JP2013216580A

JP2013216580A - Method for producing bicyclo[2.2.2]octylamine derivative

Info

Publication number: JP2013216580A
Application number: JP2010176834A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Kobayashi; 健一小林
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-08-06
Filing date: 2010-08-06
Publication date: 2013-10-24
Also published as: WO2012018095A1

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a production method which can synthesize a bicyclo[2.2.2]octylamine derivative represented by general formula (1) efficiently in a large quantity.SOLUTION: In a production method which can synthesize a bicyclo[2.2.2]octylamine derivative represented by general formula (1) or a salt thereof efficiently in a large quantity, when being produced from a bicyclo[2.2.2]octyldicarboxylic acid derivative represented by general formula (2), a rearrangement reaction and a subsequent isocyanate group decomposition reaction are carried out without isolation (in the formula, Rrepresents an alkyl group or the like).

Description

本発明は、ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の効率的かつ大量合成可能な製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative which can be synthesized efficiently and in large quantities.

一般式（１）： General formula (1):

[式中Ｒ^１は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩は、医薬品等の原料として重要である（特許文献１から３）。ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法としては、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造する方法が知られており（非特許文献１）、特許文献１から３においても同様の方法が用いられている。 [Wherein R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. . ]
A bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the formula (1) or a salt thereof is important as a raw material for pharmaceuticals and the like (Patent Documents 1 to 3). As a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative, a method for producing a bicyclo [2.2.2] octyldicarboxylic acid derivative is known (Non-patent Document 1). A similar method is used in the above.

一方ビシクロ[２．２．２]オクタン環を構築することにより直接ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体を製造する方法としては、特許文献４に記載された方法が知られている。 On the other hand, as a method for directly producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative by constructing a bicyclo [2.2.2] octane ring, the method described in Patent Document 4 is known.

ＷＯ２００５／０７５４２１パンフレットWO2005 / 075421 pamphlet ＷＯ２００５／０７７９００パンフレットWO2005 / 077900 pamphlet ＷＯ２００５／０８２８４７パンフレットWO2005 / 082847 Pamphlet ＷＯ２０１０／０１６５８４パンフレットWO2010 / 016584 pamphlet Australian J. Chem. (1985), 38(11), 1705-1718Australian J. Chem. (1985), 38 (11), 1705-1718

本発明の解決すべき課題は、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a process for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof efficiently and in large quantities.

一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的で大量合成を可能とする製造方法について鋭意研究を行った。その結果、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造する際に、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、単離することなく行うことができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］一般式（１）： Intensive research was conducted on production methods that enable efficient and large-scale synthesis of bicyclo [2.2.2] octylamine derivatives represented by the general formula (1) or salts thereof. As a result, when producing from a bicyclo [2.2.2] octyl dicarboxylic acid derivative, it was found that the rearrangement reaction and the subsequent decomposition reaction of the isocyanate group can be performed without isolation, and the present invention was completed. .
That is, the present invention includes the following inventions.
[1] General formula (1):

[式中Ｒ^１は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、
（工程1）一般式（２）： [Wherein R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. . ]
A process for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the formula:
(Process 1) General formula (2):

[式中Ｒ^１は、前記定義と同じ]
で表させる化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させる、またはＤＰＰＡと反応させる工程、
（工程２）工程１で得られた生成物を単離することなく、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解する、または、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化を行う、一般式（１）で表される化合物を得る工程、
からなる製造方法。
［２］
工程１において、クロロギ酸エチルを用いて混合酸無水物を製造する、［１］に記載の製造方法。
［３］
工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］
工程２において、再度エステル化を行う際、一般式（３）： [Wherein R ¹ is as defined above]
Reacting the compound represented by formula (II) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed anhydride, or reacting with DPPA,
(Step 2) Without isolating the product obtained in Step 1, only an isocyanate group is hydrolyzed using an acid as a catalyst, or an isocyanate group and an ester group are hydrolyzed using an acid as a catalyst and then esterified again. A step of obtaining a compound represented by the general formula (1),
A manufacturing method comprising:
[2]
The production method according to [1], wherein in step 1, a mixed acid anhydride is produced using ethyl chloroformate.
[3]
In the process 2, the production method according to [1] or [2], wherein hydrolysis is performed using hydrochloric acid as a catalyst.
[4]
In the step 2, when the esterification is performed again, the general formula (3):

［式中Ｒ^１は、前記定義と同一］
で表される化合物の存在下、チオニルクロライドを作用させる、［１］から［３］の何れか一に記載の製造方法。

［５］一般式（１ａ）： [Wherein R ¹ is as defined above]
The production method according to any one of [1] to [3], wherein thionyl chloride is allowed to act in the presence of the compound represented by the formula:

[5] General formula (1a):

[式中Ｒ^２は、置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。]
で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、

（工程1）式（２ａ）： [Wherein R ² represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. . ]
A process for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the formula:

(Step 1) Formula (2a):

で表させる化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させる、またはＤＰＰＡと反応させる工程、
（工程２）工程１で得られた生成物を単離することなく、酸を触媒として加水分解して式（１ｂ）： Reacting the compound represented by formula (II) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed anhydride, or reacting with DPPA,
(Step 2) Without isolating the product obtained in Step 1, hydrolysis is carried out using an acid as a catalyst to obtain the formula (1b):

で表される化合物を得る工程、
（工程３）工程２で得られた化合物（１ｂ）を、一般式（４）： Obtaining a compound represented by:
(Step 3) Compound (1b) obtained in Step 2 is converted into General Formula (4):

[式中Ｒ^２は、前記定義と同じ]
で表される化合物と反応させる工程、
からなる製造方法。
［６］
工程１において、クロロギ酸エチルを用いて混合酸無水物を製造する、［５］に記載の製造方法。

［７］
工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、［５］または［６］に記載の製造方法。

［８］
工程３における一般式（３）で表される化合物が、ナトリウムエトキシドである、［５］から［７］の何れか一に記載の製造方法。
［９］
［１］から［８］の何れか一に記載の製造方法により一般式（１）または（１ａ）で表される化合物を得た後、更に酸を加える工程（工程４）を経由する、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の塩を製造する方法。

［１０］
工程４において加える酸が塩酸である、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の塩酸塩を製造する、［９］に記載の製造方法。
[Wherein R ² is as defined above]
Reacting with a compound represented by:
The manufacturing method which consists of.
[6]
The production method according to [5], wherein in Step 1, a mixed acid anhydride is produced using ethyl chloroformate.

