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JP2014513677A - 置換芳香族硫黄化合物およびその利用方法 - Google Patents

置換芳香族硫黄化合物およびその利用方法 Download PDF

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JP2014513677A JP2013555548A JP2013555548A JP2014513677A JP 2014513677 A JP2014513677 A JP 2014513677A JP 2013555548 A JP2013555548 A JP 2013555548A JP 2013555548 A JP2013555548 A JP 2013555548A JP 2014513677 A JP2014513677 A JP 2014513677A
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ピー． セロフ、ジェイ
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Abstract

【解決手段】 式中、Ｄ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書に定義されるとおりである、式ＩＩの化合物と薬学的組成物、および患者の腹膜癌症のリスクを治療または軽減するため、式ＩＩの化合物を使用する方法について説明する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、置換芳香族硫黄化合物と、癌、特に腹膜癌症の治療および予防にこれらを利用する方法に関する。
腹膜癌症は、腹腔内癌が腹膜腔に浸潤し、腹膜、腹腔を裏打ちする弾性組織、およびその内臓器官に付着した場合に発生する、致死的な形の転移である。腹膜癌症は、腹腔内癌の外科的切除後に起こる可能性もあり、癌細胞、血液、リンパを腹膜腔に放出する。胃癌患者では、腹膜および肝臓が拡張リンパ節切除後の主な再発部位である（Ｍａｒｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ １９８７， １１： ４１８−２５； Ｋａｉｂａｒａ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ １９９０， １５９： ２１８−２１； Ｋｏｒｅｎａｇａ ｅｔ ａｌ． Ｓｕｒｇ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ １９９２， １７４： ３８７−９３）。卵巣癌の切除後に最も高頻度の再発部位は腹膜腔であった（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ． ＮＥＪＭ ２００６， ３５４： ３４−４３）。
腹腔内局所領域での再発は、胃癌切除後の約５０％の患者で最初の再発部位である（Ｓｕｇａｒｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００３， ２１： ２３３−２４８）。腹腔内局所領域の再発が患者の生存に影響しているという根拠は、多くの症例で、死亡時でも再発した胃癌が腹腔内に限局したままになっていることを示した複数の研究から来ている（Ｇｕｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ １９９２， ８： １−１１； Ｗｉｓｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ １９８６， ７： １３−１８； Ｌａｎｄｒｙ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ １９９０： １３５７−１３６２）。
他の腹腔内悪性腫瘍、特に腹膜偽粘液腫、虫垂癌、および中皮腫も、腹膜癌症に至ることが多い。
癌の特徴は浸潤と転移である。転移は、癌細胞がリンパ管または血管への進入路を獲得し、そこから細胞が移動して第２の組織の毛細血管床内に出たときに起こることが最も多い。転移の律速段階は、循環血液中の癌細胞が第２の部位の組織に再付着する段階である。進行癌患者は循環血液中の癌細胞濃度が高いことが多いことは周知である。進行悪性腫瘍の外科的切除中、循環血液中の癌細胞が一過性に増加することも多い。循環血液中の癌細胞濃度が高いことは、循環血液中の前記細胞が転移する可能性があるため、生存率が低下する前兆となる。
卵巣癌を切除した女性の多くは腹膜腔に再発が生じ、全身播種が起こることははるかに少ない。ステージＩＩＩ卵巣癌女性を対象に、（３週間ごとに合計６サイクルで）パクリタキセルの静脈内および腹腔内投与を比較した最近の大規模な無作為化試験では、腹腔内化学療法を受けた女性で１５．９ヵ月と長期にわたる生存の延長が示された（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６， ３５４： ３４−４３）。この生存期間の改善は、６サイクルの化学療法すべてを終了した患者が４２％のみであったという事実にもかかわらずみられた。これらの結果から、ＮＣＩは、最適に減量した卵巣癌では、腹腔内療法が推奨される治療戦略であると宣言した。
そのため、腹膜癌症を治療し、予防するための改良された、より効果的な化合物と方法が必要である。
国際公開第ＷＯ ２００９／１２４２７２ Ａ２号パンフレットでは、癌細胞の増殖、癌細胞の再付着を阻害する方法、およびその結果有用な化合物とともにＮＦ−κＢ阻害剤およびＪＮＫ活性剤を利用する他の方法を開示している。
本発明は式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2014513677
式中、Ｄ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは以下に定義するとおりである。
式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物にも関する。本発明には、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用する方法も含まれる。
本発明は式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2014513677
式中、
Ｄは、
Figure 2014513677
であり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒａは水素、アルキル、またはフェニルであり、
Ｒｂは水素、シアノ、アルキル、フェニル、カルバモイル、またはアルコキシカルボニルであり、
Ｒｃは水素、シアノ、アルキル、フェニル、カルバモイル、またはアルキオキシカルボニルであり、
Ａ１およびＡ２は独立して水素、
Figure 2014513677
であり、
式中、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル環を形成するか、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキレンオキシド、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリール、または−ＮＨＣＯシクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルであり、
Ｒｄは置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルであり、
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆはこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル環を形成するか、またはＲｅおよびＲｆはこれらが結合する炭素原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｇは−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
ＲｈはＨ、置換または非置換アルキル、または置換または非置換フェニルであり、
Ａ１またはＡ２の１つが水素以外であるという条件、およびさらに、
Ｄが
Figure 2014513677
であり、ｎが２であり、Ｒａ、Ｒｃ、およびＡ１が水素であり、Ｒｂがシアノであり、Ａ２がｔｅｒｔ−ブチル以外であるという条件である。
本発明の実施形態は式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｄは
Figure 2014513677
である。
本発明の別の実施形態は式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｄは
Figure 2014513677
である。
本発明の別の実施形態は式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｄは
Figure 2014513677
である。
本発明の別の実施形態は式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｄは
Figure 2014513677
である。
本発明の別の実施形態は式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、ＱはＯである。
本発明の好ましい実施形態は、式
Figure 2014513677
の化合物に関し、式中、Ｄは本明細書に定義されるとおりである。
Figure 2014513677
であるＤの値の意味は、置換基Ａ１およびＡ２がそれぞれチオフェン環の３位および２位にあり、側鎖を含む硫黄が前記チオフェン環
Figure 2014513677
の４位または５位のいずれかであることを示す。
Figure 2014513677
であるＤの値の意味は、側鎖を含む硫黄が前記ナフタレン環の２位にあり、一方、置換基Ａ１およびＡ２は前記ナフタレン環
Figure 2014513677
の５、６、７、または８位にあることを示す。
本発明の別の実施形態は式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2014513677
式中、Ａは前記フェニル環の３または４位にあり、
Ａは、
Figure 2014513677
であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケンオキシド、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリール、または−ＮＨＣＯシクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は置換または非置換ヘテロアリールである。
式ＩまたはＩＩを有する医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩の形態も本発明の範囲内である。
本発明の化合物、および本発明の化合物を有する医薬組成物は、患者の腹膜癌症を治療する、またはそのリスクを軽減するために有用である。特に、前記化合物は、腹腔内癌を外科的に切除した患者の腹膜癌症を治療する、またはそのリスクを軽減するために有用であり、式ＩまたはＩＩの化合物を有する医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩は前記患者に投与される。
したがって、本発明は、腹腔内癌を切除した患者の腹膜癌症を治療する、またはそのリスクを軽減する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本発明の化合物を前記患者に投与する工程を有する。本発明の実施形態では、前記腹腔内癌が前記患者の結腸またはその付近、卵巣またはその付近、直腸またはその付近、胃またはその付近、または膵臓またはその付近に位置する。
さらに、本発明は、腹腔内癌を切除した患者の腹膜癌症を治療する、又はそのリスクを軽減する、本発明の化合物を利用する方法を提供する。本発明の実施形態では、前記腹腔内癌が前記患者の結腸またはその付近、卵巣またはその付近、直腸またはその付近、胃またはその付近、または膵臓またはその付近に位置する。
さらに、本発明は、腹腔内癌を切除した患者の腹膜癌症を治療する、またはそのリスクを軽減する薬物を製造するため、本発明の化合物を利用する方法を提供する。本発明の実施形態では、前記腹腔内癌が前記患者の結腸またはその付近、卵巣またはその付近、直腸またはその付近、胃またはその付近、または膵臓またはその付近に位置する。
本発明の好ましい実施形態では、式ＩのＡが前記フェニル環の４位にある。他の実施形態では、Ａが前記フェニル環の３位にある。
本発明の好ましい化合物には、Ａが
Figure 2014513677
である化合物を含む。
これらの実施形態では、ＡのＲ１およびＲ２が好ましくは、それぞれ独立して置換または非置換アルキル、例えば、−ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換ヘテロシクロアルキル環、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
これらの実施形態では、Ａは
Figure 2014513677
であり、好ましくはＲ３は−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換シクロアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換シクロアルカルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は置換または非置換アルコキシである。さらなる実施形態では、Ｒ３は置換または非置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換ヘテロアリールである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。
他の好ましい実施形態では、Ａは
Figure 2014513677
であり、Ｒ３は好ましくは−ＮＲ４Ｒ５である。好ましい実施形態には、Ｒ４が水素である化合物を含む。他の実施形態では、Ｒ４が非置換アルキル、例えば、−ＣＨ３である。
Ａが
Figure 2014513677
であり、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５である好ましい実施形態では、Ｒ５が水素である。他の実施形態では、Ｒ５は好ましくは置換または非置換アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は置換または非置換アリールである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は置換または非置換アラルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は置換または非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ５は置換または非置換ヘテロアラルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は置換または非置換シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は置換または非置換アルケンオキシドである。他の実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＣＯシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は−ＣＯＯアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ５は−ＣＯアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＣＯアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＣＯアリールである。
Ａが
Figure 2014513677
であり、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であるさらに他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合する炭素原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環、例えば、置換または非置換モルホリニル、置換または非置換ピペラジニル、置換または非置換テトラヒドロイソキノリニル、または置換または非置換ピペリジニルを形成する。
他の実施形態では、Ａは
Figure 2014513677
である。これらの実施形態では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して置換または非置換アルキル、例えば、−ＣＨ３である。もう一つの方法として、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル環、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
Ａが
Figure 2014513677
であるこれらの実施形態では、Ｒ６は置換または非置換ヘテロアリール、例えば、置換または非置換オキサジアゾリル、置換または非置換ベンゾイミダゾリル、置換または非置換ベンゾオキサゾリル、または置換または非置換オキサゾリルである。
本明細書に用いるとおり、前記「アルキル」の用語は分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。例には、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどを含む。アルキル基は典型的には、１〜１０炭素原子、好ましくは１〜６または１〜３炭素原子を含み、置換または非置換とすることができる。
本明細書に用いるとおり、前記「アルケニル」の用語は、本明細書で説明されるとおり、「アルキル」に必要な数の炭素原子を含み、少なくとも１つ二重結合を含む「アルキル」基を指す。アルケニル基の代表的な例には、これに限定されるものではないが、エテニル、アリル、イソプロペニル、および２−メチル−１−プロペニルを含む。
本明細書に用いるとおり、前記「アルキレン」の用語はニ価アルキルラジカルを指す。例には、これに限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレンなどを含む。
本明細書に用いるとおり、「アルコキシ」の用語は−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義されるとおりである。
本明細書に用いるとおり、前記「アルコキシカルボニル」の用語は、アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。
本明細書に用いるとおり、前記「アルキニル」の用語は、本明細書で説明されるとおり、「アルキル」に必要な数の炭素原子を含み、少なくとも１つ三重結合を含む「アルキル」基を指す。アルキニル基の代表的な例には、これに限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、および１−および２−ブチニルを含む。
本明細書に用いるとおり、前記「アリール」の用語は、フェニルまたはナフチル基を指す。
本明細書に用いるとおり、前記「アラルキル」の用語は、本明細書に用いるとおり、アルキレン構造に直接結合したアリール基を指す。前記アルキレン構造は１〜１０炭素原子、好ましくは１〜６炭素原子、より好ましくは１または２炭素原子を有することができる。さらに、前記アラルキル基のアルキレン構造は非置換または置換とすることができる。置換アルキレンの実施形態では、前記置換基を本明細書に定義するいずれかの置換基とすることができ、好ましくは、
−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキレン−ＯＨ、またはアルキルである。
本明細書に用いるとおり、前記「アルキレンオキシド」の用語はアルキレン基を指し、前記アルキレン基の１つ以上のメチレン単位が酸素原子で置換されている。
本明細書に用いるとおり、前記「カルバモイル」はＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
本明細書に用いるとおり、前記「シクロアルキル」は単環式または二環式炭素環を指す。例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。シクロアルキル基は典型的には３〜１２炭素原子、好ましくは３〜６炭素原子を含む。
本明細書に用いるとおり、前記「シクロアルカルキル」の用語は、本明細書に用いるとおり、アルキレン構造に直接結合したシクロアルキル基を指す。前記アルキレン構造は１〜１０炭素原子、好ましくは１〜６炭素原子、より好ましくは１または２炭素原子を有することができる。さらに、前記シクロアルカルキル基のアルキレン構造は非置換または置換とすることができる。置換アルキレンの実施形態では、前記置換基を本明細書に定義するいずれかの置換基とすることができ、好ましくは、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはアルキルである。
本明細書に用いるとおり、前記「ヘテロシクロアルキル」の用語は、１〜５個のＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む単環式または二環式炭素環を指す。例には、これに限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，２−ピラゾリンジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、ピペラジニルなどを含む。当業者の１人は、ヘテロシクロアルキル環は、炭素原子、または可能であれば窒素ヘテロ原子により結合できることは理解するだろう。「ヘテロシクロアルキル」の用語には、−ＮＨ−ＣＯ−基を含む単環式または二環式炭素環、例えば、ピロリジニル−２−オン、ピペリジニル−２−オン、およびアゼパニル−２−オンも含む。
縮合環は「ヘテロシクロアルキル」の定義に含まれ、例えば、アリールまたはヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環に縮合した環系などである。例には、インドリン、イソインドリン、コルマン、およびイソコルマンが含まれる。
本明細書に用いるとおり、前記「ヘテロシクロアルカルキル」の用語は、本明細書に用いるとおり、アルキレン構造に直接結合したヘテロシクロアルキル基を指す。前記アルキレン構造は１〜１０炭素原子、好ましくは１〜６炭素原子、より好ましくは１または２炭素原子を有することができる。さらに、前記ヘテロシクロアルカルキル基のアルキレン構造は非置換または置換とすることができる。置換アルキレンの実施形態では、前記置換基を本明細書に定義するいずれかの置換基とすることができ、好ましくは、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはアルキルである。
本明細書に用いるとおり、前記「ヘテロアリール」の用語は、５〜１０員環の炭素原子を含む芳香族基を指し、１若しくはそれ以上の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｓ−などの少なくとも１つのヘテロ原子で置換されている。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルを含む。
本明細書に用いるとおり、前記「ヘテロアラルキル」の用語は、本明細書に用いるとおり、アルキレン構造に直接結合したヘテロアリール基を指す。前記アルキレン構造は１〜１０炭素原子、好ましくは１〜６炭素原子、より好ましくは１または２炭素原子を有することができる。さらに、前記アラルキル基のアルキレン構造は非置換または置換とすることができる。置換アルキレンの実施形態では、前記置換基を本明細書に定義するいずれかの置換基とすることができ、好ましくは、
−ＯＨ、−ＮＨ２、またはアルキルである。
本明細書に用いるとおり、「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
