JP2013006804A

JP2013006804A - Method for producing benzophenone derivative

Info

Publication number: JP2013006804A
Application number: JP2011141366A
Authority: JP
Inventors: Toshiichi Saito; 敏一齋藤; 浩二 ▲萩▼原; Koji Hagiwara; Ken Katsuhira; 健勝平; Iwao Nakajo; 巌中條
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2011-06-27
Filing date: 2011-06-27
Publication date: 2013-01-10

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a synthetic intermediate etc. of a benzophenone derivative with antitumor activity etc.SOLUTION: The method for producing a benzophenone derivative represented by formula (III) (wherein Rrepresents a lower alkyl optionally having a substituent, and Rrepresents a lower alkoxy carbonyl optionally having a substituent, Rrepresents a lower alkyl optionally having a substituent, and Rrepresents an aliphatic heterocyclic alkyl optionally having a substituent) or a salt thereof is disclosed.

Description

本発明は、抗腫瘍活性等を有するベンゾフェノン誘導体の合成中間体の製造法等に関する。 The present invention relates to a method for producing a synthetic intermediate of a benzophenone derivative having antitumor activity and the like.

2-{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミドが、Hsp90拮抗剤、抗腫瘍剤等として有用であることが知られている（特許文献1及び2）。特許文献1の記載によると、該化合物のベンゾフェノン骨格の構築に、安息香酸誘導体とジヒドロキシベンゼン誘導体のフリーデル−クラフツ反応が使用されている。本合成において、ヒドロキシがアリルで保護されたジヒドロキシベンゼン誘導体が用いられている。 2- {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) acetamide is It is known to be useful as an Hsp90 antagonist, an antitumor agent, etc. (Patent Documents 1 and 2). According to the description in Patent Document 1, the Friedel-Crafts reaction of a benzoic acid derivative and a dihydroxybenzene derivative is used to construct a benzophenone skeleton of the compound. In this synthesis, a dihydroxybenzene derivative in which hydroxy is protected with allyl is used.

ジヒドロキシベンゼン誘導体と安息香酸誘導体のフリーデル−クラフツ反応によるベンゾフェノン誘導体の合成において、ヒドロキシが無保護のジヒドロキシベンゼン誘導体を用いる例が知られている（特許文献1、3及び4、非特許文献1〜7）。 In the synthesis of a benzophenone derivative by Friedel-Crafts reaction of a dihydroxybenzene derivative and a benzoic acid derivative, examples using hydroxy-unprotected dihydroxybenzene derivatives are known (Patent Documents 1, 3 and 4, Non-Patent Documents 1 to 7).

国際公開第2005/000778号International Publication No. 2005/000778 国際公開第2006/088193号International Publication No. 2006/088193 米国特許出願公開第2010/0137421号明細書US Patent Application Publication No. 2010/0137421 米国特許出願公開第2009/0029976号明細書US Patent Application Publication No. 2009/0029976

「オーガニック・アンド・バイオモレキュラー・ケミストリー（Organic and Biomolecular Chemistry）」、2007年、第5巻、第3号、494頁“Organic and Biomolecular Chemistry”, 2007, Vol. 5, No. 3, p. 494 「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journal of the American Chemical Society）」、1949年、第71巻、3663頁"Journal of the American Chemical Society", 1949, 71, 3663 「シンセシス（Synthesis）」、2006年、第12号、2047頁“Synthesis”, 2006, No. 12, p. 2047 「ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ（Journal of Chemical Research）」、ミニプリント、2003年、第12号、1258頁"Journal of Chemical Research", Miniprint, 2003, No. 12, p. 1258 「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」、1954年、第19巻、1243頁“Journal of Organic Chemistry”, 1954, Vol. 19, p. 1243 「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）」、2006年、第71巻、第17号、6374頁“Journal of Organic Chemistry”, 2006, Vol. 71, No. 17, p. 6374 「ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journal of the American Chemical Society）」、1918年、第40巻、1246頁"Journal of the American Chemical Society", 1918, 40, 1246

本発明の目的は、抗腫瘍活性等を有するベンゾフェノン誘導体の合成中間体の製造法等を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing a synthetic intermediate of a benzophenone derivative having antitumor activity and the like.

本発明は、以下の（1）〜（24）に関する。
（1）式（I） The present invention relates to the following (1) to (24).
(1) Formula (I)

（式中、R¹は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R²は置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルを表す）で表される化合物またはその塩、及び式（II） (In the formula, R ¹ represents a lower alkyl which may have a substituent,
R ² represents an optionally substituted lower alkoxycarbonyl) or a salt thereof, and formula (II)

（式中、R³は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R⁴は置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルを表す）で表される化合物またはその塩を、酸の存在下、反応させることを特徴とする、式（III） (Wherein R ³ represents an optionally substituted lower alkyl,
Wherein R ⁴ represents an optionally substituted aliphatic heterocyclic alkyl) or a salt thereof in the presence of an acid, the compound represented by formula (III)

（式中、R¹、R²、R³及びR⁴はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（2）R¹が低級アルキルである前記（1）記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（3）R¹がエチルである前記（1）記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（4）R²が低級アルコキシカルボニルである前記（1）〜（3）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（5）R²がメトキシカルボニルである前記（1）〜（3）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（6）R³が低級アルキルである前記（1）〜（5）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（7）R³がメチルである前記（1）〜（5）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。 (Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above), or a salt thereof.
(2) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to the above (1), wherein R ¹ is lower alkyl.
(3) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to the above (1), wherein R ¹ is ethyl.
(4) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (3), wherein R ² is lower alkoxycarbonyl.
(5) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (3), wherein R ² is methoxycarbonyl.
(6) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (5), wherein R ³ is lower alkyl.
(7) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (5), wherein R ³ is methyl.

