JP2013532633A - リファキシミンの製剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、リファキシミンの固体分散物を含む新規のリファキシミンの形態、それを製造する方法、ならびに医薬品の調製および治療方法におけるそれらの使用に関する。
Description
関連出願
本出願は、2010年7月12日に出願された米国仮出願第61/363,609号および2010年12月2日に出願された米国仮出願第61/419,056号の利益を主張するものであり、前記出願のそれぞれの全文が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本出願は、2010年7月12日に出願された米国仮出願第61/363,609号および2010年12月2日に出願された米国仮出願第61/419,056号の利益を主張するものであり、前記出願のそれぞれの全文が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
リファキシミン(Rifaximin)（国際一般名；The Merck Index、第XIII版、8304を参照されたい）は、リファマイシン系抗生物質、例えばピリド-イミダゾリファマイシンに属する抗生物質である。リファキシミンは、例えば、胃腸管において感染性下痢症、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、および膵機能不全等を引き起こす局在性胃腸管細菌に対して広い抗菌活性を及ぼす。リファキシミンは、その化学的および物理的特徴に起因して、全身吸収が無視できるほど小さいという特徴を有することが報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994))。
リファキシミンは、イタリア特許IT 1154655およびEP 0161534に記載されており、これらの両方の全文がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれるものとする。EP 0161534は、出発物質としてリファマイシンO(The Merck Index、第XIII版、8301)を用いるリファキシミンの製造方法を開示している。米国特許第7,045,620 B1号およびPCT公開広報WO 2006/094662 A1は、リファキシミンの多形形態を開示している。胃腸管の病気および他の病気をより効果的に治療するために、当技術分野においてリファキシミンの製剤が必要とされている。
本明細書において提供されるのは、さまざまなポリマーおよびポリマー濃度を有するリファキシミンの固体分散物形態である。
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、リファキシミンの固体分散物形態である。
一実施形態において、リファキシミンの固体分散物形態は、図2、7、12、17、22、31、および36のXRPDのうちの1つ以上と実質的に同様のXRPDを特徴とする。
一実施形態において、リファキシミンの固体分散物形態は、図3〜6、8〜11、13〜16、18〜21、23〜26、27〜30、および32と実質的に同様のサーモグラムを特徴とする。
一実施形態において、形態は単一のガラス転移温度(Tg)の出現を有する。
一実施形態において、形態のTgはリファキシミン濃度の増加に伴って上昇する。
一実施形態において、70℃/75%RHで1週間ストレスを与えた形態において、固体は依然としてXRPDによりX線アモルファスである。
一実施形態において、70℃/75%RHで3週間ストレスを与えた形態において、固体は依然としてXRPDによりX線アモルファスである。
一実施形態において、70℃/75%RHで6週間ストレスを与えた形態において、固体は依然としてXRPDによりX線アモルファスである。
一実施形態において、70℃/75%RHで12週間ストレスを与えた形態において、固体は依然としてXRPDによりX線アモルファスである。
一態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される1種以上のリファキシミンの固体分散物形態を含む微粒剤である。
一実施形態において、微粒剤はさらにポリマーを含む。
一実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)K-90グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC-P)55グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)HGおよびMGグレード、またはポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)L100-55)のうちの1種以上を含む。
特定の実施形態において、微粒剤は、25〜75%のポリマー、40〜60%のポリマー、または40〜50%のポリマーを含む。典型的な実施形態において、微粒剤は42〜44%のポリマーを含む。
一実施形態において、微粒剤は、等量のリファキシミンおよびポリマーを含む。
別の実施形態において、微粒剤はさらに粒内放出制御剤を含む。典型的な実施形態において、粒内放出制御剤は、製薬上許容される賦形剤、崩壊剤、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、微結晶セルロース、セルロース誘導体、炭酸水素ナトリウム、およびアルギン酸ナトリウムを含む。
一実施形態において、粒内放出制御剤は、微粒剤の約2 wt%〜約40 wt%、微粒剤の約5 wt%〜約20 wt%、または微粒剤の約10 wt%を構成する。
別の実施形態において、粒内放出制御剤は、製薬上許容される崩壊剤、例えば、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、微結晶セルロース、セルロース誘導体、炭酸水素ナトリウム、およびアルギン酸ナトリウムからなる群より選択されるものを含む。
別の実施形態において、微粒剤はさらに湿潤剤または界面活性剤、例えばノニオン性界面活性剤を含む。
一実施形態において、ノニオン性界面活性剤は、微粒剤の約2 wt%〜約10 wt%、微粒剤の約4 wt%〜約8 wt%、または微粒剤の約5.0 wt%を構成する。
一実施形態において、非オン界面活性剤は、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー407（プルロニック(Pluronic)F-127としても知られる）を含む。
別の実施形態において、微粒剤はさらに抗酸化剤を含む。
典型的な実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)または没食子酸プロピル(PG)である。
別の実施形態において、抗酸化剤は、微粒剤の約0.1 wt%〜約3 wt%または微粒剤の約0.5 wt%〜約1 wt%を構成する。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される微粒剤を含む医薬組成物である。
一実施形態において、医薬組成物はさらに1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む。
一実施形態において、医薬組成物は錠剤またはカプセル剤である。
一実施形態において、医薬組成物は崩壊剤を含む。
一実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)K-90グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC-P)55グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)HGおよびMGグレード、またはポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)L100-55)のうちの1種以上を含む。
一態様において、本明細書において提供されるのは、リファキシミン、HPMC-AS（リファキシミンのポリマーに対する比は50:50である）、ノニオン性界面活性剤のポリオールおよび粒内放出制御剤を含む医薬固体分散物製剤である。
一実施形態において、粒内放出制御剤は、製剤の約10 wt%を構成する。
一態様において、本明細書において提供されるのは、メタノール、リファキシミン、ポリマーおよび界面活性剤のスラリーの作成；スラリーの噴霧乾燥；および噴霧乾燥されたスラリーと粒内放出制御剤との混合を含む、リファキシミンの固体分散物の製造方法である。
一態様において、本明細書において提供されるのは、メタノール、リファキシミン、HPMC-AS MGおよびプルロニックF-127のスラリーの作成；スラリーの噴霧乾燥；および噴霧乾燥されたスラリーと粒内放出制御剤との混合を含む、リファキシミンの固体分散物の製造方法である。
一実施形態において、粒内放出制御剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
リファキシミンの固体分散物形態を製造する方法は、表1〜5に一覧を記載する方法の1種以上を含む。
一実施形態において、SDリファキシミン、ポリマー、界面活性剤、および放出制御剤を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、提供されるのは、SDリファキシミン、HPMC-AS、プルロニックF-127およびクロスカルメロースNa(CS)を含む医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は錠剤または丸剤である。
さらなる実施形態において、医薬組成物はさらに増量剤、滑剤または滑沢剤を含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は表37に記載される成分比を有する。
他の実施形態および態様は下に開示される。
詳細な説明
本明細書に記載される実施形態は、さまざまなポリマーおよびポリマー濃度を有するリファキシミンの新規の固体分散物形態の発見に関する。一実施形態において、リファキシミン(INN)として知られる抗生物質の1種以上の新規の固体分散物を経口または局所経路のための医薬調製物の製造に使用することが考慮される。例えば、リファキシミンの固体分散物形態は、医薬組成物、例えば錠剤もしくはカプセル剤、またはリファキシミンの固体分散物形態を含む微粒剤を作成するために使用される。リファキシミン微粒剤を製造するための典型的な方法は実施形態に記載される。リファキシミン微粒剤は、本明細書に記載される通りの医薬組成物に製剤することができる。
本明細書に記載される実施形態は、さまざまなポリマーおよびポリマー濃度を有するリファキシミンの新規の固体分散物形態の発見に関する。一実施形態において、リファキシミン(INN)として知られる抗生物質の1種以上の新規の固体分散物を経口または局所経路のための医薬調製物の製造に使用することが考慮される。例えば、リファキシミンの固体分散物形態は、医薬組成物、例えば錠剤もしくはカプセル剤、またはリファキシミンの固体分散物形態を含む微粒剤を作成するために使用される。リファキシミン微粒剤を製造するための典型的な方法は実施形態に記載される。リファキシミン微粒剤は、本明細書に記載される通りの医薬組成物に製剤することができる。
また、本明細書に記載される実施形態は、前記医薬調製物の、抗生物質による治療を必要とする被験体への投与に関する。本明細書において提供されるのは、さまざまなポリマーおよびポリマー濃度を有するリファキシミンの固体分散物形態である。
本明細書において使用される場合、用語「粒内放出制御剤」は、医薬組成物、例えば微粒剤の崩壊を引き起こし、それにより活性成分、例えばリファキシミンを放出させる薬剤を含む。典型的な粒内放出制御剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、微結晶セルロース、セルロース誘導体、炭酸水素ナトリウム、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
一実施形態において、粒内放出制御剤は、微粒剤の約2 wt%〜約40 wt%、微粒剤の約5 wt%〜約20 wt%、微粒剤の約8〜15 wt%または約10 wt%を構成する。
別の実施形態において、微粒剤は界面活性剤、例えばノニオン性界面活性剤を含む。一実施形態において、ノニオン性界面活性剤は、微粒剤の約2wt%〜約10 wt%、微粒剤の約4 wt%〜約8 wt%、微粒剤の約6〜約7 wt%、または微粒剤の約5.0 wt%を構成する。
別の実施形態において、微粒剤は抗酸化剤を含む。一実施形態において、抗酸化剤は、微粒剤の約0.1 wt%〜約3 wt%、微粒剤の0.3 wt%〜約2 wt%または約0.5 wt%〜約1 wt%を構成する。
本明細書において使用される場合、用語「粒内」は、微粒剤の内部に存在する成分を指す。本明細書において使用される場合、用語「粒外」は、微粒剤の内部に含有されない医薬組成物の成分を指す。
本明細書において使用される場合、多形という用語は、リファキシミンの形態に関して一般用語として使用されることがあり、文脈の中で、リファキシミンの塩、水和物、多形共結晶およびアモルファス形を含む。この使用は文脈に依存し、当業者には明瞭に理解されるであろう。
本明細書において使用される場合、用語「約」は、粉末X線回折パターンのピーク位置に関して使用される場合、例えば使用される装置の較正、多形を製造するために使用した方法、結晶化された物質の古さ等に依存する、使用される計測手段に依存するピークに固有の変動性を指す。この場合、機器の測定変動性は約±0.2度2-θであった。この開示から利益を得る当業者は、この文脈における「約」の使用について理解するであろう。他の定義されたパラメーター、例えば水含有量、Cmax、tmax、AUC、固有溶解速度、温度、および時間に関する用語「約」は、例えばパラメーターの測定またはパラメーターの達成における固有の変動性を示す。この開示から利益を得る当業者は、約という単語の使用により含意されるパラメーターの変動性について理解するであろう。
本明細書において使用される場合、例えばあるXRPD、IR、ラマンスペクトル、DSC、TGA、NMR、SSNMR等と同様の特徴を示す形態に関する「同様の」は、その材料が、その方法により、例えば使用される機器類、1日のうちの時刻、湿度、季節、圧力、室温等を含む実験的変動性によることが当業者により予想される変動を伴って同定される限りにおいて、多形または共結晶がその方法により同定可能であり、同様から実質的に同様の範囲であり得ることを指す。
本明細書において使用される場合、「リファキシミン固体分散物」、「リファキシミン3成分分散物」、「リファキシミンの固体分散物」、「固体分散物」、「リファキシミンの固体分散物形態」、「SD」、「SDD」、および「リファキシミンの固体分散物の形態」は、同じ意味を有することが意図され、リファキシミンポリマー分散物組成物を含む。これらの組成物はXRPDアモルファスであるが、アモルファスリファキシミンのXRPDとは識別可能である。実施例および図面に示される通り、リファキシミンポリマー分散物組成物は、アモルファスリファキシミンとは物理的、化学的に識別可能であり、例えば、異なるTg、異なるXRPDプロファイルおよび異なる溶解プロファイルを有する。
