JP2013523821A - 前房内薬剤送達のための徐放性リザーバーインプラント - Google Patents

Abstract

本発明は、高眼圧を治療するための徐放性インプラントを提供する。前記インプラントは、高眼圧（ＩＯＰ）患者の前房内または硝子体内投与用に構成され、前記インプラントは、インプラントから前記患者の眼内への降圧剤の通過速度を制限するポリマーによって囲繞された降圧剤の芯部を含み、前記インプラントは、１４日間〜３６５日間にわたって治療有効量の前記降圧剤の線形放出速度をもたらす。
【選択図】図３

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎらにより２０１０年４月６日に出願された米国特許仮出願第６１／３２１４２２号に関し、その利益を主張するものであり、前記仮特許出願は参照により全体として本願に組み込まれる。

本発明は、眼内用徐放性インプラントに関し、前記インプラントは、眼内疾患に罹患した患者の主として前房内投与用に構成されているが、強膜内、角膜内、前部硝子体投与用にも構成されている。前記インプラントは、インプラントから患者の眼内への薬剤の通過速度を制限する前記疾患を治療するための薬剤の芯部を含む。

米国特許出願番号第１２／４１１，２５０号には徐放性マトリックス型薬剤送達システム（例えば、マイクロスフェアおよびインプラント）が記載されており、同出願においては医薬品有効成分（ＡＰＩ）がポリマーと均質に混合されている（図１参照）。これらのマトリックスシステムを眼内（例えば、前房の中（すなわち前房内）または硝子体内）に配置して眼用降圧剤を放出することができる。放出される薬剤の速度は、インプラントの総表面積、充填される薬剤の割合、ＡＰＩの水溶性およびポリマー分解速度に左右される。

本発明は、特に高眼圧を治療するための眼内用徐放性インプラントを提供し、前記インプラントは眼疾患（例えば、高眼圧（ＩＯＰ））患者の前房内または前部硝子体投与用に構成され、前記インプラントはインプラントから前記患者の眼内への薬剤降圧剤の通過速度を制限するポリマーによって囲繞された眼用薬剤（例えば、降圧剤）の芯部を含み、前記インプラントは約１４日間〜３６５日間にわたって眼内への治療有効量の前記降圧剤の線形放出速度をもたらす。

本発明の一態様において、降圧性脂質を放出するのに適し、降圧性脂質と生分解性ポリマー（例えば、ポリカプロラクトン）または非生分解性ポリマー（例えば、シリコーンエラストマー）および／または賦形剤（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドあるいは脂肪酸またはアルコールのエチレンオキシド付加物のトリブロック共重合体のような界面活性剤）との混合物から作製され、薄いフィラメントに押出成形され、且つ速度制限ポリマー（例えば、酢酸セルロース）で被覆された芯部を含むリザーバーインプラントが提供され、前記リザーバーインプラントは１２日間にわたって降圧性脂質の線形放出速度をもたらす。

本発明の別の態様において、降圧性脂質を放出するのに適したリザーバーインプラントが提供され、前記インプラントは、不透過性エチレン酢酸ビニルポリマーによって両端が封止されたシリコーンチューブの中央に位置決めされた前記降圧性脂質の芯部を含み、薬剤はシリコーンチューブの両側から溶出して２１日間以上にわたって線形放出をもたらす。