（8）R⁴が、脂肪族複素環アルキルである前記（1）〜（7）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（9）R⁴が、2位が脂肪族複素環基で置換されたエチルである前記（1）〜（7）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（10）R⁴が2-モルホリノエチルである前記（1）〜（7）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（11）酸がルイス酸である前記（1）〜（10）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（12）酸が三フッ化ホウ素またはその錯体である前記（1）〜（10）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（13）式（I） (8) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (7), wherein R ⁴ is aliphatic heterocyclic alkyl.
(9) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (7), wherein R ⁴ is ethyl substituted at the 2-position with an aliphatic heterocyclic group.
(10) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (7), wherein R ⁴ is 2-morpholinoethyl.
(11) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (10), wherein the acid is a Lewis acid.
(12) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (10), wherein the acid is boron trifluoride or a complex thereof.
(13) Formula (I)

（式中、R¹及びR²はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩、及び式（II） Wherein R ¹ and R ² are as defined above, or a salt thereof, and formula (II)

（式中、R³及びR⁴はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物またはその塩を、酸の存在下、反応させ、式（III） (Wherein R ³ and R ⁴ are as defined above) or a salt thereof, in the presence of an acid, is reacted,

（式中、R¹、R²、R³及びR⁴はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を得る工程を含むことを特徴とする、式（IV） (Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meanings as described above), and a step of obtaining a salt thereof.

（式中、R¹、R³及びR⁴はそれぞれ前記と同義であり、
R⁵は置換基を有していてもよいN-低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいN,N-ジ低級アルキルアミノカルボニルを表す）で表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（14）R¹が低級アルキルである前記（13）記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（15）R¹がエチルである前記（13）記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（16）R²が低級アルコキシカルボニルである前記（13）〜（15）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（17）R²がメトキシカルボニルである前記（13）〜（15）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（18）R³が低級アルキルである前記（13）〜（17）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（19）R³がメチルである前記（13）〜（17）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。 (Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are as defined above,
R ⁵ represents an optionally substituted N-lower alkylaminocarbonyl or an optionally substituted N, N-dilower alkylaminocarbonyl)) or a salt thereof. Manufacturing method.
(14) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to the above (13), wherein R ¹ is lower alkyl.
(15) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to the above (13), wherein R ¹ is ethyl.
(16) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (15), wherein R ² is lower alkoxycarbonyl.
(17) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (15), wherein R ² is methoxycarbonyl.
(18) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (17), wherein R ³ is lower alkyl.
(19) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (17), wherein R ³ is methyl.

（20）R⁴が、脂肪族複素環アルキルである前記（13）〜（19）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（21）R⁴が、2位が脂肪族複素環基で置換されたエチルである前記（13）〜（19）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（22）R⁴が2-モルホリノエチルである前記（13）〜（19）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（23）R⁵がN,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノカルボニルである前記（13）〜（22）のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。
（24）式（IV）で表される化合物が (20) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (19), wherein R ⁴ is aliphatic heterocyclic alkyl.
(21) The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (19), wherein R ⁴ is ethyl substituted at the 2-position with an aliphatic heterocyclic group.
(22) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (19), wherein R ⁴ is 2-morpholinoethyl.
(23) The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of (13) to (22), wherein R ⁵ is N, N-bis (2-methoxyethyl) aminocarbonyl.
(24) The compound represented by formula (IV) is

で表される2-{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミドである、前記（13）記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。 2- {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) ) A process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to (13), which is acetamide.

本発明により、抗腫瘍活性等を有するベンゾフェノン誘導体の合成中間体の製造法等が提供される。 The present invention provides a method for producing a synthetic intermediate of a benzophenone derivative having antitumor activity and the like.

以下、式（I）、（II）、（III）及び（IV）で表される化合物を、それぞれ化合物（I）、（II）、（III）及び（IV）という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物（I）、（II）、（III）及び（IV）の各基の定義において、
低級アルキル、ならびに低級アルコキシカルボニル、N-低級アルキルアミノカルボニル及びN,N-ジ低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。N,N-ジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。 Hereinafter, the compounds represented by the formulas (I), (II), (III) and (IV) are referred to as compounds (I), (II), (III) and (IV), respectively. The same applies to the compounds of other formula numbers.
In the definition of each group of compounds (I), (II), (III) and (IV),
Lower alkyl, and lower alkoxycarbonyl, N-lower alkylaminocarbonyl, and lower alkyl part of N, N-dilower alkylaminocarbonyl include, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically, Includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl and the like. The two lower alkyl moieties of N, N-dilower alkylaminocarbonyl may be the same or different.

脂肪族複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。
脂肪族複素環基及び脂肪族複素環アルキルの脂肪族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜8員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロジベンゾアゼピニル等があげられる。 The alkylene part of the aliphatic heterocyclic alkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl.
Examples of the aliphatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group part of the aliphatic heterocyclic alkyl include a 3 to 8 membered monocyclic aliphatic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Heterocyclic groups, bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered rings containing at least one atom selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms , More specifically aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidyl, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H- Pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, oxazolidinyl, morpholino, mol Linyl, thioxazolidinyl, thiomorpholino, thiomorpholinyl, 2H-oxazolyl, 2H-thioxazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolidinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxa Zolyl, benzodioxolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydro-2H-chromanyl, dihydro-1H-chromanyl, dihydro-2H-thiochromanyl, dihydro-1H-thiochromanyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroquina Zolinyl, dihydrobenzodioxanyl, dihydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, dihydrodibenzoazepinyl and the like can be mentioned.

