JP2013512880A

JP2013512880A - Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体

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Publication number: JP2013512880A
Application number: JP2012541516A
Authority: JP
Inventors: ロバートボールドウィン，イアン; デビッドダウン，ケネス; フォールダー，ポール; ゲインズ，サイモン; ニコルハンブリン，ジュリー; ルイーズジョーンズ，キャサリン; レー，ジョエル; ジェームズルニス，クリストファー; ジェームズパー，ナイジェル; ジョンリッチー，ティモシー; エドワードロビンソン，ジョン; アランポールスメサースト，クリスチャン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2009-12-03
Filing date: 2010-12-03
Publication date: 2013-04-18
Also published as: EP2507231A1; WO2011067366A1; US20120238571A1

Abstract

本発明は、特定の新規化合物に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩に関する。本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤である。

【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（本明細書中以後、ＰＩ３−キナーゼ）の活性または機能の阻害剤である、特定の新規化合物、それらを調製するためのプロセス、それらの化合物を含んでなる医薬組成物、および様々な障害の治療におけるその化合物または組成物の使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、例えば、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の阻害剤である。ＰＩ３−キナーゼの活性または機能の阻害剤である化合物は、障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む循環器疾患、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、肺損傷、ならびに関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、肝後方神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ（ｔｒａｍａ））、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む疼痛）の治療において有用であり得る。

細胞膜は、種々のシグナル伝達経路に参加することができるセカンドメッセンジャーの大きな貯蔵所に相当する。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および制御に関して、クラスＩＰＩ３−キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋデルタ）は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを生成する。クラスＩＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ_２を、セカンドメッセンジャーとして機能するＰＩ（３，４，５）Ｐ_３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐも、ＰＩ３Ｋの基質であり、リン酸化されて、それぞれＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ_２に変換され得る。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’特異的および３’特異的なホスファターゼ（ｐｈｏｐｈａｔａｓｅｓ）によって他のホスホイノシチドに変換され得る。このように、ＰＩ３Ｋの酵素活性は直接または間接的に、細胞内のシグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプを生成する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）（非特許文献１）；Ｌｅｓｌｉｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）（非特許文献２）；Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ．６１５−７５（２００１）（非特許文献３）；およびＴｏｋｅｒ，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．ＬｉｆｅＳｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）（非特許文献４））。現在まで、８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質優先性に基づいて、主要な３つのクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分類されている。インビトロでは、クラスＩＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ_２）をリン酸化することにより、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ_２およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ_３を生成することができる。クラスＩＩＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびＰＩ４Ｐをリン酸化することができる。クラスＩＩＩＰＩ３Ｋは、ＰＩだけをリン酸化することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、（１９９７）上記；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ．２５３（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）（非特許文献５）；およびＬｅｓｌｉｅら、（２００１）上記）。

クラスＩＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーはさらに、調節パートナーおよび制御機構に基づいて、クラスＩａおよびクラスＩｂ酵素に分類される。クラスＩａ酵素は、異なる５つの調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化する異なる３つの触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットが、すべての調節サブユニットと相互作用することができ、それにより、種々のヘテロ二量体を形成する。クラスＩａＰＩ３Ｋは、一般に、受容体型チロシンキナーゼの成長因子刺激に応答して活性化され、その活性化は、調節サブユニットＳＨ２ドメインと、その活性化された受容体の特定のホスホ−チロシン残基またはＩＲＳ−１などのアダプタータンパク質との相互作用を介する。低分子量ＧＴＰａｓｅ（例としてｒａｓ）も、受容体型チロシンキナーゼの活性化とともに、ＰＩ３Ｋの活性化に関わる。ｐ１１０αとｐ１１０βの両方が、すべての細胞型において構成的に発現されるのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は、白血球に限定されるとみられる。

スキームＡ：ＰＩ（４，５）Ｐ_２からＰＩ（３，４，５）Ｐ_３への変換

上記のスキームＡに図示されるように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ_２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生成するホスホイノシチドのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞遊走、走化性、浸潤、細胞骨格再編成、細胞形態の変化、小胞輸送および代謝経路に不可欠なシグナル伝達経路を含む種々のシグナル伝達経路に対するセカンドメッセンジャーを生成する（Ｋａｔｓｏら、（２００１）上記；およびＳｔｅｉｎら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）（非特許文献６））。

これらのリン酸化されたシグナル伝達産物の生成に関与するＰＩ３−キナーゼの活性は、元来、ウイルス腫瘍性タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化された誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する成長因子受容体型チロシンキナーゼに関連するものとして同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ．２ｐ．３５８−６０（１９９２）（非特許文献７））。しかしながら、より最近の生化学的研究から、クラスＩＰＩ３−キナーゼ（例えば、クラスＩＡアイソフォームＰＩ３Ｋδ）が、二重特異性キナーゼ酵素（これは、その酵素が脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）とタンパク質キナーゼ活性との両方を示すことを意味する）であり、基質として他のタンパク質をリン酸化すること（分子内の制御機構としての自己リン酸化を含む）ができることが明らかになった（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、ＥＭＢＯＪ．１８（５）ｐ．１２９２−３０２（１９９９）（非特許文献８））。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞プロセスには、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再構築、心筋細胞の成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦαが媒介する好中球プライミングおよびスーパーオキシド生成、ならびに白血球の遊走および内皮細胞への接着が含まれる。

ＰＩ３−キナーゼの活性化は、細胞の成長、分化およびアポトーシスを含む幅広い細胞応答に関わると考えられている（Ｐａｒｋｅｒ，ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ，５（６）ｐ．５７７−７９（１９９５）（非特許文献９）；およびＹａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２６７（５２０６）ｐ．２００３−０６（１９９５）（非特許文献１０））。ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様に関わるとみられる。ｐ８５が会合したＰＩ３−キナーゼは、抗原に応答したＴ細胞活性化に対する重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に会合すると示されている（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ３６９ｐ．３２７−２９（１９９４）（非特許文献１１）；およびＲｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４ｐ．５２７−３４（１９９６）（非特許文献１２））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化に対する閾値を低下させ、増殖応答の規模および持続時間を増加させる。これらの作用は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含むいくつかの遺伝子の転写の増加につながる（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１（４９９１）ｐ．３１３−１６（１９９１）（非特許文献１３））。

ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ依存的制御のメディエーターと同定されており、Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８）（非特許文献１４））。最近（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１６（３）ｐ．４４１−５１（２００２）（非特許文献１５））、ＰＩ３Ｋγが、様々なＧ（ｉ）共役受容体を介して炎症性シグナルを中継し、マスト細胞の機能、白血球における刺激、免疫学（例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを含む）にとって中心的であることが報告された（Ｌａｗｌｏｒら、Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉ．１１４（Ｐｔ１６）ｐ．２９０３−１０（２００１）（非特許文献１６）；Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１６（３）ｐ．４４１−５１（２００２）（非特許文献１７）；およびＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎＣｅｌｌＢｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）（非特許文献１８））。

酵素ファミリーの個別のメンバーに対する特異的な阻害剤は、各酵素の機能を解明するための貴重なツールを提供する。２種の化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（本明細書中以後）が、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩＰＩ３−キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ_５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ_５０値は、約１５〜２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７ｐ．４８１−５０７（１９９８）（非特許文献１９））、また、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対しては５〜１０μＭであり、ホスホリパーゼに対してはいくらかの阻害活性がある。ワートマニンは、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインに共有結合することによって、この酵素の活性を不可逆的に阻害する真菌の代謝産物である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、その後の細胞外因子への細胞応答を無くす。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激してＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３を合成することによって、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、侵入微生物の好中球破壊に関わる呼吸バーストの活性化と相関する。好中球をワートマニンで処理することにより、ｆＭＬＰによって誘導される呼吸バースト応答が妨げられる（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１ｐ．４９６０−６４（１９９４）（非特許文献２０））。実際に、ワートマニンを用いたこれらの実験ならびに他の実験的証拠は、造血系の細胞、特に、好中球、単球および他のタイプの白血球におけるＰＩ３Ｋの活性が、急性および慢性炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関わることを示している。

ワートマニンを使用した研究に基づくと、ＰＩ３−キナーゼの機能が、Ｇタンパク質共役受容体を介した白血球シグナル伝達のいくつかの態様にとってもまた必要であるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎら、（１９９４）上記）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球遊走およびスーパーオキシド放出を阻止すると示されている。

現在、癌遺伝子および癌抑制遺伝子の調節解除が、例えば、細胞の成長および増殖の増加または細胞生存の増加を介して、悪性腫瘍の形成に寄与すると十分理解されている。ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が、増殖および生存を含むいくつかの細胞プロセスにおいて中心的役割を有すること、ならびにこれらの経路の調節解除が、広範囲のヒト癌および他の疾患を引き起こす因子であることも、現在知られている（Ｋａｔｓｏら、ＡｎｎｕａｌＲｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．（２００１）１７ｐ．６１５−６７５（非特許文献２１）およびＦｏｓｔｅｒら、Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅ（２００３）１１６（１５）ｐ．３０３７−３０４０（非特許文献２２））。ＰＩ３Ｋエフェクタータンパク質は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３と特異的に相互作用する保存されたプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを介して原形質膜に移行することによって、シグナル伝達経路およびシグナル伝達ネットワークを惹起する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００１）７０ｐ．５３５−６０２（非特許文献２３））。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３およびＰＨドメインを介してシグナル伝達するエフェクタータンパク質には、セリン／トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼ、チロシンキナーゼ、ＲａｃまたはＡｒｆＧＥＦ（グアニンヌクレオチド交換因子）およびＡｒｆＧＡＰ（ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質）が含まれる。

Ｂ細胞およびＴ細胞では、ＰＩ３Ｋは、Ｂ細胞におけるＢｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）およびＴ細胞におけるインターロイキン−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）を含む、タンパク質チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの活性化を介した重要な役割を有する。ＰＩ３Ｋが活性化されると、ＢＴＫまたはＩＴＫが、原形質膜に移行し、続いてそれらは、Ｓｒｃキナーゼによってリン酸化される。活性化されたＩＴＫの主要な標的の１つは、ホスホリパーゼＣ−ガンマ（ＰＬＣγ１）であり、これは、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に加水分解し、そして活性化されたＴ細胞においてタンパク質キナーゼＣを活性化することができる、細胞内カルシウムレベルの上昇およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の細胞内の増加を惹起する。

クラスＩＡｐ１１０αおよびｐ１１０βとは異なり、ｐ１１０δは、組織限定的な様式で発現される。それらのリンパ球およびリンパ系組織での高発現レベルは、ＰＩ３Ｋによって媒介されるシグナル伝達の免疫系における役割を示唆する。ｐ１１０δキナーゼデッド（ｋｉｎａｓｅｄｅａｄ）ノックインマウスは、生存可能であり、それらの表現型は、免疫シグナル伝達の欠陥に限定される（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９７ｐ．１０３１−４（非特許文献２４））。これらのトランスジェニックマウスによって、Ｂ細胞およびＴ細胞のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの機能が深く理解された。特に、ｐ１１０δは、ＣＤ２８および／またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）のシグナル伝達の下流のＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３形成にとって必要である。ＴＣＲの下流のＰＩ３Ｋシグナル伝達の鍵となる作用は、抗アポトーシス因子ならびにサイトカイン産生のための様々な転写因子をリン酸化するＡｋｔの活性化である。結果として、不活性なｐ１１０δを有するＴ細胞は、増殖ならびにＴｈ１およびＴｈ２サイトカイン分泌に欠陥がある。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原によるＴＣＲ活性化に対する閾値を低下させ、増殖応答の規模および持続時間を増加させる。これらの作用は、重要なＴ細胞成長因子であるＩＬ２を含むいくつかの遺伝子の転写のＰＩ３Ｋδ依存的増加によって媒介される。

ゆえに、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症）に伴うＴ細胞媒介性炎症反応を調節する際のその役割による治療上の利点を提供すると予測される。さらに、Ｔ細胞を対象とした治療によって、コルチコステロイド節約特性がもたらされることがあるという指摘が存在する（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９２）３３９ｐ．３２４−８（非特許文献２５））ことから、それが呼吸器疾患において、独立して、または吸入もしくは経口副腎皮質ステロイドとの併用で、有用な治療を提供することがあると示唆される。ＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、喘息における長時間作用性ベータ−作動薬（ＬＡＢＡ）などの他の従来の治療と共に使用されるかもしれない。

血管系において、ＰＩ３Ｋδは、内皮細胞によって発現されるものであり、ＴＮＦアルファに応答してこれらの細胞の接着促進性の（ｐｒｏａｄｈｅｓｉｖｅ）状態を調節することによって好中球の輸送に関与する（Ｐｕｒｉら、Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０３（９）ｐ．３４４８−５６（非特許文献２６））。内皮細胞のＴＮＦアルファ誘導性のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの役割は、Ａｋｔリン酸化およびＰＤＫ１活性の薬理学的阻害によって証明されている。さらに、ＰＩ３Ｋδは、ＶＥＧＦ経路を介した血管透過性および気道組織浮腫との関与が示唆されている（Ｌｅｅら、Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１１８（２）ｐ．４０３−９（非特許文献２７））。これらの所見から、白血球の血管外遊出の減少と喘息に関連する血管透過性の減少との組み合わせによる、喘息におけるＰＩ３Ｋδ阻害の追加の利点が示唆される。さらに、ＰＩ３Ｋδ活性は、インビトロとインビボの両方においてマスト細胞の機能に必要である（Ａｌｉら、Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４３１ｐ．１００７−１１（非特許文献２８）；およびＡｌｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００８）１８０（４）ｐ．２５３８−４４（非特許文献２９））ことから、ＰＩ３Ｋの阻害が、アレルギー性の適応症（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎）にとって治療上有益であるはずとさらに示唆される。

Ｂ細胞増殖、抗体分泌、Ｂ細胞抗原およびＩＬ−４受容体シグナル伝達、Ｂ細胞の抗原提示機能におけるＰＩ３Ｋδの役割も十分に確立されており（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、（２００２）上記；Ａｌ−Ａｌｗａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）１７８（４）ｐ．２３２８−３５（非特許文献３０）；およびＢｉｌａｎｃｉｏら、Ｂｌｏｏｄ（２００６）１０７（２）ｐ．６４２−５０（非特許文献３１））、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患における役割が示唆される。ゆえに、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、これらの適応症に対しても有益である可能性がある。

ＰＩ３Ｋδの薬理学的阻害によって、ＩＣＡＭがコーティングされたアガロースマトリックスインテグリン依存性のバイアス系（ＩＣＡＭｃｏａｔｅｄａｇａｒｏｓｅｍａｔｒｉｘｉｎｔｅｇｒｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｉａｓｅｄｓｙｓｔｅｍ）におけるｆＭＬＰ依存的な好中球の走化性が阻害される（Ｓａｄｈｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）１７０（５）ｐ．２６４７−５４（非特許文献３２））。ＰＩ３Ｋδの阻害は、好中球媒介性のファゴサイトーシス、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対する殺菌活性に影響せずに、好中球の活性化、接着および遊走を制御する（Ｓａｄｈｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００３）３０８（４）ｐ．７６４−９（非特許文献３３））。全体として、データは、ＰＩ３Ｋδの阻害によって、自然免疫防御に必要とされる好中球の機能が一括で阻害されるはずがないことを示唆している。好中球におけるＰＩ３Ｋδの役割は、ＣＯＰＤまたは関節リウマチなどの組織リモデリングに関わる炎症性疾患を治療するためのさらなる機会を与える。

