JP2014511859A - Process for the preparation of HIV integrase inhibitors - Google Patents

Abstract

The present invention is directed to an improved process for the preparation of compounds of formula (I) or their salts useful for the treatment of HIV infection. In particular, the present invention provides (2S) -2-tert-butoxy-2- (4- (2,3-dihydropyrano [4,3,2-de] quinolin-7-yl)-useful for the treatment of HIV infection. The subject is an improved process for the preparation of 2-methylquinolin-3-yl) acetic acid or salts thereof. R ⁴ represents (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l) , (M), (n) and (o), wherein R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl.

Description

(Cross-reference to related applications)
This application takes advantage of US Provisional Patent Application No. 61 / 471,658, filed on April 4, 2011, and US Provisional Patent Application No. 61 / 481,894, filed on May 3, 2011. Claims under US Patent Act §119 (e). These applications are hereby incorporated by reference in their entirety.

(background)
(Field)
The present invention is directed to an improved process for the preparation of compounds of formula (I) or their salts useful for the treatment of HIV infection. In particular, the present invention provides (2S) -2-tert-butoxy-2- (4- (2,3-dihydropyrano [4,3,2-de] quinolin-7-yl)-useful for the treatment of HIV infection. It is directed to an improved process for the preparation of 2-methylquinolin-3-yl) acetic acid (Compound 1001) or a salt thereof.

(Description of related technology)
Compounds of formula (I) and their salts are known and are potent inhibitors of HIV integrase:

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）。

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl).

式（Ｉ）の化合物および化合物１００１は、特許文献１に開示されているＨＩＶ阻害剤の範囲内に入る。化合物１００１は、特許文献２において化合物番号１１４４として具体的に開示されている。式（Ｉ）の化合物および化合物１００１は、参考として本明細書に援用されている特許文献１および特許文献２において見出される一般的手順に従い調製することができる。

Compounds of formula (I) and compound 1001 fall within the scope of HIV inhibitors disclosed in US Pat. Compound 1001 is specifically disclosed as Compound No. 1144 in Patent Document 2. Compounds of formula (I) and compound 1001 can be prepared according to the general procedures found in US Pat.

  The compounds of formula (I) and compound 1001 have a particularly complex structure and their synthesis is very difficult. Known synthesis methods face practical limitations and are not economical for large scale production. In particular, there is a need for efficient preparation of compounds of formula (I) and compound 1001 with a minimum number of steps, good enantiomeric excess and sufficient overall yield. Known methods for the production of compounds of formula (I) and compound 1001 are particularly limited in the yield of the desired atropisomer. There is a lack of prior literature as well as reliable conditions to achieve atropisomer selectivity. The present invention fulfills these needs and provides further related advantages.

International Publication No. WO2007 / 131350 International Publication No. WO2009 / 062285

(A brief summary)
The present invention is directed to a synthetic process for preparing compounds of formula (I), such as compounds 1001-1055, etc., using the synthetic steps described herein. The present invention is also directed to specific individual steps of the process and specific individual intermediates used in the process.

  One aspect of the present invention is a compound of formula (I) or a salt thereof

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、以下の一般的スキームＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl) according to the following general scheme I

（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
式（ＡＡ）

(Where
Y is I, Br or Cl;
Wherein R is (C _1-6 ) alkyl),
Formula (AA)

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥをカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈを塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; In the presence of a chiral biarylmonophosphorus ligand having R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a solvent mixture in combination with a palladium catalyst or precatalyst and a base and a boronic acid or boronic ester, Coupling an aryl halide E under diastereoselective Suzuki coupling conditions;
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G to inhibitor H in a solvent mixture;
Optionally, converting the inhibitor H to a salt.

  Another aspect of the present invention is a compound of formula (I) or a salt thereof

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
The following general scheme I

（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
式（ＡＡ）

(Where
Y is I, Br or Cl;
Wherein R is (C _1-6 ) alkyl),
Formula (AA)

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; A chiral biaryl monophosphorus ligand with R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a suitable solvent mixture with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a suitable boronic acid or boronic ester. In combination, subjecting the aryl halide E to a diastereoselective Suzuki coupling reaction;
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G to inhibitor H by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to its salt using standard methods.

  Another aspect of the present invention is a compound of formula (I) or a salt thereof

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
The following general scheme II

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
ホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥをＲ^４とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where
X is I or Br;
Y is Cl when X is Br or I, or Y is Br when X is I, or Y is I;
Wherein R is (C _1-6 ) alkyl),
Converting 4-hydroxyquinoline A to phenol B by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B to dihalogenated aryl C via activation of phenol with an activating reagent followed by treatment with a halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C to a ketone D by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent, followed by reaction of the aryl metal reagent with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D to chiral alcohol E by a ketone asymmetric reduction method;
Diastereoselectively coupling aryl halide E with R ^{4 in} the presence of phosphine ligand Q in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a boronic acid or boronic ester in a solvent mixture; ,
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G to inhibitor H in a solvent mixture;
Optionally, converting the inhibitor H to its salt.

  Another aspect of the present invention is a compound of formula (I) or a salt thereof

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
The following general scheme II

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where
X is I or Br;
Y is Cl when X is Br or I, or Y is Br when X is I, or Y is I;
Wherein R is (C _1-6 ) alkyl),
Converting 4-hydroxyquinoline A to phenol B by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B to dihalogenated aryl C via activation of phenol with a suitable activating reagent followed by treatment with a suitable halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C to a ketone D, first by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent, followed by reaction of this intermediate with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D to chiral alcohol E by standard ketone asymmetric reduction methods;
Subjecting the aryl halide E to a diastereoselective Suzuki coupling reaction utilizing chiral phosphine Q in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a suitable boronic acid or boronic ester in a suitable solvent mixture; ,
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G to inhibitor H by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to its salt using standard methods.

  Another aspect of the present invention provides a process for preparing compounds 1001-1055 or salts thereof according to general scheme I above.

  Another aspect of the invention provides a process for preparing compounds 1001-1055 or a salt thereof according to general scheme II above.

  Another embodiment of the present invention is the compound 1001 or a salt thereof

の、以下の一般的スキームＩＡ

The following general scheme IA

（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）による調製のためのプロセスであって、
式（ＡＡ）

A process for the preparation according to (where Y is I, Br or Cl),
Formula (AA)

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥ１をカップリングするステップと；
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦｌをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと
場合によって、化合物１００１を塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; In the presence of a chiral biarylmonophosphorus ligand having R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a solvent mixture in combination with a palladium catalyst or precatalyst and a base and a boronic acid or boronic ester, Coupling an aryl halide E1 under diastereoselective Suzuki coupling conditions;
converting the chiral alcohol Fl to tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
A process is provided comprising saponifying ester G1 to compound 1001 in a solvent mixture and optionally converting compound 1001 to a salt.

  Another embodiment of the present invention is the compound 1001 or a salt thereof

の、以下の一般的スキームＩＡ

The following general scheme IA

（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）による調製のためのプロセスであって、
式（ＡＡ）

A process for the preparation according to (where Y is I, Br or Cl),
Formula (AA)

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; A chiral biaryl monophosphorus ligand with R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a suitable solvent mixture with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a suitable boronic acid or boronic ester. In combination, subjecting the aryl halide E1 to a diastereoselective Suzuki coupling reaction;
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G1 to compound 1001 by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting the compound 1001 to its salt using standard methods.

  Another embodiment of the present invention is the compound 1001 or a salt thereof

の、以下の一般的スキームＩＩＡ

The following general scheme IIA

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）による調製のためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where
X is I or Br;
When X is Br or I, Y is Cl, or when X is I, Y is Br, or Y is I)
Converting 4-hydroxyquinoline A1 to phenol B1 by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B1 to dihalogenated aryl C1 via activation of phenol with an activating reagent followed by treatment with a halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C1 to a ketone D1 by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent followed by reaction of the aryl metal reagent with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D1 to chiral alcohol E1 by a ketone asymmetric reduction method;
In the presence of the chiral phosphine ligand Q, the aryl halide E1 is diastereoselectively combined with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a boronic acid or boronic ester in a solvent mixture under Suzuki coupling reaction conditions. A step of coupling;
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G1 to compound 1001 in a solvent mixture;
Optionally converting the compound 1001 to its salt.

  Another embodiment of the present invention is the compound 1001 or a salt thereof

の、以下の一般的スキームＩＩＡ

The following general scheme IIA

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）による調製のためのプロセスであって、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where
X is I or Br;
When X is Br or I, Y is Cl, or when X is I, Y is Br, or Y is I)
Converting 4-hydroxyquinoline A1 to phenol B1 by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B1 to dihalogenated aryl C1 via activation of phenol with a suitable activating reagent followed by treatment with a suitable halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C1 to a ketone D1 by first chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent and then reaction of this intermediate with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D1 to chiral alcohol E1 by standard ketone asymmetric reduction methods;
Subjecting the aryl halide E1 to a diastereoselective Suzuki coupling reaction utilizing chiral phosphine Q in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and an appropriate boronic acid or boronic ester in a suitable solvent mixture; ,
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G1 to compound 1001 by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting the compound 1001 to its salt using standard methods.

  Another aspect of the invention is the following general scheme III

（式中、
ＸはＢｒまたはＩであり、
ＹはＢｒまたはＣｌであり
Ｒ_１およびＲ_２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る）による、キノリン−８−ボロン酸誘導体またはその塩の調製のためのプロセスであって、
二酸Ｉを環状無水物Ｊに変換するステップと、
無水物Ｊをメタ−アミノフェノールＫと縮合させることによって、キノロンＬを得るステップと、
化合物Ｌのエステルを還元することによって、アルコールＭを得るステップと、
アルコールＭを、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしてこのアルコールを活性化させることよって環化させて、三環式キノリンＮを得るステップと、
還元剤の存在下、酸性条件下でハロゲン化物Ｙを還元除去することによって、化合物Ｏを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物Ｏ中のハロゲン化物Ｘを対応するボロン酸Ｐに変換するステップと、
場合によって、化合物Ｐをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where
X is Br or I;
For the preparation of quinoline-8-boronic acid derivatives or salts thereof, wherein Y is Br or Cl and R ₁ and R ₂ may either be absent or linked to form a ring) The process of
Converting diacid I to cyclic anhydride J;
Obtaining quinolone L by condensing anhydride J with meta-aminophenol K;
Obtaining an alcohol M by reducing an ester of compound L;
Cyclizing the alcohol M by activating the alcohol as its corresponding alkyl chloride or alkyl bromide to give the tricyclic quinoline N;
Obtaining compound O by reducing and removing halide Y under acidic conditions in the presence of a reducing agent;
Sequentially converting the halide X in compound O to the corresponding boronic acid P by a corresponding intermediate aryllithium reagent and a boronic ester;
Optionally, converting the compound P to its salt.

  Another aspect of the invention is the following general scheme III

（式中、
ＸはＢｒまたはＩであり、
Ｙは、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ_１およびＲ_２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る）による、キノリン−８−ボロン酸誘導体またはその塩の調製のためのプロセスであって、
標準的条件下で二酸Ｉを環状無水物Ｊに変換するステップと、
無水物Ｊをメタ−アミノフェノールＫと縮合させることによって、キノロンＬを得るステップと、
化合物Ｌのエステルを標準的条件下で還元することによって、アルコールＭを得て、次いで、このアルコールＭが環化反応を経て、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしての上記アルコールの活性化を介して、三環式キノリンＮをもたらすステップと、
還元剤を用いて、酸性条件下でハロゲン化物Ｙの還元除去を達成することによって、化合物Ｏを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物Ｏ中のハロゲン化物Ｘを対応するボロン酸Ｐに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物Ｐをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。

(Where
X is Br or I;
Y is Br or Cl;
R ₁ and R ₂ can be either absent or linked to form a ring), a process for the preparation of quinoline-8-boronic acid derivatives or salts thereof,
Converting diacid I to cyclic anhydride J under standard conditions;
Obtaining quinolone L by condensing anhydride J with meta-aminophenol K;
Reduction of the ester of compound L under standard conditions provides alcohol M, which then undergoes a cyclization reaction to activate the alcohol as its corresponding alkyl chloride or alkyl bromide. Providing a tricyclic quinoline N via:
Obtaining compound O by achieving reductive removal of halide Y under acidic conditions with a reducing agent;
Sequentially converting the halide X in compound O to the corresponding boronic acid P by a corresponding intermediate aryllithium reagent and a boronic ester;
Optionally converting the compound P to its salt using standard methods.

  Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of compound 1001 or a salt thereof according to General Scheme III and General Scheme IA.

  Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of compound 1001 or a salt thereof according to General Scheme III and General Scheme IIA.

  Another aspect of the present invention provides novel intermediates useful for the production of compounds of formula (I) or compound 1001. In an exemplary embodiment, the present invention provides the following:

（式中、
ＹはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）
から選択される１つまたは複数の中間体を提供する。

(Where
Y is Cl, Br or I;
R is (C _1-6 ) alkyl)
One or more intermediates selected from are provided.

  Further objects of the present invention arise from the following specification and examples for a person skilled in the art.

(Detailed explanation)
Definition:
Terms not specifically defined herein should be given the meanings that would be given by one of ordinary skill in the art in view of the disclosure and context. However, as used throughout this application, unless specified to the contrary, the following terms have the indicated meanings:
Compound 1001, (2S) -2-tert-butoxy-2- (4- (2,3-dihydropyrano [4,3,2-de] quinolin-7-yl) -2-methylquinolin-3-yl) acetic acid

は、代わりに、

Instead,

と描写され得る。

Can be described.

  Further, as will be appreciated by those skilled in the art, compound (I) may alternatively be depicted in zwitterionic form.

  The term “pre-catalyst” refers to an active, laboratory-stable complex of a metal (such as palladium) and a ligand (such as a chiral biarylmonolin or chiral phosphine ligand). In the meantime, they can be easily activated under typical reaction conditions to obtain active forms of the catalyst. Various pre-catalysts are commercially available.

