kg to 10 mg / kg. The serum clearance, volume of distribution, and terminal half-life of cifarimumab are typical for monoclonal antibodies without a significant antigen sink. The overall incidence of anti-cifarimumab antibodies is 22%, with positive titers ranging from 10-1280. The presence of anti-cifarimumab antibody did not affect the pharmacokinetics of cifarimumab.
実施例2
SLE患者におけるシファリムマブの母集団薬物動態学
本分析の主要目的は、(a)シファリムマブの母集団薬物動態学(PK)をモデルすること;(b)患者/疾患特性のPK変動性に対する影響を同定および定量化すること;(c)体重ベース投薬と対比して固定投薬計画を評価することであった。
Example 2
Cifarimumab Population Pharmacokinetics in SLE Patients The primary objective of this analysis is to (a) model cifarimumab population pharmacokinetics (PK); (b) identify the impact of patient / disease characteristics on PK variability And (c) to evaluate a fixed dosing schedule versus weight-based dosing.
ほとんどの生物製剤は体重に基づいて投与されるので、固定された体重に基づく投薬は珍しい。しかし抗Her2抗体では、PKデータは、固定投薬が可能であり得ることを示唆した。例えば米国特許第7,449,184号明細書を参照されたい。臨床試験被験者の体重は、43kgから120kgに及んでいたため、PKデータが、シファリムマブの固定投薬を支持するどうかは不確実であった。さらに米国特許第7,449,184号明細書で考察されたHer2抗体とは異なり、シファリムマブは、その発現が患者間で変動してもよい複数標的に結合し、したがって潜在的により複雑なPKプロフィールを有する。 Since most biologics are administered based on body weight, dosing based on a fixed body weight is unusual. However, for anti-Her2 antibodies, PK data suggested that fixed dosing may be possible. See for example US Pat. No. 7,449,184. Because the body weight of clinical trial subjects ranged from 43 kg to 120 kg, it was uncertain whether the PK data would support a fixed dose of cyfarimumab. Further, unlike the Her2 antibody discussed in US Pat. No. 7,449,184, cifarimumab binds to multiple targets whose expression may vary between patients, and thus potentially more complex PK profiles Have
1.母集団薬物動態解析手順
実施例1に記載される試験から、シファリムマブ血清濃度−時間データを収集した。シファリムマブ血清濃度は、実施例1に記載される検証済み比色分析ELISAによって判定した。非線形混合効果モデル化アプローチを使用して、シファリムマブ薬物動態学的データを分析した。母集団薬物動態モデル化は、NONMEMバージョンVIIソフトウェア(Globomax LLC,Ellicott City,MD,USA)、G−Fortran(http://gcc.gnu.org/fortran/)、およびPerl−speaks−NONMEM(PSN)(http://psn.sourceforge.net/)を使用して実施した。データ管理および図形分析は、S−plus8.1(TIBCO Spotfire,Somerville,MA,USA)、Xpose4.0(University of Uppsala,Uppsala,Sweden)、およびR2.7.1(http://cran.r−project.org/)ソフトウェアを使用して実施した。モデル化過程に関与する様々なステップについては、下述する。
1. Population Pharmacokinetic Analysis Procedure From the study described in Example 1, cifarimumab serum concentration-time data was collected. Cifarimumab serum concentration was determined by a validated colorimetric ELISA as described in Example 1. Cifarimumab pharmacokinetic data was analyzed using a non-linear mixed effects modeling approach. Population pharmacokinetic modeling was performed using NONMEM version VII software (Globomax LLC, Ellicott City, MD, USA), G-Fortran (http://gcc.gnu.org/fortran/), and Perl-speaks-NONMEM (PSN). ) (Http://psn.sourceforge.net/). Data management and graphical analysis were performed using S-plus 8.1 (TIBCO Spotfire, Somerville, MA, USA), Xpose 4.0 (University of Uppsala, Uppsala, Sweden), and R2.7.1 (http: // cnt. -Implemented using project.org/) software. The various steps involved in the modeling process are described below.
赤池の情報量基準(AIC)値、目的関数値、精度、パラメータ推定値の妥当性、および適合度プロットに基づいて、シファリムマブについて、一連の構造モデルを評価した。薬物動態学的パラメータにおける被験者間変動性は、対数正規分布に従うと想定され、指数関数を使用してモデル化された。等分散的(相加的)、異分散的(比例的)、または比例的および相加的モデルの併用を使用して、残基変動性を評価した。母集団推定値の精度は、相対標準偏差(RSE)百分率を基準にして評価した。 A series of structural models were evaluated for cifarimumab based on Akaike's Information Criterion (AIC) values, objective function values, accuracy, validity of parameter estimates, and goodness-of-fit plots. Inter-subject variability in pharmacokinetic parameters was assumed to follow a lognormal distribution and was modeled using an exponential function. Residual variability was assessed using isodisperse (additive), heterodisperse (proportional), or a combination of proportional and additive models. The accuracy of the population estimate was evaluated based on the relative standard deviation (RSE) percentage.