置換低級アルキル、置換低級アルコキシカルボニル、N-置換低級アルキルアミノカルボニル、N-低級アルキル-N-置換低級アルキルアミノカルボニル及びN,N-ジ置換低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ等があげられる。置換基の置換位置は特に限定されない。ここで、低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。 Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxycarbonyl, N-substituted lower alkylaminocarbonyl, N-lower alkyl-N-substituted lower alkylaminocarbonyl and N, N-disubstituted lower alkylaminocarbonyl are the same or different. Examples thereof include hydroxy having 1 to 3 substituents, oxo, halogen, lower alkoxy and the like. The substitution position of the substituent is not particularly limited. Here, the lower alkyl portion of lower alkoxy has the same meaning as the lower alkyl. Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

置換脂肪族複素環アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、脂肪族複素環基等があげられる。置換基の置換位置は特に限定されない。ここで、低級アルキル及び脂肪族複素環基はそれぞれ前記と同義である。低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。 Examples of the substituent in the substituted aliphatic heterocyclic alkyl are the same or different, and examples thereof include hydroxy, halogen, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, and aliphatic heterocyclic groups having 1 to 3 substituents. The substitution position of the substituent is not particularly limited. Here, the lower alkyl group and the aliphatic heterocyclic group are as defined above. The lower alkyl part of lower alkoxy has the same meaning as the lower alkyl. Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

化合物（I）、（II）、（III）及び（IV）の塩としては、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（I）、（II）、（III）及び（IV）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等があげられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等が挙げられる。 Examples of the salts of the compounds (I), (II), (III) and (IV) include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
Examples of acid addition salts of compounds (I), (II), (III) and (IV) include inorganic acid salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate and phosphate, acetate, maleate and fumaric acid. Organic salts such as salts and citrates are listed. Examples of metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like. Examples of ammonium salts include ammonium and tetramethylammonium salts, examples of organic amine addition salts include morpholine addition salts and piperidine addition salts, and examples of amino acid addition salts include glycine addition salts. Phenylalanine addition salt, lysine addition salt, aspartic acid addition salt, glutamic acid addition salt, and the like.

次に、本発明の製造法について説明する。なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版（Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。
製造法 Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated. In the production method shown below, when the defined group changes under the conditions of the production method or is inappropriate for carrying out the production method, introduction of a protective group commonly used in organic synthetic chemistry and Removal methods [e.g., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, written by TWGreene, John Wiley & Sons Inc. (2006), etc. ] Can be used to produce the target compound.
Manufacturing method

（式中、R¹、R²、R³及びR⁴はそれぞれ前記と同義である）
化合物（III）は、化合物（I）及び化合物（II）を酸存在下、溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより、得ることができる。
酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸、下記のルイス酸等が挙げられ、化合物（I）に対して、好ましくは1〜50当量用いられる。 (Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above)
Compound (III) can be obtained by reacting compound (I) and compound (II) in the presence of an acid in a solvent or without a solvent.
Examples of the acid include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid and the like, and the following Lewis acids, etc. Preferably 1 to 50 equivalents are used for I).

ルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム(III)、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体、三塩化ホウ素、塩化亜鉛、塩化鉄、アルミニウムトリフレート、銅トリフレート等があげられる。酸としてルイス酸を用いる場合、化合物（I）に対して、好ましくは1〜50当量用いられる。 Examples of Lewis acids include aluminum (III) chloride, trialkylaluminum such as trimethylaluminum, triethylaluminum, titanium tetrachloride, boron trifluoride-diethyl ether complex, boron trifluoride-dimethyl sulfide complex, boron trichloride, chloride. Zinc, iron chloride, aluminum triflate, copper triflate and the like can be mentioned. When a Lewis acid is used as the acid, it is preferably used in an amount of 1 to 50 equivalents relative to compound (I).

三フッ化ホウ素の錯体としては、例えば三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体等があげられる。
添加剤として、1〜10当量の無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、1,1’-ジカルボニルイミダゾール等を添加することにより、反応を促進することもできる。 Examples of the boron trifluoride complex include boron trifluoride-diethyl ether complex and boron trifluoride-dimethyl sulfide complex.
The reaction can also be accelerated by adding 1 to 10 equivalents of acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, thionyl chloride, isobutyl chloroformate, 1,1′-dicarbonylimidazole, and the like as additives.

溶媒としては、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等の不活性溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピルオニトリル等のニトリル溶媒が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。また、トリフルオロ酢酸を溶媒として用いることもでき、エーテル溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒を用いる場合、必要に応じて過剰量の酸を用いて反応を行ってもよい。 Examples of the solvent include inert solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diisopropyl ether and tert-butyl methyl ether. Examples include solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone, and nitrile solvents such as acetonitrile and propylonitrile, and these are used alone or in combination. . Trifluoroacetic acid can also be used as a solvent. When an ether solvent, an amide solvent, or a nitrile solvent is used, the reaction may be performed using an excess amount of acid as necessary.

反応は、通常-50 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜24時間行われる。
化合物（I）は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition)、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等］またはそれらに準じた方法により得ることができる。 The reaction is usually carried out at a temperature between -50 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours.
Compound (I) can be obtained by known methods [for example, Comprehensive Organic Transformations, second edition, by RC Larock, John Wiley and Sons Incorporated. (John Wiley & Sons Inc.) (1999) etc.] or a method according to them.

化合物（II）は、市販品として、または公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）；バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）（2009年）等］もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。 Compound (II) can be obtained commercially or by known methods [eg, Comprehensive Organic Transformations, second edition, by RC Larock, John Wiley &・ Acquired by John Wiley & Sons Inc. (1999); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), etc.] or similar methods Can do.