さらに、クラスＩａＰＩ３Ｋ酵素は、直接または間接的に、多種多様のヒトの癌における腫瘍形成の一因にもなるという妥当な証拠も存在する（ＶｉｖａｎｃｏａｎｄＳａｗｙｅｒｓ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ（２００２）２（７）ｐ．４８９−５０１（非特許文献３４））。例えば、ＰＩ３Ｋδの阻害は、急性骨髄性白血病などの悪性の血液学的障害を治療するための治療上の役割を有する可能性がある（Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６）２５（５０）ｐ．６６４８−５９（非特許文献３５））。さらに、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、他の様々な腫瘍（例えば、結腸ならびに乳房および肺の腫瘍）に関連している（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０４（５６７０）ｐ．５５４（非特許文献３６））。

ＰＩ３Ｋが、有痛性の炎症状態における中枢性感作の確立に関わることも示されている（Ｐｅｚｅｔら、ＴｈｅＪ．ｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００８）２８（１６）ｐ．４２６１−４２７０（非特許文献３７））。

Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）Ｌｅｓｌｉｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ．６１５−７５（２００１）Ｔｏｋｅｒ，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．ＬｉｆｅＳｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ．２５３（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）Ｓｔｅｉｎら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ６（９）ｐ．３４７−５７（２０００）Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ．２ｐ．３５８−６０（１９９２）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、ＥＭＢＯＪ．１８（５）ｐ．１２９２−３０２（１９９９）Ｐａｒｋｅｒ，ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ，５（６）ｐ．５７７−７９（１９９５）Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２６７（５２０６）ｐ．２００３−０６（１９９５）Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ３６９ｐ．３２７−２９（１９９４）Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４ｐ．５２７−３４（１９９６）Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１（４９９１）ｐ．３１３−１６（１９９１）Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）ｐ．２５０５−８（１９９８）Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１６（３）ｐ．４４１−５１（２００２）Ｌａｗｌｏｒら、Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉ．１１４（Ｐｔ１６）ｐ．２９０３−１０（２００１）Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１６（３）ｐ．４４１−５１（２００２）Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎＣｅｌｌＢｉｏｌ．１４（２）ｐ．２０３−１３（２００２）（特許文献１８）Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７ｐ．４８１−５０７（１９９８）Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１ｐ．４９６０−６４（１９９４）Ｋａｔｓｏら、ＡｎｎｕａｌＲｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．（２００１）１７ｐ．６１５−６７５Ｆｏｓｔｅｒら、Ｊ．ＣｅｌｌＳｃｉｅｎｃｅ（２００３）１１６（１５）ｐ．３０３７−３０４０Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００１）７０ｐ．５３５−６０２Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９７ｐ．１０３１−４Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９２）３３９ｐ．３２４−８Ｐｕｒｉら、Ｂｌｏｏｄ（２００４）１０３（９）ｐ．３４４８−５６Ｌｅｅら、Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００６）１１８（２）ｐ．４０３−９Ａｌｉら、Ｎａｔｕｒｅ（２００４）４３１ｐ．１００７−１１Ａｌｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００８）１８０（４）ｐ．２５３８−４４Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、（２００２）上記；Ａｌ−Ａｌｗａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）１７８（４）ｐ．２３２８−３５Ｂｉｌａｎｃｉｏら、Ｂｌｏｏｄ（２００６）１０７（２）ｐ．６４２−５０Ｓａｄｈｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）１７０（５）ｐ．２６４７−５４Ｓａｄｈｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００３）３０８（４）ｐ．７６４−９ＶｉｖａｎｃｏａｎｄＳａｗｙｅｒｓ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ（２００２）２（７）ｐ．４８９−５０１Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６）２５（５０）ｐ．６６４８−５９Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０４（５６７０）ｐ．５５４Ｐｅｚｅｔら、ＴｈｅＪ．ｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００８）２８（１６）ｐ．４２６１−４２７０

ＰＩ３−キナーゼ活性を阻害する化合物の調製が試みられており、いくつかのそのような化合物が当該分野において開示されている。しかしながら、ＰＩ３−キナーゼによって媒介される病的反応の数に鑑みて、種々の状態の治療に使用することができるＰＩ３−キナーゼの阻害剤がなおも必要とされ続けている。

本発明者らは、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤である新規化合物を発見した。ＰＩ３−キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性に関連する障害の治療、例えば、ＰＩ３−キナーゼ機構によって媒介される障害の治療および予防において有用である可能性がある。そのような障害としては、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む循環器疾患、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、肺損傷、ならびに関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、肝後方神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む疼痛が挙げられる。

１つの実施形態において、本発明の化合物は、他のキナーゼよりもＰＩ３−キナーゼに対して選択性を示し得る。

１つの実施形態において、本発明の化合物は、他のＰＩ３−キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示し得る。

本発明は、特定の新規化合物に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、下記に定義されるとおりである）およびその塩に関する。

その化合物は、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３−キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性に関連する障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療において有用であり得る。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。本発明は、なおもさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物を用いた、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害方法およびそれに関連する障害の治療方法に関する。本発明は、さらにそのうえ、本発明の化合物についての調製プロセスに関する。

１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^３、−ＣＨ_２ＯＲ^４もしくは−ＣＨ_２ＣＮによって置換されてもよいフェニル、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ_２フェニルによって置換されてもよい）、ピリジニル（ここで、前記ピリジニルは、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^９、−ＸＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３から選択される１つの置換基によって置換され、かつハロおよび−ＯＲ^１４から選択される第２の置換基によって置換されてもよい）、９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＳＯ_２Ｒ^１５によって置換される）、またはピロリジニルに縮合されたフェニル（ここで、前記ピロリジニルは、−ＣＯＲ^１６によって置換される）であり、
Ｒ^２は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつＣ_１−６アルキルによって置換されてもよい）であり、
Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｒ^１７によって置換されるＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１４およびＲ^１７は、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々水素であるか、またはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一体となって連結されることにより、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^９は、フェニルによって置換されてもよいＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^１０およびＲ^１５は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって連結されることにより、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^１３は、−ＣＦ_３およびハロによって置換されるフェニルであり、
Ｒ^１６は、Ｃ_１−６アルキルであり、かつ
Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨＦ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−である）
およびその塩（本明細書中以後「本発明の化合物」）に関する。

１つの実施形態において、Ｒ^１は、−ＯＲ^３または−ＣＨ_２ＯＲ^４によって置換されるフェニル、ピリジニル（ここで、そのピリジニルは、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＲ^５および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３から選択される１個の置換基によって置換され、かつハロおよび−ＯＲ^１４から選択される第２の置換基によって置換されてもよい）、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール（ここで、その９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＳＯ_２Ｒ^１５によって置換されている）である。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、ピリジニル（ここで、そのピリジニルは、−ＮＨ_２および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３から選択される１個の置換基によって置換されており、かつ−ＯＲ^１４である第２の置換基によって置換されてもよい）、または９員の二環式ヘテロアリール（ここで、その９員の二環式ヘテロアリールは、３個の窒素原子を含み、かつ−ＳＯ_２Ｒ^１５によって置換されている）である。

１つの実施形態において、Ｒ^２は、５員ヘテロアリールであり、ここで、その５員ヘテロアリールは、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつＣ_１−６アルキルによって置換されてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルによって置換されてもよいチアゾリルである。

１つの実施形態において、Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｒ^１７によって置換されるメチルである；
１つの実施形態において、Ｒ^４は、水素である。

１つの実施形態において、Ｒ^５は、水素である。

１つの実施形態において、Ｒ^６は、水素である。

１つの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８は各々、水素である。さらなる実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一体となって連結されることにより、モルホリニルを形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^９は、フェニルによって置換されるメチルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１０は、フェニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって連結されることにより、モルホリニルを形成する。

１つの実施形態において、Ｒ^１３は、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１４は、メチルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１５は、メチルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１６は、メチルである。

１つの実施形態において、Ｒ^１７は、水素である。

１つの実施形態において、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

本発明は、本明細書の上記に記載された置換基のすべての組み合わせを包含すると理解されるべきである。

本発明の化合物には、実施例１〜２４の化合物およびそれらの塩が含まれる。

１つの実施形態において、本発明の化合物は：
Ｎ−｛６−［５−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボン酸、
２−メチル−Ｎ−（６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［３−（シアノメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
｛［３−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］オキシ｝酢酸、
Ｎ−［６−（５−アミノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（２−アミノ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−クロロ−５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボン酸、
５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
フェニルメチル［２−クロロ−５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジニル］カルバメート、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［５−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、または
それらの塩である。

さらなる実施形態において、本発明の化合物は：
Ｎ−｛６−［５−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
｛［３−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］オキシ｝酢酸、
Ｎ−［６−（５−アミノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［５−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、または
それらの塩である。

用語および定義
「アルキル」とは、指定数のメンバー原子を有する飽和炭化水素鎖のことを指す。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１〜６個のメンバー原子を有するアルキル基のことを指す。アルキル基は、本明細書中で１つ以上の置換基で置換されてもよいと定義される場合、そのように置換されてもよい。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよい。代表的な分枝状のアルキル基は、１、２または３つの枝を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが含まれる。

「鏡像異性的に濃縮された」とは、その鏡像体過剰率が０より大きい生成物のことを指す。例えば、鏡像異性的に濃縮されたとは、その鏡像体過剰率が、５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、および９０％ｅｅより大きい、生成物のことを指す。

「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、一方のエナンチオマーが他方に対して過剰であることをパーセンテージとして表したものである。結果として、ラセミ混合物中では、両方のエナンチオマーが等量で存在するので、鏡像体過剰率は、ゼロである（０％ｅｅ）。しかしながら、一方のエナンチオマーが、その生成物の９５％を構成するように濃縮されている場合、鏡像体過剰率は、９０％ｅｅ（濃縮されたエナンチオマーの量である９５％−他方のエナンチオマーの量である５％）となるだろう。

「鏡像異性的に純粋」とは、その鏡像体過剰率が９９％ｅｅまたはそれ以上である生成物のことを指す。

「半減期（Ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）」（または「半減期（ｈａｌｆ−ｌｉｖｅｓ）」）は、インビトロまたはインビボにおいて、ある物質の量の半分が別の化学的に異なる種に変換されるのに要する時間のことを指す。

「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのことを指す。

「ヘテロアリール」は、別段定義されない限り、その環のメンバー原子として１〜３個のヘテロ原子、例えば、１または２個のヘテロ原子を含む芳香族環のことを指す。２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基は、本明細書中で１つ以上の置換基で置換されてもよいと定義される場合、そのように置換されてもよい。本明細書中のヘテロアリール基は、単環式の環系であるか、または縮合された二環式の環系である。単環式ヘテロアリール環は、５個のメンバー原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、９または１０個のメンバー原子を有する。単環式ヘテロアリールには、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。１つの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、ピラゾリルである。二環式ヘテロアリールには、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジニルおよびナフトリジニルが含まれる。１つの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、ピラゾロピリジニルである。

「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄または酸素原子のことを指す。

「ヘテロシクリル」は、別段定義されない限り、その環のメンバー原子として１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環のことを指す。しかしながら、ヘテロシクリル環は、芳香族ではない。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、飽和である。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、不飽和であるが、芳香族ではない。２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。本明細書中のヘテロシクリル基は、６個のメンバー原子を有する単環式の環系である。ヘテロシクリルには、ピペリジニルおよびモルホリニルが含まれる。

「メンバー原子」は、鎖または環を形成する原子のことを指す。２つ以上のメンバー原子が、鎖および環内に存在する場合、各メンバー原子は、その鎖または環において隣接するメンバー原子に共有結合される。鎖または環上の置換基を構成する原子は、その鎖または環のメンバー原子ではない。

「置換されてもよい」は、そのように本明細書中で定義される場合、ヘテロアリールなどの基が、置換されなくてもよいし、１つ以上の置換基で置換されてもよいことを示す。

ある基に関する「置換される」は、ある基におけるメンバー原子に結合された水素原子が置換されていることを示す。用語「置換される」は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許される原子価と一致し、かつ、その置換によって、安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離などによって自発的に転移を起こさない化合物）がもたらされるという暗黙の規定を含むことを理解するべきである。特定の実施形態において、その置換がその原子の許される原子価と一致する限り、１つの原子が２つ以上の置換基で置換されてもよい。適当な置換基は、置換される基または置換されてもよい基の各々に対して本明細書中で定義される。

「薬学上許容可能」は、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰の毒性、刺激作用または他の問題もしくは合併症なしに、まっとうな医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適している化合物、材料、組成物および剤形のことを指す。

本明細書中で使用されるとき、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用されるシンボルおよび慣習は、現代の科学文献、例えば、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致したものである。別段述べられない限り、一般に、Ｌ配置であるとみなされるアミノ酸残基を指し示すために、標準的な１文字または３文字の省略形が使用される。別段述べられない限り、すべての出発物質が、商業的供給業者から入手され、さらに精製することなく使用された。詳細には、実施例および明細書全体において、以下の省略形を使用することがある：
ａｑ水溶液
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ｇグラム
ｈ時間
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ塩化水素
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡイソプロパノール
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍモル濃度
ＭＤＡＰ質量分析連結（ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄ）自動分取ＨＰＬＣ
ＭｅＯＨメタノール
ＭｅＣＮアセトニトリル
ｍｇミリグラム
ｍｉｎ分
ｍｌミリリットル
ｍｍｏｌミリモル
ｍｐ融点
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒ_ｔ保持時間
ＲＴ室温
ｓ秒
ＳＣＸ強陽イオン交換
Ｓｏｌｖｉａｓ触媒クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル］パラジウム−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１：１）
ＳＰＥ固相抽出
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ブラインに対するすべての言及は、ＮａＣｌの飽和水溶液に対する言及である。

式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和化合物（水和物を含む）、錯体、多形、プロドラッグ、放射標識された誘導体、立体異性体および光学異性体のすべてが、「本発明の化合物」の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、固体または液体の形態で存在し得る。本発明の化合物は、固体の状態では、結晶性の形態もしくは非晶質の形態で、またはそれらの混合物として、存在し得る。結晶性の形態である本発明の化合物の場合、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子内に組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和化合物が形成されることがあることを認識するだろう。溶媒和化合物は、非水溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよびＥｔＯＡｃ）を含み得るか、または結晶格子内に組み込まれた溶媒として水を含み得る。結晶格子内に組み込まれた溶媒が水である溶媒和化合物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、ならびに不定量の水を含む組成物が含まれる。本発明は、そのような溶媒和化合物のすべてを包含する。

当業者は、その様々な溶媒和化合物をはじめとした、結晶性の形態で存在する本発明の特定の化合物が、多形性（すなわち、種々の結晶構造として存在する能力）を示し得ることをさらに認識するだろう。これらの種々の結晶性の形態は、典型的には「多形」として知られている。本発明は、そのような多形のすべてを包含する。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性の固体の状態の充填、幾何学的配置および他の記述的な特性が異なる。それゆえ、多形は、異なる物理的特性（例えば、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性）を有し得る。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトルおよび粉末Ｘ線回折パターンを示し、これらは、同定に用いられることがある。当業者は、例えば、化合物を生成する際または再結晶する際に使用される反応条件または試薬を変更することまたは調整することによって、種々の多形が生成され得ることを認識するだろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更することにより、多形がもたらされ得る。さらに、特定の条件下において、１つの多形が、自発的に別の多形に変換することがある。