本明細書において使用される多型性は、単一の化合物の別個の水和物の状態にある異なる結晶形の存在、例えばある化合物および錯体の特性を指す。このように、多形は同じ分子式を有する別個の固体であるが、それぞれの多形は別個の物理的特性を有し得る。したがって、単一の化合物が、各形態が溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子の形状、密度、流動性、成形性、および／またはX線回折ピークなどの異なる別個の物理的特性を有する種々の多形形態として存在する可能性がある。それぞれの多形の溶解度は異なる可能性があるので、医薬品の多形の存在を確認することは、予測可能な溶解度プロファイルを有する医薬品を提供するために不可欠である。すべての多形を含む薬物のすべての固体状態の形態を研究し、それぞれの多形形態の安定性、溶解性および流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、実験室において、X線回折法により、および赤外線分光法などの他の方法により識別することが可能である。多形および多形の医薬への応用の一般的な総説に関して、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969);およびJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)を参照されたい（これらの文献の全文は参照により本明細書に組み込まれる）。
本明細書において使用される場合、「被験体」は、腸疾患またはリファキシミンにより治療可能な他の疾患に罹り得る生物体、または他に本明細書に記載のリファキシミン固体分散物組成物の投与により利益を得る可能性がある生物体、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば齧歯類動物、例えばマウス、および非哺乳動物を含み、例えば、非ヒト霊長類動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類動物、は虫類動物等が挙げられる。腸疾患に罹りやすいとは、腸疾患感染を起こすリスクのある被験体、例えば1以上の免疫抑制を起こしている被験体、細菌に感染している他の被験体に曝された被験体、医師、看護師、旅行者下痢症を引き起こすハーバーバクテリア(harbor bacteria)で知られる遠隔地に旅行している被験体、肝臓に損傷を与える大量のアルコールを飲む被験体、肝機能障害の病歴を有する被験体等を含むことを意味する。
組成物の「予防的有効量」という言葉は、被験体に1回または多回投与した場合に細菌感染を予防または治療するのに有効な、リファキシミン固体分散物製剤または他の本明細書に記載されるものの量を指す。
組成物の「治療的有効量」という言葉は、被験体に1回または多回投与した場合に被験体に治療上の利益を提供するのに有効なリファキシミン固体分散物の量を指す。一実施形態において、治療上の利益は細菌を傷つけるまたは殺すこと、またはそのような腸もしくは皮膚疾患を有する被験体の生存可能性を延長することである。別の実施形態において、治療上の利益は、細菌の感染を阻害すること、またはそのような細菌感染を有する被験体の生存をその治療をおこなわなかった場合に予想されるものよりも延長することである。
リファキシミンは、胃腸管において感染性下痢症を引き起こす局在性胃腸細菌（嫌気性株を含む）に対して広い抗細菌活性を及ぼす。リファキシミンは、その化学的および物理的性質のために、全身吸収が無視できるほど低いことを特徴とすることが報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994))。
リファキシミンを治療に使用した場合に起こり得る有害な事象に関して、抗生物質に対する細菌の耐性の誘導が特に重要である。
この観点から、リファキシミンの阻害濃度以下(sub-inhibitory concentration)、例えば0.1〜1μg/mlにおいて耐性変異菌の選択が可能であることが証明されているので、本明細書において開示されるリファキシミンの形態の全身吸収において見いだされた差異は意義深いと考えられる(Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46(4), 253-266,(2000))。
リファキシミンの異なる形態、製剤および組成物は、異なるin vivoバイオアベイラビリティー特性を有することが見いだされている。そのため、本明細書において開示される多形は、感染の治療のための異なる特徴を有する医薬品の調製に有用であろう。これにより、約0.0 ng/ml〜5.0μg/mlのCmax値を有する有意に異なるレベルの吸収を有するリファキシミン調製物を作り出すことが可能になるであろう。これにより、治療を受ける被験体によりほとんど吸収されないリファキシミン組成物からかなり吸収されるリファキシミン組成物までを調製することが可能になる。本明細書に記載される一実施形態は、適正な形態、製剤および／もしくは組成物またはそれらの混合物を選択することにより、被験体の治療に合わせてリファキシミンの治療作用を調節することである。例えば、侵襲的細菌の場合には、本明細書に開示されるものから最もバイオアベイラビリティーが高い形態、製剤および／または組成物を選択することができ、一方で、非侵襲的病原体の場合には、その方が治療を受ける被験体にとって安全性が高いので、より吸収されにくいリファキシミンの形態、製剤および／または組成物を選択することができる。リファキシミンの形態、製剤および／または組成物により溶解度を決定することが可能であり、溶解度によりバイオアベイラビリティーが決定され得る。
XRPD分析に関して、独立して調製されたサンプルに対する異なる機器を用いる第三者による測定に伴う正確さおよび精密度は、±0.1°2θよりも大きい変動性を導き得る。dスペースの一覧を作成するために、dスペーシングを計算するために使用した波長は、Cu-Kα1およびCu-Kα2の波長の加重平均である、1.541874Åであった。dスペース算出に伴う変動性を各dスペーシングにおいてUSPの推奨から計算し、それぞれのデータ表およびピーク一覧に記載した。
治療方法
本明細書において提供されるのは、それを必要とする被験体に有効量の1種以上のリファキシミンの固体分散物組成物を投与することを含む、腸関連疾患を治療、予防、または緩和する方法である。腸関連疾患には、過敏性腸症候群、下痢症、細菌性下痢症、クロストリジウム・ディフィシレ菌(Clostridium difficile)が関連する下痢症、旅行者下痢症、小腸細菌異常増殖、クローン病、憩室症、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症、ミニマル肝性脳症または嚢炎のうちの1種以上が含まれる。
本明細書において提供されるのは、それを必要とする被験体に有効量の1種以上のリファキシミンの固体分散物組成物を投与することを含む、腸関連疾患を治療、予防、または緩和する方法である。腸関連疾患には、過敏性腸症候群、下痢症、細菌性下痢症、クロストリジウム・ディフィシレ菌(Clostridium difficile)が関連する下痢症、旅行者下痢症、小腸細菌異常増殖、クローン病、憩室症、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症、ミニマル肝性脳症または嚢炎のうちの1種以上が含まれる。
特定の腸疾患に対する治療の長さは、疾患に一部依存する。例えば、旅行者下痢症は12〜約72時間の治療期間を必要とするのみであるが、クローン病は約2日〜3か月の治療期間を必要とし得る。リファキシミンの投与量も病状に依存して変化するであろう。適正な投与量範囲は本明細書において以下に記載する。本明細書に記載される多形および共結晶は、生物兵器剤に曝された疑いがある被験体における病態を治療または予防するためにも使用することができる。
腸疾患の予防的治療を必要とする被験体の識別は当業者の能力および知識の範囲内である。本発明の方法により治療することができる腸疾患を発症するリスクがある被験体の識別の方法のいくつかは、家族歴、旅行歴および予想される旅行計画、被験体における病状の発達に伴うリスク因子の存在などのように、医療技術において認識されている。当技術分野に精通した医師は、例えば臨床試験、健康診断および病歴／家族歴／旅行歴を使用することにより、このような被験体の候補を容易に識別することができる。
局所皮膚感染症および膣感染症も本明細書に記載されるリファキシミン組成物により治療することができる。そこで、本明細書に記載されるのは、膣感染症、耳感染症、肺感染症、歯周の状態、酒さ、および皮膚の他の感染症および／または他の関連する状態を治療するためにリファキシミンの固体分散物組成物（SDリファキシミン組成物）を使用する方法である。本明細書において提供されるのは、膣感染症、特に細菌性膣疾患を治療するための、治療的有効量（好ましくは約50 mg〜2500 mgの間の量）のSDリファキシミン組成物を含有する、膣用フォームおよびクリームを含む、局所投与のための膣用医薬組成物である。局所経路による膣の病的状態の治療のための当業者に公知の医薬組成物を、SDリファキシミン組成物を用いて有利に使用し得る。例えば、膣用フォーム剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、オビュール剤(ovules)、カプセル剤、錠剤および発泡錠剤をSDリファキシミン組成物を含有する医薬組成物として有効に使用することができ、これを、細菌性膣疾患を含む膣感染症の治療のために局所投与することができる。また、本明細書において提供されるのは、胃炎、胃十二指腸炎、前庭胃炎、前庭びらん、びらん性十二指腸炎および消化性潰瘍を含む胃性消化不良を治療するためにSDリファキシミン組成物を使用する方法である。これらの状態は、ヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori)により引き起こされる可能性がある。この開示から利益を得る当業者に公知の薬物の経口投与に使用するための医薬製剤を使用することができる。本明細書において提供されるのは、SDリファキシミン組成物による耳感染症を治療する方法である。耳感染症には、外耳感染症、または中耳および内耳感染症が含まれる。また、本明細書において提供されるのは、胃酸抑制を受けている、または胃瘻造設／空腸造瘻または鼻／口胃管による人工的経腸栄養を受けている患者における嚥下性肺炎および／または敗血症の予防；例えば何らかの理由で精神状態の障害を有する患者における嚥下性肺炎の予防、嚥下性肺炎に対する高いリスクがある麻酔または人工呼吸を受けている被験体のための嚥下性肺炎の予防を含む、嚥下性肺炎および／または敗血症を治療または予防するためにSDリファキシミン組成物を使用する方法である。本明細書において提供されるのは、歯垢、う蝕および歯肉炎を含む歯周の状態を治療または予防するための方法である。本明細書において提供されるのは、頬、鼻、顎、額、または瞼の炎症を含む慢性の皮膚の状態である酒さを治療する方法である。
医薬調製物
また、実施形態は、有効量の1種以上のSDリファキシミン組成物、または本明細書に記載されるリファキシミンのSD形態を含む微粒剤（例えば、本明細書に記載されるものおよび製薬上許容される担体）を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、有効量は、細菌感染、例えば小腸細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生物質関連大腸炎、および／または憩室性疾患を治療するのに有効な量である。また、実施形態は、有効量のリファキシミンSD組成物を含む医薬組成物を提供する。
また、実施形態は、有効量の1種以上のSDリファキシミン組成物、または本明細書に記載されるリファキシミンのSD形態を含む微粒剤（例えば、本明細書に記載されるものおよび製薬上許容される担体）を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、有効量は、細菌感染、例えば小腸細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生物質関連大腸炎、および／または憩室性疾患を治療するのに有効な量である。また、実施形態は、有効量のリファキシミンSD組成物を含む医薬組成物を提供する。
旅行者下痢症を治療するためのリファキシミンの利用の例としては、Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL., Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138；および Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5を参照されたい。これらのすべての文献の全文は参照により本明細書に組み込まれる。リファキシミンによる肝性脳症の治療の例は、例えば、N. Engl J Med. 2010_362_1071-1081を参照されたい。
また、実施形態は、リファキシミンSD組成物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の実施形態はさらに、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、粒内放出制御剤、例えば崩壊剤、着色剤、香味剤または甘味剤のうちの1種以上を含む。ある組成物は、選択された被覆および非被覆錠剤、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬および密封された小包中の粉剤のために製剤することができる。例えば、組成物は局所使用のために、例えば軟膏、ポマード、クリーム、ゲルおよびローションのために製剤することができる。
一実施形態において、リファキシミンSD組成物は、製薬上許容される製剤を用いて、例えば、製薬上許容される製剤を被験体に投与した後、少なくとも2、4、6、8、10、12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、または4週間に渡って被験体にSDリファキシミン組成物の持続送達または遅延送達を提供する製薬上許容される製剤を用いて被験体に投与される。製薬上許容される製剤は、本明細書に記載される通りのリファキシミンを含む微粒剤を含有してもよい。
ある実施形態において、これらの医薬組成物は、被験体への局所投与または経口投与に好適である。他の実施形態において、下に詳細に記載する通り、本明細書に記載される医薬組成物は、以下の投与：(1)経口投与（例えば飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉剤、顆粒剤、ペースト剤）；(2)非経口投与（例えば、無菌溶液もしくは懸濁液として、例えば、皮下、筋内もしくは静脈内注射による）；(3)局所適用（例えば、クリーム、軟膏、もしくはスプレーとして皮膚に適用される）；(4)腟内もしくは直腸内（例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくはフォーム剤として）；または(5)エアロゾル（例えば、水性エアロゾル、リポソーム調製物または化合物を含有する固体粒子として）に適合させたものを含む、固体または液体の形態での投与のために特別に製剤することができる。
用語「製薬上許容される」は、本明細書において提供されるSDリファキシミン組成物および共結晶、前記化合物を含有する組成物、および／または剤形であって、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴うことなく、人間および動物の組織と接触させて使用するのに適しているものを指す。