  The term “equivalent” of tert-butyl cation includes tertiary carbocations such as tert-butyl-2,2,2-trichloroacetimidate, 2-methylpropene, tert-butanol, methyl tert-butyl ether. , Tert-butyl acetate and tert-butyl halide (halides may be chloride, bromide and iodide) and the like.

  The term “halo” or “halide” generally means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

The term “(C _1-6 ) alkyl” where n is an integer from 2 to n, alone or in combination with another group, has 1 to n C atoms, acyclic Of saturated, branched or straight chain hydrocarbon groups. For example, the term (C _1-3 ) alkyl includes the groups H ₃ C—, H ₃ C—CH ₂ —, H ₃ C—CH ₂ —CH ₂ — and H ₃ C—CH (CH ₃ ) —. To do.

  The terms “carbocyclyl” or “carbocycle” as used herein, alone or in combination with another group, are monocyclic, bicyclic or tricyclic consisting of 3 to 14 carbon atoms. The ring structure of The term “carbocycle” refers to fully saturated and aromatic ring systems, as well as partially saturated ring systems. The term “carbocycle” includes fused, bridged, and spirocyclic systems.

  The term “aryl” as used herein, alone or in combination with another group, means a carbocyclic aromatic monocyclic group containing 6 carbon atoms, which group is It may be further condensed with at least one other 5- or 6-membered carbocyclic group which may be aromatic, saturated or unsaturated. Aryl includes, but is not limited to, phenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, tetrahydronaphthyl and dihydronaphthyl.

The term “boronic acid” or “boronic acid derivative” refers to a compound containing a —B (OH) ₂ group. The term “boronic ester” or “boronic ester derivative” refers to a compound containing a —B (OR) (OR ′) group, wherein each of R and R ′ is independently alkyl, Alternatively, R and R ′ are joined together to form a heterocyclic ring. Selected examples of boronic acids or boronic esters that can be used are, for example,

である。

It is.

  “Heterocyclyl” or “heterocyclic ring” is a stable 3-18 member consisting of 2-12 carbon atoms and 1-6 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur and boron. A non-aromatic ring group. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system wherein a fused or bridged ring system is present. The nitrogen, carbon or sulfur atom in the heterocyclyl group may optionally be oxidized, the nitrogen atom may optionally be quaternized, and the heterocyclyl group may be partially or It may be completely saturated. Examples of such heterocyclyl groups include, but are not limited to, dioxolanyl, thienyl [1,3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octalinyl Hydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydro Furyl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1,1-dioxo-thiomorpholinyl are included. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl group may be optionally substituted.

  The following symbols

は、下位の式に使用することによって、定義された通りの分子の残り部分に接続している結合を示す。

Indicates a bond connected to the rest of the molecule as defined by use in the subordinate formula.

  The term “salt thereof” as used herein is intended to mean any acid and / or base addition salt of a compound according to the invention, including but not limited to pharmaceutical And acceptable salts thereof.

  The phrase “pharmaceutically acceptable” means that, within reasonable medical judgment, there is no excessive toxicity, no irritation, no allergic response, no other problems, no complications. Is used herein to refer to compounds, substances, compositions, and / or dosage forms that are suitable for use in contact with human and animal tissues and are balanced with a reasonable profit / loss ratio.

  As used herein, “pharmaceutically acceptable salt” refers to a derivative of a disclosed compound in which the parent compound is modified by making its acidic or basic salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids and the like. For example, such salts include acetate, ascorbate, benzenesulfonate, benzoate, besylate, bicarbonate, hydrogen tartrate, bromide / hydrobromide, Ca edetate / Edetate, cansylate, carbonate, chloride / hydrochloride, citrate, edicylate, ethanedisulfonate, estrate, esylate, fumarate, glucoceptate, gluconate, Glutamate, Glycolate, Glycolylarsnylate, Hexyl Resorcinate, Hydrabamine, Hydroxymaleate, Hydroxynaphthoate, Iodide, Isothionate, Lactate, Lactobionate, Malate, Maleic Acid Salt, mandelate, methanesulfonate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucoate, napsylate, nitrate Oxalate, pamoate, pantothenate, phenylacetate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, propionate, salicylate, stearate, basic acetate, succinate, Examples include sulfamide, sulfate, tannate, tartrate, theocrate, toluenesulfonate, triethiodide, ammonium, benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine and procaine. Further pharmaceutically acceptable salts can be formed with cations from metals such as aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc (Pharmaceutical salts, Birge, SM, et al., J. Pharm. Sci). (1977), 66, 1-19).

  The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. In general, such salts will give the free acid or free base form of these compounds with a sufficient amount of a suitable base or acid and water or ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile, or Can be prepared by reacting in an organic diluent such as a mixture of

  Salts of acids other than those mentioned above, such as those useful for purifying or isolating compounds of the present invention (eg, trifluoroacetates) also form part of the present invention.

  The term “treating” with respect to treatment of a disease state in a patient (i) inhibits or ameliorates the disease state in the patient, eg, stops or delays its onset; or (ii) alleviates the disease state in the patient. I.e. causing the regression or cure of the disease state. In the case of HIV, treatment includes reducing the level of HIV viral load in the patient.

  The term “antiviral agent” as used herein is intended to mean an agent effective to inhibit the formation and / or replication of a virus in a human, including but not limited to a human An agent that interferes with the host or viral mechanism required for virus formation and / or replication. The term “antiviral agent” refers, for example, to an HIV integrase catalytic site inhibitor selected from the group consisting of: raltegravir (ISENTRESS®; Merck); erbitegravir (Gilead); doltegravir (GSK; ViiV); and GSK1265744 (GSK; ViiV); HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors selected from the group consisting of: Abacavir (ZIAGEN®; GSK), didanosine (VIDEX®; BMS), Tenofovir (VIREAD (registered trademark); Gilead), Emtricitabine (EMTRIVA (registered trademark); Gilad), Lamivudine (EPIVIR (registered trademark); GSK / Shire), Stavudine (ZERTI) BMS), zidovudine (RETROVIR®; GSK), elvucitabine (Achilion), and festinavir (Oncolys); an HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor selected from the group consisting of: nevirapine ( VIRAMUNE (R); BI), Efavirenz (SUSTIVA (R); BMS), Etravirin (INTELENCE (R); J & J), Rilpivirine (TMC278, R278474; J & J), Fossevilin (GSK / ViiV), and Lerbilin (Pfizer / ViiV); an HIV protease inhibitor selected from the group consisting of: atazanavir (REYATAZ®; BMS), darunavir (PREZISTA®); & J), Indinavir (CRIXIVAN®; Merck), Lopinavir (KETELTRA®; Abbott), Nelfinavir (VIRACEPT®; Pfizer), Saquinavir (INVIRASE®); Hoffmann-LaRocheville, (APTIVUS®; BI), ritonavir (NORVIR®; Abbott), and phosamprenavir (LEXIVA®; GSK / Vertex); HIV entry inhibitors selected from: Maraviroc ( SELZENTRY®; Pfizer), and enfuvirtide (FUZEON®; Trimeris); and an HIV maturation inhibitor selected from: Includes mats (Myriad Genetics).

  The term “therapeutically effective amount” refers to an invention that, when administered to a patient in need of a compound according to the invention, is sufficient to effect treatment for a disease state, condition, or disorder for which the compound has utility. Means the amount of the compound. Such an amount is sufficient to elicit the tissue system being pursued by the researcher or clinician, or the biological or medical response of the patient. The amount of the compound according to the invention that constitutes a therapeutically effective amount depends on the compound and its biological activity, the composition used for administration, the time of administration, the route of administration, the rate of elimination of the compound, the duration of treatment, the disease being treated It depends on the type of condition or disorder and its severity, the drugs used in combination with or at the same time as the compounds of the invention, and factors such as the patient's age, weight, general health, sex and diet Become. Such therapeutically effective amounts can be determined by those skilled in the art as prescribed in view of their own knowledge, state of the art, and this disclosure.

Exemplary embodiments:
In the following synthetic schemes, unless otherwise specified, all substituents within a chemical formula shall have the same meaning as in formula (I). The reactants used in the examples below may be obtained as described herein, or, if not described herein, are themselves commercially available, or It may be prepared from commercially available materials by methods known in the art. Certain starting materials can be obtained, for example, by the methods described in International Patent Applications WO 2007/131350 and WO 2009/062285.

  Optimal reaction conditions and reaction times may vary depending on the particular reactants used. Unless specified otherwise, solvents, temperatures, pressures, and other reaction conditions can be readily selected by one skilled in the art. In general, the progress of the reaction may be monitored by high pressure liquid chromatography (HPLC), if desired, and the intermediates and products may be purified by silica gel chromatography and / or by recrystallization.

  In one embodiment, the present invention is directed to a multi-step synthetic method for preparing compounds of formula (I), particularly compounds 1001-1055, as described in Schemes I and II. In another embodiment, the present invention is directed to a multi-step synthetic method for preparing compound 1001, as described in Schemes IA, IIA, and III. In other embodiments, the present invention relates to each of the individual steps of Schemes I, II, IA, IIA and III, and two or more consecutive steps of Schemes I, II, IA, IIA and III. Target any combination of steps.

I. General Scheme I-General Multi-Step Synthetic Method for Preparing Compounds of Formula (I), or Their Salts, Especially Compounds 1001-1055 or Their Salts In one embodiment, the present invention provides compounds of formula (I) Or a salt thereof, in particular, compounds 1001 to 1055 or a salt thereof

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立してＨ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
The following general scheme I

（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）

(Where
Y is I, Br or Cl;
R is (C _1-6 ) alkyl) for general multi-step synthesis methods for the preparation
This process
Formula (AA)

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥをカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈを塩に変換するステップと
を含む。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; In the presence of a chiral biarylmonophosphorus ligand having R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a solvent mixture in combination with a palladium catalyst or precatalyst and a base and a boronic acid or boronic ester, Coupling an aryl halide E under diastereoselective Suzuki coupling conditions;
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G to inhibitor H in a solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to a salt.

  In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or a salt thereof, in particular compounds 1001 to 1055 or a salt thereof

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立してＨ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
The following general scheme I

（式中、
ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）

(Where
Y is I, Br or Cl;
R is (C _1-6 ) alkyl) for general multi-step synthesis methods for the preparation
This process
Formula (AA)

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含む。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; A chiral biaryl monophosphorus ligand with R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a suitable solvent mixture with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a suitable boronic acid or boronic ester. In combination, subjecting the aryl halide E to a diastereoselective Suzuki coupling reaction;
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G to inhibitor H by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to its salt using standard methods.

One skilled in the art will recognize that the particular boronic acid or boronic ester will depend on the desired R ⁴ in the final inhibitor H. Selected examples of boronic acids or boronic esters that can be used are, for example,

である。

It is.

II. General Scheme II-General Multi-Step Synthetic Method for Preparing Compounds of Formula (I), or Their Salts, Especially Compounds 1001-1055 or Their Salts In one embodiment, the present invention provides compounds of formula (I) Or a salt thereof, in particular, compounds 1001 to 1055 or a salt thereof

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
The following general scheme II

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でハロゲン化アリールＥをＲ^４とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧを阻害剤Ｈにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含む。

(Where
X is I or Br;
Y is Cl when X is Br or I, or Y is Br when X is I, or Y is I;
R is (C _1-6 ) alkyl) for general multi-step synthesis methods for the preparation
This process
Converting 4-hydroxyquinoline A to phenol B by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B to dihalogenated aryl C via activation of phenol with an activating reagent followed by treatment with a halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C to a ketone D by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent, followed by reaction of the aryl metal reagent with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D to chiral alcohol E by a ketone asymmetric reduction method;
In the presence of the chiral phosphine ligand Q, the aryl halide E is combined with R ⁴ and the diastereoisomer under Suzuki coupling reaction conditions in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a boronic acid or boronic ester in a solvent mixture. Selectively coupling, and
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G to inhibitor H in a solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to its salt.

  In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) or a salt thereof, in particular compounds 1001 to 1055 or a salt thereof.

（式中、
Ｒ^４は、

(Where
R ⁴ is

からなる群から選択され、
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロおよび（Ｃ_１〜６）アルキルから選択される）を、
以下の一般的スキームＩＩ

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
The following general scheme II

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩであり、
Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキルである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡを、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢに変換するステップと、
フェノールＢを、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣを、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤに変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤをキラルアルコールＥに立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥをジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦをｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧを阻害剤Ｈに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Ｈをその塩に変換するステップと
を含む。

(Where
X is I or Br;
Y is Cl when X is Br or I, or Y is Br when X is I, or Y is I;
R is (C _1-6 ) alkyl) for general multi-step synthesis methods for the preparation
This process
Converting 4-hydroxyquinoline A to phenol B by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B to dihalogenated aryl C via activation of phenol with a suitable activating reagent followed by treatment with a suitable halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C to a ketone D, first by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent, followed by reaction of this intermediate with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D to chiral alcohol E by standard ketone asymmetric reduction methods;
Subjecting the aryl halide E to a diastereoselective Suzuki coupling reaction utilizing chiral phosphine Q in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a suitable boronic acid or boronic ester in a suitable solvent mixture; ,
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G to inhibitor H by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to its salt using standard methods.

One skilled in the art will recognize that the particular boronic acid or boronic ester will depend on the desired R ⁴ in the final inhibitor H. Selected examples of boronic acids or boronic esters that can be used are, for example,

である。

It is.

III. General Schemes I and II—Individual Steps of the Synthetic Method for Preparing Compounds of Formula (I) or Their Salts, Especially Compounds 1001-1055 or Their Salts Additional embodiments of the invention include sections I and It covers the individual steps of II, the multi-step general synthetic method described above in general schemes I and II, and the individual intermediates used in these steps. These individual steps and intermediates of the present invention are described in detail below. All substituents in the steps described below are as defined in the multi-step method above.