形成された、眼内に留置後の最初の溶解段階にあるマトリックス型薬剤送達システムを示す図である。 形成された、眼内に留置後の最初の溶解段階にあるリザーバー型薬剤送達システムを示す図である。 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて０．２μｇ／日の放出速度でＡＰＩ（イソプロピル５‐｛３‐［（２Ｓ）‐１‐｛４‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシヘキシル］フェニル｝‐５‐オキシピロリジン‐２‐イル］プロピル｝チオフェン‐２‐カルボキシレート）を放出する実施例１に記載のリザーバーインプラントからの降圧性脂質放出を示すグラフである。 イヌの前房内に留置後に降圧性脂質を放出する実施例１に記載のリザーバーインプラントを用いた眼圧低下を示すグラフであり、眼圧は最少５週の間、基準値から約３０〜４５％低下した。 イヌの硝子体内に留置後に降圧性脂質を放出する実施例１に記載のリザーバーインプラントを示すグラフであり、眼圧は最初の３週間で基準値から最大約１５〜２０％に低下した。 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて６．３μｇ／日および９．３μｇ／日の放出速度でＡＰＩ（イソプロピル５‐｛３‐［（２Ｓ）‐１‐｛４‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシヘキシル］フェニル｝‐５‐オキシピロリジン‐２‐イル］プロピル｝チオフェン‐２‐カルボキシレート）を放出する実施例２に記載のリザーバーインプラントからの降圧性脂質放出を示すグラフである。 イヌの前房内に留置後に降圧性脂質を放出する実施例２に記載の前房内リザーバーインプラントを用いた眼圧低下を示すグラフであり、眼圧は２週間の時間枠で基準値から約６０％低下した。 ＥＰ２作動薬を放出する実施例２に記載の前房内リザーバーインプラントを留置したイヌの外部写真である。 イヌのテノン嚢下に留置後に降圧性脂質を放出する実施例２に記載の３種のリザーバーインプラントを用いた眼圧低下を示すグラフであり、眼圧は最初の２週間で最大約１８〜２０％低下した。 実施例２に記載のＥＰ２作動薬を放出するテノン嚢下のリザーバーインプラント（矢印）を用いたイヌの外部写真であり、インプラントは耐用性および生体適合性が良好であった。 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて４６μｇ／日および６６μｇ／日の放出速度でＡＰＩ（イソプロピル５‐｛３‐［（２Ｓ）‐１‐｛４‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシヘキシル］フェニル｝‐５‐オキシピロリジン‐２‐イル］プロピル｝チオフェン‐２‐カルボキシレート）を放出する実施例３に記載のリザーバーインプラントからの降圧性脂質放出を示すグラフである。 薬剤放出の絶対量が薬剤充填量に左右されるか否かを理解し、種々の壁厚および透過率を用いて放出速度を測定することを目的として、種々の壁厚のポリカプロラクトン中空チューブによって囲繞された芯部に種々の量のビマトプロストを含んだ本発明のある種のインプラントを示す表である。 図１２のある種のインプラントの放出速度（Ｔ１Ｐ３からのビマトプロスト放出：１５０μｍ壁）を示すグラフである。チューブ内の水が停滞している場合の溶解速度はＲＤＳである。薄い壁を通過する拡散は迅速である。放出量は表面積に比例する（すなわち、％放出量は％充填量と無関係である）。 図１２のある種のインプラントの放出速度（Ｔ１Ｐ１からのビマトプロスト放出：３８０μｍ壁）を示すグラフである。チューブ内の水が停滞している場合の溶解速度は遅い。厚い壁を通過する拡散は遅い。放出量は両者によって決まり、％充填量が高いと％放出量は遅い。 図１２のある種のインプラントの放出速度（Ｔ２Ｐ２からのビマトプロスト放出：１５％ＰＥＧ１７０μｍ壁）を示すグラフである。

本発明は、前房内または硝子体内用の徐放性リザーバー薬剤送達システムを提供する。前記リザーバーシステムは、薬剤放出を制御する生分解性または非生分解性ポリマーによって囲繞された薬剤リザーバーを含む（図２を参照）。

図２に示すように、薬剤送達システムは前部硝子体の空間に留置されるように構成されたインプラント（１０）を含み、前記インプラントは芯部（１１）を含む。本図の実施形態では、前記芯部は個々のファイバーの束（１５）から作製され、前記ファイバーは眼疾患を治療するための薬剤を含有している。前記薬剤を１種以上の賦形剤と組み合わせて混合物を形成し、この混合物をファイバーに押出成形し、ファイバーを束ねて連続体（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ ｂｏｄｙ）を形成してインプラントの芯部を提供してもよい。前記芯部は、薬剤に対して透過性があり、芯部からインプラントが留置された眼内への薬剤の通過を制御するポリマー（１５）によって囲繞されている。本実施形態では、速度制限ポリマーは薬剤を含有した芯部を完全に囲繞している。しかし、速度制限ポリマーは、芯部を分離するための芯部を囲繞する唯一の手段でなくてもよい。図２aに示すように、薬剤を含有した芯部（１９）は、薬剤に対して透過性があり、芯部からインプラントが留置された眼内への薬剤の通過を制御するポリマーであり得るチューブ（２１）の中央に位置決めされてもよい。チューブは一端または両端（２３）が熱封止されているか、または一端部または両端部は薬剤不透過性ポリマーによりキャップ（ｃａｐｐｅｄ）（２５）されている。