[7]
In the process 2, the production method according to [5] or [6], wherein hydrolysis is performed using hydrochloric acid as a catalyst.

[8]
The production method according to any one of [5] to [7], wherein the compound represented by General Formula (3) in Step 3 is sodium ethoxide.
[9]
After obtaining the compound represented by the general formula (1) or (1a) by the production method according to any one of [1] to [8], further passing through a step of adding an acid (step 4), A method for producing a salt of a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the formula (1) or (1a).

[10]
The production method according to [9], wherein a hydrochloride of the bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (1) or (1a) is produced, wherein the acid added in Step 4 is hydrochloric acid.

本発明によれば、ビシクロ[２．２．２]オクチルジカルボン酸誘導体から製造する際に、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、単離することなく行うことができる。そのため、非特許文献１に記載の方法と比較して、精製工程が少なく、極めて効率的であり、かつ製造コストの低減も達成できる。 According to the present invention, when producing from a bicyclo [2.2.2] octyldicarboxylic acid derivative, a rearrangement reaction and a subsequent decomposition reaction of an isocyanate group can be performed without isolation. Therefore, compared with the method described in Non-Patent Document 1, the number of purification steps is small, the efficiency is extremely high, and the manufacturing cost can be reduced.

以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」の「炭素数１から６のアルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。 As used herein, the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” of the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms or Represents a branched alkyl group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a hexyl group.

本明細書中で用いられている「置換基を有してもよいアリールメチル基」の「アリールメチル基」とは、アリール基が置換したメチル基を意味し、ここで「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが挙げられる。したがって「アリールメチル基」としては、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。また「置換基を有してもよいアリールエチル基」の「アリールエチル基」とは、アリール基が置換したエチル基を意味し、例えばフェネチル基、１−フェニルエチル基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基」の「炭素数２から６のアルキル基」とは、炭素数２から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えばエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。 As used herein, “arylmethyl group” of “optionally substituted arylmethyl group” means a methyl group substituted by an aryl group, where “aryl group” means , Phenyl group, naphthyl group, anthranyl group and the like. Accordingly, examples of the “arylmethyl group” include a benzyl group and a naphthylmethyl group. The “arylethyl group” in the “arylethyl group which may have a substituent” means an ethyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a phenethyl group and a 1-phenylethyl group.
As used herein, the term “alkyl group having 2 to 6 carbon atoms” of “optionally substituted alkyl group having 2 to 6 carbon atoms” refers to a straight chain having 2 to 6 carbon atoms or It represents a branched alkyl group, and examples thereof include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a hexyl group.

本明細書中で用いられている「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」、「置換基を有してもよいアリールメチル基」、「置換基を有してもよいアリールエチル基」、「置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１から６のアルキル）アミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基などが挙げられ、好ましくはハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、モノまたはジ置換の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１から3個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基が挙げられる。
本明細書において「酸ハライド」とは、一般式（Ａ）： As used herein, “an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent”, “arylmethyl group which may have a substituent”, “which may have a substituent” Examples of the “substituent” of “good arylethyl group” and “optionally substituted alkyl group having 2 to 6 carbon atoms” include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a carbon number of 1 To 6 alkoxy groups, C 1 to C 6 alkylcarbonyl groups, C 1 to C 6 alkoxycarbonyl groups, C 1 to C 6 alkylthio groups, C 1 to C 6 alkylsulfinyl groups, C 1 to C 6 Alkylsulfonyl group, amino group, alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, di (alkyl having 1 to 6 carbon atoms) amino group, and 4 to 9 membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms , Formylami Group, alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonylamino group which may be substituted, substituted Preferred aralkyl groups, cyano groups, etc., preferably halogen atoms, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups having 1 to 6 carbon atoms, mono- or di-substituted carbon An alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a 4- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms, an alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms And an aralkyl group and a cyano group which may be substituted.
As used herein, “acid halide” refers to the general formula (A):

［式中、Xはハロゲン原子を表し、Ｒ^１は前記定義と同じ］
で表される化合物を意味する。

本明細書において「混合酸無水物」とは、一般式（Ｂ）：
[Wherein X represents a halogen atom and R ¹ is as defined above]
The compound represented by these is meant.

In the present specification, the “mixed acid anhydride” means a general formula (B):

［式中Ｒ^３はメトキシキ基、エトキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基、またはトリクロロメチル基を表し、Ｒ^１は前記定義と同じ］
で表される化合物を意味する。

本発明の製造方法をスキーム１に示す。

スキーム１ [Wherein R ³ represents a methoxy group, an ethoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, an isopropoxy group, a benzyloxy group, a tert-butoxy group, a methyl group, a tert-butyl group, an isopropyl group, or a trichloromethyl group; ¹ is the same as defined above]
The compound represented by these is meant.

The production method of the present invention is shown in Scheme 1.

Scheme 1

［スキーム中R^１は、前記定義と同じ］

（工程１）
工程１は、一般式（２）で表される化合物を出発原料とし、転位反応さて、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程である。
本工程では、一般式（２）で表される化合物を対応する酸ハライドまたは混合酸無水物に変換して、更にアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドと反応させた後、転位反応することにより、一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
本工程において酸ハライドを経由する場合には、一般式（２）で表される化合物にチオニルクロリド、チオニルブロミド、オキザリルクロリド、トリクロロイソシアヌル酸、またはオキシ塩化リン、好ましくはチオニルクロリドと反応させ、酸ハライドを得ることができる。また本反応において、溶媒は、反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンを用いることができる。また、過剰量のチオニルクロリドまたはチオニルブロミドを用いてその他の溶媒を使用することなく反応させることもできる。好ましくは、チオニルクロリドまたはテトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、０〜１００℃が好ましい。 [In the scheme, R ¹ is as defined above]

(Process 1)
Step 1 is a step of obtaining an isocyanate derivative represented by the general formula (5) by carrying out a rearrangement reaction using the compound represented by the general formula (2) as a starting material.
In this step, the compound represented by the general formula (2) is converted into a corresponding acid halide or mixed acid anhydride, further reacted with sodium azide or trimethylsilyl azide, and then subjected to a rearrangement reaction. The compound represented by (5) can be obtained.
In the case of passing through an acid halide in this step, the compound represented by the general formula (2) is reacted with thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, trichloroisocyanuric acid, or phosphorus oxychloride, preferably thionyl chloride. An acid halide can be obtained. In this reaction, the solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, but tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane or 1,4-dioxane can be used. Moreover, it can also be made to react without using another solvent using an excess amount of thionyl chloride or thionyl bromide. Preferably, thionyl chloride or tetrahydrofuran can be used. Although reaction temperature can be selected suitably, 0-100 degreeC is preferable.

