[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2013067636A - ４−ヒドロキシベンゾモルファン - Google Patents

４−ヒドロキシベンゾモルファン Download PDF

Info

Publication number
JP2013067636A
JP2013067636A JP2012256445A JP2012256445A JP2013067636A JP 2013067636 A JP2013067636 A JP 2013067636A JP 2012256445 A JP2012256445 A JP 2012256445A JP 2012256445 A JP2012256445 A JP 2012256445A JP 2013067636 A JP2013067636 A JP 2013067636A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydrogen atom
hydroxy
carbonyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012256445A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6058981B2 (ja
Inventor
Mark P Wentland
マーク ピー． ヴェントランド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rensselaer Polytechnic Institute
Original Assignee
Rensselaer Polytechnic Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rensselaer Polytechnic Institute filed Critical Rensselaer Polytechnic Institute
Publication of JP2013067636A publication Critical patent/JP2013067636A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6058981B2 publication Critical patent/JP6058981B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】４−ヒドロキシベンゾモルファン置換体の医薬利用の提供。
【解決手段】３位のカルボキサミド又はチオカルボキサミドを含む４−ヒドロキシベンゾモルファンは、オピオイド受容体により仲介される反応を変化させることによる疾患又は病態の治療方法。
【効果】鎮痛薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、抗コカイン、及び抗薬物治療として有用である。さらに、疾患又は病態が、痛み、痒み、下痢、過敏性腸症候群、胃腸の運動障害、肥満、呼吸障害、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物中毒症状等の改善に有用である。
【選択図】なし