化合物（IV）は、本発明の製造法で得られる化合物（III）から、エステル加水分解、アミド化等の工程を経て合成することができる。それらの変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations 2nd edition）、R. C. ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellscaft Mbh（1999年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition）、グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）等に記載の方法］に従って行なうことが可能である。 Compound (IV) can be synthesized from compound (III) obtained by the production method of the present invention through steps such as ester hydrolysis and amidation. These transformations are known methods [eg Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, RC Larock, Vch Verlagsgesellscaft Mbh (1999), Protective Groups・ Method described in Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, TWGreene, John Wiley & Sons Inc. (2006), etc.] .

上記各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、化合物（III）は特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（III）及び（IV）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。 The target compound in each of the above production methods can be isolated and purified by subjecting it to a separation and purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography and the like. . Compound (III) can also be subjected to the next reaction without any particular purification.
Some of the compounds (III) and (IV) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, but the present invention includes all possible isomers including these, A mixture of

また、化合物（III）及び（IV）は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（III）としては、例えば以下の化合物等があげられる。 In addition, compounds (III) and (IV) may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
Examples of the compound (III) obtained by the present invention include the following compounds.

以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明する。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。 Below, the aspect of this invention is demonstrated with an Example and a reference example. However, the present invention is not limited to these.

フリーデル−クラフツ反応による{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}酢酸メチル（化合物1）の製造
化合物A（599 g, 1.89 mol）をトリフルオロ酢酸（2.70 L）に懸濁させ、25 ℃で無水トリフルオロ酢酸（284 mL, 2.05 mol）を滴下し、30分間攪拌した。化合物B（360 g, 1.71 mol）を25 ℃で加え、10分間攪拌した。25 ℃で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（3.60 L）を滴下し、5分間攪拌後、80 ℃で1時間攪拌した。直ちに50 ℃に冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチル（3.60 L）、水（1.80 L）、6 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2.85 L）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（1.80 L）で抽出後、有機層を合わせて減圧濃縮し、化合物1を得た。化合物1はそのまま次工程に用いた。
¹H NMR (CD₃OD) : 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H). Preparation of methyl {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} acetate (compound 1) by Friedel-Crafts reaction Compound A ( 599 g, 1.89 mol) was suspended in trifluoroacetic acid (2.70 L), trifluoroacetic anhydride (284 mL, 2.05 mol) was added dropwise at 25 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. Compound B (360 g, 1.71 mol) was added at 25 ° C. and stirred for 10 minutes. Boron trifluoride-diethyl ether complex (3.60 L) was added dropwise at 25 ° C., stirred for 5 minutes, and then stirred at 80 ° C. for 1 hour. The mixture was immediately cooled to 50 ° C. and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (3.60 L), water (1.80 L), and a 6 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.85 L) were added for liquid separation. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1.80 L), and the organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 1. Compound 1 was used in the next step as it was.
¹ H NMR (CD ₃ OD): 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H ), 6.34 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

化合物1を用いる2-{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミド 1塩酸塩（化合物4）の製造
工程１：{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}酢酸（化合物2）の製造
実施例１で得られた化合物1の全量を、10 ℃以下に冷却した4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2.70 L）に溶解させ、30 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に水（1.08 L）及び10 ℃以下に冷却した4 mol/L塩酸（2.16 L）を25 ℃で加え、pH 6.0に調整した。25 ℃で2時間、5 ℃で1時間攪拌した後、析出した結晶を濾過して、粗体を得た。得られた粗体を50% アセトニトリル水溶液（5.40 L）に懸濁させ、50 ℃で1時間、25 ℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、50% アセトニトリル水溶液（1.08 L）で洗浄し、50 ℃で8時間減圧乾燥して、化合物2（593 g, 含量：93.4%, 1.21 mol, 化合物Bからの収率：70.8%）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43-2.51 (m, 6H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H).
2- {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) using compound 1 ) Acetamide monohydrochloride (compound 4) production step 1: {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} acetic acid (compound Production of 2) The total amount of Compound 1 obtained in Example 1 was dissolved in a 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.70 L) cooled to 10 ° C. or lower and stirred at 30 ° C. for 3 hours. Water (1.08 L) and 4 mol / L hydrochloric acid (2.16 L) cooled to 10 ° C. or lower were added to the reaction mixture at 25 ° C. to adjust to pH 6.0. After stirring at 25 ° C. for 2 hours and at 5 ° C. for 1 hour, the precipitated crystals were filtered to obtain a crude product. The obtained crude product was suspended in 50% acetonitrile aqueous solution (5.40 L), and stirred at 50 ° C. for 1 hour and at 25 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were filtered, washed with 50% aqueous acetonitrile (1.08 L), and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 8 hours. Compound 2 (593 g, content: 93.4%, 1.21 mol, yield from compound B: 70.8%) was obtained.
¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43-2.51 (m, 6H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H).