本明細書に用いるとおり、前記「置換」または「置換基」の用語は、１、２、または３官能基による１、２、または３個の水素の置換を指す。これらの官能基には、これに限定されるものではないが、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロアルキル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキレン−ＯＨ、アルキレンオキシド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨアルキル、および−ＳＯ２−ＮＨアリールを含む。
本発明の化合物は、「治療有効量」で患者に投与される。本明細書に用いるとおり、「治療有効量」は、請求された疾患または疾病の発生を予防、治療、または抑制するために効果的な、本発明の化合物の量を指す。前記治療有効量は、前記患者の年齢および体重、また治療する疾患または疾病を含むいくつかの要因によって決まる。そのような決定は、当該分野の技術の範囲内である。
本明細書に用いるとおり、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、生理的に適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に許容される担体の例には、水、食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、糖、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトール、および塩化ナトリウムの１若しくはそれ以上を含む。薬学的に許容される担体には、さらに、湿潤剤または乳化剤などの補助物質、保存剤、および緩衝剤を含む。
本明細書に用いるとおり、「医薬組成物」は医学的または獣医学的使用において投与に適した組成を指す。そのような化合物には、好ましくは、１若しくはそれ以上の担体および／または希釈剤と併用される本発明の化合物を含む。
本明細書に用いるとおり、「投与する」は本発明の化合物を前記患者に送達することのできる、当該分野内のすべての方法を指す。好ましい投与方法には、局所投与、つまり、本発明の化合物を直接、前記化合物の作用が望ましい部位に投与する方法、および全身投与を含む。投与方法の例には、これに限定されるものではないが、経口、腸内、舌下、唇下、皮下、経鼻、静脈内、動脈内、筋肉内、および腹腔内投与を含む。好ましい方法には、スプレーまたは洗浄液により、治療部位、例えば腹膜腔に本発明の化合物を局所投与する方法も含む。
本発明には式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される式Ｉの化合物の酸付加塩には、これに限定されるものではないが、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸などの無機酸に由来する塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、および脂肪酸および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩を含む。したがって、そのような塩には、これに限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を含む。アルギニン、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸塩も検討されている。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，" Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７；６６：１−１９を参照。
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離塩基型を十分な量の望みの酸と接触させ、塩を生成することにより調製することができる。前記遊離塩基型は、従来の方法で前記塩型を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより生成することができる。前記遊離塩基型は、極性溶媒の溶解性など特定の物理的性質がそれぞれの塩型とやや異なるが、それ以外、前記塩は本発明の目的で、全体的にそれぞれの遊離塩基と同等である。
薬学的に許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物などの金属またはアミン、または有機アミンから生成される。カチオンとして使用される金属の例は、これに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムが含まれる。適切なアミンの例には、これに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインを含む。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ．， １９７７を参照。
酸性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離酸型を十分な量の望みの塩基と接触させ、塩を生成することにより調製することができる。前記遊離酸型は、従来の方法で前記塩を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより生成することができる。前記遊離酸型は、極性溶媒の溶解性など特定の物理的性質がそれぞれの塩型とやや異なるが、それ以外、前記塩は本発明の目的で、全体的にそれぞれの遊離酸と同等である。
本発明の化合物の一部は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体などの立体異性体として存在することができる。幾何異性体には、アルケニル基を有する本発明の化合物を含み、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ：反対）またはｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ：一緒）配置として存在することができ、この場合、そのすべての幾何異性体、ｅｎｔｇｅｇｅｎおよびｚｕｓａｍｍｅｎ、シスおよびトランス、およびその混合物が本発明の範囲内である。本発明の化合物の一部はシクロアルキル基を有し、これは１若しくはそれ以上の炭素原子で置換することができ、この場合、そのすべての幾何異性体、シスおよびトランス、およびその混合物が本発明の範囲内である。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体、その混合物を含むすべての型が本発明の化合物で検討される。
本発明に使用される化合物は、非溶媒和型、および水和型を含む溶媒和型として存在することができる。一般に、水和型を含む前記溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に説明する方法を利用し、また、有機化学または当業者に理解されるその変形形態の分野の当業者に周知の方法を利用し、合成することができる。好ましい方法には、これに限定されるものではないが、以下に説明する方法を含む。他に記載されていない限り、出発および中間化合物は市販されているか、有機合成の当業者に周知の標準的方法で容易に合成される。
本発明の化合物は、本セクションに説明する反応および技術を利用して調製することができる。前記反応は前記試薬に適した溶媒中で行い、利用される物質は実行される変換に適している。また、以下の合成方法の説明では、溶媒の選択、反応の大気、反応温度、実験期間、および検査手順を含む、すべての提案された反応条件は、有機合成の当業者が容易に認識する反応の規準を調節するように選択される。
本明細書に説明される実施例および実施形態は、説明の目的のみで示されており、これを考慮した様々な変更形態または変更が当業者に提案され、本適用の精神および範囲、および添付の請求項の範囲に含まれることは理解される。特定の化学的変換は次のスキームに示され、当業者は様々な異なる試薬を示された試薬の代わりに使用することができることを理解する。一般にそのような試薬の代わりに使用できる試薬は、これに限定されるものではないが、"Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ" Ｌｅｏ Ａ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎ Ｌｔｄ （１９９５）または"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ" Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ． Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨおよび"Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｍｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ" Ｋｕｒｔｉ ａｎｄ Ｃｚａｋｏ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００５とその参考文献などの文章に見ることができる。
Figure 2014513677
例えば、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が例えばアルキルである式Ｉａの化合物は、スキーム１に示したとおり調製することができる。最初の段階では、３−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼンなどのアリールハライドに、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの非プロトン性溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキル−またはアリールリチウム試薬を処理する。新たに形成された有機金属種に二酸化硫黄をクエンチし、スルフィン酸を与え、これはリチウム塩としてろ過することで単離される。代わりに、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル塩化物などのフェニルスルホニル塩化物に水中で亜硫酸ナトリウムを処理し、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルフィン酸ナトリウム塩を調製する。前記スルフィン酸リチウムまたはナトリウム塩に置換１，２−ジハロエタン試薬を処理し（つまり、Ｘはハロ）、式Ｉａのアリールスルホニルエチレン化合物を提供する。
Figure 2014513677
同様に、Ｒ１およびＲ２が例えばアルキルである式Ｉｂの化合物をスキーム２に示すとおり調製することもできる。例えば、２−（４−ブロモフェニル）イソ酪酸または２−（３−ブロモフェニル）イソ酪酸にフェニルリチウム、次にｎ−ブチルリチウムを処理し、二酸化硫黄をクエンチして二リチウム塩を与える。前記二リチウム塩に、水：メタノール：酢酸混合物中、２−クロロアクリロニトリルを処理する。前記スルフィン酸を２−クロロアクリロニトリルに加え終わったら、水処理に続き、トリエチルアミンなどのアミン塩基を処理すると、塩化物が除去され、式Ｉｂのスルホニルアクリロニトリルが形成する。
Figure 2014513677
スキーム３に示されるとおり、例えば、Ｒ１およびＲ２がメチルである、一般式Ｉｃのアミドの調製では、スキーム２のように調製した２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸または２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、アミドカップリング試薬存在下、第１級または第２級アミンと反応させることができ、式中、Ｒ４およびＲ５は本明細書に定義するとおりであり、またはその合成前駆体である。適切なアミドカップリング試薬の例には、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ホスホニウム塩（例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩またはヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム）、プロピルホスホン酸無水物などを含む。アミド結合形成後、前記化合物はシリカゲルによる精製または逆相ＨＰＬＣにより容易に単離される。
Figure 2014513677
一般式Ｉｄの複素環誘導体の形成はスキーム４に示されている。Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義するとおりである。Ｒは本明細書に定義される置換基である。例えば、Ｒ１およびＲ２がメチルである当該分野で既知の手順と同様（Ｐｉａｔｎｉｔｓｋｉ Ｃｈｅｃｋｌｅｒ， Ｅ． Ｌ．； Ｅｌｏｋｄａｈ， Ｈ． Ｍ．； Ｂｕｔｅｒａ， Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２００８， ４９， ６７０９．）、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカップリング剤存在下、２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸または２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオンとチオセミカルバジドを反応させると、一般式Ｉｄの２−置換アミノ−１，３，４−オキサジアゾールが得られる。
Figure 2014513677
ＪがＯまたはＮＲ４であり、Ｒ４は本明細書に定義するとおりであり、Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義するとおりであり、Ｒは本明細書に定義する１若しくはそれ以上の置換基である、一般式Ｉｅのベンズイミダゾールまたはベンゾオキサゾール化合物の生成については、スキーム５に示されている。前記生成はスキーム３に説明したアミドカップリングで始まり、続いて酢酸存在下、２−ヒドロキシ−または２−アミノ−フェニルアミドを加熱すると、一般式Ｉｅのベンゾオキサゾールまたはベンズイミダゾール化合物が得られる。
Figure 2014513677
スキーム６では、Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義するとおりであり、Ｒは本明細書に定義する置換基である、一般式Ｉｆのオキサゾール誘導体の調製について説明している。プロパルギル酸アミンをカルボン酸とカップリングさせ、スキーム３に示したアミドカップリングにより、一般式Ｉｆのプロパルギル酸アミドが得られる。当該分野で既知の方法（Ｈａｓｈｍｉ， Ａ． Ｓ． Ｋ．； Ｗｅｙｒａｕｃｈ， Ｊ． Ｐ．； Ｆｒｅｙ， Ｗ．； Ｂａｔｓ， Ｊ． Ｗ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００４， ６， ４３９１．）によりアセトニトリル中、プロパルギル酸アミドと触媒塩化金（ＩＩＩ）を処理すると、一般式Ｉｇのシクロ異性化生成物が得られる。
Figure 2014513677
Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義されるとおりであり、Ｒは本明細書に定義される置換基である一般式Ｉｊの化合物は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または他の適切なアミドカップリング試薬存在下、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、アシルヒドラジドとカップリングすることで、例えば、２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸または２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸から調製することができ、一般式Ｉｉのアシルヒドラジンが得られる。一般式Ｉｊの２−置換−１，３，４−オキサジアゾールは脱水によりアシルヒドラジドから調製することができ、この反応は、アセトニトリルまたはジオキサンなどの極性または非極性非プロトン性溶媒の存在下または非存在下、亜リン酸オキシクロリド、塩化チオニル、またはバージェス試薬などの試薬により達成することができる。
腹膜内への悪性癌細胞の侵入を防ぐことは、転移およびさらなる疾患の発症を予防するために重要である。
ＮＦ−ｋＢ（核因子κＢ）は、腺癌細胞の接着時に一過性であるが強く活性化される（Ｓｃａｉｆｅ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００２， ６２： ６８７０−７８）。懸濁した腺癌細胞に本発明の化合物を処理すると、接着時にアポトーシスが誘導される。マウスの腹膜癌症モデルでは、ヒト結腸および膵臓腺癌細胞のＩＰ注入前に４時間前処理を行い、その後、本発明の化合物（例えば、１ｍｇ／ｋｇ）を９日間にわたりさらに３回処理すると、腹膜腫瘍の侵入が有意に抑制された。本発明の化合物は、無胸腺マウスの結腸癌細胞の増殖（例えば、１０μＭ）および結腸癌異種移植片も阻害した。
本発明の化合物は、癌細胞中の複数のキナーゼを標的としている。本発明の化合物はＮＦ−ｋＢの内因性阻害因子であるＩｋＢのＩＫＫを介したリン酸化を阻害するが、その上、ＪＮＫとｐ３８／ＳＡＰＫを活性化する（Ｐｉｅｒｃｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９９）。現在、ヒト結腸および膵臓癌細胞では、ＪＮＫの活性化が本発明の化合物のアポトーシス活性化に重要であることが示されている。さらに、癌細胞を分解するため、ＪＮＫの活性化はＦＬＩＰ（ＦＬＩＣＥ阻害タンパク質）を標的とする。ＦＬＩＣＥ（カスパーゼ８）は癌では過剰発現されていることが多く、デスレセプター誘導アポトーシスの重要なメディエーターである。ＦＬＩＰの発現はＮＦ−ｋＢによって制御され、本発明の化合物で癌細胞を処理すると、ＪＮＫ依存的にＦＬＩＰの発現が急速に抑制される。結腸および膵臓癌細胞におけるＦＬＩＰ発現を阻害すると、本発明の化合物の効果が増強され、接着時に細胞アポトーシスが誘導されるが、結腸および膵臓癌細胞でＦＬＩＰが過剰発現すると本発明の化合物のアポトーシス作用に耐性が与えられる。したがって、本発明の化合物の癌細胞におけるアポトーシス活性には、ＮＦ−ｋＢとＪＮＫの二重の作用が必要であると判断された。
様々な細胞株に対する本発明の特定化合物の検査結果を、以下の表Ｉに示す。ＳＵ８６は膵臓癌細胞株である。ＨＴ２９は結腸癌細胞株である。ＢｘＰＣ３は膵臓細胞株である。Ａ２７８０は卵巣癌細胞株である。
Figure 2014513677
Figure 2014513677
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Figure 2014513677
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Figure 2014513677
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Figure 2014513677
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Figure 2014513677
Figure 2014513677
Figure 2014513677
Figure 2014513677
Figure 2014513677
Figure 2014513677
Figure 2014513677
実験項
すべての試薬および溶媒は市販されているものを入手し、受け取ったまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準とし、明記した溶媒中、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅにより４００ＭＨｚで取得した。分析用ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ３．５μｍの４．６×７５ｍｍカラムを使用し、０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルと水の混合液を使用し、１０〜１００％の勾配で５分間溶出して行った。ＬＣＭＳ結果は２つの機器のいずれかで取得した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣとＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍカラムをエレクトロスプレーイオン化を用いたＭｉｃｒｏｍａｓｓ−ＺＱ ２０００四重極質量分析計と一緒に使用した。もう一つの方法として、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣとＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ３．５μｍ ２．１×３０ｍｍカラムをエレクトロスプレーオン化を用いたＢｒｕｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ ３０００質量分析計と一緒に使用した。ＵＶ検出とＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μｍ Ｃ１８、２１．２×１００ｍｍカラムを利用したＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣまたはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＰｒｅｐＣ８ ５μｍ ＯＢＤ ３０×７５ｍｍカラムを使用し、エレクトロスプレーオン化を用いたＭｉｃｒｏｍａｓｓ−ＺＱ ２０００四重極質量分析計でＭＳを検出するＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣにより、予備ＨＰＬＣを行った。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｉｎｃ．）で自動カラムクロマトグラフィーを行った。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で取得し、補正していない。
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸
Figure 2014513677
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でフェニルリチウムのトルエン溶液（１．８Ｍ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、この混合液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、１１ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを加えてから２０分後、前記混合液に１５分間ＳＯ２流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。前記スルフィン酸塩残渣を水（１５ｍｌ）、酢酸（８ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を減圧留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調整後、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ、勾配）により精製すると、白色固体として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１．２ｇ、４３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７６．７，１５２．４，１４９．１，１３５．６，１２８．２，１２７．５，１１４．６，１１２．０，４６．４，２６．１
２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸
Figure 2014513677
