JP2014510759A - 疼痛の慢性化を予防するためのタペンタドール - Google Patents

Abstract

本発明は、疼痛の慢性化を患っている対象における疼痛の治療に使用するための、および／または疼痛の慢性化の治療または予防において使用するためのタペンタドールに関する。本発明は、片頭痛の治療または予防で使用するためのタペンタドールにも関する。

Description

本発明は、疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療に使用するための、および／または疼痛慢性化の治療または予防において使用するためのタペンタドールに関する。本発明はまた、片頭痛の、すなわち片頭痛に関連する疼痛の、および頭痛に関連する疼痛の治療または予防に使用するためのタペンタドールに関する。

化学名が（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールであるタペンタドール（ＣＧ５５０３）は、中程度〜どちらかというと重度の急性または慢性疼痛の治療に有効な、合成の、中枢作用性鎮痛薬である。前記化合物は、遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の調製は、特許文献１から公知である。

タペンタドールは、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニズムおよびノルエピネフリン（ＮＥ）再取込み阻害から成る二重の作用様式を有する中枢作用性鎮痛薬である。タペンタドールの効能、安全性および薬物動態プロファイルは、該薬剤が急性ならびに慢性疼痛を治療するのに有用であることを示す。混合性のμ−オピオイド受容体アゴニスト／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であるタペンタドールが、有効な動物モデルにおける急性および慢性疼痛を減少させることが見出された。しかしながら、これらのモデルはいずれも、頭部レベルでの疼痛に関連していなかった。

タペンタドールの活性は代謝活性化に依存せず、容易に血液脳関門を横断する単一のエナンチオマーに属し；従って、タペンタドールは投与後に迅速な作用の発現を示す。代謝酵素によるタペンタドールの生体内変化により非活性化がもたらされ、すなわち、タペンタドールは活性代謝物を有さず、排泄用の主な代謝経路は第ＩＩ相のグルクロン酸抱合である。第Ｉ相生体内変化、例えばヒドロキシル化およびＮ−脱メチル化は、タペンタドールの代謝的運命においてわずかな役割のみを果たす。第Ｉ相代謝経路の関与が小さいために、タペンタドールの薬物−薬物相互作用および個人間変動のポテンシャルは低い（非特許文献１；非特許文献２参照）。

特許文献２は、タペンタドールの漸増摂生法に関する。タペンタドールを含む商品であるＰａｌｅｘｉａ（登録商標）に関する公式の専門家用の情報では、タペンタドールが慢性疼痛の治療のためのものであることが示されている。非特許文献３は、膝の骨関節炎による慢性疼痛の治療に関する臨床試験に関する。

しかしながら、疼痛の慢性化による慢性疼痛は概して慢性疼痛と同義ではなく；全ての慢性疼痛が疼痛慢性化の結果であるとは限らない。むしろ、疼痛の慢性化による慢性疼痛は慢性疼痛の１つのサブタイプである。疼痛の慢性化は急性疼痛の慢性疼痛への転換である。従来の鎮痛薬による急性疼痛、例えば術後疼痛（外科手術後の疼痛）の治療が、疼痛の慢性化をもたらし得ることが知られている。その結果、痛覚が、術後の創傷治癒の進行を考慮して典型的に期待されるよりも長く続き；たとえ創傷治癒がほとんど完了したとしても、患者はなおも疼痛を患う。疼痛の慢性化は、例えば、慢性の術後疼痛（ＣＰＳＰ）とも呼ばれる持続術後痛（ＰＰＰ）をもたらし得、これは、国際疼痛学会が、術後２か月を超えて明白であり、他の原因（疾患の再発、炎症およびその他）によって説明できない持続性の疼痛状態として定義している。

慢性の術後疼痛は、切断後に３０〜５０％、胸部手術後に２０〜３０％、開胸術後に３０〜４０％、鼡径部ヘルニア修復後に約１０％、冠状動脈バイパス手術後に３０〜５０％、および帝王切開後に約１０％の推定発症率を有する。慢性疼痛を患っている患者は、典型的には、広範囲の疼痛、長く続く病歴、精神−社会的問題ならびに多くの治療の失敗を特徴とする。さらなる詳細のために、例えば、非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９を参照することができる。

中枢神経系に作用するすべての侵害刺激が長期間において疼痛を増強することができ、したがって、疼痛の慢性化をもたらすと考えられている。対応する刺激が長期間にわたって維持されると、「長期増強」と呼ばれる過程を通してシナプス伝達が増幅され、その結果、疼痛慢性化がもたらされる。慢性化プロセスは、ニューロンの機能の可塑性によって引き起こされるニューロンの伝導プロセスである。ニューロンの機能の可塑性は、引き続いて入力インパルスが増幅される「ｗｉｎｄ ｕｐ（ワインドアップ）」と呼ばれるメカニズムを可能にする。しかしながら、疼痛の慢性化は単に持続期間の単純な問題ではない。慢性化はさらに、身体的レベルに関する、持続期間に関する、そしてさらには心理的および社会的レベルにさえ関する疼痛の拡大である。慢性化の量の評価は、例えば、ｖｏｎ Ｋｏｒｆｆによる慢性疼痛の等級に基づくことができる。疼痛の慢性度は、クオリティー・オブ・ライフおよび医療の有効性と相関する。

一方では、メカニズムは抹消性であること、すなわち、例えば、自発活動、減少した閾値、閾値上の興奮薬に対する増加した応答、非活動性侵害受容器の漸増などによる一次求心性侵害受容器感作であることができる。他方では、メカニズムは中枢性であることもでき、すなわち、例えば、増強されたシナプス興奮性（後根神経節、後角）、受容器領域の拡大、大脳辺縁系および視床下部における気分および自律反射の変化、脳幹からの脊髄神経回路の活性化などによる中枢性感作であることもできる。

慢性の術後疼痛に関する限り、多くの医師が、手術の時間周辺の疼痛が神経系を感作し、この過剰感作状態が、慢性疼痛の発現に寄与すると考えている。あいにく、手術後の慢性疼痛に対する種々の麻酔薬および鎮痛薬レジメンの効果に関する証拠は乱雑している。いくつかの研究は、例えば子宮摘出、帝王切開、腸骨稜骨採収および開胸術の後の、局所麻酔からの利点を示す。しかしながら、利点を示さなかった研究も存在する。いくつかの研究は、多様な鎮痛技術および薬剤（例えばガバペンチン、ベンラファキシンおよびケタミン）の使用を観察しているが、しかしながら再度、結果は一致していない（非特許文献４参照）。

従来のオピオイド鎮痛薬が慢性疼痛の発現に有害に影響し得ることが知られている。例えば、非特許文献１０は、モルヒネが、切開（すなわち手術）の２４時間後にマウスの後肢における切開誘発の痛覚過敏症を阻害しないことを報告している。食塩水で処理されたマウスでは切開の７２時間後に痛覚過敏症が軽減するのに対して、モルヒネで処理されたマウスでは痛覚過敏症はなお維持される。したがって、マウスにおける術後痛覚過敏症の阻害に関する限り、モルヒネは有利な効果を持たないか、または不利でさえある。

疼痛の慢性化を治療するかまたは予防するのに有用で、疼痛の慢性化を患う対象の疼痛を治療するのに有用な薬剤に対する需要が存在する。

利用可能な治療が不十分な疼痛寛解をもたらし、用量を制限する副作用を有するので、神経因性疼痛は臨床医にとって大きな問題である。その上、三叉神経系によって神経支配された領域（「頭部」領域）における神経因性疼痛は、他の身体各部（「頭外」領域）におけるものよりも治療するのがさらに困難である。実際、頭部領域対頭外領域における神経因性疼痛症状は、薬剤によって差をもって減衰する。坐骨神経への（ＣＣＩ−ＳＮ）または眼窩下神経への（ＣＣＩ−ＩＯＮ）慢性絞扼性損傷のラットモデルにおける従前の研究では、低用量のモルヒネ、三環系抗うつ薬およびテトロドトキシンが、ＣＣＩ−ＳＮラットにおける後肢の異痛症／痛覚過敏症を逆転したが、ＣＣＩ−ＩＯＮラットの震毛領域の異痛症に対しては不活性であったことが示された。

反対に、抗片頭痛薬、例えばトリプタンおよびＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、ＣＣＩ−ＩＯＮラットの異痛症を軽減したが、ＣＣＩ−ＳＮラットでは不活性であった。さらなる研究では、神経因性疼痛の基礎をなす生理病理学的メカニズムがＣＣＩ−ＳＮ対ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおいて異なることも示された。特に、ＣＣＩ−ＳＮは腰髄の同側の後角におけるインターロイキン６（ＩＬ−６）産生を引き起こすことが見出されたが、ＣＣＩ−ＩＯＮラットの三叉神経の脊髄核（Ｓｐ５ｃ）にＩＬ−６誘導は検出することができなかった。

望ましくないさらなる副作用を引き起こさずに薬理学的治療の効能を増強するための潜在的なストラテジーは薬剤の組み合わせの使用であり得る。特に、ＣＣＩ−ＩＯＮラットではグリシン／ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（＋）−ＨＡ９６６およびモルヒネの併用投与が、各薬剤単独では不活性にもかかわらず、頭部の神経因性疼痛を減衰させることが実証された。

慢性疼痛に関して、タペンタドールはストレプトゾトシン投与（糖尿病性多発ニューロパチー）、脊髄神経結紮またはＣＣＩ−ＳＮによって引き起こされた神経因性疼痛を患うラットにおいて、明らかな抗痛覚過敏／抗異痛効果を発揮することが示された。しかしながら、これらのモデルはすべて、頭外領域の神経因性疼痛に関するものであり、頭部領域のタペンタドールの潜在的な抗異痛／抗痛覚過敏効果に関してはまだ何もわかっていない。