容易に入手可能または市販されている、一般的構造Ａの４−ヒドロキシキノリンは、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応によりフェノールＢに変換される。これは、例えば、これらに限定されないが、ＮＩＳ、ＮＢＳ、Ｉ_２、ＮａＩ／Ｉ_２、Ｂｒ_２、Ｂｒ−Ｉ、Ｃｌ−ＩまたはＢｒ_３ ｐｙｒなど、当業者に公知の求電子性ハロゲン化試薬を用いて遂行し得る。好ましくは、一般的構造Ａの４−ヒドロキシキノリンは、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢに変換される。より好ましくは、一般的構造Ａの４−ヒドロキシキノリンは、ＮａＩ／Ｉ_２を使用して、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢに変換される。

A readily available or commercially available 4-hydroxyquinoline of general structure A is converted to phenol B by a regioselective halogenation reaction at the 3-position of the quinoline core. This, for example, but not limited _{to, NIS, NBS, I 2,} NaI / I 2, Br 2, Br-I, such as Cl-I or _Br 3 pyr, known electrophilic halogenating reagent to those skilled in the art Can be accomplished using Preferably, 4-hydroxyquinoline of general structure A is converted to phenol B by a regioselective iodination reaction at position 3 of the quinoline core. More preferably, 4-hydroxyquinoline of general structure A, using NaI / I _2, by regioselective iodination reaction in position 3 of Kinorinkoa, is converted to a phenol B.

フェノールＢは、標準的条件下でジハロゲン化アリールＣに変換される。例えば、フェノールの塩化アリールへの変換は、当業者に公知の標準的塩素化試薬、例えば、これらに限定されないが、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５またはＰｈ_２ＰＯＣｌなど、好ましくはＰＯＣｌ_３を用いて、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で遂行し得る。

Phenol B is converted to dihalogenated aryl C under standard conditions. For example, the conversion of phenol to aryl chloride is organic using standard chlorinating reagents known to those skilled in the art, such as, but not limited to, POCl ₃ , PCl ₅ or Ph ₂ POCl, preferably POCl _3. It can be carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.

ジハロゲン化アリールＣは、最初に３−ハロ基を、アリール金属試薬、例えばアリールグリニャール試薬に化学選択的に転換し、次いでこの中間体を活性化カルボン酸、例えばクロロオキソ酢酸メチルと反応させることによって、ケトンＤに変換される。当業者であれば、他のアリール金属試薬、例えば、これらに限定されないが、アリール銅酸塩、アリール亜鉛などを求核性のカップリングパートナーとして利用することができることを認識されよう。当業者であればまた、求電子性のカップリングパートナーもまた、別のカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エステル、活性化カルボン酸エステルなど、酸フッ化物、酸臭化物、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドまたは他のアミド誘導体で置き換えることもできることを認識されよう。

A dihalogenated aryl C is obtained by first chemoselectively converting a 3-halo group to an aryl metal reagent, such as an aryl Grignard reagent, and then reacting this intermediate with an activated carboxylic acid, such as methyl chlorooxoacetate, Converted to ketone D. One skilled in the art will recognize that other aryl metal reagents such as, but not limited to, aryl cuprates, aryl zincs, and the like can be utilized as nucleophilic coupling partners. Those skilled in the art will also recognize that the electrophilic coupling partner may be another carboxylic acid derivative such as a carboxylic acid ester, an activated carboxylic acid ester, such as an acid fluoride, acid bromide, Weinreb amide or other amide derivative. It will be recognized that it can be replaced.

ケトンＤは、任意の数の標準的ケトン還元方法、例えば、配位子Ｚ（本明細書中に参考として援用されている、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻（１５号）、５３０１〜５３０頁における手順と同じように調製する）、

Ketone D can be any number of standard ketone reduction methods, such as ligand Z (J. Org. Chem., 2002, 67 (15), incorporated herein by reference, Prepared as in the procedure on pages 5301-530),

ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてのギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化により、キラルアルコールＥに立体選択的に還元される。当業者であれば、水素供給源はまたシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、イソプロパノールであってもよく、または反応は水素雰囲気下で行うことができることを認識されよう。当業者であればまた、他の遷移金属触媒またはプレ触媒もまた利用することができ、これらは、ロジウムまたは他の遷移金属、例えばこれらに限定されないが、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、白金またはニッケルなどで構成することができることを認識されよう。当業者であればまた、この還元反応におけるエナンチオ選択性はまた、他のキラルなリン、硫黄、酸素または窒素を中心とした配位子、例えば、以下の一般式の１，２−ジアミンまたは１，２−アミノアルコール

Stereoselective reduction to chiral alcohol E by rhodium catalyzed transfer hydrogenation using dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer and formic acid as hydrogen surrogate. One skilled in the art will recognize that the hydrogen source may also be cyclohexene, cyclohexadiene, ammonium formate, isopropanol, or the reaction can be conducted under a hydrogen atmosphere. One skilled in the art can also utilize other transition metal catalysts or pre-catalysts, such as rhodium or other transition metals such as, but not limited to, ruthenium, iridium, palladium, platinum or nickel. It will be appreciated that can be configured with. Those skilled in the art will also recognize that enantioselectivity in this reduction reaction is also known to other chiral phosphorus, sulfur, oxygen or nitrogen centered ligands such as 1,2-diamine or 1 of the general formula , 2-Amino alcohol

（Ｘ＝Ｏ、ＮＲ^４であり、
Ｒ^１＝アルキル、アリール、ベンジル、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールであり、
Ｒ^２、Ｒ^３＝Ｈ、アルキル、アリールであるか、またはＲ^２、Ｒ^３は、連結することによって環を形成してもよく、
Ｒ^４＝Ｈ、アルキル、アリール、アルキル−アリールであり、
このアルキルおよびアリール基は、アルキル、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されていてもよい）
などを用いて実現化することもできることを認識されよう。

(X = O, NR ⁴ and
R ¹ = alkyl, aryl, benzyl, SO ₂ -alkyl, SO ₂ -aryl,
R ² , R ³ = H, alkyl, aryl, or R ² , R ³ may form a ring by linking,
R ⁴ = H, alkyl, aryl, alkyl-aryl,
The alkyl and aryl groups, alkyl, nitro, haloalkyl, _halo, NH 2, NH (alkyl), may be optionally substituted with N _(alkyl) 2, OH or -O- alkyl)
It will be recognized that it can also be realized using, for example.

  Preferred 1,2-diamines and 1,2-aminoalcohols are:

である。

It is.

  R may also be, for example, camphoryl, trifluoromethyl, alkylphenyl, nitrophenyl, halophenyl (F, Cl, Br, I), pentafluorophenyl, aminophenyl or alkoxyphenyl. One skilled in the art also knows that this transformation can be accomplished with a hydride transfer reagent such as, but not limited to, a chiral CBS oxazaborolidine catalyst, etc., and a hydride source such as, but not limited to, catecholborane and the like. It will be recognized that it can also be performed in combination.

  Preferably, the step of stereoselectively reducing ketone D to chiral alcohol E comprises ligand Z,

ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化の使用を介して達成される。これらの条件は、例えば９８．５％を超える良好な鏡像体過剰率、およびより速い反応速度を可能にする。これらの条件はまた、良好な触媒充填および効率的なバッチ後処理も可能にする。

This is achieved through the use of rhodium catalyzed transfer hydrogenation using dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer and formic acid as a hydrogen surrogate. These conditions allow for good enantiomeric excess, eg, greater than 98.5%, and faster reaction rates. These conditions also allow for good catalyst loading and efficient batch aftertreatment.

ハロゲン化アリールＥは、適当な溶媒混合物中で、パラジウム触媒またはプレ触媒、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィン配位子Ｑを利用するジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に供される。キラルホスフィン配位子Ｑは、その教示が本明細書中に参考として援用されているＡｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．２０１０年、４９巻、５８７９〜５８８３頁およびＯｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻、１３６６〜１３６９頁に記載されている手順に従い合成し得る。

The aryl halide E is reacted with a palladium catalyst or precatalyst, preferably tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd ₂ dba ₃ ), a base and a suitable boronic acid or boronic ester in a suitable solvent mixture. It is subjected to a diastereoselective Suzuki coupling reaction utilizing the chiral phosphine ligand Q in combination. Chiral phosphine ligand Q is disclosed in Angew., The teachings of which are incorporated herein by reference. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5879-5883 and Org. Lett. , 2011, Vol. 13, pp. 1366-1369.

  The chiral phosphine Q is exemplified above, but those skilled in the art will understand the teachings of Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5879-5883; Org. Lett. 2011, 13: 1366-1369, and other biaryl monoline ligands described in pending PCT / US2002 / 030881 can be used for diastereoselective Suzuki coupling reactions. Be recognized.

  Suitable biaryl monoline ligands for use in diastereoselective Suzuki coupling reactions are shown below

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; R ′ = H; R ″ = tert-butyl).

One skilled in the art will recognize that the particular boronic acid or boronic ester will depend on the desired R ⁴ in the final inhibitor H. Selected examples of boronic acids or boronic esters that can be used are, for example,

である。

It is.

  This cross-coupling reaction step provides excellent conversion and good selectivity, for example 5: 1 to 6: 1, where the use of chiral phosphine Q favors the desired atropisomer in the cross-coupling reaction. Provide conditions to do.

キラルアルコールＦは、ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧに変換される。触媒は、例えば、Ｚｎ（ＳｂＦ_６）またはＡｇＳｂＦ_６またはトリフルオロメタンスルホンイミドであってよい。好ましくは、触媒は、試薬ｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートの効率を上昇させるトリフルオロメタンスルホンイミドである。さらに、この触媒は、プロセスの規模を拡大縮小することを可能にする。

Chiral alcohol F is converted to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent. The catalyst may be, for example, Zn (SbF ₆ ) or AgSbF ₆ or trifluoromethanesulfonimide. Preferably, the catalyst is trifluoromethanesulfonimide which increases the efficiency of the reagent t-butyl-trichloroacetimidate. Furthermore, this catalyst makes it possible to scale the scale of the process.

エステルＧは、適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により最終阻害剤Ｈに変換される。阻害剤Ｈは、場合によって、標準的方法を使用してその塩に変換されてもよい。

Ester G is converted to the final inhibitor H by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture. Inhibitor H may optionally be converted to its salt using standard methods.

IV. General Scheme IA—General Multi-Step Synthetic Method for Preparing Compound 1001 or a Salt thereof In one embodiment, the present invention provides compound 1001 or a salt thereof

を、以下の一般的スキームＩＡ

To the following general scheme IA

（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）

Directed to a general multi-step synthesis method for the preparation according to (where Y is I, Br or Cl),
This process
Formula (AA)

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）を有するキラルビアリールモノリン配位子の存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、ならびに塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ハロゲン化アリールＥ１をカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１を塩に変換するステップと
を含む。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; In the presence of a chiral biarylmonophosphorus ligand having R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a solvent mixture in combination with a palladium catalyst or precatalyst and a base and a boronic acid or boronic ester, Coupling an aryl halide E1 under diastereoselective Suzuki coupling conditions;
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G1 to compound 1001 in a solvent mixture;
Optionally converting compound 1001 to a salt.

  In one embodiment, the present invention provides compound 1001 or a salt thereof

を、以下の一般的スキームＩＡ

To the following general scheme IA

（式中、ＹはＩ、ＢｒまたはＣｌである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
式（ＡＡ）

Directed to a general multi-step synthesis method for the preparation according to (where Y is I, Br or Cl),
This process
Formula (AA)

（Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）のキラルビアリールモノリン配位子を利用して、適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含む。

(R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl, or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl, or R = N (Me) ₂ ; R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a suitable boronic acid or boronic ester in a suitable solvent mixture Subjecting aryl ester E1 to a diastereoselective Suzuki coupling reaction;
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G1 to compound 1001 by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting compound 1001 to its salt using standard methods.

  Boronic acids or boronic esters are, for example,

から選択され得る。

Can be selected.

  Preferably, the boronic acid or boronic ester is

である。

It is.

V. General Scheme IIA—General Multi-Step Synthetic Method for Preparing Compound 1001 or a Salt thereof In one embodiment, the present invention provides compound 1001 or a salt thereof

を、以下の一般的スキームＩＩＡ

Of the following general scheme IIA

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Ｑの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下でハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルＧ１を化合物１００１にけん化するステップと、
場合によって、化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含む。

(Where
X is I or Br;
Directed to general multi-step synthesis methods for the preparation according to formula (1) when X is Br or I, Y is Cl, or when X is I, Y is Br or Y is I). ,
This process
Converting 4-hydroxyquinoline A1 to phenol B1 by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B1 to dihalogenated aryl C1 via activation of phenol with an activating reagent followed by treatment with a halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C1 to a ketone D1 by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent followed by reaction of the aryl metal reagent with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D1 to chiral alcohol E1 by a ketone asymmetric reduction method;
In the presence of the chiral phosphine ligand Q, the aryl halide E1 is diastereoselectively combined with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a boronic acid or boronic ester in a solvent mixture under Suzuki coupling reaction conditions. A step of coupling;
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G1 to compound 1001 in a solvent mixture;
Optionally converting compound 1001 to its salt.

  In one embodiment, the present invention provides compound 1001 or a salt thereof

を、以下の一般的スキームＩＩＡ

Of the following general scheme IIA

（式中、
ＸはＩまたはＢｒであり、
ＸがＢｒもしくはＩである場合ＹはＣｌであるか、またはＸがＩである場合ＹはＢｒであるか、またはＹはＩである）に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
４−ヒドロキシキノリンＡ１を、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールＢ１に変換するステップと、
フェノールＢ１を、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールＣ１に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールＣ１を、最初に３−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンＤ１に変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンＤ１をキラルアルコールＥ１に立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱを利用して、ハロゲン化アリールＥ１をジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応にかけるステップと、
ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールＦ１をｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルＧ１を化合物１００１に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物１００１をその塩に変換するステップと
を含む。

(Where
X is I or Br;
Directed to general multi-step synthesis methods for the preparation according to formula (1) when X is Br or I, Y is Cl, or when X is I, Y is Br or Y is I). ,
This process
Converting 4-hydroxyquinoline A1 to phenol B1 by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B1 to dihalogenated aryl C1 via activation of phenol with a suitable activating reagent followed by treatment with a suitable halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C1 to a ketone D1 by first chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent and then reaction of this intermediate with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D1 to chiral alcohol E1 by standard ketone asymmetric reduction methods;
Subjecting the aryl halide E1 to a diastereoselective Suzuki coupling reaction utilizing chiral phosphine Q in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and an appropriate boronic acid or boronic ester in a suitable solvent mixture; ,
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Converting ester G1 to compound 1001 by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture;
Optionally converting compound 1001 to its salt using standard methods.