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でフェニルリチウムのトルエン溶液（１．８Ｍ、３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、この混合液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、３３ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを加えてから２０分後、前記混合液に約１５分間ＳＯ２流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。前記スルフィン酸塩残渣を水（５０ｍｌ）、酢酸（２５ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を減圧留去し、前記残渣を５０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調整後、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ、勾配）により精製すると、白色固体として２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（４．１ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１．５３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７６．８，１４９．０，１４７．２，１３７．６，１３２．７，１３０．１，１２６．４，１２４．８，１１４．６，１１２．３，４６．１，２６．１
（Ｅ）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（５０．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１５６ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．１ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、（Ｅ）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル（１１ｍｇ、１７％）が得られた。ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．５７（ｂｒ ｓ，８Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０１６２ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソブチルアミドが得られた（１０ｍｇ、１２％）。ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−フェニル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（３００．０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０９７９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２．６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−フェニル−イソブチルアミド（１７１ｍｇ、４５％）が得られた。ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），１．６０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７３．７，１５３．２，１４９．２，１３９．０，１３５．５，１２８．４，１２８．２，１２７．６，１２３．５，１２０．４，１１４．６，１１２．０，４７．９，２６．５
Ｎ−ベンジル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（３００．０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．１１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２．６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。粗反応混合物をＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、白色粉末としてＮ−ベンジル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド（１７３ｍｇ、４４％）が得られた。ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７４．６，１５３．４，１４９．２，１３９．６，１３５．３，１２８．０，１２７．９，１２７．６，１２６．７，１２６．５，１１４．５，１１１．９，４６．６，４２．３，２６．３
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イル−メチルアミン（０．０２９０ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、ＴＦＡ塩として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソブチルアミドが得られた（２４ｍｇ、２４％）。ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．５７（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（０．０２５５ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−イソブチルアミドが得られた（１８ｍｇ、２０％）。ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．７４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
（Ｅ）−３−｛４−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０２９８ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、ＴＦＡ塩として（Ｅ）−３−｛４−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル（１７ｍｇ、１７％）が得られた。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１００．０ｍｇ、０．３５８０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．０３０７ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−イソブチルアミドが得られた（４５ｍｇ、３８％）。ＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｍ，２Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１００．０ｍｇ、０．３５８０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−エチルアミン（０．０２９０ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−イソブチルアミドが得られた（４０ｍｇ、３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，５６Ｈｚ），５．４６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１００．０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（３５．５ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８６．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．２ｍＬのアセトニトリル中に採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド（７９ｍｇ、６１％）が得られた（ｍｐ＝１９１〜１９３℃）。ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１００．０ｍｇ、０．３５８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（０．０３６２ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、白色粉末として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミドが得られた（４５ｍｇ、３５％）。ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１００．０ｍｇ、０．３５８０ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロベンジルアミン（０．０５０７ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、白色粉末としてＮ−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミドが得られた（６９ｍｇ、４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１００．０ｍｇ、０．３５８０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−メタンアミン（０．０４０５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン／酢酸エチルで有機物を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。前記粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した。合わせた分画を凍結乾燥すると、白色粉末として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−イソブチルアミドが得られた（６７ｍｇ、５０％）。ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン（３４．３ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．３ｍＬのアセトニトリル中に採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド（６６ｍｇ、６４％）が得られた。ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７〜７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４〜７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１６〜５．０６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン（３４．２ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．３ｍＬのアセトニトリル中に採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド（６９ｍｇ、６７％）が得られた。ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３〜７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１６〜５．０６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンジルアミン（３０．５ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．２ｍＬのアセトニトリル中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド（３４ｍｇ、３４％）が得られた。ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．６３〜５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．６３（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−プロプ−２−イニル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１４５ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イニルアミン（５０．０ｕＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．００ｍＬ）と混合した。１時間後、前記混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯ中に採取し、精製すると（ＨＰＬＣ−ＭＳ、１５〜５５％ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ調整剤）、オフホワイトの泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−プロプ−２−イニル−イソブチルアミド（６６ｍｇ、４０％）が得られた。ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３５．８ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．２ｍＬのアセトニトリル中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色固体として（Ｅ）−３−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル（２３ｍｇ、２２％）が得られた（ｍｐ＝５４〜６０℃）。ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．００〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５〜６．８７（ｍ，５Ｈ），６．６５〜６．４１（ｍ，１Ｈ），４．９３〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２２〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３１〜３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．２３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、４−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミン（４６．５ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．２ｍＬのアセトニトリル中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、淡黄色固体として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−イソブチルアミドトリフルオロ酢酸塩（３３ｍｇ、２８％）が得られた（ｍｐ＝４７〜５３℃）。ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９２〜７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８０〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．５７（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．６４（ｓ，６Ｈ）
Ｎ−ベンジル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ベンゼンメタンアミン（３４．６ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．２ｍＬのアセトニトリル中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色泡状物質としてＮ−ベンジル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（３３ｍｇ、３２％）が得られた。ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、回転異性体の混合物）δ７．９２〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０〜７．０１（ｍ，６Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７２〜３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０２〜２．３１（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンアミン（３３．１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．２ｍＬのアセトニトリル中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色固体として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド（５３ｍｇ、５２％）が得られた（ｍｐ＝１２３〜１２６℃）。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−フェニルエチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、フェニルエチルアミン（３３．７ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．２ｍＬのアセトニトリル中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−フェニルエチル−イソブチルアミド（３９ｍｇ、３８％）が得られた。ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．０７〜７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．２０〜５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５３〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１５０．０ｍｇ、０．５３７０ｍｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（８０．３ｕＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を０．４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ろ過および精製した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド（１０８ｍｇ、５２．３％）が得られた。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５〜７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８６〜６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
４−アミノメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（５９．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．００ｍＬ）に入れ、マクロポーラス型炭酸樹脂（３．１６ｍｍｏｌ／ｇロード量、２５５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液を室温で３０分間攪拌した後、ろ過により前記樹脂を取り除いた。２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに前記溶液を加えた。前記反応液を４０℃で一晩攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに取り、溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の１０〜４５％勾配を利用したｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−イソブチルアミド（１７ｍｇ、１４％）が得られた。ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５〜７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．５２（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
４−メタンスルホニル−ベンジルアミン塩酸塩（５９．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．００ｍＬ）に入れ、マクロポーラス型炭酸樹脂（３．１６ｍｍｏｌ／ｇロード量、２５５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液を室温で３０分間攪拌した後、ろ過により前記マクロポーラス型炭酸樹脂を取り除いた。２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに前記溶液を加えた。前記反応液を４０℃で一晩攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに取り、溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の１０〜４５％勾配を利用したｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−イソブチルアミド（３３ｍｇ、２８％）が得られた。ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２６．６ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯ中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、黄色油状物質として（Ｅ）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリルが得られた（２５ｍｇ、２７％）。ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．２６〜２．６４（ｍ，３Ｈ），１．９３〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５６〜１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２５−０．９５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ，９５℃）δ１７２．３，１５３．９，１４９．６，１３５．７，１２８．６，１２６．４，１１４．３，１１１．５，４７．１，４５．１，２８．１，２４．９，２３．７
