JP2013129632A - Enpp2 inhibiting compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ＥＮＰＰ２阻害活性を有する一般式（Ｉ） The present invention relates to the general formula (I) having ENPP2 inhibitory activity.
（式中、すべての記号は下記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物という。）ならびにその用途に関する。 (Wherein all symbols have the same meanings as described below), a salt thereof or a solvate thereof or a prodrug thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention), and a use thereof.
ＥＮＰＰ２（Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 2）は、オートタキシン（Ａｕｔｏｔａｘｉｎ）あるいはＬｙｓｏＰＬＤとも呼ばれ、血液中において、リゾリン脂質であるリゾホスファチジン酸（以下、ＬＰＡと略記する。）を産生する酵素である（非特許文献１参照）。ＥＮＰＰ２は多くのがん組織に高発現し、がん細胞の運動性を促進することから、当初は癌の転移や浸潤に関与する分子と捉えられていたが（非特許文献２参照）、のちにＬＰＡの主要な産生酵素であることが確認され、ＬＰＡが関与する様々な生理機能に関与する可能性が報告されている（非特許文献３参照および特許文献１参照）。例えば、ＬＰＡは前立腺や尿道の収縮に関与していることから、その産生酵素であるＥＮＰＰ２が尿排出障害治療の新たな標的となる可能性がある。 ENPP2 (E cto n ucleotide P yrophosphatase / P hosphodiesterase 2) , also referred to as autotaxin (Autotaxin) or LysoPLD, in the blood, a lysophospholipid lysophosphatidic acid (hereinafter. Referred to as the LPA) enzymes that produce (See Non-Patent Document 1). Since ENPP2 is highly expressed in many cancer tissues and promotes the motility of cancer cells, it was originally regarded as a molecule involved in cancer metastasis and invasion (see Non-Patent Document 2). Have been confirmed to be a major production enzyme of LPA, and have been reported to be involved in various physiological functions involving LPA (see Non-Patent Document 3 and Patent Document 1). For example, since LPA is involved in the contraction of the prostate and urethra, its production enzyme, ENPP2, may be a new target for the treatment of urinary discharge disorders.
ところで、本発明化合物に関連する先行技術として、一般式（Ａ） By the way, as a prior art related to the compound of the present invention, the general formula (A)
（式中、ＡＡは−Ｎ（Ｒ９Ａ）−等を表わし、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは各々独立して水素原子等を表わし、Ｒ３Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０Ａ（ここで、Ｒ１０Ａは水素原子等を表わす。）等を表わし、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは各々独立して水素原子等を表わし、Ｒ８Ａは各々独立してハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３Ａ（ここで、Ｒ２３Ａは水素原子等を表わす。）または−ＯＲ２７Ａ（ここで、Ｒ２７Ａは必要に応じて置換したアルキル等を表わす。）等を表わし、Ｒ９Ａは必要に応じて置換したアルキル等を表わす（基の定義を一部抜粋）。）で示される化合物からなるオーファン核内受容体アゴニスト（特許文献２参照）があるが、本発明化合物は記載されておらず、この先行技術に記載されている化合物がＥＮＰＰ２阻害活性を有することも示唆されていない。 (In the formula, A A represents —N (R 9A ) —, R 1A and R 2A each independently represents a hydrogen atom, etc., and R 3A represents —C (O) R 10A (where R 10A represents a hydrogen atom, etc.)), R 4A , R 5A , R 6A and R 7A each independently represents a hydrogen atom, etc., R 8A each independently represents a halogen atom, —C (O) OR 23A (wherein R 23A represents a hydrogen atom or the like) or —OR 27A (wherein R 27A represents an optionally substituted alkyl or the like) or the like, and R 9A represents, if necessary, An orphan nuclear receptor agonist (see Patent Document 2) consisting of a compound represented by (for example, a partial excerpt of the definition of a group) representing substituted alkyl or the like, but the compound of the present invention is not described, The compounds described in this prior art But it not also has been suggested to have a ENPP2 inhibitory activity.
本発明の課題は、ＥＮＰＰ２に阻害活性を有する化合物を開発することにある。 An object of the present invention is to develop a compound having inhibitory activity on ENPP2.
本発明者らは、ＥＮＰＰ２に阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物等を見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to find a compound having inhibitory activity on ENPP2, the present inventors have found a compound represented by the general formula (I) and completed the present invention.
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］ 一般式（Ｉ）
That is, the present invention is as follows.
[1] General formula (I)
［式中、Ｘは窒素原子または炭素原子であり、環Ａは（１）Ｃ３〜７単環式炭素環、（２）Ｃ８〜１０二環式炭素環、（３）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式複素環または（４）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式複素環を表わし、
Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ１〜３アルキルスルホニル基、カルバモイル基または
[Wherein, X is a nitrogen atom or a carbon atom, and ring A is (1) a C3-7 monocyclic carbocycle, (2) a C8-10 bicyclic carbocycle, (3) an oxygen atom, a nitrogen atom and 4 to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms or (4) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a 10-membered bicyclic heterocycle,
R 1 is a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a C1-4 haloalkyl group, a C1-4 haloalkoxy group, a carboxy group, a cyano group, a C1-3 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group or
（式中、環Ａｓは５〜７員単環を表わし、Ｅは結合手、メチレン基または酸素原子を表わし、Ｒ１-1はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基またはＣ１〜４ハロアルコキシ基を表わし、ｐは０〜５の整数を表わす。但し、複数のＲ１-1が表わす基は各々同じでも異なっていてもよい。）を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはＣ１〜４ハロアルキル基を表わし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原子を表わし、Ｒ6aおよびＲ6bは各々独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。但し、Ｒ４およびＲ５は一緒になって−ＣＯ−を形成してもよく、Ｒ6aおよびＲ6bは、結合する炭素原子と一緒になってＣ３〜５シクロアルキルを形成してもよく、複数のＲ１およびＲ２が表わす基は各々同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［２］ （１） ９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（２） ９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドおよび
（３） ９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミドを除く前記［１］記載の化合物。
［３］ 一般式（Ｉ−１）
(Wherein ring A s represents a 5- to 7-membered monocyclic, E is represents a bond, a methylene group or an oxygen atom, R 1-1 represents a halogen atom, C1 -4 alkyl group, C1 -4 alkoxy group, Represents a C1-4 haloalkyl group or a C1-4 haloalkoxy group, and p represents an integer of 0 to 5, provided that a plurality of groups represented by R 1-1 may be the same or different. R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group or a C1-4 haloalkyl group, R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, R 6a and R 6b each independently represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, n represents an integer of 1-4, and m represents an integer of 0-5. Provided that R 4 and R 5 may be combined to form —CO—, R 6a and R 6b may be combined with the carbon atom to which they are bonded to form C 3-5 cycloalkyl, The groups represented by the plurality of R 1 and R 2 may be the same or different. Or a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof.
[2] (1) 9- (3-Fluorobenzyl) -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7 -Carboxamide,
(2) 9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide and (3) 9-{[4-methyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5, The compound of the above-mentioned [1], except 6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide.
[3] General formula (I-1)
［式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。］で示される前記［１］または［２］記載の化合物。
［４］ 一般式（Ｉ−２）
[Wherein all symbols have the same meaning as described above. ] The compound of the said [1] or [2] shown.
[4] General formula (I-2)
［式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。］で示される前記［１］記載の化合物。
［５］ 一般式（Ｉ−２−１）
[Wherein all symbols have the same meaning as described above. ] The compound of the said [1] description shown.
[5] General formula (I-2-1)
［式中、すべての記号は上記と同じ意味を表わす。］で示される前記［４］記載の化合物。
［６］ Ｘが窒素原子である前記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］ Ｘが炭素原子である前記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物。
［８］ 環Ａが、（１）Ｃ５〜６単環式炭素環または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である前記［１］ないし［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］ 環Ａがベンゼンまたはチアゾールである前記［８］記載の化合物。
［１０］ 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、（１） ９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、（２） ６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、（３） ６，８−ジフルオロ−９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、（４） ８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、（５） ８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、（６） ８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、（７） ９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、（８） ６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミドまたは（９） ６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミドである前記［３］記載の化合物。
［１１］ 一般式（Ｉ−２−１）で示される化合物が、（１） １１−（３−フルオロベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、（２） １１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、（３） １１−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、（４） ９−フルオロ−６−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（５） ９−フルオロ−６−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（６） ９−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（７） １１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、（８） １１−（４−フェノキシベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、（９） ９−フルオロ−６−（４−フェノキシベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（１０） ７−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、（１１） ７，９−ジフルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオンまたは（１２） ７−フルオロ−６−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオンである前記［５］記載の化合物。
［１２］ 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
［１３］ 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療剤。
［１４］ 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＥＮＰＰ２阻害剤。
［１５］ 尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療するための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
［１６］ 尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
［１７］ 尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療が必要な患者に有効投与量の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することからなる該疾患の予防および／または治療方法。
［１８］ ＥＮＰＰ２活性を阻害することによって予防および／または治療され得る疾患の患者に有効投与量の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することからなるＥＮＰＰ２阻害方法。
[Wherein all symbols have the same meaning as described above. ] The compound of the said [4] shown.
[6] The compound according to any one of [1] to [5], wherein X is a nitrogen atom.
[7] The compound according to any one of [1] to [5], wherein X is a carbon atom.
[8] A 5- to 6-membered monocyclic ring in which ring A contains (1) a C5-6 monocyclic carbocycle or (2) 1-4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom The compound according to any one of [1] to [7], which is a heterocyclic ring.
[9] The compound according to [8], wherein ring A is benzene or thiazole.