本発明は、１つ以上の原子が自然界で最も一般的に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にすれば式（Ｉ）の化合物およびその塩と同一である同位体的に標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆ）が挙げられる。

式（Ｉ）に係る化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含むことがあり、ゆえに、個別のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは他の立体異性体、またはそれらの混合物として存在することがある。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基に存在することもある。式（Ｉ）または本明細書中に図示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が、明記されない場合、その構造は、任意の立体異性体およびそれらの混合物のすべてを包含すると意図される。したがって、１つ以上のキラル中心を含む式（Ｉ）に係る化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として、または鏡像異性的に純粋な個別の立体異性体として使用され得る。

１つ以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に係る化合物の個別の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割され得る。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性の塩、錯体または他の誘導体の形成、（２）例えば、酵素的酸化もしくは酵素的還元による、立体異性体特異的試薬との選択的な反応、または（３）キラル環境（ｃｈｉｒａｌｅｎｖｉｏｒｎｍｅｎｔ）における（例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下における）ガス−液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって行われ得る。当業者は、所望の立体異性体が、上に記載された分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するだろう。あるいは、特定の立体異性体が、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉転換によって一方のエナンチオマーを他方に変換することによって、合成されてもよい。

式（Ｉ）に係る化合物は、幾何学的不斉中心を含むこともある。式（Ｉ）または本明細書中に例示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明記されていない場合、その構造は、ｔｒａｎｓ幾何異性体、ｃｉｓ幾何異性体およびそれらの混合物のすべてを包含すると意図されている。同様に、そのような互変異性体が、平衡して存在するのか、または主に１つの形態で存在するのかに関係なく、すべての互変異性体が、式（Ｉ）に含められる。

本明細書中での式（Ｉ）の化合物およびその塩に対する言及は、遊離酸もしくは遊離塩基として、またはそれらの塩として、例えば、それらの薬学上許容可能な塩として、式（Ｉ）の化合物を網羅することが理解されるべきである。したがって、１つの実施形態において、本発明は、遊離酸または遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩に関する。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩に関する。

当業者は、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩が調製され得ることを認識するだろう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩は、その分子に対してより高い安定性または溶解性を付与することにより、剤形への製剤化を容易にするので、そのような塩が、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩に関する。

本明細書中で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、主題の化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ最小の望まれない毒物学的作用を示す、塩のことを指す。これらの薬学上許容可能な塩は、その化合物の最終的な単離および精製中にそのまま調製され得るか、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態で精製された化合物を、それぞれ適当な塩基もしくは酸と別々に反応させることによって調製され得る。

薬学上許容可能でない対イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和化合物は、例えば、式（Ｉ）の他の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の調製において中間体として使用するためには、本発明の範囲内である。したがって、本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびその塩を包含する。

特定の実施形態において、式（Ｉ）に係る化合物は、酸性の官能基を含むことがある。適当な薬学上許容可能な塩には、そのような酸性の官能基の塩が含まれる。代表的な塩としては、薬学上許容可能な金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩）、薬学上許容可能な金属カチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛）の炭酸塩および重炭酸塩、薬学上許容可能な有機第一級、第二級および第三級アミン（脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミン）を含む）が挙げられる。

特定の実施形態において、式（Ｉ）に係る化合物は、塩基性の官能基を含むことがあり、ゆえに、適当な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。適当な酸には、薬学上許容可能な無機酸および薬学上許容可能な有機酸が含まれる。代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩（ｐ−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）およびナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−スルホン酸塩が挙げられる。

化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって生成され得る。先に定義されたいずれの可変部分も、別段示されない限り、先に定義された意味を有し続ける。例示的な一般的合成方法が下記に示され、本発明の特定の化合物は、実施例の項において調製される。

プロセスａ
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されたとおりである）およびその塩は、式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２は、上で定義されたとおりである）から、適当な温度（例えば、６０〜１８０℃、例えば、約１１０℃）における、適当な塩基（例えば、三リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの水溶液）の存在下の適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中の適当なパラジウム触媒（例えば、Ｓｏｌｖｉａｓ触媒またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）の存在下におけるマイクロ波照射下での５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミンなどの適当なハロゲン化物による処理に続く脱保護を含むプロセスによって調製され得る。

式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ^２は、上で定義されたとおりである）は、式（ＩＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２は、上で定義されたとおりである）から、適当な温度（例えば、６０〜１５０℃、例えば、約８０℃）における、適当な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下の適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中の適当なパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）の存在下におけるマイクロ波照射下での適当なボロネート（例えば、４，４，４’，４’，６，６，６’，６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン）による処理によって調製され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ^２は、上で定義されたとおりである）は、式（ＩＶ）の化合物

から、（ｉ）式Ｒ^２ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ^２は上で定義されたとおりである）の適当な酸による処理、または（ｉｉ）式Ｒ^２ＣＯＣｌ（ここで、Ｒ^２は上で定義されたとおりである）の酸塩化物による処理のいずれかによって調製され得る。（ｉ）に適した条件には、適当な温度（例えば、室温、例えば、約２０℃）において、カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下、かつ適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下の適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で酸（例えば、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（商業的に入手可能））を撹拌することが含まれる。あるいは、（ｉｉ）は、適当な温度（例えば、室温、例えば、約２０℃）における、適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）の存在下の適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での適当なアシル化剤（例えば、酸塩化物）を用いたアシル化によって行われることがある。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物

から、適当な温度（例えば、６０〜１００℃、例えば、約８０℃）における、適当な溶媒（例えば、エタノールおよび水）中での還元剤（例えば、鉄のやすりくずおよび塩化アンモニウム）による処理によって調製され得る。

式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物（これは商業的に入手可能である）

から、適当な温度（例えば、還流温度）における、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の適当な酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）の存在下における３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランによる処理によって調製され得る。

プロセスｂ
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されたとおりである）およびその塩はまた、式（ＩＡ）の化合物（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は上で定義されたとおりであり、Ｐは保護基である）の適切に保護された誘導体の脱保護を含むプロセスによっても調製され得る。適当な保護基およびそれらを除去する手段の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ‘ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’（３^ｒｄＥｄ．，Ｊ．ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。

この例として、式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下における脱保護（例えば、塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液による処理）によって、式（ＩＡ）の化合物（インダゾール環窒素が、例えば、１−フェニルスルホニルで保護されている（Ｐ））から調製され得る。

式（ＩＡ）の化合物（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されたとおりである）は、式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２は、上で定義されたとおりである）から、適当な温度（例えば、８０〜１５０℃、例えば、約１２０℃）における、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での適当なパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下における適当なハロゲン化物（例えば、５−ブロモ−３−ピリジンアミン）による処理によって調製され得る。

式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ^２は、上で定義されたとおりである）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物

から、（ｉ）式Ｒ^２ＣＯＯＨ（Ｒ^２は上で定義されたとおりである）の酸による処理、または（ｉｉ）式Ｒ^２ＣＯＣｌ（Ｒ^２は上で定義されたとおりである）の酸塩化物による処理によって調製され得る。（ｉ）に適した条件には、適当な温度（例えば、室温、例えば、約２０℃）において、カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下、かつ適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を撹拌することが含まれる。あるいは、（ｉｉ）は、適当な温度（例えば、室温、例えば、約２０℃）における、適当な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下の適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でのアシル化剤（例えば、酸塩化物）による処理によって行われることがある。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物

から、適当な温度（例えば、８０〜１５０℃、例えば、約１２０℃）における、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下の適当な溶媒（例えば、トルエン）中の適当なパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下におけるマイクロ波照射下での適当なスタンナン（例えば、ヘキサメチルジスタンナン）による処理によって調製され得る。

プロセスｃ
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^２は、上で定義されたとおりであり、Ｒ^１は、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^９によって置換され、かつ第２の置換基Ｒ^１８（ハロまたは−ＯＲ^４である）によって置換されてもよい、ピリジニルである）およびその塩は、式（Ｘ）の化合物

（式中、Ｒ^２は、上で定義されたとおりであり、Ｒ^１ａは、−ＮＨ_２によって置換され、かつ第２の置換基Ｒ^１８（ハロまたは−ＯＲ^４である）によって置換されてもよい、ピリジニルであり、Ｐは、保護基、例えば、テトラヒドロピランである）から、適当な温度（例えば、室温、例えば、約２０℃）における、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の適当な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下における式ＣｌＣＯ_２Ｒ^９のクロリドカーボネートによる処理を含むプロセスによって調製され得る。

当業者が認識するように、式（Ｘ）の化合物において、保護基Ｐは、インダゾールの１位または２位に存在し得る。クロリドカーボネートとの反応の後、保護基Ｐは、適切な条件下の脱保護によって除去され得る。

式（Ｘ）の化合物（ここで、Ｒ^１ａ、Ｒ^２およびＰは、上で定義されたとおりである）は、式（ＸＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２およびＰは、上で定義されたとおりである）から、適当な温度（例えば、６０〜１５０℃、例えば、約１４０℃）における、適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下の適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン水溶液）中の適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）の存在下におけるマイクロ波照射下での適当なハロゲン化物による処理を含むプロセスによって調製され得る。

式（ＸＩ）の化合物（ここで、Ｒ^２およびＰは、上で定義されたとおりである）は、式（ＸＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２およびＰは、上で定義されたとおりである）から、適当な温度（例えば、６０〜１５０℃、例えば、約８０℃）における、適当な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下の適当な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中の適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）の存在下におけるマイクロ波照射下での適当なボロネート（例えば、４，４，４’，４’，６，６，６’，６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン）による処理によって調製され得る。

したがって、１つの実施形態において、本発明は：
ａ）式（ＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２は、上で定義されたとおりである）を適当なハロゲン化物と反応させた後の脱保護、
ｂ）式（ＩＡ）の化合物

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されたとおりであり、Ｐは、保護基である）の適切に保護された誘導体の脱保護、または
ｃ）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ^２は、上で定義されたとおりであり、Ｒ^１は、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^９および第２の置換基Ｒ^１８（ハロまたは−ＯＲ^４である）によって置換されてもよいピリジニルである）およびその塩のために、式（Ｘ）の化合物

（式中、Ｒ^２は、上で定義されたとおりであり、Ｒ^１ａは、−ＮＨ_２によって置換され、かつ第２の置換基Ｒ^１８（ハロまたは−ＯＲ^４である）によって置換されてもよい、ピリジニルであり、Ｐは、保護基、例えば、テトラヒドロピランである）を、式ＣｌＣＯ_２Ｒ^９のクロリドカーボネートと反応させた後の脱保護
を含む、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

使用方法
本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３−キナーゼ阻害剤である化合物は、基礎病理が不適切なＰＩ３−キナーゼ活性に（少なくとも部分的に）帰する障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療において有用であり得る。「不適切なＰＩ３−キナーゼ活性」は、特定の患者において予想される、正常なＰＩ３−キナーゼ活性から逸脱した任意のＰＩ３−キナーゼ活性のことを指す。不適切なＰＩ３−キナーゼは、例えば、活性の異常な増加、またはＰＩ３−キナーゼ活性のタイミングおよび／もしくは調節の異常の形態をとることがある。そのような不適切な活性は、例えば、不適切な活性化または調節されていない活性化に至る、タンパク質キナーゼの過剰発現または変異に起因することがある。したがって、別の態様において、本発明は、そのような障害を治療する方法に関する。

そのような障害としては、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患、関節リウマチおよび多発性硬化症を含む自己免疫疾患、炎症性腸疾患を含む炎症性障害、血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む循環器疾患、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、肺損傷、ならびに関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、肝後方神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む疼痛が挙げられる。

本発明の治療方法は、それを必要とする患者に、安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む。本発明の個別の実施形態は、安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することによって、上で述べられた障害のうちのいずれか１つを治療する方法を含む。

本明細書中で使用されるとき、障害に関する「治療する」は：（１）障害、または障害の生物学的徴候の１つ以上を寛解させるかまたは予防すること、（２）（ａ）その障害に至るかもしくはその障害に関与する生物学的カスケードにおける１つ以上の点、または（ｂ）その障害の生物学的徴候の１つ以上を干渉すること、（３）その障害に関連する症状または作用の１つ以上を緩和すること、あるいは（４）その障害の進行、またはその障害の生物学的徴候の１つ以上の進行を遅延させることを意味する。

上で指摘されたように、障害の「治療」には、障害の予防が含まれる。当業者は、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するだろう。医学において、「予防」は、障害もしくはその生物学的徴候の見込みもしくは重症度を実質的に減少させるかまたはそのような障害もしくはその生物学的徴候の発生を遅らせるための、薬物の予防的な投与のことを指すと理解される。

本明細書中で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩または他の薬学上活性な薬剤に関する「安全かつ有効量」は、患者の状態を治療するのに十分であるが、まっとうな医学的判断の範囲内で重篤な副作用を回避するのに（妥当な利益／リスク比で）十分少ない、化合物の量のことを意味する。化合物の安全かつ有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される障害、治療される障害の重症度、治療される患者の年齢、サイズ、体重および身体的状態、治療される患者の病歴、治療の持続時間、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに類似の因子によって変動し得るが、それにもかかわらず、その量は、当業者が日常的に決定することができる。

本明細書中で使用されるとき、「患者」は、ヒト（成人および小児を含む）または他の動物のことを指す。１つの実施形態において、「患者」は、ヒトのことを指す。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、全身投与と局所的投与の両方を含む任意の適当な投与経路によって投与されてよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮的投与および直腸投与が含まれる。非経口投与は、経腸または経皮以外の投与経路のことを指し、典型的には、注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内および皮下への注射または注入が含まれる。局所的投与には、皮膚への適用、ならびに眼内、耳、膣内、吸入および鼻腔内投与が含まれる。吸入は、口腔からの吸入か鼻腔からの吸入かを問わず、患者の肺への投与のことを指す。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、経口投与され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、吸入によって投与され得る。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、鼻腔内に投与され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、１回だけ投与されてもよいし、何回かの投与が所与の時間にわたって様々な時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与されてもよい。例えば、投与は、１日あたり１、２、３または４回行われ得る。１つの実施形態において、投与は、１日あたり１回行われる。さらなる実施形態において、投与は、１日あたり２回行われる。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に、行われ得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に適した投与レジメンは、その化合物の薬物動態学的特性（例えば、吸収、分布および半減期）に依存し、その薬物動態学的特性は、当業者が測定することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に適した投与レジメン（そのようなレジメンが投与される持続時間を含む）は、治療される障害、治療される障害の重症度、治療される患者の年齢および身体的状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子に依存する。適当な投与レジメンが、その投与レジメンに対する個別の患者の反応を考慮して、または個別の患者が変更を必要とするにつれて、調整を要する場合があることが、係る当業者によってさらに理解されるだろう。

典型的な１日の投薬量は、選択される特定の投与経路に応じて変動し得る。経口投与に対する典型的な１日の投薬量は、総体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、総体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与に対する１日の投薬量は、患者１人あたり０．５ｍｇ〜２ｇ（例えば、患者１人あたり１０ｍｇ〜１ｇ）であり得る。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書中で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与されるとインビボで最終的に式（Ｉ）の化合物を遊離する、その化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての式（Ｉ）の化合物の投与によって、当業者は以下のうちの１つ以上を行うことができる可能性がある：（ａ）インビボにおけるその化合物の活性の開始を改変すること、（ｂ）インビボにおけるその化合物の作用の持続時間を改変すること、（ｃ）インビボにおけるその化合物の運搬または分布を改変すること、（ｄ）インビボにおいて化合物の溶解性を改変すること、および（ｅ）副作用、またはその化合物が遭遇する他の困難を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的または酵素的に切断可能な化合物の修飾を含む。そのような修飾（ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの調製を含む）は、当業者に周知である。

