JP2014079557A - 段差に薬物を保持したマイクロニードル - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、マイクロニードルの先端部のみに薬物を塗布し、薬物を定量的に保持でき、かつ刺入により剥がれ落ちないように保持させたマイクロニードルアレイとその製造方法を提供する。
【解決手段】マイクロニードルの先端に段差を設け、その段差に薬物を保持させた。段差の縁の大きさは１０μｍより大きく１００μｍより小さいものが好ましく、１４〜５０μｍであるのものがさらに好ましかった。マイクロニードルの素材は水溶性高分子でもよく、また射出成形あるいはプレス成形が可能な高分子であってもよい。段差を設けたことにより、薬物を先端部に塗布するのみで、薬物保持量が定量的に一定となるほか、マイクロニードルを皮膚に刺入するさい薬物が剥がれ落ちることを防止できる。
【選択図】図２

Description

本発明は、マイクロニードルに段差を設けて薬物を保持させ、薬物を定量的に投与する技術に関する。

薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与と経皮的投与がよく用いられている。注射は代表的な経皮的投与法である。しかし、注射は医師・看護師のような専門家の手を煩わせねばならず、苦痛を伴い、更にエイズやＢ型肝炎などの感染もあり得る、多くの人にとって歓迎すべからざる手法である。これに対し、最近マイクロニードルアレイを利用した、苦痛を伴わない経皮的投与法が注目されてきた（非特許文献１）。

薬物の経皮的投与のさい皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは透過性は必ずしも十分ではない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイに、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着シートや粘着面を保護する離型シートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。

マイクロニードルの素材としては、当初、金属やシリコンが用いられていたが、その後各種高分子素材が加工性の点から注目されてきた。特に、素材として糖質などの体内で代謝により消失する物質を用いてマイクロニードルを作成すれば、仮にニードルが折れ皮膚内に残存したとしても事故とはならない。

マイクロニードル素材が糖質であるとき、糖質中に薬物を含ませてマイクロニードルを作成すれば、刺入されたマイクロニードルが体内で溶解されることにより、容易に薬物を皮内や皮下に投与することができる（特許文献１）。特に、ヒアルロン酸やコラーゲンなどの生体溶解性高分子物質からなるマイクロニードルは、皮膚に適用すると皮膚内水分が針部に拡散し、皮膚に差し込まれた針部が膨潤しその後溶解する。針部の溶解によるヒアルロン酸やコラーゲンの皮膚内拡散により抗しわ作用を発現し、あるいは針部に前もって溶解させている薬物や有価物質を皮膚内に放散する（特許文献２、３）。

しかし、マイクロニードルアレイに含有させる薬物には非常に高価なものや微量しか得られないものもある。そのような高価貴重な薬物を素材に含有させてマイクロニードルアレイを作成すると、薬物はマイクロニードル部分のみならず基板部分にも含まれることとなる。このマイクロニードルアレイを皮膚に刺入すると、マイクロニードル部分に含まれる薬物は体内に取り込まれ拡散するが、基板部分に存在する薬物は利用されることなく廃棄され、高価な薬物の利用効率が低い結果となる。

高価な薬物を効率的に利用する試みはすでにいくつか知られている。薬物溶液を用いてマイクロニードル表面を薬物で被覆する方法（特許文献４−７）、薬物を粒状化しマイクロニードルが柔らかい内に遠心分離して薬物をマイクロニードル先端に集める方法（特許文献８）が報告されている。この薬物をマイクロニードル表面に被覆する方法や薬物溶液からマイクロニードル先端に付着させる方法は、薬物の加熱を必要としたり、あるいはせっかく付着した薬物がマイクロニードルの刺入に際し剥がれ落ちてしまうという問題点があった。これに対し、マイクロニードル素材の溶媒に薬物を溶かしておくことにより、付着した薬物とマイクロニードル本体を一体化し、剥がれ落ちを防止する方法が提案された（特許文献９）。