[10] The compound represented by the general formula (I-1) is (1) 9-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -5,6,8, 9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide, (2) 6,8-difluoro-9-{[2- (trifluoro Methyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide, (3) 6,8-difluoro-9-[(4 -Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide, (4) 8-fluoro-9- { [2- (Trifluoromethyl) -1,3-thiazole-5- L] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide, (5) 8-fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4 , 9-Tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide, (6) 8-Fluoro-9- (4-phenoxybenzyl) -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide (7) 9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine -7-carboxamide, (8) 6-fluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β -Carboline-2 The compound according to [3] above, which is carboxamide or (9) 6-fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide .
[11] The compound represented by the general formula (I-2-1) is converted to (1) 11- (3-fluorobenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′ , 2 ': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione, (2) 11-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole- 5-yl] methyl} -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH , 7H) -dione, (3) 11-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] Pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H)- Dione, (4) 9-fluoro-6-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ' , 5 ': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione, (5) 9-fluoro-6-[(4-methyl-2-phenyl-1,3- Thiazol-5-yl) methyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H)- Dione, (6) 9-fluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3 4-b] indole-1,3 (2H) -dione, (7) 11- [3 -(Trifluoromethoxy) benzyl] -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione, (8) 11- (4-phenoxybenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [ 3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione, (9) 9-fluoro-6- (4-phenoxybenzyl) -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione, (10) 7-fluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5, 6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', ': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione, (11) 7,9-difluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6 , 11,11a-Tetrahydro-1H-imidazo [1 ′, 5 ′: 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione or (12) 7-fluoro-6- { [2- (Trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ′, 5 ′: 1,6] pyrido [3, 4-b] The compound according to [5] above, which is indole-1,3 (2H) -dione.
[12] A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
[13] Urine excretion disorder, cancer, interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis, renal fibrosis containing a compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof or a prodrug thereof as an active ingredient , A preventive and / or therapeutic agent for liver fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia or rheumatoid arthritis.
[14] An ENPP2 inhibitor containing a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient.
[15] General formula for prevention and / or treatment of urinary drainage disorders, cancer, interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia or rheumatoid arthritis A compound represented by (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
[16] To produce a preventive and / or therapeutic agent for urinary drainage disorder, cancer, interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia or rheumatoid arthritis Use of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof.
[17] For patients in need of prevention and / or treatment of urinary drainage disorders, cancer, interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia or arthritis rheumatism A method for preventing and / or treating the disease, comprising administering an effective dose of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
[18] An effective dose of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof is administered to a patient having a disease that can be prevented and / or treated by inhibiting ENPP2 activity ENPP2 inhibition method comprising:
本発明化合物は、ＬＰＡが発症に関与する疾患、例えば、尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチ等の有効な予防および／または治療剤となる。 The compound of the present invention is a disease in which LPA is involved in the onset, such as urinary drainage disorder, cancer, interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia or arthritis It becomes an effective preventive and / or therapeutic agent for rheumatism and the like.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 In the present specification, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
本発明明細書中、Ｃ１〜４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the C1-4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
本発明明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。 In the present specification, examples of the C1-4 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. .
本発明明細書中、Ｃ１〜４ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基および３−クロロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基および４−ブロモブチル等が挙げられる。 In the present specification, examples of the C1-4 haloalkyl group include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, and a 2-fluoroethyl group. 2-chloroethyl group, pentafluoroethyl group, 1-fluoropropyl group, 2-chloropropyl group, 3-fluoropropyl group and 3-chloropropyl group, 4,4,4-trifluorobutyl group, 4-bromobutyl, etc. Is mentioned.
本発明明細書中、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−ブロモプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、２，３−ジクロロプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基および１−クロロブトキシ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the C1-4 haloalkoxy group include a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a chloromethoxy group, a bromomethoxy group, a fluoromethoxy group, an iodomethoxy group, a difluoromethoxy group, a dibromomethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, 3-bromopropoxy group, 3-chloropropoxy group, 2,3-dichloropropoxy group, 1-fluoro Examples include butoxy group, 4-fluorobutoxy group and 1-chlorobutoxy.
本発明明細書中、Ｃ１〜３アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基およびプロピルスルホニル基等が挙げられる。 In the present specification, examples of the C1-3 alkylsulfonyl group include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a propylsulfonyl group.
本発明明細書中、Ｃ３〜５シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基およびシクロペンチル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the C3-5 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group.
本発明明細書中、環Ａが表わす「Ｃ３〜７単環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびシクロヘプタジエン等であり、「Ｃ５〜６単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンおよびベンゼン等であり、「Ｃ８〜１０二環式炭素環」としては、例えば、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびパーヒドロナフタレン等であり、「Ｃ９〜１０二環式炭素環」としては、例えば、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびパーヒドロナフタレン等である。 In the present specification, examples of the “C3-7 monocyclic carbocycle” represented by ring A include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, cyclo Heptane, cycloheptene, cycloheptadiene and the like, and examples of the “C5-6 monocyclic carbocycle” include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene and the like, and “C8-10” Examples of `` bicyclic carbocycle '' include pentane, perhydropentalene, indene, perhydroindene, indane, azulene, perhydroazulene, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene and Examples of the “C9-10 bicyclic carbocycle” include indene, perhydroindene, indane, azulene, perhydroazulene, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, and perhydronaphthalene. .
一方、本発明明細書中、環Ａが表わす「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式複素環」としては、例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等であり、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピランおよびジチアン等である。 On the other hand, in the present specification, examples of the “4- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom” represented by ring A include azetidine , Oxetane, thietane, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrroline, pyrrolidine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole, imidazole , Pyrazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, Torahydrooxadiazole, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole, triazole, triazoline, triazolidine, tetrazole, tetrazoline, tetrazolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dioxolane, thiophene, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dithiolane, pyridine, oxazine, thiazine, dihydropyridine , Tetrahydropyridine, piperidine, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, morpholine, thiomorpholine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazine, thiadiazine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine Azine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, oxathiane, dioxane, thiopyran, dihydrothiopyran, Tetrahydrothiopyran, dithiane, azepine, diazepine, oxepin, thiepine, oxazepine, oxadiazepine, thiazepine, thiadiazepine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrooxepin, Tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, dihydrothiepine, tetrahydrothiepin, perhydrothiepin, di Hydroxazepine, Tetrahydrooxazepine, Perhydrooxazepine, Dihydrooxadiazepine, Tetrahydrooxadiazepine, Perhydrooxadiazepine, Dihydrothiazepine, Tetrahydrothiazepine, Perhydrothiazepine, Dihydrothiadiazepine, Tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine and the like, and examples of the “5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom” include: , Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrroline, pyrrolidine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, di Droisothiazole, tetrahydroisothiazole, imidazole, pyrazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole, dihydrothiadiazole, tetrahydro Thiadiazole, triazole, triazoline, triazolidine, tetrazole, tetrazoline, tetrazolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dioxolane, thiophene, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dithiolane, pyridine, oxazine, thiazine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrooxazine, tetrahydro Oxazine, Hydrothiazine, tetrahydrothiazine, morpholine, thiomorpholine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazine, thiadiazine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydro Examples thereof include oxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, oxathiane, dioxane, thiopyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran and dithiane.
また、本発明明細書中、環Ａが表わす「酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式複素環」としては、例えば、チエノピラゾール、チエノイミダゾール、ピラゾロチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマンおよびベンゾジチアン等である。 In the present specification, examples of the “8 to 10-membered bicyclic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom” represented by ring A include: Thienopyrazole, thienoimidazole, pyrazolothiazole, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, purine, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, imidazopyridine, benzofurazan, benzothiadiazole , Benzotriazole, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihi Loisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, perhydrobenzimidazole, dioxaindane, benzodithiolane, Dithiaphthalene, quinoline, isoquinoline, quinolidine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, chromene, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine Razine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine , Tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, perhydrocinnoline, dihydrobenzoxazine, dihydro Such as benzothiazine, pyrazinomorpholine, benzodioxane, chroman and benzodithiane.
本発明明細書中、環Ａｓが表わす「５〜７員単環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等である。 In the present invention herein, as the ring A s represents "5-7 membered monocyclic ring", for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrroline, pyrrolidine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole, imidazole, pyrazole, furazane, Oxadiazole, thiadiazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydrofurazan, Tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole, triazole, triazoline, triazolidine, tetrazole, tetrazoline, tetrazolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dioxolane, thiophene, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dithiolane, Pyridine, oxazine, thiazine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, morpholine, thiomorpholine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazine, thiadiazine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, Dihydropi Midine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, oxathiane, dioxane , Thiopyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dithiane, azepine, diazepine, oxepin, thiepine, oxazepine, oxadiazepine, thiazepine, thiadiazepine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodi Azepine, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, dihydrothie , Tetrahydrothiepine, perhydrothiepine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxadiazepine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine Perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine and the like.
本発明明細書中、環Ａｓが表わす「５〜７員単環」が「Ｃ５〜７単環式炭素環」である場合の「Ｃ５〜７単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびシクロヘプタジエンである。 In the present invention herein, as "C5~7 monocyclic carbocyclic ring" as the ring A s represents "5-7 membered monocyclic" is "C5~7 monocyclic carbocyclic ring", for example, cyclo Pentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, cycloheptane, cycloheptene and cycloheptadiene.