図２にさらに示すように、前眼房からの水は速度制限ポリマーを通って薬剤リザーバーに拡散し、薬剤リザーバーの接触部位の薬剤を溶解し、ポリマーから外に向かって眼組織内へと拡散する。マトリックス剤送達システムに対するリザーバー薬剤送達システムの利点は、前記リザーバーは最初に少量の薬剤放出を送達した後で、薬剤リザーバーの大半が使い果たされるまで持続する定常状態（ｓｔｅａｄｙ‐ｓｔａｔｅ）の放出速度をもたらすことにある。放出速度はインプラントの表面積および拡散率（すなわち、速度制限ポリマーを通過する薬剤の拡散係数）に正比例し、囲繞しているポリマーの厚さに反比例する。薬剤拡散の表面積を変え、ポリマーを変更しかつ／またはポリマー被覆の厚さを変えることによって、リザーバーインプラントからの薬剤放出を調整して所望の放出速度に調整することができる。リザーバーインプラントの別の利点は、インプラントが最短３カ月間および最長６年間放出できるように大量の薬剤充填量を担持することができることにある。また、薬剤リザーバーおよび速度制限ポリマー膜を別個の工程を用いて製造し、次いで一体化してインプラントを形成することができる。リザーバー内の薬剤または医薬品の活性および／または化学的完全性が、溶融押出が必要とされ得る厳しい条件（高温および剪断応力）から保護されるように、薬剤リザーバーを作製するのに穏やかな製造工程を選択することができる。したがって、薬剤の劣化が最小に抑えられる。このことは易熱性薬剤の送達には特に有用である。速度制限膜はリザーバー内の薬剤を酵素分解から保護することもできる。

薬剤リザーバーは薬剤単独または薬剤と賦形剤との混合物を含むことができる。種々の賦形剤を前記薬剤リザーバーの処方物に組み込むことができる。賦形剤には、界面活性剤（例えば、脂肪酸またはアルコールのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドおよびエチレンオキシド付加物のトリブロック共重合体;抗酸化剤;ｐＨ調整剤;充填剤;浸透圧剤;等張化剤;崩壊剤;結合剤,滑走剤;等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、前記賦形剤は、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ１２７（ポロキサマー４０７）、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ドデシル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムから選択することができる。前記薬剤リザーバーは、圧縮、パッキングおよび／または押出成形をはじめとする種々の方法を用いて製造可能である。好適な界面活性剤を以下に詳細に記載する：

ポロキサマー４０７はポロキサマーとして知られている共重合体の一般的なクラスの親水性非イオン性界面活性剤である。ポロキサマー４０７は、ポリエチレングリコールの２つの親水性ブロックが隣接している中心が疎水性のポリプロピレングリコールのブロックから構成されたトリブロック共重合体である。この２つのＰＥＧブロックの近似長は１０１反復単位であり、プロピレングリコールブロックの近似長は５６反復単位である。この特定の化合物はＢＡＳＦ社の商標名プルロニックＦ１２７としても知られている。

プルロニックＦ６８としても知られているポロキサマー１８８は、ポロキサマー４０７と同様の構造を有するトリブロック共重合体であり、両側にポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ブロックが隣接しているポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）の中心ブロックを含んでいる。ポロキサマー１８８の分子量はポロキサマー４０７よりも小さい。

薬剤リザーバーを囲繞する速度制限膜は、シリコーンエラストマー、エチレン-ビニルアセテート共重合体、ポリウレタン、または生分解性ポリマー（例えば、脂肪族ポリエステル）などの非分解性ポリマーから製造することができるが、これらに限定されるものではない。この膜は溶液流延法、スプレー被覆法または溶融押出法によって製造可能である。