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６．０ｍＬ）に溶解した２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１５３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（８６．０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に加え、１時間攪拌した。前記混合物を減圧濃縮、ＤＭＳＯに溶解し、精製した（ＨＰＬＣ−ＭＳ、１５〜５５％ ＭｅＣＮ／水、ＴＦＡ調整剤）。前記生成物の分画を濃縮すると、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド（１４３ｍｇ、６５．５％）が得られた。ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５１（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
（Ｓ）−３−アミノ−アゼパン−２−オン塩酸塩（４４．２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．００ｍＬ）に入れ、マクロポーラス型炭酸樹脂（３．１６ｍｍｏｌ／ｇロード量、２５５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液を室温で３０分間攪拌した後、ろ過により前記樹脂を取り除いた。２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに前記溶液を加えた。前記反応液を４０℃で一晩攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに取り、溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の１０〜４５％勾配を利用したｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−イソブチルアミド（６０ｍｇ、５７％）が得られた。ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９０〜７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．４１〜４．３０（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０〜２．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４１〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５〜１．１０（ｍ，１Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−イソブチルアミド
Figure 2014513677
ａ）水酸化カリウム（０．６８２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をｐ−ニトロベンジルブロマイド（２．０４８ｇ、９．４８０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２０．０ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、前記混合物をバイアル中、１０５℃で加熱した。９０分後、前記混合物を室温に冷却した。前記混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、水（３×１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮すると油状物質が得られ、これはＩＳＣＯで精製した（２５ｇプリロード量／ＤＣＭ、８０ｇカラム、５〜４０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。純粋な分画を合わせ、濃縮すると、橙色油状物質として１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（１．２４５ｇ、６２．１８％）が得られた。
ｂ）１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（２００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をメタノール（９．５ｍＬ）に溶解し、５％ Ｐｔ／Ｃ、硫化物（０．５％）（３６．９ｍｇ、０．００９４７ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液を６０分間、５０ｐｓｉで水素添加し、セライトでろ過し、前記触媒を取り除いた。ろ液を減圧濃縮し、黄色油状物質として４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニルアミンが得られた。
ｃ）２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニルアミン（４８．７ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯ中に入れた。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、橙色油状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−イソブチルアミド（５７ｍｇ、４８％）が得られた。ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５３〜３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）
（２−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１．００Ｅ２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（６２．３ｕＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６８ｕＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．００ｍＬ）に入れ、ブロモトリス（ピロリジノ）ホホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１８４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液を室温で４５分間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯに取り、溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色泡状物質として（２−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ、６７％）が得られた。ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７７〜６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９３〜４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．２１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
（６−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2014513677
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサン塩酸塩（９０．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＤＣＭと４５０ｍｇのマクロポーラス型炭酸樹脂中に入れ（３ｍｍｏｌ／ｇ）、３０分間攪拌してから、ろ過し、前記樹脂を取り除いた。２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８．６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８７ｕＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬのＤＣＭ中に入れ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサン溶液を加えた。前記反応液は室温で２時間攪拌してから、減圧下濃縮した。残渣を１．５ｍＬのＤＭＳＯに採取し、溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、白色泡状物質として（６−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（１１９ｍｇ、７０％）。ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）；ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．６１〜５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１１〜３．００（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５３〜１．３４（ｍ，１３Ｈ），１．３４〜１．１６（ｍ，４Ｈ）
｛２−［２−（２−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１５０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、｛２−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５２ｕＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．５０ｍＬ）に入れ、ブロモトリス（ピロリジノ）ホホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２７５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応液は室温で４５分攪拌してから、減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯに採取し、溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、油状物質として｛２−［２−（２−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（２１４ｍｇ、７８％）。ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．８３〜５．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．４８（ｍ，８Ｈ），３．４８〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４〜３．２０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（８３．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（４５．２ｕＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で１時間攪拌させた。前記反応液を０．４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ろ過および精製した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、オフホワイトの泡状物質として２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド（７８ｍｇ、７３％）が得られた。ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．０〜１．３（ｍ，５Ｈ）
２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（８３．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（４４．４．ｕＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で１時間攪拌させた。前記反応液を０．４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ろ過および精製した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、淡桃色の凍結乾燥物として２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド（２９ｍｇ、２５％）が得られた。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）
２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（８３．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンジルアミン（４５．０ｕＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で１時間攪拌させた。前記反応液を０．４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ろ過および精製した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、ベージュ色の凍結乾燥物として２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド（６１ｍｇ、５３％）が得られた。ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５３（ｓ，６Ｈ）
Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（８３．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、４−アミノベンジルアミン（４４．８ｕＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９．０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で１時間攪拌させた。前記反応液を０．４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ろ過および精製した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、オフホワイトの凍結乾燥物としてＮ−（４−アミノ−ベンジル）−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド（６９ｍｇ、４７％）が得られた。ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５１（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（３０．６ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で２時間攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、白色の凍結乾燥物として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド（１７ｍｇ、１６％）が得られた。ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．００〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４〜６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．６２〜５．４９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６４（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルアミン（３０．６ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で２時間攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、白色の凍結乾燥物として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド（４０ｍｇ、３８％）が得られた。ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１２〜７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０５〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．６９〜５．５４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６０（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミン（３７．４ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で２時間攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、白色の凍結乾燥物として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（２４ｍｇ、２２％）が得られた。ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ、回転異性体の混合物）δ７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２〜７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０６〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．６８〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．００〜２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソブチルアミド
Figure 2014513677
ａ）ｍ−ニトロフェノール（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（６．０ｍＬ）に溶解した混合液に２−ブロモエチルメチルエーテル（０．８００ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、前記混合液を一晩バイアル中、５０℃にて加熱した後、室温に冷却した。前記混合液を水（６ｍＬ）で希釈し、２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３×１８ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮すると、橙色の油状物質として１−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ニトロ−ベンゼン（１．３２８ｇ、９３％）が得られた。
ｂ）１−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ニトロ−ベンゼン（１．３２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）（０．２１０ｇ、０．０９８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）、２時間振盪し、セライトでろ過、減圧濃縮すると、橙色油状物質として３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミン（１．０６４ｇ、９５％）が得られた。
ｃ）２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（８５．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミン（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１．０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。前記反応液を０．４ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ろ過および精製した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、白色の泡状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソブチルアミド（７２ｍｇ、５５％）が得られた。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，１．９，８．０Ｈｚ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，２．４，８．３Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）