マイクロニードル先端を薬物溶液に浸漬して、薬物をマイクロニードル先端に付着させる方法は簡便であるので、実用化が容易である（特許文献４−７，９）。しかし、マイクロニードル先端に薬物を定量的にかつばらつき少なく塗布するのは非常に困難である。
疎水性の素材からなるマイクロニードルでは、薬物を水溶液から塗布すること自身が困難であり定量的薬物の装填は不可能である。親水性素材からなるマイクロニードルを単に薬物水溶液に浸漬すると、薬物水溶液が毛管現象により針を上昇し針の底部から基板部に達し薬物は広く分配されるため、マイクロニードル先端部に薬物を定量的に装填することが不可能となる。１枚のマイクロニードルアレイには数百本のマイクロニードルが間隙２０μｍ〜１，０００μｍで密に林立しており、毛管現象により薬物水溶液は極めて容易に上昇する。従ってマイクロニードルアレイを薬物水溶液に一定の深さまで浸漬し、薬物を定量的に保持させることは、これまで多くの試みがなされてきたが極めて困難である。

毛管現象を防止するため、マイクロニードル先端部以外をマスキングして薬物を塗布する方法が提案されている（特許文献５）。多数の穴にへらで薬剤を入り込み、その穴にマイクロニードルを挿入して薬物付着量の定量性を高める方法（特許文献７）も提案されている。しかし、これらの方法実施が非常に煩雑であり、またマイクロニードルを皮膚に刺入するさいに薬剤が剥がれ落ちるのを防止する技術が示されていないので、薬物の定量的投与には不十分と思われる。

生体溶解性高分子物質からなるマイクロニードルアレイは、鋳型を用いて製造されることが多い（特許文献２）。感光性樹脂を用いてリソグラフィ法によりマイクロニードルパターンを形成した後転写し、マイクロニードル形成用凹部を有する鋳型を作成する。マイクロニードル素材をこの鋳型上に流延し、次に加熱して水分を蒸発させた後、固化したものを鋳型から剥離してマイクロニードルアレイを得ることができる。

射出成形に適した高分子からマイクロニードルを作成するには、金型にマイクロニードルの形状に対応した切り込みを微細金属加工によって作製し市販の射出成型機により作製することができる。この方法により凸凹や複数の段差を有するマイクロニードルを製造する方法もすでに提案されている（特許文献１０、１１）。

特開２００３−２３８３４７号公報（飛永） 特開２００９−２７３８７２号公報（コスメディ） 特開２０１０−０２９６３４号公報（コスメディ） 特開２００８−０２９７１０号公報（浜松） 特表２００７−５２１０９０号公報（アルザ） 特表２００８−５２０３７０号公報（３Ｍ） 特再公表２００８−１３９６４８号公報（久光） 特表２００９−５０７５７３号公報（クオン） 特開２０１１−２２４３０８号公報（コスメディ、溶着法） 特開２００８−０２３１４９号公報（凸版） 特開２００９−０３９１７１号公報（第一化成）

権英淑、神山文男「マイクロニードル製品化への道程」、薬剤学、社団法人日本薬剤学会、平成２１年９月、第６９巻、第４号、ｐ．２７２−２７６．

マイクロニードルに薬物を保持させる方法として、マイクロニードルの先端を薬物溶液に浸漬して薬物をマイクロニードル先端に塗布することは原理的には簡単である。しかしこの方法はマイクロニードルの周囲に沿って薬物溶液（水溶液を想定）が毛管現象により上昇し定量的薬物装填が極めて困難である。また薬物がマイクロニードル刺入にさいし剥がれ落ちるという欠点がある。これらの欠点を克服する新しい方法が求められている。

上記課題を解決するためになされた本発明に係わる先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイは、マイクロニードルが段差を有し、その先端部及び段差に薬物を保持していることを特徴とする。

マイクロニードルに段差を設けると、薬物水溶液が毛管現象で上昇しても段差で止まりそれ以上には上昇しない。これにより薬物を定量的に保持することが可能となる。
マイクロニードルが段差を有しないと、マイクロニードルに沿って薬物水溶液が毛管現象により上昇し基板部にまで到達し、基板をも濡らすため、マイクロニードル先端部分のみに薬物を定量的に保持することが不可能となる。
またマイクロニードルの先端部及び段差に保持された薬物は段差に支えられ、マイクロニードルを皮膚に刺入する際に剥がれ落ちることなく、薬物はマイクロニードルの刺入により定量的に皮膚内に送達される。
ここに段差とは、マイクロニードルのある点から先端方向に向かって、マイクロニードルの断面積が不連続的に縮小し、断面が図１に示すような階段状を呈しているものをいう。