本発明明細書中、環Ａｓが表わす「５〜７員単環」が「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員単環式複素環」である場合の「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等でありる。 In the present invention herein, a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatom ring A s represents "5-7 membered monocyclic" is selected from "an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom In the case of “ring”, “5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” includes, for example, pyrrole, oxazole, isoxazole, Thiazole, isothiazole, pyrroline, pyrrolidine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole, imidazole, pyrazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, imidazoline , Imidazolidine, pyra Zoline, pyrazolidine, dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole, triazole, triazoline, triazolidine, tetrazole, tetrazoline, tetrazolidine, furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dioxolane, thiophene, Dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dithiolane, pyridine, oxazine, thiazine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, morpholine, thiomorpholine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazine, thiadiazine, Dihydropyrazine, Tet Hydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, pyran, dihydropyran, Tetrahydropyran, oxathiane, dioxane, thiopyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dithiane, azepine, diazepine, oxepin, thiepine, oxazepine, oxadiazepine, thiazepine, thiadiazepine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydro Diazepine, perhydrodiazepine, dihydrooxepin, tetrahydrooxe , Perhydrooxepin, dihydrothiepine, tetrahydrothiepine, perhydrothiepine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, perhydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxa Diazepine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine, perhydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiazepine and the like.
本発明において、環Ａとして好ましくは、（１）Ｃ５〜６単環式炭素環または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環であり、より好ましくは、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはベンゼンまたはチオフェン、フラン、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾールもしくはピリジンであり、さらに好ましくは、ベンゼンまたはチアゾールである。 In the present invention, ring A is preferably (1) a C5-6 monocyclic carbocycle or (2) a 5-6 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. It is a monocyclic heterocycle, more preferably cycloheptane, cyclohexane, cyclohexene or benzene or thiophene, furan, pyrazole, isoxazole, thiazole or pyridine, and further preferably benzene or thiazole.
本発明において、Ｒ１として好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基またはベンゾイル基である。 In the present invention, R 1 is preferably a halogen atom, a C1-4 haloalkyl group, a C1-4 haloalkoxy group, a phenyl group, a phenoxy group, a benzyl group or a benzoyl group.
本発明において、Ｒ２として好ましくは、水素原子またはハロゲン原子である。 In the present invention, R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ−１） In the present invention, the compound represented by the general formula (I) is preferably the general formula (I-1).
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物であり、より好ましくは、（１） ９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（２） ６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（３） ６，８−ジフルオロ−９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（４） ８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（５） ８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（６） ８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（７） ９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（８） ６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（９） ６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（１０） ９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（１１） ９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、もしくは
（１２） ９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、さらに好ましくは、（１） ９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（２） ６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（３） ６，８−ジフルオロ−９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（４） ８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（５） ８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（６） ８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、
（７） ９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（８） ６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、もしくは
（９） ６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
(Wherein all symbols represent the same meaning as described above), and more preferably (1) 9-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole-5- Yl) methyl] -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide;
(2) 6,8-Difluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline- 2-carboxamide,
(3) 6,8-Difluoro-9-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline- 2-carboxamide,
(4) 8-Fluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2- Carboxamide,
(5) 8-fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide,
(6) 8-fluoro-9- (4-phenoxybenzyl) -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide,
(7) 9- [3- (Trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine- 7-carboxamide,
(8) 6-Fluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2- Carboxamide,
(9) 6-fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide,
(10) 9- (3-Fluorobenzyl) -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide,
(11) 9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3': 4 5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide, or (12) 9-{[4-methyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5 , 6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide, their salts or their solvates or their pro More preferably (1) 9-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [ 4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b Pyridine-7-carboxamide,
(2) 6,8-Difluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline- 2-carboxamide,
(3) 6,8-Difluoro-9-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline- 2-carboxamide,
(4) 8-Fluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2- Carboxamide,
(5) 8-fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide,
(6) 8-fluoro-9- (4-phenoxybenzyl) -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide,
(7) 9- [3- (Trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine- 7-carboxamide,
(8) 6-Fluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2- Carboxamide, or (9) 6-fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide, a salt thereof or a solvent thereof Japanese or their prodrugs.
また、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ−２） In addition, the compound represented by the general formula (I) is preferably a compound represented by the general formula (I-2).
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物であり、より好ましくは、一般式（Ｉ−２−１） (Wherein all symbols have the same meanings as described above), more preferably a compound represented by the general formula (I-2-1)
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物であり、さらに好ましくは、例えば、
（１） １１−（３−フルオロベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、
（２） １１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、
（３） １１−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、
（４） ９−フルオロ−６−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（５） ９−フルオロ−６−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（６） ９−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（７） １１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、
（８） １１−（４−フェノキシベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン、
（９） ９−フルオロ−６−（４−フェノキシベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（１０） ７−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
（１１） ７，９−ジフルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、もしくは
（１２） ７−フルオロ−６−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
(Wherein all symbols have the same meaning as described above), more preferably, for example,
(1) 11- (3-Fluorobenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine- 6,8 (5aH, 7H) -dione,
(2) 11-{[2- (Trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione,
(3) 11-[(4-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione,
(4) 9-fluoro-6-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5 ': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione,
(5) 9-Fluoro-6-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5 ': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione,
(6) 9-Fluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ′, 5 ′: 1,6] pyrido [3,4 b] Indole-1,3 (2H) -dione,
(7) 11- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [3,2- d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione,
(8) 11- (4-phenoxybenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine- 6,8 (5aH, 7H) -dione,
(9) 9-Fluoro-6- (4-phenoxybenzyl) -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ′, 5 ′: 1,6] pyrido [3,4-b] indole- 1,3 (2H) -dione,
(10) 7-Fluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ′, 5 ′: 1,6] pyrido [3,4 b] Indole-1,3 (2H) -dione,
(11) 7,9-Difluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3 4-b] indole-1,3 (2H) -dione, or (12) 7-fluoro-6-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5, 6,11,11a-Tetrahydro-1H-imidazo [1 ′, 5 ′: 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione, salts thereof or solvates thereof Or a prodrug thereof.
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 In the present invention, unless otherwise specified, symbols will be apparent to those skilled in the art.
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、 Represents binding to the other side of the page (ie α-configuration),
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、 Represents binding to the front side of the paper (ie, β-configuration),
は、α−配置、β−配置またはそれらの任意の混合物であることを表わす。 Represents α-configuration, β-configuration or any mixture thereof.
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物（例えば、アミド結合に生じる互変異性体等）、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。 In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, alkyl groups include straight chain and branched chain. Furthermore, isomers (R, S form, α, β configuration, enantiomers, diastereomers), optically active substances having optical activity (D, L, d, 1 form), chromatographic separation due to the presence of asymmetric carbon, etc. Polar forms (high polar forms, low polar forms), equilibrium compounds (eg, tautomers formed in amide bonds, etc.), rotamers, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures are all included in the present invention. .
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等）、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩または薬学的に許容される有機アミン（例えば、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる。 The compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method. The salt is preferably water-soluble. Suitable salts include acid addition salts (eg, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, acetate, lactate, tartrate. , Benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.), alkali Salts of metals (potassium, sodium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts or pharmaceutically acceptable organic amines (eg tetramethylammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentyl) Amine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydride Kishimechiru) aminomethane, lysine, arginine, salts of N- methyl -D- glucamine etc.).
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。 The compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can also be converted into a solvate. The solvate is preferably low toxic and water soluble. Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol).
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。具体的には、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、例えば、該アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、例えば、該水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、例えば、該カルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物が挙げられるが、これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。 The prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body. Specifically, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated compounds, compounds represented by general formula (I) are hydroxyl groups For example, a compound in which the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, a compound represented by the general formula (I) is carboxy Group, for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl ester , Carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4- I) Methyl esterified, cyclohexyloxycarbonylethyl esterified, and methylamidated compounds can be mentioned, and these compounds can be produced by known methods. The prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. In addition, the prodrug of the compound represented by the general formula (I) has a general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Volume 7, “Molecular Design”, pages 163 to 198. It may be changed to the compound represented by (I).
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で置換されていてもよい。 Furthermore, each atom constituting the compound represented by the general formula (I) may be substituted with its isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) Good.
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、実施例に示す方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
[Method for producing compound of the present invention]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the method shown below, the method shown in Examples or a method analogous thereto.
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、以下の反応工程式１に示される方法で製造することができる。 Among the compounds represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (I-1) can be produced by the method shown in the following reaction process formula 1.
（式中、Ｒｐはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等）を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式１中、反応１−１は公知であり、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、および触媒（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等）の存在下または非存在下、一般式（Ｉ−１−３）で示される化合物と一般式（Ｉ−１−４）で示される化合物とを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
(Wherein R p represents an amino-protecting group (for example, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, trityl group, o-nitrobenzenesulfenyl group, etc.), and X 1 represents halogen. Represents an atom, and other symbols have the same meaning as described above.)
In the reaction process formula 1, reaction 1-1 is known, for example, in the presence of a base (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, etc.), an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene). , Toluene, xylene, hexane, heptane, cyclohexane, diethyl ether, dioxane, acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, etc.) and catalysts (e.g. A compound represented by the general formula (I-1-3) and a compound represented by the general formula (I-1-4) in the presence or absence of potassium iodide, sodium iodide, tetrabutylammonium iodide, etc. By reacting at 0 ° C. to reflux temperature Door can be.
反応工程式１中、反応１−２は公知であり、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等）存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、一般式（Ｉ−１−１）で示される化合物とトリメチルシリルイソシアネートを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。 In the reaction process formula 1, reaction 1-2 is known, for example, in the presence of a base (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.) in an organic solvent. (For example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, cyclohexane, diethyl ether, dioxane, acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, acetic acid In the ethyl etc.) and reacting the compound represented by the general formula (I-1-1) with trimethylsilyl isocyanate at 0 ° C. to reflux temperature.
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−２−１）で示される化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。 Among the compounds represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (I-2-1) can be produced by the method represented by the following reaction process formula 2.