当該インプラントは以下の方法で製造することができる：

浸漬被覆、スプレー被覆等の従来の被覆法を用いて、事前形成された薬剤リザーバーを被覆する。

前記速度制限ポリマーから作製された事前形成されたカプセルに事前形成された薬剤リザーバーを挿入／充填する。

薬剤リザーバー 処方物と速度制限ポリマーとを共押出する。

本発明の一実施形態において、速度制限膜は、ポリ（ε‐カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ‐ラクチド）、ポリ（Ｌ‐ラクチド）、ラクトンの共重合体（例えば、Ｄ,Ｌ‐ラクチド‐グリコリド共重合体）およびこれらポリマーの２種以上の混合物などの分解性脂肪族ポリエステルから作製されるが、これらに限定されるものではない。前記ポリマーは両端部の一方が開放された状態のカプセルとして溶融押出または成形することができる。次いで、固体または液体の薬剤リザーバーを開放端を有するカプセルに充填し、その後、開放端を密封する。充填された薬剤は経時的に放出され、ポリマー構造は薬剤放出の６〜１２カ月以内に生体分解する。前記リザーバー送達システムはテノン嚢下、結膜下、強膜上、強膜内、脈絡膜上、脈絡叢内および網膜下の空間に留置することもできる。

ポリ（ε-カプロラクトン）（ＰＣＬ）は生分解性脂肪族ポリエステルである。ＰＣＬは通常、触媒（例えば第一スズオクトアート）を用いたε-カプロラクトンの開環重合によって調製される。ＰＣＬの化学構造は以下の通りである：

前記リザーバー送達システムに用いることのできる薬剤の例には以下のものが挙げられる：

降圧性脂質（例えば、ビマトプロストおよび米国特許第５，３５２,７０８号に記載の化合物）ならびにラタノプロスト（キサラタン）, ビマトプロスト（ルミガン）、トラボプロスト（トラバタン）、ウノプロストン、ＥＰ２／ＥＰ４受容体作動薬およびＡｓｔｅｒａｎｄ社の化合物のようなプロスタグランジン類似体。プロスタグランジン類似体はぶどう膜強膜からの房水流出を増大させ、ビマトプロストは線維柱帯からの房水流出も増大させる。

βアドレナリン受容体遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールおよびプロプラノロール）の局所投与は毛様体による房水産生を低下させる。

αアドレナリン受容体作動薬（例えば、ブリモニジン（アルファガン）およびアプラクロニジン（アイオピジン））は、二重の機序（房水産生を低下させ、ぶどう膜強膜からの房水流出を増大させる）によって作用する。エピネフリンおよびジピベフリン（プロピン）のような選択性の弱い交感神経様作用薬は、おそらくはβ２作動薬の作用によって、小柱網を経由した房水流出およびおそらくはぶどう膜強膜流出路を介した房水流出を増大させる。

ピロカルピンのような縮瞳剤（副交感神経刺激薬）は、毛様体筋を収縮させ、小柱網を締め付け、房水流出を増大させることによって作用する。

ドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾプト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）のような炭酸脱水酵素阻害剤は、毛様体において炭酸脱水酵素を抑制することによって房水の分泌を低下させる。

小柱網のアクチン細胞骨格を破壊することによってＩＯＰを低下させるように設計されたＲｈｏキナーゼ阻害剤（例えばＩＮＳ１１７５４８）、ラトランクリンＢ化合物（例えば、ＩＮＳ１１５６４４）、ＰＦ‐０４２１７３２９、ＰＦ‐０３１８７２０７、ＡＲ‐１０２、ＡＬ‐６２２１、ＡＬ‐３７８９、カルシウムチャネル遮断薬、バプタン（バソプレシン受容体遮断薬）、酢酸アネコルタブおよび類似体、エタクリン酸およびカンナビノイドのようなＩＯＰを低下させるほかの薬剤を前記送達システムに用いることができる。

送達システムには眼用降圧剤の組み合わせ（例えば、β遮断薬およびプロスタグランジン類似体）を用いてもよい。眼用降圧剤には、ガンフォート（ビマトプロスト／チモロール）、エキストラバンまたはデュオトラバ（トラボプロスト／チモロール）、ザラコム（ラタノプロスト／チモロール、コンビガン（ブリモニジン／チモロールおよびコソプト（ドルゾラミド／チモロール）が挙げられる。

ＩＯＰ低下剤と併用して、神経保護をもたらす薬剤を送達システム内に留置してもよく、神経保護をもたらす薬剤にはメマンチンおよびセロトニン作動薬［例えば、Ｓ‐（＋）‐１‐（２-アミノプロピル）‐インダゾール‐６‐オール）のような５‐ＨＴ_２作動薬］が挙げられる。

非降圧剤（例えば、前部または後部の血管新生を治療するための抗ＶＥＧＦ化合物またはぶどう膜炎、黄斑浮腫または血管新生疾患を治療するためのコルチコステロイド）を用いてもよい。