工程２：{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミド（化合物3）の製造
化合物2（582 g, 1.18 mol）をTHF（5.83 L）に懸濁させ、25 ℃でビス(2-メトキシエチル)アミン（374 mL, 2.53 mol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物（233 g, 1.52 mol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（292 g, 1.52 mol）を加え、30 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.82 L）、20% 食塩水（5.82 L）を加え、分液した。有機層を20% 食塩水（2.91 L）で洗浄後、硫酸ナトリウム（1.75 kg）で乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（4.66 L）を加え、50 ℃で30分間攪拌後、25 ℃で2時間、5 ℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、50 ℃で8時間減圧乾燥して、粗体-1（570 g、含量：92.8%、920 mmol, 収率78.0%）を得た。粗体-1（1.65 kg, 2.57 mol）をアセトン（16.5 L）に懸濁させ、50 ℃で1時間、25 ℃で1時間、5 ℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、10 ℃以下に冷却したアセトン（3.30 L）で洗浄し、50 ℃で8時間減圧乾燥して、粗体-2（1.45 kg、含量：100%、2.52 mol, 収率：98.1%）を得た。粗体-2（1.44 kg, 2.51 mol）をアセトン（7.19 L）、エタノール（7.19 L）に懸濁させ、50 ℃で溶解させた後、30 ℃で1時間、5 ℃で3時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、10 ℃以下に冷却したアセトン/エタノール＝1：1（2.88 L）で洗浄し、50 ℃で8時間減圧乾燥して、化合物3（1.28 kg、含量：100%、2.23 mol, 収率：88.8%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) : 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (m, 4H),2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.43 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Step 2: {2-Ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) acetamide ( Preparation of Compound 3) Compound 2 (582 g, 1.18 mol) was suspended in THF (5.83 L) and bis (2-methoxyethyl) amine (374 mL, 2.53 mol), 1-hydroxybenzotriazole 1 at 25 ° C. Hydrate (233 g, 1.52 mol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (292 g, 1.52 mol) were added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 3 hr. Ethyl acetate (5.82 L) and 20% brine (5.82 L) were added to the reaction mixture, and the phases were separated. The organic layer was washed with 20% brine (2.91 L), dried over sodium sulfate (1.75 kg), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (4.66 L) was added to the residue, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes, then stirred at 25 ° C. for 2 hours and at 5 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 8 hours to obtain Crude-1 (570 g, content: 92.8%, 920 mmol, yield 78.0%). Crude product-1 (1.65 kg, 2.57 mol) was suspended in acetone (16.5 L) and stirred at 50 ° C. for 1 hour, 25 ° C. for 1 hour, and 5 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were filtered, washed with acetone (3.30 L) cooled to 10 ° C or lower, and dried under reduced pressure at 50 ° C for 8 hours to obtain crude-2 (1.45 kg, content: 100%, 2.52 mol, yield) : 98.1%). Crude product-2 (1.44 kg, 2.51 mol) was suspended in acetone (7.19 L) and ethanol (7.19 L), dissolved at 50 ° C., and stirred at 30 ° C. for 1 hour and at 5 ° C. for 3 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with acetone / ethanol = 1: 1 (2.88 L) cooled to 10 ° C. or lower, dried under reduced pressure at 50 ° C. for 8 hours, and then compound 3 (1.28 kg, content: 100%, 2.23). mol, yield: 88.8%).
¹ H NMR (CDCl ₃ ): 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.25 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.43 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 ( dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

工程３：化合物4の製造
化合物3（1.27 kg, 2.21 mol）をエタノール（9.38 L）に懸濁させ、60 ℃で水（102 mL）を滴下し、溶解させた。エタノール（363 g）に懸濁させた活性炭（126 g）を加え、60 ℃にて15分間攪拌した。活性炭を濾過し、60 ℃に加温したエタノール（2.53 L）で洗浄した。濾液に60 ℃にて12 mol/L塩酸（275 mL）を加え、15分間攪拌した。種晶を添加し、55 ℃で1時間、50 ℃で1時間、45 ℃で1時間、40 ℃で1時間、35 ℃で1時間、30 ℃で2時間、5 ℃で2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、10 ℃以下に冷却した97% エタノール水溶液（3.80 L）で洗浄し、50 ℃で減圧乾燥して、化合物4（1.28 kg、含量：98.7%、2.07 mol, 収率93.7%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.05 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H).
Step 3: Production of Compound 4 Compound 3 (1.27 kg, 2.21 mol) was suspended in ethanol (9.38 L), and water (102 mL) was added dropwise at 60 ° C. to dissolve. Activated carbon (126 g) suspended in ethanol (363 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 minutes. The activated carbon was filtered and washed with ethanol (2.53 L) heated to 60 ° C. To the filtrate was added 12 mol / L hydrochloric acid (275 mL) at 60 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. Seed crystals were added, and the mixture was stirred at 55 ° C for 1 hour, 50 ° C for 1 hour, 45 ° C for 1 hour, 40 ° C for 1 hour, 35 ° C for 1 hour, 30 ° C for 2 hours, and 5 ° C for 2 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with a 97% aqueous ethanol solution (3.80 L) cooled to 10 ° C or lower, and dried under reduced pressure at 50 ° C to obtain compound 4 (1.28 kg, content: 98.7%, 2.07 mol, yield 93.7). %).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 9.05 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H).

参考例1：3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)安息香酸 1塩酸塩（化合物A）の製造
工程1
バニリン酸エチル（200 g, 1.02 mol）をアセトニトリル（2.0 L）に溶解し、炭酸カリウム（317 g, 2.29 mol）及び4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（199 g, 1.07 mol）を加え、60 ℃で6時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で1000 mLまで濃縮し、3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)安息香酸エチル（化合物C）を含むアセトニトリル溶液を得た。そのまま次工程に用いた。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H). Reference Example 1: Production process 1 of 3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoic acid monohydrochloride (Compound A)
Dissolve ethyl vanillate (200 g, 1.02 mol) in acetonitrile (2.0 L), add potassium carbonate (317 g, 2.29 mol) and 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (199 g, 1.07 mol), The mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to 1000 mL under reduced pressure to obtain an acetonitrile solution containing ethyl 3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoate (Compound C). Used as is in the next step.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.48 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (t , J = 4.5 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H).