（３−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（８５．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｔａｋｅｄａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９３， ４６， ４３４の調製法に従う）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で一晩攪拌させた。次に、前記混合液にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を処理した。一晩攪拌後、前記混合物をろ過し、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製すると、白色凍結乾燥物として（３−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−フェノキシ）−酢酸（６９ｍｇ、５３％）が得られた。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，２．５，８．０Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−ベンジルアミン（３４．７μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で２時間攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、白色の凍結乾燥物として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド（４０ｍｇ、３７％）が得られた。ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８４〜６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７〜６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６９〜６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．５７〜５．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ベンジルアミン（３４．７μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で２時間攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、白色の凍結乾燥物として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド（４８ｍｇ、４５％）が得られた。ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９４〜６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５〜６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．８９〜５．８０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７５．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（４０．６ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で２時間攪拌させた。前記反応液を減圧下濃縮し、残渣を１．６ｍＬのＤＭＳＯに採取した。溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製すると、白色の凍結乾燥物として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（２８ｍｇ、２５％）が得られた。ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，１００℃）δ８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８７〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２〜６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１０１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、および４−フェニル−３−チオセミカルバジド（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．００ｍＬ）中で混合し、一晩攪拌した。前記混合物を減圧濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ／水、ＴＦＡ調整剤）で精製した。凍結乾燥後、オフホワイトの凍結乾燥物として（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル（３５ｍｇ、１９％）を単離した。ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１．７７（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−｛４−［１−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１０５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および４−エチル−３−チオセミカルバジド（６０．０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中で混合し、一晩攪拌した。前記混合液を減圧濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ／水、ＴＦＡ調整剤）で精製した。凍結乾燥後、ベージュ色の凍結乾燥物として（Ｅ）−３−｛４−［１−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリルトリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ、１１％）を単離した。ＭＳ：３４７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（Ｅ）−３−｛４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１１２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、１，２−ベンゼンジアミン（５１．０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。１時間後、溶解しやすくするために塩化メチレン（１．０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、酢酸（０．６５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、アニリン−アミドが完全に環化するまで、前記混合液を７０℃に加熱した。前記混合液を減圧濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製すると、オフホワイトの凍結乾燥物として（Ｅ）−３−｛４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリルトリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ、２４％）が得られた。ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），１．８９（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
ａ）２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１２４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチル−フェノール（６１．０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中に混合し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて、バイアル中で２時間攪拌した後、前記混合物を減圧濃縮、ＤＭＳＯ中に取り、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製すると、油状物質として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソブチルアミドが得られた。
ｂ）２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に溶解し、１０５℃で３日間加熱した。前記混合物を減圧濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜８５％ ＭｅＣＮ：水、ＴＦＡ調整剤）で精製すると、オフホワイトの凍結乾燥物として（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル（１５ｍｇ、２８％）が得られた。ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−プロパ−２−イニル−イソブチルアミド（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および塩化金（ＩＩＩ）（５．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル−ｄ３（１．０ｍＬ）中で混合し、異性化率を１Ｈ−ＮＭＲでモニターした。異性化が終了したら（４日）、前記混合物をろ過、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製、凍結乾燥すると、油状物質が得られた。ＭｅＣＮから再度濃縮してもまだ油状であり、徐々に紫色に変化した。前記混合物をＭｅＣＮに再溶解し、マクロポーラス型炭酸樹脂（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１ｇ）を３０分間処理、ろ過すると、透明な溶液と紫色の固体が得られ、固体をろ取した。遊離塩基として凍結乾燥すると、オフホワイトのろう状物質として（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル（１６ｍｇ、３０％）が得られた。ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニル｝−ヒドラジド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１３１ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（７２．０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０ｍｇ、０．０５２ｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。４時間後、前記混合物をＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）で希釈し、ろ過、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜８５％ ＭｅＣＮ：水、ＴＦＡ調整剤）で精製すると、白色の凍結乾燥物としてシクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニル｝−ヒドラジド（１０８ｍｇ、５７％）が得られた。ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．１−１．４（ｍ，５Ｈ）
（Ｅ）−３−｛４−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニル｝−ヒドラジド（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解し、塩化ホスホリル（０．２００ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、前記混合液を８０℃で２時間加熱後、氷上で冷却してから、５ｇの氷を加えた。前記混合液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機物質を１：１の食塩水：飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、白色泡状物質として（Ｅ）−３−｛４−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル（３８ｍｇ、７６％）が得られた。ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），２．８４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１１．３Ｈｚ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．４０（ｍ，４Ｈ）
（Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリロニトリル
Figure 2014513677
３−ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモベンゼン（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを追加してから２０分後、１５分間、前記混合液に二酸化硫黄流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。スルフィン酸塩残渣を水（１５ｍｌ）、酢酸（８ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を減圧留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調節してから、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％のクエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ、勾配）で精製すると、白色固体として（Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリロニトリル（０．７６ｇ、３１％）が得られた。ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリルアミド
Figure 2014513677
ａ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモベンゼン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−８０℃に冷却し、フェニルリチウム（１．５Ｍ、２．５８ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、２．５８ｍｍｏｌ）を−８０℃で１滴ずつ加えた。３０分後、前記混合液に１時間二酸化硫黄を吹きつけてから、前記混合液を室温とした。前記反応混合液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗うと、白色固体として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィン酸リチウム塩（４５０ｍｇ、９４％）が得られた。
ｂ）４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィン酸リチウム塩（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と２，３−ジブロモ−プロピオンアミド（６７８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を１５時間８０℃に加熱した。次に、前記反応混合液を水で希釈、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、オフホワイトの固体として（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリルアミド（５０ｍｇ、８％）が得られた（ｍｐ＝１５１℃）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），６．９５〜６．９８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３〜７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（（Ｅ）−プロパ−１−エン）−１−スルホニル］−ベンゼン
Figure 2014513677
ａ）重炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および亜硫酸ナトリウム（２．１６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を水（９ｍｌ）に溶解した溶液を３時間８０℃に加熱した後、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル（２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、再び１時間８０℃に加熱した。前記混合物を室温に冷却し、２時間放置し、固体をろ取、高真空で乾燥すると、白色固体として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１．６１ｇ、８５％）が得られた。
ｂ）実施例５７ｂと同様、１，２−ジブロモプロパンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．７ｇ）からオフホワイトの固体として１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（（Ｅ）−プロパ−１−エン）−１−スルホニル］−ベンゼン（１３０ｍｇ、１７％）が得られた（ｍｐ＝８０℃）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．９１〜１．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，３Ｈ），６．３２〜６．３７（ｍ，１Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８〜７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホニル）−ベンゼン
Figure 2014513677
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエチルベンゼン（４．３１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を１５分間８０℃に加熱した。前記反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、オフホワイトの固体として１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホニル）−ベンゼン（１０４ｍｇ、３％）が得られた（ｍｐ＝９５℃）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ，９Ｈ），６．８４〜６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５４〜７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５〜７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５〜７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−フェニル−エテンスルホニル）−ベンゼン
Figure 2014513677
実施例５９に説明した反応混合液から、オフホワイトの固体として１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−フェニル−エテンスルホニル）−ベンゼン（１４７ｍｇ、４％）も単離した（ｍｐ＝９９℃）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．６２（ｍ，９Ｈ）
（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリル酸エチルエステル
Figure 2014513677
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルフィン酸リチウム塩（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を２０時間８０℃に加熱した。前記反応混合液を水で希釈、酢酸エチルで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、オフホワイトの固体として（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリル酸エチルエステル（１００ｍｇ、１５％）が得られた（ｍｐ＝８８〜９１℃）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９〜１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），４．２２〜４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９〜６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３〜７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−アクリロニトリル
Figure 2014513677
（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリロニトリル（１００．０ｍｇ、０．４０１１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．００ｍＬ）に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンチオール（６９ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（５７ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌し、ＩＳＣＯローディングカートリッジに入れた（５ｇ、移動にはＤＣＭを用いた）。クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２ｇ、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、無色透明の油状物質として（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−アクリロニトリル（８４ｍｇ、９７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３〜７．５（ｍ，５Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５３．７，１５２．７，１３３．５，１２７．２，１２４．８，１１７．３，９２．６，３４．９，３１．２
［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−酢酸
Figure 2014513677
２−（４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（２．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でフェニルリチウムのトルエン溶液（１．８Ｍ、７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、この混合液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのトルエン溶液）（５．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを追加してから２０分後、１５分間、前記混合液に二酸化硫黄流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。スルフィン酸塩残渣を水（１５ｍｌ）、酢酸（８ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調節してから、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％のクエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配）で精製すると、白色固体として［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−酢酸（１．０３ｇ、３２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１３．１９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６９．３，１６１．４，１４９．８，１３９．０，１２８．６，１２８．５，１２６．４，１１４．７，１１３．３，１１０．７，６４．９，３４．９，２９．０
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2014513677