  Boronic acids or boronic esters are, for example,

から選択され得る。

Can be selected.

  Preferably, the boronic acid or boronic ester is

である。

It is.

VI. General Schemes IA and IIA—Individual Steps of Synthetic Methods for Preparing Compounds 1001, or Salts thereof Additional embodiments of the invention are described above in Sections IV and V above, ie, General Schemes IA and IIA. It covers the individual steps of the general multi-step synthesis method being used, as well as the individual intermediates used in these steps. These individual steps and intermediates of the present invention are described in detail below. All substituents in the steps described below are as defined in the multi-step method above.

容易に入手可能または市販されている４−ヒドロキシキノリンＡ１は、キノリンコアの３位における位置選択的ハロゲン化反応によりフェノールＢ１に変換される。これは、例えば、これらに限定されないが、ＮＩＳ、ＮＢＳ、Ｉ_２、ＮａＩ／Ｉ_２、Ｂｒ_２、Ｂｒ−Ｉ、Ｃｌ−ＩまたはＢｒ_３ｐｙｒなど、当業者に公知の求電子性ハロゲン化試薬を用いて遂行し得る。好ましくは、４−ヒドロキシキノリンＡ１は、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢ１に変換される。より好ましくは、４−ヒドロキシキノリンＡ１は、ＮａＩ／Ｉ_２を使用して、キノリンコアの３位における位置選択的ヨウ素化反応により、フェノールＢ１に変換される。

Easily available or commercially available 4-hydroxyquinoline A1 is converted to phenol B1 by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core. This, for example, but not limited _{to, NIS, NBS, I 2,} NaI / I 2, Br 2, Br-I, such as Cl-I or _Br 3 pyr, known electrophilic halogenating reagent to those skilled in the art Can be accomplished using Preferably, 4-hydroxyquinoline A1 is converted to phenol B1 by a regioselective iodination reaction at position 3 of the quinoline core. More preferably, the 4-hydroxy quinoline A1, using NaI / _{I 2,} by regioselective iodination reaction in position 3 of Kinorinkoa, is converted to a phenol B1.

フェノールＢ１は、標準的条件下でジハロゲン化アリールＣ１に変換される。例えば、フェノールの塩化アリールへの変換は、当業者に公知の標準的塩素化試薬、例えば、これらに限定されないが、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５またはＰｈ_２ＰＯＣｌなど、好ましくはＰＯＣｌ_３を用いて、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で遂行し得る。

Phenol B1 is converted to dihalogenated aryl C1 under standard conditions. For example, the conversion of phenol to aryl chloride is organic using standard chlorinating reagents known to those skilled in the art, such as, but not limited to, POCl ₃ , PCl ₅ or Ph ₂ POCl, preferably POCl _3. It can be carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.

ジハロゲン化アリールＣ１は、最初に３−ハロ基を、アリール金属試薬、例えばアリールグリニャール試薬に化学選択的に転換し、次いでこの中間体を活性化カルボン酸、例えばクロロオキソ酢酸メチルと反応させることによって、ケトンＤ１に変換される。当業者であれば、他のアリール金属試薬、例えば、これらに限定されないが、アリール銅酸塩、アリール亜鉛などを求核性のカップリングパートナーとして利用することができることを認識されよう。当業者であればまた、求電子性のカップリングパートナーもまた、別のカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エステル、活性化カルボン酸エステルなど、酸フッ化物、酸臭化物、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドまたは他のアミド誘導体で置き換えることもできることを認識されよう。

The dihalogenated aryl C1 is obtained by first chemoselectively converting the 3-halo group to an aryl metal reagent, such as an aryl Grignard reagent, and then reacting this intermediate with an activated carboxylic acid, such as methyl chlorooxoacetate. Converted to ketone D1. One skilled in the art will recognize that other aryl metal reagents such as, but not limited to, aryl cuprates, aryl zincs, and the like can be utilized as nucleophilic coupling partners. Those skilled in the art will also recognize that the electrophilic coupling partner may be another carboxylic acid derivative such as a carboxylic acid ester, an activated carboxylic acid ester, such as an acid fluoride, acid bromide, Weinreb amide or other amide derivative. It will be recognized that it can be replaced.

ケトンＤ１は、任意の数の標準的ケトン還元方法、例えば、配位子Ｚ（本明細書中に参考として援用されている、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻（１５号）、５３０１〜５３０頁における手順と同じように調製する）、

Ketone D1 can be synthesized by any number of standard ketone reduction methods, such as ligand Z (J. Org. Chem., 2002, 67 (15), incorporated herein by reference, Prepared as in the procedure on pages 5301-530),

ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてのギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化により、キラルアルコールＥ１に立体選択的に還元される。当業者であれば、水素供給源はまたシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム、イソプロパノールであってもよく、または反応は水素雰囲気下で行うことができることを認識されよう。当業者であればまた、他の遷移金属触媒またはプレ触媒もまた利用することができ、これらは、ロジウムまたは他の遷移金属、例えばこれらに限定されないが、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、白金またはニッケルなどから構成され得ることを認識されよう。当業者であればまた、この還元反応におけるエナンチオ選択性はまた、他のキラルなリン、硫黄、酸素または窒素を中心とした配位子、例えば、以下の一般式の１，２−ジアミンまたは１，２−アミノアルコール：

Stereoselective reduction to chiral alcohol E1 by rhodium-catalyzed transfer hydrogenation using dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer and formic acid as hydrogen surrogate. One skilled in the art will recognize that the hydrogen source may also be cyclohexene, cyclohexadiene, ammonium formate, isopropanol, or the reaction can be conducted under a hydrogen atmosphere. One skilled in the art can also utilize other transition metal catalysts or pre-catalysts, such as rhodium or other transition metals such as, but not limited to, ruthenium, iridium, palladium, platinum or nickel. It will be appreciated that can be composed of: Those skilled in the art will also recognize that enantioselectivity in this reduction reaction is also known to other chiral phosphorus, sulfur, oxygen or nitrogen centered ligands such as 1,2-diamine or 1 of the general formula , 2-amino alcohol:

（Ｘ＝Ｏ、ＮＲ^４であり、
Ｒ^１＝アルキル、アリール、ベンジル、ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールであり、
Ｒ^２、Ｒ^３＝Ｈ、アルキル、アリールであるか、またはＲ^２、Ｒ^３は、連結することによって環を形成してもよく、
Ｒ^４＝Ｈ、アルキル、アリール、アルキル−アリールであり、
このアルキルおよびアリール基は、アルキル、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、ＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ＯＨまたは−Ｏ−アルキルで場合によって置換されていてもよい）
などを用いて実現化することもできることを認識されよう。

(X = O, NR ⁴ and
R ¹ = alkyl, aryl, benzyl, SO ₂ -alkyl, SO ₂ -aryl,
R ² , R ³ = H, alkyl, aryl, or R ² , R ³ may form a ring by linking,
R ⁴ = H, alkyl, aryl, alkyl-aryl,
The alkyl and aryl groups, alkyl, nitro, haloalkyl, _halo, NH 2, NH (alkyl), may be optionally substituted with N _(alkyl) 2, OH or -O- alkyl)
It will be recognized that it can also be realized using, for example.

  Preferred 1,2-diamines or 1,2-aminoalcohols have the structure

を含む。

including.

  R may also be, for example, camphoryl, trifluoromethyl, alkylphenyl, nitrophenyl, halophenyl (F, Cl, Br, I), pentafluorophenyl, aminophenyl or alkoxyphenyl. One skilled in the art also knows that this transformation can be accomplished with a hydride transfer reagent such as, but not limited to, a chiral CBS oxazaborolidine catalyst, etc., and a hydride source such as, but not limited to, catecholborane and the like. It will be recognized that it can also be performed in combination.

  Preferably, the step of stereoselectively reducing ketone D1 to chiral alcohol E1l comprises ligand Z,

ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体および水素の代理としてギ酸を使用して、ロジウムで触媒された移動水素化の使用を介して達成される。これらの条件は、例えば９８．５％を超える良好な鏡像体過剰率、およびより速い反応速度を可能にする。これらの条件はまた、良好な触媒充填および効率的なバッチ後処理も可能にする。

This is achieved through the use of rhodium catalyzed transfer hydrogenation using dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer and formic acid as a hydrogen surrogate. These conditions allow for good enantiomeric excess, eg, greater than 98.5%, and faster reaction rates. These conditions also allow for good catalyst loading and efficient batch aftertreatment.

ハロゲン化アリールＥ１は、適当な溶媒混合物中で、パラジウム触媒またはプレ触媒、好ましくはＰｄ_２ｄｂａ_３、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンＱ（本明細書中に参考として援用されているＡｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．２０１０年、４９巻、５８７９〜５８８３頁およびＯｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻、１３６６〜１３６９頁に記載されている手順に従い合成した）を利用するジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に供される。キラルホスフィンＱは上に例示されているが、当業者であれば、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．２０１０年、４９巻、５８７９〜５８８３頁およびＯｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻、１３６６〜１３６９頁および係属中のＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３０６８１に記載されている他のビアリールモノリン配位子を、ジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に使用することができることを認識されよう。式（ＡＡ）を有するジアステレオ選択的Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応における使用のための適切なビアリールモノリン配位子が以下に示されている

The aryl halide E1 is a chiral phosphine Q (referenced herein) in combination with a palladium catalyst or precatalyst, preferably Pd ₂ dba ₃ , a base and a suitable boronic acid or boronic ester in a suitable solvent mixture. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5879-5883 and Org. Lett., 2011, 13, 1366-1369, incorporated by reference). To a diastereoselective Suzuki coupling reaction. Chiral phosphine Q is exemplified above, but those skilled in the art will know Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5879-5883 and Org. Lett. , 2011, 13: 1366-1369 and other biaryl monoline ligands described in pending PCT / US2002 / 030881 can be used for diastereoselective Suzuki coupling reactions. Let's be done. Suitable biaryl monoline ligands for use in diastereoselective Suzuki coupling reactions having the formula (AA) are shown below

（式中、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝ＯＭｅ；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルであるか、またはＲ＝Ｎ（Ｍｅ）_２；Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｔｅｒｔ−ブチルである）。

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; R ′ = H; R ″ = tert-butyl).

  Boronic acids or boronic esters are, for example,

から選択され得る。

Can be selected.

  Preferably, the boronic acid or boronic ester is

である。

It is.

  This cross-coupling reaction step provides excellent conversion and good selectivity, for example 5: 1 to 6: 1, where the use of chiral phosphine Q favors the desired atropisomer in the cross-coupling reaction. Provide conditions to do.

キラルアルコールＦ１は、ｔｅｒｔ−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルＧ１に変換される。触媒は、例えば、Ｚｎ（ＳｂＦ_６）またはＡｇＳｂＦ_６またはトリフルオロメタンスルホンイミドであってよい。好ましくは、触媒は、試薬ｔ−ブチル−トリクロロアセトイミデートの効率を上昇させるトリフルオロメタンスルホンイミドである。さらに、この触媒は、プロセスの規模を拡大縮小することを可能にする。

Chiral alcohol F1 is converted to tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent. The catalyst may be, for example, Zn (SbF ₆ ) or AgSbF ₆ or trifluoromethanesulfonimide. Preferably, the catalyst is trifluoromethanesulfonimide which increases the efficiency of the reagent t-butyl-trichloroacetimidate. Furthermore, this catalyst makes it possible to scale the scale of the process.

エステルＧ１は、適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により化合物１００１に変換される。阻害剤Ｈは、場合によって、標準的方法を使用してその塩に変換されてもよい。

Ester G1 is converted to compound 1001 by a standard saponification reaction in a suitable solvent mixture. Inhibitor H may optionally be converted to its salt using standard methods.

VII. General Scheme III General Methods for Preparing Quinoline-8-boronic Acid Derivatives or Salts In one embodiment, the present invention provides the following general scheme III

（式中、
ＸはＢｒまたはＩであり、
ＹはＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ_１およびＲ_２は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得、好ましくはＲ_１およびＲ_２は存在しない）に従い、キノリン−８−ボロン酸誘導体またはその塩を調製するための一般的多段階合成方法を対象とする。

(Where
X is Br or I;
Y is Br or Cl;
R ₁ and R ₂ may either be absent or linked to form a ring, preferably R ₁ and R ₂ are absent), and quinoline-8-boronic acid derivatives or salts thereof It is directed to general multi-step synthetic methods for preparing

Diacid I is converted to cyclic anhydride J under standard conditions. The quinolone L is then obtained by condensing the anhydride J with meta-aminophenol K. The ester of compound L is then reduced under standard conditions to give alcohol M, which then undergoes a cyclization reaction and via activation of the alcohol as its corresponding alkyl chloride, a tricyclic quinoline. Get N. A person skilled in the art will have several different activations to obtain compounds N (where Y = Cl), including but not limited to (COCl) ₂ , SOCl ₂ and preferably POCl ₃ . It will be appreciated that cyclization conditions can be assumed. Instead, the alcohols can also be substituted with alkyl bromides (eg, POBr ₃ and PBr ₅₎ under similar activation / cyclization conditions to obtain the tricyclic quinoline N, where Y = Br. Can be activated as, but not limited to. Reduction reduction of the halide Y is then achieved to obtain compound O under acidic conditions using a reducing agent such as, but not limited to, zinc metal. Finally, the halide X in compound O dissolved in a suitable solvent, such as toluene, is sequentially converted to the corresponding boronic acid P by the corresponding intermediate aryllithium reagent and boronic ester. One skilled in the art will recognize that this can be accomplished by controlled halogen / lithium exchange using an alkyl lithium reagent followed by quenching using a trialkyl borate reagent. One skilled in the art will also perform this to obtain Compound P via a transition metal catalyzed cross-coupling reaction between Compound O and the diborane species followed by a hydrolysis step. You will also recognize that you can. Compound P may optionally be converted to its salt using standard methods.