用語「製薬上許容される担体」は、1つの器官または体の一部から別の器官または体の一部への主題の化学物質の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの製薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。それぞれの担体は、好ましくは製剤の他の成分と適合性であるという意味および被験体に有害でないという意味で「許容される」ものである。製薬上許容される担体として使用することができる材料のいくつかの例としては、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；(3)セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；(10)プロピレングリコールなどのグリコール；(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；(13)寒天；(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；(15)アルギン酸；(16)発熱物質を含まない水；(17)等張食塩水；(18)リンゲル液；(19)エチルアルコール；(20)リン酸緩衝液；および(21)医薬製剤に使用される他の無毒の適合性物質が挙げられる。
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に加えることができる。
製薬上許容される抗酸化剤の例としては、(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等などの水溶性抗酸化剤；(2)アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロール等などの油溶性抗酸化剤；および(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等などの金属キレート剤が挙げられる。
これらの組成物を調製する方法には、SDリファキシミン組成物（1種または複数種）またはSDリファキシミン組成物を含有する微粒剤と、担体および場合により1種以上の副成分とを混合する工程が含まれる。一般に、製剤は、SDリファキシミン組成物と液体の担体、または微細に粉砕した固体の担体、またはその両方とを均一かつ緊密に混合し、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
経口投与に適した組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントを使用する）、粉剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、および／またはマウスウォッシュ等として提供され、それぞれが活性成分としてあらかじめ決められた量のSDリファキシミン組成物（1種または複数種）を含有する。化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
本明細書において開示されるリファキシミンのSD組成物は、経口および局所の両方の使用のための、リファキシミンを含有する抗生物質活性を有する医薬調製物の製造において有利に使用することができる。経口使用のための医薬調製物は、リファキシミンのSD組成物を、通常の賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトースおよびソルビトールなどの希釈剤；デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ゴムおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；タルク、ステアリン酸塩、水素化植物油、ポリエチレングリコールおよびコロイド二酸化ケイ素などの滑沢剤；デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴムおよび網状ポリマーなどの崩壊剤；着色剤、香味剤、崩壊剤、および甘味剤と共に含有する。
本明細書に記載される実施形態は、経口経路により投与可能なSDリファキシミン組成物、例えば、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤の被覆および非被覆錠剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬および密封された小包または他の容器に入った粉剤を含む。
直腸または膣投与のための医薬組成物は、1種以上のSDリファキシミン組成物と1種以上の好適な刺激性のない賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含み、室温では固体であるが、体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で融けて活性薬剤を放出する）とを混合することにより調製される坐剤として提供することができる。また、膣投与に好適な組成物としては、適切なものとして当業者に公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が挙げられる。
SDリファキシミン組成物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。活性なSDリファキシミン組成物を、製薬上許容される担体と、および必要な任意の保存剤、緩衝剤または推進剤と無菌条件下で混合する。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、SDリファキシミン組成物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉剤およびスプレー剤は、SDリファキシミン組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素および揮発性無置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンなどの通常の噴射剤を含有し得る。
あるいは、SDリファキシミン組成物は、エアロゾルにより投与することができる。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物または化合物を含有する固体粒子を調製することにより達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することもできる。音波ネブライザーは、化合物の分解を引き起こし得るせん断に対する薬物の曝露を最小化するので好ましい。
水性エアロゾルは、例えば、薬物ならびに従来の製薬上許容される担体および安定剤の水溶液または水性懸濁液を製剤することにより作られる。担体および安定剤は特定の化合物の要求により変化するが、典型的にはノニオン性界面活性剤（ツイーン(Tweens)、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは一般に等張溶液から調製される。
経皮パッチは、SDリファキシミン組成物の体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。このような剤形は、薬剤を適正な媒体に溶解または分散することにより作ることができる。活性成分の皮膚を通しての流れを増大させるために吸収促進剤を使用することもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を使用することまたは活性成分をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉剤、溶液剤等も本発明の範囲に含まれることが意図されている。
非経口投与に適した医薬組成物は、1種以上の製薬上許容される無菌の等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、または使用の直前に無菌の注射溶液または分散液に入れて再構成される無菌の粉末（これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にするための溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る）と組み合わせた、1種以上のSDリファキシミン組成物を含む。
医薬組成物に使用し得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合には要求される粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持することができる。
SDリファキシミン組成物を医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、それらはそれ自体で、または例えば0.1〜99.5%（より好ましくは、0.5〜90%）の活性成分を製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として、提供することができる。
選択された投与経路に関わらず、SDリファキシミン組成物は当業者に公知の方法により製薬上許容される剤形に製剤される。
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量および投与の時間経過は、被験体に毒性を示すことなく、特定の被験体、組成物、および投与方式に対する所望の治療的応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変えることができる。典型的な用量範囲は、1日あたり25〜3000 mgである。他の用量は、例えば、600mg/日、1100mg/日および1650mg/日を含む。他の典型的な用量は、例えば、1000mg/日、1500mg/日、500mg〜約1800mg/日またはこれらの中間の任意の値を含む。
本明細書において開示されるSDリファキシミン組成物の好ましい用量は、被験体が重大な副作用を起こすことなく許容することができる最大量である。好ましくは、SDリファキシミン組成物は、体重kgあたり約1 mg〜約200 mg、約10〜約100 mg/kgまたは約40 mg〜約80 mg/kg体重の濃度で投与される。中間から上に挙げた値を超える範囲も含まれることが意図されている。例えば、用量は50mg〜約2000mg/日の範囲であり得る。
併用療法の治療において、他の薬剤（1種または複数種）を従来の方法により哺乳類（例えば、ヒト、男または女）に投与する。薬剤は単回投与剤形または複数回投与剤形として投与することができる。他の治療薬の有効量は当業者に公知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは熟練した医師の権限の範囲である。別の治療薬を動物に投与する一実施形態において、リファキシミンSD組成物の有効量は、他の治療薬を投与しない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態において、従来の薬剤の有効量は、リファキシミンSD組成物を投与しない場合のその薬剤の有効量よりも少ない。この方法で、いずれかの薬剤の高用量に伴う望まれない副作用を最小化することができる。他のあり得る利点（投与計画の改善および／または薬物コストの減少を含むがこれらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
さまざまな実施形態において、複数の治療（例えば、予防薬または治療薬）は、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1〜約2時間の間隔で、約2時間〜約3時間の間隔で、約3時間〜約4時間の間隔で、約4時間〜約5時間の間隔で、約5時間〜約6時間の間隔で、約6時間〜約7時間の間隔で、約7時間〜約8時間の間隔で、約8時間〜約9時間の間隔で、約9時間〜約10時間の間隔で、約10時間〜約11時間の間隔で、約11時間〜約12時間の間隔で、約12時間〜18時間の間隔で、18時間〜24時間の間隔で、24時間〜36時間の間隔で、36時間〜48時間の間隔で、48時間〜52時間の間隔で、52時間〜60時間の間隔で、60時間〜72時間の間隔で、72時間〜84時間の間隔で、84時間〜96時間の間隔で、または96時間〜120時間の間隔で投与される。好ましい実施形態において、2種以上の治療を被験者の1回の訪問中に投与する。
ある実施形態において、1種以上の化合物および1種以上の他の療法（例えば、予防薬または治療薬）を周期的に投与する。周期療法は、一定の期間に渡る第1の治療（例えば、第1の予防薬または治療薬）の投与、それに続く一定期間に渡る第2の治療（例えば、第2の予防薬または治療薬）の投与、場合により、それに続く一定期間に渡る第3の治療（例えば、予防薬または治療薬）の投与、以下同様、およびこの連続的な投与の繰り返し、すなわち、治療の1つに対する耐性の発達を減少させるため、治療の1つの副作用を回避するまたは減少させるため、および／または治療の有効性を改善するための周期を含む。
ある実施形態において、同じ化合物の投与が繰り返され、投与は少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または少なくとも6か月離しておこなわれる。他の実施形態において、SDリファキシミン組成物以外の同じ治療（例えば、予防薬または治療薬）の投与が繰り返され、投与は少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または少なくとも6か月離しておこなわれる。
ある適応症はより長い治療時間を必要とする。例えば、旅行者下痢症の治療は約12時間〜約72時間続くのみであるが、クローン病の治療は約1日〜約3か月であり得る。肝性脳症の治療は、例えば、被験体の残りの寿命に渡る可能性がある。IBSの治療は一度に数週間から数か月の間、または被験体の残りの生涯に渡って断続的に続く可能性がある。
化合物および製剤
リファキシミン固体分散物、SDリファキシミンを含む医薬組成物またはリファキシミン固体分散物を含む微粒剤は、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP) K-90グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC-P) 55グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS) HGおよびMGグレード、およびポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)L100-55)を含むポリマーから製造することができる。リファキシミン固体分散物組成物は、例えば、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、および90:10（リファキシミン／ポリマー、重量による）の構成である。好ましい固体分散物は、25:75、50:50および75:25（リファキシミン／ポリマー、重量による）の構成である。リファキシミンおよびポリマーに加えて、固体分散物は界面活性剤、例えば、ノニオン性界面活性剤のポリオールを含んでもよい。
リファキシミン固体分散物、SDリファキシミンを含む医薬組成物またはリファキシミン固体分散物を含む微粒剤は、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP) K-90グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC-P) 55グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS) HGおよびMGグレード、およびポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)L100-55)を含むポリマーから製造することができる。リファキシミン固体分散物組成物は、例えば、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、75:25、80:20、85:15、および90:10（リファキシミン／ポリマー、重量による）の構成である。好ましい固体分散物は、25:75、50:50および75:25（リファキシミン／ポリマー、重量による）の構成である。リファキシミンおよびポリマーに加えて、固体分散物は界面活性剤、例えば、ノニオン性界面活性剤のポリオールを含んでもよい。