（式中、Ｒｂはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等）を表わし、Ｒｑはカルボキシ基の保護基（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、２−クロロトリチル等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
反応工程式２中、反応２−２は公知であり、例えば、酸（例えば、塩化水素、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、Ｒｂで表わされる保護基が脱保護された一般式（Ｉ−２−４）で示される化合物とホルムアルデヒドとを０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
(Wherein R b represents an amino-protecting group (for example, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, trityl group, o-nitrobenzenesulfenyl group, etc.), and R q represents carboxy. Represents a protecting group (for example, methyl, ethyl, tert-butyl, trichloroethyl, benzyl (Bn), phenacyl, p-methoxybenzyl, trityl, 2-chlorotrityl, etc.), and other symbols have the same meanings as described above. Represents.)
In the reaction process formula 2, reaction 2-2 is known, for example, in the presence of an acid (for example, hydrogen chloride, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.), an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene). , Xylene, hexane, heptane, cyclohexane, diethyl ether, dioxane, acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, etc.), and the protecting group represented by R b Can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (I-2-4) in which is deprotected with formaldehyde at 0 ° C. to reflux temperature.
反応工程式２中、反応２−４は公知であり、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）存在下、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、酢酸エチル等）中、一般式（Ｉ−２−２）で示される化合物を０℃〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。 In reaction scheme 2, reaction 2-4 is known, and for example, in the presence of a base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, etc.), an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, benzene). , Toluene, xylene, hexane, heptane, cyclohexane, diethyl ether, dioxane, acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyl acetate, etc.) It can be carried out by reacting the compound represented by 2-2) at 0 ° C. to reflux temperature.
反応工程式２中、反応２−１は反応工程式１における反応１−１と同様の方法で行うことができ、反応２−３は反応工程式１における反応１−２と同様の方法で行うことができる。 In the reaction process formula 2, the reaction 2-1 can be performed by the same method as the reaction 1-1 in the reaction process formula 1, and the reaction 2-3 is performed by the same method as the reaction 1-2 in the reaction process formula 1. be able to.
上記反応工程式中、アミノ基に保護基を導入する方法は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法、例えば、Ｒｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等の保護基導入においては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フルオレニルカルボニルクロリド、トリチルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド等をそれぞれ用いて、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチルまたは水等の溶媒中、−５０〜１００℃で反応させて行うことができる。この際、必要により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩または水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウム等の無機塩基等の塩基を用いて行うことができる。 In the above reaction process formula, a method for introducing a protecting group into an amino group is the method described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, for example, R p is a tert-butoxycarbonyl group, benzyl In introducing protective groups such as oxycarbonyl group, fluorenylcarbonyl group, trityl group, o-nitrobenzenesulfenyl group, di-tert-butyl dicarbonate, benzyloxycarbonyl chloride, fluorenylcarbonyl chloride, trityl chloride, o -Nitrobenzenesulfenyl chloride can be used for each reaction at -50 to 100 ° C in a solvent such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate or water. At this time, if necessary, using amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, or bases such as inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium carbonate. It can be carried out.
上記反応工程式中、カルボキシ基、水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、アルカリ加水分解による脱保護反応、酸性条件下における脱保護反応、加水素分解による脱保護反応、シリル基の脱保護反応、金属を用いた脱保護反応、有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。 In the above reaction process formula, the deprotection reaction of the protecting group of carboxy group, hydroxyl group or amino group is well known, for example, deprotection reaction by alkaline hydrolysis, deprotection reaction under acidic conditions, by hydrogenolysis Examples thereof include a deprotection reaction, a silyl group deprotection reaction, a deprotection reaction using a metal, and a deprotection reaction using an organic metal.
例えば、アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。 For example, the deprotection reaction by alkali hydrolysis can be performed by, for example, alkali metal in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane alone or a mixed solvent composed of an arbitrary ratio of a plurality of solvents among them). Hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or aqueous solutions thereof Alternatively, it is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using a mixture thereof.
一方、酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。 On the other hand, the deprotection reaction under acid conditions is performed by, for example, an organic solvent (dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, anisole or the like, or a mixed solvent composed of an arbitrary ratio of a plurality of solvents among them). ), In organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), or in inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) 0-100 Performed at a temperature of ° C.
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。 The deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether etc.), alcohol type (methanol, ethanol etc.), benzene type (benzene, toluene etc.), In a ketone system (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), a nitrile system (acetonitrile, etc.), an amide system (N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, catalyst (palladium- In the presence of carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate.
シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和し得る有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。 The deprotection reaction of the silyl group uses, for example, tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent that is miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile alone, or a mixed solvent comprising an arbitrary proportion of a plurality of solvents among them). And carried out at a temperature of 0 to 40 ° C.
金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。 The deprotection reaction using a metal is performed, for example, in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (a buffer solution of acetic acid, pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran). The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. without applying ultrasonic waves or without applying ultrasonic waves.
金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。 The deprotection reaction using a metal complex can be performed by, for example, trapping reagent in an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, 1,4-dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof. (Tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethylhexane) Metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride) in the presence or absence of phosphine reagents (such as triphenylphosphine), Palladium acetate ( I), using tris (triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), at a temperature of 0 to 40 ° C..
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。 In addition to the above, the deprotection reaction can be performed by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、２−クロロトリチル等が挙げられる。 Examples of the protecting group for the carboxy group include methyl, ethyl, tert-butyl, trichloroethyl, benzyl (Bn), phenacyl, p-methoxybenzyl, trityl, 2-chlorotrityl and the like.
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。 Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group. Group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
水酸基の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。 Examples of the hydroxyl protecting group include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), trimethylsilyl (TMS), and triethylsilyl. (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), acetyl (Ac), pivaloyl, benzoyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, allyloxycarbonyl (Alloc), 2, 2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) etc. are mentioned.
本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition（Richard C．Larock，John Wiley & Sons Inc，1999）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。 Among the compounds of the present invention, compounds other than those shown above are known methods such as Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), etc. Or a method obtained by partially modifying a known method can be used in combination.
本明細書中の各反応において、原料として用いた、各々一般式（Ｉ−１−３）、一般式（Ｉ−１−４）および一般式（Ｉ−２−６）で示される化合物は公知であるか、あるいはTerahedron Letters, 2002, Vol.43, No.22, p.4059-4061およびWO2000/52032等の公知の方法により容易に製造することができる。 The compounds represented by general formula (I-1-3), general formula (I-1-4) and general formula (I-2-6) used as raw materials in each reaction in the present specification are publicly known. Or can be easily produced by known methods such as Terahedron Letters, 2002, Vol. 43, No. 22, p. 4059-4061 and WO2000 / 52032.
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。 In each reaction in the present specification, the reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。 In each reaction in the present specification, a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer (for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.) may be used as appropriate.
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。 In each reaction in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
[toxicity]
Since the compound of the present invention has low toxicity, it can be safely used as a pharmaceutical product.
［医薬品への適用］
本発明化合物は、尿排出障害、特に、前立腺肥大に伴う尿排出障害の予防、治療および／または尿排出障害に伴う症状（例えば、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）の改善剤あるいは癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチの予防および／または治療剤として有用である。
[Application to pharmaceutical products]
The compound of the present invention can prevent or treat urinary discharge disorders, particularly urinary discharge disorders associated with prostatic hypertrophy, and / or symptoms associated with urinary discharge disorders (eg, urinary depression, urinary division, urinary disruption, urination delay, Improving agent for pressure excretion, terminal dropping, etc.) or preventive and / or therapeutic agent for cancer, interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, pain, fibromyalgia or rheumatoid arthritis Useful as.
本発明化合物は、（１）その予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強、（２）その動態・吸収改善、投与量の低減および／または（３）その副作用の軽減のために、他の薬剤とともに組み合わせて投与してもよい。 The compound of the present invention can be used for (1) complementation and / or enhancement of its prevention, treatment and / or symptom improvement effect, (2) improvement of its kinetics / absorption, reduction of dose and / or (3) reduction of its side effects. In addition, it may be administered in combination with other drugs.
例えば、本発明化合物を尿排出障害の予防、治療および／または尿排出障害に伴う症状改善剤として使用する場合、α１遮断薬（例えば、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ＡＩＯ−８５０７Ｌ等）等、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等）、５α−リダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、ＧＩ−９９８７４５等）または抗アンドロゲン剤（例えば、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ビカルタミド等）とともに組み合わせて投与してもよい。 For example, when the compound of the present invention is used as a preventive or therapeutic agent for urinary excretion disorder and / or a symptom ameliorating agent associated with urinary excretion disorder, an α1 blocker (for example, tamsulosin, silodosin, prazosin, terazosin, bunazosin, alfuzosin, indolamin, Acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine, neostigmine, etc.), 5α-reductase inhibitors (eg, finasteride, GI-998745, etc.) or antiandrogens (eg, naphthopidyl, doxazosin mesylate, urapidil, AIO-8507L etc.) Oxendron, osaterone acetate, bicalutamide, etc.) may be administered in combination.
本発明化合物とそれら他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。 The concomitant drug of the compound of the present invention and these other drugs may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by the time difference may be such that the compound of the present invention is administered first, the other drug may be administered later, the other drug may be administered first, and the compound of the present invention may be administered later. The administration method may be the same or different.
前記他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 The dose of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. In addition, the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like. For example, 0.01 to 100 parts by mass of another drug may be used with respect to 1 part by mass of the compound of the present invention. Two or more other drugs may be administered in combination at an appropriate ratio. The other drugs include not only those found so far but also those found in the future.
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。 In order to use the compound of the present invention or the combination of the compound of the present invention and another drug for the above purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１ｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１μｇから３００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。 The dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually once to several times a day in the range of 1 μg to 1 g per adult. Administered orally or parenterally, once per adult, in the range of 0.1 μg to 300 mg, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day Is administered continuously.