本工程において混合酸無水物を経由する場合には、一般式（２）で表される化合物とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸オクチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、無水酢酸、無水トリメチル酢酸、無水イソ酪酸、無水トリクロロ酢酸、塩化(臭化)アセチル、塩化ピバロイル、塩化イソブチリル、または塩化トリクロロ酢酸、好ましくはクロロギ酸エチルとを反応させ、混合酸無水物を得ることができる。 In this step, when a mixed acid anhydride is used, the compound represented by the general formula (2) and methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, isobutyl chloroformate, octyl chloroformate, phenyl chloroformate, chloroformate React with benzyl acid, tert-butyl chloroformate, acetic anhydride, trimethylacetic anhydride, isobutyric anhydride, trichloroacetic anhydride, acetyl chloride (bromide), pivaloyl chloride, isobutyryl chloride, or trichloroacetic chloride, preferably ethyl chloroformate To obtain a mixed acid anhydride.

本反応においては塩基を用いることが好ましく、塩基としてはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）、ジメチルアミノピリジン、若しくはピリジンなどの有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、若しくは炭酸セシウムなどの無機塩基を使用することができ、好ましくはトリエチルアミンを用いることができる。また本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、アセトン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１,４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジエトキシエタン、２−プロパノール、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはジメトキシエタンを用いることができ、好ましくはアセトンを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、−２０〜５０℃が好ましく、更に好ましくは０〜２０℃である。 In this reaction, a base is preferably used. Examples of the base include triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, DBU (1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene), dimethylaminopyridine, or pyridine. An organic base or an inorganic base such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or cesium carbonate can be used, and triethylamine can be preferably used. In this reaction, the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but acetone, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-di Ethoxyethane, 2-propanol, toluene, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or dimethoxyethane can be used, and preferably acetone can be used. Although reaction temperature can be selected suitably, -20-50 degreeC is preferable, More preferably, it is 0-20 degreeC.

得られた酸ハライドまたは混合酸無水物を単離精製することなく、その反応液にアジ化ナトリウムを加えることにより、転位反応を行い、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を製造することができる。本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、または１,２−ジメトキシエタンを用いることができ、好ましくは、アセトンまたはトルエンを用いることができる。本店に反応において反応温度は適宜選択できるが、５０℃〜１１０℃が好ましく、更に好ましくは８０〜８５℃である。
Without isolating and purifying the resulting acid halide or mixed acid anhydride, a rearrangement reaction is carried out by adding sodium azide to the reaction solution to produce an isocyanate derivative represented by the general formula (5) Can do. In this reaction, the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but acetone, tetrahydrofuran, toluene, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or 1,2-dimethoxyethane is used. Preferably, acetone or toluene can be used. In the reaction at the head office, the reaction temperature can be appropriately selected, but is preferably 50 ° C to 110 ° C, more preferably 80 to 85 ° C.

本工程においては、一般式（２）で表される化合物にジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を作用させることにより、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得ることもできる。溶媒として、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン等芳香族炭化水素径、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、若しくはジメトキシエタン等のエーテル系、または、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン，若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒を用いることができる。塩基はなくてもよいが、塩基を用いる場合は有機アミン系の塩基を用いるのが好ましい。具体的には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン）、ジメチルアミノピリジン、またはピリジン等を用いることができる。反応温度も適宜選択できるが、好ましくは室温から溶媒還流条件の間で設定できる。効率的に転位させるという観点からは、加熱が必要となり、好ましくは７０℃以上、より好ましくは溶媒加熱還流条件である。
（工程２）
工程２は、一般式（４）で表されるイソシアネート誘導体を、酸を用いて加水分解し、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得る工程である。 In this step, an isocyanate derivative represented by the general formula (5) can also be obtained by allowing diphenyl phosphate azide (DPPA) to act on the compound represented by the general formula (2). Solvents include aromatic hydrocarbon diameters such as toluene, benzene, chlorobenzene, xylene, ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dioxane, cyclopentyl methyl ether, tert-butyl methyl ether, or dimethoxyethane, or dichloromethane, 1,2- A halogen-based solvent such as dichloroethane or chloroform can be used. There may be no base, but when a base is used, an organic amine base is preferably used. Specifically, triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, DBU (1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene), dimethylaminopyridine, pyridine, or the like can be used. Although the reaction temperature can also be selected as appropriate, it can be preferably set between room temperature and solvent reflux conditions. From the viewpoint of efficient rearrangement, heating is required, preferably 70 ° C. or higher, and more preferably solvent heating under reflux conditions.
(Process 2)
Step 2 is a step of hydrolyzing the isocyanate derivative represented by the general formula (4) using an acid to obtain a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (1). .

工程（２）は、工程（１）で得られた一般式（５）の化合物を単離することなく、触媒である酸を反応液に添加して、行うことができる。
本工程においては、酸により加水分解する時点で、エステル基を温存させる方法とエステル基も加水分解し、再度エステル化する方法を選択することができる。

（工程２−１）
工程２−１は、酸による加水分解の時点で、エステル基を温存させる方法である。
本反応で用いる酸は、エステル基が加水分解されなければどのようなものでも良い。例えば、塩酸、硫酸、若しくはリン酸などの無機酸、または酢酸、クエン酸、マレイン酸、若しくはトリフルオロ酢酸などの有機酸を用いることができ、希塩酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。また本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、2-プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、または水を用いることができ、好ましくはテトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、−２０~１００℃で反応させることが好ましく、さらに好ましくは２０~４０℃である。

（工程２−２）
工程２−２は、酸による加水分解の時点で、エステル基も同時に加水分解する方法である。本方法を採用した場合、一般式（２）であらわされる化合物を加水分解し、一旦、式（５）： The step (2) can be performed by adding an acid as a catalyst to the reaction solution without isolating the compound of the general formula (5) obtained in the step (1).
In this step, at the time of hydrolysis with an acid, a method of preserving the ester group and a method of hydrolyzing the ester group and esterifying again can be selected.

