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JP2012510441A - バソプレシン介在受容体アンタゴニストとしての使用のためのジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアリールシクロヘキシルエーテル - Google Patents

バソプレシン介在受容体アンタゴニストとしての使用のためのジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアリールシクロヘキシルエーテル Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中に記載されているとおりである］で示されるジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体のアリールシクロヘキシルエーテル、すなわち５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン誘導体のアリールシクロヘキシルエーテルに関する。本発明の化合物は、Ｖ１ａ受容体調節薬として、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状の末梢及び中枢に作用する治療法として有用である。

Description

本発明は、Ｖ１ａ受容体調節薬として、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する、ジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体のアリールシクロヘキシルエーテル、すなわち５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン誘導体のアリールシクロヘキシルエーテル、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
技術分野
本発明の活性化合物は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状の末梢及び中枢に作用する治療法として有用である。
特に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012510441
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中に記載されているとおりである］で示されるジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体のアリールシクロヘキシルエーテルに関する。
背景技術
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される９アミノ酸ペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用して、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿作用を刺激する。
その全てがクラスＩのＧ−タンパク質共役受容体に属する、３つのバソプレシン受容体が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び睾丸において発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体において発現し、Ｖ２受容体は、水の再吸収を調節し且つバソプレシンの利尿効果を介在する腎臓において発現する（Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"）。したがって、Ｖ２受容体での活性を有する化合物は、血液恒常性上の副作用を生じ得る。
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーに関与し、そして脳及び末梢中の神経ホルモン、オキシトシンの作用を介在する。オキシトシンは、中枢の抗不安作用を有すると考えられている（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"）。したがって、中枢オキシトシン受容体拮抗作用は、望まれない副作用とみなされている不安惹起作用を導き得る。
脳において、バソプレシンは、神経調節物質として作用して、ストレス時に扁桃体において上昇する（Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"）。ストレスの多い人生の出来事が、大うつ病及び不安症を引き起こしうること（Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"）及び、不安症が多くの場合、大うつ病に先行するので、両方とも高い依存症を有していることが知られている（Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、そして、特に不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において広範囲にわたり発現される。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中での不安行動の減少を示す（Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"）。中隔中へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"）。バソプレシン又はＶ１ａ受容体はまた、他の神経心理学の障害に関係している：最近の遺伝学的研究は、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターの配列多型を自閉症スペクトラム障害と関連づけ（Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"）、バソプレシンの鼻腔内の投与はヒト男性の攻撃性に影響することが示され（Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"）、そしてバソプレシンレベルが統合失調症患者（Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"）及び強迫性障害患者（Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"）において上昇することが示された。
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレシンの心臓血管系作用を介在している（Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"）。末梢では、Ｖ１ａ受容体は血管平滑筋の収縮を誘発し、そしてＶ１ａ受容体の慢性的な阻害は心筋梗塞ラットの血液動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"）。したがって、血液脳関門を通過する改善された透過性を有するＶ１ａアンタゴニストは有利であると期待される。
バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、臨床学において月経困難症の減少に効果があることが示された（Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"）。Ｖ１ａ受容体拮抗作用はまた、女性の性的機能不全の処置にも関係していると見なされてきた（Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"）。最近の研究では、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起障害及び精液早漏の両方に治療的な役割を有することが示唆された（Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptor and not oxytocin receptor"）。
発明の詳細な説明
本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体調節薬として、及び特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。その選択性によって、上で述べられたような有害なオフターゲット関連の副作用を起こす可能性を低くすることが期待されるため、本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤を提供することである。
かかるＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状における末梢及び中枢に作用する治療法として有用である。本発明に関する好適な適応症は、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。
Ｖ１ａ活性は、試験の節にて説明したように、検出することができる。
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、当該の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐状炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族の、炭化水素基を意味する。更に明記されなければ、「アルキル」基は、「Ｃ１−１２−アルキル」のように、１〜１２個の炭素原子を有する基を意味する。「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、そして「Ｃ１−７−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどである。好ましいものは、メチル及びtert−ブチルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、基−Ｏ−Ｒ’を意味し、ここで、Ｒ’は上記と同義のアルキルである。「Ｃ１−１２−アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基を示し、「Ｃ１−４−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を示し、そして「Ｃ１−７−アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどである。好ましいものは、メトキシである。