製剤の例は、約50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGおよび約2 wt%〜約10 wt%のノニオン性界面活性剤のポリオール、例えばプルロニックF-127を含む。
製剤の1つの例は、50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGおよび約5.9 wt%のノニオン性界面活性剤のポリオール、例えばプルロニックF-127を含む。噴霧乾燥されたリファキシミン3成分分散物(50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127)を10 wt%クロスカルメロースナトリウムと混合し、次いでゼラチンカプセルに充填した。それぞれのカプセルは275 mgのリファキシミンを含有し、混合組成は[50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MG]：プルロニック：クロスカルメロースナトリウムが85:5:10である（固体総量で計算した）。SDリファキシミンを含む微粒剤および医薬組成物の他の例は実施例に記載される。
リファキシミン固体分散物を形成するためには、成分、例えば、リファキシミン、ポリマーおよびメタノールを混合し、次いで噴霧乾燥する。典型的な条件を表9に要約し、手順の概要を以下ならびに実施例3および4に示す。
典型的な噴霧乾燥法のパラメーターは、例えば、以下のものを含む：
・噴霧乾燥機 - 例えば、PSD 1；
・単流体または多流体ノズル - 例えば、二流体Niroノズル(two Fluid Niro Nozzle)；
・ノズル開口部 - 0.1〜10 mm；
・入口ガス温度 - 75〜150±5℃；
・プロセスガス流(mmH2O) - 20〜70、好ましくは44；
・噴霧ガス圧力 - 0.7〜1 bar；
・供給速度 - 2〜7 kg/時間；
・出口温度 - 30〜70 ± 3℃；
・溶液温度 - 20〜50℃；および
・噴霧乾燥後の減圧乾燥を20〜60℃で約2〜72時間。
・噴霧乾燥機 - 例えば、PSD 1；
・単流体または多流体ノズル - 例えば、二流体Niroノズル(two Fluid Niro Nozzle)；
・ノズル開口部 - 0.1〜10 mm；
・入口ガス温度 - 75〜150±5℃；
・プロセスガス流(mmH2O) - 20〜70、好ましくは44；
・噴霧ガス圧力 - 0.7〜1 bar；
・供給速度 - 2〜7 kg/時間；
・出口温度 - 30〜70 ± 3℃；
・溶液温度 - 20〜50℃；および
・噴霧乾燥後の減圧乾燥を20〜60℃で約2〜72時間。
製品
別の実施形態には、例えば、リファキシミンの経口投与または局所投与に適したリファキシミンSD医薬組成物の入った容器と、印刷により表示された説明書（特定の剤形を食物と共に投与しなければならない場合および空腹時に服用しなければならない場合の考察を提供する）とを組み合わせて含む製品が含まれる。典型的な剤形および投与プロトコルは以下に記載する。組成物は、剤形を保持および分配することが可能であり、組成物と著しく相互作用せず、さらに適切な表示と物理的関係を有する任意の好適な容器中に入れられる。表示された説明書は、上に記載された通りの治療方法と矛盾しないものである。表示は、表示と容器との物理的近接度を維持する任意の手段により容器と組み合わされる。非限定的な例として、それらの両方を箱またはプラスチック製収縮包装などの包装材料中に入れるか、糊などにより表示された説明を覆い隠さないようにして説明書を容器に接着して組み合わせるか、他の接着または保持手段を用いる。
別の実施形態には、例えば、リファキシミンの経口投与または局所投与に適したリファキシミンSD医薬組成物の入った容器と、印刷により表示された説明書（特定の剤形を食物と共に投与しなければならない場合および空腹時に服用しなければならない場合の考察を提供する）とを組み合わせて含む製品が含まれる。典型的な剤形および投与プロトコルは以下に記載する。組成物は、剤形を保持および分配することが可能であり、組成物と著しく相互作用せず、さらに適切な表示と物理的関係を有する任意の好適な容器中に入れられる。表示された説明書は、上に記載された通りの治療方法と矛盾しないものである。表示は、表示と容器との物理的近接度を維持する任意の手段により容器と組み合わされる。非限定的な例として、それらの両方を箱またはプラスチック製収縮包装などの包装材料中に入れるか、糊などにより表示された説明を覆い隠さないようにして説明書を容器に接着して組み合わせるか、他の接着または保持手段を用いる。
別の態様は、SDリファキシミン組成物または製剤を含む医薬組成物の入った容器を含む製品であり、ここで、容器は好ましくはリファキシミン組成物を単位剤形で保持し、印刷により表示された説明書（医薬組成物を食物と共に服用した場合と空腹時に服用した場合の吸収の違いを勧告する）と組み合わされている。
包装された組成物も提供され、これは治療的有効量のリファキシミンを含み得る。リファキシミンSD組成物および製薬上許容される担体または希釈剤において、組成物は、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するために製剤され、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
キット、例えば、被験体における腸疾患を治療するためのキットも本発明により提供される。キットは、例えば、1種以上のリファキシミンの固体分散物形態および使用説明書を含み得る。使用説明書は、禁止情報(proscribing information)、投与量情報、貯蔵情報等を含み得る。
包装された組成物も提供される。これは治療的有効量のSDリファキシミン組成物および製薬上許容される担体または希釈剤を含み、ここで、組成物は、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するために製剤され、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。これはさらなる限定と解釈されてはならない。この出願全体を通して引用されたすべての図面およびすべての参照文献、特許および公開された特許出願の内容、ならびに図面は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
リファキシミンの化学構造を下の図1に示す。
実施例1. リファキシミンの固体分散物
種々のポリマーとリファキシミンとを、小スケール(約1g)でメタノールおよび噴霧乾燥により調製された固体に製剤した。ポリビニルピロリドン(PVP)K-90グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC-P)55グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)HGおよびMGグレード、およびポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)L100-55)を含むポリマーを使用した。固体は25:75、50:50および75:25（リファキシミン／ポリマー、重量による）の組成を有する。
種々のポリマーとリファキシミンとを、小スケール(約1g)でメタノールおよび噴霧乾燥により調製された固体に製剤した。ポリビニルピロリドン(PVP)K-90グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC-P)55グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)HGおよびMGグレード、およびポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)L100-55)を含むポリマーを使用した。固体は25:75、50:50および75:25（リファキシミン／ポリマー、重量による）の組成を有する。
生成したサンプルを、調製後に偏光顕微鏡下で観察し、XRPDにより特性評価した。結果を表1〜表5に示す。消光を伴う複屈折(Birefringence with extinction)(B/E)はどのサンプルにも観察されず、結晶秩序を持たない固体が得られたことを示した。これらのサンプルのXRPDパターンの目視検査により、図2（PVP K-90を使用）、図7（HPMC-Pを使用）、図12（HMPC-AS HGを使用）、図12（HMPC-AS MGを使用）、および図17（Eudragit L100-55を使用）に示される通り、鋭いピークがないことが明白であり、非結晶材料と矛盾がない。
材料をmDSCにより特性評価した。ここで、単一のガラス転移温度(Tg)の出現は、非結晶の完全に混和性の分散物であることを支持している。PVP K-90を用いて調製されたすべての分散物は、それぞれ、およそ185℃（図3、25:75 w/w）、193℃（図4、50:50 w/w）、および197℃（図5、75:25）に単一の明白なTgを示す。Tgにおける熱容量の変化(ΔCp)は、それぞれの分散物で、およそ0.3 J/g・℃である。それぞれのリファキシミン／PVP K-90分散物において、材料中に残存する溶媒に起因すると思われる不可逆的吸熱が、およそ78℃、59℃および61℃を中心として観察された。
図6によれば、リファキシミン/PVP K-90分散物のTgはリファキシミン濃度の増加と共に上昇し、これは、リファキシミンのTg(199℃)がPVP K-90(174℃)よりも高いためである。単一のTgの徴候は、分散物の成分が緊密に混合されているか、混和性であることを示唆している。
他のポリマーを用いて調製された分散物も、mDSCによる逆熱流シグナル(reversing heat flow signal)における階段状変化として、単一の明白なTgを示す。HPMC-Pを用いて調製された分散物は、それぞれ153℃（図8、25:75 w/w）、161℃（図9、50:50 w/w）および174℃（図10、75:25 w/w）にTgを示し、TgにおけるΔCpはおよそ0.4 J/g・℃である。
HPMC-AS HGを用いた場合、分散物は、それぞれ137℃（図13、25:75 w/w）、154℃（図14、50:50 w/w）および177℃（図15、75:25 w/w）にTgを示し、TgにおけるΔCpはおよそ0.4または0.3 J/g・℃である。
HPMC-AS MGを用いた場合、分散物は、それぞれ140℃（図18、25:75 w/w）、159℃（図19、50:50 w/w）および177℃（図10、75:25 w/w）にTgを示し、TgにおけるΔCpはおよそ0.4または0.3 J/g・℃である。
Eudragit L100-55を用いて調製された分散物は、それぞれ、141℃におよそ0.5 J/g・℃のΔCpを有するTg（図23、25:75 w/w）、159℃におよそ0.3 J/g・℃のΔCpを有するTg（図24、50:50 w/w）、および176℃におよそ0.2 J/g・℃のΔCpを有するTg（図25、75:25 w/w）を示す。
同様に、図11（HPMC-Pを使用）、図16（HPMC-AS HGを使用）、図21（HPMC-AS MGを使用）、および図26（Eudragit L100-55を使用）に示される通り、それぞれの組合せのリファキシミン／ポリマー分散物における材料のTgは、リファキシミンのTgの方が高いために、リファキシミンの濃度が増加すると共に上昇する。
物理的安定性の評価
リファキシミン／ポリマー分散物の物理的安定性の評価を、37℃の0.1N HCl溶液および37℃のpH 6.5 FASSIF緩衝液、高温／相対湿度(40℃/75%RH)、および高温／乾燥(60℃)を含む、さまざまな生体に関連する条件での水溶液のストレス条件下でおこなった。比較のため、メタノールから噴霧乾燥により調製されたX線アモルファスリファキシミンのみを含むサンプルにも同じ条件下でストレスを与えた。
リファキシミン／ポリマー分散物の物理的安定性の評価を、37℃の0.1N HCl溶液および37℃のpH 6.5 FASSIF緩衝液、高温／相対湿度(40℃/75%RH)、および高温／乾燥(60℃)を含む、さまざまな生体に関連する条件での水溶液のストレス条件下でおこなった。比較のため、メタノールから噴霧乾燥により調製されたX線アモルファスリファキシミンのみを含むサンプルにも同じ条件下でストレスを与えた。
37℃の0.1N HCl溶液中でのストレス
37℃に維持された0.1N HCl溶液中のサンプルの物理的安定性を評価するために、0、6および24時間を含む異なる時点に観察をおこない、偏光を用いて顕微鏡画像を得て、結果を表6にまとめた。サンプルをPLMにより観察した場合に複屈折粒子が存在しないことに基づいて、この粒子ストレス条件下ではHPMC-AS HGおよびHPMC-AS MGを用いて調製された分散物が最も高い物理的安定性を示す。それぞれのサンプルに関するこの研究の結果について下で議論する。
37℃に維持された0.1N HCl溶液中のサンプルの物理的安定性を評価するために、0、6および24時間を含む異なる時点に観察をおこない、偏光を用いて顕微鏡画像を得て、結果を表6にまとめた。サンプルをPLMにより観察した場合に複屈折粒子が存在しないことに基づいて、この粒子ストレス条件下ではHPMC-AS HGおよびHPMC-AS MGを用いて調製された分散物が最も高い物理的安定性を示す。それぞれのサンプルに関するこの研究の結果について下で議論する。
37℃の0.1N HCl溶液中でストレスを与えたX線アモルファスリファキシミンを、0、6および24時間に観察した。複屈折／消光の徴候は6時間に観察され、これは材料の失透の発生を示している。
25:75および50:50(w/w)の組成のサンプルは6時間で結晶化し；75:25(w/w)の組成のサンプルは24時間以内に結晶化したが、6時間以前には結晶化の徴候は観察されなかった。0.1N HCl溶液中のリファキシミン/PVP K-90分散物の安定性がPVP K-90の濃度の増加と共に減少することは、溶液へのPVP K-90の高い溶解度のためであると考えられる。
HPMC-Pを用いて調製された分散物では、0.1N HCl溶液を固体に加えた直後の開始時点であるt = 0時間に複屈折／消光のない不規則な凝集体が観察された。24時間後、25:75および50:50(w/w)の組成のサンプルは複屈折のない凝集体のままであり、この実験条件下では失透が発生しないことを示している。75:25(w/w)の組成のサンプルでは6時間に結晶化の徴候が観察された。HPMC-AS HGおよびHPMC-AS MGを用いて調製された分散物のすべてにおいて、24時間後に複屈折／消光が観察されず、これは、これらのサンプルが0.1N HCl溶液に24時間曝された場合にも失透に対して抵抗性であることを示唆している。
Eudragit L100-55を用いて調製された分散物では、0.1N HCl溶液に24時間曝した場合、50:50(w/w)の組成のサンプルにおいてのみ消光を伴う複屈折粒子が観察された。25:75および75:25(w/w)の組成の分散物において結晶化の徴候が観察されなかったことを考慮すると、この複屈折が何らかの外来物質により引き起こされたものなのか、失透の発生を示す結晶性固体により引き起こされたものなのかは不明である。