構造モデルを同定した後、共変量モデル構築を実施して、薬物動態学的パラメータに対する患者/疾患特性の効果を評価した。年齢、性別、民族性、範囲、体重(WT)、ベースラインステロイド使用(BSTEROID)、ベースライン全身性エリテマトーデス疾患活動性指数(BSLEDAI)スコア、21遺伝子からのベースライン遺伝子シグネチャ(BGENE21)、および4遺伝子からのベースライン遺伝子シグネチャ(BGENE4)をはじめとする、様々な患者/疾患特性を評価した。 After identifying the structural model, covariate model construction was performed to assess the effect of patient / disease characteristics on pharmacokinetic parameters. Age, gender, ethnicity, range, weight (WT), baseline steroid use (BSTEROID), baseline systemic lupus erythematosus disease activity index (BSLEDAI) score, baseline gene signature from 21 genes (BGENE21), and 4 Various patient / disease characteristics were assessed, including a baseline gene signature from the gene (BGENE4).
Xposeで実装される汎用相加的モデル化(GAM)アプローチを使用して、共変量効果の予備アセスメントを実施した(Jonsson et al,1999)。GAMの結果、およびシファリムマブの性質の機構的理解に基づいて、NONMEMを使用して、各パラメータの妥当な共変量を有意性についてさらに試験した。段階的な前向き追加(p<0.05)(ΔOFV>3.84)アプローチを使用してモデル構築を実施し、後ろ向き削除(p<0.01)(ΔOFV>6.63)過程がそれに続いた。共変量がシファリムマブの薬理学に基づいて妥当であるという条件で、p値<0.01(ΔOFV>6.63)であれば、共変量を最終モデルに含めた。 A pre-assessment of the covariate effect was performed using a generalized additive modeling (GAM) approach implemented in Xpose (Jonsson et al, 1999). Based on GAM results and mechanistic understanding of the nature of cifarimumab, NONEMEM was used to further test the reasonable covariates of each parameter for significance. Model building is performed using a stepwise forward addition (p <0.05) (ΔOFV> 3.84) approach followed by a backward deletion (p <0.01) (ΔOFV> 6.63) process. It was. A covariate was included in the final model if the p value <0.01 (ΔOFV> 6.63), provided that the covariate was valid based on the pharmacology of cifarimumab.
以下の基準を使用して、各ステップにおけるモデルの改善を評価した:(a)目的関数値の低下;(b)観察濃度と、母集団/個別予測血清濃度間の一致の改善;(c)被験者内および被検者間の変動性の低下;(d)重み付き残差の範囲の減少;(e)1対1対応直線周辺の予測濃度に対する重み付き残差分布の均一性;および(f)パラメータ精度の改善。全てのモデルは、相互作用法による、条件付一次近似(FOCE)を使用して稼働させた。 The following criteria were used to evaluate the improvement of the model at each step: (a) reduction in objective function values; (b) improved agreement between observed concentrations and population / individual predicted serum concentrations; (c) Reduced variability within subject and between subjects; (d) reduced range of weighted residuals; (e) uniformity of weighted residual distribution for predicted concentrations around a one-to-one corresponding line; and (f ) Improved parameter accuracy. All models were run using conditional first-order approximation (FOCE) by the interaction method.
データセットの母集団中央値に正規化された共変量を用いて、非線形検出力関数[方程式(1)]を使用して、連続共変量と薬物動態学的パラメータ間の相関をモデル化した。カテゴリー共変量は、分数変化率関数[方程式(2)]を使用して、モデル化した。
最終母集団薬物動態モデルの性能は、最終モデルを使用して、観察データとシミュレーションデータとの予測間隔(PI)を比較する手段によって、モデルの妥当性を試験する技術である、視覚予測検査(VPC)を使用して評価した。 The performance of the final population pharmacokinetic model is the visual predictive test, a technique that uses the final model to test the validity of the model by means of comparing the prediction interval (PI) between observed and simulated data. VPC).
母集団モデルを使用して、予測定常状態血清濃度(Css)および変動性を比較することで、シファリムマブの体重ベース投与量および固定用量の影響を評価した。共変量(人口動態、BGENE21、BSTEROID)分布形態研究MI−CP152を使用して、1000人のSLE被験者の母集団をシミュレートした。母集団モデルはまた、シファリムマブの様々な固定静脈内用量に続いて、薬物動態曝露を予測して、II相投薬を支持するのに利用された。 A population model was used to assess the effects of body weight-based and fixed doses of cyfarimumab by comparing predicted steady state serum concentrations (C ss ) and variability. A covariate (demographic, BGENE21, BSTEROID) distribution morphology study MI-CP152 was used to simulate a population of 1000 SLE subjects. The population model was also utilized to support phase II dosing, predicting pharmacokinetic exposure, following various fixed intravenous doses of cifarimumab.