(Step 2-1)
Step 2-1 is a method of preserving the ester group at the time of hydrolysis with an acid.
The acid used in this reaction may be any acid as long as the ester group is not hydrolyzed. For example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, or an organic acid such as acetic acid, citric acid, maleic acid, or trifluoroacetic acid can be used, and diluted hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is preferable. In this reaction, the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dimethoxyethane, or water Tetrahydrofuran can be preferably used. The reaction temperature can be appropriately selected, but the reaction is preferably carried out at -20 to 100 ° C, more preferably 20 to 40 ° C.

(Process 2-2)
Step 2-2 is a method in which an ester group is simultaneously hydrolyzed at the time of hydrolysis with an acid. When this method is adopted, the compound represented by the general formula (2) is hydrolyzed, and once the formula (5):

で表される化合物を得た後、一般式（３）：
After obtaining the compound represented by general formula (3):

［Ｒ^１は前記定義と同じ］
で表される化合物の存在下、チオニルクロライド、チオニルブロミド、オキザリルクロリド、オキザリルブロミド、またはオキシ塩化リン、好ましくはチオニルクロライドを作用させることにより、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
本反応は、過剰のＲ^１−ＯＨを溶媒として用いて反応を行うことができる。Ｒ^１−ＯＨを溶媒としない場合は、反応に影響を与えない溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、若しくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、若しくはクロロベンゼン等芳香族炭化水素溶媒を用いることができる。好ましくはＲ^１−ＯＨを溶媒として用いて反応させる。

（工程３）
一般式（２）で表される化合物が、式（２ａ）： [R ¹ is as defined above]
By reacting thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, oxalyl bromide, or phosphorus oxychloride, preferably thionyl chloride, in the presence of the compound represented by formula (1), the compound represented by the general formula (1) is obtained. be able to.
This reaction can be performed using an excess of R ¹ —OH as a solvent. When R ¹ —OH is not used as a solvent, a solvent that does not affect the reaction, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, or cyclopentyl methyl ether, or a hydrocarbon solvent such as hexane. In addition, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, or chlorobenzene can be used. The reaction is preferably performed using R ¹ —OH as a solvent.

(Process 3)
The compound represented by the general formula (2) is represented by the formula (2a):

で表される化合物であり、且つ、一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）：
And the compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (1a):

［式中Ｒ^２は、前記定義と同じ］
の場合、スキーム１に従って、式（１ｂ）：
[Wherein R ² is as defined above]
In the case of formula (1b) according to scheme 1:

で表される化合物を得た後、一般式（４）： After obtaining the compound represented by general formula (4):

［式中Ｒ^２は、前記定義と同じ］
で表される化合物を反応させることにより、一般式（１ａ）で表される化合物を得ることができる（工程３）。本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えばエタノール、ブタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、または１，２−ジメトキシエタンを用いることができる。Ｒ^２がエチル基の場合、エタノールを用いることが好ましい。
反応温度は適宜選択できるが、０℃~１００℃が好ましく、溶媒としてエタノールを用いた場合には、加熱還流条件下で行うことが好ましい。

（工程４）
一般式（１）または（１ａ）で表される化合物を、より取扱容易な塩に変換することができる（工程４）。本工程において添加する酸は、一般式（１）または（１ａ）で表される化合物の塩の取り扱いやすさにより、適宜選択できるが、塩酸が好ましい。 [Wherein R ² is as defined above]
The compound represented by general formula (1a) can be obtained by reacting the compound represented by (Step 3). In this reaction, the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, ethanol, butanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or 1,2-dimethoxyethane can be used. . When R ² is an ethyl group, ethanol is preferably used.
Although the reaction temperature can be selected as appropriate, it is preferably 0 ° C. to 100 ° C. When ethanol is used as the solvent, it is preferably carried out under heating and refluxing conditions.

(Process 4)
The compound represented by the general formula (1) or (1a) can be converted into a salt that is easier to handle (step 4). The acid added in this step can be appropriately selected depending on the ease of handling of the salt of the compound represented by formula (1) or (1a), but hydrochloric acid is preferred.

本反応において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えばエタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、またはトルエンを用いることができる。反応温度は適宜選択できるが、０~５０℃が好ましく、更に好ましくは３０~４０℃である。
In this reaction, the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, or toluene is added. Can be used. Although the reaction temperature can be appropriately selected, it is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 30 to 40 ° C.

非特許文献１等に記載されたビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得る方法では、転位反応の後、一般式（４）で表されるイソシアネート誘導体を、ベンジルカーバメートへ変換後に精製し、その後ベンジルカーバメートを脱保護し、目的のビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得ていた（特許文献１から３、非特許文献１）。この従来法においてはカラム精製が必要であり、ベンジルアルコール及びＤＭＦの除去のため高真空度での減圧濃縮が必要であった。更にはパラジウム触媒等をもちいた水素雰囲気下での接触還元が必要であった。そのため、製造コストや安全性の面で実用的ではなかった。また接触還元時に金属触媒を用いるため、一般式（１）の化合物に金属が残留する懸念もあった。 In the method for obtaining a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative described in Non-Patent Document 1, etc., after the rearrangement reaction, the isocyanate derivative represented by the general formula (4) is purified after being converted into benzyl carbamate. Then, benzyl carbamate was deprotected to obtain the desired bicyclo [2.2.2] octylamine derivative (Patent Documents 1 to 3, Non-Patent Document 1). In this conventional method, column purification is necessary, and in order to remove benzyl alcohol and DMF, concentration under reduced pressure at a high degree of vacuum is necessary. Furthermore, catalytic reduction under a hydrogen atmosphere using a palladium catalyst or the like was necessary. Therefore, it was not practical in terms of manufacturing cost and safety. In addition, since a metal catalyst is used at the time of catalytic reduction, there is a concern that metal remains in the compound of the general formula (1).