Description

発明の分野
《関連出願の相互参照》
本出願は、２００４年１１月５日出願の米国仮出願第６０／６２５３４８号の優先権を請求しており、全開示が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、３位のカルボキサミド又はチオカルボキサミドで置換された４−ヒドロキシベンゾモルファンに関する。化合物を、鎮痛薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、抗コカイン、及び抗薬物治療として有用である。
１８０５年のモルヒネの単離以来、オピエイトは大きな研究の対象とされており、そしてオピエイト又はオピエイト様の活性を有する何千もの化合物が確認されている。鎮痛を引き起こすために使用する化合物（例えば、モルヒネ）及び薬物嗜癖を治療するために使用する化合物（例えば、ナルトレキソン及びシクラゾシン）を含む多くのオピオイド受容体に相互作用する化合物は、人間の治療に利用されている。ベンザゾシン及びモルヒネのクラス中のほとんどすべての治療上の有用なオピオイドは、２，６−メタノ−３−ベンザゾシン（例えば、シクラゾシン及びＥＫＣ（エチルケトシクラゾシン））に使用されるナンバリングシステムの８番目に位置するフェノール水酸基、及びモルフィナン（例えば、モルヒネ）に使用されるナンバリングシステムの３番目に位置するフェノール水酸基を有する。
Figure 2013067636
本発明の前記化合物はモルフィナンのフラン環を有していないが、モルフィナンのナンバリングシステムが使用されるであろう。
Figure 2013067636
 ２,６−メタノ−３−ベンザゾシンも、ベンゾモルファンとして知られており、そしてこの専門用語は本明細書において同義的に使用されるであろう。
Ｗｅｎｔｌａｎｄら［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，６２３−６２６（２００１）及びＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，１７１７−１７２１（２００１）］の刊行物まで、７０年間の当技術分野で画一的な経験により、フェノール性３−ヒドロキシ基の除去又は置換が薬理的不活性化合物をもたらした。
３−ヒドロキシ基を、多くの、小さい、極性のある、中性の残基、例えばカルボキサミド及びチオカルボキサミド基により置換する際に、オピオイド受容体に驚くべき親和性をもつ化合物を生成するために隣接４位をヒドロキシル基で置換することがある。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬、かゆみ止め薬、下痢止め薬、抗痙攣薬、鎮咳薬、食欲抑制剤、及び抗肥満薬、並びに痛覚過敏、薬物中毒、呼吸障害、運動障害、痛み（神経障害性の痛みを含む）、過敏性腸症候群及び胃腸運動異常への治療として有用である。
或る態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物に関し、式の化合物は、
Figure 2013067636
 （式中、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ２及びＲ２ａは共に水素原子であるか、又は、Ｒ２及びＲ２ａは一緒に０であり；Ｒ３は、水素原子、より低いアルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、より低いアルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ２０のアルキル基から選択され；Ｒ１１は、水素原子であり；Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、より低いアルコキシ基、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択され、又は、Ｒ１１及びＲ１２一緒になって、カルボニル又はビニル置換基を形成し；Ｒ１３及びＲ１４は、水素原子及びＣ１〜Ｃ７炭化水素から独立して選択され；そして、破線は、任意の二重結合を示している）である。
その他の態様において、本発明は、オピオイド受容体により仲介される反応を変化することにより疾患又は状態を治療する方法に関する。前記方法は、式（Ｉ）の化合物をオピオイド受容体に接触させることを含む。本発明の化合物による治療に敏感に反応する疾患及び状態は、痛み、痒み、下痢、過敏性腸症候群、胃腸運動異常、肥満、呼吸障害、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物中毒を含む。本明細書において使用される薬物中毒は、アルコール、ニコチン、アヘン及びコカイン中毒を含む。前記化合物も、免疫抑制剤及び抗炎症薬として、及び虚血性障害（及び心臓保護）を減らすために、学習及び記憶力を改善するために、及び尿失禁を治療するために有用であることがあると文献において証明されている。
発明の詳細な説明
ＳＡＲの長年の研究から、モルフィナン及びベンゾモルファンがオピエイト受容体の特異的な部位と相互作用することが知られている。フェノール性ヒドロキシル基以外の官能基へのこの部位の寛容の以前の調査は、オピオイド結合の完全又はほぼ完全な喪失と、ほぼ一様になっている。ヒドロキシル基を種々のバイオアイソスターの１つに置き換えることができることを、我々は以前に報告（ＷＯ０２／３６５７３）している。かなり広範囲の第１及び第２カルボキサミド、並びにカルボキシエート、アミノメチル、ヒドロキシメチル及びジヒドロイミダゾリルさえも、２５ナノモル未満の所望の範囲での結合を示すが、最適な活性をカルボキサミド基、チオカルボキサミド基、ヒドロキシアミジノ基、又はホルムアミド基で観察した。４位のヒドロキシル基及び３位のバイオアイソスター「Ａ」を有するベンゾモルファンが驚くべきレベルのオピオイド活性をもっていることを我々は現在発見している。
ベンゾモルファン及びモルフィナンのフェノール性３−ヒドロキシル官能価は、ＷＯ０２／３６５７３及びＷＯ２００４／００７４４９で明記された簡単な、柔軟な、及び便利なルートによりアミドへ化学的に転換することができる。そして、チオカルボキサミド、ヒドロキシアミジノ及びホルムアミド化合物も、これらの刊行物で明記されたように容易に合成される。好ましい残基Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及びＣ（＝Ｓ）ＮＨ２である。
μ、δ及びκアゴニストである化合物は鎮痛作用を示し、選択μアゴニストである化合物は下痢止め作用を示し、そして運動障害を治療するのに有用であり、μアンタゴニスト及びκアゴニストはヘロイン、コカイン、アルコール及びニコチン中毒を治療するのに有用であり、κアゴニストは、また抗かゆみ剤であり、そして痛覚過敏を治療するのに有用であることが、当技術分野で公知である。一般に、モルフィナンの右旋性異性体は、鎮咳薬及び抗痙攣薬として有用である。
公知の高親和性を有する典型的なオピオイド受容体リガンドは、以下のチャートで示される。チャートの化合物中の
Figure 2013067636
 による
Figure 2013067636
 への置換は、オピオイド受容体への強い親和性を示す化合物を生成する。
Figure 2013067636
他のオピオイド受容体は、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ｖ．“Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ”ｉｎ Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９６，ｐａｇｅｓ ３２１−４４において報告され、それらの開示は、本明細書の参照文献においてされている。
本発明の化合物の親和性は、Ｗｅｎｔｌａｎｄら［ＢｉｏＯｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９．１８３−１８７（２０００）］により決定される。抗侵害受容（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）活性は、Ｊｉａｎｇら［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６４，１０２１−１０２７（１９９３），ｐａｇｅ １０２２］で明記された方法により、又はＮｅｕｍｅｙｅｒら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，５１６２（２００３）］で明記された方法により評価される。水酸基をＡ基によって置換及びヒドロキシル基をＡ基の隣りに導入している公知化合物の一連の類似体における式（Ｉ）の化合物の受容体結合を、我々は調査している。そのデータは、表１、２、３、及び４で示されている。使用された標準データも、表に示されている。インビトロ検査の結果は、インビボの治療有用性の予測として、いわゆる当業者により受け入れられる。
Figure 2013067636
Figure 2013067636
Figure 2013067636
Figure 2013067636
Figure 2013067636
Figure 2013067636
Figure 2013067636
Figure 2013067636
定義
本明細書を通じて、用語及び置換基はそれらの定義を維持している。
アルキルは、直鎖、分岐、又は環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意図している。低級アルキル基は、１〜６の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基、シクロプロピル基及びシクロブチル基等である。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はより低いアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の一部であり、そして３〜８の炭素原子の環状炭化水素を含む。シクロアルキル基としては、例えば、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基及びノルボルニル等である。
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素を通じて親構造に結合されている、１〜８炭素原子の直鎖、分岐、環状立体配置及びそれらの組み合わせの基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピロキシ基及びシクロヘキシロキシ基等である。低級アルコキシ基は、１〜４炭素原子を含んでいる基を意味する。
アリール基及びヘテロアリール基は、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される０〜３のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の芳香環又は複素環、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される０〜３のヘテロ原子を含んでいる二環式の９員又は１０員の芳香環又は複素環システム、又は酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される０〜３のヘテロ原子を含んでいる三環式の１３員又は１４員の芳香環又は複素環システムを意味する。芳香族の６員〜１４員の環状炭素としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン及びフルオレンを含み、５員〜１０員の芳香族の複素環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。
アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例えば、ベンジル基及びフェネチル基等である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例えば、ピリジニルメチル基及びピリミジニルエチル基等を含む。
複素環基は、１〜２炭素原子を、ヘテロ原子、例えば酸素、窒素又は硫黄原子により置換されているシクロアルキル基又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は、一部の複素環を形成する。本発明の範囲内に収まる複素環としては、例えば、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として生じる際に、メチレンジオキシフェニル基を一般に意味する）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン及びテトラヒドロフラン等を含む。
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又は複素環基は、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基を意味しており、それぞれの残基中の３つの水素原子までを、ハロゲン基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボキサミド、シアノ基、カルボニル基、−ＮＯ２基、−ＮＲ１Ｒ２基;アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェ
ニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、又は置換されたフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基又はヘテロアリールオキシ基で置換する。
本明細書において記載されているほとんどすべての化合物は、１又はそれより多くの不斉中心を含んでおり、従って、絶対立体化学によって、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性の形を生ずることがある。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び純粋な光学体を含むことを意味する。モルフィナン及びベンゾモルファンの左旋性異性体はより強力な抗侵害受容剤であり、右旋性異性体は鎮咳剤又は鎮痙剤として利用することがある。光学活性（Ｒ）−およぴ（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル剤を使用することにより調整し、又は従来の技術を使用することにより分解することがある。本明細書において記載されている化合物は、オレフィン二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合に、及び明記された他の方法を除いて、化合物はＥ及びＺの両方の幾何異性体を含むことを意図している。同様に、すべての互換異性体を、また含むことを意図している。