2.結果
2.1.データ
合計120人の患者が、合計2,370の血清濃度の評価可能PKデータを提供した(平均で1人あたり20サンプル)。10mg/kgコホートからの1人の被験者は、10mg/kgコホートの平均値濃度と比較して観察血清濃度が非常に低かったため、解析から除外した。表4は、薬物動態学的データベースに含まれる患者特性の要約を列挙する。合計8人の被験者(6.67%)は、利用できるベースライン遺伝子シグネチャ(4遺伝子)情報を有さず;したがってこれらの被験者では、母集団の中央値が転用された。
2. Result 2.1. Data A total of 120 patients provided evaluable PK data for a total of 2,370 serum concentrations (average 20 samples per person). One subject from the 10 mg / kg cohort was excluded from the analysis because the observed serum concentration was very low compared to the mean concentration of the 10 mg / kg cohort. Table 4 lists a summary of patient characteristics included in the pharmacokinetic database. A total of 8 subjects (6.67%) did not have baseline gene signature (4 genes) information available; thus, in these subjects, the median population was diverted.
2.2.母集団薬物動態モデル化
2コンパートメントモデルを使用して、シファリムマブ濃度−時間データを適合させた。モデルは、クリアランス(CL)、中枢分布容量(Vc)、末梢分布容量(Vp)、およびコンパートメント間クリアランス(Q)を使用して、パラメータ化した。乗法的共変量モデル化アプローチを使用して、年齢、性別、民族性、範囲、WT、BSTEROID、BSLEDAI、BGENE21、およびBGENE4をはじめとする、様々な共変量の影響を調査した。
2.2. A population pharmacokinetic modeling two-compartment model was used to fit the cifarimumab concentration-time data. The model was parameterized using clearance (CL), central distribution volume (V c ), peripheral distribution volume (V p ), and inter-compartment clearance (Q). A multiplicative covariate modeling approach was used to investigate the effects of various covariates, including age, gender, ethnicity, range, WT, BSTEROID, BSLEDAI, BGENE21, and BGENE4.
CL、Vc、Vp、およびQの典型的な値のための最終モデル関数は、次のように示される(方程式3〜6)。
最終母集団薬物動態パラメータは、表5に提示される。標準被験者のCL、Vc、Vp、およびQの推定値は、それぞれ約176mL/日、2.9L、2.12L、および171mL/日であった。CL、Vc、Vp、およびQに付随する、被験者間変動性(CVs)の推定値は、それぞれ28%、31%、58%、および71%であった。薬物動態学的パラメータは全て、RSEに反映されるように、優れた精度で推定された。最終モデル適合の性能は、図5に示されるように、適合度プロットで表される。図5パネル(a)および(b)のこれらの図は、全ての点が1対1対応直線に近く、適合スプライン曲線が1対1対応直線にほぼ重なることから、観察とモデル予測(母集団/個別予測された)の間のシファリムマブ血清濃度の優れた一致を示す。母集団予測濃度に対する(図5パネル(c))、または時間に対する(図5パネル(d))、重み付き残差のプロットは、いかなる明白なパターンも示さない。VPC結果は、図6に示されるように、最終集団PKモデルの優れた予測可能性を実証した。 Final population pharmacokinetic parameters are presented in Table 5. Estimates of CL, V c , V p , and Q for standard subjects were approximately 176 mL / day, 2.9 L, 2.12 L, and 171 mL / day, respectively. Estimates of inter-subject variability (CV s ) associated with CL, V c , V p , and Q were 28%, 31%, 58%, and 71%, respectively. All pharmacokinetic parameters were estimated with excellent accuracy as reflected in the RSE. The performance of the final model fit is represented by a goodness fit plot, as shown in FIG. Figure 5 Panels (a) and (b) show that all points are close to a one-to-one correspondence line, and the fitted spline curve almost overlaps the one-to-one correspondence line. Shows excellent agreement of sifalimumab serum concentration (individually predicted). The weighted residual plots against the population predicted concentration (FIG. 5 panel (c)) or against time (FIG. 5 panel (d)) do not show any obvious pattern. VPC results demonstrated the excellent predictability of the final population PK model, as shown in FIG.