片頭痛を治療もしくは予防するのに有用な薬剤に対する需要が存在する。

欧州特許出願公開第６９３４７５号明細書 欧州特許第１ ９８５ ２９２号

Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ Ｔ． Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００６， ３１， １０５３−１０６１ Ｅｖａｎｓ Ｗ． Ｅ．， Ｒｅｌｌｉｎｇ， Ｍ． Ｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ： Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ｉｎｔｏ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９， ２８６， ４８７−４９１ Ｒａｕｓｃｈｋｏｌｂ−Ｌｏｅｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ， ２００７， ５０７ Ｗ．Ａ． Ｍａｃｒａｅ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ １０１（１）： ７７−８６ （２００８） Ｔ．Ｊ． Ｂｒｅｎｎａｎ， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ， ２０１０， １１２：５１４−５ Ｊ．Ｐ． Ｒａｔｈｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ， ２０１１， １１４：１０２１−４ Ｐ． Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ ２０１１， ２４：５４５−５５０ Ｊ．Ｂ． Ｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌ ２０１１， ２４：３３１−３３８ Ｅ．Ａ． Ｓｈｉｐｔｏｎ， Ａｎａｅｓｔｈ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ ２０１１； ３９， ８２４−８３６ Ｌ． ＤｅＹｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ， ２００８， ４（７）， １−１２

本発明の目的は、先行技術と比較して有利な点を有する医薬および投薬法を提供することである。

この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。

驚くべきことに、タペンタドールが疼痛の慢性化を発現する顕著な傾向を示さないことが見出された。従って、タペンタドールは、疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療において、および／または疼痛慢性化の治療または予防において使用するために、特に有用である。

さらに、驚くべきことにタペンタドールが片頭痛の治療および予防に有用であることが見出された。頭部領域対頭外領域における神経因性疼痛を異なって減少させるほとんどの鎮痛剤とは対照的に、タペンタドールは両方の領域において同等に有効であることが見出された。その効果は、驚くべきことに、特に頭部レベルにおいて、タペンタドールの２つの薬理作用間の相乗作用を伴う。

図１は試験スキームを示す。１４．７ｍｇ／ｋｇの腹腔内経路（ｉ．ｐ．）の用量でタペンタドールを、１日目〜５日目を通して１日２回（ＢＩＤ）（午前７時／午後７時）投与した。第一の投与は、１日目の手術の２０分前に与えられた。６日目〜１３日目まで、物質は与えられなかった（ウォッシュアウト相）。 図２は、外科手術による損傷後の持続性の触覚過敏症に関する結果が、治療期間よりも長く続くこと（すなわち、ウォッシュアウト相でもなお存在する）を示す。 図３は、術後疼痛の足底切開モデルにおける損傷した後肢（同側）および損傷していない後肢（対側）の触覚刺激後の逃避閾値に対するタペンタドールの効果を示す。１群あたりＮ＝１０匹の動物。^＊＊＊＝ｐ＜０．００１；^＊＊＝ｐ＜０．０１；^＊＝ｐ＜０．０５、ｎ．ｓ．＝有意性なし。 図４は、最終治療日（５日目）の効果と比較した、ウォッシュアウト相におけるタペンタドールの残っている効能を示す。 図５は、ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるタペンタドールの抗痛覚過敏効果を示す。 図６は、ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるタペンタドールでの急性もしくは亜慢性治療の抗異痛効果を示す。 図７は、ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおけるタペンタドールでの急性もしくは亜慢性治療の抗異痛効果を示す。 図８はＣＣＩ−ＳＮラットにおけるモルヒネの用量依存的な抗異痛効果を示す。 図９はＣＣＩ−ＳＮラットにおけるレボキセチンおよびモルヒネ（単独または併用）の急性投与の抗異痛効果を示す。 図１０はＣＣＩ−ＩＯＮラットにおけるレボキセチンおよびモルヒネ（単独または併用）の急性投与の抗異痛効果を示す。 図１１は、ＣＣＩ−ＳＮおよび偽性手術ラットにおける（Ａ）同側のＤＲＧ（Ｌ４−Ｌ６）および（Ｂ）腰膨大の側背の四分円でのＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦをコードするｍＲＮＡの組織レベルを示す−タペンタドールでの亜慢性治療の効果。 図１２は、ＣＣＩ−ＩＯＮラットおよび偽性手術ラットにおける（Ａ）同側の三叉神経節および（Ｂ）叉神経脊髄路核（Ｓｐ５ｃ）の尾部でのＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦをコードするｍＲＮＡの組織レベルを示す−タペンタドールでの亜慢性治療の効果。

本発明の第一の態様は、好ましくは疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療に使用するための、および／または疼痛慢性化の治療または予防において使用するためのタペンタドールに関する。

したがって、本発明は、とりわけ、
（ｉ）疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療（疼痛慢性化に起因する慢性疼痛の治療、慢性化した疼痛の治療）；
（ｉｉ）疼痛慢性化を患っている対象における疼痛慢性化の治療；
（ｉｉｉ）疼痛慢性化の予防；
（ｉｖ）疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療および疼痛慢性化の同時の治療；および
（ｖ）疼痛の治療および疼痛慢性化の同時の予防、
における使用のためのタペンタドールに関する。

本発明の第二の態様は、有効量のタペンタドールの投与を含む、疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療のための方法、および／または疼痛慢性化の治療または予防のための方法に関する。

本発明の第三の態様は、片頭痛の治療において使用するためのタペンタドールに関する。

本発明の第四の態様は、有効量のタペンタドールの、それを必要とする対象への投与を含む、片頭痛の治療のための方法に関する。

本明細書の目的において、「タペンタドール」は、（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、その薬学的に許容可能な塩およびその溶媒和物を含むことが意図される。好適な薬学的に許容可能な塩には、無機酸、例えば、塩酸（タペンタドールＨＣｌ）、臭化水素酸および硫酸の塩、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、馬尿酸およびアスパラギン酸の塩が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。

明細書の目的において、タペンタドールの用量は遊離塩基に関する。したがって、薬学的に許容可能な塩が代わりに使用される場合、その用量は遊離塩基の等価用量に適合されていなければならない。例えば、用量「２００ｍｇ」は、２００ｍｇの遊離塩基の量または２００ｍｇの遊離塩基（例えば約２３３ｍｇの塩酸塩）に対応する薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の任意の等価量を意味する。特に明記しない限り、用量は「１回の投与当たり」であり、「１日当たり」ではない。

本発明において、タペンタドールは、疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療において、および／または疼痛慢性化の治療または予防において使用される。好ましくは、治療されるべき疼痛および／または予防されるべき疼痛の慢性化は、中程度または重度であり、好ましくは中枢性または末梢性であることができる。好ましい実施形態では、疼痛は急性である。好ましくは、急性疼痛は、機械的疼痛、熱疼痛（ｈｅａｔ ｐａｉｎ）、冷覚疼痛（ｃｏｌｄ ｐａｉｎ）、虚血性疼痛および化学物質誘発性疼痛からなる群から選択される。

明細書の目的において、疼痛慢性化は慢性疼痛状態（慢性化された疼痛、持続痛）をもたらす。好ましくは、前記の慢性疼痛状態は転換により、すなわち、より早期の非慢性疼痛状態の疼痛慢性化によるものであり、これ自体は、その起源では、慢性とはみなされず、通常の状況下では慢性になるとも予期されない。言いかえれば、本発明の意味における疼痛慢性化は、好ましくは、原発の非慢性疼痛状態の刺激自体は初期において非慢性であったが、非慢性疼痛状態が慢性疼痛状態に転換する。疼痛の慢性化は、典型的には、最初に前記非慢性疼痛状態を患っている患者の部分母集団においてのみ観察される。したがって、前記の非慢性疼痛を患う患者が全てが自動的にその慢性化を発現するわけでなない。

タペンタドールが疼痛慢性化を患う対象における疼痛の治療に使用するためのものである場合、最初に前記の非慢性疼痛状態を誘発した疼痛刺激が、もう存在しないか、または少なくとも当該患者がなおも患っている慢性疼痛の程度を示さなくとも、治療されるべき疼痛には典型的には疼痛慢性化による慢性疼痛、すなわち、初めは非慢性の疼痛状態（例えば、急性疼痛状態）が前記慢性疼痛状態（＝慢性化疼痛）へ転換した慢性化プロセスの結果である慢性疼痛状態が含まれる。したがって、本発明のこの実施形態では、疼痛慢性化が既に起こった。

タペンタドールが疼痛慢性化を患う対象の疼痛慢性化の治療に使用するためのものである場合、最初に前記の非慢性疼痛状態を誘発した疼痛刺激が、もう存在しないか、または少なくとも当該患者がなおも患っている慢性疼痛の程度を示さなくとも、進行中の慢性化プロセスは、非慢性疼痛状態を慢性疼痛状態（＝慢性化疼痛）に転換するところである。
したがって、本発明のこの実施形態では、疼痛慢性化が生じている。

タペンタドールが疼痛慢性化の予防で使用するためのものである場合、慢性化プロセスは典型的には始まっておらず、すなわち、疼痛状態はまだ非慢性（例えば急性）である。したがって、本発明のこの実施形態では、疼痛慢性化はまだ起こっていない。

患者が異なる疼痛状態を同時に患っていてもよく、したがって、上記の状況（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が互いに重複していてもよいことは、当業者に認識される。

本明細書の目的で、それは典型的には非慢性疼痛を誘発する疼痛刺激（例えば手術）と、典型的には慢性疼痛を誘発する疼痛刺激（例えば骨関節炎）の間で区別することができる。

通常の状況の下では、典型的に非慢性疼痛を誘発する刺激によって引き起こされた非慢性疼痛は、該刺激が消滅した場合に（例えば、手術の創傷治癒がある程度達成された場合に）消滅する。疼痛慢性化の特定の状況下では、しかしながら、疼痛は、刺激が消滅しても消滅せず、それにより、当該非慢性疼痛が慢性疼痛（慢性化疼痛）に転換する。

好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛および／または慢性化が予防されるべき疼痛は、頭痛、顔面痛、脈管疾患の疼痛、神経因性疼痛、脊椎痛、筋骨格痛、内臓痛、外傷後疼痛および身体的理由のない疼痛から成る群から選択される。

別の好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛および／または慢性化が予防されるべき疼痛は、術後疼痛、炎症性疼痛、片頭痛に関連する疼痛、頭痛に関連する疼痛、過敏性大腸症候群に関連する疼痛、線維筋痛に関連する疼痛、関節性痛、骨痛、関節痛、消化器痛、筋肉痛、狭心症疼痛、顔面痛、骨盤痛、跛行、術後疼痛、外傷後疼痛、緊張型頭痛、産科の疼痛、婦人科の疼痛および化学療法によって誘発された疼痛から成る群から選択される。