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でフェニルリチウムのトルエン溶液（１．８Ｍ、２．７７ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、この混合液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのトルエン溶液）（２．２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを追加してから２０分後、１０分間、前記混合液に二酸化硫黄流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。スルフィン酸塩残渣を水（１０ｍｌ）、酢酸（５ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（０．５４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調節してから、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％のクエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配）で精製すると、白色固体として１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（１１２ｍｇ、１０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）−；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド
Figure 2014513677
［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−酢酸（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキシルアミン（２５ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７０ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した後、ろ過し、バイアルをＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）で洗い、ろ液をＨＰＬＣ−ＭＳ（２５−９５％ ＭｅＣＮ：水、いずれも０．１％ ＴＦＡを含む）で精製すると、オフホワイトの凍結乾燥物として２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド（２７ｍｇ、３８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，７．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１〜１．３（ｍ，５Ｈ）
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド
Figure 2014513677
［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−酢酸（１０４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−ベンジルアミン（４５ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌後、ＩＳＣＯプリロードカートリッジ（５ｇ）に加え、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ １２ｇ、０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）を行った。アセトニトリルは、一部、生成物およびＨＯＢｔの一部とともに溶出した。生成物を含む分画を濃縮し、ＭｅＣＮおよびＤＣＭ（それぞれ３ｍＬ）で希釈し、マクロポーラス型炭酸樹脂で処理した。ろ過および濃縮後、残渣をＭｅＣＮに溶解し、水で希釈、凍結乾燥すると、オフホワイトの凍結乾燥物として２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（６４ｍｇ、４６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
Figure 2014513677
［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−酢酸（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（３５ｕＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した後、ろ過し、バイアルをＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）で洗い、ろ液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２５〜９５％ ＭｅＣＮ：水、いずれも０．１％ ＴＦＡを含む）で精製すると、白色凍結乾燥物として２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（４１ｍｇ、３８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
（Ｅ）−３−｛３−［１−メチル−１−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル・トリフルオロ酢酸
Figure 2014513677
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（７８．５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチル−フェノール（３８．５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）中で混合し、バイアルで６時間攪拌した後、酢酸（３．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加え、密閉したバイアル中、前記混合物を９０℃で４日間加熱した。前記混合物を減圧濃縮、ＤＭＳＯに溶解し、分取用ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ：水、いずれも０．１％ ＴＦＡを含む）で精製すると、淡紫白色の凍結乾燥物として（Ｅ）−３−｛３−［１−メチル−１−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル・トリフルオロ酢酸（１５ｍｇ、１１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７０．３，１４８．９，１４８．６，１４７．２，１４０．６，１３７．９，１３３．９，１３２．８，１３０．４，１２６．８，１２６．１，１２４．７，１１９．６，１１４．６，１１２．４，１１０．２，４１．６，２７．３，２０．９
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
Figure 2014513677
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ベンジルアミン（２４．２ｕＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で６０分攪拌させた。前記反応液を０．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈、ろ過、溶出溶媒として０．１％ ＴＦＡを含むＡｃＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色泡状物質として１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（４９ｍｇ、６９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２，７．０Ｈｚ），１．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２，７．０Ｈｚ）．ＬＣＭＳ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルアミド
Figure 2014513677
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（１８ｕＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中で混合し、反応混合液を室温で６０分攪拌させた。前記反応液を０．３ｍＬのＤＭＳＯで希釈、ろ過、溶出溶媒としていずれも０．１％ ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の２５〜７５％勾配を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより精製し、白色泡状物質として１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルアミド（２６ｍｇ、５４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４，７．０Ｈｚ），１．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４，７．０Ｈｚ），１．０２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（２５６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチル−フェニル（０．１３３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２４ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で４８時間攪拌させた。前記反応液を約１ｍＬに濃縮した後、ＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ：水、いずれも０．１％ ＴＦＡを含む）で精製した。ベージュ色の凍結乾燥物として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（７８ｍｇ、２２％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−キノリン−６−スルホニル）−アクリロニトリル
Figure 2014513677
ａ）水酸化カリウム（０．３２２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）および水（１．３ｍＬ）を室温で２−アミノ−５−ブロモ−ベンズアルデヒド（０．９３３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）と３，３−ジメチル−２−ブタノン（０．７００ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。５分後、前記混合液を３時間加熱還流した。前記混合液を水（４０ｍＬ）で希釈してから、ＤＣＭ（４０ｍＬ、２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機物質を食塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣を精製すると（２４ｇローディングカートリッジにＤＣＭをロードしてからＩＳＣＯ ４０ｇ、０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）、少量結晶が生成した黄色油状物質として６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−キノリン（０．９７ｇ、６４％）が得られた。
ｂ）６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液）（２ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを加えてから２０分後、前記混合液に１５分間二酸化硫黄流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。前記スルフィン酸塩残渣を水（１０ｍｌ）、酢酸（５ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（０．５４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調整後、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配）により精製すると、白色固体として（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−キノリン−６−スルホニル）−アクリロニトリル（０．６８ｇ、５９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（０．２５４ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、３−フェニル−プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（０．２７２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）中に混合した。１時間後、アミドへの変換が微量しかなかったため、４−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、前記混合物を約１ｍＬに減圧濃縮し、ＤＭＳＯを加え（１ｍＬ）、混合物をろ過した。分取用ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ：水、いずれも０．１％ ＴＦＡを含む）によりろ液を精製すると、一部を減圧留去し、凍結乾燥した後、２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−イソブチルアミド（１６５ｍｇ、４６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．５１（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル
Figure 2014513677
ａ）２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（０．２６２ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、ベンズヒドラジド（０．１６０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で４時間攪拌させた。前記混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。安息香酸Ｎ’−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニル｝−ヒドラジドを精製せずに次の工程に使用した。
ｂ）安息香酸Ｎ’−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニル｝−ヒドラジド（３２４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）に溶解し、塩化ホスホリル（０．５００ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、前記混合物を２時間９０℃で加熱してから、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。前記混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯカートリッジ（５ｇ）に入れ、精製すると（ＩＳＣＯ ２４ｇ、０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）、生成物を含む分画を濃縮後、泡状物質が得られた。この泡状物質をＭｅＣＮおよび水に溶解した後、凍結乾燥すると、白色固体として（Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリルが得られた（２２３ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５〜７．６５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），１．８６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７０．５，１６４．５，１５１．６，１４９．０，１３６．２，１３２．０，１２９．４，１２８．６，１２７．５，１２６．６，１２３．３，１１４．５，１１２．３，４０．２，２７．１
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（０．３３６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノフェノール（０．２３４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２９８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１．１ｍＬ）に溶解し、反応混合液を室温で２０時間攪拌させた。前記混合液を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ溶液としてＩＳＣＯローディングカートリッジ（２４ｇ）に入れ、シリカゲル（ＩＳＣＯ ４０ｇ、５〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、オフホワイトの固体として２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−イソブチルアミド（２１３ｍｇ、４８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．８８〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ），１．６２（ｓ，６Ｈ）
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸
Figure 2014513677
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でフェニルリチウムのトルエン溶液（１．８Ｍ、１３．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、この混合液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、１０．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを加えてから２０分後、前記混合液に１５分間二酸化硫黄流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。前記スルフィン酸塩残渣を水（３０ｍｌ）、酢酸（１６ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（２．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調整後、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配）により精製すると、白色固体として１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸（１．５２ｇ、２６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７５．５，１５１．４，１４９．１，１３５．５，１２８．２，１２７．８，１１４．６，１１２．０，５２．０，３１．８，１６．１
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸フェニルアミド
Figure 2014513677
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびアニリン（２１ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、バイアル中、室温で１時間攪拌した。前記混合液をＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）で希釈、ろ過、およびＨＰＬＣ−ＭＳで精製すると、１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸フェニルアミド（３４ｍｇ、４７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．９０（Ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７２．６，１５１．６，１４９．１，１３９．０，１３５．５，１２８．５，１２８．３，１２７．６，１２３．５，１１９．９，１１４．６，１１２．０，５４．１，３２．２，１５．７
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
Figure 2014513677
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびｐ−クロロベンジルアミン（３１ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、バイアル中、室温で４時間攪拌した。前記混合液を減圧濃縮、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）で希釈、ろ過、およびＨＰＬＣ−ＭＳで精製すると、１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド（４４ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７８（Ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７３．８，１５２．２，１４９．２，１３８．７，１３５．４，１３１．１，１２８．５，１２８．１３，１２８．０８，１２７．５，１１４．６，１１２．０，５３．３，４１．７，３２．１，１６．０
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸シクロヘキシルアミド
Figure 2014513677
１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキシルアミン（２６ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、バイアル中、室温で攪拌した。５時間後、前記混合液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮した。残渣を精製すると、１−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸シクロヘキシルアミド（３２ｍｇ、４３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７４（Ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，５Ｈ），１．０〜１．２（ｍ，５Ｈ）
（Ｅ）−３−［４−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−イソブチルアミド（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（０．５０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をバイアル中、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解して、９０℃で２４時間加熱した。前記混合液を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）で分離した。分離後、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、および減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯカートリッジに入れた後（５ｇ）、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇ、０〜４０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、白色固体として（Ｅ）−３−［４−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル（収率５５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１．８６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７０．２，１５２．３，１５０．４，１４９．０，１４０．４，１３６．０，１２８．５，１２７．６，１２５．２，１２４．５，１１９．８，１１４．６，１１２．２，１１０．９，４１．９，２７．３