共変量関係性に基づいて、より高いベースラインI型IFN遺伝子シグネチャ(21遺伝子)、体重、シファリムマブ用量、およびステロイド使用がある被験者では、より高いシファリムマブCLが推定された。ベースライン体重の増大と共に、VcおよびVpのどちらもまた増大した。前述の共変量は、統計的に有意な共変量として同定されたが、それらは、CL、VcおよびVpの個人間変動性(<7%)を実質的に説明しなかった。濃度の全体的変動性の最小規模は体重によって説明されることから、これは、用量群中の個々の患者における濃度の低下または増大が、体重に支配されないことを意味する。したがってシファリムマブを投与するのに、用量の修正は必要ない。 Based on covariate relationships, subjects with higher baseline type I IFN gene signature (21 genes), body weight, cifarimumab dose, and steroid use were estimated to have higher cifarimumab CL. With increasing baseline body weight, both V c and V p also increased. Although the aforementioned covariates were identified as statistically significant covariates, they did not substantially explain the inter-individual variability (<7%) of CL, V c and V p . This means that the decrease or increase in concentration in individual patients in a dose group is not dominated by body weight, since the minimum magnitude of the overall concentration variability is explained by body weight. Therefore, no dose modification is required to administer cyfarimumab.
2.2.1.体重ベース投薬(mg/kg)と対比した固定投薬(mg)の比較
1000人の被験者のシミュレートSLE母集団において、14日毎の200mg(固定)と3mg/kg(体重ベース)のシファリムマブ投薬を比較することで、体重ベース投薬と対比した固定投薬の影響を評価した。シミュレーションのために、MI−CP152からの体重分布(43kg〜120kg)を使用した。最終母集団PKモデルを使用して、濃度−時間プロフィールの5パーセンタイル値、中央値、および95パーセンタイル値を予測した。シミュレーション結果は、図7に示されるように、固定投薬および体重ベース投薬計画の双方が、同様の中央値定常状態濃度(Css)および変動性を生じることを実証する。
2.2.1. Comparison of fixed dose (mg) versus weight-based dose (mg / kg) In a simulated SLE population of 1000 subjects, comparison of 200 mg (fixed) and 3 mg / kg (weight-based) cyfarimumab dose every 14 days This evaluated the effect of fixed dosing versus weight based dosing. For the simulation, the weight distribution (43 kg-120 kg) from MI-CP152 was used. The final population PK model was used to predict the 5th, median, and 95th percentile values of the concentration-time profile. The simulation results demonstrate that both fixed and weight based dosing regimens produce similar median steady state concentrations (C ss ) and variability, as shown in FIG.
2.2.2.予測血清濃度
最終母集団PKモデルを使用して、1000人の被験者のシミュレートSLE母集団において、毎月200、600、および1200mgのシファリムマブの用量(14日目に追加的用量あり)に続く、PKプロフィールを予測した。予測PKプロフィール(中央値、5および95パーセンタイル値)は、図8に示される。毎月200、600、および1200mgのシファリムマブの用量(14日目に追加的用量あり)に続く、予想定常状態PKパラメータは、表6に提供される。5および95パーセンタイル値における、40kgの患者および120kgの患者の予測PK曝露は、表11にある。
2.2.2. Predicted serum concentrations Using the final population PK model, PK following a dose of 200, 600, and 1200 mg of cifarimumab (with additional dose on day 14) in a simulated SLE population of 1000 subjects monthly Predicted profile. The predicted PK profiles (median, 5th and 95th percentile values) are shown in FIG. Expected steady state PK parameters following monthly doses of 200, 600, and 1200 mg of cifarimumab (with additional dose on day 14) are provided in Table 6. The predicted PK exposure for 40 kg and 120 kg patients at the 5th and 95th percentile values is in Table 11.
3.結論
シファリムマブPKは、一次除去がある、2コンパートメント直鎖モデルを使用して、最も良く説明された。IV投薬に続いて、典型的なクリアランス(CL)および中枢分布容量(Vc)は、それぞれ176mL/日および2.9Lと推定された。CLおよびVcの被験者間変動性の推定値は、それぞれ28%および31%であった。患者ベースライン体重、IFN遺伝子シグネチャ(21遺伝子)、ステロイド使用、およびシファリムマブ用量が、CLの顕著な共変量として同定されるのに対し、ベースライン体重のみは、VcおよびVpの顕著な共変量であった。驚くことに、前述の共変量は統計的に有意であったが、それらはシファリムマブPKパラメータの変動性をいかなる妥当な程度にも説明しなかった。したがってシファリムマブを投与するのに、体重ベース投薬の調節は必要ないという結論がもたらされる。VPC結果は、最後の母集団PKモデルの優れた予測可能性を実証した。
3. Conclusion Cifarimumab PK was best described using a two-compartment linear model with primary removal. Following IV dosing, typical clearance (CL) and central distribution volume (V c ) were estimated to be 176 mL / day and 2.9 L, respectively. Estimate of inter-subject variability of CL and V c was 28% and 31%. Patient baseline body weight, IFN gene signature (21 genes), steroid use, and cifarimumab dose are identified as significant covariates of CL, whereas baseline body weight alone is a significant co-variance of V c and V p . It was a variable. Surprisingly, although the aforementioned covariates were statistically significant, they did not account for the variability of cifarimumab PK parameters to any reasonable degree. Therefore, the conclusion is reached that no adjustment of body weight-based medication is necessary to administer cyfarimumab. VPC results demonstrated the excellent predictability of the last population PK model.