段差ではなく、マイクロニードルに窪みや溝を設け薬物を保持することも考えられる。しかし、このようなマイクロニードルのための鋳型を製作しマイクロニードルを大量成形することは非常に困難である。

ここに薬物とは、皮膚に働きかけ、あるいは皮膚を透過し、何らかの有益な作用を生じる化合物を全て含む。本発明の目的に適した薬物の例としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。 上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、エキセンディン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。抗原蛋白質としては、インフルエンザ抗原、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。
薬物とは、化粧品であってもよい。

マイクロニードルの素材として、水溶性高分子あるいは生分解性高分子のほか、金属、プラスチック、シリコン等を用いることができる。実用的には、金型に流延して大量生産が可能な水溶性高分子か、射出成形あるいはプレス成形が可能な高分子を素材として好適に用いることができる。水溶性高分子の例としてヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、及びそれらの混合物がある。射出成形あるいはプレス成形が容易な高分子の例として、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物がある。

マイクロニードルの先端を薬物水溶液に浸漬してマイクロニードル先端に薬物を保持させるに際しては、薬物水溶液中に共存物質を溶解させておき、塗布後乾燥時に薬物が共存物質とともにマイクロニードルに保持されていることが望ましい。共存物資としては薬物の安定性を損なわない物質であることが必要であり、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲンやデキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸Ｎａ、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースＮａ塩、アルギン酸等の水溶性高分子物質、グルコース、蔗糖、マルトース、トレハロース等の低分子糖類、若しくはそれらの混合物が適当である。

共存物質が水溶性高分子物質のみであるとマイクロニードル皮膚投与時塗布被膜の皮膚内溶解時間が長いことがある。また低分子糖類のみからなる皮膜は機械的強度が不十分である。従って、マイクロニードルを浸漬する薬物水溶液の共存物質としては水溶性高分子と低分子糖類との混合物が望ましい。そのさい、低分子糖類の割合は、共存物質総重量に対し８０重量％以下が望ましい。
共存物質の薬物水溶液中の濃度は２％から５０％が望ましい。２％より低い濃度では薬物溶液の粘度が小さく浸漬時の塗布付着量が少ない。また５０％以上では薬物の溶液の濃度が大きすぎて薬物塗布が安定しない。
薬物溶液には必要に応じ酸化防止剤や界面活性剤等を加えてもよい。

マイクロニードルアレイは、鋳型（金型）を用いて大量生産することができる。水溶性高分子を素材とするマイクロニードルは、素材水溶液を鋳型に流し、乾燥してから取り出せばよい（特許文献２［００３１］−［００３３］）。
射出成形可能な高分子を素材とするマイクロニードルは、素材を金型を用いて射出成形し製造すればよい（特許文献１［００１７］、［００１８］）。射出成型用金型は、スレンレス鋼、耐熱鋼、超合金等を用いることができる。典型的な金型はマイクロニードルの形状を作るため１平方ｃｍ当たり１００個〜９００個のマイクロニードルに対応する切り込み部分を有する。切り込み部分を作るにはグラインダー等の微細加工手段を使用できる。

本発明に使用したマイクロニードルは円錐形である。マイクロニードルの全長（先端部１＋根元部３）は７０〜１０００μｍ程度が好ましい。１５０〜８００μｍであればなお好ましい。図１に模式図を示す、数字は図１の矢印に対応している。
段差付マイクロニードルにおいて、先端部１の長さを５０〜５００μｍとし、残りを根本部３とすることが好ましい。全長１５０〜８００μｍのうち先端部を５０〜３００μｍとし残りを根本部とするのがさらに好ましい。先端部と根元部との段差の縁２の大きさは１０μｍより大きく１００μｍより小さくすることが好ましい。１４〜５０μｍとするのがより好ましい。段差の縁２が１０μｍより小さくては薬物溶液の毛管現象による上昇を防ぎかつ塗布強度の増大という本発明の目的にそぐわない。また１００μｍ以上ではマイクロニードルを皮膚に投与するに際しての皮膚衝撃が大きくなり不適当である。４は基板部を示す。
なお、段差の縁は工作精度の範囲でマイクロニードルの軸に対し直交する面（基板に平行な面）である。また段差の縁の大きさとは、段差の部分における先端部と根本部の半径の差をいう。また、根元部は必ずしも円錐形でなくても円柱形であってもよい。