別の好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛および／または慢性化が予防されるべき疼痛は、骨関節症に起因する疼痛、椎間板障害に起因する疼痛、他の特定の背部痛、神経因性疼痛、非特異性の背部痛、頭痛、外傷性骨折の後の疼痛、多重病的な高維持患者の疼痛および癌性疼痛から成る群から選択される。

さらに別の好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛および／または慢性化が予防されるべき疼痛は、パニック障害［挿間性発作性不安］［Ｆ４１．０］；解離性［転換性］障害［Ｆ４４］；持続性身体表現性疼痛障害［Ｆ４５．４］；もっぱら心理的要因と関連する疼痛障害［Ｆ４５．４１］；非器質性性交疼痛［Ｆ５２．６］；その他の持続的人格変化［Ｆ６２．８］；サドマゾヒズム［Ｆ６５．５］；心理的理由による身体症状の発展［Ｆ６８．０］；偏頭痛［Ｇ４３］；その他の頭痛症候群［Ｇ４４］；三叉神経痛［Ｇ５０．０］；非定型顔面痛［Ｇ５０．１］；疼痛を伴う幻肢症候群［Ｇ５４．６］；疼痛を伴わない幻肢症候群［Ｇ５４．７］；急性及び慢性疼痛、他に分類されないもの［Ｇ８９］；眼痛［Ｈ５７．１］；耳痛［Ｈ９２．０］；狭心症、詳細不明［Ｉ２０．９］；鼻及び副鼻腔のその他の明示された障害［Ｊ３４．８］；咽頭のその他の疾患［Ｊ３９．２］；顎関節障害［Ｋ０７．６］；歯及び歯の支持組織のその他の明示された障害［Ｋ０８．８］；顎骨のその他の明示された疾患［Ｋ１０．８］；その他及び詳細不明の口腔粘膜の病変［Ｋ１３．７］；舌痛［Ｋ１４．６］；肛門及び直腸のその他の明示された疾患［Ｋ６２．８］；関節痛［Ｍ２５．５］；肩部痛［Ｍ２５．５１］；仙骨尾骨障害、他に分類されないもの［Ｍ５３．３］；背部痛［Ｍ５４．］；神経根障害［Ｍ５４．１］；頚部痛［Ｍ５４．２］；坐骨神経痛［Ｍ５４．３］；下背部痛［Ｍ５４．５］；胸椎の疼痛［Ｍ５４．６］；その他の背部痛［Ｍ５４．８］；背部痛、詳細不明［Ｍ５４．９］；その他の肩の傷害［Ｍ７５．８］；その他の軟部組織障害、他に分類されないもの［Ｍ７９］；筋痛［Ｍ７９．１］；神経痛及び神経炎、詳細不明［Ｍ７９．２］；四肢痛［Ｍ７９．６］；その他の明示された骨障害［Ｍ８９．８］；詳細不明の腎仙痛［Ｎ２３］；陰茎のその他の明示された障害［Ｎ４８．８］；男性生殖器のその他の明示された障害［Ｎ５０．８］；乳房痛［Ｎ６４．４］；女性生殖器及び月経周期に関連する疼痛及びその他の病態［Ｎ９４］；排卵痛［Ｎ９４．０］；女性生殖器及び月経周期に関連するその他の明示された病態［Ｎ９４．８］；咽喉痛及び胸痛［Ｒ０７］；咽喉痛［Ｒ０７．０］；呼吸時の胸痛［Ｒ０７．１］；前胸部痛［Ｒ０７．２］；その他の胸痛［Ｒ０７．３］；胸痛、詳細不明［Ｒ０７．４］；腹痛及び骨盤痛［Ｒ１０］；急性腹症［Ｒ１０．０］；上腹部に限局した疼痛［Ｒ１０．１］；骨盤痛及び会陰痛［Ｒ１０．２］；下腹部のその他の部位に限局した疼痛［Ｒ１０．３］；その他及び詳細不明の腹痛［Ｒ１０．４］；鼓腸及び関連病態［Ｒ１４］；筋性防御［Ｒ１９．３］；その他及び詳細不明の皮膚感覚障害［Ｒ２０．８］；排尿に関連する疼痛［Ｒ３０］；尿路系に関するその他及び詳細不明の症状及び徴候［Ｒ３９．８］；頭痛［Ｒ５１］；疼痛、他に分類されないもの［Ｒ５２］；急性疼痛［Ｒ５２．０］；慢性難治性疼痛［Ｒ５２．１］；その他の慢性疼痛［Ｒ５２．２］；疼痛、詳細不明［Ｒ５２．９］；心臓及び血管のプロステーシス、挿入物、及び移植片のその他の合併症［Ｔ８２．８］；尿路性器のプロステーシス、挿入物、及び移植片のその他合併症［Ｔ８３．８］；体内整形外科的プロステーシス、挿入物、及び移植片のその他合併症［Ｔ８４．８］；体内プロステーシス、挿入物及び移植片のその他の合併症、他に分類されないもの［Ｔ８５．８］ である疼痛、またはこれらと関連する疼痛からなる群から選択され；ここで、括弧内の情報は、ＩＣＤ−１０に従った分類を表す。

別の態様では、本発明は、対象が疼痛の慢性化を同時に患っているか否かにかかわらず、ＩＣＤ−１０による上記の疼痛形態のリストから選択される疼痛、好ましくは片頭痛、三叉神経痛および他のタイプの頭部の神経因性疼痛の予防または治療に関する。特に好ましい実施形態では、本発明は、片頭痛［Ｇ４３］の予防または治療に関する。

本明細書の目的で、片頭痛は好ましくは片頭痛に関連する疼痛を含む。

好ましい実施形態では、片頭痛を患っている対象は、疼痛の慢性化を同時に患う。別の好ましい実施形態では、片頭痛を患っている対象は、同時に疼痛の慢性化を患っていない。

好ましくは、タペンタドールは、経口、口腔、舌下、口腔粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内および皮下から成る群から選択される経路により投与される。最も好ましくは、しかしながら、タペンタドールは経口で投与される。

好ましくは、タペンタドールは、毎日１日１回または１日２回投与される。

好ましくは、タペンタドールは、２５〜６００ｍｇの範囲内の一日用量で投与される。

好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、５０ｍｇ（±７５％）、より好ましくは５０ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは５０ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは５０ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは５０ｍｇ（±１０％）、特に５０ｍｇ（±５％）である。

別の好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、１００ｍｇ（±７５％）、より好ましくは１００ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは１００ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは１００ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは１００ｍｇ（±１０％）、特に１００ｍｇ（±５％）である。

さらに別の好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、１５０ｍｇ（±７５％）、より好ましくは１５０ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは１５０ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは１５０ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは１５０ｍｇ（±１０％）、特に１５０ｍｇ（±５％）である。

さらに別の好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、２００ｍｇ（±７５％）、より好ましくは２００ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは２００ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは２００ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは２００ｍｇ（±１０％）、特に２００ｍｇ（±５％）である。

好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、２５０ｍｇ（±７５％）、より好ましくは２５０ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは２５０ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは２５０ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは２５０ｍｇ（±１０％）、特に２５０ｍｇ（±５％）である。

好ましくは、タペンタドールは毎日１日１回または２回投与されるが、３１日間以下、より好ましくは２８日間以下、さらに好ましくは２５日間以下、より一層好ましくは２１日間以下、最も好ましくは１８日間以下、特に１４日間以下で投与される。

好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛または慢性化が予防されるべき疼痛は急性疼痛であり、そしてタペンタドールが、
−相Ｏ_１の連続Ｍ_１日の間、場合により他の鎮痛薬と組み合わせて、
−しかし、前記の相Ｏ_１の直後 相Ｏ_２の連続Ｍ_２日の間ではなく、
投与され；ここでＭ_１およびＭ_２は、独立して１〜１００の整数であり、好ましくはそのＭ_２≧Ｍ_１であることを条件とする。

相Ｏ_１およびＯ_２の好ましい実施形態Ｄ^１〜Ｄ^１２は、ここで以下のように要約される：

好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛または慢性化が予防されるべき疼痛は急性疼痛、好ましくは術後疼痛であり、そしてタペンタドールが、
−好ましくは術後の相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間、場合により他の鎮痛薬と組み合わせて、
−前記の好ましくは術後相Ｐ_１の直後、相Ｐ_２の連続Ｎ_２日の間、場合により他の鎮痛薬と組み合わせて、
−しかし、前記の相Ｐ_２の直後、相Ｐ_３の連続Ｎ_３日の間ではなく、
投与され；ここでＮ_１、Ｎ_２およびＮ_３は、独立して１〜１００の整数であり、好ましくはＮ_１≧Ｎ_２であることを条件とする。

タペンタドールが他の鎮痛薬と組み合わせて投与される場合、前記のその他の鎮痛薬は、好ましくはＮＳＡＩＤおよびオピオイドの群から選択される。

好ましい実施形態では、術後相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間に投与されるタペンタドールの１日用量は、前記の術後相Ｐ_１の直後、相Ｐ_２の連続Ｎ_２日の間に投与されるタペンタドールの１日用量と同一である。

別の好ましい実施形態では、術後相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間に投与されるタペンタドールの１日用量は、前記の術後相Ｐ_１の直後、相Ｐ_２の連続Ｎ２日の間に投与されるタペンタドールの１日用量より高い。

さらに別の実施形態では、術後相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間に投与されるタペンタドールの１日用量は、前記の術後相Ｐ_１の直後、相Ｐ_２の連続Ｎ_２日の間に投与されるタペンタドールの１日用量より低い。

別の好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛または慢性化が予防されるべき疼痛は急性疼痛、好ましくは術後疼痛であり、そしてタペンタドールが、
−好ましくは術後相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間ではなく、
−しかし、前記の好ましくは術後相Ｐ_１の直後、相Ｐ_２の連続Ｎ_２日の間ではなく、
−そして、前記相Ｐ_２の直後、相Ｐ_３の連続Ｎ_３日の間ではなく、
投与され；ここでＮ_１、Ｎ_２およびＮ_３は、独立して１〜１００の整数であり、好ましくはＮ_１≧Ｎ_２であることを条件とする。

好ましくは、これらの状況の下で、別の鎮痛薬（好ましくは上記で定義されるような）は、術後相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間に投与される。