したがって、本発明は、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む。

１つの実施形態において、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害は、呼吸器疾患（喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む）、自己免疫疾患（関節リウマチおよび多発性硬化症を含む）、炎症性障害（炎症性腸疾患を含む）、循環器疾患（血栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、肺損傷、および疼痛（関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、肝後方神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛および中枢性疼痛を含む）からなる群から選択される。

１つの実施形態において、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害は、呼吸器疾患である。さらなる実施形態において、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害は、喘息である。さらなる実施形態において、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。

１つの実施形態において、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害は、疼痛である。

１つの実施形態において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

組成物
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、必ずしもそうとは限らないが、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化され得る。したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩および１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、バルクの形態で調製され、包装されることがあり、ここで、安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が、抽出され、次いで、散剤またはシロップ剤などとして患者に投与され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製され、包装されることがあり、ここで、物理的に別個の各単位が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製されるとき、典型的には、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇまたは１ｍｇ〜７００ｍｇまたは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含み得る。

本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。

本明細書中で使用されるとき、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に対して形態または濃度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を与えるのに関わる薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルのことを意味する。患者に投与されたときに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の有効性を実質的に減少させ得る相互作用、および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらし得る相互作用が回避されるように、各賦形剤は、混ぜ合わされたときにその医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。さらに、当然のことながら、各賦形剤は、薬学上許容可能、例えば、十分に高い純度でなければならない。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩および薬学上許容可能な賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。例えば、剤形には、（１）経口投与に適合した剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｅｒｓ）、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ剤およびカシェ剤）、（２）非経口投与に適合した剤形（例えば、無菌の溶液、懸濁液および再構成用の散剤）、（３）経皮的投与に適合した剤形（例えば、経皮パッチ）、（４）直腸投与に適合した剤形（例えば、坐剤）、（５）吸入に適合した剤形（例えば、エアロゾル、溶液および乾燥粉末）、ならびに（６）局所的投与に適合した剤形（例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡沫およびゲル）が含まれる。

適当な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化し得る。さらに、適当な薬学上許容可能な賦形剤は、それらがその組成物において果たし得る特定の機能について選択されてもよい。例えば、特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にする能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な剤形の生成を容易にする能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際の、１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の別の一部への式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の運搬または輸送を容易にする能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者の服薬率を高める能力について選択されてもよい。

適当な薬学上許容可能な賦形剤には、以下のタイプの賦形剤が含まれる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料（ｓｗｅｅｔｎｅｒｓ）、着香剤、風味マスキング剤（ｆｌａｖｏｒｍａｓｋｉｎｇａｇｅｎｔｓ）、着色剤、アンチケーキング剤、吸湿剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔｓ）、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性物質および緩衝剤。当業者は、特定の薬学上許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たすことがあること、ならびに製剤中にどれだけの量の賦形剤が存在するかおよび製剤中にどのような他の賦形剤が存在するかに応じて、代替機能を果たすことがあることを認識するだろう。

当業者は、本発明において使用するための適切な量の適当な薬学上許容可能な賦形剤の選択を可能にする当該分野の知識および技能を有する。さらに、薬学上許容可能な賦形剤を説明しており、かつ適当な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかのリソースが存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）、ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ（ＧｏｗｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＬｉｍｉｔｅｄ）およびＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ）が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の手法および方法を用いて調製される。当該分野において通常使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）に記載されている。

したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩および１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、そのプロセスは、それらの成分を混合することを含む。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物は、例えば、外界温度および大気圧での混合によって調製され得る。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、経口投与用に製剤化され得る。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、吸入投与用に製剤化され得る。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、鼻腔内投与用に製剤化され得る。

１つの態様において、本発明は、安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩および希釈剤または充填剤を含む経口用の固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル）に関する。適当な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウムならびにリン酸水素カルシウムが挙げられる。その経口用の固体剤形は、さらに結合剤を含むことがある。適当な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーゴム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。その経口用の固体剤形は、さらに崩壊剤を含むことがある。適当な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムが挙げられる。その経口用の固体剤形は、さらに潤滑剤を含むことがある。適当な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｕｉｍｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。

必要に応じて、経口投与用の投薬単位製剤（ｄｏｓａｇｅｕｎｉｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）は、マイクロカプセル化され得る。その組成物は、例えば、粒状の材料をポリマー、ろうなどでコーティングするかまたはそれらに包埋することによって、放出を延長するかまたは持続させるように調製することもできる。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、標的化可能な薬物担体として溶解性ポリマーと結合されてもよい。それらのポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、薬物の制御放出を達成する際に有用なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロン（ｐｏｌｅｐｓｉｌｏｎ）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋されたまたは両親媒性の、ヒドロゲルのブロック共重合体に結合されてもよい。

別の態様において、本発明は、経口用の液体剤形に関する。経口用の液体（例えば、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤）は、所与の分量が所定量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むように投薬単位形態で調製され得る。シロップ剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を適切に風味がつけられた水溶液に溶解することによって調製され得、エリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁液は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を無毒性ビヒクルに分散することによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味用添加物（例えば、ペパーミントオイル）あるいは天然の甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども加えることができる。

別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した剤形（例えば、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液または溶液組成物）に関する。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、吸入に適合した乾燥粉末組成物に関する。

吸入による肺への送達用の乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉化された粉末としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、微粉化された粉末としての１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含む。乾燥粉末での使用に特にふさわしい薬学上許容可能な賦形剤は、当業者に公知であり、それらとしては、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖、二糖および多糖が挙げられる。微粉化された粉末は、例えば、微粒子化および製粉によって調製され得る。一般に、サイズが減少された（例えば、微粒子化された）化合物は、約１〜約１０ミクロンというＤ_５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定される）によって定義することができる。

乾燥粉末は、複数回分の用量（未計量の用量）の乾燥粉末形態の医薬を貯蔵するのに適したレザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を有するレザバー乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）によって患者に投与され得る。ＲＤＰＩは、典型的には、レザバーから送達部位に各医薬用量を計量して供給するための手段を備える。例えば、その計量供給手段は、計量カップ（ｍｅｔｅｒｉｎｇｃｕｐ）を備えることがあり、そのカップは、第１の位置（そのカップがレザバーからの医薬で満たされ得る位置）から、第２の位置（計量された用量の医薬が吸入のために患者に利用可能となる位置）に移動可能である。

あるいは、乾燥粉末は、複数回用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）において使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジまたはブリスター包装として提供されてもよい。ＭＤＰＩは、医薬が、既定の複数回分の用量（またはその一部）の医薬を含む（または別途有する）複数回用量パック内に含められている、吸入器である。乾燥粉末が、ブリスター包装として提供されるとき、そのブリスター包装は、乾燥粉末の形態の医薬を含めるための複数のブリスターを備える。それらのブリスターは、典型的には、それらから医薬を放出するのを容易にするために規則的な様式で配置される。例えば、ブリスターは、円盤型のブリスター包装上にたいてい円形の形式で配置されていることもあるし、ブリスターは、例えば、ストリップまたはテープを備えた形態で細長いこともある。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含み得る。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を液体噴射剤に懸濁するかまたは溶解することによって、エアロゾルが形成され得る。適当な噴射剤には、ハロカーボン、炭化水素および他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては：トリクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ１１）、ジクロロフルオロメタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが挙げられる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むエアロゾルは、典型的には、定量吸入器（ＭＤＩ）によって患者に投与され得る。そのようなデバイスは、当業者に公知である。

そのエアロゾルは、典型的にＭＤＩで使用される追加の薬学上許容可能な賦形剤（例えば、界面活性物質、潤滑剤、共溶媒、および製剤の物理的安定性を改善するか、バルブの性能を改善するか、溶解性を改善するか、または味を改善する他の賦形剤）を含むことがある。

したがって、本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および噴射剤としてフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを、必要に応じて界面活性物質および／または共溶媒とともに含む医薬エアロゾル製剤が提供される。

本発明の別の態様によれば、噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびそれらの混合物から選択される、医薬エアロゾル製剤が提供される。

本発明の製剤は、適当な緩衝剤を加えることによって緩衝されることがある。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との吸入用粉末混合物を含む、吸入器または注入器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）が、製剤化されることがある。カプセルまたはカートリッジの各々は、通常、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含み得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、ラクトースなどの賦形剤なしで提供されてもよい。

本発明に係る局所用組成物中の式（Ｉ）の活性な化合物またはその薬学上許容可能な塩の比率は、調製される製剤の正確なタイプに依存するが、一般に、０．００１〜１０重量％の範囲内であり得る。一般に、調製物の大部分のタイプについて、使用される比率は、０．００５〜１％、例えば、０．０１〜０．５％の範囲内であり得る。しかしながら、吸入用またはガス注入用の粉末においては、使用される比率は、通常、０．１〜５％の範囲内であり得る。

エアロゾル製剤は、好ましくは、各定量（ｅａｃｈｍｅｔｅｒｅｄｄｏｓｅ）または各「パフ」のエアロゾルに、２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは、２０μｇ〜２０００μｇ、より好ましくは、約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物が含まれるように取り決められる。投与は、１日に１回または１日に数回、例えば、２、３、４または８回であり得、各回、例えば、１、２または３用量投与され得る。エアロゾルを用いた全１日量は、１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは、２００μｇ〜２０００μｇの範囲内であり得る。吸入器または注入器においてカプセルおよびカートリッジによって送達される全１日量および定量は、一般に、エアロゾル製剤を用いて送達される量の２倍であり得る。

懸濁エアロゾル（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｅｒｏｓｏｌ）製剤の場合、粒状の（例えば、微粒子化された）薬物の粒径は、そのエアロゾル製剤が投与された際に実質的にすべての薬物が肺に吸入されるような粒径であるべきであり、ゆえに、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に、１〜１０ミクロン（例えば、１〜５ミクロン、より好ましくは、２〜３ミクロン）の範囲であり得る。

本発明の製剤は、医薬および式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、例えば超音波処理または高剪断ミキサーの助けを借りて、適切な容器内で選択された噴射剤に分散するかまたは溶解することによって調製され得る。そのプロセスは、望ましくは、調節された湿度条件下において行われる。

本発明に係るエアロゾル製剤の化学的および物理的安定性ならびに医薬上の許容性は、当業者に周知の手法によって測定され得る。したがって、例えば、構成要素の化学安定性は、例えば、生成物の長期貯蔵後の、ＨＰＬＣアッセイによって測定され得る。物理的安定性のデータは、他の従来の分析技術（例えば、漏れ検査、バルブ送達アッセイ（操作１回あたりの平均射出重量）、用量再現性アッセイ（操作１回あたりの活性成分量）およびスプレー分布分析）から得てもよい。

本発明に係る懸濁エアロゾル製剤の安定性は、従来の手法、例えば、後方光散乱装置を用いてフロキュレーションサイズ分布を測定すること、またはカスケードインパクションもしくは「ツインインピンジャー」分析プロセスによって粒子サイズ分布を測定することによって測定され得る。本明細書中で使用されるとき、「ツインインピンジャー」アッセイに対する言及は、ＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ１９８８，Ａ２０４〜２０７頁，ＡｐｐｅｎｄｉｘＸＶＩＩＣに定義されているような「装置Ａを用いた、加圧吸入における放出用量の沈着量の測定」のことを意味する。そのような手法によって、エアロゾル製剤の「呼吸性画分（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅｆｒａｃｔｉｏｎ）」の算出が可能である。「呼吸性画分」を算出するために使用される１つの方法は、操作１回あたりに下部のインピンジメントチャンバーに集められる活性成分の量である「細粒子画分」を参考とするものであり、これは、上に記載したツインインピンジャー法を用いて操作１回あたりに送達される活性成分の総量に対するパーセンテージとして表現される。

用語「定量吸入器」またはＭＤＩは、缶、その缶を覆う固定されたキャップ、およびそのキャップに位置している製剤計量バルブを備えるユニットのことを意味する。ＭＤＩシステムは、適当なチャネリングデバイスを備える。適当なチャネリングデバイスは、例えば、バルブアクチュエータおよび円筒形または円錐様の通路を備え、医薬は、それらを通って、充填されたキャニスターから計量バルブを経由して患者の鼻または口に送達され得る（例えば、マウスピースアクチュエータ）。

ＭＤＩキャニスターは、一般に、使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器（例えば、プラスチックボトルもしくはプラスチックでコーティングされたガラスボトル、または好ましくは、金属缶（それらは、必要に応じて、陽極酸化され得、ラッカーコーティングされ得、そして／またはプラスチックコーティングされ得る）、例えば、アルミニウムまたはその合金の缶（例えば、本明細書に参考として援用されるＷＯ９６／３２０９９では、内面の一部または全部が、必要に応じて１つ以上の非フルオロカーボンポリマーとともに１つ以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている））を含み、その容器は、計量バルブを用いて閉鎖されている。そのキャップは、超音波溶接、ねじ取り付け（ｓｃｒｅｗｆｉｔｔｉｎｇ）またはクリンピングによって、その缶に固定されていることがある。本明細書中に教示されるＭＤＩは、当該分野の方法（例えば、上記のＢｙｒｏｎおよびＷＯ９６／３２０９９を参照のこと）によって作製され得る。好ましくは、そのキャニスターは、キャップの組立て部品と嵌合し、ここで、薬物計量バルブは、キャップに位置しており、前記キャップは、しかるべき位置にクリンピングされている。

本発明の１つの実施形態において、その缶の金属性の内面は、フルオロポリマー、より好ましくは、非フルオロポリマーと混和されたフルオロポリマーでコーティングされている。本発明の別の実施形態において、その缶の金属性の内面は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）とのポリマー混和物でコーティングされている。本発明のさらなる実施形態において、その缶の金属性の内面の全体は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）とのポリマー混和物でコーティングされている。

上記計量バルブは、操作１回あたりに定量の製剤を送達し、かつそのバルブを通って噴射剤が漏出するのを防ぐガスケットを組み込むように設計されている。そのガスケットは、任意の適当なエラストマー材料（例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒および白ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム、ならびにネオプレン）を備えることがある。適当なバルブは、エアロゾル業界において周知の製造者、例えば、Ｖａｌｏｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋｐｌｃ，ＵＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）および３Ｍ−ＮｅｏｔｅｃｈｎｉｃＬｔｄ，ＵＫ（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ^ＴＭ）から商業的に入手可能である。

様々な実施形態において、ＭＤＩは、他の構造物（例えば、限定されないが、ＭＤＩを格納して収容する外装（ｏｖｅｒｗｒａｐｐａｃｋａｇｅｓ）（米国特許第６，１１９，８５３号明細書、同第６，１７９，１１８号明細書、同第６，３１５，１１２号明細書、同第６，３５２，１５２号明細書、同第６，３９０，２９１号明細書、および同第６，６７９，３７４号明細書に記載されているものを含む）ならびにドーズカウンターユニット（ｄｏｓｅｃｏｕｎｔｅｒｕｎｉｔｓ）（例えば、限定されないが、米国特許第６，３６０，７３９号明細書および同第６，４３１，１６８号明細書に記載されているもの））とともに使用され得る。