シミュレーション結果は、固定投薬および体重ベース投薬計画の双方が、同様の中央値定常状態濃度(Css)と変動性を生じることを実証した。したがって毎月200、600、および1200mgの固定シファリムマブ用量(14日目に負荷用量)を第II相臨床試験のために選択した。 Simulation results demonstrated that both fixed and weight-based dosing regimens produced similar median steady state concentrations (C ss ) and variability. Therefore, monthly 200, 600, and 1200 mg fixed cifarimumab doses (loading dose on day 14) were selected for the Phase II clinical trial.
シファリムマブの母集団PKモデルを開発して検証した。母集団PK解析もまた、第II相臨床試験で、固定用量のシファリムマブを評価することの実現可能性を実証した。 A population PK model of cifarimumab was developed and validated. Population PK analysis also demonstrated the feasibility of assessing fixed doses of cyfarimumab in phase II clinical trials.
実施例3
SLE患者に皮下投与されるシファリムマブの単一および複数固定投薬計画の薬物動態学および免疫原性
中等度から重度のSLEがある成人患者に投与される、単一および複数皮下(SC)固定用量のシファリムマブの薬物動態学(PK)および免疫原性(IM)を第II相臨床試験において調査した。
Example 3
Pharmacokinetics and immunogenicity of single and multiple fixed dosage regimens of cifarimumab administered subcutaneously to SLE patients Single and multiple subcutaneous (SC) fixed doses administered to adult patients with moderate to severe SLE The pharmacokinetics (PK) and immunogenicity (IM) of cifarimumab were investigated in a phase II clinical trial.
1.方法
1.1.研究デザイン
これは、5つの評価可能アーム(1:1:2:2:2の比率)がある、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第IIa相平行試験であった。
1. Method 1.1. Study Design This was a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIa parallel study with 5 evaluable arms (ratio 1: 1: 2: 2: 2).
皮下に抗体またはその抗原結合断片を投与された被験者の包含基準は、米国国立衛生研究所clinicaltrials.govデータベースを通じてアクセスできる、臨床試験識別子NCT00657189に要約される。したがって、組み入れ規準は、以下を含んでなる:男性または女性被験者は、試験薬剤の初回投与時に18歳以上95歳未満;被験者はSLEのための11の改訂ACR分類基準の内、少なくとも4つを満たす;被験者は、≧1:80血清希釈での抗核抗体検査(ANA)が陽性であることが、過去にまたはスクリーニング時に実証されている;被験者は、スクリーニング時に、BILAG指数で、スコアAの少なくとも1つのシステム、またはスコアBの2つのシステムを有し、または≧6のSELENA−SLEDAIスコアを有した;抗マラリア剤、経口プレドニゾンまたは別の全身性のコルチコステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン、またはダプソンによるSLE治療。 Inclusion criteria for subjects who have received antibodies or antigen-binding fragments thereof subcutaneously are US National Institutes of Health clinicaltrials. Summarized in the clinical trial identifier NCT00657189, accessible through the gov database. Accordingly, inclusion criteria comprise: male or female subjects who are 18 years or older and younger than 95 years upon first administration of study drug; subjects must have at least 4 out of 11 revised ACR classification criteria for SLE The subject has been demonstrated to be positive for antinuclear antibody testing (ANA) at ≧ 1: 80 serum dilution in the past or at screening; the subject has a BILAG index of score A at screening Had at least one system, or two systems with a score B, or had a SELENA-SLEDAI score of ≧ 6; an antimalarial, oral prednisone or another systemic corticosteroid, mycophenolate mofetil, methotrexate SLE treatment with leflunomide, azathioprine, or dapsone.