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。 Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤もしくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。 When administering the compound of the present invention or a combination drug of the compound of the present invention and other drugs, a solid preparation or liquid for internal use for oral administration, a sustained-release preparation for oral administration, or an injection for parenteral administration It is used as an agent, external preparation, inhalant or suppository.
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 Examples of the solid preparation for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules. Capsules include hard capsules and soft capsules.
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。 In such solid preparations for internal use, one or more active substances are left as they are, or excipients (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose) , Polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (eg, calcium calcium glycolate), lubricant (eg, magnesium stearate), stabilizer, solubilizer (eg, glutamic acid, aspartic acid) Etc.) and the like, and formulated into a conventional method. Moreover, you may coat | cover with a coating agent (For example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate etc.) as needed, and you may coat | cover with two or more layers. In addition, capsules of absorbable substances such as gelatin are also included.
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノール、またはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらに、この液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。 Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof). Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative or a buffering agent.
また、経口投与における徐放性製剤もまた有効である。これらの徐放性製剤に用いるゲル形成物質とは、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成し得る物質である。製剤上は、主に結合剤、増粘剤および徐放性基剤として使用される。例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロースが使用できる。 In addition, sustained-release preparations for oral administration are also effective. The gel-forming substance used in these sustained-release preparations is a substance that swells with a solvent, the colloidal particles are connected to each other, take a three-dimensional network structure, and can form a jelly-like object that loses fluidity It is. In the formulation, it is mainly used as a binder, thickener and sustained-release base. For example, gum arabic, agar, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, propylene glycol alginate, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, guar gum, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose or hydroxyethylmethylcellulose Can be used.
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに、この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また、無菌の固形剤（例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解される。）として使用することもできる。 Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Furthermore, this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent or a preservative. May be. These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation. It can also be used as a sterile solid preparation (for example, a lyophilized product is produced and dissolved in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use).
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。 Examples of external dosage forms for parenteral administration include sprays, inhalants, sprays, aerosols, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments and nasal drops. Is included. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２８６８６９１号および同第３０９５３５５号に詳しく記載されている。 Sprays, inhalants, and sprays are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite in addition to commonly used diluents, such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. An isotonic agent such as A method for producing a spray is described in detail in, for example, US Pat. Nos. 2,868,691 and 30,955,355.
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。 Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are used by dissolving or suspending them in water or other suitable media at the time of use. It may be.
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。 These inhalants are produced according to known methods.
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 For example, in the case of inhalation solutions, preservatives (eg, benzalkonium chloride, parabens, etc.), colorants, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (eg, chloride) Sodium, concentrated glycerin, etc.), thickeners (for example, cariboxyvinyl polymer, etc.), absorption accelerators, and the like are appropriately selected as necessary.
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）または吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 In the case of powders for inhalation, lubricants (eg, stearic acid and its salts), binders (eg, starch, dextrin, etc.), excipients (eg, lactose, cellulose, etc.), colorants, antiseptics An agent (for example, benzalkonium chloride, paraben, etc.) or an absorption accelerator is appropriately selected as necessary.
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。 When administering a liquid for inhalation, a nebulizer (for example, an atomizer, a nebulizer or the like) is usually used, and when administering a powder for inhalation, an inhaler for powder medicine is usually used.
軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和または溶融させて調製される。軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。 The ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base. The ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactants (e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene) Recall, macrogol, etc.), vegetable oil (eg, castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc.), animal oil (eg, mink oil, egg yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption enhancer or anti-rash agent Are used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。 The gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base. The gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohol (eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agent (eg, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agent (eg, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), Those selected from surfactants (for example, polyethylene glycol monostearate), gums, water, absorption promoters and anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。 The cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base. The cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (eg, polyoxy Those selected from ethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption accelerators and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
湿布剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。 The poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support. The poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (eg, polyacrylic acid, polyvinyl pyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methyl cellulose, etc.), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin, zinc oxide, Those selected from talc, calcium, magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers and anti-rash agents are used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
貼付剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。 The patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support. The base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from polymer bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれるものが単独でまたは２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。 The liniment is produced by a known or commonly used formulation. For example, one or more active substances may be selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. alone or in two or more types It is prepared by suspension or emulsification. Furthermore, a preservative, an antioxidant or a flavoring agent may be included.
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。 Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
本明細書において明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は全て本明細書の一部としてここに引用する。 The contents of all patent documents and non-patent documents or references explicitly cited in this specification are hereby incorporated by reference as part of this specification.
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物名および実施例に示す化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（バージョン6.00, Advanced Chemistry Development Inc.社製）によって命名した。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a biological example demonstrate this invention in detail, this invention is not limited to these. The compound names of the present invention and the compound names shown in the examples were named by ACD / Name (version 6.00, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.).
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＮＭＲの箇所に示した数値は記載した測定溶媒を用いた時の１Ｈ−ＮＭＲの測定値である。 The point of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio. Numerical values shown in the NMR part are measured values of 1 H-NMR when using the described measurement solvent.
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミンExample 1: N, N-dimethyl-1- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) methanamine
７−アザインドール（１５０ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１４ｇ）および１−ブタノール（１．２７５Ｌ）混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０３ｇ）を加え、１２０℃油浴上で２．５時間撹拌した。反応液を４０℃付近まで冷却後、水（１．３５Ｌ）に投入し、濃塩酸（５４ｍＬ）およびメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６３０ｍＬ）を加えて撹拌し、分液して水層を採取した。この水層をさらにＭＴＢＥで洗浄したのち、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをクロロホルムで抽出し、抽出液に少量のメタノールを加えたのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１７９ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:水= 50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.27 (s, 6 H) 3.60 (s, 2 H) 7.08 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.80 (s, 1 H)。
To a mixture of 7-azaindole (150 g), dimethylamine hydrochloride (114 g) and 1-butanol (1.275 L) was added 37% aqueous formaldehyde solution (103 g), and the mixture was stirred on a 120 ° C. oil bath for 2.5 hours. The reaction solution is cooled to around 40 ° C., poured into water (1.35 L), concentrated hydrochloric acid (54 mL) and methyl tert-butyl ether (MTBE) (630 mL) are added and stirred, and the mixture is separated and an aqueous layer is collected. did. The aqueous layer was further washed with MTBE, and a 48% aqueous sodium hydroxide solution was added. This was extracted with chloroform, a small amount of methanol was added to the extract, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound (179 g) having the following physical properties.
TLC: Rf 0.29 (chloroform: methanol: water = 50: 10: 1);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.27 (s, 6 H) 3.60 (s, 2 H) 7.08 (dd, J = 8.00, 5.00 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J = 8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J = 5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.80 (s, 1 H).
実施例２：３−（２−ニトロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンExample 2: 3- (2-Nitroethyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
実施例１で製造した化合物（７０．８ｇ）をメタノール（６００ｍＬ）とニトロメタン（６００ｍＬ）の混合液に溶解し、６℃に冷却した後、硫酸ジメチル（４２ｍＬ）を約３０秒で加え、その後、約４分間氷浴上で撹拌した。室温で１５分撹拌したのち再度氷冷し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（９０．６ｍＬ）を１４分間で滴下した。氷浴をはずし１．５時間撹拌し、析出した淡黄白色粉末を濾去した。濾液にトルエン（６００ｍＬ）を加えたのち、３０℃水浴上で減圧濃縮し、黄白色のペーストを得た。これに酢酸エチル（６００ｍＬ）および飽和重曹水（１２００ｍＬ）を加えてよく振り混ぜ、不溶物（淡黄白色粉末）をセライトを用いて濾去したのち分液した。水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（５１．２５ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.68 (クロロホルム:メタノール:水= 50:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 3.49 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 4.67 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.60 (s, 1 H)。
The compound prepared in Example 1 (70.8 g) was dissolved in a mixture of methanol (600 mL) and nitromethane (600 mL), cooled to 6 ° C., and then dimethyl sulfate (42 mL) was added in about 30 seconds, and then Stir on an ice bath for about 4 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then ice-cooled again, and a 28% sodium methoxide / methanol solution (90.6 mL) was added dropwise over 14 minutes. The ice bath was removed and the mixture was stirred for 1.5 hours, and the precipitated pale yellowish white powder was removed by filtration. Toluene (600 mL) was added to the filtrate and then concentrated under reduced pressure on a 30 ° C. water bath to obtain a yellowish white paste. Ethyl acetate (600 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1200 mL) were added thereto, and the mixture was shaken well. Insoluble material (pale yellowish white powder) was filtered off using Celite, and then separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (600 mL), and the organic layers were combined, washed with saturated brine (300 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (51.25 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.68 (chloroform: methanol: water = 50: 10: 1);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 3.49 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 4.67 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 7.12 (dd, J = 8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.91 ( dd, J = 8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J = 5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.60 (s, 1 H).
実施例３：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミンExample 3: 2- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) ethanamine
実施例２に準じた方法で製造した化合物（１１４．９ｇ）をエタノール（１．１５Ｌ）に懸濁し、２０％水酸化パラジウム／炭素（５０％含水品、５７．７ｇ）を加えた。水素雰囲気下７０℃水浴上で約８時間撹拌した。室温に戻し窒素雰囲気下で終夜静置したのち、再度水素置換操作を行い、水素雰囲気下７０℃水浴上で約８時間撹拌した。室温に戻したのちセライトを用いて触媒を濾去した。濾液を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（９９．６ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:水= 90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.89 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.01 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H)。
The compound (114.9 g) produced by the method according to Example 2 was suspended in ethanol (1.15 L), and 20% palladium hydroxide / carbon (50% water-containing product, 57.7 g) was added. The mixture was stirred for about 8 hours on a 70 ° C. water bath in a hydrogen atmosphere. After returning to room temperature and allowing to stand overnight in a nitrogen atmosphere, hydrogen replacement was performed again, and the mixture was stirred for about 8 hours in a hydrogen atmosphere at 70 ° C. in a water bath. After returning to room temperature, the catalyst was filtered off using Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (99.6 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.14 (chloroform: methanol: water = 90: 10: 1);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 2 H) 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J = 8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.15 ( s, 1 H) 7.92 (dd, J = 8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.29 (dd, J = 5.00, 1.50 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H).