医薬エアロゾル製造に関する当業者に周知の従来のバルク製造の方法および仕組みが、充填されたキャニスターの商業生産のための大規模バッチ調製のために使用され得る。したがって、例えば、懸濁エアロゾル製剤を調製するための１つのバルク製造方法において、計量バルブが、アルミニウム缶にクリンピングされることにより、空のキャニスターが形成される。粒状の医薬を投入容器に加え、液化された噴射剤が、随意の賦形剤とともに、その投入容器を通って、製造容器に圧縮充填される。その薬物懸濁液が混合された後、充填機に再循環され、次いで、薬物懸濁液のアリコートが、計量バルブを通ってキャニスターに充填される。溶液エアロゾル製剤を調製するためのバルク製造方法の１つの例では、計量バルブが、アルミニウム缶にクリンピングされることにより、空のキャニスターが形成される。液化された噴射剤が、随意の賦形剤および溶解された薬物とともに、投入容器を通って、製造容器に圧縮充填される。

代替プロセスでは、液化された製剤のアリコートを、製剤が確実に気化しないほど十分に冷えた条件下で開放キャニスターに加え、次いで、計量バルブをそのキャニスター上にクリンピングする。

典型的には、薬学上使用するために調製されるバッチにおいて、充填された各キャニスターが、重量検査され、バッチ番号で符号化され、貯蔵のためにトレーに詰め込まれた後、リリース試験される。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む懸濁液および溶液もまた、噴霧器によって患者に投与されることがある。噴霧化のために使用される溶媒または懸濁剤は、任意の薬学上許容可能な液体（例えば、水、食塩水溶液、アルコールもしくはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどまたはそれらの混合物）であり得る。食塩水溶液には、投与後にほとんどまたはまったく薬理学的活性を示さない塩を利用する。アルカリ金属塩またはアンモニウムハロゲン塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの有機塩と、カリウム塩、ナトリウム塩およびアンモニウム塩などの有機塩の両方、または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸など）を、この目的のために使用してよい。

他の薬学上許容可能な賦形剤が、上記懸濁液または溶液に加えられてもよい。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸、有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸および酒石酸など、錯化剤（例えば、ＥＤＴＡまたはクエン酸およびその塩）、または酸化防止剤（例えば、ビタミンＥまたはアスコルビン酸などの酸化防止剤）を加えることによって安定化されることがある。これらは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を安定化させるために、単独で使用されてもよいし、同時に使用されてもよい。保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびその塩）が加えられてもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を改善するために、界面活性物質が加えられてもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。

さらなる態様において、本発明は、鼻腔内投与に適合した剤形に関する。

鼻への投与用の製剤には、加圧エアロゾル製剤、および加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤が含まれ得る。加圧されていない、鼻腔への局所的投与に適合した製剤が、特に興味深い。適当な製剤は、この目的のための希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻への投与用の水性製剤は、従来の賦形剤（例えば、緩衝剤、張度改変剤など）とともに提供され得る。水性製剤は、噴霧によって鼻に投与されてもよい。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、流体用ディスペンサーから送達するための流体製剤として製剤化され得、その流体用ディスペンサーは、例えば、そのディスペンサーのポンプ機構に使用者が力を適用したときに定量の流体製剤を供給する供給ノズルまたは供給オリフィスを有する流体用ディスペンサーである。そのような流体用ディスペンサーには、一般に、複数回分の定量の流体製剤のレザバーが提供され、その定量は、連続的にポンプを操作すると供給可能である。その供給ノズルまたは供給オリフィスは、流体製剤を鼻腔内に噴霧供給するために使用者の鼻孔内に挿入するように配置されている場合がある。上述のタイプの流体用ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４（この内容全体が本明細書に参考として援用される）に記載され、図示されている。そのディスペンサーは、流体製剤を収容するための容器に取り付けられた圧搾ポンプを有する流体発射デバイスを収納するハウジングを有する。そのハウジングは、指で操作可能な少なくとも１つのサイドレバーを有し、そのレバーは、ハウジングに対して内向きに動かすことができ、それにより、その容器がハウジング内で上向きに移動してポンプが圧縮され、定量の製剤がポンプステム（ｐｕｍｐｓｔｅｍ）からハウジングの鼻ノズルを通って送り出される。１つの実施形態において、流体用ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４の図３０〜４０に図示されている一般的なタイプである。

鼻腔内投与に適合した医薬組成物（その担体は固体である）は、鼻に近づけて保持された散剤の容器から鼻腔を通って急速吸入によって投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含む。点鼻薬または点鼻液としての投与に適した組成物（その担体は液体である）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の水性または油性の溶液を含む。

経皮的投与に適合した医薬組成物は、長時間にわたって患者の表皮と密接に接触したままであることを意図された不連続のパッチとして提供され得る。例えば、活性成分は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に広く記載されているようなイオン導入によって、そのパッチから送達され得る。

局所的投与に適合した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化され得る。

軟膏、クリームおよびゲルは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加して、例えば、水性または油性の基剤を用いて製剤化され得る。したがって、そのような基剤は、例えば、水および／もしくは油（例えば、流動パラフィンまたは植物油（例えば、落花生油またはひまし油））またはポリエチレングリコールなどの溶媒を含み得る。基剤の性質に従って使用され得る増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜ろう、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、ならびに／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／もしくは非イオン性乳化剤が挙げられる。

ローションは、水性または油性の基剤を用いて製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含み得る。

外用のための散剤は、任意の適当な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトースまたはデンプンの助けを借りて形成され得る。滴剤は、１つ以上の分散剤、可溶化剤、懸濁剤または保存剤も含む、水性または非水性の基剤を用いて製剤化され得る。

局所用調製物は、１日あたり１回以上の患部への適用によって投与され得る、皮膚領域を覆う密封包帯が、都合よく使用され得る。持続的な送達または長期の送達は、接着性のレザバーシステムによって達成されることがある。

眼または他の外面の組織、例えば、口および皮膚を治療する場合、本組成物は、局所用の軟膏またはクリームとして適用されてもよい。軟膏として製剤化されるとき、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリームとして製剤化され得る。

非経口投与に適合した医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。その組成物は、単位用量または複数回用量が入った容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）として提供され得、使用の直前に無菌の液体担体（例えば、注射用水）の添加だけが必要なフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保管され得る。即時調合の注射溶液および注射懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。

本発明に係る化合物および医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤（特に、Ｍ_１／Ｍ_２／Ｍ_３受容体拮抗薬）、β_２−アドレナリン受容体作動薬、抗感染症剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン剤から選択される１つ以上の他の治療薬と併用して使用され得るか、またはそれらを含み得る。したがって、本発明は、さらなる態様において、例えば、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、抗コリン剤、β_２−アドレナリン受容体作動薬、抗感染症剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン剤から選択される、１つ以上の他の治療上活性な薬剤とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。本発明の１つの実施形態は、β_２−アドレナリン受容体作動薬および／または抗コリン薬および／またはＰＤＥ−４阻害剤および／または抗ヒスタミン剤とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを包含する。

本発明の特定の化合物は、他のＰＩ３−キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示し得る。したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＩ３Ｋδに対して選択的な式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、別のＰＩ３−キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋγ）に対して選択的な化合物またはその薬学上許容可能な塩とともに含む組み合わせを提供する。

本発明の１つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。

必要に応じて、他の治療成分が、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性（例えば、溶解性）を最適化するために、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩として）、またはプロドラッグとして、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）、または溶媒和化合物（例えば、水和物）として、使用され得ることは、当業者には明らかであろう。必要に応じて、その治療成分が光学的に純粋な形態で使用され得ることも明らかであろう。

１つの実施形態において、本発明は、β_２−アドレナリン受容体作動薬とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを包含する。

β_２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、サルメテロール（ラセミ体であっても、Ｒ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい）、サルブタモール（ラセミ体であっても、Ｒ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい）、フォルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）（ラセミ体であっても、Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマー（ｄｕａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）であってもよい）、サルメファモール（ｓａｌｍｅｆａｍｏｌ）、フェノテロール、カルモテロール（ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌ）、エタンテロール（ｅｔａｎｔｅｒｏｌ）、ナミンテロール（ｎａｍｉｎｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール（ｆｌｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レプロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）、バンブテロール（ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）、インダカテロール（ｉｎｄａｃａｔｅｒｏｌ）、テルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１つの実施形態において、長時間作用型β_２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、約１２時間またはそれ以上にわたって有効な気管支拡張作用を提供する化合物が、好ましい。

他のβ_２−アドレナリン受容体作動薬としては、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ２００４／０２２５４７、ＷＯ２００４／０３７８０７、ＷＯ２００４／０３７７７３、ＷＯ２００４／０３７７６８、ＷＯ２００４／０３９７６２、ＷＯ２００４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３およびＷＯ０３／０４２１６０に記載されているものが挙げられる。

β_２−アドレナリン受容体作動薬の例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン、および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
が挙げられる。

β_２−アドレナリン受容体作動薬は、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換される桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸および４−フェニル安息香酸から選択される薬学上許容可能な酸と形成される塩の形態で存在し得る。

適当な抗炎症剤には、コルチコステロイドが含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と併用して使用され得る適当なコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイド、ならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−二プロピオン酸エステル）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フルニソリド、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）エステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。１つの実施形態において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。

コルチコステロイドの例としては、ＷＯ２００２／０８８１６７、ＷＯ２００２／１００８７９、ＷＯ２００２／１２２６５、ＷＯ２００２／１２２６６、ＷＯ２００５／００５４５１、ＷＯ２００５／００５４５２、ＷＯ２００６／０７２５９９およびＷＯ２００６／０７２６００に記載されているものが挙げられ得る。

トランス活性化よりもトランス抑制に対して選択性を有し得、かつ併用療法において有用であり得る、グルココルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物としては、以下の特許に包含されている化合物が挙げられる：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１およびＷＯ０３／０８２７７。さらなる非ステロイド性化合物は：ＷＯ２００６／０００４０１、ＷＯ２００６／０００３９８およびＷＯ２００６／０１５８７０に包含されている。

抗炎症剤の例としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。

ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼの阻害剤、ベータ−２インテグリン拮抗薬、ならびにアデノシン受容体作動薬もしくは拮抗薬（例えば、アデノシン２ａ作動薬）、サイトカイン拮抗薬（例えば、ＣＣＲ３拮抗薬などのケモカイン拮抗薬）もしくはサイトカイン合成の阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）は、好ましくは、経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４およびＷＯ９９／６２８７５に開示されているものが挙げられる。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、ＷＯ０２／２６７２２に開示されているものが挙げられる。

１つの実施形態において、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤との組み合わせ（特に、吸入に適合した製剤の場合）における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると知られているかまたはＰＤＥ４阻害剤として作用すると発見されていて、かつ、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥファミリーの他のメンバー（例えば、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５）を阻害する化合物ではない単なるＰＤＥ４阻害剤である、任意の化合物であり得る。

化合物には、ｃｉｓ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、１９９６年９月３日発行の米国特許第５，５５２，４３８号明細書に記載されている、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）としても知られる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態、この特許およびそれが開示する化合物は、その全体が参考として援用される。

他の化合物としては、Ｅｌｂｉｏｎ製のＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら、１５ｔｈＥＦＭＣＩｎｔＳｙｍｐＭｅｄＣｈｅｍ（Ｓｅｐｔ６−１０，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８，ＡｂｓｔＰ．９８；ＣＡＳ照合番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と命名された９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ製のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定され、Ｐｆｉｚｅｒに帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＫｙｏｗａＨａｋｋｏによってＷＯ９９／１６７６６に開示されたベンゾジオキソール誘導体；ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ製のＫ−３４；Ｎａｐｐ製のＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら、ＥｕｒＲｅｓｐＪ［ＡｎｎｕＣｏｎｇＥｕｒＲｅｓｐＳｏｃ（Ｓｅｐｔ１９−２３，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８，１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：ＡｂｓｔＰ２３９３）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＣＡＳ照合番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ製のフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ９９／４７５０５（この開示は、本明細書に参考として援用される））；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現Ａｌｔａｎａ）によって調製され、公開された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤である、Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ、すなわち（−）−ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａが開発中のアロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）；Ｖｅｒｎａｌｉｓ製のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（ＴａｎａｂｅＳｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら、ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，１９９８，２８４（１）：１６２）およびＴ２５８５が挙げられる。

さらなる化合物は、公開された国際特許出願ＷＯ０４／０２４７２８（ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｔｄ）、ＷＯ０４／０５６８２３（ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｔｄ）およびＷＯ０４／１０３９９８（ＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｔｄ）（例えば、その中に開示されている実施例３９９または５４４）に開示されている。さらなる化合物は、ＷＯ２００５／０５８８９２、ＷＯ２００５／０９０３４８、ＷＯ２００５／０９０３５３およびＷＯ２００５／０９０３５４（これらのすべてがＧｌａｘｏＧｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄの名義である）にも開示されている。

抗コリン剤の例は、ムスカリン受容体において拮抗薬として作用する化合物、特に、Ｍ_１もしくはＭ_３受容体の拮抗薬、Ｍ_１／Ｍ_３もしくはＭ_２／Ｍ_３受容体の二重拮抗薬、またはＭ_１／Ｍ_２／Ｍ_３受容体の総拮抗薬（ｐａｎ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）である化合物である。吸入によって投与するための例示的な化合物としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔという名称で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａという名称で販売されている）が挙げられる。レバトロパート（ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ）（例えば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）、およびＷＯ０１／０４１１８に開示されているＬＡＳ−３４２７３も興味深い。経口投与用の例示的な化合物としては、ピレンゼピン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、またはＥｎａｂｌｅｘという名称で販売されている臭化水素酸塩についてはＣＡＳ１３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、Ｄｉｔｒｏｐａｎという名称で販売されている）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、またはＤｅｔｒｏｌという名称で販売されているタルトレートについてはＣＡＳ１２４９３７−５２−６）、オチロニウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎという名称で販売されている）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）およびソリフェナシン（ＣＡＳ２４２４７８−３７−１、またはＹＭ−９０５としても知られ、Ｖｅｓｉｃａｒｅという名称で販売されているスクシネートについてはＣＡＳ２４２４７８−３８−２）が挙げられる。

追加の化合物は、本明細書に参考として援用されるＷＯ２００５／０３７２８０、ＷＯ２００５／０４６５８６およびＷＯ２００５／１０４７４５に開示されている。本組み合わせとしては：
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物、および
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物
が挙げられるが、これらに限定されない。

他の抗コリン剤としては、例えば：
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート、
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、および／または
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物
をはじめとした、米国特許出願６０／４８７９８１に開示されている化合物が挙げられる。

さらなる抗コリン剤としては、例えば：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル、
（ｅｎｄｏ）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド、
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール、
Ｎ−ベンジル−３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
１−ベンジル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
１−エチル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド、
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド、
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド、
［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド、および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物
をはじめとした、米国特許出願６０／５１１００９に開示されている化合物が挙げられる。

さらなる化合物としては：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物、および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物
が挙げられる。

１つの実施形態において、本発明は、Ｈ１拮抗薬とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。Ｈ１拮抗薬の例としては、アンレキサノクス（ａｍｅｌｅｘａｎｏｘ）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられるがこれらに限定されない。さらなる実施形態において、本発明は、Ｈ３拮抗薬（および／または逆作動薬）とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。Ｈ３拮抗薬の例としては、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６およびＷＯ２００６／０４５４１６に開示されている化合物が挙げられる。本発明の化合物と併用して使用され得る他のヒスタミン受容体拮抗薬としては、Ｈ４受容体の拮抗薬（および／または逆作動薬）、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５７−３９６０（２００３）に開示されている化合物が挙げられる。

したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、β_２−アドレナリン受容体作動薬とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドとともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、非ステロイド性ＧＲ作動薬とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン薬とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン剤とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤およびβ_２−アドレナリン受容体作動薬とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、抗コリン薬およびＰＤＥ−４阻害剤とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

好ましい態様において、本発明は、コルチコステロイドとともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

さらに好ましい態様において、本発明は、β_２−アドレナリン受容体作動薬とともに式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせを提供する。

上で言及された組み合わせは、医薬組成物の形態として使用するために都合よく提供され得、ゆえに、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに上で規定されたような組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様に相当する。

そのような組み合わせの個別の化合物は、別個の医薬製剤または組み合わされた医薬製剤として、連続的にまたは同時に投与され得る。１つの実施形態において、それらの個別の化合物は、組み合わされた医薬製剤として同時に投与され得る。公知の治療薬の適切な用量は、当業者によって直ちに認識されるだろう。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と別の治療上活性な薬剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とβ_２−アドレナリン受容体作動薬との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と非ステロイド性ＧＲ作動薬との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と抗コリン薬との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と抗ヒスタミン剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とＰＤＥ４阻害剤およびβ_２−アドレナリン受容体作動薬との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と抗コリン薬およびＰＤＥ４阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とコルチコステロイドとの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

さらに好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とβ_２−アドレナリン受容体作動薬との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

本発明は、以下の非限定的な例によってここに例示される。

以下の実施例は、本発明を例示するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを目的としておらず、本発明の化合物、組成物を調製する指針、ならびに本発明の化合物、組成物および方法を使用する指針を当業者に提供することを目的としている。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変を行うことができることを認識するだろう。

一般的な方法
ＬＣＭＳ法
方法Ａ
このＨＰＬＣ解析は、摂氏３０度にて、ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ内径，３．５μｍの充填直径）において行われた。

溶媒Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸の水溶液。

溶媒Ｂ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸のアセトニトリル溶液。

以下のグラジエントを使用した：

ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、ポジティブモードとネガティブモードとの交互スキャンのエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計において記録した。

方法Ｂ
このＨＰＬＣ解析は、摂氏４０度にて、ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径，１．７μｍ充填直径）において行った。

溶媒Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸の水溶液。

溶媒Ｂ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸のアセトニトリル溶液。

以下のグラジエントを使用した：

方法Ｃ
陽イオンエレクトロスプレーモードにおいて作動するＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計，質量範囲１００〜１０００ａｍｕ。

ＵＶ波長：２１５〜３３０ｎｍ
カラム：３．３ｃｍ×４．６ｍｍ内径，３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍｌ／分
注入量：５μｌ
溶媒Ａ：９５％ＭｅＣＮ＋０．０５％の、１％ｖ／ｖギ酸水溶液
溶媒Ｂ：１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム（水溶液）中の０．１％ｖ／ｖギ酸溶液
グラジエント：溶媒Ａと溶媒Ｂとの混合物を、以下のグラジエントプロファイルに従って使用する（その混合物中の％溶媒Ａとして表現される）：０％Ａ；０．７分間，０〜１００％Ａ；３．５分間，１００％Ａ；０．４分間，１００〜０％Ａ；０．２分間。

方法Ｄ
カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ_１８１．７μｍ，２．１ｍｍ×５０ｍｍ。４０℃のカラムオーブン
溶媒Ａ：１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウムを含む０．１％ギ酸水溶液
溶媒Ｂ：０．０５％ギ酸を含む、ＭｅＣＮ：水（９５：５，ｖ／ｖ）
注入量：０．５μｌ
注入法：パーシャルループオーバーフィル（Ｐａｒｔｉａｌｌｏｏｐｏｖｅｒｆｉｌｌ）
ＵＶ検出：２２０〜３３０ｎｍ
ＵＶサンプリング速度：４０点／ｓ
ＭＳスキャン範囲：１００〜１０００ａｍｕ
ＭＳスキャン速度：０．２ｓ／スキャン（０．１ｓのスキャン間遅延を伴う）
ＭＳスキャン機能：ポジティブネガティブ切り換えを備えるエレクトロスプレー
サイクル時間：１５０ｓ
流速：１ｍｌ／分
グラジエント：

方法Ｅ
カラム；ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８，３．５μＭ，２．１ｍｍ内径×３０ｍｍ。

移動相
Ａ：０．１％ギ酸（水溶液）
Ｂ：０．１％ギ酸（ＭｅＣＮ溶液）
流速；１ｍｌ／分
グラジエント；

ＭＤＡＰ法
質量分析連結自動分取ＨＰＬＣおよびＭＳの条件
方法Ａ
固定相
この精製に使用した固定相は、５μｍの粒径を有するＳｕｎｆｉｒｅＣ１８だった。

小規模分取カラム
カラム寸法：１００ｍｍ×１９ｍｍ内径
大規模分取カラム
カラム寸法：１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径
溶離剤
以下の溶離剤を使用した：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸の水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸のアセトニトリル溶液
３０ｍｇまでの粗サンプル用の小規模分取の方法
１０種類の集中的（ｆｏｕｃｕｓｅｄ）小規模（ｓｍａｌｌｓｃａｌｅ）分取方法が利用可能である。方法の選択は、２つの因子に依存する。

１．一般的な分析用ＬＣＭＳ法における目的の構成要素の保持時間（ＲＴ）
２．目的の構成要素の近くで溶出する不純物の存在
分析用のＲＴから、５種類の小規模集中的分取方法のうちの１つが選択される。小規模分取方法は、特定の有機範囲に対する７分間のグラジエントに続く８分間のフラッシュを含む最も極性の方法を除いて、特定の有機範囲に対する１０分間のグラジエントに続く５分間のフラッシュを含む。総ラン時間は、１５分である。

目的の構成要素の近くで溶出する不純物が存在する場合、５種類の延長小規模集中的分取方法が利用可能である。延長小規模分取方法は、特定の有機範囲に対する１４分間のグラジエントに続く１１分間のフラッシュを含む最も極性の方法を除いて、特定の有機範囲に対する２０分間のグラジエントに続く５分間のフラッシュを含む。総ラン時間は、２５分である。

すべての小規模方法に対する流速は、２０ｍｌ／分であり、精製は、外界温度において行われる。

小規模分取に対する注入量は、５００μｌである。

上記の１０種類の小規模分取方法およびグラジエントの有機範囲を以下に示す。これらのグラジエントは、通常ランまたは延長ランに対して同じである。

５〜３０％Ｂ
１５〜５５％Ｂ
３０〜８５％Ｂ
５０〜９９％Ｂ
８０〜９９％Ｂ
フラッシュ工程では、溶離剤Ｂを、０．５分間で９９％に上げ、次いで、そこでさらに４．５分間保持する。

９０ｍｇまでの粗サンプル用の大規模分取の方法
１０種類の集中的大規模（ｌａｒｇｅｓｃａｌｅ）分取方法が利用可能である。方法の選択は、小規模分取の場合と同じ２つの因子に依存する。ラン時間（グラジエントおよびフラッシュ）は、小規模分取方法の場合と同じである。

すべての大規模方法に対する流速は、４０ｍｌ／分であり、精製は、外界温度において行われる。

大規模分取の場合の注入量は、９８０μｌである。

上記の５種類の大規模方法の名称およびグラジエントの有機範囲を以下に示す。これらのグラジエントは、通常ランまたは延長ランに対して同じである。

ＵＶ検出
すべての方法に対するＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍのすべての波長からの平均シグナルだった。

ＭＳ条件
ＭＳ：ＷａｔｅｒｓＺＱ
イオン化モード：ポジティブとネガティブの交互スキャンのエレクトロスプレー
スキャン範囲：１００〜１０００ａｍｕ
スキャン時間：０．５０秒
スキャン間遅延：０．２０秒
方法Ｂ
カラムの詳細：ＸＢＲＩＤＧＥＣ_１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ内径、５μｍ充填直径）
溶媒：
Ａ：アンモニア（水溶液）でｐＨ１０に調整された１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム（水溶液）
Ｂ：ＭｅＣＮ
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、ポジティブモードとネガティブモードとの交互スキャンのエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計において記録した。

方法Ｃ
Ｓｕｎｆｉｒｅ，低ｐＨ
カラムの詳細：ＳＵＮＦＩＲＥＣ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ内径、５μｍ）
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖ水溶液
Ｂ＝ギ酸の０．１％ｖ／ｖアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）溶液
方法Ａ

回収は、ｕｖ、ｍｓまたはそれら２つの組み合わせによって始動された。

ＵＶ検出は、選択された波長、通常、２３０ｎｍ、２１０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて行った。

質量スペクトルは、ポジティブモードとネガティブモードとの交互スキャンのエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計において記録した。

方法Ｂ

方法Ｃ

方法Ｄ

方法Ｅ

質量分析連結自動分取ＨＰＬＣのカラム、条件および溶離剤
方法Ｄ
カラムの詳細：ＳＵＮＦＩＲＥＣ１８カラム（１００ｍｍ×１９ｍｍ内径、５μｍ）
以下の溶媒を使用した：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸の水溶液。

Ｂ＝０．１％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液。

下記の方法は、精製される化合物の分析用の保持時間に基づいて選択される。

方法１

方法２

方法３

方法４

方法５

中間体および実施例
化合物または試薬の名称の後に商業的供給業者の名称が与えられるとき（例えば、「化合物Ｘ（Ａｌｄｒｉｃｈ）」または「化合物Ｘ／Ａｌｄｒｉｃｈ」）、これは、化合物Ｘが、指名された商業的供給業者などの商業的供給業者から入手可能であることを意味する。化合物または試薬について本明細書中で言及されていない場合、それらは、標準的な供給業者（例えば、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＴＣＩなど）から購入することができる。

同様に、化合物の名称の後に文献または特許参考文献が与えられるとき（例えば、化合物Ｙ（ＥＰ０１２３４５６））、これは、その化合物の調製法が、指名された参考文献に記載されていることを意味する。

実施例の名称は、構造に名称をマッチさせる化合物命名プログラム（例えば、ＡＣＤ／ＮａｍｅＢａｔｃｈｖ９．０）を用いて得た。

中間体１
Ｎ−［６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

ＤＣＭ（１２０ｍｌ）に溶解された６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン（２．７７ｇ）をピリジン（１．１３５ｍｌ）で処理した。数分後、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（２．２６７ｇ）を加え、その反応物をＲＴで１時間撹拌した。その反応物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）とに抽出した。有機層を乾燥させた。残渣をＤＣＭに溶解し、フロリジル上に吸着させた後、ＩＳＣＯｃｏｍｐａｎｉｏｎ上に固体充填することによって、シリカカラム（４０ｇ）およびシクロヘキサン中の４０％〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いる精製を行った。適切な画分を合わせ、蒸発乾固することにより、表題化合物２．６６ｇを得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１７分，ＭＨ^＋＝４２３．

中間体２
２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２本の別個のマイクロ波用バイアルに、Ｎ−［６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１．１３ｇ）、酢酸カリウム（７９９ｍｇ）、４，４，４’，４’，６，６，６’，６’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（２．０ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３４８ｍｇ）を量り入れた。これに、１，４−ジオキサン（１７ｍｌ）を加え、その反応物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。再度、バイアル２本を、マイクロ波を用いて８０℃にて３０分間加熱した。そして、合わせた反応混合物をメタノールとともに、メタノールでプレコンディショニングされたシリカカートリッジ（１０ｇ）に通して洗浄した。その溶液を乾燥させた。固体をＤＣＭと水とに分離し、ＤＣＭ層を乾燥させた。その材料をＤＣＭおよびメタノール（数滴）に溶解し、フロリジル上に吸着させ、次いで、シクロヘキサン中の４０％〜１００％酢酸エチルを用いてＩＳＣＯｃｏｍｐａｎｉｏｎ，シリカカラム（８０ｇ）において精製した。回収された画分を生成物について解析し、適切な画分を合わせることにより、表題化合物１．２５ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．３５分，ＭＨ^＋＝４８３．

中間体３
６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール

ジヒドロピラン（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ）に、ＴＦＡ（０．０６８ｍｌ）を加え、その反応物を１．５時間加熱還流した。冷却後、ＤＣＭ（１８０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＤＣＭを水相から分離し、それをＤＣＭ（７０ｍｌ）で再度洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、蒸発乾固した。残留固体を、エーテルを用いて粉末にし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、次いで、濾過した。その固体材料をＤＣＭに溶解し、均一濃度グラジエントのＤＣＭを用いて、ＩＳＣＯＣｏｍｐａｎｉｏｎのシリカにおけるクロマトグラフィーによって精製した。精製された画分を合わせ、蒸発乾固することにより、表題化合物７．７８ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；Ｒ_ｔ＝３．５１分，ＭＨ⁻＝３２６／３２８．

中間体４
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６ｇ）、鉄のやすりくず（３．２９ｇ）および塩化アンモニウム（０．４９２ｇ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに量り入れ、エタノール（６０ｍｌ）、次いで、水（１８ｍｌ）を加えた。その反応物を８０℃に２．５時間加熱した。その反応混合物を冷却した。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。目に見える層の分離がなかったので、その反応物を濃縮することにより、酢酸エチルおよびエタノールを除去した。次いで、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した後、疎水性フリットに通した。有機層を蒸発乾固した。残渣を、シリカにおけるカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム，ＩＳＣＯＣｏｍｐａｎｉｏｎ）によって、ＤＣＭ中の１〜２％メタノールのグラジエントで２５分間にわたって溶出して精製した。所望の材料を含む画分を合わせ、蒸発乾固することにより、表題化合物３．９５ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）；Ｒ_ｔ＝２．８７分，ＭＨ⁻＝２９８．

中間体５
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド

２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ）に、塩化チオニル（５ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間加熱した。塩化チオニル（５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。さらに、塩化チオニル（５ｍｌ）を加え、混合物を２時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸することにより、表題化合物１．１２ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＳＭＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）

中間体６
１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

トルエン（１５ｍｌ）中の、６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．３ｇ）と、ヘキサメチル二スズ（２．４ｇ）と、トリエチルアミン（１ｍｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２ｇ）との混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で１時間加熱した。その反応物を、溶離剤として軽質石油４０〜６０℃を用いてシリカカートリッジに適用した。これを、エーテル／軽質石油４０〜６０℃に変更した。適切な画分を蒸発させることにより、表題化合物１．２ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒ_ｔ＝３．３分，ＭＨ^＋＝４３８．

中間体７
６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴内で冷却した。鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．９４ｇ）を少しずつ加え、その反応物を氷浴に３０分間放置した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の塩化ベンゼンスルホニル（３ｍｌ）を１５分間にわたってゆっくり加え、その反応物を一晩放置してＲＴまで温めた。水（１００ｍｌ）を加え、その反応物を２０分間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍｌ）を加え、水相を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機相を７．５％塩化リチウム（ａｑ）（５０ｍｌ×２）、次いで、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、分離し、疎水性フリットに通した。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をシリカカートリッジに通し、ＤＣＭ（約３００ｍｌ）に続いてジエチルエーテル（約４００ｍｌ）で溶出した。生成物を含む純粋画分を合わせ、蒸発乾固することにより、表題化合物５．９ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒ_ｔ＝１．１２分，ＭＨ^＋＝３５４．