本明細書において使用され及び医療分野の当業者において理解されるように、本発明に関係する、化合物の列挙は薬剤学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、クラスレート及び多形体を含む。用語「薬剤学的に許容可能な塩」は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む薬剤学的に許容可能な無毒性の酸又は塩基から調整される塩を意味する。塩を無機酸及び有機酸を含む薬剤学的に許容可能な無毒性の酸から調整することがある。本発明の化合物への適切な薬剤学的に許容可能な酸付加塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等を含む。用語「溶媒和物」は、このエスゾピクローン（ｅｓｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）の場合において固体状態の化合物であって、適切な溶媒分子を結晶格子中に取り入れていることを意味する。治療のための投与の適切な溶媒は、投与される容量において生理的に許容される。治療のための投与の適切な溶媒としては、例えば、エタノール及び水である。水が溶媒である場合には、溶媒和物は水和物を意味する。一般に、溶媒和物は、適切な溶媒中の化合物を溶解することによって、及び逆溶媒を冷却又は利用することにより溶媒和物を分離することによって形成される。溶媒和物は、典型的には、周囲の条件で乾燥又は共沸している。
本明細書で使用される用語「防止する」は、発作を未然に又は緩和するためにあらかじめ薬剤を投与することを意味する。医療分野の当業者（本方法の請求項を導く）は、用語「防止」が完全な用語ではないことを認知している。医療分野なおいて、状態の可能性又は深刻さを実質的に減少するための薬物の予防的な投与を意味することを理解されたい。そして、これは、出願人の請求項を意図する意味である。用語「治療する」は、疾病の予防並びに急性の症状の改善を含む。「治療する」は、症状の改善及び基礎症状のどちらか又は両方を意味することに注意されたい。本発明の多くの状態において、オピオイドの投与は、病状に直接的よりも、いくらかの悪性の症状に作用することがあり、症状の改善は、病状の全体的及び所望の改善に導く。
本発明は多くの種々の形の実施態様を受け入れることができるが、本発明の好ましい実施態様を示す。しかし、本発明の開示は、本発明の原理の例示として考慮すべきであり、そして図示された実施態様に本発明を制限することを意図するものではないことを理解すべきである。ある請求された属のメンバーが本出願において発明者に特許性がないことを、審査において見つけられることがある。この場合において、出願人のクレームの範囲からの種のその後の除外は、特許手続の不適切な結果であると考えられ、発明者の概念、又は発明の詳細な説明を反映したものではない。発明は、公衆に所持されないすべての種Ｉのメンバーを包含する。
略記
以下の略記及び用語は、全体を通して示された意味をもっている。
Ａｃ ＝アセチル
ＡｃＯＨ ＝酢酸
ＢＮＢ ＝４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ＝ブチル
ｃ− ＝シクロ
ＤＡＭＧＯ＝Ｔｙｒ−ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｈｅ−ＮＨＣＨ２ＯＨ
ＤＢＵ ＝ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＥＡＤ ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＣ ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ ＝１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン
ＤＶＢ ＝１，４−ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ ＝２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
Ｅｔ３Ｎ ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆｍｏｃ ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ ＝ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ
メチルユーロニウムヘキサフルオロフォスフェイト
ＨＯＢｔ ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ ＝メチル
ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル
ＭＴＢＥ ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＯ ＝Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＰＥＧ ＝ポリエチレングリコール
Ｐｈ ＝フェニル
ＰｈＯＨ ＝フェノール
ＰｈＮ（Ｔｆ）２＝Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＰｆＰ ＝ペンタフロオロフェノール
ＰＰＴＳ ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰｙＢｒｏＰ＝ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト
ｒｔ ＝室温
ｓａｔ’ｄ＝飽和した
ｓ− ＝第二（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）
ｔ− ＝第三（ｔｅｒｔｉａｒｙ）
Ｔｆ ＝トリフレート，ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ ＝トリメチルオルトギ酸エステル
ＴＭＳ ＝トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ ＝トリフェニルメチル（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）
Ｕ６９，５９３＝
Figure 2013067636
「保護する」、「保護しない」及び「保護される」官能基に関する専門用語は、本出願全体において存在する。前記専門用語は、当業者によりよく理解され、一連の試薬での連続処理を必要とする工程の状況において使用される。その状況において、保護基は、ほかの反応であり、反応が好ましくない工程段階中に官能基を覆うために使用される基を意味する。保護基は、その段階での反応を阻止するが、本来の機能性をあらわすために続いて取り除かれることがある。除去又は「脱保護」は、反応又は機能性を妨げる反応終了後に起こる。従って、一連の試薬を明らかにする際に、発明の工程と同様に、当業者は「保護基」として適することになるこれらの基をすぐに想像することができる。その目的に適している基は、化学分野における標準の教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］において議論され、本明細書において参考のために示されている。
以下の実施例は、式（Ｉ）を有する本発明の種々の合成を示しており、それらの多くは表において見つけられる。表に記載されている残りの化合物は、同様の方法で調整された。さらに、本発明は、実施例において調整され、又は表において見つけられる化合物に限定されず、そして同様の手段を、式（Ｉ）を有する追加化合物を調整するために使用することがある。
他の方法で示されない限り、実施例において使用される反応物質及び試薬は、簡単に手に入る材料である。前記材料は、従来の調製方法により調整され又は市販品から簡単に得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ多重度データを、ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ：一重線）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ：二重線）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ：三重線）、ｑ（ｑｕａｒｔｅｔ：四重線）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ：多重線）及びｂｒ（ｂｒｏａｄ：広範囲）により示す。
《実施例１：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体３の合成》
Figure 2013067636
 （Ａ）３−カルボキサミド−ナルトレキソン２の合成
ナルトレキソンのトリフレート１１を、Ｗｅｎｔｌａｎｄら［（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９，１８３−１８７（２０００））］の方法により調整し、カルボキサミド２をアンモニア及びＰｄ（０）リガンドの存在下におけるトリフレート１１のＰｄ触媒のカルボニル化、ＤＰＰＦ（［１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ］）及びＤＭＳＯを必要とするＷｅｎｔｌａｎｄら［（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，６２３−６２６（２００１）；及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，１７１７−１７２１（２００１）］により記載された方法により調整した。
（Ｂ）３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体３の合成
亜鉛粉（２６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、還流で２（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の塩酸（３７％，０．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液に一部分添加した。還流でさらに１５分間加熱後、反応を氷／水（１０ｍＬ）の添加により冷却し、ＮＨ３／Ｈ２Ｏで塩基性化（ｐＨ＝９）し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２，ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＝１５：１：０．０１）により精製し、泡（ｆｏａｍ）（２５ｍｇ，５０％）として化合物３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，Ｈ−２），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，Ｈ−１），６．１０（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），４．３５（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１３．５，Ｈ−５），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６），２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６），２．８４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０９（ｍ，２Ｈ）．［α］Ｄ ２５＝−９８．４°（ｃ＝０．６，ＣＨ２Ｃｌ２）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７１（ＭＨ＋）。
《実施例２：３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体４の合成》
Figure 2013067636
 （Ａ）３−メトキシ−ナルトレキソン誘導体１２の合成
Ｎａｎら［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３４，１１９５−１２０３（１９９７）］の手段を使用し、９５％水酸化ナトリウム（２２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、室温で、ナルトレキソン１（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に添加した。１５分間撹拌後、その溶液を氷浴中で５℃に冷却し、ヨウ化メチル（４０μｌ，９９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分間撹拌後、反応溶液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＝１００：１）により精製し、泡（１３１ｍｇ，６７％）として誘導体１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ｈ−２），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ｈ−１），４．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），３．８９（ｓ，３Ｈ，３−ＯＣＨ３），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１５（ｍ，２Ｈ）。［α］Ｄ ２５＝−１８１．７°（ｃ＝０．１２，ＣＨ２Ｃｌ２）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５６（ＭＨ＋）。
（Ｂ）３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体４の合成
Ｃｏｏｐら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２．１６７３−１６７９（１９９９）］の公知の手段の変更を、この生成において使用した。亜鉛粉（１１４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を、還流で誘導体１２（１２２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の塩酸（３７％，０．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）中溶液に一部分添加した。還流でさらに１５分間加熱後、反応を氷／水（２０ｍＬ）の添加により冷却し、ＮＨ３／Ｈ２Ｏで塩基性化（ｐＨ＝９）し、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．０１）により精製し、泡（８５ｍｇ，７０％）として化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ｈ−２），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ｈ−１），６．１２（ｓ，１Ｈ，４−ＯＨ），３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０），３．８２（ｓ，３Ｈ，３−ＯＣＨ３），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）。［α］Ｄ ２５＝−９６．２°（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５８（ＭＨ＋）。
《実施例３：３−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−モルヒネ誘導体７の合成》
Figure 2013067636