  The following examples are provided for purposes of illustration, not limitation.

  In order that this invention be more fully understood, the following examples are set forth. These examples are for the purpose of illustrating embodiments of the invention and are not to be construed as limiting the scope of the invention in any way. The reactants used in the examples below may be obtained as described herein, or, if not described herein, are themselves commercially available, or It may be prepared from commercially available materials by methods known in the art. Certain starting materials can be obtained, for example, by the methods described in International Patent Applications WO 2007/131350 and WO 2009/062285.

  Unless specified otherwise, solvents, temperatures, pressures, and other reaction conditions can be readily selected by one skilled in the art. In general, the progress of the reaction may be monitored by high pressure liquid chromatography (HPLC), if desired, and the intermediates and products may be purified by silica gel chromatography and / or by recrystallization.

  In one embodiment, the present invention is directed to a multi-step synthetic method for preparing compound 1001, as described in Examples 1-13. In another embodiment, the present invention is directed to each of the individual steps of Examples 1-13 and any combination of two or more consecutive steps of Examples 1-13.

Abbreviations or symbols used herein include the following:
Ac: acetyl; AcOH: acetic acid; Ac ₂ O: acetic anhydride; Bn: benzyl; Bu: butyl; DMAc: N, N-dimethylacetamide; Eq: equivalent; Et: ethyl; EtOAc: ethyl acetate; EtOH: ethanol; : IPA: isopropyl alcohol; ⁱ Pr or i-Pr: 1-methylethyl (iso-propyl); KF: Karl Fischer; LOD: detection limit; Me: methyl; MeCN: acetonitrile; MeOH: methanol; MS: mass spectrometry (ES: electrospray); MTBE: methyl-t-butyl ether; BuLi: n-butyllithium; NMR: nuclear magnetic resonance spectroscopy; Ph: phenyl; Pr: propyl; tert-butyl or t-butyl : 1,1-dimethylethyl; FA: trifluoroacetic acid; and THF: tetrahydrofuran.

  Example 1

窒素下で、乾燥反応器内に１ａ（６００ｇ、４．１ｍｏｌ）を入れ、続いてＡｃ_２Ｏ（１２５７．５ｇ、１２．３ｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。生成した混合物を４０℃で少なくとも２時間加熱した。次いで３０℃で３０分間にわたりこのバッチを冷却した。固体が観察されなかった場合、トルエン中の１ｂの懸濁液を加えることによって、このバッチに種晶を加えた。トルエン（６００ｍＬ）を３０分間にわたり加えた後で、このバッチを−５〜−１０℃に冷却し、少なくとも３０分間この温度に保持した。窒素下、固体を濾集し、ヘプタン（１２００ｍＬ）ですすいだ。真空下、室温で乾燥させた後、固体を窒素下で少なくとも２０℃未満で保存した。７７％の収率で生成物１ｂが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ＝６．３６（ｓ， １Ｈ）， ３．６８（ｓ， ２Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）。

Under nitrogen, 1a (600 g, 4.1 mol) was placed in a dry reactor, followed by Ac ₂ O (1257.5 g, 12.3 mol, 3 eq.). The resulting mixture was heated at 40 ° C. for at least 2 hours. The batch was then cooled at 30 ° C. for 30 minutes. If no solid was observed, seed crystals were added to the batch by adding a suspension of 1b in toluene. After adding toluene (600 mL) over 30 minutes, the batch was cooled to −5 to −10 ° C. and held at this temperature for at least 30 minutes. The solid was collected by filtration under nitrogen and rinsed with heptane (1200 mL). After drying at room temperature under vacuum, the solid was stored at least below 20 ° C. under nitrogen. Product 1b was obtained with a yield of 77%. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ = 6.36 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).

  (Example 2)

窒素下で、２ａ（１００ｇ、５３１ｍｍｏｌ）および１ｂ（９５ｇ、５５８ｍｍｏｌ）をクリーンで乾燥した反応器内に入れ、続いてフルオロベンゼン（１０００ｍＬ）を加えた。３５〜３７℃で４時間加熱した後、このバッチを２３℃に冷却した。バッチ温度を３５℃未満に維持しながら、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２６０．８２ｇ、２６５９．３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加えた。このバッチを最初に３０〜３５℃で３０分間、次いで４０〜４５℃で２時間加熱した。温度を５０℃未満に維持しながら、４−メチルモルホリン（２１５．１９ｇ、２１２７ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）をこのバッチに加えた。次いでこのバッチを４０〜５０℃で３０分間かき混ぜた。次いで、温度を５５℃未満に維持しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。このバッチを５０〜５５℃に２時間保持した後、もう１つの部分のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。このバッチを５０〜５５℃でもう２時間かき混ぜた。フルオロベンゼンを最小量まで蒸留した後、水（１０００ｍＬ）を加えた。さらなる蒸留を実施することによって、残っているあらゆるフルオロベンゼンを除去した。このバッチを３０℃に冷却した後、布で固体を濾集し、水（４００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下、５０℃未満で乾燥させてＫＦ＜０．１％に到達した。通常、生成物２ｂは、９８重量％が９０％の収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ＝１０．８３（ｓ， １Ｈ）， ９．８５（ｓ， ｂｓ， １Ｈ）， ７．６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．５５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ４．００（ｓ， ２Ｈ）， ３．６１（ｓ， ３Ｈ）。

Under nitrogen, 2a (100 g, 531 mmol) and 1b (95 g, 558 mmol) were placed in a clean and dry reactor followed by addition of fluorobenzene (1000 mL). After heating at 35-37 ° C for 4 hours, the batch was cooled to 23 ° C. Concentrated H ₂ SO ₄ (260.82 g, 2659.3 mmol, 5 eq.) Was added while maintaining the batch temperature below 35 ° C. The batch was first heated at 30-35 ° C. for 30 minutes and then at 40-45 ° C. for 2 hours. 4-Methylmorpholine (215.19 g, 2127 mmol, 4 eq.) Was added to the batch while maintaining the temperature below 50 ° C. The batch was then agitated for 30 minutes at 40-50 ° C. MeOH (100 mL) was then added while maintaining the temperature below 55 ° C. The batch was held at 50-55 ° C. for 2 hours before another portion of MeOH (100 mL) was added. The batch was agitated at 50-55 ° C. for another 2 hours. After the fluorobenzene was distilled to a minimum amount, water (1000 mL) was added. A further distillation was performed to remove any remaining fluorobenzene. After the batch was cooled to 30 ° C., the solid was filtered off with a cloth and rinsed with water (400 mL) and heptane (200 mL). The solid was dried under vacuum below 50 ° C. to reach KF <0.1%. Usually, product 2b was obtained in 90% yield with 98% by weight. ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 10.83 (s, 1H), 9.85 (s, bs, 1H), 7.6 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6 .55 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.40 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).

  (Example 3)

２ｂ（２０ｇ、６４ｍｍｏｌ）をクリーンで乾燥した反応器内に入れ、続いてＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を０℃に冷却した後、内部温度を０〜５℃に維持しながら、トルエン中のＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（Ｒｅｄ−Ａｌ、４７．８４ｇ、６５重量％、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。このバッチを５〜１０℃で４時間かき混ぜた後、温度を１０℃未満に維持しながら、ＩＰＡ（９．２４ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこのバッチを、２５℃未満で少なくとも３０分間かき混ぜた。温度を４０℃未満に維持しながら、ＨＣｌのＩＰＡ溶液（８４．７３ｇ、５．５Ｍ、５１２ｍｍｏｌ）を反応器内に加えた。真空下、４０℃未満で、約１６０ｍＬの溶媒を蒸留した後、このバッチを２０〜２５℃に冷却し、次いで、温度を４０℃未満に維持しながら水性の６ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えた。このバッチを２５℃に冷却し、少なくとも３０分間かき混ぜた。固体を濾集し、４０ｍＬのＩＰＡおよび水（１Ｖ／１Ｖ）、４０ｍＬの水ならびに４０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空オーブン内で固体を６０℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ＜０．５％に到達した。通常、生成物３ａは、９５重量％が９０〜９５％の収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ＝１０．７（ｓ， １Ｈ）， ９．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．６４（， １Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ６．２７（ｓ， １Ｈ）， ４．６２（ｂｓ， １Ｈ）， ３．６９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．２１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

2b (20 g, 64 mmol) was placed in a clean and dry reactor followed by the addition of THF (140 mL). After cooling the resulting mixture to 0 ° C., Vitride® (Red-Al, 47.84 g, 65 wt%, 154 mmol) in toluene was added while maintaining the internal temperature at 0-5 ° C. The batch was agitated at 5-10 ° C. for 4 hours and then IPA (9.24 g, 153.8 mmol) was added while maintaining the temperature below 10 ° C. The batch was then agitated at less than 25 ° C. for at least 30 minutes. A solution of HCl in IPA (84.73 g, 5.5 M, 512 mmol) was added into the reactor while maintaining the temperature below 40 ° C. After distilling about 160 mL of solvent under vacuum at less than 40 ° C., the batch was cooled to 20-25 ° C. and then aqueous 6M HCl (60 mL) was added while maintaining the temperature below 40 ° C. . The batch was cooled to 25 ° C. and agitated for at least 30 minutes. The solid was collected by filtration and washed with 40 mL IPA and water (1V / 1V), 40 mL water and 40 mL heptane. KF <0.5% was reached by drying the solids below 60 ° C. in a vacuum oven. Usually, product 3a was obtained in a yield of 90-95% by weight of 95%. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 10.7 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.64 (, 1H, J = 8.7 Hz), 6.27 (s, 1H), 4.62 (bs, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 6.3 Hz).

  Example 4

３ａ（５０ｇ、１７４．７５６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を、乾燥してクリーンな反応器内に入れた。生成した混合物を６５℃に加熱した後、内部温度を７５℃未満に維持しながら、ＰＯＣｌ_３（１０７．１８ｇ、６９９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加えた。次いでこのバッチを７０〜７５℃で５〜６時間加熱した。このバッチを２０℃に冷却した。内部温度を５０℃未満に維持しながら、水（４００ｍＬ）を少なくとも３０分間にわたり加えた。このバッチを３０分間にわたり２０〜２５℃に冷却した後、固体を濾集し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。湿式ケーキを反応器内に入れ戻し、続いて１ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。このバッチを２５〜３５℃で少なくとも３０分間かき混ぜた後、ｐＨが１２を超えていることが確認された。さもなければ、ｐＨ＞１２に調整するためにさらなる６ＭのＮａＯＨを必要とした。このバッチを２５〜３５℃で３０分間かき混ぜた後、固体を濾集し、水（２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン内で固体を５０℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ＜２％に到達した。通常、生成物４ａが約７５〜８０％の収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ＝７．９０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．１６（ｓ， １Ｈ）， ６．８９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ４．４４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ３．２３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ＝１５２．９， １５１．９， １４４．９， １４４．１， １３４．６， １１９．１， １１７．０， １１３．３， １１１．９， ６５．６， ２８．３。

3a (50 g, 174.756 mmol) and acetonitrile (200 mL) were dried and placed in a clean reactor. After the resulting mixture was heated to 65 ° C., POCl ₃ (107.18 g, 699 mmol, 4 eq.) Was added while maintaining the internal temperature below 75 ° C. The batch was then heated at 70-75 ° C. for 5-6 hours. The batch was cooled to 20 ° C. Water (400 mL) was added over at least 30 minutes while maintaining the internal temperature below 50 ° C. After the batch was cooled to 20-25 ° C. over 30 minutes, the solid was collected by filtration and washed with water (100 mL). The wet cake was placed back into the reactor followed by 1M NaOH (150 mL). After stirring the batch at 25-35 ° C for at least 30 minutes, the pH was confirmed to be greater than 12. Otherwise, additional 6M NaOH was required to adjust to pH> 12. After the batch was stirred at 25-35 ° C. for 30 minutes, the solid was collected by filtration and washed with water (200 mL) and heptane (200 mL). KF <2% was reached by drying the solids below 50 ° C. in a vacuum oven. Usually, product 4a was obtained in a yield of about 75-80%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 7.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 4.44 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 5.9 Hz). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ = 152.9, 151.9, 144.9, 144.1, 134.6, 119.1, 117.0, 113.3, 111.9, 65. 6, 28.3.