本発明の方法によれば、シリカゲルカラムを使用する必要が無く、また水素雰囲気下での接触還元も不要であり、効率的で且つ大量合成可能であり、製造コストの低減や安全性の向上が達成できる。

（実施例）
以下に本発明の製造方法について実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
According to the method of the present invention, there is no need to use a silica gel column, no catalytic reduction under a hydrogen atmosphere is required, efficient and mass synthesis is possible, and manufacturing costs are reduced and safety is improved. Can be achieved.

(Example)
Although the manufacturing method of this invention is demonstrated using an Example below, the scope of the present invention is not limited to these Examples.

本発明の製造方法の原料となる、一般式（２）で表される化合物は、非特許文献１に記載の方法より製造することができる（参考例）。

（参考例）
２aの合成
テトラヒドロフラン(４．００ L)にジイソプロピルアミン(６７２ｍＬ、４．７９ｍｏｌ)を加えた。アルゴン雰囲気下、内温−７８〜−５７℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１．５８ｍｏｌ／Ｌ、２．７８Ｌ、４．３９ｍｏｌ)を加え、内温−７８〜−５１℃で３２分撹拌した。内温−５６〜−５１℃でヘキサメチルリン酸トリアミド（２．０９Ｌ、１２．０ｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。内温−６５〜−５５℃で１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（８００ｇ、４．００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８００ｍＬ）を加え、１時間３０分撹拌した。内温−６０〜−５１℃で１−ブロモ−２−クロロエタン（３９７ｍＬ、４．７９ｍｏｌ）を加えた。内温２０℃まで昇温し、一晩放置した。冷却し、内温３〜９℃で塩化アンモニウム水(塩化アンモニウム８００ｇと水２．４０Ｌの混合液)を加えた。反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水（４．８０Ｌ）を加え、酢酸エチル（３．２０Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層を合一し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．００Ｌ）、ついで炭酸水素ナトリウム水（炭酸水素ナトリウム３２０ｇと水４．００Ｌの混合液）、飽和食塩水（３．２０Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム(800 g)を加え、1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチル（１．６０Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、茶褐色油状物（１．０１ｋｇ）を得た。
The compound represented by the general formula (2), which is a raw material for the production method of the present invention, can be produced by the method described in Non-Patent Document 1 (Reference Example).

(Reference example)
Synthesis of 2a To tetrahydrofuran (4.00 L) was added diisopropylamine (672 mL, 4.79 mol). Under an argon atmosphere, an n-butyllithium hexane solution (1.58 mol / L, 2.78 L, 4.39 mol) was added at an internal temperature of −78 to −57 ° C., and an internal temperature of −78 to −51 ° C. Stir for 32 minutes. Hexamethylphosphoric triamide (2.09 L, 12.0 mol) was added at an internal temperature of −56 to −51 ° C. and stirred for 10 minutes. A tetrahydrofuran solution (800 mL) of dimethyl 1,4-cyclohexanedicarboxylate (800 g, 4.00 mol) was added at an internal temperature of −65 to −55 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour and 30 minutes. 1-Bromo-2-chloroethane (397 mL, 4.79 mol) was added at an internal temperature of −60 to −51 ° C. The temperature was raised to 20 ° C. and left overnight. After cooling, aqueous ammonium chloride (mixture of 800 g of ammonium chloride and 2.40 L of water) was added at an internal temperature of 3 to 9 ° C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated brine (4.80 L) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (3.20 L). The ethyl acetate layers were combined, 0.5 mol / L hydrochloric acid (4.00 L), then sodium hydrogen carbonate aqueous solution (mixture of sodium hydrogen carbonate 320 g and water 4.00 L), saturated brine (3.0. 20 L). To the ethyl acetate layer was added anhydrous sodium sulfate (800 g), and the mixture was stirred for 1 hour. Anhydrous sodium sulfate was filtered off and washed with ethyl acetate (1.60 L). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a brown oil (1.01 kg).

テトラヒドロフラン（２．８０Ｌ）にジイソプロピルアミン（６７２ｍＬ、４．７９ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、内温−６３〜−５０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８ｍｏｌ／Ｌ、２．７８Ｌ、４．３９ｍｏｌ）を加え、内温−６０〜−５２℃で２０分撹拌した(反応液１)。 Diisopropylamine (672 mL, 4.79 mol) was added to tetrahydrofuran (2.80 L). Under an argon atmosphere, an n-butyllithium hexane solution (1.58 mol / L, 2.78 L, 4.39 mol) was added at an internal temperature of −63 to −50 ° C., and an internal temperature of −60 to −52 ° C. The mixture was stirred for 20 minutes (reaction liquid 1).

テトラヒドロフラン（５．６０Ｌ）に先の茶褐色油状物（１．１０Ｌ）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（２．０９Ｌ、１２．０ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、−７７〜−６７℃で反応液１を加え、内温−６７〜−５３℃で３５分撹拌した。内温２１℃まで昇温し、一晩放置した。冷却し、内温２〜１０℃で塩化アンモニウム水(塩化アンモニウム８００ｇと水２．４０Ｌの混合液)を加えた。反応液を減圧濃縮し、水（５．６０Ｌ）を加え、酢酸エチル（３．２０Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層を合一し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．００Ｌ）、ついで炭酸水素ナトリウム水(炭酸水素ナトリウム３２０ｇと水４．００Ｌの混合液)、飽和食塩水（３．２０Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム（８００ｇ）を加え、３０分撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチル（１．６０Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物にメタノール（４００ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残留物にメタノール（８００ｍＬ）を加え、加熱溶解した。冷却し、内温０〜１０℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ取し、冷却したメタノール（４００ｍＬ）で洗浄した。４０℃で送風乾燥し、ジメチル１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸２２７ｇ（２６％）を得た。
The previous brown oil (1.10 L) and hexamethylphosphoric triamide (2.09 L, 12.0 mol) were added to tetrahydrofuran (5.60 L). Reaction solution 1 was added at −77 to −67 ° C. in an argon atmosphere, and the mixture was stirred at an internal temperature of −67 to −53 ° C. for 35 minutes. The temperature was raised to 21 ° C. and left overnight. After cooling, aqueous ammonium chloride (mixture of 800 g of ammonium chloride and 2.40 L of water) was added at an internal temperature of 2 to 10 ° C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (5.60 L) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (3.20 L). The ethyl acetate layers were combined, 0.5 mol / L hydrochloric acid (4.00 L), then sodium hydrogen carbonate aqueous solution (mixture of 320 g sodium hydrogen carbonate and 4.00 L water), saturated brine (3.0. 20 L). To the ethyl acetate layer was added anhydrous sodium sulfate (800 g), and the mixture was stirred for 30 minutes. Anhydrous sodium sulfate was filtered off and washed with ethyl acetate (1.60 L). The filtrate was concentrated under reduced pressure. Methanol (400 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Methanol (800 mL) was added to the concentrated residue and dissolved by heating. The mixture was cooled and stirred at an internal temperature of 0 to 10 ° C. for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with cooled methanol (400 mL). Air drying at 40 ° C. gave 227 g (26%) of dimethyl 1,4-bicyclo [2.2.2] octanedicarboxylic acid.