中間体８
２−メチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

ＤＣＭ（４ｍｌ）中の２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（３５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびピリジン（０．１６７ｍｌ）中の１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３００ｍｇ）に滴下した。その反応物をＲＴで一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）（２５ｍｌ）を加え、その反応物を１５分間激しく撹拌した。ＤＣＭ相を疎水性フリットに通し、次いで、蒸発乾固した。残渣を、ＤＣＭに溶解し、シクロヘキサンでプレコンディショニングされたシリカカートリッジにおいて精製し、シクロヘキサンで洗浄した後、エーテルで溶出した。エーテルを蒸発させることにより、表題化合物３７３ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒ_ｔ＝１．４２分，ＭＨ^＋＝５６３．

中間体９
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド

Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（４１ｍｇ）を一度に加えた。その反応物を１５分間放置し、次いで、ヨウ化メチル（０．１０８ｍｌ）をゆっくり加えた。その反応物を１０分間放置し、次いで、ＲＴまで温めた。その反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えた後、さらに水（２０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、分離し、次いで、疎水性フリットに通した後、蒸発乾固した。残渣を４０ｇシリカカートリッジに通し、シクロヘキサン中の６０〜１００％ＤＣＭで溶出して精製した。適切な画分を合わせ、蒸発乾固することにより、表題化合物１９２ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１６分，ＭＨ^＋＝４０４．

中間体１０
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド

塩化ベンゼンスルホニル（２．２４ｍｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンアミン（２．５ｇ）およびピリジン（１．５ｍｌ）の溶液に５〜１０分間にわたって滴下した。その反応物をＲＴで１８時間撹拌した後、真空中で蒸発乾固した。残渣は、２つに分け、シリカゲルクロマトグラフィーによってシクロヘキサン中の０〜１００％ＤＣＭで溶出して精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させることにより、表題化合物１．８１ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒ_ｔ＝１．０９分，ＭＨ⁻＝３４７．

中間体１１
５−ブロモ−２−クロロ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン

（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メチルメタンスルホネート（６４４ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１１７９ｍｇ）を加えた。その反応物をＲＴで一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加えた後、水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。水相を分離し、さらに酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、疎水性フリットに通した。粗材料をＤＣＭとともに５ｇシリカカートリッジに通した。その材料を４０ｇシリカカートリッジにおいて、シクロヘキサン：ＤＣＭ（６０〜１００％）で溶出して精製した。精製された画分を合わせ、蒸発させることにより、表題化合物４８０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．０６分，ＭＨ^＋＝３４６．

中間体１２
（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メチルメタンスルホネート

トリエチルアミン（０．５６４ｍｌ）およびＤＣＭ（１２ｍｌ）を、（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタノール（６００ｍｇ）に加えた。その反応物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．２１９ｍｌ）を滴下した。その反応物を３０分間放置し、次いで、ＲＴまで温めた。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）（２０ｍｌ）で抽出し、ＤＣＭ相を分離し、疎水性フリットに通し、次いで、蒸発乾固した。残渣を５ｇシリカカートリッジに通して、シクロヘキサン、次いで、シクロヘキサン：ＤＣＭ（５０：５０，ｖ／ｖ）、次いで、ＤＣＭで洗浄して精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発乾固し、次いで、高真空において乾燥することにより、表題化合物６４４ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．９３分，ＭＨ^＋＝３０２．

中間体１３
Ｎ−［６−（５−アミノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（０．７５ｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンアミン（０．３９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６６ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１１４ｇ）を、１０〜２０ｍｌマイクロ波用バイアルに量り入れ、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）、次いで、水（８ｍｌ）を加えた。その反応物を１４０℃で２０分間加熱した。その反応物を１０ｇシリカカートリッジに通して、メタノール：ＤＣＭ（１：１，ｖ／ｖ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、４０ｇＩＳＣＯｃｏｍｐａｎｉｏｎシリカカートリッジにおいて、４０ｍｌ／分においてＤＣＭ（１％アンモニアを含む）中の１．５〜７．５％メタノールで溶出して精製した。純粋画分を合わせ、蒸発乾固することにより、表題化合物（３３５ｍｇ）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｄ）Ｒ_ｔ＝１．０５分，ＭＨ^＋＝４６９／４７１．

中間体１４
５−ブロモ−２−クロロ−３−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン

５−ブロモ−２−クロロ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン（３０９ｍｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５９４ｍｌ）を滴下した。１５分後、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２８１ｍｇ）を少しずつ加えた。その反応物を１時間撹拌した。その反応物を飽和炭酸アンモニウム（ｓａｔｕｒａｔｅｄａｍｍｏｎｉｕｍｃａｂｏｎａｔｅ）（ａｑ）（１０ｍｌ）でクエンチし、ＲＴまで温めた。水相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）（１５ｍｌ）で洗浄した後、疎水性フリットに通し、蒸発乾固した。残渣をメタノールで粉末にし、次いで、濾過した。その濾液を蒸発乾固し、次いで、高真空において乾燥することにより、表題化合物２２１ｍｇを白色固体として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１７分，ＭＨ^＋＝３６６．

中間体１５
２−メチル−Ｎ−［６−［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）および５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（９８ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４１ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に入れ、混合物をマイクロ波で１２０℃において合計７５分間加熱した。その反応混合物をＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。生成物を含む画分に窒素流を吹き付けることにより、表題化合物１７ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．０３分，ＭＨ⁻＝５９２．

中間体１６
５−ブロモ−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

２５０ｍｌ丸底フラスコ内のＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮ−｛５−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジニル｝アセトアミド（３．７１ｇ）の溶液に、酢酸カリウム（１．１８５ｇ）、酢酸（１．０３７ｍｌ）および無水酢酸（１．１５１ｍｌ）を加えた。その溶液をＲＴで撹拌した後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３１ｍｌ）を１５分間にわたって加えた。その反応物を２．５時間、６０℃に加熱した。亜硝酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｍｌ）を加えた。１時間後、酢酸カリウム（０．６５ｇ）および無水酢酸（０．６ｍｌ）を加えた。１時間後、その反応物を冷却し、水を加え（２５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）を用いてｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチルで分配し、水層を酢酸エチルで十分抽出した（３×３００ｍｌ）。水相を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）、塩化リチウム（ａｑ）（４×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。水相をＬｉＣｌおよびＮａＣｌで塩析し、酢酸エチルで再抽出した。有機相を合わせ、蒸発させ、次いで、高真空下に一晩置いた。残渣をＤＣＭに溶解し、濾過し、１２０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎＸＬシリカカートリッジにおいて１２カラム体積を超えるシクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出して精製することにより、表題化合物３８４ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．７分，ＭＨ^＋＝２７８．

中間体１７
Ｎ−｛５−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジニル｝アセトアミド

窒素下の１Ｌ丸底フラスコ内の酢酸（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジンアミン（４．７ｇ）に、無水酢酸（３．３５ｍｌ）を加え、その反応物を８０℃に加熱した。３時間後、無水酢酸（３．３５ｍｌ）を加え、その反応物を一晩加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）とに分配し、水層を、酢酸エチルで十分抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、撹拌する一方で、大きなコニカルフラスコに飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）を加えた後、２ＭＮａＯＨ（ａｑ）をｐＨ８まで加えた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。上記からの酸性の水相をｐＨ８にして、酢酸エチルで抽出し、単離された材料を前の材料と合わせ、酢酸エチルを加え、次いで、濾過することにより、表題化合物３．８６ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．４９分，ＭＨ^＋＝３０９．

中間体１８
５−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジンアミン

窒素下の１Ｌ丸底フラスコ内のメタノール（２００ｍｌ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）｛５−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジニル｝イミドジ−カーボネート（８．８２ｇ）に、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌ（１９０ｍｌ）を加えた。その反応物を７０分間放置し、次いで、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌ（９５ｍｌ）を加えた。その反応物を３．５時間放置し、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌ（９５ｍｌ）を加え、その反応物を一晩放置した。さらに、ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを加え（６０ｍｌ）、その反応物を４５分間放置した。その反応物の体積を約２００ｍｌまで減少させ、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（７０ｍｌ）を加えた。その反応物を３．７５時間放置し、次いで、蒸発乾固した。得られた固体の一部を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配し、水層を、酢酸エチルで十分抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させることにより、遊離塩基を得た。残りの材料を同様に処理し、合わせ、次いで、蒸発乾固することにより、表題化合物４．８５ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．４６分，ＭＨ^＋＝２６７．

中間体１９
ビス（１，１−ジメチルエチル）｛５−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］−２−ピリジニル｝イミドジカーボネート

５００ｍｌ丸底フラスコ内のＭｅＣＮ（１５０ｍｌ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）｛５−ブロモ−３−［（メチルチオ）メチル］−２−ピリジニル｝イミドジカーボネート（１９．６ｇ，６１％純粋）の溶液に、オキソン（５９．６ｇ）および水（１２０ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで２．２５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を酢酸エチルで十分抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。その材料を、３３０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎＸＬシリカカートリッジにおいて、１２カラム体積を超えるシクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで溶出して精製した。純粋画分を蒸発させることにより、表題化合物８．８２ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１２分，ＭＨ^＋＝３６７（１つのｂｏｃ基の喪失）．

中間体２０
ビス（１，１−ジメチルエチル）｛５−ブロモ−３−［（メチルチオ）メチル］−２−ピリジニル｝イミド−ジカーボネート

窒素下の５０ｍｌ丸底フラスコ内のＴＨＦ（３００ｍｌ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）［５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］イミドジカーボネート（２６．１ｇ，６４％純粋）に、ナトリウムチオメトキシド（３．７８ｇ）を加えた。その反応物をＲＴで８０分間撹拌した後、ナトリウムチオメトキシド（１．９ｇ）を加えた。２．２５時間後、その反応物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を酢酸エチルで十分抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、７５０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎＸＬシリカカートリッジにおいて、１２カラム体積を超えるシクロヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を蒸発させることにより、粗表題化合物１９．６ｇ（次の工程で直接使用した）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．３４分，ＭＨ^＋＝４３５．

中間体２１
ビス（１，１−ジメチルエチル）［５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］イミドジカーボネート

３００Ｗ白色スポットライトを用いてその反応物を照射しつつ、窒素下の１Ｌ丸底フラスコ内の四塩化炭素（６００ｍｌ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）イミドジカーボネート（２７．３３ｇ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．１９ｇ）を等しく４回に分けて１５分ごとに加えた。１．２５時間後、過酸化ベンゾイル（１．７１ｇ）を加えた。２．５時間後、混合物を濾過し、次いで、水で分配した。有機相をチオ硫酸ナトリウム（ａｑ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、３３０ｇｍＣｏｍｐａｎｉｏｎＸＬシリカカートリッジにおいて、１２カラム体積を超えるシクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶出して精製した。生成物を含む画分を蒸発させることにより、粗表題化合物２３．８ｇ（次の工程で直接使用した）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝３．４１分，ＭＨ^＋＝４６７．
不純画分を合わせ、１２０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎＸＬシリカカートリッジを用いて、１０カラム体積を超えるシクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶出して再精製した。生成物を含む最も清浄な画分を蒸発させることにより、粗表題化合物２．３ｇ（次の工程で直接使用した）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．３３分，ＭＨ^＋＝４６７．

中間体２２
ビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル）イミドジカーボネート

５００ｍｌ丸底フラスコ内の５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジンアミン（１４．７８ｇ）に、ＤＣＭ（３００ｍｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（３０．４ｍｌ）、ＤＭＡＰ（９．６５ｇ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（３６．７ｍｌ）を加えた。その反応物を窒素下においてＲＴで１時間５０分間撹拌した。その反応物をＤＣＭと水とに分配し、水層を、ＤＣＭで十分抽出した。合わせた有機相を０．５ＭＨＣｌ（ａｑ）、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル（約１２０ｍｌ）で粉末にし、いくらかのシクロヘキサンを加え、真空濾過により固体を回収した。これを、蒸発させた濾液と合わせ、３３０ｇＣｏｍｐａｎｉｏｎＸＬシリカカートリッジにおいて、１０カラム体積を超えるシクロヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出して精製することにより、表題化合物２７．３３ｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．３分，ＭＨ^＋＝３８９．

中間体２３
Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（４．５９ｇ）、ＨＡＴＵ（１３．４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１６．８ｍｌ）を、ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中において２０℃で３０分間撹拌した。６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３．４０ｇ）を加え、その反応物を２０℃で２日間撹拌した。溶媒を約４０ｍｌまで減少させ、その反応混合物を５×７０ｇアミノプロピルＳＰＥカートリッジに適用し、３時間静置した。それらのカートリッジをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１，ｖ／ｖ）で溶出し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の０〜１５％メタノール（１％Ｅｔ_３Ｎを含む）で溶出して精製した。適切な画分を蒸発させることにより、表題化合物１．０２ｇを得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）Ｒ_ｔ＝０．９６分，ＭＨ^＋＝３３９．

中間体２４
４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド

４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５６ｍｇ）を、ピリジン（１ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加えた。５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（３２ｍｇ）を加え、その反応物を１００℃に２時間加熱した。その反応物を、ＨＰＬＣによって２０〜８０％ＭｅＣＮ：水：ＴＦＡを用いて精製することにより、表題化合物７２ｍｇを得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）Ｒ_ｔ＝３．１３分，ＭＨ^＋＝４０１．

実施例１
Ｎ−｛６−［５−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）、５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（２１ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｍｇ）をマイクロ波用バイアル内で合わせた。１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）を加えた後、水（０．５ｍｌ）に溶解された炭酸ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１４０℃において２０分間加熱した。その反応物をシリカカートリッジ（１ｇ）で濾過し、ＤＣＭ：メタノール（３：１）で洗浄した。次いで、溶媒を窒素流の下で除去した。残渣をＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）およびメタノール（０．４ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｄ）を用いて精製した。生成物を含む画分を一晩放置することにより、脱保護した。残渣を１，４−ジオキサン：水（２ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、フリーズドライした。残渣をＤＣＭに溶解し、数滴のＴＦＡを加え、その反応物を一晩放置した。残渣を、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によってさらに精製し、次いで、窒素を吹き付けて乾燥することにより、表題化合物１０ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．８５分，ＭＨ^＋＝３８１．
以下を、ボロン酸エステルおよび適切な臭化物から同様に調製した；

実施例５
Ｎ−［６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１ｇ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、マイクロ波用容器内のＤＭＦ（４００μｌ）中の５−ブロモ−３−ピリジンアミン（０．１８ｍｍｏｌ）に４００μｌを分注した。Ｓｏｌｖｉａｓ触媒（４ｍｇ）を加え、その反応物をＡｎｔｏｎＰａｒｒマイクロ波で、最初の７００Ｗを用いて１３５℃に２０分間加熱した。その溶液をＣ１８ＳＰＥ（ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡでプレコンディショニングされた）上に充填し、ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ（３ｍｌ）とともに流した。窒素を吹き付けて溶媒を除去した。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて真空中で溶媒を蒸発させた。サンプルをＩＰＡ（３００μｌ）に溶解し、２ＭＮａＯＨ（ａｑ）（３００μｌ）を加えた。その反応物を一晩放置した。サンプルをＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を真空中で蒸発させることにより、表題化合物４ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．５５分，ＭＨ^＋＝３５１．
以下を、適切な臭化物から同様に調製した；