段差付マイクロニードルは段差のないマイクロニードルに比較し次の２つの顕著な効果を有する。
（１）薬物保持量を定量的とすることができる。先端部を薬物溶液に浸漬して薬物を付着させるとき、段差を設けたことにより毛管現象の効果を克服でき、先端部に保持される薬物量が一定となる。
（２）マイクロニードルを皮膚に刺入する際薬物が剥がれ落ちることがなく、薬物の利用効率が高まり投与量が一定となる。
すなわち、マイクロニードルに段差を設けることにより、薬物溶液に浸漬し付着させるという簡単な製造工程で、必要量の薬物を定量的に投与できるマイクロニードルを作成できる。

本発明の段差付マイクロニードルの模式図 実施例１の段差付マイクロニードルに青色色素入りヒアルロン酸を塗布し付着させた写真を示す図 実施例２の段差付マイクロニードルの薬物塗布前の写真の図。 実施例５の段差付マイクロニードルに薬物を付着させた後の写真の図。 実施例５の段差なしマイクロニードルに薬物を付着させた後の写真の図。

本発明の実施例を以下に示すが、本発明は実施例に限定されるわけではない。
本発明の実施例は全て円錐形のマイクロニードルを使用しているが、四角錐や三角錐などの円錐形でないマイクロニードルに対しても同様に適用でき、段差が有効なことは明らかである。

本実施例の射出成形可能な素材を用いた段差付及び段差なしマイクロニードルは、合金工具鋼を用いてマイクロニードルアレイを成形するためのキャビティを有する金型を作製し、ファナック社製射出成型機に金型をセットし、射出温度２５０℃で射出成型した。

ナイロン１２を素材とし、段差付マイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイと、段差なしマイクロニードルを備えたマイクロニードルアレイを射出成形法により製造した。段差付マイクロニードルの構成を図１に示す。図中１が先端部、２が段差、３が根本部、４が基板である。先端部長さは２００μｍ、根元部長さは４３０μｍ、段差の縁の大きさは３０μｍ、針間隙は４００μｍであった。

両マイクロニードルアレイ（直径１ｃｍ）のマイクロニードルの先端部の先端から１００μｍまでの部分をヒアルロン酸（ＦＣＨ−８０ＬＥ、キッコーマンバイオケミファ（株））と青色色素（青色１号、ナカライテスク（株））の水溶液に浸した。青色色素は薬物の代用として用いられており、顕微鏡観察において薬物の付着状態を見やすくするために選ばれた。
段差付マイクロニードルの場合、先端部１００μｍを浸せば、毛管現象により段差の位置（２００μｍ）まで薬剤が付着する。段差なしマイクロニードルの場合基板まで薬剤が到達する。これはナイロン表面は親水的であり、水溶液が毛管現象で上昇するためである。それぞれ引き上げて乾燥し、ヒアルロン酸と青色色素の混合物を先端部に塗布したマイクロイードルを備えたマイクロニードルアレイを製造した。段差付マイクロニードルに青色色素入りヒアルロン酸を付着させたときの写真を図２に示す。図は白黒写真であるため、図で黒く見える部分は青色であり、段差に薬物が保持されていることが明瞭に示されている。

両マイクロニードルアレイのマイクロニードル先端部を、積層パラフィルム（１ｍｍ厚さ）に刺入し、刺入後直ちに引き抜いた。積層パラフィルムは皮膚モデルとして使用した。その後パラフィルムを１．０ｍｌの水に浸し青色色素を抽出し溶液の６２８ｎｍの波長における吸光度を測定した。段差付マイクロニードルからの抽出液、及び段差なしマイクロニードルからの抽出液の吸光度の値はそれぞれ、０．００２及び０．０１６となった。これはマイクロニードル先端部に塗布した薬物が段差なしマイクロニードルにおいてはパラフィルム刺入時に容易に剥がれ落ちることを示している。一方、段差付マイクロニードルでは、青色色素は殆どパラフィルムに付着せず、パラフィルムへの刺入後もマイクロニードルに残っていた。
この結果はマイクロニードルに段差を設けておけば、刺入により薬物が剥がれ落ちることが極めて少ないことを示す。段差が薬物を保護する働きをしたためと思われる。