テトラヒドロフラン（３．３９Ｌ）及びメタノール（６７８ｍＬ）の混合液に、水酸化ナトリウム（５９．９ｇ、１．５０ｍｏｌ）及びジメチル１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸（２２６ｇ、９９９ｍｍｏｌ）を加え、内温２０〜２５℃で１８時間撹拌した。析出結晶をろ取し、テトラヒドロフラン（６７８ｍＬ）で洗浄した。水（２．２６Ｌ）に結晶を溶解し、ジイソプロピルエーテル（１．１３Ｌ）で洗浄した。水層に内温１０〜１３℃で６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７５ｍＬ）を加え、内温１２〜１５℃で３０分撹拌した。析出結晶をろ取し、水（１．１３Ｌ）で洗浄した。４０℃で送風乾燥し、化合物２ａを１６５ｇ（７８％）得た。
To a mixture of tetrahydrofuran (3.39 L) and methanol (678 mL) was added sodium hydroxide (59.9 g, 1.50 mol) and dimethyl 1,4-bicyclo [2.2.2] octanedicarboxylic acid ( 226 g, 999 mmol) and stirred at an internal temperature of 20 to 25 ° C. for 18 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with tetrahydrofuran (678 mL). The crystals were dissolved in water (2.26 L) and washed with diisopropyl ether (1.13 L). 6 mol / L hydrochloric acid (175 mL) was added to the aqueous layer at an internal temperature of 10 to 13 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 12 to 15 ° C. for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water (1.13 L). By air drying at 40 ° C., 165 g (78%) of Compound 2a was obtained.

１ａの合成(混合酸無水物法)
アセトン（１．４６Ｌ）に化合物２ａ（２０９ｇ、９８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４０ｇ、１．３８ｍｏｌ）を加えて、溶解した。内温４〜１９℃でクロロギ酸エチル（１２８ｇ、１．１８ｍｏｌ）を加え、内温４〜１９℃で２０分撹拌した。内温４〜１５℃でアジ化ナトリウム（７６．８ｇ、１．１８ｍｏｌ）と水（３７６ｍＬ）の混合液を加えた。内温６〜１５℃で３０分撹拌した。反応液に、水（２．０９Ｌ）を加え、トルエン（１．６７Ｌ）で抽出した。トルエン層を水（８３６ｍＬ）で２回、飽和食塩水（８３６ｍＬ）で洗浄した。トルエン層に無水硫酸ナトリウム（２０９ｇ）を加え、３０分撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、トルエン（４１８ｍＬ）で洗浄した。トルエン（６２７ｍＬ）を加熱し、内温６０〜７５℃で先のトルエン層を加え、内温８０〜８２℃で１時間撹拌した。冷却し、減圧濃縮し、褐色油状物を１５６ｇ得た。 Synthesis of la (mixed anhydride method)
Compound 2a (209 g, 985 mmol) and triethylamine (140 g, 1.38 mol) were added to acetone (1.46 L) and dissolved. Ethyl chloroformate (128 g, 1.18 mol) was added at an internal temperature of 4 to 19 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 4 to 19 ° C. for 20 minutes. A mixture of sodium azide (76.8 g, 1.18 mol) and water (376 mL) was added at an internal temperature of 4 to 15 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at an internal temperature of 6 to 15 ° C. Water (2.09 L) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with toluene (1.67 L). The toluene layer was washed twice with water (836 mL) and saturated brine (836 mL). Anhydrous sodium sulfate (209 g) was added to the toluene layer and stirred for 30 minutes. Anhydrous sodium sulfate was filtered off and washed with toluene (418 mL). Toluene (627 mL) was heated, the previous toluene layer was added at an internal temperature of 60 to 75 ° C, and the mixture was stirred at an internal temperature of 80 to 82 ° C for 1 hour. Cooled and concentrated in vacuo to give 156 g of a brown oil.

得られた油状物をテトラヒドロフラン（４１８ｍＬ）に溶解した。内温１５〜２４℃で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２８Ｌ）を加え、内温２５〜３２℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８３６ｍＬ）で洗浄し、水層に内温２〜９℃で３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液（４４３ｍＬ）を加え、内温２〜９℃で３０分撹拌した。結晶をろ取し、水（３１４ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（１．０５Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層に先の結晶を加え、溶解し、飽和食塩水（８３６ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、エタノール（１．０５Ｌ）を加え、再度減圧濃縮した。 The resulting oil was dissolved in tetrahydrofuran (418 mL). 1 mol / L hydrochloric acid (1.28 L) was added at an internal temperature of 15 to 24 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 25 to 32 ° C. for 2 hours. The reaction solution was washed with ethyl acetate (836 mL), a 3 mol / L sodium hydroxide solution (443 mL) was added to the aqueous layer at an internal temperature of 2-9 ° C, and the mixture was stirred at an internal temperature of 2-9 ° C for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed with water (314 mL). The filtrate was extracted 3 times with ethyl acetate (1.05 L). The previous crystals were added to the ethyl acetate layer, dissolved, and washed with saturated brine (836 mL). The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, ethanol (1.05 L) was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure.