以下の例は本発明を説明するためのものである。

実施例１
降圧性脂質（イソプロピル５‐｛３‐［（２Ｓ）‐１‐｛４‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシヘキシル］フェニル｝‐５‐オキシピロリジン‐２‐イル］プロピル｝チオフェン‐２‐カルボキシレート（ＥＰ２作動薬）を放出するリザーバーインプラントを前房内または硝子体内用のリザーバーインプラントに調製した。リザーバー芯部は、前記降圧性脂質、ポリ（ε−カプロラクトン）およびポロキサマーを重量比２:６:２で含有する処方物（例えば、ポリエチレングリコールの２つの親水性ブロックが隣接している中心が疎水性のポリプロピレングリコールのブロックから構成されたトリブロック共重合体であるポロキサマー４０７）を用い、この処方物を薄いフィラメントに押出成形し、その芯部を酢酸セルロースにより被覆することによって作製した。薬剤の総充填量は２００μｇ、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける放出速度は０.２μｇ／日であった（図３参照）。放出速度は１２日間にわたって線形的であった。インプラントをイヌの前房内に注入した。眼圧は最少５週の間、基準値から約３０〜４５％低下した（図４を参照）。同様のリザーバーインプラントをイヌの硝子体内に留置した。眼圧は最初の３週間で最大で基準値から約１５〜２０％低下した（図５を参照）。

実施例２
イソプロピル５‐｛３‐［（２Ｓ）‐１‐｛４‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシヘキシル］フェニル｝‐５‐オキシピロリジン‐２‐イル］プロピル｝チオフェン‐２‐カルボキシレートを放出するリザーバーインプラントを直径１ｍｍのシリコーンチューブを用いたリザーバーインプラントに調製した。前記薬剤リザーバーは、ＡＰＩをチューブの中央に位置決めし、エチレン酢酸ビニルポリマーを用いてその両端を閉鎖した。２種の有効長（２ｍｍおよび３ｍｍ）を有するインプラントを作製した。薬剤充填量は２ｍｍインプラントには５６３μｇとし、３ｍｍインプラントには９９７μｇとした。この２種のインプラントのｉｎ ｖｉｔｒｏにおける放出速度は、２ｍｍインプラントおよび３ｍｍインプラントについてそれぞれ６.３μｇ／日および９.３μｇ／日であった（図６参照）。薬剤はシリコーンチューブの両側から溶出し、２１日間にわたって線形放出が観察された。イヌの前房にインプラントの植え込みを行った。６.３μｇ／日で放出するインプラントの前房内注入をイヌにおいてで実施した。基準値に比して著明な眼圧の低下を認めた（図７を参照）。前房内インプラントは耐用性および生体適合性が良好であった（図８を参照）。３種のインプラントをイヌのテノン 嚢下の空間に留置したところ、眼圧は最初の２週間で最大で基準値から約１８〜２０％低下した（図９を参照）。テノン嚢下のインプラントには良好な耐用性があり、炎症の臨床徴候はなかった（図１０を参照）。

実施例３
内径（ＩＤ）７９０μｍ、外径（ＯＤ）１０９０μｍおよび１３５０μｍを有する ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）チューブを長さ６ｍｍに切断した。チューブの開放端の一方を熱封止し、シリンジを用いて１．５ｍｇのイソプロピル５‐｛３‐［（２Ｓ）‐１‐｛４‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシヘキシル］フェニル｝‐５‐オキシピロリジン‐２‐イル］プロピル｝チオフェン‐２‐カルボキシレート（ＥＰ２作動薬）を各チューブに充填した。次いで、開放端を熱封止してカプセル様インプラントを形成した。図１１にｉｎ ｖｉｔｒｏにおける放出特性を示す。薬剤放出速度は外径１０９０μｍのインプラントでは４６μｇ／日、外径１３５０μｍのインプラントでは６６μｇ／日であった。

実施例４
ポリマーに囲繞された降圧剤の芯部を含み且つ患者の前房内または前部硝子体投与用に構成された徐放性インプラントを用いて高眼圧（ＩＯＰ）患者を治療した。前記インプラントに用いたポリマーは、インプラントから患者の眼内への降圧剤の通過速度を制限し、１２日間〜３６５日間にわたって治療有効量の降圧剤の線形放出速度をもたらす。前記インプラントはシリコーンエラストマー、エチレン‐ビニルアセテート共重合体およびポリウレタンからなる群より選択される非生分解性ポリマーを含むか、または前記インプラント は生分解性ポリマー（すなわち、脂肪族ポリエステル）を含む。