 Ｃｏｏｐら［（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，１６７３−１６７９（１９９９）及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ５０，３９−４２（１９９９））］の手段を使用し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５２Ｍ，１．６ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ中のコデインの溶液（１５０ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）に添加した。−７８℃で１時間撹拌後、少し黄色の溶液を室温に温め、その後２０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３回クロロホルムで抽出した。混合された有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ１５：１：０．１）により精製し、白色の泡（１１４ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ，７６％）としてデヒドロ化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），６．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．００（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９９．３８，１４９．５３，１４４．９１，１４４．５８，１３０．７５，１３０．１８，１２２．８６，１１８．１０，１０８．７１，５５．９３，５５．８０，４８．８８，４７．０２，４６．９５，４２．５２，４０．４７，３６．１９，２４．３２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ７０．１１，Ｈ７．１９，Ｎ４．５４。実測値：Ｃ６９．９４，Ｈ６．８７，Ｎ４．３８。
《実施例４：３−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−７，８−ジヒドロ−モルヒネ誘導体８の合成》
Figure 2013067636
 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５２Ｍ，１．６ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ中のコデインの溶液（１５０ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）に添加した。−７８℃で１時間撹拌後、少し黄色の溶液を室温に温め、その後２０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３回クロロホルムで抽出した。混合された有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２０時間、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５４ｍｇ）と撹拌した。反応混合物を濾過及び濃縮し、真っ白でない残渣を得た。その残渣は、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ１４：１：０．１）により精製し、白色固体（１２５ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ，８３％）として化合物８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，２．５Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ６９．６５，Ｈ７．７９，Ｎ４．５１。実測値：Ｃ７０．０４，Ｈ７．６８，Ｎ４．３９。
《実施例５：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ヒドロコドン誘導体１７の合成》
Figure 2013067636
 （Ａ）モルヒネ−３−カルボニトリル誘導体１３の合成
モルヒネ−３−トリフレートを、Ｗｅｎｔｌａｎｄら［（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３，３５５８−３５６５（２０００））］に記載された手段により調整し、その後、（４２０ｍｇ，１．００７ｍｍｏｌ）となるように、窒素雰囲気中でシアン化亜鉛（３５４ｍｇ，３．０２２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１１６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）とともに乾燥したフラスコに添加した。その後、フラスコをコンデンサーに取り付け、セプタムで密封し、真空にし、アルゴンで真空を元に戻すことを５サイクル行った。乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）をシリンジにより添加し、得られる混合物を２０時間、１２０℃で撹拌した。その後、反応を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で１回洗浄し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ３０：１：０．１）により精製し、白色固体（１９５ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ，６６％）として１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・０．１２５Ｈ２Ｏ：Ｃ７２．８９，Ｈ６．２０，Ｎ９．４４。実測値：Ｃ７２．７４，Ｈ６．１４，Ｎ９．２８。
（Ｂ）７，８−ジヒドロ−モルヒネ−３−カルボニトリル誘導体１４の合成
化合物１３の溶液（８１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び５ｍＬメタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃを、４時間、室温で、圧力４０ｐｓｉ中で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去し泡（８１ｍｇ；１００％）として１４を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，１２．０），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ））。［α］Ｄ ２５＝−５０．６°（ｃ＝０．６４，ＣＨ２Ｃｌ２）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９７（ＭＨ＋）。
（Ｃ）ヒドロコドン−３−カルボニトリル誘導体１５の合成
塩化オキサリル（４１．９μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を、−７８℃、アルゴン中で１ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解した。その後、乾燥ＤＭＳＯ（６６．９μｌ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、１４の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中溶液（７０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、１６４μｌ Ｅｔ３Ｎを反応混合物に添加し、室温に温めた。その混合物を、水（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ３）に分離した。混合された有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、その後真空中で濃縮した。得られる化合物をフラッシュカラム（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．０１）により精製し、泡として６３．７ｍｇ（９２％）１５を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４，５．７Ｈｚ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ））。［α］Ｄ ２５＝−６４．４°（ｃ＝０．８７，ＣＨ２Ｃｌ２）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）２９５（ＭＨ＋）。
（Ｄ）３−カルボキサミド−ヒドロコドン誘導体１６の合成
１５（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨのｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、還流で加熱し、２時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ，ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＝２０：１：０．０１）により精製し、泡として、６４．９ｍｇ（８５％）１６を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈｚ），３．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ））。［α］Ｄ ２５＝−９６．６°（ｃ＝０．２３，ＣＨ２Ｃｌ２）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１３（ＭＨ＋）
（Ｅ）３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ヒドロコドン誘導体１７の合成
１６（４６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７８．９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（５７．３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（９５％，１５ｍＬ）の混合物を４時間還流で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、固体をＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄した。混合された濾液及び洗液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３／Ｈ２Ｏ＝１０：１：０．０１）により精製し、泡として２９ｍｇ（６３％）１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．０２（ｂｒ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１３．９Ｈｚ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ））。［α］Ｄ ２５＝−２５．９°（ｃ＝０．７，ＣＨＣｌ３）。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１５（ＭＨ＋）。
《実施例６：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−６α−ヒドロキシ−ナルブフィン誘導体２２ａ及び３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−６β−ヒドロキシ−ナルブフィン誘導体２２ｂ》
Figure 2013067636
 （Ａ）ナルブフィン−３−トリフレート１８の合成
ナルブフィンの分散のために、塩酸塩（７１４ｍｇ，１．８１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に０℃でトリエチルアミン（６３０μＬ，４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、１部分のＰｈＮ（Ｔｆ）２（６５４ｍｇ，１．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めたまま放置し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を６Ｎ ＮＨ４ＯＨ溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）に分配した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を混ぜ合わせ、容量を減圧下で５０ｍＬに減らした。有機相を、飽和した水性のＮａ２ＣＯ３溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮し、１８（８８６ｍｇ，１．８１２ｍｍｏｌ，１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０，６．０Ｈｚ），２．５２−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，５．０Ｈｚ），２．１７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，３．０Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．５，１３４．４，１３４．３，１３０．２，１２１．８，１１９．６，９２．９，６９．８，６６．６，６２．７，６０．８，４７．０，４３．４，３３．８，３２．８，２７．６，２７．１，２６．９，２３．８，２３．７，１８．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｂ）ナルブフィン−３−カルボニトリル誘導体１９の合成