37℃のpH 6.5 FASSIF緩衝液中でのストレス
調製された分散物の物理的安定性の評価を37℃に維持されたpH 6.5 FASSIF緩衝液中でもおこなった。比較のため、X線アモルファスリファキシミン材料にも同じ条件下でストレスを与えた。PLMの観察は、HPMC-AS HGおよびHPMC-AS MGから調製された分散物がこのストレス条件下で最も高い物理的安定性を示すことを示した。X線アモルファスリファキシミンのみの材料は6時間以内に結晶化し、すべてのリファキシミン/PVP K-90分散物も同様であった。HPMC-Pを用いて調製された分散物では、50:50および75:25(w/w)の組成を有するサンプルにおいて、消光を伴う複屈折粒子が6時間以内に観察され、これは、材料における失透の発生を示している。25:75(w/w)リファキシミン/HPMC-P分散物材料においては24時間後に複屈折／消光の徴候は観察されなかった。HPMC-AS HGおよびHPMC-AS MGを用いて調製された分散物のすべてにおいて24時間後に複屈折／消光が観察されず、これらのサンプルがpH 6.5 FASSIF緩衝液に24時間曝された場合に失透に対して抵抗性であることを示唆している。50:50および75:25(w/w)の組成を有するリファキシミン/Eudragit L100-55分散物は6時間で結晶化したが、25:75(w/w)の組成を有するサンプルにおいては24時間後に結晶化の徴候は観察されなかった。
調製された分散物の物理的安定性の評価を37℃に維持されたpH 6.5 FASSIF緩衝液中でもおこなった。比較のため、X線アモルファスリファキシミン材料にも同じ条件下でストレスを与えた。PLMの観察は、HPMC-AS HGおよびHPMC-AS MGから調製された分散物がこのストレス条件下で最も高い物理的安定性を示すことを示した。X線アモルファスリファキシミンのみの材料は6時間以内に結晶化し、すべてのリファキシミン/PVP K-90分散物も同様であった。HPMC-Pを用いて調製された分散物では、50:50および75:25(w/w)の組成を有するサンプルにおいて、消光を伴う複屈折粒子が6時間以内に観察され、これは、材料における失透の発生を示している。25:75(w/w)リファキシミン/HPMC-P分散物材料においては24時間後に複屈折／消光の徴候は観察されなかった。HPMC-AS HGおよびHPMC-AS MGを用いて調製された分散物のすべてにおいて24時間後に複屈折／消光が観察されず、これらのサンプルがpH 6.5 FASSIF緩衝液に24時間曝された場合に失透に対して抵抗性であることを示唆している。50:50および75:25(w/w)の組成を有するリファキシミン/Eudragit L100-55分散物は6時間で結晶化したが、25:75(w/w)の組成を有するサンプルにおいては24時間後に結晶化の徴候は観察されなかった。
40℃/75%RH条件におけるストレス
すべての分散物およびX線アモルファスリファキシミンのみの材料を含むサンプルを、偏光を用いる顕微鏡による観察に基づいて結晶化の徴候について評価した。各サンプルは、40℃/75%RH条件で7日間ストレスを与えた後に複屈折／消光のない不規則な凝集体のままであった。
すべての分散物およびX線アモルファスリファキシミンのみの材料を含むサンプルを、偏光を用いる顕微鏡による観察に基づいて結晶化の徴候について評価した。各サンプルは、40℃/75%RH条件で7日間ストレスを与えた後に複屈折／消光のない不規則な凝集体のままであった。
25:75(w/w)リファキシミン/HPMC-P、75:25(w/w)リファキシミン/HPMC-AS HG、75:25(w/w)リファキシミン/HPMC-AS MG、および25:75(w/w)リファキシミン/Eudragit L100-55を含む選択されたサンプルに対して、40℃/75%RHに7日間曝した後の相分離の徴候を調べるために変調DSC分析をおこなった。すべてのサンプルが、それぞれ、およそ148℃（図27、25:75(w/w)HPMC-P）、177℃（図28、75:25(w/w)HPMC-AS HG）、152℃（図29、75:25(w/w)HPMC-AS MG）および140℃（図30、25:75(w/w)Eudragit L100-55）に単一の明白なTgを示し、ストレスの後にもそれぞれの分散物の成分が緊密な混和性を維持していたことを示している。手製のピンホールを有するしわを付けたDSCパンを使用したが、それでも、加熱時のサンプルからの水分の放出を不可逆熱流シグナルから観察することができる。
60℃/乾燥条件におけるストレス
すべての分散物およびX線アモルファスリファキシミンのみの材料に60℃/乾燥条件で7日間ストレスを与え、偏光を用いる顕微鏡による観察に基づいて結晶化の徴候について評価した。各サンプルは、この条件で7日間ストレスを与えた後に複屈折／消光のない不規則な凝集体のままであった。
すべての分散物およびX線アモルファスリファキシミンのみの材料に60℃/乾燥条件で7日間ストレスを与え、偏光を用いる顕微鏡による観察に基づいて結晶化の徴候について評価した。各サンプルは、この条件で7日間ストレスを与えた後に複屈折／消光のない不規則な凝集体のままであった。
噴霧乾燥によるリファキシミン固体分散物
スクリーニングの実験結果に基づき、HPMC-AS MGおよびHPMC-Pを使用して、追加量の固体分散物を噴霧乾燥によりグラムスケールで調製した。処理に使用した操作パラメーターを表9に示す。視覚的検査に基づいて、両方の分散物はXRPDによるX線アモルファスであった（図31および図36）。
スクリーニングの実験結果に基づき、HPMC-AS MGおよびHPMC-Pを使用して、追加量の固体分散物を噴霧乾燥によりグラムスケールで調製した。処理に使用した操作パラメーターを表9に示す。視覚的検査に基づいて、両方の分散物はXRPDによるX線アモルファスであった（図31および図36）。
50:50(w/w)リファキシミン/HPMC-AS MG分散物の特性評価
HPMC-AS MGを含有する50% APIの特性評価および結果を表10に要約する。サンプルは、高分解能XRPDに基づいてX線アモルファスであった。mDSCにおける逆熱流シグナルの明白な階段状変化から、およそ154℃に単一のTgが観察され、熱容量の変化は0.4 J/g℃であった。およそ39℃に不可逆吸熱が観察されたが、これは材料中に残存する溶媒に起因すると思われる（図32）。加熱の際の揮発性物質含有量を測定するためにTG-IR分析をおこなった。この材料のTGAデータを図34に示す。約100℃までに0.5%の重量損失があった。20℃/分で加熱した場合に固体から放出される揮発性物質に関するIR強度全体に相当するグラム-シュミットプロットを図33に示す。放出される揮発性物質の強度が約8分以後に劇的に増加し、最大値は約11.5分であった。ウォーターフォールプロット（図34）および関連IRスペクトル（図35）は、約8分までの水の損失、次いでメタノールおよびその後にいくつかの未知の揮発性物質の損失があったことを示している。これは、TGAの傾斜における劇的な変化と矛盾がなく、材料の分解を示していると思われる。
HPMC-AS MGを含有する50% APIの特性評価および結果を表10に要約する。サンプルは、高分解能XRPDに基づいてX線アモルファスであった。mDSCにおける逆熱流シグナルの明白な階段状変化から、およそ154℃に単一のTgが観察され、熱容量の変化は0.4 J/g℃であった。およそ39℃に不可逆吸熱が観察されたが、これは材料中に残存する溶媒に起因すると思われる（図32）。加熱の際の揮発性物質含有量を測定するためにTG-IR分析をおこなった。この材料のTGAデータを図34に示す。約100℃までに0.5%の重量損失があった。20℃/分で加熱した場合に固体から放出される揮発性物質に関するIR強度全体に相当するグラム-シュミットプロットを図33に示す。放出される揮発性物質の強度が約8分以後に劇的に増加し、最大値は約11.5分であった。ウォーターフォールプロット（図34）および関連IRスペクトル（図35）は、約8分までの水の損失、次いでメタノールおよびその後にいくつかの未知の揮発性物質の損失があったことを示している。これは、TGAの傾斜における劇的な変化と矛盾がなく、材料の分解を示していると思われる。
25:75(w/w)リファキシミン/HPMC-P分散物の特性評価
HPMC-Pを含有する25% APIの特性評価および結果を表11に要約する。固体は、高分解能XRPDに基づいてX線アモルファスであった（図36）。mDSCにより、逆熱流シグナルの明白な階段状変化から、およそ152℃に単一のTgが存在した。熱容量の変化は0.4 J/g℃であった（図37）。材料中に残存する溶媒に起因すると思われる不可逆吸熱がおよそ46℃に観察された。加熱の際に発生した揮発性物質をTG-IRにより分析した。サンプルの総重量損失は100℃までにおよそ1.5 wt%であり、およそ178℃で傾斜に劇的な変化が起こった（図38）。グラム-シュミットプロット（図39）は、加熱の際に約2分後に強度のわずかな増加を示し、その後、約9分までは強度の変化は無視できる程度である。次に、約11分に最大値を有する強度の劇的な変化を観察することができ、次いで約12分以後に最後の強度の増加が観察される。ウォーターフォールプロット（図39）に見られる通り、いくつかの揮発性物質が加熱時間全体に渡って放出されていた（例として、異なる時点での関連IRスペクトルを用いてデータを図40に示す）。サンプルは加熱時間全体に渡って水を放出し、約9分以後にメタノールを放出した。
HPMC-Pを含有する25% APIの特性評価および結果を表11に要約する。固体は、高分解能XRPDに基づいてX線アモルファスであった（図36）。mDSCにより、逆熱流シグナルの明白な階段状変化から、およそ152℃に単一のTgが存在した。熱容量の変化は0.4 J/g℃であった（図37）。材料中に残存する溶媒に起因すると思われる不可逆吸熱がおよそ46℃に観察された。加熱の際に発生した揮発性物質をTG-IRにより分析した。サンプルの総重量損失は100℃までにおよそ1.5 wt%であり、およそ178℃で傾斜に劇的な変化が起こった（図38）。グラム-シュミットプロット（図39）は、加熱の際に約2分後に強度のわずかな増加を示し、その後、約9分までは強度の変化は無視できる程度である。次に、約11分に最大値を有する強度の劇的な変化を観察することができ、次いで約12分以後に最後の強度の増加が観察される。ウォーターフォールプロット（図39）に見られる通り、いくつかの揮発性物質が加熱時間全体に渡って放出されていた（例として、異なる時点での関連IRスペクトルを用いてデータを図40に示す）。サンプルは加熱時間全体に渡って水を放出し、約9分以後にメタノールを放出した。
多変量混合物解析による分散物の混和性の研究
噴霧乾燥により調製されたリファキシミン/HPMC-AS MG分散物に対してXRPDデータを用いて多変量混合物解析をおこない、成分の物理的状態を試験し、混和性の徴候を調べた。解析は、MATLAB(v7.6.0)およびアンスクランブラ(v 9.8)によりおこない、cGMPガイドラインに基づいておこなわなかった。すべてのサンプルのXRPDパターンを補正されたそれらのベースラインと共に切り取り、解析の前に単位面積を正規化した。前加工されたXRPDパターンを図41に示す。
噴霧乾燥により調製されたリファキシミン/HPMC-AS MG分散物に対してXRPDデータを用いて多変量混合物解析をおこない、成分の物理的状態を試験し、混和性の徴候を調べた。解析は、MATLAB(v7.6.0)およびアンスクランブラ(v 9.8)によりおこない、cGMPガイドラインに基づいておこなわなかった。すべてのサンプルのXRPDパターンを補正されたそれらのベースラインと共に切り取り、解析の前に単位面積を正規化した。前加工されたXRPDパターンを図41に示す。
解析において、リファキシミンおよびHPMC-AS MGが分離した相である（混和性がない）と仮定し、それぞれのサンプルにおけるリファキシミンおよびHPMC-AS MGの組成物はこの仮定に基づいて評価した。図42に示される通り、純粋な分離した相に基づくリファキシミンのHPMC-AS MGに対する推定比は、実際の組成物のサンプル、特にHPMC-AS MGの割合の高い（リファキシミン含量が少ない）組成のサンプルとは一致しなかった。同様に、分離した相の仮定に基づいてリファキシミンおよびHMPC-AS MGについて計算されたXRPDパターン（図43）を描いて、リファキシミン（図44）およびHPMC-AS MG（図45）の実際の実験的XRPDパターンと比較した。計算されたリファキシミンパターンはその実験パターンと同様であるが、計算されたHMPC-AS MGパターンはその実験パターンとは著しく異なる。両方の結果が、リファキシミンおよびHPMC-AS MGが、分散物中で分離した相ではなく、混和性であることを示唆している。推測されたものと実際の組成物との相違は、リファキシミンとHPMC-AS MGとの間の相互作用によるものであろう。
表1. 噴霧乾燥によるリファキシミン/PVP K-90の固体分散物の試み
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による；
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
表2. 噴霧乾燥によるリファキシミン/HPMC-Pの固体分散物の試み
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による；
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
表3. 噴霧乾燥によるリファキシミン/HPMC-AS HGの固体分散物の試み
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による；
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
表4. 噴霧乾燥によるリファキシミン/HPMC-AS MGの固体分散物の試み
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による；
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
表5. 噴霧乾燥によるリファキシミン/Eudragit L100-55の固体分散物の試み
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による；
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
(b)：調製後サンプルを乾燥剤と共に冷凍庫に保存した。
表6.リファキシミンおよび噴霧乾燥によりメタノール中で調製されたリファキシミン分散物に対する37℃の0.1N HCl中での物理的安定性の評価
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
(b)：時間は累積であり、おおよその値である；t = 0に100μLの0.1 N HCl溶液をサンプルに加えた。
(c)：6時間におけるPLM分析の後に100μLの0.1 N HCl溶液をサンプルに加えた。
表6（続き）リファキシミンおよび噴霧乾燥によりメタノール中で調製されたリファキシミン分散物に対する37℃の0.1N HCl中での物理的安定性の評価
表6（続き）リファキシミンおよび噴霧乾燥によりメタノール中で調製されたリファキシミン分散物に対する37℃の0.1N HCl中での物理的安定性の評価