降圧剤は、降圧性脂質（すなわち、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ＥＰ２受容体作動薬、ＥＰ２／ＥＰ４受容体作動薬）;βアドレナリン受容体遮断薬（すなわち、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロールおよびプロプラノロール）;αアドレナリン作動薬（すなわち、ブリモニジンおよびアプラクロニジン）;交感神経様作用薬（すなわち、エピネフリンおよびジピベフリン）;縮瞳剤（すなわち、ピロカルピン）;炭酸脱水酵素阻害剤（すなわちドルゾラミド、ブリンゾラミドおよびアセタゾラミド）;Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（すなわち、ラトランクリンＢ化合物、ＰＦ-０４２１７３２９、ＰＦ‐０３１８７２０７、ＡＲ‐１０２、ＡＬ‐６２２１およびＡＬ‐３７８９、カルシウムチャネル遮断薬、バソプレシン受容体遮断薬（すなわち、バプタン、酢酸アネコルタブおよび 類似体、エタクリン酸およびカンナビノイドからなる群より選択される。あるいは、前記降圧剤は眼用降圧剤の組み合わせであり、前記組み合わせは、ビマトプロスト／チモロール、トラボプロスト／チモロール、ラタノプロスト／チモロール、ブリモニジン／チモロールおよびドルゾラミド／チモロールからなる群より選択される。

あるいは、前記インプラント、眼疾患を治療するために前房内および硝子体内用途に適した眼疾患を治療するための薬剤を放出するリザーバーインプラントであり、薬剤、ポリカプロラクトンおよびポリオキサマーを含む処方物を含み、前記処方物を薄いフィラメントに押出成形し、束として一体化して酢酸セルロースによって被覆して作製された芯部を含み、前記リザーバーインプラントは１２日間にわたって線形放出速度をもたらす。

本実施形態では、眼圧は最少５週の間、基準値から約３０〜４５％低下するか、または眼圧は最初の３週間で基準値から最大約１５〜２０％まで低下する。薬剤の総充填量は２００μｇである。薬剤放出速度は０.２μｇ／日である。

あるいは、降圧性脂質を放出するリザーバーインプラントであって、前記インプラントは眼疾患を治療するための前房内および硝子体内用途に適している。前記インプラントは、不透過性エチレン酢酸ビニルポリマーによって両端が封止されたシリコーンチューブの中央に位置決めされた降圧性脂質の芯部を含み、前記薬剤はシリコーンチューブの両側から溶出して２１日間にわたって線形放出をもたらす。前記シリコーンチューブは直径１ｍｍを有する。前記降圧性脂質はＥＰ２作動薬である。テノン嚢下の空間に留置した場合、眼圧は最少２週の間、基準値から約１８〜２０％低下する。

あるいは、降圧性脂質を放出するリザーバーインプラントであって、前記インプラントは眼疾患を治療するための前房内および硝子体内用途に適しており、前記インプラントは、両端が熱封止されたポリカプロラクトンチューブの中央に位置決めされた降圧性脂質の芯部を含み、前記薬剤はシリコーンチューブの両端から溶出して１４日間にわたって線形放出をもたらす。前記チューブは内径７９０μmを有する。前記チューブは１０９０μmの外径を有してもよく、４６μｇ／日の速度で薬剤を放出するか、または前記チューブは１３５０μmの外径を有し、６６μｇ／日の速度で薬剤を放出する。

あるいは、前記インプラントは約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの降圧剤および約５０〜約９０重量パーセントのポリマーを含む。

実施例５
内径（ＩＤ）８００μｍおよび１０００μｍならびに外径（ＯＤ）９８０μｍ、１１５０μｍ、１１７０μｍおよび１１８０μｍのポリ（ε-カプロラクトン）（ＰＣＬ）チューブを長さ８ｍｍに切断した。チューブの開放端の一方を熱封止し、シリンジを用いて種々の量（すなわち、約０.０８〜０.４ｍｇ）のビマトプロストを各チューブに充填した（図１２を参照）。次いで、開放端を熱封止してカプセル様インプラントを形成した。図１３〜１５にｉｎ ｖｉｔｒｏにおける放出特性を示す。