実施例４：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン 塩酸塩Example 4: 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine hydrochloride
実施例３で製造した化合物（９９．６ｇ）をエタノール（２．８９Ｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１５０．５ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（５３．６５ｇ）を加えて３時間加熱還流した。４０℃弱まで放冷後、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）（３．４Ｌ）およびＭＴＢＥ（２．３８Ｌ）で希釈し、結晶を濾取した。この結晶を約５００ｍＬ ＭＴＢＥで洗浄したのち減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（８５．７２ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水=90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 2.94 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.40 - 3.44 (m, 2 H) 4.33 (s, 2H), 7.14 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.75 (s, 2 H), 11.87 (s, 1 H)。
The compound prepared in Example 3 (99.6 g) was dissolved in ethanol (2.89 L), and 4M hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (150.5 mL) and 37% aqueous formaldehyde solution (53.65 g) were added. And heated to reflux for 3 hours. The mixture was allowed to cool to slightly below 40 ° C., diluted with diisopropyl ether (IPE) (3.4 L) and MTBE (2.38 L), and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed with about 500 mL MTBE and dried under reduced pressure to obtain the title compound (85.72 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.27 (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 90: 10: 1);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.40-3.44 (m, 2 H) 4.33 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 8.00, 5.00 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J = 5.00, 1.50 Hz, 1 H) 9.75 (s, 2 H), 11.87 (s, 1 H).
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル ５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキシラートExample 5: tert-butyl 5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxylate
実施例４に準じた方法で製造した化合物（９５．９ｇ）を１，４−ジオキサン（１．９４Ｌ）に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４８０ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷冷し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０４．８ｇ）を加えたのち、室温で１２．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６Ｌ）に投入し、酢酸エチル（２Ｌ）で３回抽出した。抽出液を飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた淡褐色固体をシリカゲルカラム（酢酸エチル）で処理し、目的の画分を採取した。溶媒を減圧留去し、ヘキサン（８８０ｍＬ）を加えて混合したのち、室温で終夜静置した。結晶を濾取し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の混合液（１５０ｍＬ）を用い洗浄後、室温で減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（７２．１ｇ）を得た。
TLC:Rf 0.60 (クロロホルム:メタノール:２８％アンモニア水=90:10:1)；
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51 (s, 9 H), 2.79 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.71 (s, 2H), 7.05 (dd, J=8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.79 (m, 1 H) 8.23 (m, 1 H) 10.10 - 10.75 (m, 1 H)。
実施例６：９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン 二塩酸塩
The compound (95.9 g) produced by the method according to Example 4 was suspended in 1,4-dioxane (1.94 L), and 1M aqueous sodium hydroxide solution (480 mL, 0.48 mol) was added. This solution was ice-cooled, di-tert-butyl dicarbonate (104.8 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12.5 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (6 L) and extracted three times with ethyl acetate (2 L). The extract was washed with saturated brine (2 L), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting light brown solid was treated with a silica gel column (ethyl acetate), and the desired fraction was collected. The solvent was distilled off under reduced pressure, hexane (880 mL) was added and mixed, and then allowed to stand overnight at room temperature. The crystals were collected by filtration, washed with a mixed solution (150 mL) of hexane: ethyl acetate (10: 1), and dried under reduced pressure at room temperature to obtain the title compound (72.1 g) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 90: 10: 1);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.51 (s, 9 H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 4.71 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 8.00, 5.00 Hz, 1 H) 7.79 (m, 1 H) 8.23 (m, 1 H) 10.10-10.75 (m, 1 H).
Example 6: 9- [3- (Trifluoromethoxy) benzyl] -6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine Dihydrochloride
水素化ナトリウム（６０％ in oil、３５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６．５ｍＬ）溶液に、０℃で実施例５で製造した化合物（２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に０℃で３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（２．２４ｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製した。さらに、得られた化合物（２．７８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２．７３ｇ）を得た。
TLC: Rf 0.47 (クロロホルム：メタノール＝9：1) ；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.96 (m, 2H), 3.42 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.96 (s, 1H), 5.53 (s, 2 H), 7.10 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H) 9.75 (s, 2 H)。
実施例７：９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
A solution of sodium hydride (60% in oil, 351 mg) in N, N-dimethylformamide (36.5 mL) at 0 ° C. with the compound prepared in Example 5 (2 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL). And stirred for 30 minutes. To the reaction mixture, 3- (trifluoromethoxy) benzyl bromide (2.24 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 2). Further, a 4N hydrogen chloride dioxane solution (20 mL) was added to a methanol (20 mL) solution of the obtained compound (2.78 g) at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated to give the title compound (2.73 g) having the following physical data.
TLC: Rf 0.47 (chloroform: methanol = 9: 1);
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.96 (m, 2H), 3.42 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.96 (s, 1H), 5.53 (s, 2 H), 7.10 (d, J = 7.50 Hz, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H) 9.75 (s, 2 H).
Example 7: 9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine -7-carboxamide
実施例６で製造した化合物（８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁し、トリメチルシリルイソシアネート（２３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
TLC:Rf 0.42 (クロロホルム:メタノール=4:1)；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.70 (m, 2 H), 3.62 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=8.00, 8.00 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=4.50, 1.50 Hz, 1 H)。
The compound prepared in Example 6 (84 mg) was suspended in tetrahydrofuran (1 mL), trimethylsilyl isocyanate (230 mg) and triethylamine (0.097 mL) were added, and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 8: 2) to obtain the title compound (42 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.42 (chloroform: methanol = 4: 1);
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.70 (m, 2 H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.16 (s , 2H), 7.06-7.11 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.00, 8.00 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J = 8.00, 1.50 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J = 4.50, 1.50 Hz, 1 H).
実施例７（１）〜実施例７（１１）
３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドの代わりに相当するアルキルハライドならびに実施例５で製造した化合物あるいは相当するβ−カルボリン誘導体を用いて、実施例６に準じた操作に付し、さらに実施例７の方法に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。
実施例７（１）：９−（３−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
TLC：Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール=10:1);
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.67-2.73 (m, 2 H), 3.58-3.67 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.17 (s, 2 H), 6.90-7.37 (m, 5 H), 7.84-7.91 (m, 1 H), 8.17-8.21 (m, 1 H)。
実施例７（２）：９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
TLC:Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=382 (M + H)+。
実施例７（３）：９−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
TLC:Rf 0.37 (クロロホルム:メタノール:水=100:10:1)；
MS (ESI, Pos. 20 V): m/z=396 (M + H)+。
実施例７（４）：９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド
TLC:Rf 0.47 (塩化メチレン：メタノール：酢酸エチル＝90：10：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=404 (M + H)+。
実施例７（５）：６，８−ジフルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド
TLC:Rf 0.60 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=417 (M + H)+。
実施例７（６）：６，８−ジフルオロ−９−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド
TLC:Rf 0.63 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=439 (M + H)+。
実施例７（７）：８−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝45：5：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=399 (M + H)+。
実施例７（８）：８−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド
TLC:Rf 0.51 (クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝45：5：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=408 (M + H)+。
実施例７（９）：８−フルオロ−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド
TLC:Rf 0.55 (塩化メチレン：メタノール＝ 4：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=510 (M + H)+。
実施例７（１０）：６−フルオロ−９−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド
TLC:Rf 0.61 (塩化メチレン：メタノール＝ 1：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=399 (M + H)+。
実施例７（１１）：６−フルオロ−９−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキサミド
TLC:Rf 0.46 (塩化メチレン：メタノール＝9：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=408 (M + H)+。
実施例８：メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アラニナート
Example 7 (1) to Example 7 (11)
Using the corresponding alkyl halide instead of 3- (trifluoromethoxy) benzyl bromide and the compound produced in Example 5 or the corresponding β-carboline derivative, the same procedure as in Example 6 was followed. The following compounds were obtained by an operation according to the above method.
Example 7 (1): 9- (3-Fluorobenzyl) -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine- 7-carboxamide
TLC: Rf 0.28 (chloroform: methanol = 10: 1);
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.67-2.73 (m, 2 H), 3.58-3.67 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 6.17 ( s, 2 H), 6.90-7.37 (m, 5 H), 7.84-7.91 (m, 1 H), 8.17-8.21 (m, 1 H).
Example 7 (2): 9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3 ': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide
TLC: Rf 0.36 (chloroform: methanol: water = 100: 10: 1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m / z = 382 (M + H) + .
Example 7 (3): 9-{[4-Methyl-2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [ 4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide
TLC: Rf 0.37 (chloroform: methanol: water = 100: 10: 1);
MS (ESI, Pos. 20 V): m / z = 396 (M + H) + .
Example 7 (4): 9-[(4-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -5,6,8,9-tetrahydro-7H-pyrido [4 ', 3 ': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-7-carboxamide
TLC: Rf 0.47 (methylene chloride: methanol: ethyl acetate = 90: 10: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 404 (M + H) + .
Example 7 (5): 6,8-difluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H- β-carboline-2-carboxamide
TLC: Rf 0.60 (chloroform: methanol = 9: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 417 (M + H) + .
Example 7 (6): 6,8-difluoro-9-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H- β-carboline-2-carboxamide
TLC: Rf 0.63 (chloroform: methanol = 9: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 439 (M + H) + .
Example 7 (7): 8-Fluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β- Carboline-2-carboxamide
TLC: Rf 0.39 (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 45: 5: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 399 (M + H) + .