化合物１８（８８６ｍｇ，１．８１２ｍｍｏｌ），Ｚｎ（ＣＮ）２（６３８ｍｇ，５．４３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰＨ３）４（４１９ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で、コンデンサーを備えた３つ口フラスコに添加した。フラスコを密封し、グローブボックスから取り除いた。無水ＤＭＦ（６ｍＬ）をセプタムを介して注入した。混合物を、１３５℃で、２４時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で取り除き、残渣を、飽和した水性のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）に分配した。有機抽出物を混ぜ合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮し、粗製生成物を得た。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー［（ヘキサン／酢酸エチル／水酸化アンモニウム（１：１：０．０１）］により精製し、白色の泡（５４９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，８３％）として化合物１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２．．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５，６．０Ｈｚ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ），２．１５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ），２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．３，１３９．８，１３１．７，１３１．３，１１９．１，１１５．８，９２．５，９０．４，６９．５，６６．４，６２．３，６０．６，４６．１，４３．０，３３．５，３２．８，２７．７，２６．９，２６．７，２４．２，２３．４，１８．７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｃ）６−オキソ−ナルブフィン−３−カルボニトリル誘導体２０の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１４３μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、−７８℃に冷却し、無水ＤＭＳＯ（２３２μＬ，３．２７ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。２分後、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１９（３３５ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間続けた。乾燥トリエチルアミン（５７０μＬ，４．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５分間続けた。室温に温めた後、反応混合物を飽和した水性のＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で分配した。組み合わされた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）］により精製し、化合物２０（３０８ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ，９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），３．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５，６．０Ｈｚ），２．６０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０６．２，１５９．２，１３８．８，１３２．０，１２９．４，１１９．５，１１５．０，９２．７，９１．２，６９．８，６２．２，６０．３，５０．０，４３．２，３５．９，３３．５，３１．２，３０．６，２６．９，２６．７，２４．０，１８．７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｄ）３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−６−オキソ−ナルブフィン誘導体２１の合成
亜鉛粉（９００ｍｇ，１３．８５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５ｍＬ）及び濃塩酸（０．６９ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を、化合物２０（２５２ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。１２５℃で３時間還流後、反応混合物を０℃に冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ溶液を添加しｐＨを１０に調整した。スラリー混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混ぜ合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮し、２５３ｍｇの粗製生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィーにより、化合物２１（１８７ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ，７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３０−５．４０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．７１（ｍ，９Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１２．５，１７３．３，１６２．０，１４４．３，１２７．２，１２４．９，１１７．５，１１１．０，６８．９，６０．４，５９．９，４５．６，４４．７，４３．９，３７．７，３３．８，３２．７，３２．１，２７．０，２６．８，２６．７，１８．７；ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ３３５４，２９２８，１７０９，１６５３，１６１７，１４２９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｅ）３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−６α−ヒドロキシ−ナルブフィン誘導体２２ａ及び３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−６β−ヒドロキシ−ナルブフィン誘導体２２ｂの合成
化合物２１（１１５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を一部分添加した。反応を０℃、２時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。ＭｅＯＨを減圧下で取り除き、濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液を添加し、ｐＨを１０に調整した。水相をＣＨＣｌ３（４ｘ５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を混ぜ合わせ、乾燥（ＮａＳＯ４）及び濃縮し、９７ｍｇの粗製生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）］により、異性体２２ａ（３１．８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，１７％）及び２２ｂ（４０．７ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，３５％）を得た。２２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３０−５．３０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ），２．９５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．０，６．０Ｈｚ），２．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．４７−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．６，１６１．９，１４４．３，１３１．４，１２３．９，１１８．４，１１０．５，６９．５，６７．８，６０．８，６０．４，４４．４，３９．５，３５．２，３３．７，３３．１，２７．７，２７．００，２６．９６，２６．９３，２６．７，１８．７；ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ３４４５（ｂｒｏａｄ），２９２９，１６５３，１４２５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．２２ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３０−５．３０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），２．８４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５，６．５Ｈｚ），２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．４９（ｍ，１４Ｈ），１．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．６，１６１．０，１４３．９，１２７．５，１２４．５，１１７．２，１１０．３，６８．５，６６．７，５９．７，５９．６，４３．６，４１．４，３７．３，３３．１，３１．６，２９．８，２９．７，２６．２，２５．９（２Ｃ），１７．８；ＩＲ（ｆｉｌｍ）νｍａｘ３４１０（ｂｒｏａｄ），２９２９，１６５３，１６１７，１４２５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
《実施例７：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２４の合成》
Figure 2013067636
 ３２５メッシュ亜鉛粉（１６７９ｍｇ，２５．８３ｍｍｏｌ）を、ニトリル２３（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ３９（１９），２９０７−２９１０（１９９８）Ｋｕｂｏｔａらの方法を使用）（４５２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに添加し、その後に氷酢酸及び１２Ｍ塩酸１．２９ｍＬを添加した。コンデンサーを取り付け、その後反応混合物を１２５℃で３時間還流した。亜鉛ボールは、フラスコの底で形成した。反応を０℃に冷却し、濃縮ＮＨ４ＯＨを滴下で添加し、ｐＨを約１０に調製した。白色スラリーの形成を観察した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮し、淡黄色の泡（４８４ｍｇ）を得た。その泡状の物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５：１：０．１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の使用により生成し、白色の泡（２６４ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ，５５％）として３及び白色の固体（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，２２％）として２４を得た。ｍｐ２６８−２７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０−５．４０（ｂｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３０．３７５Ｈ２Ｏ：Ｃ６９．４４，Ｈ７．９８，Ｎ７．７１実測値：Ｃ６９．４６，Ｈ８．１１，Ｎ７．４２．［α］２５ Ｄ＝−８５．０°（ｃ＝０．４０，ＣＨＣｌ３）。
《実施例８：３−チオカルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２６の合成》
Figure 2013067636
 （Ａ）３−カルボニトリル−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２５の合成
３２５メッシュ亜鉛粉（１２６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びアンモニア塩酸塩（１４８ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を、ニトリル２３（１０１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに添加し、その後４ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０：１）を添加した。コンデンサーを取り付け、その後反応混合物を９５℃で３時間還流した。反応を室温に冷却し、セライトケークを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を濃縮し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）及び４０ｍＬ水中のＮＨ４ＯＨ（ｐＨ８〜９）で分配した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮し、固体（１０６ｍｇ）を得た。その固体をフラッシュクロマトグラフィー（２５：１：０．１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の使用により精製し、白色の固体（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６２％）として２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．４０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５ Ｄ＝−６４．３（ｃ＝０．５６°，ＥｔＯＨ）。
（Ｂ）３−チオカルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２６
ニトリル２５（４９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中のＯ，Ｏ−ジエチル−ジチオリン酸（４７５μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃、２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で分配した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体（５６ｍｇ）として２６を得た。その固体を、フラッシュクロマトグラフィー（４０：１：０．１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製し、黄色の泡（３６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析計算値Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ６４．５１，Ｈ６．８３，Ｎ７．１６実測値：Ｃ６４．５０，Ｈ６．６１，Ｎ６．９４．［α］２５ Ｄ＝＋８５．０°（ｃ＝０．２０，ＣＨＣｌ３）。
本明細書で述べられているそれぞれの特許、特許出願、及び参照は、これによって、全体において参照により組み込まれている。
典型的な実施態様を例示の目的として示しているので、先の説明及び実施例は、本発明の範囲に限定するとみなされるべきではない。従って、種々の変形例、適応例、代替例は、本発明の精神及び範囲から逸脱しないで当業者に思いつくことがある。