さらに別の好ましい実施形態では、治療されるべき疼痛または慢性化が予防されるべき疼痛は急性疼痛、好ましくは術後疼痛であり、そしてタペンタドールが、
−好ましくは術後相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間に、
−前記の好ましくは術後相Ｐ_１の直後、相Ｐ_２の連続Ｎ_２日の間に、
−そして、前記の相Ｐ_２の直後、相Ｐ_３の連続Ｎ_３日の間に、
投与され；ここでＮ_１、Ｎ_２およびＮ_３は、独立して１〜１００の整数であり、好ましくはＮ_１≧Ｎ_２であることを条件とし；相Ｐ_３の連続Ｎ_３日の間に投与されるタペンタドールの１日用量は、鎮痛に有効なタペンタドールの１日用量未満、例えば２５ｍｇである。

好ましい実施形態において、相Ｐ_１が「術後相Ｐ_１」である場合、それは手術後および麻酔薬ケアユニット後における期間として定義される。

別の好ましい実施形態において、相Ｐ_１が「術後の相Ｐ_１」である場合、それは炎症相および創傷治癒の増殖相を含むが、リモデリング相は含まない。この点に関して、術後の創傷治癒は、傷の瞬間に始まり、数か月から数年続き得、炎症相を発端に、それに続く増殖相、順にリモデリング相が続く、複雑な一連の事象を含む。炎症相は、典型的には傷／手術直後に開始して２〜５日続き、止血（血管収縮、血小板凝集、トロンボプラスチンの血塊形成）ならびに炎症（血管拡張およびファゴサイトーシス）を特徴とする。増殖相は、典型的には２日から３週起こり、肉芽形成（繊維芽細胞がコラーゲン床上に広がり、欠損を塞ぎ、新しい毛細管を産生する）、収縮（傷の端が一緒に引き寄せ欠損を減少させる）および上皮形成（湿った表面を横断して、細胞が起源の地点から約３ｃｍ全ての方向に進む）を特徴とする。最後に、リモデリング相が典型的には３週〜２年起こり、傷と瘢痕組織への引っ張り強度を増加させる新しいコラーゲン形成を特徴とする。

好ましい実施形態において、Ｎ_３≧Ｎ_１≧Ｎ_２である。別の好ましい実施形態において、Ｎ_３≧Ｎ_２≧Ｎ_１である。

相Ｐ_１、Ｐ_２およびＰ_３の好ましい実施態様Ｅ^１〜Ｅ^１２を以下にまとめる：

相Ｐ_１、Ｐ_２およびＰ_３の好ましい実施態様Ｆ^１〜Ｆ^１２を以下にまとめる：

好ましくは、タペンタドールは、タペンタドールの他に添加剤および／または補助物質を含有する医薬組成物の形態で投与される。

本発明との関連において好適な添加剤および／または補助物質は、本草薬の製剤を達成するために当業者に知られているすべての物質である。これらの補助物質の選択と、使用されるべきその量は、その投与単位／剤形が経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、経口腔粘膜又は局所のいずれで投与されるべきかに依存する。錠剤、咀嚼錠、コーティング錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュース剤またはシロップ剤の形態にある製剤は、経口投与に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレー剤は非経口、局所および吸入投与に適している。直腸において使用するための坐剤はさらなる可能性である。溶解した形態にあるデポー剤、キャリアーフィルム若しくはパッチにおける使用（場合により、皮膚を通した浸透を促進する薬剤の添加を伴う）は、経皮投与のための好適な形態の例である。

経口投与単位／剤形のための補助物質及び添加剤の例としては、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、離型剤、場合により溶媒、矯味矯臭剤、糖類、特にキャリアー剤、希釈剤、染料、酸化防止剤などが挙げられる。坐剤のために、特にワックスおよび脂肪酸エステルを使用することができ、非経口投与用組成物のために、キャリアー物質、保存剤、懸濁補助剤などを使用することができる。

剤形は、好ましくは０．０５重量％〜９９．５重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらに好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜５０重量％、特に５．０〜２０重量％のタペンタドールを含む。

補助物質は例えば以下であることができる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、デキストロース、糖みつ、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然起源および合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。

本発明による投与単位／剤形は、制御放出、遅延放出、持続放出／徐放、長期放出、復効放出などであることができる。持続放出投与単位／剤形が好ましい。

本発明の投与単位／剤形は、医薬製剤の先行技術において周知の手段、デバイス、方法及びプロセス（例えばＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン１９８５年、特に第８部、第７６〜９３章に記載されている）を使って製造される。

したがって、例えば、固形製剤、例えば錠剤については、均質な分布においてタペンタドールを含む固体組成物を形成させるために、タペンタドールを、薬学的なキャリアー、例えば慣用の錠剤構成要素、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは薬学的に許容可能なゴムおよび薬学的な希釈剤、例えば、水を用いて顆粒化することができる。均質な分布は、ここでは、タペンタドールが組成物全体にわたって一様に分布し、その結果これは容易に、同一の活性を有する単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤に分割できることを意味すると理解される。従って、固体組成物は、単位投薬形態に分割される。本発明による投与ユニットは、遅延放出を有する投薬形態を提供するために、別の方法でコーティングされるかまたは配合されることもできる。適当なコーティング組成物は、特に、ポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースのような物質との混合物である。

タペンタドールは、経口、直腸または経皮的に使用できる投与単位／剤形から、遅延放出または持続放出または徐放の様式で放出することができる。対応する製剤（特に１日に２回（ｂｉｄ）だけ摂取されなければならない「１日２回（ｂｉｄ）」調製物の形態にある）が、本発明を示すために特に好ましい（ＵＳ−Ａ−２００５−５８７０６参照）。

タペンタドールの遅延放出または持続放出または徐放は、例えば、１〜８０重量％、特に５〜８０重量％の１種またはそれ以上の親水性または疎水性ポリマーを薬学的に許容可能なマトリックス形成剤として含み、２重量％の水性溶液において２０℃で３，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度（欧州薬局方キャピラリー粘度計を用いて測定）を有するセルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルを薬学的に許容可能なマトリックス形成剤として含むマトリックス中にタペンタドールを含む投与単位／剤形によって達成することができる。好ましい薬学的に許容可能なマトリックス形成剤には、０．５ｍｉｏ ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有するポリエチレンオキシド、２重量％の水性溶液において２０℃で１０，０００、特に５０，０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルが含まれる。特に好適な薬学的に許容可能なマトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択することができ、特に、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロースおよびＨＰＣから成る群から選択される。２重量％の水性溶液において２０℃で測定した場合に約１００，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するＨＰＭＣが最も好ましい。

本発明の投与単位／剤形は、単一の錠剤としておよびコーティング錠としての両方で、例えばフィルム錠またはドラジェとして存在することができる。錠剤は典型的には円形かつ両凸であるが、錠剤を分割できる長方形の錠剤形状も可能である。サッシェまたはカプセル剤に注がれるか、または崩壊性錠剤に圧縮することができる顆粒剤、スフェロイド、小丸薬またはマイクロカプセルもまた、本発明の範囲内に含まれ得る。

遅延放出マトリックスの代わりに、活性成分の放出を遅らせるコーティングを有する通常の放出マトリックスを使用することも可能である。例えば、タペンタドールは、微結晶セルロースおよび任意にさらなる薬学的補助剤、例えば、結合剤、充填剤、グライダント、滑沢剤および流動調整剤の慣用のマトリックスに含まれることができ、これは、水性媒体におけるタペンタドールの遅い放出を制御する物質で覆われているかまたはコーティングされている。好適なコーティング剤には例えば、水不溶性のワックスおよびポリマー、例えばポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔなど）または水不溶性のセルロース、特にエチルセルロースが含まれる。コーティング材料は、場合により、水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、水溶性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、他の水溶性剤、例えばポリソルベート８０または親水性孔形成剤、例えばポリエチレングリコール、ラクトースまたはマンニトールを含むことができる。

遅延放出または持続放出または徐放剤形における遅延放出マトリックスの、あるいはタペンタドールの放出を遅らせるコーティングを有する通常放出マトリックスの可能性の代替もしくは補足として、浸透により駆動する放出系も、遅延放出を達成するために使用することができる。浸透により駆動する放出系の実際の製造の実施態様および例は、ＵＳ４，７６５，９８９、ＵＳ４，７８３，３３７およびＵＳ４，６１２，００８において見出すことができる。

以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。

例１−術後疼痛のための足底切開モデル
術後の切開による疼痛は、持続性の急性疼痛の一般的な形態である。Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ． （Ｂｒｅｎｎａｎ ＴＪ， Ｖａｎｄｅｒｍｅｕｌｅｎ ＥＰ， ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ ＧＦ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｎｃｉｓｉｏｎａｌ ｐａｉｎ． Ｐａｉｎ １９９６； ６４：４９３−５０１）は、新規の鎮痛性治療の評価のために、後肢の足底表面上に外科的処置を施したラットにおける術後モデルを開発した。ラットの肢の外科的切開は、最初の術後期間の間、信頼性があり、定量可能な触覚過敏症を引き起こし、外科手術後数日間継続する。従って、このモデルは、術後疼痛用の試験薬剤による無痛覚を予測するために有用であり得る。

実験は民間のブリーダー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した１７０ｇ〜２３０ｇの体重を有する雄のシロネズミ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）において実施した。外科手術はこれまでに記載されてきたように行った。Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ． （Ｂｒｅｎｎａｎ ＴＪ， Ｖａｎｄｅｒｍｅｕｌｅｎ ＥＰ， ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ ＧＦ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｎｃｉｓｉｏｎａｌ ｐａｉｎ． Ｐａｉｎ １９９６； ６４：４９３−５０１）。簡潔に言うと、ラットをイソフルランで麻酔し、踵の近位端から開始して中足骨のつま先方向へ、肢の足底面の皮膚および筋膜を通して１ｃｍの縦方向の切開を施した。足底筋を上げ、縦方向に切開した。筋肉起始および停止は手を付けずに維持した。筋肉を伸ばし、穏やかな圧力で止血した後に、２つの単一の結節縫合により皮膚を閉じた。手術後に、ラットをホームケージにおいて回復させると、該動物は２〜５分以内に意識を回復した。麻酔からの完全な回復を保証するために、個々の動物のベースライン値は手術の２時間後まで記録しなかった。