前記実験の結果として、以下の結論が導かれる。

ＰＣＬ壁の厚さは透過性に影響を及ぼす。

比較的薄い壁の場合、チューブの溶解速度は律速段階であるので、壁を介した拡散は迅速であり、充填を増大することによって放出速度を上げることができる。

厚い壁の場合、溶解速度および壁厚の両方が放出速度を制御する。

親水性添加剤（例えば、ＰＥＧ３３５０）は放出速度を有意に増大させる。

本発明は例示の実施形態によって範囲が制限されるものではなく、例示の実施形態は本発明の具体的な態様を意図したものに過ぎない。本発明は例示の実施形態に制限されるものではないことを理解されたい。したがって、当業者が想起し得るあらゆる変更および修正は、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲および精神内にあることを考慮すべきである。

Claims (36)

1. 高眼圧（ＩＯＰ）患者の前房内または前部硝子体投与のために構成された、高眼圧を治療するための眼内用徐放性インプラントであって、前記インプラントが、前記インプラントから前記患者の眼内への降圧剤の通過速度を制限するポリマーによって囲繞された降圧剤の芯部を含んでなり、前記インプラントが１２日間〜３６５日間にわたって前記眼内への治療有効量の前記降圧剤の線形放出速度をもたらす、前記眼内用徐放性インプラント。
2. 前記ポリマーが、非生分解性ポリマーである、請求項１に記載のインプラント。
3. 前記ポリマーが、シリコーンエラストマー、エチレン-ビニルアセテート共重合体およびポリウレタンからなる群より選択される、請求項２に記載のインプラント。
4. 前記ポリマーが、生分解性ポリマーである、請求項１に記載のインプラント。
5. 前記ポリマーが、脂肪族ポリエステルである、請求項４に記載のインプラント。
6. 降圧剤が、降圧性脂質、βアドレナリン受容体遮断薬、αアドレナリン作動薬、交感神経様作用薬、 縮瞳剤、炭酸脱水酵素阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、バプタン（バソプレシン受容体遮断薬）およびカンナビノイドからなる群より選択される、請求項１に記載のインプラント。
7. 降圧剤が、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ＥＰ２／ＥＰ４受容体作動薬、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、ブリモニジン、アプラクロニジン、エピネフリン、ジピベフリン、ピロカルピン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、ラトランクリンＢ化合物、ＰＦ‐０４２１７３２９、ＰＦ‐０３１８７２０７、ＡＲ‐１０２、ＡＬ‐６２２１、ＡＬ‐３７８９、カルシウムチャネル遮断薬、バプタン、酢酸アネコルタブおよび類似体、エタクリン酸およびカンナビノイドからなる群より選択される、請求項６に記載のインプラント。
8. 降圧剤が、眼用降圧剤の組み合わせである、請求項６に記載のインプラント。
9. 前記組み合わせが、ビマトプロスト／チモロール、トラボプロスト／チモロール）、ラタノプロスト／チモロール、ブリモニジン／チモロールおよびドルゾラミド／チモロールからなる群より選択される、請求項８に記載のインプラント。
10. 前記降圧剤が、ＥＰ２作動薬である、請求項１に記載のインプラント。
11. 眼疾患を治療するための前房内及び硝子体内用途に適し、薄いフィラメントに押出成形されたＡＰＩ／ＰＣＬ／プルロニックから作製され酢酸セルロースで被覆された芯部を含む、降圧性脂質を放出するリザーバーインプラントであって、前記リザーバーインプラントが１２日間にわたって降圧性脂質の線形放出速度を与える、前記リザーバーインプラント。
12. 前記降圧性脂質が、ＥＰ２作動薬である、請求項１１に記載のリザーバーインプラント。
13. 前記眼疾患が、高眼圧である、請求項１２に記載のリザーバーインプラント。
14. 眼圧を最少５週の間、基準値から約３０〜４５％低下させる、請求項１３に記載の前房内リザーバーインプラント。
15. 眼圧を最初の３週間で基準値から最大約１５〜２０％低下させる、請求項１３に記載の硝子体内リザーバーインプラント。
16. 総薬剤充填量が、２００μｇである、請求項１２に記載のリザーバーインプラント。
17. 薬剤放出速度が、０．２μｇ／日である、請求項１２に記載のリザーバーインプラント。