Example 7 (8): 8-Fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide
TLC: Rf 0.51 (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 45: 5: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 408 (M + H) + .
Example 7 (9): 8-Fluoro-9- (4-phenoxybenzyl) -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide
TLC: Rf 0.55 (methylene chloride: methanol = 4: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 510 (M + H) + .
Example 7 (10): 6-Fluoro-9-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β- Carboline-2-carboxamide
TLC: Rf 0.61 (methylene chloride: methanol = 1: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 399 (M + H) + .
Example 7 (11): 6-fluoro-9- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3,4,9-tetrahydro-2H-β-carboline-2-carboxamide
TLC: Rf 0.46 (methylene chloride: methanol = 9: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 408 (M + H) + .
Example 8: Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) alaninate
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アラニン（９４６ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（３．４ｍＬ）を室温で加えた．溶媒を減圧除去し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（８８３ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.28 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)；
1H-NMR(CDCl3): δ 1.45 (s, 9 H), 3.20 - 3.35 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.59 - 4.68 (m, 1 H), 5.10 - 5.16 (m, 1 H), 7.02 - 7.15 (m, 2 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.65 (br.s, 1 H) 。
実施例９：メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アラニナート
To a suspension of N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) alanine (946 mg) in methanol (15 mL) and dichloromethane (15 mL) was added 2M trimethylsilyldiazomethane / A hexane solution (3.4 mL) was added at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to obtain the title compound (883 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 2: 3);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.45 (s, 9 H), 3.20-3.35 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 4.59-4.68 (m, 1 H), 5.10-5.16 ( m, 1 H), 7.02-7.15 (m, 2 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 9.65 (br. s, 1 H).
Example 9: Methyl N- (tert-butoxycarbonyl) -3- [1- (3-fluorobenzyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] alaninate
実施例８で製造した化合物（７７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で水素化ナトリウム（６０％ in oil、１６ｍｇ）を加え、４５分間撹拌した。反応混合物に−７８℃で３−フルオロベンジルブロミド（０．０３２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.32 (ヘキサン：酢酸エチル＝7：3)；
1H-NMR(CDCl3): δ 1.43 (s, 9 H), 3.18 - 3.36 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.57 - 4.65 (m, 1 H), 5.10 - 5.17 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.88 - 7.00 (m, 3 H), 7.09 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H)。
実施例１０：メチル ３−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ アラニナート
To a solution of the compound prepared in Example 8 (77 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL), sodium hydride (60% in oil, 16 mg) was added at −78 ° C. and stirred for 45 minutes. 3-Fluorobenzyl bromide (0.032 mL) was added to the reaction mixture at −78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give the title compound (65 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.32 (hexane: ethyl acetate = 7: 3);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.43 (s, 9 H), 3.18-3.36 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 5.10-5.17 ( m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.77-6.84 (m, 1 H), 6.88-7.00 (m, 3 H), 7.09 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.21 -7.30 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
Example 10: Methyl 3- [1- (3-fluorobenzyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] alaninate
実施例９で製造した化合物（３８６ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２９５ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.18 (酢酸エチル)；
1H-NMR(CDCl3): δ 3.06 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3 H), 3.75 - 3.82 (m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.08 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H)。
実施例１１：メチル ９−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
The compound prepared in Example 9 (386 mg) was dissolved in methanol (1 mL) and 1,4-dioxane (2 mL), 4M hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (295 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.18 (ethyl acetate);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 3.06 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3 H), 3.75-3.82 ( m, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 6.80-6.85 (m, 1 H), 6.89-6.99 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
Example 11: Methyl 9- (3-fluorobenzyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3-b] pyridine-6 Carboxylate
実施例１０で製造した化合物（１３８ｍｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（０．１０５ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（３８ｍｇ）を加えて２時間加熱還流した。室温まで放冷後、結晶を濾取し、下記物性値を有する標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.48 (酢酸エチル)；
1H-NMR(CDCl3 + CD3OD): δ 3.30 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3 H), 4.33 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.86 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H)。
実施例１２：メチル ７−（アミノカルボニル）−９−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４′，３′：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシラート
The compound prepared in Example 10 (138 mg) was dissolved in ethanol (4 mL), 4M hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (0.105 mL) and 37% aqueous formaldehyde solution (38 mg) were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. . After allowing to cool to room temperature, the crystals were collected by filtration to give the title compound (123 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.48 (ethyl acetate);
1 H-NMR (CDCl 3 + CD 3 OD): δ 3.30 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3 H), 4.33 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 6.69 -6.76 (m, 1 H), 6.89-7.00 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
Example 12: Methyl 7- (aminocarbonyl) -9- (3-fluorobenzyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido [4 ', 3': 4,5] pyrrolo [2,3 -B] pyridine-6-carboxylate
実施例１１で製造した化合物（６０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、トリメチルシリルイソシアネート（１８４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物にさらにトリメチルシリルイソシアネート（９２ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物にさらにトリメチルシリルイソシアネート（９２ｍｇ）を加えて１時間撹拌し後，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル)；
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.99 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.40 (m, 1H), 3.47 (s, 3 H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.24 - 5.40 (m, 2 H), 5.53 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 6.38 (s, 2H), 6.78 - 6.87 (m, 2 H), 7.02 - 7.04 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H)。
実施例１３：１１−（３−フルオロベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン
The compound prepared in Example 11 (60 mg) was suspended in dichloromethane (1 mL), trimethylsilyl isocyanate (184 mg) and triethylamine (0.045 mL) were added, and the mixture was stirred for 1 hour. Trimethylsilyl isocyanate (92 mg) was further added to the reaction mixture and stirred for 1 hour. Trimethylsilyl isocyanate (92 mg) was further added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration, the residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to obtain the title compound (55 mg) having the following physical property values.
TLC: Rf 0.46 (ethyl acetate);
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 2.99 (dd, J = 15.9, 6.0 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.47 (s, 3 H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.24-5.40 (m, 2 H), 5.53 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 6.38 (s, 2H), 6.78 -6.87 (m, 2 H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.28-7.38 (m, 1 H), 7.86 (dd, J = 7.8 , 1.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
Example 13: 11- (3-Fluorobenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine -6,8 (5aH, 7H) -dione
実施例１２で製造した化合物（４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％ in oil、５．４ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
TLC : Rf 0.58 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：4)；
1H-NMR(CDCl3): δ 2.83 - 2.98(m, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 2 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H), 5.35 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.77-6.80 (m, 1 H), 6.88 - 7.00 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H)。
実施例１３（１）〜実施例１３（１１）
実施例８で製造した化合物もしくはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アラニンの代わりに相当するトリプトファン誘導体を用いて実施例８に準じた操作に付して製造した化合物ならびに３−フルオロベンジルブロミドの代わりに相当するアルキルハライドを用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３に準じた操作に付して、以下の化合物を得た。
実施例１３（１）：１１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.60 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：4)；
MS(FAB, Pos.):m/z=408 (M + H)+。
実施例１３（２）：１１−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：4)；
MS(ESI, Pos.):m/z=430 (M + H)+。
実施例１３（３）：９−フルオロ−６−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.26 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
MS(ESI, Pos.):m/z=425 (M + H)+。
実施例１３（４）：９−フルオロ−６−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：4)；
MS(ESI. Pos.):m/z=447 (M + H)+。
実施例１３（５）：９−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.28 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
実施例１３（６）：１１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：7)；
MS(ESI, Pos.):m/z=417 (M + H)+。
実施例１３（７）：１１−（４−フェノキシベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.34 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)；
MS(ESI, Pos.):m/z=425 (M + H)+。
実施例１３（８）：９−フルオロ−６−（４−フェノキシベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.48 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)；
MS(EI, Pos.):m/z=441 (M)+。
実施例１３（９）：７−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.55 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)；
MS(EI, Pos.):m/z=433 (M)+。
実施例１３（１０）：７，９−ジフルオロ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.39 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
MS(EI, Pos.):m/z=451 (M)+。
実施例１３（１１）：７−フルオロ−６−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１′，５′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
TLC:Rf 0.39 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)；
MS(EI, Pos.):m/z=424 (M)+。
To a solution of the compound prepared in Example 12 (49 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) was added sodium hydride (60% in oil, 5.4 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 4) to give the title compound (23 mg) having the following physical data.
TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 1: 4);
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.83-2.98 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 4.17-4.31 (m, 2 H), 4.94-5.01 (m, 1 H), 5.35 ( d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.77-6.80 (m, 1 H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.8 , 4.8 Hz, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
Example 13 (1) to Example 13 (11)
Example 8 was carried out using the corresponding tryptophan derivative in place of the compound prepared in Example 8 or N- (tert-butoxycarbonyl) -3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) alanine. In accordance with Example 9 → Example 10 → Example 11 → Example 12 → Example 13 using the compound prepared by the operation according to the above and the corresponding alkyl halide instead of 3-fluorobenzyl bromide Following operation, the following compounds were obtained.
Example 13 (1): 11-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [ 3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione
TLC: Rf 0.60 (hexane: ethyl acetate = 1: 4);
MS (FAB, Pos.): M / z = 408 (M + H) + .
Example 13 (2): 11-[(4-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [ 3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione
TLC: Rf 0.52 (hexane: ethyl acetate = 1: 4);
MS (ESI, Pos.): M / z = 430 (M + H) + .
Example 13 (3): 9-fluoro-6-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [ 1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione
TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
MS (ESI, Pos.): M / z = 425 (M + H) + .
Example 13 (4): 9-fluoro-6-[(4-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl) methyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [ 1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione
TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 1: 4);
MS (ESI. Pos.): M / z = 447 (M + H) + .