ラットを、肢への完全なアクセスが可能なワイヤーメッシュ底を有するプラスチックケージに入れた。機械刺激後の後肢の逃避閾値を、電子的なｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓ（Ｓｏｍｅｄｉｃ Ｓａｌｅｓ ＡＢ， Ｈｏｅｒｂｙ， Ｓｗｅｄｅｎ）で試験した。１つの実験群当たり１０匹のラットを使用した。動物を、肢への完全なアクセスが可能なワイヤーメッシュ底を有するプラスチックケージに入れた。３０分間、行動的な馴化を行った。それぞれの場合において、逃避反応を、傷に隣接した領域（同側）、および損傷していない肢の同じ領域（対側性）で測定した。手術の２時間後に、一次性の過敏症を、薬剤投与の直前に、および薬剤適用後の種々の時間点で、触覚逃避閾値（触覚痛覚過敏）として試験した。ビヒクルを注射した動物が、コントロールとしての役割を果たした。予備試験測定を手術に先立って行い、１つの試験あたり２つの閾値を採り、平均した。１つの実験群当たり１０匹のラットを使用した。触覚逃避閾値を、手術後１日目から５日目まで、物質投与の前および後に測定した。手術後６日目から１３日目に、物質投与なしで逃避閾値を測定した（ウオッシュアウト相）。効能は、ＭＰＥ％＝可能な最大効果の％として表し、ＭＰＥはビヒクル群と比較して、触覚痛覚過敏の１００％の逆転として定義される。

タペンタドール：投与用量／経路
１４．７ｍｇ／ｋｇの腹腔内経路（ｉ．ｐ．）の用量でタペンタドールを、１日目〜５日目を通して１日２回（ＢＩＤ）（午前７時／午後７時）投与した。第一の投与は、１日目の手術の２０分前に与えられた。６日目〜１３日目まで、物質は与えられなかった（ウォッシュアウト相）。試験スキームを、図１で概略的に示す。

結果
図２によって証明されるように、触覚刺激に対する感受性の増加（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒでの刺激に対する逃避閾値の減少、いわゆる触覚痛覚過敏症）が、足の切開の直後に始まり、試験の終了まで続く（手術後少なくとも１２日間）。

外科的な損傷後の、持続性の触覚痛覚過敏におけるタペンタドールの効果は、治療期間より長く続く（すなわち、ウォッシュアウト相においてもなお存在する）（図３；表１）。

１４．７ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の用量のタペンタドールの腹腔内投与は、生理食塩水群と比較して、３８．３±５．４８％（触覚痛覚過敏の減少）の効果を示した（図３；表１）。

ＢＩＤの腹腔内処理の５日後、効能は２２．８±５．２９％（治療の最後の日）であった（図３；表１）。

ウォッシュアウトの３日目（８日目）に、残りの効能は３％であり、翌日（９日目）には１７％に増加した（図３；表１）。この残りの効能は、５日目の物質処理後の効能の７４％であった（図４）。ウォッシュアウトの７日後、残りの効能は９％であり、これは５日目における物質処理後の効能の３９％を表していた（図４）。

表１：術後疼痛の足底切開モデルにおける触覚痛覚過敏におけるタペンタドールの効果［１群あたりＮ＝１０匹の動物。^＊＊＊＝ｐ＜０．００１；^＊＊＝ｐ＜０．０１；^＊＝ｐ＜０．０５、ｎ．ｓ．＝有意でない］。

ＭＰＥ％＝可能な最大効果の％；ＭＰＥはビヒクル群と比較して、触覚痛覚過敏の１００％の逆転として定義される；ｐｒｅ＝物質投与前または処理なしでの効果；ｐｒｅ ｄ８〜ｐｒｅ−９＝ウォッシュアウト相における効果；ｄ２＿０．５ｈ＝手術の２日後における物質処理の０．５ｈ後での効果；手術の日（１日目）には解析なし；他の日にも略語を用いる。

例２−眼窩下神経対坐骨神経の結紮を有するラットの機械的な異痛症／痛覚過敏症におけるタペンタドールのそれぞれの効果
方法
到着時１５０−２００ｇの体重である雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ， Ｆｒａｎｃｅ）を使用した。動物は、研究所への受け入れから、いずれの介入もしくは処置の前に少なくとも１週間、その後安楽死まで、管理された環境条件（２２±１°Ｃ、６０％の相対湿度、１２ｈ／１２ｈの明／暗サイクル、飼料および水は自由摂取）下で維持された。

眼窩下神経の慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ−ＩＯＮ）
ラットにペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．）で麻酔を施した。片側のＣＣＩ−ＩＯＮをＺｅｉｓｓ顕微鏡（１０−２５×）を使用して、直接目視管理下で行った。簡潔に言うと、頭をＨｏｒｓｌｅｙ−Ｃｌａｒｋｅの定位フレームに固定し、正中頭皮切開を施し、頭蓋および鼻骨を露出させた。上顎骨、前頭骨、涙骨および頬骨によって形成される眼窩の縁を切り取った。その後、眼窩内容を、ちょうど仙骨から眼窩下孔への眼窩で最も吻側の範囲で切り取られた眼窩下神経にアクセスするように穏やかにそらした。神経のうちの５ｍｍのみを切除できれば、そのまわりに緩く（約２ｍｍの間隔で）くくりつけられた２つのクローミック腸線（５−０）結紮を配置するための空間が与えられる。所望の程度の狭窄を得るために、Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｘｉｅ （１９８８）によって定められた基準を使用した：結紮は、ちょうど目に見える量によって神経の直径を減少させ、神経上膜の循環を遅らせるが、妨げはしなかった。最後に、頭皮の切開を絹製縫合糸（４−０）を使用して閉じた。偽性手術ラットでは、ＩＯＮを同じ手順を用いて露出したが、結紮しなかった。

座骨神経の慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ−ＳＮ）
上記のようにラットに麻酔を施し、総坐骨神経を露出させた。解剖顕微鏡（２×倍率）を使用して、４つのクローミック腸線（５−０）結紮を、約１ｍｍの間隔で座骨神経の３つに分岐する前で緩く結んだ（Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｘｉｅ， １９８８）。最後に、皮膚と筋肉を絹製縫合糸（４−０）を使用して縫い合わせた。偽性手術動物では、同一の手術を行ったが、神経は結紮しなかった。

ＣＣＩ−ＩＯＮおよびＣＣＩ−ＳＮ手術の両方に関して、ラットは、麻酔から回復するまで暖めたパッド上に静かに置かれ、その後、それらのホームケージに戻された（４２×４２×１８ｃｍのケージ１つあたり３匹の動物）。

薬理学的処置
異痛症／痛覚過敏症がＣＣＩ−ＳＮおよびＣＣＩ−ＩＯＮラットの両方においてプラトーに達した時に、タペンタドール（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）、レボキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）、モルヒネ（１および３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）またはそれらのビヒクル（０．９％ ＮａＣｌ）を手術の１４日後に急速に注射した。行動試験を注射の４時間後までに、様々な時間において行った。薬剤関連手順において、レボキセチンまたは生理食塩水を、モルヒネまたは生理食塩水の１５分前に投与した。

亜慢性治療は、ＣＣＩ−ＩＯＮおよびＣＣＩ−ＳＮラットの両方において、神経結紮後１５日目に開始して４日間の、タペンタドール（午前１０：００および午後６：００に１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）または生理食塩水の１日２回の注射から構成された。動物はさらに、翌日（術後１９日目）午前１０：００にタペンタドール（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）または生理食塩水を注射され、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験（以下を参照）を用いる異痛症の評価を、この注射の４時間後までに様々な時間において行った。神経節および中枢組織における特定のｍＲＮＡのリアルタイムｑＲＴ−ＰＣＲ測定のために、最後の注射の４時間後に全てのラットを断頭によって屠殺した（以下を参照）。

行動試験
ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおけるＶｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント
２時間の馴化期間、ラットは小さな（３５×２０×１５ｃｍ）プラスチックケージに個々に置かれた。いずれの刺激セッションの前にも、ラットを２時間、観察ケージおよび試験環境を自由に探索させた。その後、機械的感受性を、段階的な一連の１１本のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｂｉｏｓｅｂ， Ｂｏｒｄｅａｕｘ， Ｆｒａｎｃｅ）で測定した。フィラメントはそれぞれ、０．４０、０．６０、１．００、２．００、４．００、６．００、８．００、１０．００および１２．００ｇの曲げに要する力を提供する。刺激を神経損傷の側でＩＯＮ領域内に３回適用し（震毛パッド）、その後、対側部位においてラット１匹あたり各フィラメントを合計６回適用し、いつも最低の力をもたらすフィラメントを用いて開始した。ラットがその最初の休止状態に戻った少なくとも３秒後に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを適用した。各セッションに関して、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの全シリーズを力が増加する順番で試験した。行動の侵害刺激反応は以下のいずれかからなる：（１）活発な逃避反応：ラットは活発に後退した；（２）回避／攻撃：ラットは、ケージの壁に対して屈む姿勢（時々、体の下に頭が埋もれるように）をとるために刺激対象からその体を離すことにより受動的に、あるいは、噛みつきおよび掴み取り行動を行い、刺激対象を攻撃することにより積極的に、フィラメントとさらに接触することを回避した；あるいは（３）非対称性の顔の身づくろい：ラットは、刺激された顔面野に向けて少なくとも３回の連続的な一連の洗顔行動を示した（活発な逃避反応がしばしば先行した）。後の反応は、Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ． （１９９４）によって最初に記述されたランク付け応答スコア化システム（ｒａｎｋ−ｏｒｄｅｒｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）において最高スコアを示した。我々自身の条件下では、機械的応答閾値は、震毛領域における３回の適用のうちの少なくとも２回に対するこれらの応答の中の少なくとも１回を生じる最小の力のフィラメントとして決定された。１２．００ｇのフィラメントが、カットオフ閾値（この押力では組織損傷が生じなかった）であった。手術前の試験では、１２．００ｇのフィラメントを用いる刺激は、大部分のラット（＞９０％）において侵害受容行動を誘発しなかった。非特異的な反応を回避するために、これらのラットだけを試験に含ませた。

ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント
試験の前に、各ラットを上記のように２時間馴化させ、その後、機械的感受性を、段階的な一連の８本のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（それぞれ６、８、１０、１２、１５、２６および６０ｇの曲げに要する力を生じる）を用いて測定した。刺激は、ＳＮ領域（後肢底部の外側部）内に適用された。最も低い力を生じるフィラメントから開始して増加していく順序で、各フィラメントにつき神経損傷部位において３回試験を行った。ＣＣＩ−ＩＯＮラットに関しては、ラットがその最初の休止状態に戻った少なくとも３秒後に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを適用した。動物が３回の刺激のうちの少なくとも２回に応答する活発な足の逃避および／または退避の試みのいずれかを示す最小の力のフィラメントによって、機械的応答閾値を測定できた。いずれの組織損傷も予防するためのカットオフ閾値として６０．００ｇのフィラメントを選択した。

ＣＣＩ−ＳＮラットにおける下肢足底の知覚テスト（ｐａｗ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｅｓｔ）
ｇとして表される侵害受容の閾値は、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ無痛覚計（Ｂｉｏｓｅｂ、Ｃｈａｖｉｌｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、神経を損傷した後足に、増加する圧力を加えることにより測定された。侵害受容の閾値を定量するために使用された応答は、動物の後肢の逃避および発声であった（Ｒａｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｓｅｌｉｔｔｏ，１９５７年）。後肢逃避およびその後に鳴き声が得られるまで（すなわち、後肢が圧力下に置かれた時の発声閾値）、増加する圧力を神経が損傷した後肢に適用した。後肢逃避が脊髄性の協調反射であるのに対して、発声は上脊髄で統合される反応なので、この試験は、脊髄対上脊髄メカニズムのそれぞれの寄与の予備評価を提供する。

組織採取およびＲＮＡ抽出
ｑＲＴ−ＰＣＲ法に使用される動物は、亜慢性の治療条件のために、タペンタドールまたは生理食塩水の最終注射の４時間後、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験の実施直後に断頭された（上記参照）。ＣＣＩ−ＩＯＮラットに関して三叉神経節および脊髄核尾側部（Ｓｐ５ｃ）、およびＳＮ−ＣＣＩラットに関してＬ４−Ｌ５後根神経節（ＤＲＧ）および脊髄の腰膨大の同側および対側性の背部四分円を０〜４°Ｃで切開し、組織を液体窒素中で直ちに凍結させ、−８０°Ｃで保管した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡ抽出に、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ ＲＮＡ ＩＩ抽出キット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｈｏｅｒｄｔ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用した。

リアルタイムｑＲＴ−ＰＣＲ
供給業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃｅｒｇｙ Ｐｏｎｔｏｉｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）によって推奨されるように、第一鎖ｃＤＮＡ合成（２０μｌ反応混合物あたり６６０ｎｇのｔｏｔａｌ ＲＮＡから）を、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（商標）ＩＩＩ逆転写酵素およびランダムプライマー（１反応あたり２５０ｎｇ）を使用して行った。その後、標的遺伝子：Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ３ （ＡＴＦ３； Ｒｎ００５６３７８４＿ｍ１）、インターロイキン−６ （ＩＬ６； Ｒｎ００５６１４２０＿ｍ１）およびＢｒａｉｎ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｆａｃｔｏｒ （ＢＤＮＦ， Ｒｎ０２５３１９６７＿ｓ１）、に関して、ＰＣＲ増幅を各サンプルあたり三重に、ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ７３００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｃｏｕｒｔａｂｏｅｕｆ， Ｆｒａｎｃｅ）， ＡＢｇｅｎｅ（登録商標） ＡＢｓｏｌｕｔｅ ＱＰＣＲ ＲＯＸ Ｍｉｘ （ＡＢｇｅｎｅ， Ｃｏｕｒａｂｏｅｕｆ， Ｆｒａｎｃｅ）およびＡｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｂｅｓ （Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して行った。半定量的測定を、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧａＰＤＨ； Ｒｎ９９９９９９１６＿ｓｌ）をコードするレポーター遺伝子を対照として行った。反応は、９５℃で１５分のポリメラーゼ活性化段階で始まり、９５℃で１５秒および６０℃で６０秒を３０〜４０サイクル続けた。結果の妥当性を、適切なネガティブコントロールを実施することにより常に確認した（ＰＣＲ増幅に関して、ｃＤＮＡと水との置き換え；ｃＤＮＡ合成に関して逆転写酵素の省略）。特定のｍＲＮＡレベルを、各サンプルにおけるＧａＤＰＨ ｍＲＮＡで標準化した後に計算した（Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。データはコントロール値と比較した相対的なｍＲＮＡ単位として示す。

統計解析
結果は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。分散（ＡＮＯＶＡ）、それに続くＤｕｎｎｅｔｔ検定の測定解析を、時間に対する薬剤効果を比較するために行った。ｍＲＮＡレベルにおける薬剤効果を比較するために、一元配置分散分析、それに続きニューマン−クールズ検定を使用した。経時変化曲線下面積（ＡＵＣ）を台形規則を使用して計算した。様々な治療群に対応するＡＵＣ値における差の統計的有意性を、スチューデントｔ検定によって解析した。有意水準はＰ＜０．０５に設定した。

結果
ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるタペンタドールを用いた急性もしくは亜慢性治療の効果
Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験
図５：ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるタペンタドールの反痛覚過敏効果
坐骨神経への片側の慢性絞扼性損傷の２週間後に、タペンタドール（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）または生理食塩水を注射し（横座標上の０）、その後の種々の時間における、後肢逃避（Ａ）および発声（Ｂ）に対する圧力閾値（ｇとして）を測定するために、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験を使用した。各ポイントは、４つの独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。^＊Ｐ＜０．０５、コントロールの健康なラットにおける圧力閾値と比較（手術前、横座標上のＣ）、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定。

ＣＣＩ−ＳＮ（図５Ａ）に対する同側の後肢逃避および発声（図５Ｂ）を引き起こすための圧力閾値が、坐骨神経の片側の結紮の２週間後に有意に減少した。この時、生理食塩水の急性ｉ．ｐ．投与は、両方の圧力閾値におけるＣＣＩ−ＳＮ誘発の減少に有意な影響を及ぼさなかった（図５Ａ、Ｂ）。対照的に、タペンタドールは１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐの用量で、これらの値の急速な増加をもたらし、それは薬剤投与後少なくとも６０分間続いた。実際、タペンタドール治療後の最初の１時間、後肢逃避を引き起こす圧力閾値は、神経結紮の手術前の損傷させていない健康なラットにおいて測定されたものと有意に相違しなかった（図５Ａ）。発声に関して、この応答を引き起こす圧力閾値は、未処置の健康なラットにおけるより、ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるタペンタドール投与後の最初の４５分間はわずかに高く（＋２０％）さえあり（図５Ｂ）、これは、ＣＣＩ−ＳＮ誘発の痛覚過敏症の逆転に加えて鎮痛効果の発生を示唆している。

ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験
図６：ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるタペンタドールでの急性もしくは亜慢性治療の抗異痛効果
Ａ−坐骨神経への片側性の慢性絞扼性損傷の２週間後に、同側の後肢の足底表面上へのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント適用に対する侵害防衛反応を引き起こすための圧力閾値（ｇとして）を、タペンタドール（１、３または１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）または生理食塩水の急性注射後の様々な時間に測定した。Ｂ−神経結紮の後１５日目（横座標上のＤ）に、ラットを４日間、タペンタドール（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日２回、午前１０：００および午後６：００）または生理食塩水で亜慢性に処置した。翌日（手術後１９日目）に、タペンタドールおよび生理食塩水で予備処置されたＣＣＩ−ＳＮラット両方に、タペンタドール（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．；横座標上の０）を注射し、続いて、その後様々な時間に、圧力閾値（ｇとして）の測定のために同側の後肢へ適合させたｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験に付した。各ポイントは、５〜１０回の独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。^＊Ｐ＜０．０５、タペンタドールまたは生理食塩水注射の直前に測定した圧力閾値と比較、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定。

横座標上：Ｃ、手術の前の損傷させていない健康なラット；Ｄ、坐骨神経の片側性の結紮後１５日目；０、ＳＮ−ＣＣＩ後１５日目（Ａ）または１９日目（Ｂ）におけるタペンタドールまたは生理食塩水の注射。

図６に表されるように、結紮された側におけるｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの足底への適用に応答した後肢逃避を引き起こす圧力閾値は、損傷していない健康なラットと比較して、ＣＣＩ−ＳＮラットにおいて８５％低下した。１ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．の用量で、タペンタドールは孤立性の効果のみを発揮し、その結果、注射後の最初の１５〜３０分間、圧力閾値の約４０％の増加（有意でない）がもたらされた（図６Ａ）。対照的に、薬剤投与の１５〜３０分後に、圧力閾値は、ＣＣＩ−ＳＮラットにおいて健康なコントロール値ともはや相違しないので、大きな効果はタペンタドールの１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．の投与後に観察された（図６Ａ）。その後、タペンタドールの効果は次第に消え、薬剤注射の９０分後、機械的な異痛症は、生理食塩水処置ＣＣＩ−ＳＮラットで測定されたものと有意に相違しなかった。３ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．の用量で、タペンタドールはまた圧力閾値を増加させたが、１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．より低い程度で増加させ、これは、ＣＣＩ−ＳＮラットにおける１〜１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．用量範囲での薬剤の明確な用量依存的抗異痛効果を示唆している（図６Ａ）。

亜慢性治療条件下でタペンタドールへの感作／脱感作の発現の可能性を評価するために、第二の一連の実験は、薬剤による繰り返し治療対急性治療の効果を比較することから構成された。図６Ｂのデータは、タペンタドール投与が、ＣＣＩ−ＳＮラットが生理食塩水またはタペンタドールで前もって４日間予備処置をされたか否かにかかわらず同一の抗異痛効果をもたらしたことを示す。前の一連の実験における急性処置後（図６Ａ）のように、タペンタドールは注射後の最初の４５分間に圧力閾値を著しく増加させ、この効果は、ＣＣＩ−ＳＮラットが薬剤で前もって処理されたか否かにかからわず類似の時間経過後に次第に消滅した（図６Ｂ）。

ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおけるタペンタドールを用いた急性もしくは亜慢性治療の効果
ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験
図７：ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおけるタペンタドールでの急性もしくは亜慢性治療の抗異痛効果
Ａ−眼窩下神経への片側性の慢性絞扼性損傷の２週間後に、同側の震毛パッド上へのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント適用に対する侵害防衛反応を引き起こすための圧力閾値（ｇとして）を、タペンタドール（１または１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）または生理食塩水の急性注射後の様々な時間に測定した。Ｂ−神経結紮の後１５日目（横座標上のＤ）に、ラットを４日間、タペンタドール（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１日２回、午前１０：００および午後６：００）または生理食塩水で亜慢性に処置した。翌日（手術後１９日目）に、タペンタドールおよび生理食塩水で予備処置されたＣＣＩ−ＩＯＮラット両方に、タペンタドール（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．；横座標上の０）を注射し、続いて、その後様々な時間に、圧力閾値の測定のために同側の震毛パッドに適用されるｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験に付した。各ポイントは、４〜８回の独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。^＊Ｐ＜０．０５、タペンタドールまたは生理食塩水注射の直前に測定した圧力閾値と比較、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定。

横座標上：Ｃ、手術の前の損傷させていない健康なラット；Ｄ、眼窩下神経の片側性の結紮後１５日目；０、ＣＣＩ−ＩＯＮ後１５日目（Ａ）または１９日目（Ｂ）におけるタペンタドールまたは生理食塩水の注射。

著しい機械的異痛症が、眼窩下神経への片側のＣＣＩの２週間後に観察された。図７Ａに示されるように、ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおける震毛パッド上へのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントの適用に対する侵害防衛反応を引き起こすための圧力閾値は、損傷していない健康なラットにおいて測定されたものの５％未満であった。１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．でのタペンタドールの急性ｉ．ｐ．投与は、生理食塩水処理ＣＣＩ−ＩＯＮラットで測定された値と比較して、圧力閾値を最大６倍増加させた。この増加はタペンタドール注射後の最初の４５分間で次第に発現し、その後、圧力閾値は引き続いての４５分間以内に、生理食塩水処理ＣＣＩ−ＩＯＮラットで見出されたものと同一の最低レベルに至るまで戻る（図７Ａ）。１０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．の用量で、薬剤注射３０〜６０分後に、圧力閾値は注射前に測定した値より最大１５〜２０倍高かったので、タペンタドールの抗異痛効果は、大きさと期間の両方で著しく増加した。更に、この用量では、圧力閾値の薬剤誘導性の増加を通して評価されたタペンタドールの抗異痛効果は、薬剤注射後少なくとも２時間、統計的に有意に維持された（図７Ａ）。第二の一連の実験では、ＣＣＩ−ＳＮラットにおける亜慢性治療に関して上記で使用されたのと同一のプロトコールを、ＣＣＩ−ＩＯＮラットに適用した。ＣＣＩ−ＳＮラットが前もって４日間生理食塩水またはタペンタドールの繰り返しの注射を受けたか否かにかかわらず、タペンタドール（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の抗異痛効果は同一の特性（大きさ、期間）を有することが観察された（図７Ｂ）。したがって、ＣＣＩ−ＳＮラットにおいてもＣＣＩ−ＩＯＮを施したラットにおいても、亜慢性治療条件下でのタペンタドールへの感作または脱感作の兆候は検出できなかった。

神経結紮ラットにおけるモルヒネおよびレボキセチン（単独または併用）の効果
ＣＣＩ−ＳＮラットにおいて
図８：ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるモルヒネの用量依存的な抗異痛効果
坐骨神経への片側性の慢性絞扼性損傷の２週間後に、同側の後肢の足底表面上へのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント適用に対する侵害防衛反応を引き起こすための圧力閾値（ｇとして）を、モルヒネ（１、３または１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または生理食塩水の急性注射（横座標上の０）後の様々な時間に測定した。各ポイントは、５〜７回の独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。^＊Ｐ＜０．０５、モルヒネまたは生理食塩水注射の直前に測定した圧力閾値と比較、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定。

横座標上のＣ、手術の前の損傷していない健康なラット。

これらの実験の実施前に、ＣＣＩ−ＳＮラットにおける機械的異痛症へのモルヒネでの急性期治療の用量依存的効果を最初に測定した。図８に示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量でのモルヒネは、薬剤注射の３０分後という早期にＣＣＩ−ＳＮ誘発性の機械的異痛症を完全な逆転させ、この効果は少なくとも１時間持続した。試験された他の２つの用量、１および３ｍｇ／ｋｇのｓ．ｃ．では、異痛症はモルヒネによって完全には逆転せず、薬剤の効果はより短い期間であった（図４）。これにより、我々はこれらの後者の２つの用量を、レボキセチンがモルヒネの効果と相互作用できるかどうかを調べるために選択した。

図９：ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるレボキセチンおよびモルヒネ（単独または併用）の急性投与の抗異痛効果
坐骨神経への片側性の慢性絞扼性損傷の２週間後に、同側の後肢の足底表面上へのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント適用に対する侵害防衛反応を引き起こすための圧力閾値（ｇとして）を、レボキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）または生理食塩水の注射、その１５分後に続く１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．（Ａ）または３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．（Ｂ）のモルヒネあるいは生理食塩水の注射後の様々な時間に測定した。各ポイントは、５〜６回の独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。

^＊Ｐ＜０．０５、第二の注射直前のＣＣＩ−ＳＮラットにおいて測定した圧力閾値と比較（２番目の矢印、横座標上の０）、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定。

棒グラフ：それぞれの経時変化曲線から計算されたＡＵＣ値：Ｒ＝レボキセチン＋生理食塩水；Ｍ＝生理食塩水＋モルヒネ；［ＲＭ］＝レボキセチン＋モルヒネ。三番目のバー（Ｒ＋Ｍ）は、最初の２本のバー（ＲおよびＭ）の合計に相当する。^＊Ｐ＜０．０５、スチューデントｔ検定。

第一の一連の薬剤組み合わせ実験では、ＣＣＩ−ＳＮラットにレボキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）または生理食塩水を注射し、その後、１５分後にモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）または生理食塩水、を注射し、そして動物を続いて４時間、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験に付した。図９Ａに示すように、いずれかの薬剤単独の投与の後に、圧力閾値の孤立性の増加のみが観察された。対照的に、併用治療後に著しい増加が観察され、これはＣＣＩ−ＳＮラットにおけるレボキセチン＋モルヒネの明確な抗異痛効果を示している（図９Ａ）。それぞれのＡＵＣ値の計算により、レボキセチン＋モルヒネの併用［ＲＭ］に関して、レボキセチンまたはモルヒネの単独投与に対するそれぞれの値の合計Ｒ＋Ｍよりも８０％高い値が得られ（図９Ａ）、これは、当該薬剤の併用により得られる抗異痛効果が、別々に考慮された各薬剤の効果の単純な和から予期されるより効果を大幅に超えることを示している。

レボキセチンとモルヒネの間のそのような明白な相乗作用がさらにアヘン剤薬剤の中間用量（３．０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）でも生じるかどうかを、前回と同一の時間条件下で、しかしＣＣＩ−ＳＮラットの他の群において試験した。図９Ｂにおけるデータは、レボキセチン＋モルヒネでの併用治療が、いずれかの薬剤単独の投与よりも、ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験において後肢逃避を引き起こす圧力閾値を増加させるために効果的であることを示す。しかしながら、対応するＡＵＣ値の計算は、レボキセチン＋モルヒネ［ＲＭ］の併用の全体的な抗異痛効果が、各薬剤単独投与により誘発される効果の合計Ｒ＋Ｍよりも、２５％だけ高いこと（Ｐ＞０．０５、ＮＳ）を示した。従って、３．０ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．のモルヒネで、このオピオイド受容体アゴニストの抗異痛効果とレボキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の効果との間の相乗作用の証拠は証明することができなかった。

ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおいて
図１０：ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおけるレボキセチンおよびモルヒネ（単独または併用）の急性投与の抗異痛効果
眼窩下神経への片側性の慢性絞扼性損傷の２週間後に、同側の震毛パッド上へのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント適用に対する侵害防衛反応を引き起こすための圧力閾値（ｇとして）を、レボキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）または生理食塩水の注射、その１５分後に続くモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）あるいは生理食塩水の注射後の様々な時間に測定した。各ポイントは、５〜６回の独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。

^＊Ｐ＜０．０５、第二の注射直前のＣＣＩ−ＩＯＮラットにおいて測定した圧力閾値を比較（２番目の矢印、横座標上の０）、Ｄｕｎｎｅｔｔの試験。

棒グラフ：それぞれの経時変化曲線から計算されたＡＵＣ値：Ｒ＝レボキセチン＋生理食塩水；Ｍ＝生理食塩水＋モルヒネ；［ＲＭ］＝レボキセチン＋モルヒネ。三番目のバー（Ｒ＋Ｍ）は、最初の２本のバー（ＲおよびＭ）の合計に相当する。^＊Ｐ＜０．０５、スチューデントｔ検定。

この一連の実験については、以前の研究で、神経因性疼痛を緩和するためのモルヒネの効力がＣＣＩ−ＳＮラットにおけるよりもＣＣＩ−ＩＯＮラットにおいて大幅に低いことが示されたため、モルヒネを３ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量で使用した。実際、ＣＣＩ−ＳＮラットにおいて明確に抗異痛性であったこの用量でさえ（図８参照）、モルヒネはＣＣＩ−ＩＯＮラットにおける孤立性の効果のみをもたらした。その最大限では、圧力閾値において生じる増加は、損傷していない健康なラットにおいて測定した値の２０％に達しただけであった（図１０）。他方、レボキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）は独力では完全に不活性であった（図１０）。対照的に、レボキセチン＋モルヒネの組み合わせは明確な抗異痛効果を発揮し、これはいずれかの薬剤単独により生じる効果よりも著しく高かった。実際、ＡＵＣ値により、レボキセチン＋モルヒネ［ＲＭ］の組み合わせの全体的な効果が、単独で投与された各薬剤の効果の合計Ｒ＋Ｍよりも３１０％高いことが示された（図１０）。

後者のデータは、モルヒネとレボキセチンの間の相乗効果がＣＣＩ−ＩＯＮラットに存在するだけでなく、ＣＣＩ−ＳＮラットにおけるより顕著でさえあったことを強く示唆している。