表6（続き）リファキシミンおよび噴霧乾燥によりメタノール中で調製されたリファキシミン分散物に対する37℃の0.1N HCl中での物理的安定性の評価
表7.リファキシミンおよび噴霧乾燥によりメタノール中で調製されたリファキシミン分散物に対する40℃/75%RH/7日の条件での物理的安定性の評価
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
(b)：分析は非cGMPとして処理した。
表8.リファキシミンおよび噴霧乾燥によりメタノール中で調製されたリファキシミン分散物に対する60℃/乾燥/7日の条件での物理的安定性の評価
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
表9. 噴霧乾燥によるリファキシミン固体分散物のパラメーター
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
(b)：流速は30%ポンプで推定した。
表10. 噴霧乾燥による50:50(w/w)リファキシミン/HPMC-AS MG分散物の特性評価
表11. 噴霧乾燥による25:75(w/w)リファキシミン/HPMC-P分散物の特性評価
表12. 37℃のpH 6.52 FASSIF緩衝液中での溶解試験のためのリファキシミン分散物のサンプル情報
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
表13. 37℃のpH 6.52 FASSIF緩衝液中の50:50(w/w)リファキシミン/HPMC-AS MG分散物のリファキシミン濃度
(c)：いくつかのサンプルは機器の直線範囲に入らない可能性を避けるために分析の前に希釈した。
(d)：0.05未満の吸光度データは機器の検出限界未満であるため、そのような吸光度から計算された濃度は概算値である。
表14. 37℃のpH 6.52 FASSIF緩衝液中の25:75(w/w)リファキシミン/HPMC-P分散物のリファキシミン濃度
(d)：いくつかのサンプルは機器の直線範囲に入らない可能性を避けるために分析の前に希釈した。
(e)：0.05未満の吸光度データは機器の検出限界未満であるため、そのような吸光度から計算された濃度は概算値である。
表15. 37℃のpH 6.52 FASSIF緩衝液中の50:50(w/w)リファキシミン/HPMC-AS MG分散物の平均濃度
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
(b)：0.05未満の吸光度データは機器の検出限界未満であるため、そのような吸光度から計算された濃度は概算値である。
表16. 37℃のpH 6.52 FASSIF緩衝液中の25:75(w/w)リファキシミン/HPMC-P分散物の平均濃度
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
(b)：0.05未満の吸光度データは機器の検出限界未満であるため、そのような吸光度から計算された濃度は概算値である。
表17. 37℃のpH 6.52 FASSIF緩衝液中での溶解試験の後のリファキシミン分散物の分析
(a)：リファキシミン対ポリマーのおおよその比、重量による。
略語
実施例2. 50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGの3成分分散物
50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGと5.9 wt%プルロニックF-127との3成分分散物を噴霧乾燥により大量に（およそ110 gのリファキシミンを含有）調製した。ここでは、調製されたままのリファキシミン3成分分散物、および70℃/75%RHで1週間および3週間ストレスを与えた後のサンプル、および0℃/75%RHで6週間および12週間ストレスを与えた後のサンプルの分析による特性評価を開示する。
50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGと5.9 wt%プルロニックF-127との3成分分散物を噴霧乾燥により大量に（およそ110 gのリファキシミンを含有）調製した。ここでは、調製されたままのリファキシミン3成分分散物、および70℃/75%RHで1週間および3週間ストレスを与えた後のサンプル、および0℃/75%RHで6週間および12週間ストレスを与えた後のサンプルの分析による特性評価を開示する。
リファキシミン3成分分散物の特性評価
噴霧乾燥されたリファキシミン3成分分散物(50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127)の特性評価を表18に記載する。
噴霧乾燥されたリファキシミン3成分分散物(50:50(w/w)リファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127)の特性評価を表18に記載する。
表18.組み合わされたリファキシミン3成分分散物固体 - 噴霧乾燥の特性評価
(b)：温度は四捨五入して度で表す；ΔCpは小数第2位を四捨五入し、wt%は小数第2位を四捨五入する。
高分解能XRPDパターンを取得し、材料はX線アモルファスである（図46）。mDSCにより（図47）、逆熱流シグナルにおける階段状変化から約136℃に単一の明白なTgが観察され、Tgにおける熱容量変化はおよそ0.4 J/g・℃である。
赤外線分光法と組み合わせた熱重量分析(TG-IR)をおこなって、加熱により生成する揮発性物質を分析した。サンプルの総重量損失は100℃まででおよそ0.7 wt%であり、およそ202℃で劇的な傾斜の変化が起こる（図48）。グラム-シュミットプロットは、20℃/分で加熱した際にサンプルにより放出される揮発性物質に関連するIR強度全体に相当する。グラム-シュミットによれば、約7分以前には加熱により無視できる程度の強度の増加が観察され、次いで強度の劇的な増加が観察され、その最大値は約11.8分であった。このサンプルのウォーターフォールプロット（データを示さない）は、加熱により約7分以後に揮発性物質が放出されることを示しており（データを、例として異なる時点における関連IRスペクトルを用いて図49に示す）、揮発性物質は噴霧乾燥における処理溶媒からの残留メタノールおよびおそらくHPMC-AS MGからの酢酸であると同定された。
この3成分分散物のさらなる特性評価のためにIRおよびラマンを含む振動スペクトル技術を使用した。この分散物およびX線アモルファスリファキシミンのIRスペクトルのオーバーレイを図50に示す。視覚的検査に基づいて、2つのスペクトルは非常に類似している。同様の観察はラマン分析の比較からも得ることができる（図51）。サンプルはつぶれた球の凝集体から構成される。球の粒径は均一ではなく、10μmよりも少し大きいものからずっと小さいものまでの範囲である。
鉱油中に分散された固体のPLM画像（データを示さない）を収集した。それにより、サンプルが主としておよそ5〜15μmの長さの不規則な形状の等方粒子と20〜50μmの長さのいくつかの凝集体から構成されることが示された。粒径分析（図52）により、粒子の50%が8.233μm未満の粒径を有し、粒子の90%が17.530μm未満の粒径を有することが示される。データはIsopar G中の2%(w/v)レシチン中で得た。
固体のDVS等温線を図53に示す。材料は5%RHで平衡に達した時に0.13 wt%の損失を示す。次に、固体は5%〜95%RHの間に11.14 wt%を獲得し、95%〜5%RHでの脱着の際に10.80 wt%の損失と共にいくらかのヒステリシスを示す。脱着工程の完了の後に回収した固体のXRPD分析は結晶性の固体を示す鋭いピークの徴候を示さなかった（図54）。
リファキシミン3成分分散物に対する物理的安定性評価
このリファキシミン3成分分散物の物理的安定性の評価は、25℃/60%RH、40℃/75%RHおよび70℃/75%RHを含むさまざまな高温／相対湿度条件に長期間に渡って固体を曝すことにより、現在進行中である。1週間、3週間、6週間および12週間などの指定された時間間隔で、選択されたサンプルをストレス条件から取り出して特性評価をおこなった。
このリファキシミン3成分分散物の物理的安定性の評価は、25℃/60%RH、40℃/75%RHおよび70℃/75%RHを含むさまざまな高温／相対湿度条件に長期間に渡って固体を曝すことにより、現在進行中である。1週間、3週間、6週間および12週間などの指定された時間間隔で、選択されたサンプルをストレス条件から取り出して特性評価をおこなった。
表19に、70℃/75%RH条件で1週間および3週間ストレスを与えたサンプルおよび40℃/75%RH条件で6週間ストレスを与えたサンプルに対する特性評価の結果を要約する。
表19. リファキシミン3成分分散物に関する物理的安定性評価
(a)：温度は四捨五入して度で表す；ΔCpは小数第2位を四捨五入する。
70℃/75%RHで1週間ストレスを与えたサンプルでは、XRPDによれば固体は依然としてX線アモルファスである（図55）。mDSCの逆熱流シグナルにおける明白な階段状変化からおよそ134℃に単一のTgが観察され、熱容量の変化は0.4 J/ g℃であった。これは、ストレス後もそれぞれの分散物の成分が緊密な混和性を維持したことを示している（図56）。およそ54℃に不可逆吸熱が観察され、これは噴霧乾燥からの残留溶媒およびストレス中に材料により吸収された水分に起因すると思われる。このことは、サンプルが3.80 wt%の水を含有するというKF分析により確認される（70℃/75%RHで1週間後のリファキシミン3成分分散物のKF分析；1.2855 g - R1=3.72および.988 g - R1= 3.87%)。サンプルはつぶれた球の凝集体から構成され、球の粒径は均一ではなく、調製されたままの材料と同様である。
70℃/75%RHで3週間ストレスを与えたサンプルでは、材料の色は1週間のサンプルよりも暗くなったように見えたものの、3週間のサンプルの特性評価の結果は1週間のサンプルのそれと同様である。固体は同様にXRPDによりX線アモルファスであり（図55）、mDSCによりおよそ134℃に単一のTgを示す（図57）。KF分析は、これが3.19 wt%の水を含有することを示す（70℃/75%RHで3週間後のリファキシミン3成分分散物のKF分析；1.2254g - R1 = 3.45および1.1313g - R1 = 2.93）。SEMによれば（データを示さない）、この材料は調製されたままの分散物および1週間ストレスを与えたサンプルと同様の形態を有し、つぶれた球の凝集体から構成され、球の粒径は均一でない。
40℃/75%RHで6週間ストレスを与えたサンプルでは、XRPDによれば固体は依然としてX線アモルファスである（図55）。それは、mDSCによりおよそ133℃に単一のTgを有し、熱容量の変化は0.4 J/g℃である（図58）。それは、KFによれば4.05 wt%の水を含有する（40℃/75%RHで6週間後のリファキシミン3成分分散物のKF分析；1.0947g - R1 = 3.47および1.2030 - R1= 4.63）。SEMによれば（データを示さない）、このサンプルはつぶれた球の凝集体から構成され、球の粒径は均一でなく、これは調製されたままの材料と同様である。
40℃/75%RHで12週間ストレスを与えたサンプルに関して、固体はX線アモルファスであり（図55）、およそ132℃に単一のTgを示し、熱容量の変化は0.5 J/g℃である（図59）。それは、KFによれば3.37 wt%の水を含有する（40℃/75%RHで12週間後のリファキシミン3成分分散物のKF分析；1.3687 g - R1= 3.06および1.1630 g - R1= 3.67）。SEM分析（データを示さない）は、このサンプルがつぶれた球の凝集体から構成され、球の粒径は均一でないことを示しており、これは調製されたままの材料と同様である。
実施例3. リファキシミン固体分散物の組成物および方法
リファキシミン3成分分散物の成分：
リファキシミン3成分分散物（50:50 w/wリファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127）を、有機溶媒の処理に好適な閉鎖方式での噴霧乾燥を用いてメタノールから調製した。成分の一覧を下記の表20に記載する。
リファキシミン3成分分散物の成分：
リファキシミン3成分分散物（50:50 w/wリファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127）を、有機溶媒の処理に好適な閉鎖方式での噴霧乾燥を用いてメタノールから調製した。成分の一覧を下記の表20に記載する。
表20. リファキシミン固体分散物の成分
噴霧乾燥法：
リファキシミン3成分分散物を噴霧乾燥法により、小スケール(約1 g API)および大スケール(1つのバッチに≧34 g API)の両方で調製した。
リファキシミン3成分分散物を噴霧乾燥法により、小スケール(約1 g API)および大スケール(1つのバッチに≧34 g API)の両方で調製した。
小スケールのサンプルの場合には、リファキシミン、次いでメタノールをフラスコに加えた。混合物を室温で約5分間攪拌して透明な溶液を得た。HPMC-AS MGおよびプルロニックF-127を順に加えて、サンプルを約1時間攪拌した。橙色の溶液が得られた。
大スケールのサンプルの場合には、約40℃で溶液を調製した。リファキシミン、次いでメタノールをフラスコに加えて、混合物を約40℃で約5分間、透明になるまで攪拌した。HPMC-AS MG、次いでプルロニックF-127を約40℃で攪拌しながらリファキシミン溶液に加えた。サンプルをこの温度で約1.5時間〜2時間攪拌し続けた。暗赤色の溶液が得られた。サンプルをホットプレートから除去し、室温に放置して冷却した。
リファキシミン3成分溶液を調製するための実験条件を下記の表21に要約する。
表21. リファキシミン3成分溶液を調製するための実験条件
噴霧乾燥工程の間、小スケールおよび大スケールの両方のリファキシミン3成分溶液を室温に維持した。工程中、出口温度が40℃よりも高くなるように制御するためにポンプ％を減少させた。加工に使用した操作パラメーターを下記の表22に示す。
表22. リファキシミンSDの加工に使用した操作パラメーター
(a)：50:50はリファキシミン対ポリマーの重量によるおおよその比である；5.9 wt%プルロニックは、50:50リファキシミン：HPMC-AS MG分散物に対する重量分率である。
(b)：流速は推定した。4103-41-01の流速はポンプ35%で測定し；4103-56-01の流速はポンプ65%で測定したが、その他はポンプ50%で測定した。
噴霧乾燥後に回収された固体を40℃で24時間減圧乾燥した後、室温以下の温度で乾燥剤と共に保存した。
噴霧乾燥工程パラメーター
・噴霧乾燥機 - PSD 1
・二流体Niroノズル
・ノズル開口部 - 1mm
・入口ガス温度 - 125±5℃
・プロセスガス流(mmH2O) - 44
・噴霧ガス圧力 - 0.7〜1 bar
・供給速度 - 4.7 kg/Hr
・出口温度 - 55± 3℃
・溶液温度 - 36℃
・噴霧乾燥後40℃で48時間減圧乾燥
実施例4.
微粒子化、API、アモルファス、固体分散物および微粒子化カプセルの典型的な製剤を下記の表23に示す。これらのカプセルを実施例5のイヌの研究に使用した。
・噴霧乾燥機 - PSD 1
・二流体Niroノズル
・ノズル開口部 - 1mm
・入口ガス温度 - 125±5℃
・プロセスガス流(mmH2O) - 44
・噴霧ガス圧力 - 0.7〜1 bar
・供給速度 - 4.7 kg/Hr
・出口温度 - 55± 3℃
・溶液温度 - 36℃
・噴霧乾燥後40℃で48時間減圧乾燥
実施例4.