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド
Figure 2014513677
［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−酢酸（１８６ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５．５ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−４−メチル−フェノール（０．１４２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）中で混合し、バイアル中、３時間攪拌した。次に、前記混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に加え、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗った。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈、４ｍＬのシリカゲル（ヘキサン床）でろ過し、６０ｍＬの１：１酢酸エチル：ヘキサンで洗った。ろ液を減圧濃縮、ＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯカートリッジ（５ｇ）に入れ、精製すると（ＩＳＣＯ ２４ｇ、０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）、２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド（０．１９５ｇ、７９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６５．２，１６１．３，１４９．７，１４４．５，１３９．０，１２８．８，１２８．７，１２７．６，１２６．５，１２５．５，１２４．７，１２１．１，１１４．７，１１４．７，１１３．７，１１０．８，６７．５，３４．９，２９．２，２０．５
Ｎ−ブタ−３−イニル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド
Figure 2014513677
２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（０．２５４ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（０．１７１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）中に混合した。４５分後、前記混合液を約１ｍＬに減圧濃縮し、ＤＭＳＯを加え（１ｍＬ）、混合液をろ過した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）によりろ液を精製すると、Ｎ−ブタ−３−イニル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド（４８ｍｇ、１６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．２８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７，７．１Ｈｚ），１．４７（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル
Figure 2014513677
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド（０．１７８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）に入れ、メタンスルホン酸（１．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で８時間加熱した。前記混合液を室温に冷却し、４８時間攪拌してから、さらにメタンスルホン酸（１ｍＬ）を加え、９０℃で３時間加熱した。前記混合液を冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機物質を食塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯカートリッジに入れ（５ｇ）、精製すると（ＩＳＣＯ ４０ｇ、０〜４０％酢酸エチル：ヘキサン）、（Ｅ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル（８６ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），５．６７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
Figure 2014513677
１−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でフェニルリチウムのトルエン溶液（１．８Ｍ、７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、この混合液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、５．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを加えてから２０分後、前記混合液に１５分間二酸化硫黄流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。前記スルフィン酸塩残渣を水（１５ｍｌ）、酢酸（８ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調整後、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配）により精製すると、白色固体として４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（０．８７ｇ、２７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１７４．３，１５０．２，１４９．０，１３６．１，１２８．４，１２７．６，１１４．６，１１２．２，６４．６，４８．５，３３．７
４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
Figure 2014513677
４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（３３ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）中で混合し、室温で攪拌した。４時間後、前記混合物を減圧濃縮、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）で精製すると、４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（３９ｍｇ、５１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，８．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）
４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸フェニルアミド
Figure 2014513677
４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アニリン（２９ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．００ｍＬ）中で混合し、室温で攪拌した。２４時間後、前記混合物を減圧濃縮、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）で精製すると、４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸フェニルアミド（２３ｍｇ、２８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）
４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
Figure 2014513677
４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロベンジルアミン（４５ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で攪拌した。２時間後、前記混合物を減圧濃縮、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（２５〜７５％ ＭｅＣＮ：水、０．１％ ＴＦＡ）で精製すると、４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド（３２ｍｇ、３２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）
２−［５−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド
Figure 2014513677
ａ）２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに入れた懸濁液に、室温、窒素雰囲気下、ＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．８６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、続いてプロピルホスホン酸無水物（５０％のＤＭＦ溶液）（８．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。前記混合液を減圧濃縮、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）に溶解、分離し、有機層を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン、勾配）により精製すると、白色固体として２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド（０．８３ｇ、５１％）が得られた。
ｂ）２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−８０℃（エーテル／ドライアイス）でフェニルリチウムのトルエン溶液（１．８Ｍ、２．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、この混合液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、１．７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。濁った懸濁液が徐々に生成した。ＢｕＬｉを加えてから２０分後、前記混合液に１０分間二酸化硫黄流を吹き付けた。次に、前記反応混合液を室温まで加温し、溶媒を減圧留去した。前記スルフィン酸塩残渣を水（１０ｍｌ）、酢酸（５ｍｌ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解後、２−クロロアクリロニトリル（０．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。有機溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌの水で希釈した。前記溶液を飽和Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でｐＨ５〜６に調整後、ジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ろ液をトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で１時間攪拌した。前記溶液を１０％クエン酸水溶液および食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。最終生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配）により精製すると、白色固体として２−［５−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド（１８２ｍｇ、１５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，２．４Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，８．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．０〜１．２（ｍ，５Ｈ）
細胞培養およびトランスフェクション。ＢｘＰｃ−３およびＳｕ．８６．８６膵臓、ＨＴ−２９結腸、およびＡ２７８０卵巣癌細胞株をＡＴＣＣより購入し、１０％ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを加えたＤＭＥＭで培養した。すべての細胞を加湿したインキュベーターにおいて、５％ ＣＯ２雰囲気下、３７℃で培養した。前記癌細胞株を構成的ルシフェラーゼレポーターであるｐＬｕｃ−ｐｕｒｏを含むレトロウイルスで形質導入し、Ｇ４１８含有培地で選択した。ベクターｐｃＤＮＡ３の全長ヒトｃ−ＦＬＩＰ構成物の一時的トランスフェクションは、すでに報告されているとおり行った。Ｓｃａｉｆｅ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００２， ６２： ６８７０−７８
細胞の生存および接着アッセイ。膵癌細胞の培養（ＢｘＰｃ−３およびＳｕ．８６．８６）、蛍ルシフェラーゼ構成物を安定的に形質移入した結腸癌（ＨＴ−２９）および卵巣癌（Ａ２７８０）細胞をトリプシン−ＰＢＳで一時的に懸濁した。９６ウェルプレートでヒト中皮細胞の融合性単層に１０５個の細胞を被せ、この時同時に、様々な濃度の本発明の化合物またはＤＭＳＯを５時間加えた。非接着細胞を前記ウェルから、１００μ／ウェルのブロッキングバッファー（１％ ＢＳＡのＰＢＳ溶液）で２回、さらに氷冷したＰＢＳで２回、慎重に洗い流した。接着細胞および生存細胞は、以下のとおり照度計により、ルシフェラーゼ活性から検出した。前記細胞を０．１％トリトンＸ−１００、２５ｍＭ Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（７．８）、ＭｇＳＯ４、４ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴに溶解させた。総タンパク質濃度を溶解用緩衝液で正常化した。９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェルあたり、５０μｌの細胞可溶化液を加えた。１ウェルあたり５０μｌのルシフェリン基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた後、照度計により光出力を決定した。１０μＭでの本発明の化合物の結果を表Ｉに示す。
無胸腺マウスの癌研究。動物研究は、ユタ大学およびハワイ大学の動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の承認を受け、これに従って実施された。５週齢の無胸腺雌ｎｕ／ｎｕマウスを、本発明の化合物（５ｍｇ／ｋｇ）または等量の溶媒（ＤＭＳＯ）いずれかの腹腔内（ＩＰ）投与に無作為に割り付け、４時間後に１０６個の懸濁したＳｕ．８６．８６、ＢｘＰｃ−３、またはＨＴ−２９細胞、またはＦＬＩＰ−ｈｉｇｈ（ＣＤ１３３＋）をＩＰ注射した。前記マウスには、８〜９日間、３日ごとにＤＭＳＯまたは本発明の化合物（５ｍｇ／ｋｇ）のＩＰ投与を続けた。前記マウスを麻酔し、ルシフェラーゼ発現癌細胞の基質を提供するため、１０μｌ／ｇｍの蛍Ｄ−ルシフェリン（１５ｍｇ／ｍｌ原液）（Ｘｅｎｏｇｅｎ）、２００μｌ（原液＝１００ｍｇ／ｍｌ）の塩酸ケタミン、および２０μｌのキシラジン（原液＝１００ｍｇ／ｍｌ）をｐＨ ７．４のＰＢＳに混合し、生物発光イメージング直前にＩＰ注射した。前記マウスは安楽死させ、外科的に腹腔を露出させた。移植した腹膜腫瘍はＸｅｎｏｇｅｎ生物発光イメージングシステムにより画像化した。各マウスに移植した腫瘍は、解剖用ズーム顕微鏡および組織病理学により確認した。
参考文献
Ｂｕｒｎｓ， Ｔ． Ｆ．， ａｎｄ Ｅｌ−Ｄｅｉｒｙ， Ｗ． Ｓ． （２００１）． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＴＲＡＩＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅａｔｈ （ＩＴＩＤｓ） ｉｎ ｔｈｅ ＴＲＡＩＬ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ＳＷ４８０ ｕｓｉｎｇ ａ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６， ３７８７９−３７８８６．
Ｄｅ Ｖｉｔａ， Ｖ． Ｔ．， Ｈｅｌｌｍａｎ， Ｓ．， ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｓ． Ａ． （２００１）． Ｃａｎｃｅｒ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ５ ｅｄｎ （Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ）．
Ｅｌｎｅｍｒ， Ａ．， Ｏｈｔａ， Ｔ．， Ｙａｃｈｉｅ， Ａ．， Ｋａｙａｈａｒａ， Ｍ．， Ｋｉｔａｇａｗａ， Ｈ．， Ｆｕｊｉｍｕｒａ， Ｔ．， Ｎｉｎｏｍｉｙａ， Ｉ．， Ｆｕｓｈｉｄａ， Ｓ．， Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ， Ｇ． Ｉ．， Ｓｈｉｍｉｚｕ， Ｋ．， ａｎｄ Ｍｉｗａ， Ｋ． （２００１）． Ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｄｉｓａｂｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｔ ｓｅｖｅｒａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｆａｓ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ １８， ３１１−３１６．
Ｆｕｊｉｗａｒａ， Ｋ． （２０００）． Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｗａｓｈｉｎｇ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｇａｎ Ｔｏ Ｋａｇａｋｕ Ｒｙｏｈｏ ２７ Ｓｕｐｐｌ ２， ３５４−３５８．
Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ， Ｐ． Ａ．， ａｎｄ Ｓｉｎｄｅｌａｒ， Ｗ． Ｆ． （１９９３）． Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ ２７， ８３１−８３４．
Ｋａｎｅｌｌｏｓ， Ｉ．， Ｄｅｍｅｔｒｉａｄｅｓ， Ｈ．， Ｚｉｎｔｚａｒａｓ， Ｅ．， Ｍａｎｄｒａｌｉ， Ａ．， Ｍａｎｔｚｏｒｏｓ， Ｉ．， ａｎｄ Ｂｅｔｓｉｓ， Ｄ． （２００３）． Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ． Ｄｉｓ Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ ４６， ５３５−５３９．
Ｎａｋａｔｓｕｋａ， Ａ．， Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ｋ．， Ｓｈｉｍｉｚｕ， Ｓ．， Ｙｏｋｏｈａｔａ， Ｋ．， Ｍｏｒｉｓａｋｉ， Ｔ．， Ｃｈｉｊｉｉｗａ， Ｋ．， ａｎｄ Ｔａｎａｋａ， Ｍ． （１９９９）． Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｗａｓｈｉｎｇ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ａ ｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｅｃｔｏｍｙ． Ｉｎｔ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ １， ３１１−３１７．
Ｓａｎｔａｌａ， Ｍ．， Ｔａｌｖｅｎｓａａｒｉ−Ｍａｔｔｉｌａ， Ａ．， ａｎｄ Ｋａｕｐｐｉｌａ， Ａ． （２００３）． Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｓｅｒｕｍ ＣＡ １２５ ｌｅｖｅｌ ａｒｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３， ３０９７−３１０３．
Ｔｅｒａｕｃｈｉ， Ｆ．， Ｍｏｒｉｔａｋｅ， Ｔ．， Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｙ．， ａｎｄ Ｏｇｕｒａ， Ｈ． （２００２）． Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ａｎｄ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｆｏｒ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉａｐｈｒａｇｍ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ７， ３５６−３６０．
Ｙａｃｈｉｄａ， Ｓ．， Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ， Ｎ．， Ｓａｋａｍｏｔｏ， Ｍ．， Ｍａｔｓｕｎｏ， Ｙ．， Ｋｏｓｕｇｅ， Ｔ．， ａｎｄ Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ， Ｓ． （２００２）． Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｗａｓｈｉｎｇ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ ８９， ５７３−５７８．
Ｙｕ， Ｗ．， Ｗｈａｎｇ， Ｉ．， Ｓｕｈ， Ｉ．， Ａｖｅｒｂａｃｈ， Ａ．， Ｃｈａｎｇ， Ｄ．， ａｎｄ Ｓｕｇａｒｂａｋｅｒ， Ｐ． Ｈ． （１９９８）． Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ａｎ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｏ ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ａｎｎ Ｓｕｒｇ ２２８， ３４７−３５４．
Ｚｈａｎｇ， Ｌ．， ａｎｄ Ｆａｎｇ， Ｂ． （２００５）． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＴＲＡＩＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １２， ２２８−２３７．