  (Example 5)

Ｚｎ粉末（５４ｇ、８２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）およびＴＦＡ（１００ｍＬ）を乾燥してクリーンな反応器内に入れた。生成した混合物を６０〜６５℃に加熱した。温度を７０℃未満に維持しながら、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中の４ａ（１００ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を反応器に加えた。投入ラインをＴＦＡ（５０ｍＬ）ですすいで反応器に入れた。６５±５℃で１時間後、このバッチを２５〜３０℃に冷却した。このバッチをセライトパッドに通すことによってＺｎ粉末を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。真空下で、約４００ｍＬの溶媒を蒸留して取り除いた。このバッチを２０〜２５℃に冷却した後、２０％ＮａＯＡｃ（約３００ｍＬ）を少なくとも３０分間にわたり加えることによって、ｐＨ５〜６に到達した。固体を濾集し、水（２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ≦２％に到達した。固体を乾燥反応器内に入れ、続いてルーズカーボン（１０重量％）およびトルエン（１０００ｍＬ）を加えた。このバッチを４５〜５０℃で少なくとも３０分間加熱した。カーボンを３５℃より上で濾別し、トルエン（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液をクリーンで乾燥した反応器内に入れた。真空下、５０℃未満で、約１０００ｍＬのトルエンを蒸留して取り除いた後、１０００ｍＬのヘプタンを４０〜５０℃で３０分間にわたり加えた。次いで、このバッチを３０分間にわたり０±５℃に冷却した。３０分後、固体を収集し、２００ｍＬのヘプタンですすいだ。固体を真空下、４５℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ≦５００ｐｐｍに到達した。通常、生成物５ａが約９０〜９５％の収率で得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ＝８．９３（ｍ， １Ｈ）， ７．９１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．５， ８Ｈｚ）， ７．１７（ｍ １Ｈ）， ６．９０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６， ８．０Ｈｚ）， ４．４６−４．４３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２８−３．２３（ｍ， ２Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ＝１５２．８， １５１．２， １４５．１， １４１．０， １３３．３， １１８．５， １１８．２， １１４．５， １１１．１， ６５．８， ２８．４。

Zn powder (54 g, 825 mmol, 2.5 eq.) And TFA (100 mL) were dried and placed in a clean reactor. The resulting mixture was heated to 60-65 ° C. A suspension of 4a (100 g, 330 mmol) in TFA (150 mL) was added to the reactor while maintaining the temperature below 70 ° C. The dosing line was rinsed with TFA (50 mL) and placed in the reactor. After 1 hour at 65 ± 5 ° C., the batch was cooled to 25-30 ° C. The Zn powder was filtered off by passing the batch through a celite pad and washed with methanol (200 mL). About 400 mL of solvent was distilled off under vacuum. After the batch was cooled to 20-25 ° C., pH 5-6 was reached by adding 20% NaOAc (about 300 mL) over at least 30 minutes. The solid was collected by filtration, washed with water (200 mL) and heptane (200 mL) and dried under vacuum below 45 ° C. to reach KF ≦ 2%. The solid was placed in a dry reactor followed by the addition of loose carbon (10 wt%) and toluene (1000 mL). The batch was heated at 45-50 ° C. for at least 30 minutes. Carbon was filtered off above 35 ° C. and rinsed with toluene (200 mL). The filtrate was placed in a clean and dry reactor. After distilling off about 1000 mL of toluene at less than 50 ° C. under vacuum, 1000 mL of heptane was added at 40-50 ° C. over 30 minutes. The batch was then cooled to 0 ± 5 ° C. over 30 minutes. After 30 minutes, the solid was collected and rinsed with 200 mL heptane. The solid was dried under vacuum below 45 ° C. to reach KF ≦ 500 ppm. Usually, product 5a was obtained in a yield of about 90-95%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 8.93 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H, J = 1.5, 8 Hz), 7.17 (m 1H), 6.90 ( dd, 1H, J = 1.6, 8.0 Hz), 4.46-4.43 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ = 152.8, 151.2, 145.1, 141.0, 133.3, 118.5, 118.2, 114.5, 111.1, 65. 8, 28.4.

  (Example 6)

５ａ（１．０４ｋｇ、４．１６ｍｏｌ）およびトルエン（８Ｌ）を反応器内に入れた。このバッチをかき混ぜ、−５０〜−５５℃に冷却した。内部温度を−４５〜−５０℃の間に維持しながら、ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６９Ｌ、４．２３ｍｏｌ）をゆっくりと入れた。添加後、このバッチを−４５℃で１時間かき混ぜた。トリイソプロピルボレート（０．８５ｋｇ、４．５ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．４８ｋｇ）溶液を入れた。このバッチを、３０分間にわたり１０℃に温めた。５Ｎ ＨＣｌのＩＰＡ（１．５４Ｌ）溶液を１０℃でゆっくりと入れ、このバッチを２０℃に温め、３０分間撹拌した。これに６ａ結晶（１０ｇ）の種晶を加えた。ＩＰＡ（０．１６Ｌ）中の水性濃ＨＣｌ（０．１６Ｌ）の溶液を２０℃で、３回に分けて２０分間隔でゆっくりと入れ、このバッチを２０℃で１時間かき混ぜた。固体を濾集し、ＭＴＢＥ（１ｋｇ）ですすぎ、乾燥させることによって、６ａを得た（９４３ｇ、純度８８．７％、収率８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）： δ ８．８４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４Ｈｚ）， ８．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．６８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６Ｈｚ）， ７．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．５２（ｍ， ２Ｈ）， ３．４７（ｍ， ２Ｈ）。

5a (1.04 kg, 4.16 mol) and toluene (8 L) were placed in the reactor. The batch was agitated and cooled to -50 to -55 ° C. A BuLi solution (2.5 M in hexane, 1.69 L, 4.23 mol) was slowly added while maintaining the internal temperature between −45 and −50 ° C. After the addition, the batch was agitated for 1 hour at -45 ° C. A solution of triisopropyl borate (0.85 kg, 4.5 mol) in MTBE (1.48 kg) was added. The batch was warmed to 10 ° C. over 30 minutes. A solution of 5N HCl in IPA (1.54 L) was slowly charged at 10 ° C. and the batch was warmed to 20 ° C. and stirred for 30 minutes. To this was added seed crystals of 6a crystals (10 g). A solution of concentrated aqueous HCl (0.16 L) in IPA (0.16 L) was slowly added at 20 ° C. in three portions at 20 minute intervals and the batch was stirred at 20 ° C. for 1 hour. The solid was collected by filtration, rinsed with MTBE (1 kg) and dried to give 6a (943 g, purity 88.7%, yield 80%). ¹ H NMR (400 MHz, D ₂ O): δ 8.84 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.10 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.09 (M, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.47 (m, 2H).

  (Example 7)

水（２７０ｍＬ）中でヨウ素（５７．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７３．４ｇ、０．４９ｍｏｌ）を混合することによってヨウ素原液を調製した。水酸化ナトリウム（２８．６ｇ、０．７１５ｍｏｌ）を２２０ｍＬの水の中に入れた。４−ヒドロキシ−２メチルキノリン７ａ（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を入れ、続いてアセトニトリル（２５０ｍＬ）を入れた。この混合物をかき混ぜながら１０℃に冷却した。上記ヨウ素原液を３０分間にわたりゆっくりと入れた。水（６０ｍＬ）中亜硫酸水素ナトリウム（６．０ｇ）を添加することによってこの反応をクエンチした。１時間の期間にわたり酢酸（２３ｍＬ）を入れることによって、この反応混合物のｐＨを６と７の間に調整した。生成物を濾集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させることによって、７ｂ（５３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ２８６［Ｍ＋１］。

An iodine stock solution was prepared by mixing iodine (57.4 g, 0.23 mol) and sodium iodide (73.4 g, 0.49 mol) in water (270 mL). Sodium hydroxide (28.6 g, 0.715 mol) was placed in 220 mL of water. 4-Hydroxy-2methylquinoline 7a (30 g, 0.19 mol) was added followed by acetonitrile (250 mL). The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring. The iodine stock solution was slowly added over 30 minutes. The reaction was quenched by adding sodium bisulfite (6.0 g) in water (60 mL). The pH of the reaction mixture was adjusted between 6 and 7 by adding acetic acid (23 mL) over a period of 1 hour. The product was collected by filtration, washed with water and acetonitrile, and dried to give 7b (53 g, 98%). MS 286 [M + 1].

  (Example 8)

４−ヒドロキシ−３−ヨード−２−メチルキノリン７ｂ（２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を１Ｌ反応器に入れた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を入れ、続いてトリエチルアミン（２．４５ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を入れた。完全に変換されるまで（約１時間）この反応混合物を加熱還流し、次いでこの混合物を２２℃に冷却した。炭酸ナトリウム（３１．６ｇ、０．３ｍｏｌ）水溶液（５００ｍＬ）を入れた。この混合物を２０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾燥させた。アセトン（５０ｍＬ）を入れた。溶液を６０℃に加熱した。水（１００ｍＬ）を入れ、この混合物を２２℃に冷却した。生成物を濾集し、乾燥させることによって、８ａを得た（２５ｇ、９７．３％純粋、収率９１．４％）。ＭＳ３０４［Ｍ＋１］。
（注意：８ａは、ＣＡＳ＃１０３３９３１−９３−９として公知の化合物である。参考文献：（ａ）Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．、２００８年、７３巻、４６４４〜４６４９頁。（ｂ）Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１０年、１５巻、３１７１〜３１７８頁。（ｃ）Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｅｃ Ｂ： Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２００９年、４８８巻（５号）、６９２〜６９６頁を参照されたい。）
（実施例９）

4-Hydroxy-3-iodo-2-methylquinoline 7b (25 g, 0.09 mol) was placed in a 1 L reactor. Ethyl acetate (250 mL) was charged followed by triethylamine (2.45 mL, 0.02 mol) and phosphorus oxychloride (12 mL, 0.13 mol). The reaction mixture was heated to reflux until complete conversion (about 1 hour), then the mixture was cooled to 22 ° C. An aqueous solution (500 mL) of sodium carbonate (31.6 g, 0.3 mol) was added. The mixture was stirred for 20 minutes. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (120 mL). The organic layers were combined and concentrated to dryness under vacuum. Acetone (50 mL) was added. The solution was heated to 60 ° C. Water (100 mL) was charged and the mixture was cooled to 22 ° C. The product was collected by filtration and dried to give 8a (25 g, 97.3% pure, 91.4% yield). MS 304 [M + 1].
(Caution: 8a is a compound known as CAS # 1033931-93-9. Reference: (a) J. Org Chem., 2008, 73, 4644-4649. (B) Moleculares, 2010. 15: 3171-3178 (c) Indian J. Chem. Sec B: Org. Chem. Inclusion Med Chem., 2009, 488 (5), 692-696)
Example 9

８ａ（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）を反応器に入れ、続いて臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（３．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）を入れた。このバッチを−１５〜−１２℃に冷却した。バッチ温度を＜−１０℃に維持する速度でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１７３ｍＬ、０．３４６ｍｏｌ）を反応器内に入れた。

8a (100 g, 0.33 mol) was charged to the reactor followed by copper (I) bromide dimethyl sulfide complex (3.4 g, 0.017 mol) and dry THF (450 mL). The batch was cooled to -15 to -12 ° C. I-PrMgCl (2.0 M in THF, 173 mL, 0.346 mol) was charged into the reactor at a rate to maintain the batch temperature <-10 ° C.

In a second reactor was charged methyl chlorooxoacetate (33 mL, 0.36 mol) and dry THF (150 mL). The solution was cooled to -15 to -10 ° C. The contents of the first reactor (Grignard / cuprate) were charged into the second reactor at a rate that maintained the batch temperature <-10 ° C. The batch was agitated at −10 ° C. for 30 minutes. Aqueous ammonium chloride solution (10%, 300 mL) was added. The batch was agitated at 20-25 ° C. for 20 minutes and allowed to stand for 20 minutes. The aqueous layer was separated. Aqueous ammonium chloride (10%, 90 mL) and sodium carbonate solution (10%, 135 mL) were placed in the reactor. The batch was agitated at 20-25 ° C. for 20 minutes and allowed to stand for 20 minutes. The aqueous layer was separated. Brine (10%, 240 mL) was charged to the reactor. The batch was agitated at 20-25 ° C. for 20 minutes. The aqueous layer was separated. Under vacuum, the batch was concentrated to about one-quarter of the volume (about 80 mL remaining). 2-Propanol was added (300 mL). The batch was concentrated under vacuum to about one third of the volume (remaining about 140 mL) and heated to 50 ° C. Water (70 mL) was added. The batch was cooled to 20-25 ° C. and stirred for 2 hours, cooled to −10 ° C. and stirred for another 2 hours. The solid was collected by filtration and washed with cold 2-propanol and water to give 58.9 g of 9a obtained after drying (67.8% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.08 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 186.6, 161.1, 155.3, 148.2, 140.9, 132.0, 129.0, 128.8, 127.8, 123.8 , 123.7, 53.7, 23.6.

  (Example 10)

触媒の調製：適切なサイズの、クリーンで乾燥した反応器に、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体（９ａに対して８００ｐｐｍ、１８８．５ｍｇ）および配位子（９ａに対して２０００ｐｐｍ、３０６．１ｍｇ）を入れた。この系を窒素でパージし、次いで３ｍＬのアセトニトリルおよび０．３ｍＬのトリエチルアミンをこの系に入れた。生成した溶液を室温で４５分間以上６時間以下の間かき混ぜた。

Catalyst preparation: An appropriately sized, clean, dry reactor was charged with dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer (800 ppm relative to 9a, 188.5 mg) and ligand (9a 2000 ppm, 306.1 mg). The system was purged with nitrogen and then 3 mL of acetonitrile and 0.3 mL of triethylamine were added to the system. The resulting solution was stirred for 45 minutes to 6 hours at room temperature.

Reaction: 9a (1.00 eq, 100.0 g (99.5 wt%), 377.4 mmol) was placed in a suitably sized, clean and dry reactor. The reaction was purged with nitrogen. A reactor was charged with acetonitrile (ACS grade, 4 L / Kg 9a, 400 mL) and triethylamine (2.50 eq, 132.8 mL, 943 mmol). Stirring started. The 9a solution was cooled to T _int = −5 to 0 ° C., then formic acid (3.00 equivalents, 45.2 mL, 1132 mmol) was added to the solution at a rate that maintained T _int below 20 ° C. The batch temperature was then adjusted to T _int = −5 to −0 ° C. Nitrogen was bubbled through the batch through a porous gas dispersion unit (Wilmad-LabGlass No. LG-8680-110, VWR catalog number 14202-962) until a fine stream of bubbles was obtained. At T _int = −5 to 0 ° C., the prepared catalyst solution from the above catalyst preparation was placed in the stirred solution. This solution was agitated at T _int = −5 to 0 ° C. with bubbling nitrogen throughout the batch and continued until HPLC analysis of the batch showed> 98 A% conversion (recorded at 220 nm, 10-14 hours). ) The reactor was charged with isopropyl acetate (6.7 L / Kg 9a, 670 mL). The batch temperature was adjusted to T _int = 18-23 ° C. To this solution was added water (10 L / Kg 9a, 1000 mL) and the batch was agitated at T _int = 18-23 ° C. for over 20 minutes. Agitation was weakened and / or stopped to separate the layers. Discarded the brighter colored water layer. To this solution was added water (7.5 L / Kg 9a, 750 mL) and the batch was agitated at T _int = 18-23 ° C. for over 20 minutes. Agitation was weakened and / or stopped to separate the layers. Discarded the brighter colored water layer. The batch was then reduced to 300 mL (3 L / Kg 9a) by distillation while maintaining T _ext below 65 ° C. The batch was cooled to T _int = 35-45 ° C. and seed crystals were added to the batch (10 mg). To this batch, heptane (16.7 L / Kg 9a, 1670 mL) was charged at T _int = 35-45 ° C. over 1.5 hours. For 1 hour or more, and adjust the batch temperature _T int = _-2~3 ℃, it stirred 1 hour more the batch at _T int = _-2~3 ℃. The solid was collected by filtration. The filtrate was used to rinse the reactor (the filtrate was cooled to T _int = −2 to 3 ° C. before filtration) and the solid was sucked dry for more than 2 hours. The solid was dried until the LOD was 4% or less to give 82.7 g of 10a (99.6-100 wt%, 98.5% ee, 82.5% yield). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2 .77 (s, 3H). ¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 100 MHz) δ: 173.5, 158.3, 147.5, 142.9, 130.7, 128.8, 127.7, 127.1, 125.1, 124. 6, 69.2, 53.4, 24.0.