排除基準は、以下を含んでなる:スクリーニングに先だつ120日以内にMEDI−545を投与されたこと;治験薬のいずれかの成分に対するアレルギーまたは反応の病歴;無作為化に先だつ28日以内に、以下の薬剤を投与されたこと:あらゆる用量での全身性シクロホスファミド、あらゆる用量でのシクロスポリン、あらゆる用量でのサリドマイド、>600mg/日のヒドロキシクロロキン、>3g/日のミコフェノール酸モフェチル、>25mg/週のメトトレキサート、>3mg/kg/日のアザチオプリン;無作為化に先だつ28日以内に、以下の薬剤を変動用量で投与されたこと:抗マラリア剤、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン、ダプソン;試験0日目に先だつ6ヶ月以内に、>20mg/日のレフルノミドを投与されたこと;無作為化前の14日以内に、>20mg/日または変動用量のプレドニゾンを投与されたこと;無作為化前の14日以内に、変動用量の非ステロイド性抗炎症薬を投与されたこと;研究での無作為化前28日以内のあらゆる治験薬療法による治療、無作為化前12ヶ月以内のB細胞枯渇療法、または研究での無作為化前30日以内または生物剤の5半減期以内のどちらか長い方の生物学的療法;無作為化前28日以内の進行中、慢性感染症をはじめとする、研究者の意見で臨臨床的な意義を持つ活動性感染症の形跡;サイトメガロウイルス、または播種性ヘルペス、ヘルペス脳炎、眼部ヘルペスなどのヘルペス科のいずれかの重度感染症をはじめとする、研究者らによる判断で重度のウイルス感染症の病歴;無作為化前3ヶ月以内の帯状疱疹感染;スクリーニング試験結果による判定で、B型肝炎またはCウイルス、またはヒト免疫不全ウイルス(HIV−1)またはHIV−2によるによる感染、または肝炎Aによる活動性感染症の形跡;無作為化前28日以内の弱毒生ウイルスによるワクチン接種;妊娠(女性、外科的生殖不能または少なくとも閉経期2年後、治験薬投与前28日間以内の陰性の血清妊娠検査、および治験薬投与日の治験薬投与前の陰性の尿妊娠検査の場合を除く);母乳栄養または泌乳中の女性;原発性免疫不全症の病歴;無作為化に先立つ1年未満の間のアルコールまたは薬剤乱用の病歴;がんの病歴(無作為化/参加に先立つ1年間より以前に、治癒的療法で明白に成功裏に治療された、基底細胞腫または子宮頸部上皮内がんを除く);適切な治療過程が完了していない、活動性結核(TB)感染の病歴または新たな陽性TB皮膚試験(全身性免疫抑制剤がなければ直径≧10mm、または全身性免疫抑制剤があれば≧5mmの反応として定義される)、潜伏性TB感染歴;スクリーニングから治験168日目までに計画されている待期的手術;(無作為化前28日以内の)スクリーニング血液検査における、以下のいずれか:(i)SLEによって引き起こされる場合を除いて、>2.5×正常範囲上限(ULN)のAST、(ii)SLEによって引き起こされる場合を除いて、>2.5×ULNのALT、(iii)>4.0mg/dLのクレアチニン、(iv)<1,500/mm3の好中球,(v)<50,000/mm3の血小板数;研究者または医学的モニターの見解で、研究中の被験者の安全性を損ない、または研究の分析を交絡させ得る、あらゆるの疾患の病歴、(SLE以外の)あらゆる現行の疾患の形跡、理学的検査時のあらゆる所見、またはあらゆる検査所見の異常。 The exclusion criteria comprised: MEDI-545 was administered within 120 days prior to screening; history of allergy or response to any component of study drug; within 28 days prior to randomization, The following drugs were administered: systemic cyclophosphamide at any dose, cyclosporine at any dose, thalidomide at any dose,> 600 mg / day hydroxychloroquine,> 3 g / day mycophenolate mofetil, > 25 mg / week methotrexate,> 3 mg / kg / day azathioprine; within 28 days prior to randomization, the following drugs were administered at varying doses: antimalarial, mycophenolate mofetil, methotrexate, leflunomide , Azathioprine, dapsone; within 6 months prior to test day 0 > 20 mg / day of leflunomide; within 14 days prior to randomization,> 20 mg / day or variable dose of prednisone; within 14 days prior to randomization, variable dose Non-steroidal anti-inflammatory drugs; treatment with any investigational drug therapy within 28 days prior to randomization in the study, B cell depletion therapy within 12 months prior to randomization, or randomization in the study Biological therapy within 30 days before conversion or within 5 half-life of biological agent, whichever is longer; ongoing within 28 days prior to randomization, clinical trial in the opinion of researchers, including chronic infections Of active infections with specific significance; severe as determined by investigators, including cytomegalovirus, or severe infections of any herpes such as disseminated herpes, herpes encephalitis, ocular herpes No History of lupus infection; herpes zoster infection within 3 months prior to randomization; infection by hepatitis B or C virus, or human immunodeficiency virus (HIV-1) or HIV-2, as determined by screening test results, Or evidence of active infection due to hepatitis A; vaccination with live attenuated virus within 28 days prior to randomization; pregnancy (female, surgically sterile or at least 2 years after menopause, within 28 days prior to study drug administration Negative serum pregnancy tests and negative urine pregnancy tests before study drug administration on the day of study drug administration); breastfeeding or lactating women; history of primary immunodeficiency disease; prior to randomization1 History of alcohol or drug abuse for less than a year; History of cancer (basal cell tumors clearly treated successfully with curative therapy prior to one year prior to randomization / participation Or cervical intraepithelial neoplasia); history of active tuberculosis (TB) infection or a new positive TB skin test (diameter ≧ 10 mm in the absence of systemic immunosuppressant), without adequate treatment (Or defined as a ≥5 mm response if there is a systemic immunosuppressant), history of latent TB infection; premature surgery planned from screening to study day 168; (28 days prior to randomization) Any of the following in a screening blood test: (i) Except when caused by SLE,> 2.5 × AST of upper normal range (ULN), except when caused by SLE ,> 2.5 × ULN of ALT, (iii)> 4.0mg / dL of creatinine, (iv) <1,500 / mm 3 of neutrophils, (v) <blood 50,000 / mm 3 Number of plates; any disease history (other than SLE), which, in the opinion of the researcher or medical monitor, may compromise the safety of the subject under study or confound the analysis of the study, Any findings at the time of physical examination, or any abnormal findings.