残留物にエタノール（２．０９Ｌ）及びナトリウムエトキシド（６．７０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、エタノール（２．０９Ｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２．０９Ｌ）に溶解し、飽和食塩水（４１８ｍＬ）で２回洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、エタノール（１．０５Ｌ）を加え、減圧濃縮した。残留物をエタノール（５２３ｍＬ）に溶解し、内温３０〜４３℃で塩酸（７４．５ｍＬ、８９４ｍｍｏｌ）を加え、内温３０〜３５℃でジイソプロピルエーテル（２．０９Ｌ）を加えた。内温２〜１０℃で３０分撹拌後、結晶をろ取し、エタノール（２０９ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（１．０５Ｌ）の混合液で洗浄した。４０℃で１時間３０分送風乾燥し、化合物（１）の塩酸塩を８４．６ｇ（３７％）得た。
Ethanol (2.09 L) and sodium ethoxide (6.70 g, 98.5 mmol) were added to the residue and refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol (2.09 L) was added, and the mixture was refluxed for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (2.09 L), and washed twice with saturated brine (418 mL). The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, ethanol (1.05 L) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (523 mL), hydrochloric acid (74.5 mL, 894 mmol) was added at an internal temperature of 30-43 ° C., and diisopropyl ether (2.09 L) was added at an internal temperature of 30-35 ° C. . After stirring at an internal temperature of 2 to 10 ° C. for 30 minutes, the crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of ethanol (209 mL) and diisopropyl ether (1.05 L). The mixture was blown and dried at 40 ° C. for 1 hour and 30 minutes to obtain 84.6 g (37%) of hydrochloride of compound (1).

１ａの合成（ＤＰＰＡ法）
トルエン（６．００Ｌ）に化合物２ａ（３００ｇ、１．４１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５７ｇ、１．５５ｍｏｌ）を加えた。ＤＰＰＡ（４２８ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加え、内温２０〜２５℃で３０分撹拌した。内温６０〜６５℃で１時間撹拌後、内温６５〜７５℃で２時間撹拌した。冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５０Ｌ）、水（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。有機層に10%炭酸水素ナトリウム水溶液（３．００Ｌ）を加え、不溶物をろ別後、酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取した。有機層を水（３．００Ｌ）で２回及び飽和食塩水（３．００Ｌ）で洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウム（６００ｇ）を加え、１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、トルエン（９００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。 Synthesis of la (DPPA method)
Toluene (6.00 L) was added compound 2a (300 g, 1.41 mol) and triethylamine (157 g, 1.55 mol). DPPA (428 g, 1.56 mol) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 20 to 25 ° C. for 30 minutes. After stirring for 1 hour at an internal temperature of 60 to 65 ° C, the mixture was stirred for 2 hours at an internal temperature of 65 to 75 ° C. After cooling, 0.5 mol / L hydrochloric acid (1.50 L), water (600 mL) and ethyl acetate (900 mL) were added, and the organic layer was separated. A 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3.00 L) was added to the organic layer, the insoluble material was filtered off, washed with ethyl acetate (600 mL), and the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with water (3.00 L) and saturated brine (3.00 L). Anhydrous sodium sulfate (600 g) was added to the organic layer and stirred for 1 hour. Anhydrous sodium sulfate was filtered off and washed with toluene (900 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure.

６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．４８Ｌ）に濃縮残留物を加え、内温２４〜３９℃で１時間撹拌後、内温８０〜８６℃で５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル（８８８ｍＬ）を加え、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５９２ｍＬ）で洗浄した。結晶にジイソプロピルエーテル（１．４８Ｌ）を加え、１時間還流した。冷却し、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５９２ｍＬ）次いで、ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液（５：１、５９２ｍＬ）で洗浄した。風乾し、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を２６３ｇ（１．２８ｍｏｌ、９０％）を得た。 The concentrated residue was added to 6 mol / L hydrochloric acid (1.48 L), stirred at an internal temperature of 24-39 ° C. for 1 hour, and then stirred at an internal temperature of 80-86 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (888 mL) was added to the concentrated residue, and the crystals were collected by filtration and washed with diisopropyl ether (592 mL). Diisopropyl ether (1.48 L) was added to the crystals and refluxed for 1 hour. After cooling, the crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether (592 mL) and then a mixture of diisopropyl ether and ethanol (5: 1, 592 mL). Air-drying gave 263 g (1.28 mol, 90%) of 4-aminobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid.

エタノール（３．９３Ｌ）に内温３〜１５℃でチオニルクロリド（３０３ｇ、２．５５ｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌後、内温１５〜１６℃で、先の微黄白色粉末（２６２ｇ）を加え、３時間還流した。冷却後、減圧濃縮した。濃縮残留物にジイソプロピルエーテル（７８６ｍＬ）を加え、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５２４ｍＬ）で洗浄し、風乾し粗結晶（２７４ｇ）を得た。エタノール（８２２ｍＬ）に粗結晶を加え、加熱溶解（内温６４℃）した。内温４１〜４５℃でジイソプロピルエーテル（３１０ｍＬ）を加え、晶析後１０分撹拌した。内温４１〜４５℃でジイソプロピルエーテル（２．１６Ｌ）を加え、内温４０〜４３℃で１０分撹拌後、冷却し、内温３〜１０℃で３０分撹拌した。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液（５：１、８２２ｍＬ）で洗浄した。６０℃で送風乾燥し、化合物（１）の塩酸塩を２６０ｇ（８７％）得た。

（比較例）
非特許文献１に記載の方法に基づく製造例
トルエン（２．００Ｌ）に１，４−ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸水素メチル（１２０ｇ、５６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９．０ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（１５６ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、１時間還流した。ベンジルアルコール（３０７ｇ、２．８４ｍｏｌ）を加え、９時間還流した。冷却し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（１．５０Ｌ）を加え、水（７５０ｍＬ）で２回、１０％クエン酸（７５０ｍＬ）で２回、水（７５０ｍＬ）で２回及び飽和食塩水（７５０ｍＬ）で２回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残留物にジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を加え、加熱溶解し、冷却して析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾しメチル４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１３９ｇ（７７％）を得た。
Thionyl chloride (303 g, 2.55 mol) was added to ethanol (3.93 L) at an internal temperature of 3 to 15 ° C. After stirring for 10 minutes, the above slightly yellowish white powder (262 g) was added at an internal temperature of 15 to 16 ° C., and the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (786 mL) was added to the concentrated residue, and the crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether (524 mL), and air-dried to obtain crude crystals (274 g). Crude crystals were added to ethanol (822 mL) and dissolved by heating (internal temperature 64 ° C.). Diisopropyl ether (310 mL) was added at an internal temperature of 41 to 45 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes after crystallization. Diisopropyl ether (2.16 L) was added at an internal temperature of 41 to 45 ° C., stirred at an internal temperature of 40 to 43 ° C. for 10 minutes, cooled, and stirred at an internal temperature of 3 to 10 ° C. for 30 minutes. The crystals were collected by filtration and washed with a mixture of diisopropyl ether and ethanol (5: 1, 822 mL). Blow drying at 60 ° C. gave 260 g (87%) of the hydrochloride of compound (1).