  (Example 11)

１０ａ（２．４５ｋｇ、純度９６．８％、８．９ｍｏｌ）、６ａ（２．５ｋｇ、純度８８．７％、８．８２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２ｄｂａ_３、４０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール（３２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１２ｋｇ、１０．５８ｍｏｌ）、１−ペンタノール（１６．６９Ｌ）、および水（８．３５Ｌ）を反応器に入れた。アルゴンを１０〜１５分間注入することによりこの混合物を脱気し、６０〜６３℃に加熱し、反応物のＨＰＬＣ分析が、合わせた２つのアトロプ異性体生成物に対して、＜１Ａ％（２２０ｎｍ）の６ａを示すまでかき混ぜた（約１５時間）。このバッチを１８〜２３℃に冷却した。水（５Ｌ）およびヘプタン（２１Ｌ）を入れた。スラリーを３〜５時間かき混ぜた。固体を濾集し、水（４Ｌ）およびヘプタン／トルエン混合溶媒（２．５Ｌトルエン／５Ｌヘプタン）で洗浄し、乾燥させた。固体をメタノール（２５Ｌ）中に溶解させ、生成した溶液を５０℃に加熱し、ＣＵＮＯカーボンスタックフィルターを通して循環させた。この溶液を真空下で蒸留して約５Ｌにした。トルエン（１２Ｌ）を入れた。この混合物を真空下で蒸留して約５Ｌにし、２２℃に冷却した。この内容物にヘプタン（１３Ｌ）を１時間にわたり入れ、生成したスラリーを２０〜２５℃で３〜４時間かき混ぜた。固体を濾集し、ヘプタンで洗浄することによって、乾燥後に２．５８ｋｇの１１ａを得た。（７３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ８．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ７．５６（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．１９（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．０９（ｍ， ２Ｈ）， ７．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．３８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．１４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ４．５０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４Ｈｚ）， ３．４０（ｓ， ３Ｈ）， ３．２５（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝４Ｈｚ）， ２．９１（ｓ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １７３．６， １５８．２， １５４．０， １５０．９， １４７．３， １４７．２， １４５．７， １４１．３， １３２．９， １２３．０， １２９．４， １２８．６， １２７．８， １２６．７， １２６．４， １２５．８， １１８．１， １１７．３， １０９．９， ７０．３， ６５．８， ５２．３， ２８．５， ２４．０。

10a (2.45 kg, purity 96.8%, 8.9 mol), 6a (2.5 kg, purity 88.7%, 8.82 mol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd ₂ dba ₃ , 40 g, 0.044 mol), (S) -3-tert-butyl-4- (2,6-dimethoxyphenyl) -2,3-dihydrobenzo [d] [1,3] oxaphosphole (32 g, 0 0.011 mol), sodium carbonate (1.12 kg, 10.58 mol), 1-pentanol (16.69 L), and water (8.35 L) were charged to the reactor. The mixture was degassed by injecting argon for 10-15 minutes, heated to 60-63 ° C., and HPLC analysis of the reaction showed <1 A% (220 nm for the combined two atropisomeric products. ) Until 6a was indicated (about 15 hours). The batch was cooled to 18-23 ° C. Water (5 L) and heptane (21 L) were added. The slurry was agitated for 3-5 hours. The solid was collected by filtration, washed with water (4 L) and a heptane / toluene mixed solvent (2.5 L toluene / 5 L heptane) and dried. The solid was dissolved in methanol (25 L) and the resulting solution was heated to 50 ° C. and circulated through a CUNO carbon stack filter. The solution was distilled under vacuum to about 5L. Toluene (12 L) was added. The mixture was distilled under vacuum to about 5 L and cooled to 22 ° C. Heptane (13 L) was added to the contents over 1 hour, and the resulting slurry was stirred at 20-25 ° C. for 3-4 hours. The solid was collected by filtration and washed with heptane to give 2.58 kg of 11a after drying. (73% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.09 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 5. 38 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.50 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.25 ( t, 2H, J = 4 Hz), 2.91 (s, 3H). ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ): δ 173.6, 158.2, 154.0, 150.9, 147.3, 147.2, 145.7, 141.3, 132.9, 123.0 , 129.4, 128.6, 127.8, 126.7, 126.4, 125.8, 118.1, 117.3, 109.9, 70.3, 65.8, 52.3, 28 .5, 24.0.

  (Example 12)

窒素雰囲気下で、適切なクリーンで乾燥した反応器に、１１ａ（５．４７Ｋｇ、９３．４重量％、１．００当量、１２．８ｍｏｌ）およびフルオロベンゼン（１０容量、５１．１ｋｇ）を入れ、続いてトリフルオロメタンスルホンイミド（４ｍｏｌ％、１４３ｇ、０．５１ｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０Ｋｇ）中０．５Ｍ溶液として入れた。バッチ温度を３５〜４１℃に調整し、かき混ぜることによって細かいスラリーを形成した。この混合物に、ｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート１２ｂを５０重量％溶液（２６．０Ｋｇのｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１１９．０ｍｏｌ、９．３当量）、この試薬は−４８〜５１重量％であり、溶液の残り５２〜４９重量％は約１．８：１重量：重量のヘプタン：フルオロベンゼンであった）として、Ｔ_ｉｎｔ＝３５〜４１℃で４時間以上にわたりゆっくりと入れた。ＨＰＬＣ変換（３０８ｎｍ）が＞９６Ａ％となるまで、このバッチをＴ_ｉｎｔ＝３５〜４１℃でかき混ぜ、次いでＴ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（０．１４当量、１８１ｇ、１．７９ｍｏｌ）を入れ、続いてヘプタン（１２．９Ｋｇ）を３０分間以上にわたり入れた。このバッチをＴ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃で１時間以上かき混ぜた。固体を濾集した。反応器を濾液ですすぐことによって、すべての固体を収集した。フィルター内に収集した固体をヘプタン（１１．７Ｋｇ）ですすいだ。固体を５４．１ＫｇのＤＭＡｃと共に反応器内に入れ、バッチ温度をＴ_ｉｎｔ＝７０〜７５℃に調整した。バッチ温度をＴ_ｉｎｔ＝６５〜７５℃に維持しながら、水（１１．２Ｋｇ）を３０分間以上にわたり入れた。水（６８０ｇ）中の１２ａの種晶（３４ｇ）をＴ_ｉｎｔ＝６５〜７５℃でこのバッチに入れた。バッチ温度をＴ_ｉｎｔ＝６５〜７５℃に維持しながら、追加の水（４６．０Ｋｇ）を２時間以上にわたり入れた。バッチ温度を２時間以上にわたりＴ_ｉｎｔ＝１８〜２５℃に調整し、１時間以上かき混ぜた。固体を濾集し、濾液を使用して反応器をすすいだ。固体を水（３０Ｋｇ）で洗浄し、ＬＯＤ＜４％になるまで、真空下４５℃以下で乾燥させることによって、１２ａを得た（５．２７５Ｋｇ、２２０ｎｍで９９．９Ａ％、ＨＰＬＣ重量％アッセイを介して９９．９重量％、収率９０．５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） δ： ８．６６−８．６５（ｍ， １Ｈ）， ８．０５（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１（ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０８（ｍ， ３Ｈ）， ５．０５（ｓ， １Ｈ）， ４．６３−４．５２（ｍ， ２Ｈ）， ３．４９（ｓ， ３Ｈ）， ３．４１−３．２７（ｍ， ２Ｈ）， ３．００（ｓ， ３Ｈ）， ０．９７（ｓ， ９Ｈ）． ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， １００ＭＨｚ） δ： １７２．１， １５９．５， １５３．５， １５０．２， １４７．４， １４６．９， １４５．４， １４０．２， １３１．１， １３０．１， １２８．９， １２８．６， １２８．０， １２７．３， １２６．７， １２５．４， １１７．７， １１７．２， １０９．４， ７６．１， ７１．６， ６５．８， ５１．９， ２８．６， ２８．０， ２５．４。

Under a nitrogen atmosphere, a suitable clean and dry reactor was charged with 11a (5.47 Kg, 93.4 wt%, 1.00 equiv, 12.8 mol) and fluorobenzene (10 volumes, 51.1 kg), Subsequently, trifluoromethanesulfonimide (4 mol%, 143 g, 0.51 mol) was added as a 0.5 M solution in DCM (1.0 Kg). The batch temperature was adjusted to 35-41 ° C. and stirred to form a fine slurry. To this mixture was added a 50 wt% solution of t-butyl-2,2,2-trichloroacetimidate 12b (26.0 kg of t-butyl-2,2,2-trichloroacetimidate (119.0 mol, 9. 3 eq), this reagent is -48～51 wt%, about 1.8 and the remaining 52 to 49% by weight of the solution: 1 weight to weight of heptane: as had been) fluoro _benzene, T int =. 35 to Slowly put at 41 ° C. over 4 hours. The batch is stirred at T _int = 35-41 ° C. until HPLC conversion (308 nm) is> 96 A%, then cooled to T _int = 20-25 ° C. and then triethylamine (0.14 eq, 181 g, 1. 79 mol), followed by heptane (12.9 Kg) over 30 minutes. The batch was agitated at T _int = 20-25 ° C. for over 1 hour. The solid was collected by filtration. All solids were collected by rinsing the reactor with filtrate. The solid collected in the filter was rinsed with heptane (11.7 Kg). The solid was placed in the reactor with 54.1 Kg DMAc and the batch temperature was adjusted to T _int = 70-75 ° C. Water (11.2 Kg) was added over 30 minutes while maintaining the batch temperature at T _int = 65-75 ° C. 12a seed crystals (34 g) in water (680 g) were placed in this batch at T _int = 65-75 ° C. Additional water (46.0 Kg) was added over 2 hours while maintaining the batch temperature at T _int = 65-75 ° C. The batch temperature was adjusted to T _int = 18-25 ° C. over 2 hours and stirred for 1 hour or more. The solid was collected by filtration and the filtrate was used to rinse the reactor. The solid was washed with water (30 Kg) and dried under vacuum at 45 ° C. or below until LOD <4% to give 12a (5.275 Kg, 99.9 A% at 220 nm, HPLC weight% assay). 99.9% by weight, yield 90.5%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 8.66-8.65 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7. 3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 5. 05 (s, 1H), 4.63-4.52 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.41-3.27 (m, 2H), 3.00 (s, 3H) , 0.97 (s, 9H). ¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 100 MHz) δ: 172.1, 159.5, 153.5, 150.2, 147.4, 146.9, 145.4, 140.2, 131.1, 130. 1, 128.9, 128.6, 128.0, 127.3, 126.7, 125.4, 117.7, 117.2, 109.4, 76.1, 71.6, 65.8, 51.9, 28.6, 28.0, 25.4.