ナイロン１２（Ｌ１６４０，ダイセル・デグサ株式会社）を原料として段差付マイクロニードルアレイを射出成型により作製した。マイクロニードルのサイズは先端部長さが２７０μｍ、先端部上部直径２０μｍ、先端部下部直径６０μｍ、根元部長さは１６０μｍ、根本部下部直径１４０μｍ、根本部上部直径１３０μｍ、縁の大きさは３５μｍ、針間隙は４００μｍであった。ここに上部・下部は先端部を上、根本部を下に置いた状態を基準とする。マイクロニードルアレイの直径は１ｃｍであった。成形したマイクロニードルの顕微鏡写真を図３に示す。別途、先端部の大きさ、針間隙は同一であり根元部の大きさを変えて縁の大きさを５０、及び１００μｍとした段差付マイクロニードルをも作製した。

段差の縁の大きさを変化させて段差の有効性を評価した。
段差の縁の大きさが３５μｍより小さい場合は、以下の方法によりマイクロニードルの先端部を太くして変化させた。段差の縁の大きさが３５μｍである段差付マイクロニードルアレイの先端部をシアノアクリレート接着剤（セメダイン株式会社）の１％アセトン溶液に浸漬し、乾燥後サイズを測定しさらに浸漬を繰り返して５種の縁の大きさが異なる段差付マイクロニードルを作製した。この場合段差の縁の平面性は維持される。５種の段差における縁の大きさを実体顕微鏡（ライカＭ２０５Ｃ，ライカマイクロシステムズ株式会社）により測定すると、２１、１４、１０、５、０μｍであった。

マイクロニードルの先端部の先端から９０μｍまでの部分をヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，日本曹達株式会社）２％、青色色素（青色１号、ナカライテスク株式会社）０．２％含有水溶液に浸した。引き上げて乾燥し再度浸漬して乾燥した後、青色色素の針先端部への付着状態を実体顕微鏡により観察した。結果を表１にまとめる。

先端部の先端のみを青色色素水溶液に浸漬したとしても、水溶液は毛管現象によりマイクロニードル側面を上昇し段差の縁に到達する。段差の縁の大きさが１４μｍ以上であればそこで止まる。段差の縁の大きさが１０μｍであると一部が段差を超え、段差の縁の大きさが５μｍであると段差を超えてさらに上昇することが明らかとなった。すなわち、段差の縁はおおよそ１０μｍより大きいことが必要である。
この表の結果より、段差の縁の大きさは１０μｍより大きいことが好ましいと結論できる。さらに１４μｍより大きいとなお好ましいと結論できる。

ポリグリコール酸（クレダックス、（株）クレハ）を原料として、射出温度が２６０℃であった以外は実施例２と同様な条件で射出成型し、段差の縁の大きさ３５μｍの段差付マイクロニードルを得た。本マイクロニードルを用いてマイクロニードルの先端部９０μｍをヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，日本曹達株式会社）１０％、赤色色素（赤色１０２号、ナカライテスク株式会社）０．１％含有水溶液に浸した。引き上げて乾燥し再度浸漬して乾燥した後、赤色色素の針先端部への塗布状態を実体顕微鏡により観察すると、赤色色素は段差部分で止まっていた。
この結果は、実施例２の結果は青色色素特有のものではないことを示している。

実施例２と同様に作成した段差付マイクロニードルを用い、先端部をインスリン含有水溶液に浸した。インスリン含有水溶液は、牛インスリン（ナカライテスク（株））をｐＨ２．５の塩酸水溶液に溶解しそれをヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，日本曹達（株））１０％水溶液に加えたもので、インスリン濃度は１．０ユニット／ｍｌであった。マイクロニードルの先端部の先端から９０μｍまでの部分をインスリン水溶液に浸漬し、引き上げて乾燥し、さらに浸漬し、計４回浸漬させた。得られたマイクロニードルアレイを顕微鏡観察するとヒドロキシプロピルセルロースは段差で止まっていた。この結果も、実施例２の結果は青色色素特有のものではないことを示している。

この実験を５回行い、マイクロニードルアレイ５個の先端部に付着したインスリン量のばらつきを測定した。インスリン量の測定はグラザイムｉｎｓｕｌｉｎ−ＥＩＡ ＴＥＳＴキット（和光純薬工業（株））を利用した。マイクロニードルアレイ１枚の平均インスリン量は０．１８ユニットであり、そのばらつきはＣＶで１５％以内であった。