Claims (60)

  1. 式ＩＩの化合物、
    Figure 2014513677
     または、その薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｄは
    Figure 2014513677
     であり、
    ｎは０、１、または２であり、
    Ｒａは水素、アルキル、またはフェニルであり、
    Ｒｂは水素、シアノ、アルキル、フェニル、カルバモイル、またはアルコキシカルボニルであり、
    Ｒｃは水素、シアノ、アルキル、フェニル、カルバモイル、またはアルキオキシカルボニルであり、
    Ａ１およびＡ２は独立して水素、
    Figure 2014513677
     であり、
    式中、
    ＱはＯまたはＳであり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル環を形成するか、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒ３は−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキレンオキシド、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリール、または−ＮＨＣＯシクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ６は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルであり、
    Ｒｄは置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アラルキル、または置換または非置換ヘテロアラルキルであり、
    ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆはこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル環を形成するか、またはＲｅおよびＲｆはこれらが結合する炭素原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒｇは−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
    ＲｈはＨ、置換または非置換アルキル、または置換または非置換フェニルであり、
    Ａ１またはＡ２の１つが水素以外であり、Ｄが
    Figure 2014513677
     であり、ｎが２であり、Ｒａ、Ｒｃ、およびＡ１が水素であり、且つＲｂがシアノである場合、Ａ２はｔｅｒｔ−ブチル以外である、化合物。
  2. 請求項１記載の化合物において、Ｄは
    Figure 2014513677
     である化合物。
  3. 請求項１記載の化合物において、Ｄは
    Figure 2014513677
     である化合物。
  4. 請求項１記載の化合物において、Ｄは
    Figure 2014513677
     である化合物。
  5. 請求項１記載の化合物において、Ｄは
    Figure 2014513677
     である、化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物において、ＱはＯである化合物。
  7. 式
    Figure 2014513677
     である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2014513677
     式中、Ａはフェニル環の３または４位にあり、
    Ａは、
    Figure 2014513677
     であり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであり、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ３は−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケンオキシド、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリール、または−ＮＨＣＯシクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ６は置換または非置換ヘテロアリールである、化合物。
  9. 請求項８記載の化合物において、Ａがフェニル環の４位にある化合物。
  10. 請求項８記載の化合物において、Ａは
    Figure 2014513677
     である化合物。
  11. 請求項８記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＨ３である化合物。
  12. 請求項１０記載の化合物において、Ｒ３が−ＯＨである化合物。
  13. 請求項１０記載の化合物において、Ｒ３が置換または非置換ヘテロシクロアルキルである化合物。
  14. 請求項１０記載の化合物において、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５である化合物。
  15. 請求項１４記載の化合物において、Ｒ４がＨである化合物。
  16. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アルキルである化合物。
  17. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アリールである化合物。
  18. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アラルキルである化合物。
  19. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換ヘテロアリールである化合物。
  20. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換ヘテロアラルキルである化合物。
  21. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換シクロアルキルである化合物。
  22. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換ヘテロシクロアルキルである化合物。
  23. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アルキエンオキシドである化合物。
  24. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ５が−ＮＨＣＯシクロアルキルである化合物。
  25. 請求項１５記載の化合物において、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成するものである化合物。
  26. 請求項１０記載の化合物において、Ｒ３が−ＣＨ３である化合物。
  27. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アルキルである化合物。
  28. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アリールである化合物。
  29. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アラルキルである化合物。
  30. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換ヘテロアリールである化合物。
  31. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換ヘテロアラルキルである化合物。
  32. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換シクロアルキルである化合物。
  33. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換ヘテロシクロアルキルである化合物。
  34. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が置換または非置換アルキエンオキシドである化合物。
  35. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ５が−ＮＨＣＯシクロアルキルである化合物。
  36. 請求項２６記載の化合物において、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成するものである化合物。
  37. 請求項８記載の化合物において、Ａが
    Figure 2014513677
     である化合物。
  38. 請求項３７記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＨ３である化合物。
  39. 請求項３７記載の化合物において、Ｒ６が置換または非置換オキサジアゾリルである化合物。
  40. 請求項３７記載の化合物において、Ｒ６が置換または非置換ベンゾイミダゾリルである化合物。
  41. 請求項３７記載の化合物において、Ｒ６が置換または非置換ベンゾオキサゾリルである化合物。
  42. 請求項３７記載の化合物において、Ｒ６が置換または非置換オキサゾリルである化合物。
  43. 請求項１記載の化合物であって、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸、
    ２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸、
    （Ｅ）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−フェニル−イソブチルアミド、
    Ｎ−ベンジル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−イソブチル−イソブチルアミド、
    （Ｅ）−３−｛４−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−プロプ−２−イニル−イソブチルアミド、
    （Ｅ）−３−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−イソブチルアミド、
    Ｎ−ベンジル−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−フェニルエチル−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−イソブチルアミド、
    （Ｅ）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−イソブチルアミド、
    （２−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （６−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛２−［２−（２−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド、
    ２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−イソブチルアミド、
    ２−［３−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド、
    Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソブチルアミド、
    （３−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−フェノキシ）−酢酸、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、
    （Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    （Ｅ）−３−｛４−［１−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    （Ｅ）−３−｛４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    （Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−ベンゾキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    （Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−｛２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニル｝−ヒドラジド、
    （Ｅ）−３−｛４−［１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    （Ｅ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリロニトリル、
    ［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−酢酸、
    １−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸、
    ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド、
    ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、
    ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド、
    （Ｅ）−３−｛３−［１−メチル−１−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル・トリフルオロ酢酸、
    １−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド、
    １−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸シクロヘキシルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−イソブチルアミド、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−イソブチルアミド、
    （Ｅ）−３−｛４−［１−メチル−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−アクリロニトリル、
    ２−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−イソブチルアミド、
    １−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸、
    １−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸フェニルアミド、
    １−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
    １−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸シクロヘキシルアミド、
    （Ｅ）−３−［４−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル、
    ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド、
    ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド、
    （Ｅ）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル］−アクリロニトリル、
    ４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
    ４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    ４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸フェニルアミド、または
    ４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸４−クロロベンジルアミド、または
    その薬学的に許容される塩である化合物。
  44. 請求項１記載の化合物であって、（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリルアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  45. 請求項１記載の化合物であって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（（Ｅ）−ｐｒｏｐ−１−エン）−１−スルホニル］−ベンゼン、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  46. 請求項１記載の化合物であって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホニル）−ベンゼン、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  47. 請求項１記載の化合物であって、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−フェニル−エテンスルホニル）−ベンゼン、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  48. 請求項１記載の化合物であって、（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−アクリル酸エチルエステル、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  49. 請求項１記載の化合物であって、（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルスルファニル）−アクリロニトリル、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  50. 請求項１記載の化合物であって、２−［５−（（Ｅ）−２−シアノ−エテンスルホニル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−イソブチルアミド、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  51. 請求項１記載の化合物であって、（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−キノリン−６−スルホニル）−アクリロニトリル、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
  52. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を有する医薬組成物であって、
    Figure 2014513677
     式中、Ａはフェニル環の３または４位にあり、
    Ａは、
    Figure 2014513677
     であり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであり、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ３は−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケンオキシド、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリール、または−ＮＨＣＯシクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ６は置換または非置換ヘテロアリールである、医薬組成物。
  53. 請求項１〜５１のいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を有する医薬組成物。
  54. 腹腔内癌を切除した患者において、腹膜癌症のリスクを治療または軽減する方法であって、前記患者に請求項１〜５１のいずれか１つに記載の化合物を有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を有する方法。
  55. 腹腔内癌を切除した患者において、腹膜癌症のリスクを治療または軽減する方法であって、前記患者に式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を有し、
    Figure 2014513677
     式中、Ａはフェニル環の３または４位にあり、
    Ａは、
    Figure 2014513677
     であり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して置換または非置換アルキルであり、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合する炭素原子と一緒に３または７員環の置換または非置換シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ３は−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルカルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、または−ＮＲ４Ｒ５であり、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケンオキシド、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアラルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯアリール、または−ＮＨＣＯシクロアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はこれらが結合する原子と一緒に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ６は置換または非置換ヘテロアリールである方法。
  56. 請求項５４または５５のいずれか１つに記載の方法において、前記腹腔内癌が患者の結腸またはその付近、卵巣またはその付近、直腸またはその付近、胃またはその付近、または膵臓またはその付近に位置するものである方法。
  57. 腹腔内癌を切除した患者において、腹膜癌症のリスクを治療または軽減するための、請求項１〜５１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  58. 腹腔内癌を切除した患者において、腹膜癌症のリスクを治療または軽減する薬物を製造するための、請求項１〜５１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  59. 請求項５７記載の使用において、前記腹腔内癌が患者の結腸またはその付近、卵巣またはその付近、直腸またはその付近、胃またはその付近、または膵臓またはその付近に位置するものである使用。
  60. 請求項５８記載の使用において、前記腹腔内癌が患者の結腸またはその付近、卵巣またはその付近、直腸またはその付近、胃またはその付近、または膵臓またはその付近に位置するものである使用。
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