上に列挙した包含および排除基準が、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者は、その他の包含および/または排除パラメータを使用して、被験者の選択が、被験者の安全性を損なったり、または研究の分析を交絡させたりしないように、被験者母集団を作り出してもよいことを理解するであろう。 The inclusion and exclusion criteria listed above are not intended to limit the scope of the invention. One skilled in the art may use other inclusion and / or exclusion parameters to create a subject population so that subject selection does not compromise subject safety or confound study analysis. You will understand that.
患者には、最高13用量のシファリムマブまたはプラセボのいずれかを投与した。プラセボは、22人の患者に投与した。11人の患者には、単一SC100mg固定用量のシファリムマブを投与した。21人の患者には、SC100mg固定用量のシファリムマブを毎月投与し、最終用量は84日目に投与した。23人の患者には、SC100mg固定用量のシファリムマブを隔週投与し、最終用量は84日目に投与した。10人の患者には、SC100mg固定用量のシファリムマブを毎週投与し、最終用量は84日目に投与した。複数時点で、PK濃度およびIM力価のために、血清サンプルを採取した。
Patients received either up to 13 doses of cyfarimumab or placebo. Placebo was administered to 22 patients. Eleven patients received a
実施例1に記載される検証済みELISAおよびECLアッセイをそれぞれ使用して、サンプルをPKおよびIMについて分析した。 Samples were analyzed for PK and IM using the validated ELISA and ECL assays described in Example 1, respectively.
1.2.データ解析
薬物動態学的パラメータは、WinNonlin(バージョン5.2.1 Pharsight,Cary,NC)を使用して、ノンコンパートメント法を使用して得た。
1.2. Data Analysis Pharmacokinetic parameters were obtained using a non-compartmental method using WinNonlin (version 5.2.1 Pharsight, Cary, NC).
2.結果
2.1.単一用量の投与
単一100mg固定用量のシファリムマブ投与に対応する結果は、表7および図9(●)に要約される。シファリムマブのピーク濃度は、SC投与のほぼ1週後に現れた。平均の見かけの血管外クリアランス(CL/F)は、およそ275mL/日であった。排出半減期は、およそ25日間であった。プロットした値を表10に示す。
2. Result 2.1. Single Dose Administration The results corresponding to a single 100 mg fixed dose administration of cyfarimumab are summarized in Table 7 and FIG. 9 (●). The peak concentration of cyfarimumab appeared approximately 1 week after SC administration. The average apparent extravascular clearance (CL / F) was approximately 275 mL / day. The elimination half-life was approximately 25 days. The plotted values are shown in Table 10.
2.2.複数用量の投与
複数100mg固定用量のシファリムマブ投与に対応する結果は、表8および図9に要約される(毎週■、隔週▲、または毎月▼)。Cmax ssおよびCtrough ssは、投与回数と共に増大した。AUC蓄積およびトラフ濃度は、毎週投与で、それぞれ11および6倍であった。複数用量群の定常状態AUCは、単一用量後のAUCに類似した。平均の見かけの血管外定常状態クリアランス(CLss/F)は、投与群間で206〜282mL/日の範囲であった。平均半減期は、28〜33日間の範囲であった。非静脈内投与後の最終相の見かけの分布容量(Vz/F)は、8L〜11Lの範囲であった。
2.2. Multiple Dose Administration The results corresponding to multiple 100 mg fixed dose sifarimumab administration are summarized in Table 8 and FIG. 9 (weekly ■, biweekly ▲, or monthly ▼). C max ss and C trough ss increased with the number of administrations. AUC accumulation and trough concentrations were 11 and 6 times each weekly dose. The steady state AUC of the multiple dose group was similar to the AUC after a single dose. Average apparent extravascular steady state clearance (CL ss / F) ranged from 206 to 282 mL / day between dose groups. The average half-life ranged from 28 to 33 days. The final phase of the apparent volume of distribution after non intravenous administration (V z / F) ranged from 8L~11L.