工程2
工程1で得られた化合物Cのアセトニトリル溶液にエタノール（500 mL）及び3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（850 mL, 2.55 mol）を加え、45 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を5 ℃に冷却し、濃塩酸で中和し、酢酸エチル（500 mL）及び2-メチル-1-プロパノール（1.50 L）を加え、分液した。水層に酢酸エチル（250 mL）及び2-メチル-1-プロパノール（750 mL）を加え、抽出した後、有機層をあわせて、減圧下で1000 mLまで濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、15 ℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、粗体（318 g, 83%）を得た。粗体（5.0 g, 13 mmol）にメタノール（50 mL）を加え、還流下2時間攪拌した。反応混合物を15 ℃まで冷却し、15 ℃で2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、化合物A（3.3 g, 74%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 3.20-3.37 (m, 2H), 3.38-3.70 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85-4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.55 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H).
Process 2
Ethanol (500 mL) and 3 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (850 mL, 2.55 mol) were added to the acetonitrile solution of compound C obtained in step 1, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 5 ° C., neutralized with concentrated hydrochloric acid, and ethyl acetate (500 mL) and 2-methyl-1-propanol (1.50 L) were added to separate the layers. Ethyl acetate (250 mL) and 2-methyl-1-propanol (750 mL) were added to the aqueous layer for extraction, and then the organic layers were combined and concentrated to 1000 mL under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue and stirred at 15 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were filtered to obtain a crude product (318 g, 83%). Methanol (50 mL) was added to the crude product (5.0 g, 13 mmol), and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 15 ° C. and stirred at 15 ° C. for 2 hours. The precipitated crystals were filtered to obtain Compound A (3.3 g, 74%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 3.20-3.37 (m, 2H), 3.38-3.70 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85- 4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.55 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H).

参考例2：2-エチル-3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸メチル（化合物B）の製造
工程１
窒素雰囲気下、3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸メチル（2.77 kg, 15.2 mol）を三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（5.51 kg, 38.8 mol）に懸濁し、10 ℃まで冷却した。無水酢酸（1.55 kg, 15.2 mol）を10 ℃以下で加え、30 ℃まで昇温し、12時間攪拌した。反応混合物を5 ℃まで冷却し、10 ℃以下に冷却した水（27.7 L）に加え、10 ℃以下で1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、水（8.3 L）で洗浄した。得られた結晶に10 ℃に冷却した水（13.9 L）を加え、10 ℃ 以下で30分攪拌した。析出した結晶を濾過し、水（4.2 L）で洗浄した後、50 ℃で減圧乾燥し、2-アセチル-3,5-ジヒドロキシフェニル酢酸メチル（化合物D）（2.77 kg, 80.3%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 2.39 (s, 3H), 3.56 (s, 5H), 6.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.80 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H). Reference Example 2: Production process 1 of methyl 2-ethyl-3,5-dihydroxyphenylacetate (Compound B)
Under a nitrogen atmosphere, methyl 3,5-dihydroxyphenylacetate (2.77 kg, 15.2 mol) was suspended in boron trifluoride-diethyl ether complex (5.51 kg, 38.8 mol) and cooled to 10 ° C. Acetic anhydride (1.55 kg, 15.2 mol) was added at 10 ° C. or lower, the temperature was raised to 30 ° C., and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction mixture was cooled to 5 ° C., added to water (27.7 L) cooled to 10 ° C. or lower, and stirred at 10 ° C. or lower for 1 hour. The precipitated crystals were filtered and washed with water (8.3 L). Water (13.9 L) cooled to 10 ° C. was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred at 10 ° C. or lower for 30 minutes. The precipitated crystals were filtered, washed with water (4.2 L), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain methyl 2-acetyl-3,5-dihydroxyphenylacetate (Compound D) (2.77 kg, 80.3%). .
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 2.39 (s, 3H), 3.56 (s, 5H), 6.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.80 (br s, 1H), 10.08 (br s, 1H).

工程２
窒素雰囲気下、化合物D（5.32 kg, 23.8 mol）、10% パラジウム炭素（Pd/C）（55.6%含水品）（2.41 kg）を2-プロパノール（58.8 kg）及び水（3.8 L）に懸濁した。水素雰囲気下へと置換し、30 ℃で12時間激しく攪拌した。窒素雰囲気下に置換した後、Pd/Cを濾別し2-プロパノール（6.5 kg）及びアセトン（6.5 kg）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（9.7 kg）を加え、50 ℃に加熱し溶解させた。冷却しながらn-ヘプタン（25.9 kg）を3時間かけて加え、20 ℃で15時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチル／n-ヘプタン(4/11)（8.1 kg)で洗浄した後、50 ℃で減圧乾燥し、粗体（2.14 kg）を取得した。得られた粗体（2.10 kg）に酢酸エチル（6.62 kg）を加え、55 ℃に加熱し溶解させた。反応混合物にn-ヘプタン（15.1 kg）を45 ℃以上で滴下し、10分攪拌した後、20 ℃で3時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、n-ヘプタン（2.9 kg）で洗浄した後、50 ℃で減圧乾燥し、化合物B（1.82 kg, 36%）を取得した。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H).
Process 2
Compound D (5.32 kg, 23.8 mol), 10% palladium carbon (Pd / C) (55.6% water content) (2.41 kg) suspended in 2-propanol (58.8 kg) and water (3.8 L) under nitrogen atmosphere did. The atmosphere was replaced with hydrogen, and the mixture was vigorously stirred at 30 ° C. for 12 hours. After substituting under a nitrogen atmosphere, Pd / C was filtered off and washed with 2-propanol (6.5 kg) and acetone (6.5 kg), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (9.7 kg) was added to the residue and dissolved by heating to 50 ° C. While cooling, n-heptane (25.9 kg) was added over 3 hours, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 15 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with ethyl acetate / n-heptane (4/11) (8.1 kg), and then dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain a crude product (2.14 kg). Ethyl acetate (6.62 kg) was added to the resulting crude product (2.10 kg), and heated to 55 ° C. to dissolve. N-Heptane (15.1 kg) was added dropwise to the reaction mixture at 45 ° C. or higher, and the mixture was stirred for 10 minutes and then stirred at 20 ° C. for 3 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with n-heptane (2.9 kg), and then dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain Compound B (1.82 kg, 36%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H).