ＣＯＰポリマー（１０２０Ｒ，日本ゼオン（株））を用いて実施例２と同じ条件でマイクロニードルアレイを成形した。段差付マイクロニードルは、段差の縁の大きさが３５μｍであり、表２ではマイクロニードル９と表されている。また、長さが３００μｍ、先端部直径２０μｍ、下部直径７０μｍ、針間隔４００μｍの円錐型のマイクロニードルアレイをも成形した。これは表２ではマイクロニードル１０と表されている。マイクロニードルアレイの直径は共に１ｃｍであった。

この段差の縁の大きさ３５μｍのマイクロニードルアレイを用いてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，日本曹達（株））２０％、赤色色素（赤色１０２号、ナカライテスク（株））０．１％含有水溶液に先端部から９０μｍまでの部分を浸した。引き上げて乾燥し再度浸漬して計３回浸漬して乾燥させた。段差なしマイクロニードルアレイは同一条件で１回浸漬すると液が基板部に到達してしまったので浸漬は１回で終了させて乾燥させた。
得られたマイクロニードルアレイを１ｍｌの精製水に浸して赤色色素を溶解させた後５０７μｍの吸光度を測定した。試験はそれぞれのマイクロニードルアレイに関して３回実施し、結果を下表に示す。

段差付マイクロニードルにおいては、図４に示すように、針先端部のみに赤色色素が付着し、マイクロニードル間の付着量のばらつきも少ない。すなわち、段差を設けることにより付着量を定量的とすることができる。それに反し、段差なしマイクロニードルにおいては、図５に示すように、赤色色素溶液がマイクロニードルの基板部まで浸し、赤色色素の付着量が大きく、付着量のばらつきも大きい。すなわち段差を設けないと付着量が定量的にならないことを示している。図面は白黒で表示されるため、図４及び図５において赤色の部分は明確ではないが、色のやや濃い部分が赤く染まっている部分である。カラー写真で見ると図４の先端部及び図５のマイクロニードルアレイ全体が赤く染まっている。なお、図５で針部底面として破線が付されているのは、その破線より下は基板であることを示している。すなわち基板まで赤く染まっていることが示されている。

ポリグリコール酸（クレダックス、（株）会社クレハ）を原料として、射出温度が２６０℃であった以外は実施例２と同様な条件で射出成型し、縁の大きさ３５μｍの段差付マイクロニードルを得た。
本マイクロニードルを用いてマイクロニードルを浸漬する水溶液の組成を変化させ、共存物質の効果を調べた。用いた水溶性高分子、共存物質の組成を表３に示す。本水溶液には薬物あるいはモデル薬物を含有させていないが、薬物含有水溶液においても本試験結果が適用されることは明らかである。

マイクロニードルを実施例４と同様な条件でその先端を共存物質含有水溶液に浸漬させた。乾燥後固形分が針に付着したマイクロニードルアレイをボランティア４名の上腕に貼付し５分後に取り出し、付着物が皮膚内で溶解したか否かを顕微鏡観察により評価した。
観察により「完全溶解」か「不完全溶解」かを判断し、４人中完全溶解の割合を評価結果として表３に示した。表３において、例えば３／４は４人中３名が完全溶解したことを意味する。なお、「完全溶解」とは皮膚適用後ニードル上に付着物が完全消失していることを、「不完全溶解」とはニードル上に付着物が一部残存していることをいう。

表３の結果は、マイクロニードルを浸漬する薬物水溶液の共存物質としては水溶性高分子と低分子糖類との混合物が望ましいことを示している。低分子糖類が共存しない場合は、５分では付着物が完全には溶解しない。

水溶性高分子を素材とするマイクロニードルを作製した。まずリソグラフィ法によりマイクロニードル形成用鋳型を作成した。感光性樹脂に光照射して所定形状のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工により所定形状のマイクロニードルパターンを転写したマイクロニードル形成用凹部を形成し鋳型とした。ヒアルロン酸（分子量は８０万、商品名：ＦＣＨ−８０ＬＥ、キッコマンバイオケミファ（株））の５％水溶液を室温下で前記鋳型に充填し、水分を蒸発させて乾燥した後剥離してマイクロニードルアレイを作製した。針サイズの異なる３種のマイクロニードルを作製し、マイクロニードルアレイは直径１ｃｍの円形にカットした。針間隙は４００μｍであった。マイクロニードル１１，１２，１３のサイズを表４に示す。ここに上部・下部は先端部を上、根元部を下に置いた状態を基準とする。