2.3.免疫原性
治験薬を投与された65人の患者の内8人(12.3%)が、抗シファリムマブ抗体の存在について陽性と判定された(図10)。投薬計画全体にわたり、免疫原性発生率の増大はなかった。プラセボを投与された22人の患者の内2人(9.1%)はM+であり、すなわち抗シファリムマブ抗体存在(10〜40の力価範囲)について陽性と判定された。単一用量のシファリムマブを投与された11人の患者では、M+はなかった。対照的に、毎月の投薬計画に続いて、10人の患者の内3人(30%)は、M+(20〜160の力価範囲)であり、隔週の投薬計画に続いて、23人の患者の内3人(13%)は、M+(20〜160の力価範囲)であり、毎週の投薬計画に続いて、21患者の内2人(9.5%)は、M+(20〜320の力価範囲)であった。
2.3. Immunogenicity Eight of the 65 patients who received the study drug (12.3%) were judged positive for the presence of anti-cifalimumab antibody (FIG. 10). There was no increase in the incidence of immunogenicity throughout the dosing regimen. Of the 22 patients who received placebo, 2 (9.1%) were M + , ie positive for the presence of anti-cifarimumab antibody (titer range of 10-40). In 11 patients who received a single dose of cyfarimumab, there was no M + . In contrast, following the monthly dosing regimen, 3 out of 10 patients (30%) are M + (20-160 potency range), followed by the biweekly dosing regimen, 23 3 of 13 patients (13%) are M + (20-160 titer range), and 2 of 21 patients (9.5%) are M + following a weekly dosing regimen. (A titer range of 20 to 320).
抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブの血清濃度−時間プロフィールに影響を及ぼさなかった。シファリムマブは、試験されたSC用量において、プラセボと同様の安全性/耐容性プロフィールを有した。 The presence of anti-cifarimumab antibody did not affect the serum concentration-time profile of cifarimumab. Cifarimumab had a safety / tolerability profile similar to placebo at the SC doses tested.
2.4.IFN遺伝子シグネチャに対する効果
薬物動力学(PD)マーカーは、シファリムマブなどのIFN−α活性に結合してそれを調節する治療薬を用いて、患者を治療する方法において使用し得る。例えばその内容全体を参照によって本明細書に援用する、米国特許出願第2010−0143372号明細書を参照されたい。具体的には、米国特許出願第2010−0143372号明細書の実施例7は、PDマーカーとして使用し得る21遺伝子を記載する:IFI44、IFI27、IFI44L、NAPTP、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、RTP4、IFIT1、MX1、SIGLEC1、OAS2、USP18、OAS1、EPSTI1、PLSCR1、およびIFRG28。それに加えて、米国特許出願第2010−0143372号明細書は、例えばAffymetrixアレイおよびFluidigm動的アレイなど、これらの21遺伝子マーカーのレベル測定方法を提供する。
2.4. Effects on IFN gene signatures Pharmacokinetic (PD) markers may be used in methods of treating patients with therapeutic agents that bind to and modulate IFN-α activity, such as cifarimumab. See, for example, US Patent Application No. 2010-0143372, the entire contents of which are incorporated herein by reference. Specifically, Example 7 of US Patent Application 2010-0143372 describes 21 genes that may be used as PD markers: IFI44, IFI27, IFI44L, NAPTP, LAMP3, LY6E, RSAD2, HERC5, IFI6 , ISG15, OAS3, RTP4, IFIT1, MX1, SIGLEC1, OAS2, USP18, OAS1, EPSTI1, PLSCR1, and IFRG28. In addition, US Patent Application No. 2010-0143372 provides methods for measuring levels of these 21 gene markers, such as Affymetrix arrays and Fluidigm dynamic arrays.
シファリムマブの毎週1回の投与のみが、経時的に持続性のIFN遺伝子シグネチャ低下を誘発するのに、十分なPK曝露を生じた(図11)。特に毎週の投薬は、最高40%の遺伝子シグネチャの抑制を生じた。 Only once weekly administration of sifalimab resulted in sufficient PK exposure to induce a sustained decline in IFN gene signature over time (FIG. 11). In particular, weekly dosing resulted in up to 40% suppression of gene signature.
3.結論
シファリムマブの薬物動態露出と、以前の静脈内投与研究との比較は、ほぼ75%のSC生物学的利用能を示唆した。SC投与に続くシファリムマブPKは、直線的で用量に比例した。SC投薬に続くシファリムマブの薬物動態パラメータは、顕著な標的シンクのないモノクローナル抗体の特色をよく示していた。抗シファリムマブ抗体の全発生率は12%であったが、抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブの薬物動態に影響を及ぼさなかった。
3. CONCLUSIONS: The pharmacokinetic exposure of cifarimumab and comparison with previous intravenous studies suggested an SC bioavailability of nearly 75%. Cifarimumab PK following SC administration was linear and proportional to dose. The pharmacokinetic parameters of cifarimumab following SC dosing well showed the characteristics of a monoclonal antibody without a significant target sink. Although the overall incidence of anti-cifarimumab antibodies was 12%, the presence of anti-cifarimumab antibodies did not affect the pharmacokinetics of cifarimumab.
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