比較例1：アリルオキシを有するベンゼン誘導体を用いたフリーデル−クラフツ反応を含む2-{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミド（化合物3）の製造
工程1：アリルオキシを有するベンゼン誘導体を用いたフリーデル−クラフツ反応
化合物A（4.7 g, 16 mmol）と2-(3,5-ジアリルオキシ-2-エチルフェニル)酢酸メチル（化合物E）（4.3 g, 15 mmol）にトリフルオロ酢酸（43 mL）と無水トリフルオロ酢酸（7.5 mL, 53 mmol）を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（100 mL）と水（100 mL）を加え、6 mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpHを9.0に調整後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0〜10/1）で精製し、3,5-ジアリルオキシ-2-エチル-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル酢酸メチル（化合物F）（7.0 g, 86%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)：1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57-2.70 (m, 6H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.96-5.09 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.63-5.78 (m, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H). Comparative Example 1: 2- {2-Ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) with Friedel-Crafts reaction using benzene derivatives with allyloxy Benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) acetamide (compound 3) production process 1: Friedel-Crafts reaction using benzene derivative with allyloxy Compound A (4.7 g, 16 mmol) and 2 -Methyl-(3,5-diallyloxy-2-ethylphenyl) acetate (Compound E) (4.3 g, 15 mmol) was added trifluoroacetic acid (43 mL) and trifluoroacetic anhydride (7.5 mL, 53 mmol). Stir for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL) were added, and the pH was adjusted to 9.0 with 6 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, followed by liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 100/0 to 1/1), and 3,5-diallyloxy-2-ethyl-6- [3-methoxy-4- (2-morpholine-4 Methyl -ylethoxy) benzoyl] phenylacetate (Compound F) (7.0 g, 86%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.57-2.70 (m, 6H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.96-5.09 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.63- 5.78 (m, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

工程2
化合物F（6.0 g, 11 mmol）にメタノール（54 mL）と2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（42 mL）を加え、60 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、4 mol/L塩酸でpHを6.8に調整後、析出した結晶を濾過して、3,5-ジアリルオキシ-2-エチル-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル酢酸（化合物G）(4.4 g, 75%）を得た。
¹H-NMR (acetone-d₆)：1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.53 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (dt, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 5.00 (dq, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.04 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.48 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (ddt, J = 17.1, 10.5, 4.8 Hz, 1H), 6.14 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H). Process 2
Methanol (54 mL) and 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (42 mL) were added to compound F (6.0 g, 11 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the pH was adjusted to 6.8 with 4 mol / L hydrochloric acid, and the precipitated crystals were filtered to give 3,5-diallyloxy-2-ethyl-6- [3-methoxy-4- (2 -Morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenylacetic acid (Compound G) (4.4 g, 75%) was obtained.
¹ H-NMR (acetone-d ₆ ): 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.53 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t , J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (dt , J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 5.00 (dq, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.04 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dq, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 5.48 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (ddt, J = 17.1, 10.5, 4.8 Hz, 1H), 6.14 (ddt , J = 17.1, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H).

工程3
化合物G（100 mg, 0.19 mmol）にTHF（1 mL）、1,1’-ジカルボニルジイミダゾール（0.036 mL, 0.24 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物（31 mg, 0.20 mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩（39.1 mg, 0.20 mmol）を加え、20 ℃で8時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（15 mL）と水（15 mL）を加えて、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=100/0〜97/3）で精製し、2-{3,5-ジアリルオキシ-2-エチル-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミド（化合物H）（111 mg, 92%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃):1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.53-2.66 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 4H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.77 (s, 2H) ,3.88 (s, 3H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 4.55 (dt, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 5.28 (dq, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.44 (dq, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (ddt, J = 17.4, 10.2, 4.8 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.4, 10.2, 4.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H). Process 3
Compound G (100 mg, 0.19 mmol) to THF (1 mL), 1,1′-dicarbonyldiimidazole (0.036 mL, 0.24 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (31 mg, 0.20 mmol), N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (39.1 mg, 0.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 8 hr. Ethyl acetate (15 mL) and water (15 mL) were added to the reaction mixture, and the phases were separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 to 97/3) to give 2- {3,5-diallyloxy-2-ethyl-6- [3-methoxy-4- (2-morpholine -4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) acetamide (Compound H) (111 mg, 92%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.53-2.66 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 4H), 3.72 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.77 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 4.55 (dt, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 5.28 (dq, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.44 (dq, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (ddt, J = 17.4, 10.2, 4.8 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.4, 10.2, 4.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6 , 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H).

工程4
化合物H（2.6 g, 4.0 mmol）に1,4-ジオキサン（44 mL）、ギ酸アンモニウム（1.0 g, 16 mmol）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.15 g, 0.21 mmol）を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を25 ℃まで冷却した後、酢酸エチル（25 mL）、メタノール（25 mL）、活性炭（0.15 g）を加え、25 ℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール=100/0〜80/20）で精製した後、酢酸エチルで結晶化して2-{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミド（化合物3）（2.1 g, 94%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.05 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H).
Process 4
Add 1,4-dioxane (44 mL), ammonium formate (1.0 g, 16 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.15 g, 0.21 mmol) to compound H (2.6 g, 4.0 mmol) And heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., ethyl acetate (25 mL), methanol (25 mL), activated carbon (0.15 g) were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hr. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol = 100/0 to 80/20) and crystallized from ethyl acetate to give 2- {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy -4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) acetamide (Compound 3) (2.1 g, 94%) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 9.05 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H).