用語「芳香族」は、ヒュッケル則に従う、環中の電子六重項の存在を意味する。
用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、単環式又は二環式芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。好ましいアリールは、フェニル又はナフチルである。アリールは、非置換であるか又は本明細書において記載されているように置換されていてもよい。
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを意味する。
用語「ハロ−Ｃ１−ｎ−アルキル」又は「Ｃ１−ｎ−ハロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、本明細書で定義された１〜ｎ個の炭素原子を有する、上記と同義のＣ１−ｎ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている。ハロ−Ｃ１−ｎ−アルキルの例は、非限定的に、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で、特に１、２又は３個のフルオロもしくはクロロで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例において具体的に例示されているそれらの基を含む。好ましいハロ−Ｃ１−ｎ−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチルもしくは−エチルがある。
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−ｎ−アルキル」又は「Ｃ１−ｎ−ヒドロキシアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜ｎ個の炭素原子を有する、上記と同義のＣ１−ｎ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、ヒドロキシで、すなわちＯＨ基で置き換えられている。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシエチルである。
用語「ヘテロアリール」及び「５員又は６員ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を１〜４個含有し、残りの環原子がＣである、一価の５員もしくは６員単環式芳香族環、又は９員もしくは１０員二環式芳香族環を指す。好ましくは、単環式ヘテロアリールは、１又は２個のヘテロ原子を保有し、そして二環式ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を保有している。６員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール部分としての例は、非限定的にピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルを含む。ヘテロアリールは、非置換であるか又は本明細書において記載されているように置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義されているように、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員、又は４員〜７員の飽和環を指す。用語「３員〜７員ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員の環を指す。ヘテロシクロアルキル部分の例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。好ましいヘテロシクロアルキルは、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書中に記載されているように、場合により置換されている。
ヘテロシクロアルキル上の置換基を言及する場合の用語「オキソ」は、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に結合していることを意味する。したがって、「オキソ」は炭素原子上の２個の水素原子と置き換わるか、又は、硫黄が酸化形態、すなわち基−ＳＯ２のような１個又は２個の酸素を有する形態で存在するように、オキソは単純に硫黄に結合しているかのいずれかであることができる。
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最高の可能な数まで、すなわち置換基による１個の水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。したがって、１、２又は３個の置換基が好ましい。よりさらに好ましいものは、１個もしくは２個の置換基又は１個の置換基である。
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機酸類との塩を包含する。好ましいものは、塩酸塩である。
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合性のある希釈剤又は賦形剤のような担体および補助物質を指す。
用語「医薬組成物」は、特定の成分を予め定められた量又は比率で含む生成物、及び直接又は間接的に、特定の成分を特定の量で組み合わせることから生じる任意の生成物を包含する。好ましくは、それは、一個以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む生成物、ならびに、直接又は間接的に、任意の２個以上の成分の組合せ、錯体化又は凝集から、或いは成分の一個以上の解離から、或いは一個以上の成分の他の形での反応又は相互作用からの結果である任意の生成物を包含する。
以下の表は、本明細書で使用されている略語を一覧にする。
Figure 2012510441
本発明はまた、医薬組成物、使用する方法及び上述の化合物を調製する方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含んでもよい。したがって、本発明は個々の立体異性体の各々及びそれらの混合物、すなわちその個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型を含む。追加の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することができる。各々のかかる不斉中心は、独立に２つの光学異性体を生じ、混合物及び純粋な又は部分的に精製した化合物中の全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーが本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのかかる異性体を含むことを意味する。これらジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書において開示されている方法論の適切な修正によって、当技術分野において公知のように達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、結晶性生成物又は誘導される結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。分離は、当技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオ異性体混合物を形成し、次いで個々のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって分離することにより実施することができる。
これは、式（Ｉ）の化合物のアリールシクロヘキシルエーテル−頭部基（ＨＧ）、すなわち、下記：
Figure 2012510441
［式中、少なくとも炭素原子１及び４は、不斉炭素原子であり、そしてＲ１は、さらに不斉炭素原子を含むこともあり得る］に、特にあてはまる。本発明は頭部基の全ての個々の立体異性体及びそれらの混合物を含むことが理解される。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012510441
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールである）、
−（ＣＨ２）ｒＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、或いは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり、
ｑは、１、２、３又は４であり、
ｒは、２、３又は４であり、
Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ、又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
特に、これらの頭部基、ＨＧは、下記：
Figure 2012510441
である。
更に、本明細書に記載されている本発明の全ての実施態様を互いに組み合わせてもよいことが理解される。
特定の実施態様において、Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ、又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルである。