Example 13 (5): 9-fluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [ 3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione
TLC: Rf 0.28 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
Example 13 (6): 11- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [ 3,2-d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione
TLC: Rf 0.58 (hexane: ethyl acetate = 3: 7);
MS (ESI, Pos.): M / z = 417 (M + H) + .
Example 13 (7): 11- (4-phenoxybenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ', 2': 4,5] pyrrolo [3,2- d] pyridine-6,8 (5aH, 7H) -dione
TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 2: 3);
MS (ESI, Pos.): M / z = 425 (M + H) + .
Example 13 (8): 9-fluoro-6- (4-phenoxybenzyl) -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4 b] Indole-1,3 (2H) -dione
TLC: Rf 0.48 (hexane: ethyl acetate = 2: 3);
MS (EI, Pos.): M / z = 441 (M) + .
Example 13 (9): 7-fluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] pyrido [ 3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione
TLC: Rf 0.55 (hexane: ethyl acetate = 2: 3);
MS (EI, Pos.): M / z = 433 (M) + .
Example 13 (10): 7,9-difluoro-6- [3- (trifluoromethoxy) benzyl] -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [1 ', 5': 1,6] Pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione
TLC: Rf 0.39 (hexane: ethyl acetate = 1: 1);
MS (EI, Pos.): M / z = 451 (M) + .
Example 13 (11): 7-fluoro-6-{[2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-5-yl] methyl} -5,6,11,11a-tetrahydro-1H-imidazo [ 1 ', 5': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,3 (2H) -dione
TLC: Rf 0.39 (hexane: ethyl acetate = 2: 3);
MS (EI, Pos.): M / z = 424 (M) + .
実施例１４：ヒトＥＮＰＰ２阻害活性測定
各濃度の被験化合物溶液（１０％ジメチルスルホキシド）１０μＬと５μｇ／ｍＬのヒトＥＮＰＰ２溶液（緩衝液Ａ：１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ９．０），５００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ，５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２，０．０５％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）４０μＬを混合し、さらに２ｍｍｏｌ／Ｌの１６：０−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）溶液（緩衝液Ａ）５０μＬを添加し、３７℃下で２４時間反応させた。続いて、その反応溶液１０μＬに測定緩衝液（０．５ｍｍｏｌ／Ｌ アミノアンチピリン，０．３ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３−メチルアニリン，１Ｕ／ｍＬ ペルオキシダーゼ，３Ｕ／ｍＬ コリンオキシダーゼ，１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５），５ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２）９０μＬを添加し、３７℃下で２０分間反応させ、５５５ｎｍで分光光度測定を行った。
Example 14: Measurement of human ENPP2 inhibitory activity 10 μL of test compound solution (10% dimethyl sulfoxide) at various concentrations and 5 μg / mL human ENPP2 solution (buffer A: 100 mmol / L Tris-HCl (pH 9.0), 500 mmol / L) 40 μL of NaCl, 5 mmol / L MgCl 2 , 0.05% Triton X-100) was mixed, and 50 μL of 2 mmol / L 16: 0-lysophosphatidylcholine (LPC) solution (buffer A) was added, and the reaction was performed at 37 ° C. The reaction was performed for 24 hours. Subsequently, 10 μL of the reaction solution was added to a measurement buffer (0.5 mmol / L aminoantipyrine, 0.3 mmol / L N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methylaniline, 1 U / mL. 90 μL of peroxidase, 3 U / mL choline oxidase, 100 mmol / L Tris-HCl (pH 8.5), 5 mmol / L CaCl 2 ) was added, reacted at 37 ° C. for 20 minutes, and spectrophotometric measurement was performed at 555 nm.
標準曲線を用いて、各被験化合物におけるコリン産生量（酵素活性）を算出し、被験化合物を添加しない陽性対照における酵素活性を０％阻害率、被験化合物およびヒトＥＮＰＰ２を添加しない陰性対照における酵素活性を１００％阻害として、各被験化合物の阻害活性百分率を計算した。さらに、各濃度の阻害活性百分率からＩＣ５０値を算出した。
［結果］
表１に示すように、本発明化合物は有意なＥＮＰＰ２阻害活性を有する。
Using a standard curve, the amount of choline production (enzyme activity) in each test compound was calculated, the enzyme activity in the positive control without addition of the test compound was 0% inhibition rate, and the enzyme activity in the negative control without addition of the test compound and human ENPP2 Was 100% inhibition, and the percentage of inhibitory activity of each test compound was calculated. Furthermore, IC 50 values were calculated from the percentage of inhibitory activity at each concentration.
[result]
As shown in Table 1, the compound of the present invention has significant ENPP2 inhibitory activity.
実施例１５：麻酔下ラットでの尿道内圧測定
実験の前日夕方より絶食したＳＤ系雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー、７〜１０週齢）を１．５ｇ／ｋｇウレタンの頸背部皮下投与にて麻酔した。腹部を正中切開し、十二指腸管腔内に生理食塩液を満たした十二指腸カテーテルを挿入後、糸で固定した。次に、先端に襟をつけ生理食塩液を満たした尿道内圧測定用の尿道カテ−テルを切開した膀胱頂部から尿道内へ挿入し、膀胱頸部で結紮固定した。尿道カテ−テルを圧トランスデュ−サ−（日本光電製）に接続して、尿道内圧を測定した。尿道内圧については、はじめに尿道内に生理食塩液を注入して約２０ｍｍＨｇに合わせた後、尿道内圧が低下して安定するのを確認（１０分間の圧低下が０．７５ｍｍＨｇ以内）し、安定時の内圧が１０ｍｍＨｇ以上の個体を実験に使用した。実施例１３記載の化合物（投与量：１ｍｇ／ｋｇ）を各々十二指腸内投与し、約３０分後にソムノペンチル１ｍＬを静脈内投与した。尿道内圧低下率（％）は、化合物投与前（０分）の尿道内圧高から死後基線値（ソムノペンチル投与後１０分間での尿道内圧の最低値）を引いた値を１００％とし、化合物投与後の尿道内圧をもとに算出した。
［結果］
実施例１３記載の化合物は、１ｍｇ／ｋｇにおいて、尿道内圧を２４％低下させた。
Example 15: SD male rats (Crl: CD (SD), Charles River Japan, 7-10 weeks old) fasted from the evening of the day before the experiment for measuring urethral pressure in anesthetized rats were treated with 1.5 g / kg urethane. Anesthesia was performed by subcutaneous administration of the back of the neck. A midline incision was made in the abdomen, a duodenal catheter filled with physiological saline was inserted into the duodenal lumen, and then fixed with a thread. Next, a urethral catheter for measuring urethral pressure with a collar at the tip and filled with physiological saline was inserted into the urethra from the incised bladder apex, and ligated and fixed at the bladder neck. The urethral catheter was connected to a pressure transducer (manufactured by Nihon Kohden), and the urethral pressure was measured. Regarding the urethral pressure, firstly injecting physiological saline into the urethra and adjusting to about 20 mmHg, it was confirmed that the urethral pressure decreased and stabilized (the pressure drop for 10 minutes was within 0.75 mmHg). An individual having an internal pressure of 10 mmHg or more was used for the experiment. The compound described in Example 13 (dosage: 1 mg / kg) was administered into the duodenum, and about 30 minutes later, 1 mL of somnopentyl was administered intravenously. The rate of decrease in urethral pressure (%) is obtained by subtracting the postmortem baseline value (minimum value of urethral pressure in 10 minutes after administration of somnopentyl) from the high urethral pressure before compound administration (0 minutes), and 100% It was calculated based on the urethral pressure.
[result]
The compound described in Example 13 reduced the urethral pressure by 24% at 1 mg / kg.
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・１１−（３−フルオロベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン・・・５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）・・・２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）・・・１０ｇ
・微結晶セルロース・・・９２０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・１１−（３−フルオロベンジル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリジン−６，８（５ａＨ，７Ｈ）−ジオン・・・２００ｇ
・マンニトール・・・２０ｇ
・蒸留水・・・５０Ｌ
Formulation Example 1
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 5 mg of active ingredient.
11- (3-Fluorobenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6 8 (5aH, 7H) -dione ... 50g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) 20g
・ Magnesium stearate (lubricant) ... 10g
・ Microcrystalline cellulose ... 920g
Formulation Example 2
After mixing each of the following components by a conventional method, the solution is sterilized by a conventional method, filled into ampoules in 5 mL portions, and freeze-dried by a conventional method to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient in one ampule. It was.
11- (3-Fluorobenzyl) -10,11-dihydro-5H-imidazo [1,5-a] pyrido [3 ′, 2 ′: 4,5] pyrrolo [3,2-d] pyridine-6 8 (5aH, 7H) -dione ... 200g
・ Mannitol ... 20g
・ Distilled water ... 50L
本発明化合物はＥＮＰＰ２阻害活性を有するため、ＬＰＡが発症に関与する疾患、例えば、尿排出障害、癌、間質性肺炎もしくは肺線維症、腎線維症、肝線維症、強皮症、疼痛、線維筋痛症または関節炎リウマチ等の有効な予防および／または治療剤として有用である。 Since the compound of the present invention has ENPP2 inhibitory activity, diseases associated with the onset of LPA such as urinary discharge disorder, cancer, interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis, renal fibrosis, liver fibrosis, scleroderma, pain, It is useful as an effective prophylactic and / or therapeutic agent for fibromyalgia or rheumatoid arthritis.
Claims (12)
Ｒ１はハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、Ｃ１〜３アルキルスルホニル基、カルバモイル基または
R 1 is a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a C1-4 haloalkyl group, a C1-4 haloalkoxy group, a carboxy group, a cyano group, a C1-3 alkylsulfonyl group, a carbamoyl group or
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|---|---|---|---|
| JP2011280659A JP2013129632A (en) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Enpp2 inhibiting compound |
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Publications (1)
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