上記の比較例1はヒドロキシをアリルで保護したベンゼン誘導体を用いたフリーデル−クラフツ反応を鍵工程とする2-{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセトアミド（化合物3）の製造法を示したものである。一方、実施例1はヒドロキシが無保護のベンゼン誘導体を用いたフリーデル−クラフツ反応であり、実施例2は実施例1で得られたベンゾフェノン誘導体からの化合物4の製造法を示したものである。なお、ここでは実施例1及び2の製造法を発明法、比較例1の製造法を従来法と呼ぶことする。従来法では、化合物3を製造するためにフリーデル−クラフツ反応から4工程を要し、さらに、フリーデル−クラフツ反応に要する原料2-(3,5-ジアリルオキシ-2-エチルフェニル)酢酸メチル（化合物E）は、国際公開第2005/000778号の実施例5記載のように、ヒドロキシをアリルで保護する工程が必要である。一方、発明法はヒドロキシの保護、脱保護が不要なため、3工程で化合物3を製造することができる。工業的な製造を志向した場合、工程数がより少ない製造法が望まれており、従来法に比べて発明法は工業化により適していると考えられる。また、従来法ではヒドロキシを保護するために、アリルブロミドを使用するが、これは変異原性を有することが知られている。さらに、従来法ではヒドロキシ上のアリルを脱保護するためにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドが用いられているが、化合物4が医薬の有効成分ということを考慮すると、化合物4への残留パラジウムの量が厳しく制限される。従って、ヒドロキシの保護、脱保護に用いられる試薬を考慮すると、保護及び脱保護を含まない発明法は工業化により適した製造法と言える。 In Comparative Example 1 above, 2- {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- ( 2 shows a method for producing 2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) acetamide (Compound 3). On the other hand, Example 1 is a Friedel-Crafts reaction using a benzene derivative in which hydroxy is unprotected, and Example 2 shows a method for producing Compound 4 from the benzophenone derivative obtained in Example 1. . Here, the production methods of Examples 1 and 2 are referred to as the invention method, and the production method of Comparative Example 1 is referred to as the conventional method. In the conventional method, 4 steps are required from the Friedel-Crafts reaction to produce Compound 3, and further, methyl 2- (3,5-diallyloxy-2-ethylphenyl) acetate required for the Friedel-Crafts reaction. (Compound E) requires a step of protecting hydroxy with allyl as described in Example 5 of International Publication No. WO 2005/000778. On the other hand, since the invention method does not require hydroxy protection or deprotection, compound 3 can be produced in three steps. When industrial production is aimed at, a production method with fewer steps is desired, and the inventive method is considered more suitable for industrialization than the conventional method. In the conventional method, allyl bromide is used to protect hydroxy, which is known to have mutagenic properties. Furthermore, in the conventional method, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride is used to deprotect allyl on hydroxy, but considering that Compound 4 is an active ingredient of a pharmaceutical, The amount of residual palladium is severely limited. Therefore, in view of the reagents used for hydroxy protection and deprotection, the invention method without protection and deprotection can be said to be a production method more suitable for industrialization.

Claims

Formula (I)

(In the formula, R ¹ represents a lower alkyl which may have a substituent,
R ² represents an optionally substituted lower alkoxycarbonyl) or a salt thereof, and formula (II)

(Wherein R ³ represents an optionally substituted lower alkyl,
Wherein R ⁴ represents an optionally substituted aliphatic heterocyclic alkyl) or a salt thereof in the presence of an acid, the compound represented by formula (III)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above), or a salt thereof.

2. The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is lower alkyl.

2. The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is ethyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ² is lower alkoxycarbonyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ² is methoxycarbonyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R ³ is lower alkyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R ³ is methyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ is an aliphatic heterocyclic alkyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ is ethyl substituted at the 2-position with an aliphatic heterocyclic group.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ is 2-morpholinoethyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein the acid is a Lewis acid.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein the acid is boron trifluoride or a complex thereof.

Formula (I)

Wherein R ¹ and R ² are as defined above, or a salt thereof, and formula (II)

(Wherein R ³ and R ⁴ are as defined above) or a salt thereof, in the presence of an acid, is reacted,

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ have the same meanings as described above), and a step of obtaining a salt thereof.

(Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are as defined above,
R ⁵ represents an optionally substituted N-lower alkylaminocarbonyl or an optionally substituted N, N-dilower alkylaminocarbonyl)) or a salt thereof. Manufacturing method.

14. The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to claim 13, wherein R ¹ is lower alkyl.

14. The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to claim 13, wherein R ¹ is ethyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 13 to 15, wherein R ² is lower alkoxycarbonyl.

Benzophenone derivatives or the preparation of a salt thereof according to any one of claims 13 to 15 R ² is methoxycarbonyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 13 to 17, wherein R ³ is lower alkyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 13 to 17, wherein R ³ is methyl.

R ⁴ is a benzophenone derivative or preparation of a salt thereof according to any one of claims 13 to 19 is an aliphatic heterocycle-alkyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 13 to 19, wherein R ⁴ is ethyl substituted at the 2-position with an aliphatic heterocyclic group.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 13 to 19, wherein R ⁴ is 2-morpholinoethyl.

The method for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to any one of claims 13 to 22, wherein R ⁵ is N, N-bis (2-methoxyethyl) aminocarbonyl.

The compound represented by formula (IV) is

2- {2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [3-methoxy-4- (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoyl] phenyl} -N, N-bis (2-methoxyethyl) 14. The process for producing a benzophenone derivative or a salt thereof according to claim 13, which is acetamide.