特定の実施態様において、Ａは、ハロ、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、又はＣ１−７−アルコキシである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；そしてＡは、上記と同義である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、単環式もしくは二環式芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分であるか、Ｎ、Ｏ、もしくはＳより選択される環ヘテロ原子を１〜４個含有し、残りの環原子がＣである、一価の５員もしくは６員単環式芳香族環、又は９員もしくは１０員二環式芳香族環であり、各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されており；そしてＡは、上記と同義である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル（各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；そしてＡは、上記と同義である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル（各々、非置換であるか、又はメチル、ｔ−ブチル、Ｃｌ、Ｆ、トリフルオロメチル、メトキシもしくはシアノより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、単環式芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル又はピリミジニルである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フェニル又はピリジニルである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，５−ジ−フルオロ−フェニル、ナフト−２−イル、ナフト−１−イル、ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジ−メチル−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−４−イル又はピリダジン−３−イルである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，５−ジ−フルオロ−フェニル、ナフト−２−イル、ナフト−１−イル、ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、２，６−ジ−メチル−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−４−イル又はピリダジン−３−イルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、上記のとおりである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｈである。したがって、遊離塩基、或いは無機又は有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと、薬学的に許容される酸付加塩のいずれかを形成する。
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）である。特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨで置換されている）である。
特定の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そしてＡは、上記と同義であり、そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である。特定の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そしてＡは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、又はＣ１−７−アルコキシであり；そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である。特定の実施態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａであり、ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である。特定の実施態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２−ピリジニル又はベンジルであり、好ましくは−ＣＨ２−ピリジン−２−イルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている。特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉであり、ここで、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１であり、ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、或いはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、３員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢより独立に選択される１個以上の置換基で置換されており、そしてＢは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシである。特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉであり、ここで、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１であり、そしてここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている。特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、或いはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢより独立に選択される１個以上の置換基で置換されており、そしてＢは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシである。特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨ又はＦで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又は Ｃ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、そしてｑは、１、２、３ 又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである）である。
特定の実施態様において、Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキル）である。
特定の実施態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−エチル、２−フルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）メチル、−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、ｉ−プロピル、メチル、−Ｓ（Ｏ）２メチル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（メチル）２である。
特定の実施態様において、Ｒ２は、２−ヒドロキシ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）メチル、−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、ｉ−プロピル、メチル、−Ｓ（Ｏ）２メチル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（メチル）２である。
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである。特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃｌである。
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）：
Figure 2012510441
［式中、
Ｒ１は、単環式もしくは二環式芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分であるか、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を１〜４個含有し、残りの環原子がＣである、一価の５員もしくは６員単環式芳香族環、又は９員もしくは１０員二環式芳香族環であり、各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである）であり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦであり、
Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、又はＣ１−７−アルコキシである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
Figure 2012510441
［式中、
ＨＧは、下記：
Figure 2012510441
より選択され、そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記のとおりであり、それらの全ての組み合わせを含む］で示される、サブセットとして提供される。
本発明の化合物についての実施例は、下記の試験部分及び表に示す。
Figure 2012510441
Figure 2012510441

Figure 2012510441

Figure 2012510441

Figure 2012510441

Figure 2012510441

Figure 2012510441

Figure 2012510441
本発明の好ましい化合物は、実施例中に示す。特に好ましいのは、下記：
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−２−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−４−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩、
trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−フルオロ−エチル）−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、又は
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである。
より好ましい化合物は、下記：