  (Example 13)

窒素雰囲気下、適切なクリーンで乾燥した反応器に、１２ａ（９．６９Ｋｇ、２１．２ｍｏｌ）およびエタノール（２３．０Ｋｇ）を入れた。この混合物をかき混ぜ、バッチ温度をＴ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃に維持した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１７．２Ｋｇ）をＴ_ｉｎｔ＝２０〜２５℃で入れ、バッチ温度をＴ_ｉｎｔ＝６０〜６５℃で３０分間以上にわたり調整した。ＨＰＬＣ変換が＞９９．５面積％になるまで（１２ａは＜０．５面積％）このバッチをＴ_ｉｎｔ＝６０〜６５℃で２〜３時間かき混ぜた。バッチ温度をＴ_ｉｎｔ＝５０〜５５℃に調整し、２Ｍの水性ＨＣｌ（１４．５４Ｋｇ）を入れた。Ｔ_ｉｎｔ＝５０〜５５℃での２Ｍの水性ＨＣｌ（０．４６Ｋｇ）のゆっくりとした投入を介して、バッチのｐＨをｐＨ５．０〜５．５（目標ｐＨは５．２〜５．３）に調整した。アセトニトリルをＴ_ｉｎｔ＝５０〜５５℃でこのバッチ（４．４６Ｋｇ）に入れた。種晶のスラリー（１００１、１５５ｇのアセトニトリル中２０ｇ）をこのバッチにＴ_ｉｎｔ＝５０〜５５℃で入れた。このバッチをＴ_ｉｎｔ＝５０〜５５℃で１時間以上（１〜２時間）かき混ぜた。内部温度を４５〜５５℃に維持しながら、この内容物を真空蒸留して約３．４容量（３２Ｌ）にした。このバッチの試料を取り出し、エタノール含有量をＧＣ分析で求めた。判定基準は、１０重量％以下のエタノールであった。エタノール重量％が１０％より上である場合、元の容量の追加の１０％を蒸留し、エタノール重量％用の試料を採取した。バッチ温度を、１時間以上にわたり、Ｔ_ｉｎｔ＝１８〜２２℃に調整した。このバッチのｐＨはｐＨ＝５〜５．５であると確認され、必要に応じて、２ＭのＨＣｌまたは２ＭのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えながらｐＨを調整した。このバッチをＴ_ｉｎｔ＝１８〜２２℃で６時間以上かき混ぜ、固体を濾集した。濾液／母液を使用して反応器からすべての固体を取り出した。ケーキを水（１９．４Ｋｇ）で洗浄した（水温度は２０℃以下）。このケーキを、真空下、６０℃以下で１２時間、またはＬＯＤが４％以下になるまで乾燥させることによって、１００１を得た（９．５２Ｋｇ、９９．６Ａ％ ２２０ｎｍ、ＨＰＬＣ重量％アッセイで求めた場合９７．６重量％、収率９９．０％）。

Under a nitrogen atmosphere, a suitable clean and dry reactor was charged with 12a (9.69 Kg, 21.2 mol) and ethanol (23.0 Kg). The mixture was agitated and the batch temperature was maintained at T _int = 20-25 ° C. 2M sodium hydroxide (17.2 Kg) was added at T _int = 20-25 ° C and the batch temperature was adjusted at T _int = 60-65 ° C over 30 minutes. The batch was agitated for 2-3 hours at T _int = 60-65 ° C. until HPLC conversion was> 99.5 area% (12a <0.5 area%). The batch temperature was adjusted to T _int = 50-55 ° C. and 2M aqueous HCl (14.54 Kg) was added. Through a slow charge of 2M aqueous HCl (0.46 Kg) at T _int = 50-55 ° C., the pH of the batch is adjusted to pH 5.0-5.5 (target pH is 5.2-5.3) Adjusted. Acetonitrile was placed in this batch (4.46 Kg) at T _int = 50-55 ° C. A seed slurry (1001, 20 g in 155 g of acetonitrile) was placed in this batch at T _int = 50-55 ° C. The batch was stirred at T _int = 50-55 ° C. for 1 hour or longer (1-2 hours). The contents were vacuum distilled to about 3.4 volumes (32 L) while maintaining the internal temperature at 45-55 ° C. A sample of this batch was removed and the ethanol content was determined by GC analysis. The criterion was 10% by weight or less ethanol. If the ethanol weight percent was above 10%, an additional 10% of the original volume was distilled and a sample for ethanol weight percent was taken. The batch temperature was adjusted to T _int = 18-22 ° C. over 1 hour. The pH of this batch was confirmed to be pH = 5 to 5.5, and the pH was adjusted as needed by slowly adding 2M HCl or 2M aqueous NaOH. The batch was agitated at T _int = 18-22 ° C. for over 6 hours and the solid was collected by filtration. The filtrate / mother liquor was used to remove all solids from the reactor. The cake was washed with water (19.4 Kg) (water temperature below 20 ° C.). The cake was dried under vacuum at 60 ° C. or less for 12 hours or until the LOD was 4% or less to give 1001 (9.52 Kg, 99.6 A% 220 nm, determined by HPLC weight% assay). Case 97.6% by weight, yield 99.0%).

(Example 14)
Preparation of 12b

３口の乾燥した２Ｌ反応器に、窒素雰囲気下、３ｍｏｌ％（１０．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１．０当量のｔｅｒｔ−ブタノール（３３０．５ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）を入れた。大部分の固体が溶解するまで（約１〜２時間）、このバッチをＴ_ｉｎｔ＝５０〜６０℃で加熱した。フルオロベンゼン（３００ｍＬ）をこのバッチに入れた。このバッチをＴ_ｉｎｔ＝＜−５℃（−１０〜−５℃）に冷却し、１．０当量のトリクロロアセトニトリル（３５０ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）をこのバッチに入れた。この添加は発熱性であったので、添加を制御することによってＴ_ｉｎｔ＝＜−５℃を維持した。バッチ温度をＴ_ｉｎｔ＝１５〜２０℃まで上昇させ、ヘプタン（７００ｍＬ）を入れた。このバッチをＴ_ｉｎｔ＝１５〜２０℃で１時間以上かき混ぜた。このバッチを短いセライト（Ｃｅｌｉｔｅ ５４５）プラグに通すことによって、１．２５６Ｋｇの１２ｂを生成した。内標準を有するプロトンＮＭＲは、５４．６重量％の１２ｂ、２７．８重量％のヘプタンおよび１６．１重量％のフルオロベンゼンを表示した（全収率：９２％）。

A 3 neck dry 2 L reactor was charged with 3 mol% (10.2 g, 103 mmol) of sodium tert-butoxide and 1.0 equivalent of tert-butanol (330.5 mL, 3.42 mol) under a nitrogen atmosphere. The batch was heated at T _int = 50-60 ° C. until most of the solid dissolved (about 1-2 hours). Fluorobenzene (300 mL) was placed in this batch. The batch was cooled to T _int = <− 5 ° C. (−10 to −5 ° C.) and 1.0 equivalent of trichloroacetonitrile (350 mL, 3.42 mol) was added to the batch. Since this addition was exothermic, T _int = <− 5 ° C. was maintained by controlling the addition. The batch temperature was raised to T _int = 15-20 ° C. and heptane (700 mL) was added. The batch was agitated at T _int = 15-20 ° C. for over 1 hour. This batch was passed through a short Celite 545 plug to produce 1.256 Kg of 12b. Proton NMR with internal standard indicated 54.6 wt% 12b, 27.8 wt% heptane and 16.1 wt% fluorobenzene (overall yield: 92%).

  Compounds 1002-1055 are prepared analogously to the procedures described in Examples 11, 12, and 13 using the appropriate boronic acid or boronic ester. The synthesis of the boronic acid or boronic ester fragment is described in WO2007 / 131350 and WO2009 / 062285, both of which are incorporated herein by reference.

Table of compounds The following table lists representative compounds of the invention. All of the compounds in Table 1 are synthesized in the same manner as the examples described above. It will be apparent to those skilled in the art that similar synthetic routes can be used with appropriate modifications to prepare the compounds of the invention as described herein.

The retention time (t _R ) for each compound is measured using standard analytical HPLC conditions described in the examples. As is well known to those skilled in the art, retention time values are sensitive to specific measurement conditions. Thus, even if the same conditions such as solvent, flow rate, linear gradient, etc. are used, the retention time values may differ, for example, when measured on different HPLC instruments. Even if measured on the same instrument, the values may differ, for example, when measured using different individual HPLC columns, or differ, for example, when measured on the same instrument and the same individual column Values may vary between individual measurements taken at different times.

本出願において引用されたすべての特許、特許出願、および公開を含めた各参考文献は、これらがそれぞれ個々に援用されているかのように、その全体が本明細書に参考として援用されている。さらに、当業者であれば、発明の上記教示において、本発明に特定の変更または修正を行うことができ、これらの同等物は、依然として、本出願に付随する特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内であることを理解されよう。

Each reference, including all patents, patent applications, and publications, cited in this application is hereby incorporated by reference in its entirety as if each were individually incorporated. Moreover, those skilled in the art can make certain changes or modifications to the invention in the above teachings of the invention, and their equivalents are still covered by the claims defined in the claims appended hereto. It will be understood that it is within the scope of the invention.

Claims (20)

Compound 1001 or a salt thereof

To the following general scheme IA

Wherein Y is I, Br or Cl, comprising:
Formula (AA)

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; In the presence of a chiral biarylmonophosphorus ligand having R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a solvent mixture in combination with a palladium catalyst or precatalyst and a base and a boronic acid or boronic ester, Coupling an aryl halide E1 under diastereoselective Suzuki coupling conditions;
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G1 to compound 1001 in a solvent mixture;
Optionally converting compound 1001 to a salt. The palladium catalyst or precatalyst is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the chiral biarylmonoline ligand is ligand Q

The process of claim 1, wherein The boronic acid or boronic ester is

The process according to claim 1 or 2, which is a boronic acid selected from. The boronic acid is represented by the following general scheme III

(Where
X is Br or I;
Y is Br or Cl;
R ₁ and R ₂ are either absent or can be linked to form a ring), the process according to any one of claims 1 to 3,
Converting diacid I to cyclic anhydride J;
Obtaining quinolone L by condensing anhydride J with meta-aminophenol K;
Obtaining an alcohol M by reducing an ester of compound L;
Cyclizing alcohol M by activating said alcohol as its corresponding alkyl chloride or alkyl bromide to give tricyclic quinoline N;
Obtaining compound O by reducing and removing halide Y under acidic conditions in the presence of a reducing agent;
Sequentially converting the halide X in compound O to the corresponding boronic acid P by a corresponding intermediate aryllithium reagent and a boronic ester;
Optionally converting Compound P to its salt.   5. The chiral alcohol F1 is converted to tert-butyl ether G1 using trifluoromethanesulfonimide as the catalyst and t-butyl-trichloroacetimidate as the tert-butyl cation source. The process according to any one of the above. Compound 1001 or a salt thereof

Of the following general scheme IIA

(Where
X is I or Br;
When X is Br or I, Y is Cl, or when X is I, Y is Br or Y is I)
Converting 4-hydroxyquinoline A1 to phenol B1 by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B1 to dihalogenated aryl C1 via activation of said phenol with an activating reagent followed by treatment with a halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C1 to a ketone D1 by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent, followed by reaction of the aryl metal reagent with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D1 to chiral alcohol E1 by a ketone asymmetric reduction method;
In the presence of the chiral phosphine ligand Q, the aryl halide E1 is diastereoselectively combined with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a boronic acid or boronic ester in a solvent mixture under Suzuki coupling reaction conditions. A step of coupling;
converting the chiral alcohol F1 to the tert-butyl ether G1 under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G1 to compound 1001 in a solvent mixture;
Optionally converting compound 1001 to its salt.   The process according to claim 6, wherein the palladium catalyst or precatalyst is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). The boronic acid or boronic ester is

The process according to claim 6 or 7, which is a boronic acid selected from. The boronic acid is represented by the following general scheme III

(Where
X is Br or I;
Y is Br or Cl;
A process according to any one of claims 6 to 8, wherein R ₁ and R ₂ are either absent or can be linked to form a ring)
Converting diacid I to cyclic anhydride J;
Obtaining quinolone L by condensing anhydride J with meta-aminophenol K;
Obtaining an alcohol M by reducing an ester of compound L;
Cyclizing alcohol M via activation of said alcohol as its corresponding alkyl chloride or alkyl bromide to give tricyclic quinoline N;
Obtaining compound O by a priori removal of halide Y under acidic conditions with a reducing agent;
Sequentially converting the halide X in compound O to the corresponding boronic acid P by a corresponding intermediate aryllithium reagent and a boronic ester;
Optionally converting Compound P to its salt. Ligand Z,

10. The ketone D1 is stereoselectively reduced to the chiral alcohol E1 using dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer and formic acid, according to any one of claims 6 to 9. process.   11. The chiral alcohol F1 is converted to tert-butyl ether G1 using trifluoromethanesulfonimide as the catalyst and using t-butyl-trichloroacetimidate. Process. Compound of formula (I) or salt thereof

(Where
R ⁴ is

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
With the following general scheme I

(Where
Y is I, Br or Cl;
Wherein R is (C _1-6 ) alkyl),
Formula (AA)

(Where R = R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = OMe; R ′ = H; R ″ = tert-butyl; or R = N (Me) ₂ ; In the presence of a chiral biarylmonophosphorus ligand having R ′ = H; R ″ = tert-butyl) in a solvent mixture in combination with a palladium catalyst or precatalyst and a base and a boronic acid or boronic ester, Coupling an aryl halide E under diastereoselective Suzuki coupling conditions;
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G to inhibitor H in a solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to a salt. The palladium catalyst or pre-catalyst is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the chiral biaryl monoline ligand is ligand Q

The process of claim 12, wherein   14. Process according to claim 12 or 13, wherein the chiral alcohol F is converted to tert-butyl ether G using trifluoromethanesulfonimide as the catalyst and using t-butyl-trichloroacetimidate. Compound of formula (I) or salt thereof

(Where
R ⁴ is

Selected from the group consisting of
R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from H, halo and (C _1-6 ) alkyl)
For the following general scheme II:

(Where
X is I or Br;
Y is Cl when X is Br or I, or Y is Br when X is I, or Y is I;
Wherein R is (C _1-6 ) alkyl),
Converting 4-hydroxyquinoline A to phenol B by a regioselective halogenation reaction at position 3 of the quinoline core;
Converting phenol B to dihalogenated aryl C via activation of said phenol with an activating reagent followed by treatment with a halide source in the presence of an organic base;
Converting the dihalogenated aryl C to a ketone D by chemoselective conversion of a 3-halo group to an aryl metal reagent, followed by reaction of the aryl metal reagent with an activated carboxylic acid;
Stereoselectively reducing ketone D to chiral alcohol E by a ketone asymmetric reduction method;
Diastereoselectively coupling aryl halide E with R ^{4 in} the presence of phosphine ligand Q in combination with a palladium catalyst or precatalyst, a base and a boronic acid or boronic ester in a solvent mixture; ,
converting chiral alcohol F to tert-butyl ether G under Bronsted acid or Lewis acid catalysis using a source of tert-butyl cation or equivalent;
Saponifying ester G to inhibitor H in a solvent mixture;
Optionally converting the inhibitor H to its salt.   The process of claim 15, wherein the palladium catalyst or precatalyst is tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). Ligand Z,

17. Process according to claim 15 or 16, wherein ketone D is stereoselectively reduced to chiral alcohol E using dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer and formic acid.   18. The chiral alcohol F according to claim 15, wherein the chiral alcohol F is converted to tert-butyl ether G using trifluoromethanesulfonimide as the catalyst and using t-butyl-trichloroacetimidate. process.   10. Process according to claim 4 or 9, wherein the halide X in compound O is converted to the corresponding boronic acid P in the presence of toluene. The boronic acid or boronic ester is

The process according to claim 3 or 8, wherein