18. 降圧性脂質を放出するリザーバーインプラントであって、眼疾患を治療するための前房内及び硝子体内用途に適し、不透過性エチレン酢酸ビニルポリマーによって両端が閉鎖されたシリコーンチューブの中央に位置決めされた前記降圧性脂質の芯部を含み、薬剤がシリコーンチューブの両側から溶出して２１日間にわたって線形放出をもたらす、前記リザーバーインプラント。
19. 前記シリコーンチューブが直径１ｍｍを有する請求項１８に記載のリザーバーインプラント。
20. 前記降圧性脂質が、ＥＰ２作動薬である、請求項１８に記載のリザーバーインプラント。
21. 前記眼疾患が、高眼圧である、請求項１８に記載のリザーバーインプラント。
22. テノン嚢下の空間に留置した場合、眼圧を最少２週の間、基準値の約１８〜２０％低下させる、請求項２１に記載の前房内リザーバーインプラント。
23. 降圧性脂質を放出するリザーバーインプラントであって、前記インプラントが眼疾患を治療するための前房内および硝子体内用途に適し、両端が熱封止されたポリカプロラクトンチューブの中央に位置決めされた前記降圧性脂質の芯部を含み、薬剤がシリコーンチューブの両側から溶出して１４日間にわたって線形放出速度をもたらす、前記リザーバーインプラント。
24. 前記チューブが、内径７９０μｍを有する、請求項２３に記載のリザーバーインプラント。
25. 前記チューブが、外径１０９０μｍを有し、４６μｇ／日の速度で薬剤を放出する、請求項２４に記載のリザーバーインプラント。
26. 前記チューブが、外径１３５０μｍを有し、６６μｇ／日の速度で薬剤を放出する、請求項２５に記載のリザーバーインプラント。
27. 高眼圧を治療する方法であって、前記方法が降圧剤とポリマーとを含んだ徐放性インプラントを高眼圧（ＩＯＰ）患者の前房内または前部硝子体に投与するステップを含み、前記インプラントが前房内および硝子体内用途に適し、インプラントから前記患者の眼内への降圧剤の通過速度を制限するポリマーによって囲繞された前記降圧剤の芯部を含んでおり、前記インプラントが、前記眼内への治療有効量の前記降圧剤の線形放出速度を１２日間〜３６５日間にわたってもたらす、前記方法。
28. 前記インプラントが、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの前記降圧剤および約５０重量パーセント〜約９０重量パーセントの前記ポリマーを含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記インプラントが、ＩＯＰ基準値から約２０％〜約７０％ＩＯＰを低下させることができる、請求項２８に記載の方法。
30. 前記芯部が、薄いフィラメントに押し出され、酢酸セルロースで被覆されたＡＰＬ／ＰＣＬ／プルロニック処方物を含む、請求項２９に記載の方法。
31. 眼疾患を治療するために前房内、後房（すなわち、毛様溝の虹彩の後ろ）および硝子体内用途に適し、中空チューブの中央に位置決めされた前記降圧性脂質の芯部を含んだ、降圧性脂質を放出するリザーバーインプラントであって、前記チューブが、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および乳酸-グリコール酸共重合体からなる群より選択され、内径、外径および熱封止された端部を有する脂肪族ポリエステル ポリマーを含み、前記内径および外径が、前記降圧性脂質の放出速度を制御するのに十分な厚さを有する壁を提供するようなサイズになっている、前記リザーバーインプラント。
32. 前記降圧性脂質が、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、あるいはＥＰ２またはＥＰ４作動薬である、請求項３１に記載のリザーバーインプラント。
33. 前記チューブが、７５〜１０００μｍの内径を有する、請求項３１に記載のリザーバーインプラント。
34. 前記チューブが、１５０〜１１８０μｍの外径を有する、請求項３１に記載のリザーバーインプラント。
35. 前記チューブが２０〜１５０μｍの壁厚を有し、前記降圧性脂質の放出速度が前記芯部の前記降圧性脂質の量とは無関係である、請求項３１に記載のリザーバーインプラント。
36. 前記壁がＰＥＧを含み、前記降圧性脂質の放出速度が前記芯部の前記降圧性脂質の量とは無関係である、請求項３１に記載のリザーバーインプラント。

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