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−２−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−４−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、 trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩、
trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、又は
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである。
特に好ましいのは、trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びtrans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレンである。
最も好ましいのは、trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレンである。
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載されている方法によって得ることができる、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
本発明の特定の実施態様は、本明細書中に記載されている方法によって得られる、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質として使用するための、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療において使用するための、実施態様のいずれかに記載されている化合物である。
本発明の特定の実施態様は、実施態様のいずれかに記載されている化合物を含む、医薬組成物である。
本発明の特定の実施態様は、実施態様のいずれかに記載されている化合物を含む医薬組成物であり、ここで、該医薬組成物は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である。
本発明の特定の実施態様は、医薬の製造のための実施態様のいずれかに記載されている化合物の使用である。
本発明の特定の実施態様は、医薬の製造のための実施態様のいずれかに記載されている化合物の使用であり、ここで、該医薬は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である。
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための、実施態様のいずれかに記載されている化合物の使用である。
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法あって、実施態様のいずれかに定義されている化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
Figure 2012510441
で示される化合物を、式（III）：
Figure 2012510441
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）に関する本明細書に上記と同義である］の化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
この方法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｇに、より詳細に記載されている。
Figure 2012510441
式（Ｉ）の化合物は、式（II）のヒドラジド誘導体と式（III）のチオラクタム誘導体の熱的縮合によって調製することができる。式（II）の化合物の合成は、本明細書に後述の一般スキームＤ〜Ｇに概説されている。式（III）の化合物は、本明細書に後述の一般スキームＣに従って調製することができる。一般スキームＡは、本明細書に後述の一般工程Ｖで更に説明される。
Figure 2012510441
Ｈと異なるＲ２を有する式（Ｉ）の化合物は、式（I-b）の化合物（Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物）から、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、式（I-b）の化合物を、炭酸塩のような無機塩基又は第三級アミンのような有機塩基、及び求電子反応剤Ｒ２−ＬＧ（ここで、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン又はスルホニル（これは、市販されているか、又は当技術分野において公知の方法及び出発物質に従って簡単に調製したかのいずれかである）である）で処理することによって、調製することができる。代替的には、式（Ｉ）の化合物は、式（I-b）の化合物を、ケトン又はアルデヒド及び適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリムのようなボロヒドリド誘導体で連続的に処理することによって、還元的アルキル化を経由して得ることができる。式（I-b）の化合物は、当技術分野において公知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２の開裂によって得ることができる。式（I-b）の化合物は、式（I-a）の化合物（Ｒ２がtert−ブトキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物）の、適切な溶媒中の酸、例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸、又はメタノール中の塩酸を用いた処理によって、塩基性水溶液の後処理後に、塩又は遊離塩基として簡便に得られる。一般スキームＣは、本明細書に後述の一般工程VI及びVIIで更にに説明される。
Figure 2012510441
式（III-1）のチオラクタム誘導体（Ｒ２がtert-ブトキシカルボニルである、式（III）の化合物）は、以下のようにして得ることができる：式（ａ）の２−ニトロベンジルアルコールの式（ｂ）のベンジルクロリドへの変換は、有機第三級アミン塩基の存在下で塩化チオニルのような塩素化試薬によって達成することができる。有機第三級アミン塩基存在下でのグリシンエチルエステル塩酸塩での、式（ｂ）の化合物のアルキル化、ならびに、得られた式（ｃ）の化合物の、ジ−tert−ブチルジカルボナート及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いたＮ−保護化は、式（ｄ）の化合物を与える。ニトロ基は、臭化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛で前処理して、パラジウム担持炭上での水素化によって選択的に還元して、式（ｅ）のアニリン中間体を与えることができる。式（ｆ）のラクタムへの環化は、式（ｅ）の化合物の、テトラヒドロフラン中、適切な塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドでの処理により達成される。式（III-1）のチオラクタム誘導体は、式（ｆ）の化合物のローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル)−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）又は五硫化二リンでの、昇温での処理により得られる。
Figure 2012510441
光延条件下、式（IV）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルの式（Ｖ）のフェノール誘導体でのエーテル化により、立体配置の反転下、式（VI）の４−アリールオキシ−シクロヘキサン酸エステルを得る。このように式（VI-1）のtrans−４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式（IV-1）のcis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルから得て、一方、式（VI-2）のcis−４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、式（IV-2）のtrans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルから得る。
Figure 2012510441
式（VI-a）の化合物（Ｒ１がヘテロアリールである、式（VI）の化合物）は、式（IV）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル及び式（VII）のヘテロアリールクロリドから、触媒量又は化学量論量のメタンスルフィン酸ナトリウム及びＤＭＦ中の炭酸カリウムのような塩基の存在下、１２０℃で、或いは、ヨウ化第一銅及び１，１０−フェナントロリンから生成された触媒系ならびにトルエン中の炭酸セシウムのような塩基の存在下、還流温度で、調製することができる。
Figure 2012510441
式（VI-b）の化合物（Ｒ１がＣｌで置換されている、式（VI）の化合物）は、水素化分解条件下、パラジウム担持炭及び酢酸エチル中のトリエチルアミンの存在下で、室温にて脱塩素化することができる。
Figure 2012510441
式（VI）の４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、ヒドラジン水和物と加熱することによって、式（II）のヒドラジド誘導体に変換することができる。代替的には、式（VI）のエステル誘導体は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液及びジオキサンのようなエーテル溶媒の二相混合物を用いて、式（VIII）のカルボン酸誘導体へと加水分解することができる。式（II）のヒドラジド誘導体は、式（VIII）の酸中間体の、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、オキサリルクロリド又はペプチドカップリング試薬での活性化、そして続くヒドラジンとのカップリングによって得ることができる。