このようにして作製した段差の縁の大きさ３５、５０，１００μｍのマイクロニードルアレイを用いてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，日本曹達（株））２０％、モデル薬物として卵白アルブミン（ナカライテスク（株））０．１％含有水溶液に先端部から９０μｍまでの部分を浸し、直ちに引き上げて乾燥して試験に供した。

先端にモデル薬物を装填した３種類のマイクロニードルアレイを用い、摘出豚皮膚（日本チャールスリバー（株）より購入）へモデル薬物を投与した。バネ式アプリケーターを用いて３種のマイクロニードルアレイを経皮投与し１時間後取りはずした。豚皮膚のマイクロニードルアレイ投与部分を実体顕微鏡で観察すると、３種類とも皮膚の投与部には点状の針挿入跡が観察でき、針先端部は皮膚に確実に刺入されていた。
取りはずしたマイクロニードルアレイを実体顕微鏡観察すると３種とも先端部は完全に溶解していた。マイクロニードル１３は根元部まで完全に溶解していた。マイクロニードル１２の根元部もほぼ溶解していた。しかし、マイクロニードル１１の根元部は不完全にしか溶解していなかった。縁の大きさが大きくなると段差の縁が皮膚への刺入を妨害していると考えられる。段差の縁の大きいマイクロニードル１１では、マイクロニードルの根元部まで皮膚に刺入されていなかったため根本部が溶解して得なかったと思われる。従って、段差の縁の大きさは１００μｍ以下が望ましく、５０μｍ以下がより望ましいと結論できる。なお、段差の縁が大きい場合でも根元部が幾分か溶解していたのは、皮膚からの水分供給のためと考えられる。

Claims (13)

1. マイクロニードルが段差を有し、その先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
2. 段差の縁の大きさが１０μｍより大きく１００μｍより小さいことを特徴とする請求項１の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
3. 段差の縁の大きさが１４μｍより大きく５０μｍより小さいことを特徴とする請求項１の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
4. マイクロニードルの素材が射出成形あるいはプレス成形が可能な高分子である請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
5. マイクロニードルの素材がナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート及びサイクリックオレフィンポリマーからなる群より選ばれた１種以上の化合物である請求項４に記載の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
6. マイクロニードルの素材が水溶性高分子である請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
7. マイクロニードルの素材がヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ｎａ、カルボキシメチルセルロースＮａ塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びデキストランからなる群より選ばれた１種以上の化合物である請求項６に記載の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
8. 先端部及び段差に保持されている前記薬物に水溶性高分子若しくは水溶性高分子と低分子糖類の混合物を共存させたことを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
9. 請求項８に記載の水溶性高分子がヒアルロン酸、コラーゲン、デキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸Ｎａ、カルボキシメチルセルロースＮａ塩、ヒドロキシプロピルセルロース及びエチルセルロースからなる群より選ばれた１種以上の化合物であることを特徴とする請求項８に記載の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
10. 請求項８に記載の低分子糖類がグルコース、蔗糖、マルトース及びトレハロースからなる群より選ばれた１種以上の化合物であることを特徴とする請求項８に記載の先端部及び段差に薬物を保持したマイクロニードルアレイ。
11. 先端部に段差を有するマイクロニードルを備えるマイクロニードルアレイを製造し、
    該マイクロニードルアレイのマイクロニードル先端部を薬物水溶液に浸し、該マイクロニードルアレイのマイクロニードル先端部を該薬物溶液から引き上げて乾燥して、薬物投与量が定量的に一定となるマイクロニードルアレイを製造する方法。
12. 段差の縁の大きさが１０μｍより大きく１００μｍより小さいことを特徴とする請求項１２に記載の薬物投与量が定量的に一定となるマイクロニードルアレイを製造する方法。
13. 前記薬物水溶液に水溶性高分子若しくは水溶性高分子と低分子糖類の混合物を共存させたことを特徴とする請求項１２に記載の薬物投与量が定量的に一定となるマイクロニードルアレイを製造する方法。