Claims (9)

  1. 式：
    Figure 2013067636
     （式中、
    Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２から選択され；
    Ｒ２及びＲ２ａは、共に水素原子であるか、又はＲ２及びＲ２ａは一緒に０であり；
    Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ２０のアルキル基から選択され；
    Ｒ１１は、水素原子であり；
    Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
    又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になってカルボニル又はビニル置換基を形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子及びＣ１〜Ｃ７炭化水素から選択され；そして、
    破線は、任意の二重結合を示している）
    で表される化合物。
  2. Ｒ２及びＲ２ａは、水素原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
    Ｒ１１は、水素原子であり；
    Ｒ１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
    Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって、カルボニル基を形成する
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式：
    Figure 2013067636
     （式中、
    Ｒ２及びＲ２ａは、共に水素原子であるか、又は、Ｒ２及びＲ２ａは一緒に、０であり；Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ２０のアルキル基から選択され；
    Ｒ１１は、水素原子であり；
    Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及び−ＮＲ１３Ｒ１４から選択され、
    又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、カルボニル又はビニル置換基を形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子及びＣ１〜Ｃ７炭化水素から選択され；そして、
    破線は、任意の二重結合を示す）
    で表される請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２及びＲ２ａは、水素原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
    Ｒ１１は、水素原子であり；
    Ｒ１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
    Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、カルボニル基を形成する
    請求項３に記載の化合物。
  5. Figure 2013067636
     の群から選択される請求項４に記載の化合物。
  6. 式：
    Figure 2013067636
     （式中、
    Ｒ２及びＲ２ａは、共に水素原子であるか、又は、Ｒ２及びＲ２ａは一緒に０であり；
    Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ１−Ｃ２０のアルキル基から選択され；
    Ｒ１１は、水素原子であり；
    Ｒ１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及びＮＲ１３Ｒ１４から選択され；又は、
    Ｒ１１及びＲ１２一緒になって、カルボニル又はビニル置換基を形成し；
    Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素原子及びＣ１〜Ｃ７炭化水素から選択され；そして、
    破線は、任意の二重結合を示す）
    で表される請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２及びＲ２ａは、水素原子であり；
    Ｒ３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
    Ｒ４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
    Ｒ１１は、水素原子であり；
    Ｒ１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
    Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、カルボニル基を形成する
    請求項６に記載の化合物。
  8. オピオイド受容体により仲介される反応を変化させることによる疾患又は病態の治療方法であって、請求項１に記載の化合物を前記オピオイド受容体に接触させることを含む、前記方法。
  9. 前記疾患又は病態が、痛み、痒み、下痢、過敏性腸症候群、胃腸の運動障害、肥満、呼吸障害、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物中毒からなる群から選択される請求項８に記載の方法。
JP2012256445A 2004-11-05 2012-11-22 ４−ヒドロキシベンゾモルファン Active JP6058981B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62534804P 2004-11-05 2004-11-05
US60/625,348 2004-11-05