対応する、酸との薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えばジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）の化合物の、塩基での薬学的に許容される塩への変換は、かかる化合物をかかる塩基で処理することによって実施することができる。かかる塩を形成する一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である）のような塩基性塩の、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液への添加、そして蒸発又は凍結乾燥による溶媒を除去することである。
それらの調製が実施例に記載されない限り、式（Ｉ）の化合物は全ての中間生成物と同様に、類似した方法に従って、又は本明細書に記載された方法に従って調製することができる。出発物質は、市販であるか、当技術分野において公知であるか、或いは当技術分野において公知又はそれと類似の方法によって調製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化されて、インビボで再び親化合物に変換され得る誘導体を提供できることが理解される。
薬理学試験
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示す。これらはＶ１ａ受容体の選択的阻害剤であり、したがって、有害なオフターゲットの関連副作用を起こす可能性が低いと思われる。Ｖ１ａ活性は、以下に記載された方法で検出することができる。
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによってクローン化した。コード配列は、増幅された配列の同一性を確認するために、配列決定の後で発現ベクターにおいてサブクローン化された。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明による化合物の親和性を示すために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットルの発酵槽において培養したＨＥＫ２９３細胞から、細胞膜を下記のプロトコルを用いて調製した。
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（Lysis buffer）（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM 二塩化マグネシウム＋プロテアーゼ阻害剤の完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁する。ポリトロン（Polytron）で１分間ホモジナイズして、氷上で８０％の強度にて２×２分間超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を、４℃にて５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上清を４℃にて４３，０００ｇで１時間、遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度を、ブラッドフォード法（Bradford method）により測定して、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、混ぜながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM 塩化ナトリウム、５mM 塩化カリウム、２mM 塩化カルシウム、１０mM 塩化マグネシウム）中の膜アリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０μlを、９６穴プレートの各穴に加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０μlを加える。全結合測定には、結合緩衝液１００μlをそれぞれの穴に加え、非特異結合には、８．４mM冷バソプレシン１００μlを、そして化合物の試験には、２％ジメチルスルホキシド中の各化合物の連続希釈液１００μlを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、Packard Top-Countで計数を行う。非特異的結合のカウントを各穴から差し引き、データを１００％に設定した最大特異結合に対して正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を当てはめ、Cheng-Prussoff式を用いてＫｉを算出する。
以下の代表的なデータは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対しての、アンタゴニスト活性を示す。
Figure 2012510441
医薬組成物
式(Ｉ)の化合物及びそれらの薬学的に使用されうる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
本発明による組成物の実施例は、非限定的に、下記のものである：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
Figure 2012510441
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2012510441
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
Figure 2012510441
Figure 2012510441
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
Figure 2012510441
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）の化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する：
Figure 2012510441
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
Figure 2012510441
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び好味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
実施例
以下の実施例１〜９７は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
式（IV）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １
cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
メタノール（７００ml）中のcis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、６９．４mmol）及び触媒量の濃硫酸の溶液を、一晩加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を固体の炭酸ナトリウムの添加により中和した。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ml）で粉砕した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１０．３ｇ、９４％）を、無色の油状物として得て、それを更に精製しないで以下の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：１５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２
trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製について記載されている手順に従って、cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸を使用して、無色の油状物として収率６３％で得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：１５９（Ｍ＋、１％）、１４０（Ｍ＋−Ｈ２０、４５％）
式（VI）の４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順Ｉ： 光延条件下でのエーテル化
乾燥テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン（１．２当量）の溶液（０．１M ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．２当量）を０℃で加える。２０分後、式（Ｖ）のフェノール誘導体（１．２当量）及びテトラヒドロフラン中の式（IV）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルの溶液（１〜３M ）を５℃で連続して加える。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に温まるにまかせ、３〜１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を、１M 水酸化ナトリウム水溶液の１回〜２回で洗浄する。水層を酢酸エチルの１回〜２回で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により、式（VI）の４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルを得る。
一般手順II： メタンスルフィン酸ナトリウム媒介アリール化
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の式（IV）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル（１当量）及びヘテロアリールクロリド誘導体（１当量）の溶液（１M ）に、メタンスルフィン酸ナトリウム（８５％、０．２５〜１当量）及び炭酸カリウム（１．５当量）を連続して加える。添加が完了した後、反応混合物を１２０℃で３〜１８時間撹拌する。室温に冷ました後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルと水に分配する。層を分離し、水層をtert−ブチルメチルエーテルの１回〜２回で抽出する。合わせた有機層を、水の１回〜２回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により、式（VI−ａ）の４−ヘテロアリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルを得る。