実施例８
｛［３−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］オキシ｝酢酸

２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）、［（３−ブロモフェニル）オキシ］酢酸（７．６ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４４ｍｇ）をマイクロ波用バイアルに加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４ｍｇ）を加えた後、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１４０℃において２０分間加熱した。その材料をＤＣＭ：メタノールとともに１ｇシリカカートリッジに通した。残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１．６ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、Ｃ１８カートリッジ（１ｇ）に通し、ＭｅＣＮで洗浄し、窒素を吹き付けて蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１．６ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｄ）によって精製した。純粋画分を合わせ、窒素を吹きつけ、１，４−ジオキサン：水（約３ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に懸濁し、フリーズドライした。ＭＤＡＰ（方法Ａ）によるさらなる精製から、表題化合物９ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．９分，ＭＨ^＋＝４０９．
以下を、適切な臭化物から同様に調製した；

^＊２ＭＨＣｌ（ａｑ）をＭＤＡＰ画分に加えた後、乾燥した。

＃ＭＤＡＰによって精製しなかった；１ｇシリカカートリッジに通し、次いで、２ＭＨＣｌ（ａｑ）とともに撹拌した。

実施例１６
フェニルメチル［２−クロロ−５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジニル］カルバメート

ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ）を、Ｎ−［６−（５−アミノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）に加え、その反応物を撹拌した。フェニルメチルクロリドカーボネート（０．０２３ｍｌ）を加え、その反応物をＲＴで一晩撹拌した。その反応物を蒸発乾固した。ピリジン（１ｍｌ）を加えた後、フェニルメチルクロリドカーボネート（０．０２３ｍｌ）を加え、その反応物をＲＴで４時間撹拌した。ＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加えた後、フェニルメチルクロリドカーボネート（０．０２３ｍｌ）を加え、その反応物をＲＴで撹拌した。フェニルメチルクロリドカーボネート（０．０５ｍｌ）を加え、その反応物を一晩放置した。フェニルメチルクロリドカーボネート（０．０５ｍｌ）を加え、その反応物をＲＴで１時間撹拌した。フェニルメチルクロリドカーボネート（０．０５ｍ）を加え、その反応物をＲＴで２時間撹拌した。２ＭＨＣｌ（ａｑ）およびＤＣＭを加えた。ＤＣＭを分離し、疎水性フリットに通し、蒸発乾固した。残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１ｍｌ，７：３，ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固し、メタノール（３ｍｌ）および数滴の２ＭＨＣｌ（ａｑ）を加え、その反応物を１時間撹拌した。その反応物を蒸発乾固することにより、表題化合物１３ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１７分，ＭＨ^＋＝５１９

実施例１７
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（６２ｍｇ）、５−ブロモ−２−クロロ−３−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン（４７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５４ｍｇ）をマイクロ波用バイアル内で合わせた。１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、その反応物をマイクロ波で１４０℃において２０分間加熱した。その反応物を、メタノールでプレコンディショニングされた１ｇシリカカートリッジに通し、メタノールで洗浄した。窒素を吹き付けて溶媒を除去した。残渣をメタノール：ＤＭＳＯ（１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。画分を一晩放置し、次いで、回転蒸発によって溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解し、数滴の２ＭＨＣｌ（ａｑ）を加えた。その反応物をＲＴで１時間放置し、次いで、窒素を吹き付けて溶媒を除去することにより、表題化合物３ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．１２分，ＭＨ^＋＝５４２．

実施例１８
２−メチル−Ｎ−｛６−［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

ＩＰＡ（０．５ｍｌ）中の２−メチル−Ｎ−［６−［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ）の懸濁液に、２ＭＮａＯＨ（ａｑ）（０．５ｍｌ）を加え、その混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＩＰＡを窒素流の下で除去し、水相を２ＭＨＣｌ（ａｑ）で中和し、次いで、ＤＣＭで抽出し、それを、疎水性フリットを用いて分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、溶媒を真空中、次いで、窒素流の下で抽出することにより、表題化合物９ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．７７分，ＭＨ⁻＝４５２．

実施例１９
２−メチル−Ｎ−｛６−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

２−メチル−Ｎ−［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリメチルスタンナニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）および４−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）スルホニル］モルホリン（３０ｍｇ）とともに、マイクロ波用バイアルに入れた。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、その反応物をマイクロ波で１２０℃において１５分間加熱した。その残渣に、ＩＰＡ（２ｍｌ）および２ＭＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒に窒素を吹き付け、その残渣をＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製することにより、表題化合物１７ｍｇを白色固体として得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．８６分，ＭＨ^＋＝４８５．

実施例２０
２−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３ｍｇ）に、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解されたＮ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３６ｍｇ）を加えた。水（０．２ｍｌ）に溶解された炭酸カリウム（１８ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｇ）を加え、その反応物をマイクロ波で１５０℃に３０分間加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣を、Ｃ１８カートリッジ（５００ｍｇ）にメタノール中において充填し、ＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ（３×３ｍｌ）を用いて溶出した。適切な画分を合わせ、窒素流の下で乾燥した。サンプルをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ，１：１）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて真空中で溶媒を蒸発させることにより、表題化合物０．３ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．６７分，ＭＨ^＋＝３２５．
以下を、適切な臭化物から同様に調製した；

実施例２３
Ｎ−［６−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）中の２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５３ｍｇ）を、１−アセチル−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２４ｍｇ）に加えた。１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）を加えた後、Ｓｏｌｖｉａｓ触媒（２ｍｇ）（マイクロスパーテル山盛り）および水（０．２ｍｌ）中のリン酸三カリウム（２１２ｍｇ）を加えた。その反応物をマイクロ波（ｍｉｒｏｗａｖｅ）で１１０℃に２０分間加熱した。次いで、その溶液をＣ１８ＳＰＥ（ＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡでプレコンディショニングされたもの）上に充填し、ＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ（３ｍｌ）とともに流した。窒素を吹き付けて溶媒を除去した。残渣をメタノール（５００μｌ）に溶解し、メタノールでプレコンディショニングされたＳＣＸ−２ＳＰＥ（１ｇ）上に充填した。その化合物をカラム上で１時間放置し、次いで、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。サンプルをＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて真空中で溶媒を蒸発させることにより、表題化合物８ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝０．９分，ＭＨ^＋＝４１８．

実施例２４
Ｎ−｛６−［５−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート

２−メチル−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，６，６−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４４ｍｇ）をマイクロ波用バイアルに加えた。４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（４２ｍｇ）を加えた後、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加えた。その反応物を１４０℃で３０分間加熱した。その材料を、ＤＣＭ：メタノールとともに１ｇシリカカートリッジに通し（ｐａｓｓｅｄｔｈｏｕｇｈ）、次いで、蒸発乾固した。残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１．６ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、ＭｅＣＮで洗浄する１ｇＣ１８カートリッジに通し、窒素を吹き付けて蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ：メタノール（１．６ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｄ）によって精製した。純粋画分を合わせ、吹きつけ、１，４−ジオキサン：水（約３ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）に懸濁し、フリーズドライすることにより、表題化合物７ｍｇを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．２１分，ＭＨ^＋＝６２３．

生物学的データ
ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタおよびガンマアッセイ
アッセイ原理
アッセイ読み出しは、シグナルが生成される際の、単離されたプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインへのＰＩＰ３の特異的かつ高親和性の結合を活用する。簡潔には、ＰＩＰ３生成物は、ユウロピウム（Ｅｕ）で標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴでタグ化されたＰＨドメイン、ビオチン−ＰＩＰ３およびストレプトアビジン−ＡＰＣからなるエネルギー転移複合体からのビオチン化ＰＩＰ３の置換によって検出される。Ｅｕの励起によって、エネルギーがＡＰＣに転移し、感光性を与えられた蛍光が６６５ｎｍで発光する。ＰＩ３キナーゼ活性によって形成されたＰＩＰ３は、ＰＨドメイン上の結合部位について競合することから、エネルギー転移の喪失およびシグナルの低下がもたらされる。

アッセイプロトコル
典型的には、固体の化合物を、３８４ウェルｖ底小容量Ｇｒｅｉｎｅｒプレートの全ウェル（カラム６および１８を除く）に０．１μｌの１００％ＤＭＳＯとともにプレーティングする。それらの化合物を、カラム１からカラム１２およびカラム１３からカラム２４に向かって、プレートを横切って段階希釈し（１００％ＤＭＳＯで４倍の段階希釈）、カラム６および１８はＤＭＳＯだけが入った状態で放置することにより、各試験化合物について１１個の濃度を得る。

Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製の特定のＰＩ３キナーゼキット（Ｃａｔ＃３３−００１）を用いて、アッセイを行う。このアッセイキットは、以下からなる：
・４×ＰＩ３Ｋ反応緩衝液（２００ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７、６００ｍＭＮａＣｌ、４０ｍＭＭｇｃｌ_２、＜１％Ｃｈｏｌａｔｅ（ｗ／ｖ）、＜１％Ｃｈａｐｓ（ｗ／ｖ）、０．０５％アジ化ナトリウム（ｗ／ｖ）を含む）
・ＰＩＰ２（１ｍＭ）
・３×ＢｉｏｔｉｎＰＩＰ３（５０μＭ）
・検出混合液Ｃ（２６７ｍＭＫＦを含む）
・検出混合液Ａ（６０μｇ／ｍｌストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖａｄｉｎ）−ＡＰＣを含む）
・検出混合液Ｂ（３６μｇ／ｍｌユウロピウム−抗ＧＳＴ（抗ＧＳＴ−Ｋ）および９０μｇ／ｍｌＧＳＴ−ＧＲＰ１−ＰＨ−ドメインおよび１ｍＭＤＴＴを含む）
・停止液（１５０ｍＭＥＤＴＡを含む）
１００％阻害コントロール（活性なし）のために、３μｌの反応緩衝液（１ｍＭＤＴＴを含む）をカラム１８だけに手動で加える。

カラム１８以外のすべてのウェルに３μｌの２×酵素液を手動で加える。化合物とともに１５分間プレインキュベートする。

３μｌの２×基質溶液をすべてのウェルに手動で加える（カラム６は、０％阻害コントロールに相当する）
プレートを１時間放置する（光から保護する）（ガンマについては、５０分間のインキュベーションが必要とされるだけである）
３μｌの停止／検出液をすべてのウェルに手動で加える。

プレートを１時間放置する（光から保護する）。

ＢＭＧＲｕｂｙｓｔａｒにおいてアッセイを読み出し、比率のデータを利用して１１点の曲線を作成する。

ＮＢ基質溶液（濃度）は、各アイソフォームによって異なる（下記を参照のこと）。

アルファ
５００μＭＡＴＰ、１６μＭＰＩＰ２および０．０３０μＭ３×ビオチン−ＰＩＰ３を含む２×基質溶液。

ベータ
８００μＭＡＴＰ、１６μＭＰＩＰ２および０．０３０μＭ３×ビオチン−ＰＩＰ３を含む２×基質溶液。

デルタ
１６０μＭＡＴＰ、１０μＭＰＩＰ２および０．０３０μＭ３×ビオチン−ＰＩＰ３を含む２×基質溶液。

ガンマ
３０μＭＡＴＰ、１６μＭＰＩＰ２および０．０３０μＭ３×ビオチン−ＰＩＰ３を含む２×基質溶液。

解析方法
データを、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＣ５０４−パラメータロジスティック曲線当てはめアルゴリズムによって処理した。

高コントロールと低コントロール（それぞれ０％および１００％阻害）との間の％阻害に正規化する。

１次モジュールフィット：傾き、最小（Ｍｉｎ）および最大漸近線（Ｍａｘａｓｙｍｐｔｏｔｅｓ）は変動する
２次モジュールフィット：（１）最小漸近線を固定、（２）最大漸近線を固定、（３）最小および最大漸近線を固定
カーブフィットＱＣ：ｐＸＣ５０９５％ＣＬ比＞１０
−２０＜最小漸近線＜２０
８０＜最大漸近線＜１２０
実施例１〜２４の化合物を、上記のＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタおよび／もしくはガンマアッセイまたは類似のアッセイのうちの１つ以上において試験し、５またはそれ以上の平均ｐＩＣ_５０を有することが見出された。

Claims

式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^３、−ＣＨ_２ＯＲ^４もしくは−ＣＨ_２ＣＮによって置換されてもよいフェニル、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ−ＣＨ_２フェニルによって置換されてもよい）；ピリジニル（ここで、前記ピリジニルは、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^９、−ＸＳＯ_２Ｒ^１０、−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３から選択される１つの置換基によって置換され、かつハロおよび−ＯＲ^１４から選択される第２の置換基によって置換されてもよい）；９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＳＯ_２Ｒ^１５によって置換される）；またはピロリジニルに縮合されたフェニル（ここで、前記ピロリジニルは、−ＣＯＲ^１６によって置換される）であり、
Ｒ^２は、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつＣ_１−６アルキルによって置換されてもよい）であり、
Ｒ^３は、−ＣＯ_２Ｒ^１７によって置換されるＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１４およびＲ^１７は、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々水素であるか、またはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一体となって連結されることにより、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^９は、フェニルによって置換されてもよいＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^１０およびＲ^１５は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一体となって連結されることにより、酸素原子を含んでもよい６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^１３は、−ＣＦ_３およびハロによって置換されるフェニルであり、
Ｒ^１６は、Ｃ_１−６アルキルであり、かつ
Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨＦ−または−Ｎ（ＣＨ_３）−である）
またはその塩。
Ｒ^１が、−ＯＲ^３もしくは−ＣＨ_２ＯＲ^４によって置換されるフェニル；ピリジニル（ここで、前記ピリジニルは、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＲ^５および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３から選択される１つの置換基によって置換され、かつハロおよび−ＯＲ^１４から選択される第２の置換基によって置換されてもよい）；または９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリールは酸素および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ−ＳＯ_２Ｒ^１５によって置換される）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ピリジニル（ここで、前記ピリジニルは、−ＮＨ_２および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３から選択される１つの置換基によって置換され、かつ−ＯＲ^１４である第２の置換基によって置換されてもよい）；または９員の二環式ヘテロアリール（ここで、前記９員の二環式ヘテロアリールは、３個の窒素原子を含み、−ＳＯ_２Ｒ^１５によって置換される）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、５員ヘテロアリール（ここで、前記５員ヘテロアリールは、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、かつＣ_１−６アルキルによって置換されてもよい）である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｎ−｛６−［５−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボン酸、
２−メチル−Ｎ−（６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［３−（シアノメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（５−アミノ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
｛［３−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］オキシ｝酢酸、
Ｎ−［６−（５−アミノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［６−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［メチル（フェニルスルホニル）−アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（２−アミノ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−クロロ−５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボン酸、
５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
フェニルメチル［２−クロロ−５−（４−｛［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジニル］カルバメート、
Ｎ−（６−｛６−クロロ−５−［フルオロ（フェニルスルホニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［５−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−｛６−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛６−［５−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
である化合物、またはその塩。
薬学上許容可能な塩の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１種以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
医学的療法において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害を治療する方法であって、安全かつ有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載される化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、前記方法。
前記不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害が、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、循環器疾患、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、肺損傷、または疼痛である、請求項１１に記載の方法。
前記不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、血液悪性腫瘍、嚢胞性線維症、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、肺損傷、関節リウマチまたは変形性関節症に伴う疼痛、背痛、一般的な炎症性疼痛、肝後方神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経因性疼痛（トラマ）、三叉神経痛または中枢性疼痛である、請求項１１に記載の方法。
前記不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害が、喘息である、請求項１１に記載の方法。
前記不適切なＰＩ３−キナーゼ活性によって媒介される障害が、ＣＯＰＤである、請求項１１に記載の方法。