ＣＣＩ−ＳＮ−およびＣＣＩ−ＩＯＮラット対それぞれの偽性手術ラットにおける神経節および中枢組織でのＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦをコードするｍＲＮＡのレベルに対する、タペンタドールでの亜慢性治療の効果

ＣＣＩ−ＳＮラット対偽性ラットにおいて
特定のｍＲＮＡレベルのリアルタイムのｑＲＴ−ＰＣＲ測定を、亜慢性の５日間治療条件下で行われたタペンタドールまたは生理食塩水の最終注射の４時間後に屠殺したラットから切除した組織において行った（方法欄を参照）。

図１１：ＣＣＩ−ＳＮおよび偽性手術ラットにおける（Ａ）同側のＤＲＧ（Ｌ４−Ｌ６）および（Ｂ）腰膨大の側背の四分円でのＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦをコードするｍＲＮＡの組織レベル−タペンタドールでの亜慢性治療の効果。

生理食塩水またはタペンタドールを、図６の説明に記載された治療条件下で１５−１９日目にＣＣＩ−ＳＮラットに投与した。１９日目の最終注射の４時間後にラットを断頭し、冷却下（０℃）で組織を直ちに切除し、ｍＲＮＡ抽出およびリアルタイムｑＲＴ−ＰＣＲによる定量化のために処理した。ｍＲＮＡレベルは、レポーター遺伝子ＧａＰＤＨをコードする転写物を参照として表す。各バーは、５〜６回の独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。^＊Ｐ＜０．０５、手術後１５〜１９日目に生理食塩水で処理された偽性手術ラットにおけるそれぞれのｍＲＮＡレベルとの比較、ニューマン−クールズ検定。タペンタドールおよび生理食塩水で処置されたＣＣＩ−ＳＮラットの間で有意差は観察されなかった。

偽性手術動物と比較して、ＡＴＦ３ ｍＲＮＡ（およそ７倍）およびＩＬ−６ ｍＲＮＡ（およそ１５倍）の著しい過剰発現が、ＣＣＩ−ＳＮラットの同側の（結紮された坐骨神経に対して）Ｌ４−Ｌ６ ＤＲＧで見出された（図１１Ａ）。ＣＣＩ−ＳＮラットでのより高いＢＤＮＦ−ｍＲＮＡレベルもＬ４−Ｌ６ ＤＲＧにおいて観察されたが（図１１Ａ）、この変化は、ＡＴＦ３およびＩＬ−６ ｍＲＮＡのものより低い幅（偽性手術ラットの値の＋５６％）であり、統計的有意性（Ｐ＞０．０５）の臨界値に達しなかった。対照的に、脊髄の腰膨大の同側の背側の四分円では、Ｌ４−Ｌ６においてＢＤＮＦｍＲＮＡレベルは偽性手術ラットと比較してＣＣＩ−ＳＮラットにおいて著しく高かった（＋６６％、Ｐ＜０．０５）（図１１Ｂ）。他方、偽性手術ラットおよびＣＣＩ−ＳＮラットの間で、この脊髄領域におけるＡＴＦ３ ｍＲＮＡおよびＩＬ−６ ｍＲＮＡレベルの有意差は見られなかった（図１１Ｂ）。また、対側部位においては、ＤＲＧおよび腰膨大の背側の四分円の両方で、これら転写産物のいずれも、偽性手術ラットと比較して神経結紮ラットにおいて有意に異なるレベルを示さなかった（図示せず）。

図１１Ａ、Ｂに示すように、同側のＬ４−Ｌ６ ＤＲＧおよび脊髄の腰膨大の背側の四分円の両方におけるＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦをコードするｍＲＮＡのレベルは、ＣＣＩ−ＳＮラットがタペンタドールまたは生理食塩水で亜慢性的に治療されたかどうかにかかわらず、有意に相違しなかった。これらのデータは、亜慢性治療に使用された条件下で、タペンタドールがＣＣＩ−ＳＮによって引き起こされた神経炎症マーカーの過剰発現を妨げなかったことを示唆する。

ＣＣＩ−ＩＯＮラット対偽性ラットにおいて
図１２：ＣＣＩ−ＩＯＮラットおよび偽性手術ラットにおける（Ａ）同側の三叉神経節および（Ｂ）叉神経脊髄路核（Ｓｐ５ｃ）の尾部でのＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦをコードするｍＲＮＡの組織レベル−タペンタドールでの亜慢性治療の効果。

生理食塩水またはタペンタドールを、図６の説明に記載された治療条件下で１５−１９日目にＣＣＩ−ＩＯＮラットに投与した。１９日目の最終注射の４時間後にラットを断頭し、冷却下（０℃）で組織を直ちに切除し、ｍＲＮＡ抽出およびリアルタイムｑＲＴ−ＰＣＲによる定量化のために処理した。ｍＲＮＡレベルは、レポーター遺伝子ＧａＰＤＨをコードするｍＲＮＡを参照として表す。各バーは、５〜６回の独立した測定の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。^＊Ｐ＜０．０５、手術後１５〜１９日目に生理食塩水で処理された偽性手術ラットにおけるそれぞれの値との比較、ニューマン−クールズ検定。タペンタドールおよび生理食塩水で処置されたＣＣＩ−ＩＯＮラットの間で有意差は観察されなかった。

ＡＴＦ３ ｍＲＮＡ（およそ１５倍）およびＩＬ−６ ｍＲＮＡ（２０倍を越える）の著しい過剰発現が、偽性手術ラットと比較して、ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおいて傷害を施した側の三叉神経節で観察された（図１２Ａ）。さらに、ＢＤＮＦ ｍＲＮＡも、偽性ラットに対して、ＩＯＮ結紮されたラットの同側の三叉神経節においてアップレギュレートされた（＋８２％）が、他の２つのｍＲＮＡより程度は低かった（図１２Ａ）。対照的に、同側のＳｐ５ｃ領域では、ＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦをコードするｍＲＮＡレベルは、ＣＣＩ−ＩＯＮラットおよび偽性ラット間で相違しなかった（図１２Ｂ）。同様に、これらの３つの特定のｍＲＮＡのレベルの変化は、偽性手術動物と比較してＣＣＩ−ＩＯＮラットにおいて、眼窩下神経結紮の対側で三叉神経節およびＳｐ５ｃ領域の両方で観察されなかった（データ示さず）。ＤＲＧと脊髄に関して上述のように、タペンタドールでの亜慢性治療は、ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおける神経結紮と同側の三叉神経節およびＳｐ５ｃ領域の両方で、ＡＴＦ３、ＩＬ−６およびＢＤＮＦ ｍＲＮＡレベルに有意な効果を有しなかった（図１２Ａ、Ｂ）。

結論
タペンタドール（１−１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の急性投与は、ＣＣＩ−ＳＮおよびＣＣＩ−ＩＯＮラットの両方において異痛症を有意に軽減した。モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）またはレボキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は単独ではわずかに活性なだけだったが、両方の薬剤の併用はタペンタドールで観察されたもののように超相加的効果をもたらした。同側の神経節および／または中枢組織における、ＡＴＦ３−、ＩＬ−６−およびＢＤＮＦ転写産物の神経結紮誘発性の過剰発現は、タペンタドールでの亜慢性の抗異痛治療によって変化しなかった。

抗片頭痛薬剤、例えばトリプタンおよびＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、ＣＣＩ−ＩＯＮラットにおいて明らかな抗異痛効果を有する。タペンタドールはＣＣＩ−ＩＯＮラットの機械的異痛症も軽減するので、タペンタドールは抗片頭痛特性も予想外に有していることが示唆される。

Claims (13)

1. 疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療における使用のための、および／または疼痛慢性化の治療または予防における使用のためのタペンタドール。
2. （ｉ）疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療；
   （ｉｉ）疼痛慢性化を患っている対象における疼痛慢性化の治療；
   （ｉｉｉ）疼痛慢性化の予防；
   （ｉｖ）疼痛慢性化を患っている対象における疼痛の治療、および疼痛慢性化の同時の治療；または
   （ｖ）疼痛の治療、および疼痛慢性化の同時の予防、
   における使用のためである、請求項１に記載の使用のためのタペンタドール。
3. 疼痛が中枢性または末梢性である、請求項１または２に記載の使用のためのタペンタドール。
4. 疼痛が急性である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の使用のためのタペンタドール。
5. 急性疼痛が、機械的疼痛、熱疼痛（ｈｅａｔ ｐａｉｎ）、冷覚疼痛（ｃｏｌｄ ｐａｉｎ）、虚血性疼痛および化学物質誘発性疼痛からなる群から選択される、請求項４に記載の使用のためのタペンタドール。
6. 疼痛が、術後疼痛、炎症性疼痛、片頭痛に関連する疼痛、頭痛に関連する疼痛、過敏性大腸症候群に関連する疼痛、線維筋痛に関連する疼痛、関節性痛、骨痛、関節痛、消化器痛、筋肉痛、狭心症疼痛、顔面痛、骨盤痛、跛行、術後疼痛、外傷後疼痛、緊張型頭痛、産科の疼痛、婦人科の疼痛および化学療法によって誘発された疼痛から成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用のためのタペンタドール。
7. 疼痛が術後疼痛であり、そしてタペンタドールが、
   −術後相Ｐ_１の連続Ｎ_１日の間、
   −前記の術後相Ｐ_１の後、相Ｐ_２の連続Ｎ_２日の間、
   −しかし、前記の相Ｐ_２の後、相Ｐ_３の連続Ｎ_３日の間ではなく；
   投与され；ここでＮ_１、Ｎ_２およびＮ_３は、独立して１〜１００の整数であり、ただし、Ｎ_１≧Ｎ_２であることを条件とする、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用のためのタペンタドール。
8. Ｎ_３≧Ｎ_１≧Ｎ_２であるか、またはＮ_３≧Ｎ_２≧Ｎ_１である、請求項７に記載の使用のためのタペンタドール。
9. 片頭痛の治療または予防において使用するためのタペンタドール。
10. 疼痛が中程度または重度である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用のためのタペンタドール。
11. タペンタドールが経口投与される、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用のためのタペンタドール。
12. タペンタドールが毎日１日１回または１日２回投与される、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用のためのタペンタドール。
13. タペンタドールが２５〜６００ｍｇの範囲内の１日用量で投与される、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用のためのタペンタドール。