(Comparative example)
Production example based on the method described in Non-Patent Document 1 Toluene (2.00 L) was added methyl 1,4-bicyclo [2.2.2] octanedicarboxylate (120 g, 565 mmol), triethylamine (79.0). mL, 568 mmol) and diphenylphosphoryl azide (156 g, 567 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then refluxed for 1 hour. Benzyl alcohol (307 g, 2.84 mol) was added and refluxed for 9 hours. Cooled and concentrated in vacuo. Add ethyl acetate (1.50 L) to the residue, twice with water (750 mL), twice with 10% citric acid (750 mL), twice with water (750 mL) and saturated brine (750 mL). ) Twice. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (500 mL) is added to the concentrated residue, dissolved by heating, cooled, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with diisopropyl ether, air-dried, and methyl 4-[(benzyloxycarbonyl) amino] bicyclo [2. 2.2] 139 g (77%) of octane-1-carboxylic acid were obtained.

エタノール（１．１０Ｌ）にメチル４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（６４．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水（１．００Ｌ）を加え、内温５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄後、塩酸を加え、酸性とした。析出結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥を行い、４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸５６．１ｇ（９１％）を得た。
Ethanol (1.10 L) with methyl 4-[(benzyloxycarbonyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (64.3 g, 203 mmol) and 1 mol / L sodium hydroxide Water (1.00 L) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 50 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, washed with diethyl ether, and then acidified with hydrochloric acid. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 56.1 g (91%) of 4-[(benzyloxycarbonyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid. Obtained.

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００Ｌ）に４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（５６．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４６．６ｇ、５５５ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化エチル（２２．２ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を加え、内温５０〜６０℃で５時間撹拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム（４６．６ｇ、５５５ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２２．２ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を加え、内温５０〜６０℃で３時間撹拌した。不溶物をろ別後、減圧濃縮し、酢酸エチル(700 mL)に溶解した。水洗し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し、酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム精製し、４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステルを５６．８ｇ（９３％）得た。
N, N-dimethylformamide (1.00 L) to 4-[(benzyloxycarbonyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid (56.0 g, 185 mmol) and sodium bicarbonate (46.6 g, 555 mmol) was added. Ethyl iodide (22.2 mL, 278 mmol) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 50 to 60 ° C. for 5 hours. Sodium hydrogen carbonate (46.6 g, 555 mmol) and ethyl iodide (22.2 mL, 278 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at an internal temperature of 50 to 60 ° C. for 3 hours. The insoluble material was filtered off, concentrated under reduced pressure, and dissolved in ethyl acetate (700 mL). The extract was washed with water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, washed with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column to obtain 56.8 g (93%) of 4-[(benzyloxycarbonyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester.

エタノール（４００ｍＬ）に４−［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル（４０．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を溶解した。１０％パラジウム炭素（４．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。触媒をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルエステルを２３．９ｇ（溶媒含む）得た。
4-[(Benzyloxycarbonyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester (40.0 g, 121 mmol) was dissolved in ethanol (400 mL). 10% Palladium carbon (4.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off and washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 23.9 g (including solvent) of 4-aminobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid ethyl ester.

本発明によれば、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の、効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供することができ、産業上有用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a production method capable of efficient and large-scale synthesis of a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, which is industrially useful. It is.

Claims

General formula (1):

[Wherein R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. . ]
A bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the following formula (2):

[Wherein R ¹ is as defined above]
Reacting the compound represented by formula (II) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed anhydride, or reacting with DPPA,
(Step 2) Without isolating the product obtained in Step 1, only an isocyanate group is hydrolyzed using an acid as a catalyst, or an isocyanate group and an ester group are hydrolyzed using an acid as a catalyst and then esterified again. A step of obtaining a compound represented by the general formula (1),
A manufacturing method comprising:

The manufacturing method of Claim 1 which manufactures a mixed acid anhydride in the process 1 using ethyl chloroformate.

The production method according to claim 1 or 2, wherein in step 2, hydrolysis is performed using hydrochloric acid as a catalyst.

In the step 2, when the esterification is performed again, the general formula (3):

[Wherein R ¹ is as defined above]
The manufacturing method as described in any one of Claim 1 to 3 which makes thionyl chloride act in presence of the compound represented by these.

Formula (1a):

[Wherein R ² represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. . ]
A process for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by formula (2a):

Reacting the compound represented by formula (II) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed anhydride, or reacting with DPPA,
(Step 2) Without isolating the product obtained in Step 1, hydrolysis is carried out using an acid as a catalyst to obtain the formula (1b):

Obtaining a compound represented by:
(Step 3) Compound (1b) obtained in Step 2 is converted into General Formula (4):

[Wherein R ² is as defined above]
Reacting with a compound represented by:
The manufacturing method which consists of.

The manufacturing method of Claim 5 which manufactures a mixed acid anhydride in the process 1 using ethyl chloroformate.

The production method according to claim 5 or 6, wherein in step 2, hydrolysis is performed using hydrochloric acid as a catalyst.

The manufacturing method as described in any one of Claim 5 to 7 whose compound represented by General formula (4) in the process 3 is sodium ethoxide.

After obtaining the compound represented by the general formula (1) or (1a) by the production method according to any one of claims 1 to 8, further passing through a step of adding an acid (step 4), the general formula A method for producing a salt of a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by (1) or (1a).

The manufacturing method of Claim 9 which manufactures the hydrochloride of the bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by General formula (1) or (1a) whose acid added in the process 4 is hydrochloric acid.