微粒子化、API、アモルファス、固体分散物および微粒子化カプセルの典型的な製剤を下記の表23に示す。これらのカプセルを実施例5のイヌの研究に使用した。
表23. カプセル製剤組成物（固体分散物(SD)カプセル）
表24. リファキシミン/HPMC-AS/プルロニック275mgカプセルの製造
混合／カプセル化手順
カプセルを形成するために、クロスカルメロースナトリウムをSDリファキシミン分散物の袋に加え、袋を1分間混ぜ合わせた後、材料をV-ブレンダーに加えて、24 rpmで10分間混合した。
カプセルを形成するために、クロスカルメロースナトリウムをSDリファキシミン分散物の袋に加え、袋を1分間混ぜ合わせた後、材料をV-ブレンダーに加えて、24 rpmで10分間混合した。
次に、材料をステンレス製の鍋に出し、鍋の中の材料の高さを記録した。空のカプセルの重量を化学天秤を用いて計測した後、カプセルを材料の層の中に押し下げることにより充填した。目的とする充填重量である647.5mgの+または- 5%の範囲内に重量を調節した（許容される充填範囲615.13〜679.88 mg）。
図61〜63は、さまざまな緩衝液中の、SDSを含むまたは含まない；およびアモルファスリファキシミンと比較した、リファキシミン固体分散物(SD)カプセルを示す。図61は、酸相（pH 6.8の0.45% SDSを含有する緩衝液中、さまざまな曝露時間での0.1 N HCl）におけるリファキシミンSDカプセルの溶解実験の結果を示す。図62は、SDSを含むまたは含まないpH 6.8に緩衝化された酸相における2時間のリファキシミンSDカプセルの溶解実験の結果を示す。図63は、0.45% SDSを含むpH 6.8のリン酸緩衝液中の酸相におけるリファキシミンSDカプセルの、アモルファスリファキシミンと比較した溶解実験の結果を示す。図61〜63に示す通り、リファキシミンSDは0.45% SDS中で100%に近い溶解を達成し、SD製剤はアモルファスリファキシミンよりもゆっくりと溶解する。
実施例5. カプセル中の固体分散物の薬物動態(PK)の研究
ここに示すのは、種々の形態のリファキシミンを比較したイヌにおける薬物動態(PK)の研究である。カプセル中のリファキシミンAPI、カプセル中の微粒子化API、カプセル中のナノ結晶API（界面活性剤を含有する）、カプセル中のアモルファス、およびカプセル中の固体分散物(SD)を投与した後のPKを試験した。
ここに示すのは、種々の形態のリファキシミンを比較したイヌにおける薬物動態(PK)の研究である。カプセル中のリファキシミンAPI、カプセル中の微粒子化API、カプセル中のナノ結晶API（界面活性剤を含有する）、カプセル中のアモルファス、およびカプセル中の固体分散物(SD)を投与した後のPKを試験した。
SD剤形において、使用したポリマーはHPMC-ASであり、薬物対ポリマーの比は50:50であった。製剤はプルロニックF127およびクロスカルメロースナトリウムをも含んでいた（実施例4を参照されたい）。
短期の実験の設計：オスのビーグル犬(N=6、およそ10 kg)に、上に記載した剤形のリファキシミン2200 mgを、一回量として（カプセル、275 mg、8カプセルを続けざまに投与する）、相の間に1週間のウォッシュアウト期間を設けたクロスオーバー法で投与した。投与の後24時間に渡って所定の時間間隔で血液を収集し、LC-MS/MS分析のために血漿を採取した。平均濃度を図60に示す。
表25はPKパラメーターを示す。表から、固体分散物組成物の全身曝露がリファキシミンのアモルファスまたは結晶型(API)のそれよりも大きいことがわかる。
表25. イヌに対するAPI、アモルファスおよび固体分散物のPKパラメーター
*幾何平均 ＊＊中央値および範囲
API曝露は、先にリファキシミンについて観察されたことと一致して低かった。それに対して、アモルファスおよびSDリファキシミン投与の後の平均曝露(AUCinf)は大幅に高く、APIと比較して、それぞれ約40倍および約100倍高い曝露であった。3つの投与群のすべてにおいて変動性が高かった。一般に、3群すべてのプロファイルの形は同様であり、剤形はバイオアベイラビリティに対する効果を有するが、クリアランスおよび分布量に対する効果を持たないことを示唆している。
API曝露は、先にリファキシミンについて観察されたことと一致して低かった。それに対して、アモルファスおよびSDリファキシミン投与の後の平均曝露(AUCinf)は大幅に高く、APIと比較して、それぞれ約40倍および約100倍高い曝露であった。3つの投与群のすべてにおいて変動性が高かった。一般に、3群すべてのプロファイルの形は同様であり、剤形はバイオアベイラビリティに対する効果を有するが、クリアランスおよび分布量に対する効果を持たないことを示唆している。
実施例6. ヒト臨床研究
10% CSを含むリファキシミンSDD製剤をヒト臨床研究に使用した。図65にリファキシミンSD顆粒剤10% wt CS FaSSIFまたは10% wt CS FeSSIFの動的溶解度(a)およびSDD錠剤10% CSのpH 4.5、5.5および7.4の0.2% SLSへの溶解プロファイルを示す。図65に示される通り、リファキシミンSDD 100%、または約100%は、pH 4.5、5.5および7.4の0.2% SLSに溶解する。図66は、放出を2時間まで遅延することおよび3時間まで延長することができることを示している。
10% CSを含むリファキシミンSDD製剤をヒト臨床研究に使用した。図65にリファキシミンSD顆粒剤10% wt CS FaSSIFまたは10% wt CS FeSSIFの動的溶解度(a)およびSDD錠剤10% CSのpH 4.5、5.5および7.4の0.2% SLSへの溶解プロファイルを示す。図65に示される通り、リファキシミンSDD 100%、または約100%は、pH 4.5、5.5および7.4の0.2% SLSに溶解する。図66は、放出を2時間まで遅延することおよび3時間まで延長することができることを示している。
実施例7. 溶解に対する媒体のpHの効果
図67〜70に、さまざまなレベルのCS：0%、2.5%、5%、および10% CSを含むリファキシミンSDD錠剤の溶解に対する媒体のpHの効果を示す。図67および68は、0%、2.5%、5%または10% CSを含むSDD錠剤の、0.2% SDS（2時間）pH 2.0、pH 4.5、0.2% SDS pH 5.5、または0.2% SDS、pH 7.4への溶解プロファイルを示す。図69および70は、SDD錠剤2.5% CS、0% CS、10% CSおよび5% CSの、0.2% SLS、pH4.5、0.2% SLS、pH 5.5および0.2% SLS、pH 7.4への溶解プロファイルを示す。図71はCS放出メカニズムを示す。
図67〜70に、さまざまなレベルのCS：0%、2.5%、5%、および10% CSを含むリファキシミンSDD錠剤の溶解に対する媒体のpHの効果を示す。図67および68は、0%、2.5%、5%または10% CSを含むSDD錠剤の、0.2% SDS（2時間）pH 2.0、pH 4.5、0.2% SDS pH 5.5、または0.2% SDS、pH 7.4への溶解プロファイルを示す。図69および70は、SDD錠剤2.5% CS、0% CS、10% CSおよび5% CSの、0.2% SLS、pH4.5、0.2% SLS、pH 5.5および0.2% SLS、pH 7.4への溶解プロファイルを示す。図71はCS放出メカニズムを示す。
実施例8
ここでは、抗酸化剤を含むリファキシミン4成分分散物の調製および特性評価について説明する。使用した抗酸化剤はブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)および没食子酸プロピル(PG)であった。
ここでは、抗酸化剤を含むリファキシミン4成分分散物の調製および特性評価について説明する。使用した抗酸化剤はブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)および没食子酸プロピル(PG)であった。
サンプルの調製および特性評価
3種のリファキシミン4成分サンプルを噴霧乾燥によりメタノールから調製した。噴霧乾燥のパラメーターを表26に要約する。表2 噴霧乾燥により調製されたサンプルのパラメーター
表26
3種のリファキシミン4成分サンプルを噴霧乾燥によりメタノールから調製した。噴霧乾燥のパラメーターを表26に要約する。表2 噴霧乾燥により調製されたサンプルのパラメーター
表26
(a)：流速は45%の初期ポンプ％に基づいて推定した。
表27. リファキシミン4成分サンプルの特性評価
それぞれの噴霧乾燥された材料から少量を取り、PLMにより視覚的に検査した後、XRPDおよびmDSCにより特性評価した。特性評価の結果を表27に要約する。
調製された材料は、図72にXRPDパターンのオーバーレイを示す通りX線アモルファスであり、これはPLMによる観察と一致している。
mDSCにおいて、それぞれの材料は、逆熱流シグナルにおいておよそ133℃（図73、0.063 wt% BHAを使用）、133℃（図74、0.063 wt% BHTを使用）、および134℃（図75、0.094 wt% PGを使用）に単一の明白なTgを示し、これは、噴霧乾燥されたリファキシミン3成分分散物（47.2:47.2:5.6 w/w/w/リファキシミン/HPMC-AS MG/プルロニックF-127）のTg(135または136℃)と矛盾がない。
実施例9：リファキシミン固体分散物
この実施例は、典型的なリファキシミンの微粒剤およびそれを含む医薬組成物について記載する。
この実施例は、典型的なリファキシミンの微粒剤およびそれを含む医薬組成物について記載する。
ここでは、リファキシミン製剤を指す用語として、噴霧乾燥分散物(SDD)、固体分散物、アモルファス固体分散物を互換的に使用する。
リファキシミン固体分散物製剤（中間体）の成分の完全な説明および量的組成を表28に記載する。
表28. リファキシミン固体分散物製剤の組成
リファキシミン固体分散物IRカプセルの組成
表29. リファキシミン固体分散物IRカプセルの組成
表29. リファキシミン固体分散物IRカプセルの組成
*リファキシミンの用量は等しい
製造工程および工程制御の説明
リファキシミン固体分散物製剤の製造工程
表30は、リファキシミン固体分散物微粒剤の製造について記載する。
製造工程および工程制御の説明
リファキシミン固体分散物製剤の製造工程
表30は、リファキシミン固体分散物微粒剤の製造について記載する。
表30
リファキシミン固体分散物IRカプセルの製造工程
リファキシミン固体分散物IRカプセルの製造工程を表31に記載する。
リファキシミン固体分散物IRカプセルの製造工程を表31に記載する。
表31：IRカプセル中のリファキシミン固体分散物微粒剤の製造
典型的な噴霧乾燥工程を表32に記載する。
表32：噴霧乾燥工程：
・噴霧乾燥機 - PSD 1
・二流体Niroノズル
・ノズル開口部 - 1mm
・入口ガス温度 - 125±3℃
・プロセスガス流(mmH2O) - 44
・噴霧ガス圧力 - 1 bar
・供給速度 - 4.7 kg/Hr
・出口温度 - 55± 3℃
・溶液温度 - 36℃
・噴霧乾燥後40℃で48時間減圧乾燥
・噴霧乾燥機 - PSD 1
・二流体Niroノズル
・ノズル開口部 - 1mm
・入口ガス温度 - 125±3℃
・プロセスガス流(mmH2O) - 44
・噴霧ガス圧力 - 1 bar
・供給速度 - 4.7 kg/Hr
・出口温度 - 55± 3℃
・溶液温度 - 36℃
・噴霧乾燥後40℃で48時間減圧乾燥
実施例10：リファキシミン固体分散物を含有する薬物製品サンプルの特性評価
ここでは、さまざまなレベル(0、2.5%、5%、および10%)のクロスカルメロースナトリウムを含む固体分散物リファキシミンのローラー圧縮材料の溶解データを開示する。
ここでは、さまざまなレベル(0、2.5%、5%、および10%)のクロスカルメロースナトリウムを含む固体分散物リファキシミンのローラー圧縮材料の溶解データを開示する。
さまざまなレベル(0、2.5%、5%)のクロスカルメロースナトリウムを含むアモルファス固体分散物リファキシミンの3種のローラー圧縮材料に対して溶解試験をおこなった。結果を、10%クロスカルメロースナトリウムを含むリファキシミン顆粒剤の溶解と比較する。
USPパドル法による溶解の研究
0、2.5 wt%、および5 wt%のクロスカルメロースナトリウムを含む固体分散物リファキシミンのできたままのローラー圧縮材料に対して溶解試験をおこなった。固体の粉末を直接pH 6.5 FaSSIF緩衝液に加え、37℃で24時間媒体を静かに攪拌した（50 rpmパドル攪拌機）。
0、2.5 wt%、および5 wt%のクロスカルメロースナトリウムを含む固体分散物リファキシミンのできたままのローラー圧縮材料に対して溶解試験をおこなった。固体の粉末を直接pH 6.5 FaSSIF緩衝液に加え、37℃で24時間媒体を静かに攪拌した（50 rpmパドル攪拌機）。
5、10、20、30、60、90、120、240および1440分の指定された時点に、それぞれのサンプルから一定量を取り出した。当日の分析は、特に溶解の初期段階において、材料中のクロスカルメロースナトリウムレベルが上昇するとリファキシミン濃度の増大が見られることを示している。24時間後には、5 wt%のクロスカルメロースナトリウムを含有する顆粒剤からのリファキシミン濃度は10 wt%のクロスカルメロースナトリウムを含有する顆粒剤と同じである。
実施例11：リファキシミン固体分散物粉末42.48% w/wの特性評価
ここでは、リファキシミン固体分散物粉末42.48% w/wの特性評価を説明する。この材料に対して、37℃でpH 6.5のFaSSIF中での溶解試験もおこなった。
ここでは、リファキシミン固体分散物粉末42.48% w/wの特性評価を説明する。この材料に対して、37℃でpH 6.5のFaSSIF中での溶解試験もおこなった。
リファキシミン3成分分散物のサンプルを、XRPD、mDSC、TG-IR、SEMおよびKFにより特性評価した。
リファキシミン固体分散物粉末42.48% w/wのための方法を用いて粉末X線回折(XRPD)分析をおこなった。視覚的検査によるXRPDパターンは鋭いピークを持たないX線アモルファスである（図76）。mDSCにより、逆熱流シグナルの階段状変化から、およそ134℃に単一の明白なTgが観察され、Tgにおける熱容量の変化はおよそ0.36 J/g・℃である。
赤外線分光法と組み合わせた熱重量分析(TG-IR)をおこなって、加熱の際に生成する揮発性物質を分析した。サンプルの総重量損失は100℃までにおよそ0.4 wt%であり、およそ190℃で分解のためと思われる傾斜の劇的な変化が起こる。グラム-シュミットプロットは、20℃/分で加熱した際にサンプルにより放出される揮発性物質に関連するIR強度全体に相当する。グラム-シュミットは、加熱した際に約8分以後に揮発性物質が放出されることを示しており、揮発性物質は噴霧乾燥における処理溶媒からの残留メタノールおよびおそらくHPMC-AS MGからの酢酸であると同定された。
KF分析は、材料が1.07 wt%の水[(1.00 + 1.13)/2 = 1.07%]を含有することを示している。
実施例12：リファキシミン3成分分散物（50:50 w/wリファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127）の噴霧乾燥法