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007540055A Division JP5198067B2 (ja) 2004-11-05 2005-11-03 ４−ヒドロキシベンゾモルファン

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015159733A Division JP2016020364A (ja) 2004-11-05 2015-08-12 ４−ヒドロキシベンゾモルファン

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013067636A true JP2013067636A (ja) 2013-04-18
JP6058981B2 JP6058981B2 (ja) 2017-01-11

Family

ID=36128632

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007540055A Active JP5198067B2 (ja) 2004-11-05 2005-11-03 ４−ヒドロキシベンゾモルファン
JP2012256445A Active JP6058981B2 (ja) 2004-11-05 2012-11-22 ４−ヒドロキシベンゾモルファン
JP2015159733A Pending JP2016020364A (ja) 2004-11-05 2015-08-12 ４−ヒドロキシベンゾモルファン

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007540055A Active JP5198067B2 (ja) 2004-11-05 2005-11-03 ４−ヒドロキシベンゾモルファン

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015159733A Pending JP2016020364A (ja) 2004-11-05 2015-08-12 ４−ヒドロキシベンゾモルファン

Country Status (20)

Country Link
US (7) US7262298B2 (ja)
EP (2) EP1817291A1 (ja)
JP (3) JP5198067B2 (ja)
KR (1) KR101115841B1 (ja)
CN (1) CN101090891B (ja)
AT (1) ATE557006T1 (ja)
AU (1) AU2005304950B2 (ja)
BR (1) BRPI0517091B8 (ja)
CA (1) CA2587074C (ja)
CY (1) CY1112946T1 (ja)
DK (1) DK2251330T3 (ja)
ES (1) ES2387737T3 (ja)
IL (1) IL182983A (ja)
MX (1) MX2007005389A (ja)
NO (1) NO340204B1 (ja)
PL (1) PL2251330T3 (ja)
PT (1) PT2251330E (ja)
RU (2) RU2480455C2 (ja)
SI (1) SI2251330T1 (ja)
WO (1) WO2006052710A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016020364A (ja) * 2004-11-05 2016-02-04 レンセラール ポリテクニック インスティチュート ４−ヒドロキシベンゾモルファン
WO2018159716A1 (ja) * 2017-03-02 2018-09-07 株式会社 三和化学研究所 アルコール使用障害の治療薬

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1353909B1 (en) 2000-10-31 2005-04-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioidreceptor binding agents
ES2422579T3 (es) 2005-07-21 2013-09-12 Rensselaer Polytech Inst 2,6-Metano-3-benzazocinas 8-carboxamido sustituidas y 3-carboxamido morfanos sustituidos como ligandos de los receptores opioides
WO2008137672A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Mallinckrodt Inc. Improved process for the preparation of 6-alpha-hydroxy-n-alkylated opiates
JP2010533719A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 マリンクロッド・インコーポレイテッド 還元的アミノ化によるｎ−アルキル化オピエートの調製
ES2586245T3 (es) 2007-08-09 2016-10-13 Rensselaer Polytechnic Institute Carboxamidas cuaternarias opioides
PL2340253T3 (pl) 2008-09-30 2014-04-30 SpecGx LLC Sposoby selektywnego aminowania ketomorfinanów
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
JP5555890B2 (ja) * 2009-03-19 2014-07-23 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 高い経口バイオアベイラビリティを有するモルフィナン誘導体
US20100261906A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Mallinckrodt Inc. Preparation of 6-Keto, 3-Alkoxy Morphinans
WO2010144641A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Mallinckrodt Inc. Preparation of 6-alpha-amino n-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer
JP5680069B2 (ja) 2009-06-11 2015-03-04 マリンクロッド エルエルシー 触媒的水素移動による６−ケトノルモルフィナンの還元アミノ化
JP5691042B2 (ja) * 2009-12-04 2015-04-01 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 薬物過量摂取の治療のためのモルヒナン誘導体
WO2011119605A2 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Rensselaer Polytechnic Institute Carboxamide biosiosteres of opiates
ES2527315T3 (es) 2010-04-29 2015-01-22 Mallinckrodt Llc Preparación de compuestos morfinano con cetona saturada que tienen un bajo contenido en metal
JP5728084B2 (ja) 2010-07-08 2015-06-03 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 置換モルフィナンの合成のための方法
SI2608670T1 (sl) 2010-08-23 2019-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Postopki za zdravljenje pridobivanja teže, ki je posledica uporabe antipsihotičnih zdravil
US9029543B2 (en) 2011-04-05 2015-05-12 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
PL2718294T3 (pl) 2011-06-09 2019-04-30 SpecGx LLC Redukcyjne aminowanie 6-keto morfinanów przez katalityczne przeniesienie wodoru
AU2012275181B2 (en) 2011-06-29 2016-04-07 Alkermes, Inc. Peripherally acting opioid compounds
RU2014112493A (ru) 2011-09-08 2015-10-20 МАЛЛИНКРОДТ Эл-Эл-Си Получения алкалоидов без выделения промежуточных продуктов
RS58322B1 (sr) 2011-12-15 2019-03-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Samidorfan (alks 33) u kombinaciji sa buprenorfinom za lečenje depresivnih poremećaja
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
US9656961B2 (en) 2013-05-24 2017-05-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
JP2016519161A (ja) 2013-05-24 2016-06-30 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド モルファン及びモルフィナン類似物及び使用の方法
CN107089948B (zh) * 2017-04-28 2020-07-17 云南大学 吗吩衍生物及其制备方法和应用
CN111978252A (zh) * 2019-05-21 2020-11-24 复旦大学 手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用
CN113248435B (zh) * 2020-02-13 2024-06-04 上海翰森生物医药科技有限公司 3-甲酰胺基-4-羟基纳曲酮氘代衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111205151B (zh) * 2020-02-29 2021-03-05 深圳市祥根生物科技有限公司 一种布洛芬杂质i的环保制备方法
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet
KR102663533B1 (ko) * 2021-11-09 2024-05-08 백미선 레이저 치료기기용 온냉각장치