ここでは、リファキシミン3成分分散物（50:50 w/wリファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127）を噴霧乾燥する方法を提供する。
ここでは、リファキシミン3成分分散物（50:50 w/wリファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127）を噴霧乾燥する方法を提供する。
リファキシミン3成分分散物（50:50 w/wリファキシミン：HPMC-AS MGおよび5.9 wt%プルロニックF-127）を、Buchi B-290ミニ噴霧乾燥機を用いて有機溶媒の処理に好適な閉鎖方式でメタノールから調製した。成分の一覧を下記の表33に記載する。
表33
リファキシミン3成分分散物を噴霧乾燥により、小スケール(約1 g API)および大スケール(1つのバッチに≧34 g API)の両方で調製した。
小スケールのサンプルの場合には、リファキシミン、次いでメタノールを清潔なフラスコに加えた。混合物を室温で約5分間攪拌して透明な溶液を得た。HPMC-AS MGおよびプルロニックF-127を順に加えて、サンプルを約1時間攪拌した。橙色の溶液が得られた。
大スケールのサンプルの場合には、約40℃で溶液を調製した。リファキシミン、次いでメタノールを清潔なフラスコに加えて、混合物を約40℃で約5分間、透明になるまで攪拌した。HPMC-AS MG、次いでプルロニックF-127を約40℃で攪拌しながらリファキシミン溶液に加えた。サンプルをこの温度で約1.5時間〜2時間攪拌し続けた。暗赤色の溶液が得られた。サンプルをホットプレートから除去し、室温に放置して冷却した。
リファキシミン3成分溶液を調製するための実験条件を下記の表34に要約する。
表34
噴霧乾燥工程の間、小スケールおよび大スケールの両方のリファキシミン3成分溶液を室温に維持した。工程中、出口温度が40℃よりも高くなるように制御するためにポンプ％を減少させた。処理に使用した操作パラメーターを下記の表35に示す。
表35：
(a)：50:50はリファキシミン対ポリマーの重量によるおおよその比である；5.9 wt%プルロニックは、50:50リファキシミン：HPMC-AS MG分散物に対する重量分率である。
(b)：流速は推定した。4103-41-01の流速はポンプ35%で測定し；4103-56-01の流速はポンプ65%で測定したが、その他はポンプ50%で測定した。
噴霧乾燥後に回収された固体を40℃で24時間減圧乾燥した後、室温以下の温度（冷凍庫）で乾燥剤と共に保存した。
実施例13. 非臨床データ - 形態／製剤の比較およびイヌにおける用量変動
ここでは、非臨床データ、イヌにおける形態／製剤の比較およびイヌにおけるSDD用量変動について説明する。図77は、さまざまな形態および製剤で単回経口投与した後のリファキシミンの薬物動態を解析するために実施した2つの研究の結果を示す。単回投与（いずれの場合にも総用量2200 mg）の後24時間に渡って所定の時間間隔で血液サンプルを収集し、処理して血漿を得てリファキシミン濃度を分析した。非コンパートメント法によりPKパラメーターを算出した。結果を図77に示す。示された形態／製剤の中で、噴霧乾燥された分散物が、SDD製剤の投与（ゼラチンカプセル中のSDD粉末として投与された）により得られる最も高い曝露、したがって最も高いバイオアベイラビリティを示した。ゼラチンカプセル製剤で投与された形態の中で、曝露の高い順に並べると、SDD > アモルファス > イオタ > 微粒子化 > エータ > 現在の結晶APIの順である。これらすべてよりも全身曝露が低いものは微粒子化懸濁液製剤（経口懸濁液のために再構成された粉末）および現在の550 mg Xifaxan錠剤である。下記の表36に、イヌ用形態のPkパラメーターを示す。
ここでは、非臨床データ、イヌにおける形態／製剤の比較およびイヌにおけるSDD用量変動について説明する。図77は、さまざまな形態および製剤で単回経口投与した後のリファキシミンの薬物動態を解析するために実施した2つの研究の結果を示す。単回投与（いずれの場合にも総用量2200 mg）の後24時間に渡って所定の時間間隔で血液サンプルを収集し、処理して血漿を得てリファキシミン濃度を分析した。非コンパートメント法によりPKパラメーターを算出した。結果を図77に示す。示された形態／製剤の中で、噴霧乾燥された分散物が、SDD製剤の投与（ゼラチンカプセル中のSDD粉末として投与された）により得られる最も高い曝露、したがって最も高いバイオアベイラビリティを示した。ゼラチンカプセル製剤で投与された形態の中で、曝露の高い順に並べると、SDD > アモルファス > イオタ > 微粒子化 > エータ > 現在の結晶APIの順である。これらすべてよりも全身曝露が低いものは微粒子化懸濁液製剤（経口懸濁液のために再構成された粉末）および現在の550 mg Xifaxan錠剤である。下記の表36に、イヌ用形態のPkパラメーターを示す。
表36
図78は、イヌに150 mg〜2200 mgの用量でカプセルに入れたSDD製剤を単回投与した、イヌの用量漸増の結果を示す。結果は、550 mgまでの本質的に直線的用量漸増（用量の増加とおおよそ比例する曝露の増加）と、それに続く1100 mgおよび2200 mgでの比例よりも大きい増加を示す。直線状範囲においてこれは非常に稀なことであり、この範囲において現在のリファキシミンの結晶形態は用量漸増せず、一般に、用量の増加に伴って曝露が実質的に増加しない。用量を増加させた際の用量に比例するよりも大きい増加もまた注目すべきことであり、高い用量において、リファキシミンが腸におけるP-糖タンパク質輸送を飽和し（飽和されない場合にはこれにより全身吸収が制限される）、それにより吸収の増加を可能にしていることを示唆している。
実施例14. ヒトにおける研究
ここでは、10人の男性ヒト被験体において実施された臨床研究を説明する。図79はリファキシミンSDD用量漸増の指数研究設計を示す。図80に用量漸増／局所的吸収の研究、用量漸増／用量選択の概要を記載する。図81および82に、典型的な用量漸増研究により得られた代表的な被験体のデータを示す。平均のデータ（一次スケールおよびログスケール）をそれぞれ図83および84に示す。平均はログスケールのプロファイルを有する。終了期の相はクリアランスメカニズムにおいて平行である。リファキシミンSDD用量漸増の要約を図85に示すが、これは代謝または他の体内の飽和が存在しないであろうことを示している。要約すると、Cmax倍数およびAUC倍数の列により示される通り、用量の増加と共に用量におおよそ比例した曝露(CmaxおよびAUC)の増加が存在する。Tmaxは用量の増加により遅延せず、さらに早期の吸収のウインドーを示す（局所的吸収データにより確証される）。尿における用量のパーセンテージは、24時間に渡って排泄される用量がおよそ0.2%以下に低く留まる点で注目に値する。この結果は、結晶製剤と比較して全身曝露が有意に増加しているにも関わらず、これがきわめて低い点で驚くべきことである。総合すると、結果は、溶解度がかなり増加し、それがおそらく局所／管腔の可溶性リファキシミンの増加につながり、それが全身曝露の増加を起こすが、吸収されたリファキシミン用量のパーセンテージを反映する尿への排泄の有意の増加を伴わないことを示している。
ここでは、10人の男性ヒト被験体において実施された臨床研究を説明する。図79はリファキシミンSDD用量漸増の指数研究設計を示す。図80に用量漸増／局所的吸収の研究、用量漸増／用量選択の概要を記載する。図81および82に、典型的な用量漸増研究により得られた代表的な被験体のデータを示す。平均のデータ（一次スケールおよびログスケール）をそれぞれ図83および84に示す。平均はログスケールのプロファイルを有する。終了期の相はクリアランスメカニズムにおいて平行である。リファキシミンSDD用量漸増の要約を図85に示すが、これは代謝または他の体内の飽和が存在しないであろうことを示している。要約すると、Cmax倍数およびAUC倍数の列により示される通り、用量の増加と共に用量におおよそ比例した曝露(CmaxおよびAUC)の増加が存在する。Tmaxは用量の増加により遅延せず、さらに早期の吸収のウインドーを示す（局所的吸収データにより確証される）。尿における用量のパーセンテージは、24時間に渡って排泄される用量がおよそ0.2%以下に低く留まる点で注目に値する。この結果は、結晶製剤と比較して全身曝露が有意に増加しているにも関わらず、これがきわめて低い点で驚くべきことである。総合すると、結果は、溶解度がかなり増加し、それがおそらく局所／管腔の可溶性リファキシミンの増加につながり、それが全身曝露の増加を起こすが、吸収されたリファキシミン用量のパーセンテージを反映する尿への排泄の有意の増加を伴わないことを示している。
用量／剤形の比較を図86および87に示す。表は、用量漸増されたSDDを、体内PKに関して現在の結晶製剤と比較するものである。図87に記載される通り、現在の製剤からのリファキシミンのPKと比較して、同じ用量のSDD製剤は、Cmaxにおけるおよそ6.4倍の増加およびAUCにおけるおよそ8.9倍の増加を示す。それにも関わらず、これらの曝露は、現在の錠剤製剤を用いて肝障害を有する被験体において観察されたいずれのものよりも小さい。
実施例15. 典型的な錠剤製剤
ある典型的な実施形態によれば、微粒剤、混合物および錠剤は下記の表37に記載される通りに製剤される。
ある典型的な実施形態によれば、微粒剤、混合物および錠剤は下記の表37に記載される通りに製剤される。
表37
Claims (46)
- リファキシミンの固体分散物形態。
- リファキシミンの固体分散物形態が、図2、7、12、17、22、31、および36のXRPDの1つ以上と実質的に同様のXRPDを特徴とする、請求項1に記載の形態。
- リファキシミンの固体分散物形態が、図3〜6、8〜11、13〜16、18〜21、23〜26、27〜30、および32と実質的に同様のサーモグラムを特徴とする、請求項1に記載の形態。
- 形態が単一のガラス転移温度(Tg)の出現を有する、請求項1に記載の形態。
- 形態のTgがリファキシミン濃度の増加に伴って上昇する、請求項1に記載の形態。
- 70℃/75%RHで1週間ストレスを与えた形態において、固体が依然としてXRPDによりX線アモルファスである、請求項1に記載の形態。
- 70℃/75%RHで3週間ストレスを与えた形態において、固体が依然としてXRPDによりX線アモルファスである、請求項1に記載の形態。
- 70℃/75%RHで6週間ストレスを与えた形態において、固体が依然としてXRPDによりX線アモルファスである、請求項1に記載の形態。
- 70℃/75%RHで12週間ストレスを与えた形態において、固体が依然としてXRPDによりX線アモルファスである、請求項1に記載の形態。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載された通りのリファキシミンの固体分散物形態を含む微粒剤。
- さらにポリマーを含む、請求項10に記載の微粒剤。
- ポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP)K-90グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMC-P)55グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)HGおよびMGグレード、またはポリメタクリレート(Eudragit(登録商標)L100-55)のうちの1種以上を含む、請求項11に記載の微粒剤。
- 微粒剤が25〜75%のポリマーを含む、請求項12に記載の微粒剤。
- 微粒剤が40〜60%のポリマーを含む、請求項13に記載の微粒剤。
- 微粒剤が40〜50%のポリマーを含む、請求項14に記載の微粒剤。
- 微粒剤が42〜44%のポリマーを含む、請求項15に記載の微粒剤。
- 微粒剤が等量のリファキシミンおよびポリマーを含む、請求項11に記載の微粒剤。
- さらに粒内放出制御剤を含む、請求項10に記載の微粒剤。
- 粒内放出制御剤が微粒剤の約2 wt%〜約40 wt%を構成する、請求項18に記載の微粒剤。
- 粒内放出制御剤が微粒剤の約5 wt%〜約20 wt%を構成する、請求項19に記載の微粒剤。
- 粒内放出制御剤が製剤の約10 wt%を構成する、請求項20に記載の微粒剤。
- 粒内放出制御剤が製薬上許容される賦形剤を含む、請求項18に記載の微粒剤。
- 粒内放出制御剤が、製薬上許容される賦形剤、崩壊剤、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、微結晶セルロース、セルロース誘導体、炭酸水素ナトリウム、およびアルギン酸ナトリウムを含む、請求項22に記載の微粒剤。
- さらに界面活性剤を含む、請求項10に記載の微粒剤。
- 界面活性剤がノニオン性である、請求項24に記載の微粒剤。
- ノニオン性界面活性剤が微粒剤の約2 wt%〜約10 wt%を構成する、請求項25に記載の微粒剤。
- ノニオン性界面活性剤が微粒剤の約4 wt%〜約8 wt%を構成する、請求項26に記載の微粒剤。
- ノニオン性界面活性剤が微粒剤の約5 wt%を構成する、請求項27に記載の微粒剤。
- ノニオン性界面活性剤がポロキサマーを含む、請求項24に記載の微粒剤。
- ポロキサマーがポロキサマー407を含む、請求項25に記載の微粒剤。
- さらに抗酸化剤を含む、請求項10に記載の微粒剤。
- 抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)および没食子酸プロピル(PG)からなる群より選択される、請求項31に記載の微粒剤。
- 抗酸化剤が微粒剤の約0.1 wt%〜約3 wt%を構成する、請求項31に記載の微粒剤。
- 抗酸化剤が微粒剤の約0.5 wt%〜約1 wt%を構成する、請求項31に記載の微粒剤。
- 請求項10〜34のいずれか1項に記載の微粒剤を含む医薬組成物。
- さらに1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 組成物が錠剤またはカプセル剤を含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が崩壊剤を含む、請求項37に記載の医薬組成物。
- SDリファキシミン、ポリマー、界面活性剤、および放出制御剤を含む医薬組成物。
- SDリファキシミン、HPMC-AS、プルロニックF127、およびクロスカルメロースNa(CS)を含む、請求項39に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤または丸剤である、請求項39に記載の医薬組成物。
- さらに増量剤、滑剤または滑沢剤を含む、請求項39に記載の医薬組成物。
- 組成物が表37に記載された成分の比で構成される、請求項40〜42のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- メタノール、リファキシミン、ポリマーおよび界面活性剤のスラリーを作成し；スラリーを噴霧乾燥することを含む、リファキシミンの固体分散物を製造する方法。
- メタノール、リファキシミン、HPMC-AS MGおよびポロキサマー407のスラリーを作成し；スラリーを噴霧乾燥することを含む、リファキシミンの固体分散物を製造する方法。
- 表1、5または9に一覧を記載された方法の1つ以上を含む、リファキシミンの固体分散物形態を製造する方法。
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