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030187009A1 (en) * 2000-10-31 2003-10-02 Wentland Mark P. 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957793A (en) * 1974-09-20 1976-05-18 Sterling Drug Inc. Hydroxyiminobenzazocines
US4032529A (en) * 1974-09-20 1977-06-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine intermediates
US4205171A (en) * 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
US4373139A (en) * 1979-04-30 1983-02-08 Motorola, Inc. Detectors
US4649200A (en) * 1986-05-08 1987-03-10 Regents Of The University Of Minnesota Substituted pyrroles with opioid receptor activity
EP0632041A1 (en) 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
NZ326331A (en) 1996-01-10 2000-01-28 Smithkline Beecham Spa Heterocycle-condensed morphinoid derivatives and medicaments
WO2004007449A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Rensselaer Polytechnic Institute Process for conversion of phenols to carboxamides via the succinimide esters
ES2387737T3 (es) * 2004-11-05 2012-10-01 Rensselaer Polytechnic Institute 4-Hidroxibenzomorfanos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030187009A1 (en) * 2000-10-31 2003-10-02 Wentland Mark P. 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011063871; Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．１１, 2001, ｐ．１７１７-１７２１ *
JPN6011063872; Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．１１, 2001, ｐ．６２３-６２６ *
JPN6011063874; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４７，　Ｎｏ．１, 2004, ｐ．１６５-１７４ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016020364A (ja) * 2004-11-05 2016-02-04 レンセラール ポリテクニック インスティチュート ４−ヒドロキシベンゾモルファン
WO2018159716A1 (ja) * 2017-03-02 2018-09-07 株式会社 三和化学研究所 アルコール使用障害の治療薬
JPWO2018159716A1 (ja) * 2017-03-02 2019-12-26 株式会社三和化学研究所 アルコール使用障害の治療薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP1817291A1 (en) 2007-08-15
EP2251330B1 (en) 2012-05-09
EP2251330A1 (en) 2010-11-17
BRPI0517091B1 (pt) 2019-10-08
KR101115841B1 (ko) 2012-03-09
CN101090891B (zh) 2012-08-01
US20060111384A1 (en) 2006-05-25
NO340204B1 (no) 2017-03-20
AU2005304950B2 (en) 2010-12-09
ES2387737T3 (es) 2012-10-01
PL2251330T3 (pl) 2012-12-31
US20160075658A1 (en) 2016-03-17
PT2251330E (pt) 2012-07-20
KR20070085723A (ko) 2007-08-27
NO20072839L (no) 2007-08-03
US8680112B2 (en) 2014-03-25
US20240092740A1 (en) 2024-03-21
RU2010147915A (ru) 2012-05-27
DK2251330T3 (da) 2012-08-06
BRPI0517091B8 (pt) 2021-05-25
CA2587074A1 (en) 2006-05-18
JP2016020364A (ja) 2016-02-04
MX2007005389A (es) 2007-12-07
ATE557006T1 (de) 2012-05-15
RU2007120759A (ru) 2008-12-10
RU2415131C2 (ru) 2011-03-27
CN101090891A (zh) 2007-12-19
JP2008519035A (ja) 2008-06-05
IL182983A0 (en) 2007-08-19
AU2005304950A1 (en) 2006-05-18
WO2006052710A1 (en) 2006-05-18
CA2587074C (en) 2012-09-04
JP5198067B2 (ja) 2013-05-15
RU2480455C2 (ru) 2013-04-27
US20070238748A1 (en) 2007-10-11
SI2251330T1 (sl) 2012-09-28
IL182983A (en) 2012-06-28
JP6058981B2 (ja) 2017-01-11
CY1112946T1 (el) 2016-04-13
US20140148475A1 (en) 2014-05-29
US7262298B2 (en) 2007-08-28
US8802655B2 (en) 2014-08-12
US20150011768A1 (en) 2015-01-08
BRPI0517091A (pt) 2008-09-30
US20130231361A1 (en) 2013-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6058981B2 (ja) ４−ヒドロキシベンゾモルファン
US6784187B2 (en) 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140422

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140715

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140718

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150414

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150812

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20150820

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20150911

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160921

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20161208

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6058981

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250