一般手順III： 銅触媒アリール化
トルエン中のヨウ化第一銅（０．１当量）、１，１０−フェナントロリン（０．２当量）及びヘテロアリールクロリド誘導体（１当量）の混合物（２M ）に、式（IV）の４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル（１当量）及び炭酸セシウム（２当量）を加える。反応混合物を２０時間加熱還流する。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配する。層を分離し、水層を酢酸エチルの１回〜２回で抽出する。合わせた有機層を０．５ 塩化水素水溶液の１回〜２回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により、式（VI−ａ）の４−ヘテロアリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステルを得る。
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １
trans−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、無色の油状物として収率２３％で得た。
フェノール：フェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２３４（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２
cis−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、無色の油状物として収率５４％で得た。
フェノール：フェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２３４（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ３
trans−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、ピンク色の油状物として収率２９％で得た。
フェノール：４−フルオロフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２５２（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ４
trans−４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ５
trans−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：４−トリフルオロメチル−フェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ６
trans−４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、無色の油状物として収率３８％で得た。
フェノール：３−クロロフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２６８（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ７
trans−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、ピンク色の油状物として収率３３％で得た。
フェノール：３−メトキシフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ８
trans−４−（３−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、白色の固体として収率２９％で得た。
フェノール：３−ヒドロキシピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２５９（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ９
trans−４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：３−メチルフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２４８（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １０
trans−４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：３−tert−ブチルフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２９１（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １１
trans−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：３−トリフルオロメチルフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １２
trans−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：４−フルオロフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １３
trans−４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、ピンク色の固体として収率３４％で得た。
フェノール：２−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １４
trans−４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、無色の油状物として収率１５％で得た。
フェノール：２−メチルフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２４８（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １５
trans−４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、オフホワイトの固体として収率２２％で得た。
フェノール：３，５−ジフルオロフェノール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １６
trans−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、黄色の固体として収率２０％で得た。
フェノール：２−ナフトール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２８４（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １７
trans−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、黄色の固体として収率２０％で得た。
フェノール：１−ナフトール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２８４（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １８
trans−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、白色の固体として収率２５％で得た。
フェノール：３−ヒドロキシピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル １９
trans−４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、オフホワイトの固体として収率２９％で得た。
フェノール：３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２０
trans−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、明赤色の固体として収率３６％で得た。
フェノール：２−ヒドロキシピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２１
trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：６−クロロ−ピリジン−２−オール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２２
trans−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：５−クロロ−ピリジン−２−オール
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２３
trans−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、明黄色の油状物として収率３２％で得た。
フェノール：２，４−ジメチル−６−ヒドロキシピリミジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２４
cis／trans−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：２）
標記化合物を、一般手順IIIに従って、黄色の無定形の固体として収率２４％で得た。
ヘテロアリールクロリド：２−クロロピリミジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
ＭＳ ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２５
cis／trans−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）
標記化合物を、一般手順IIに従って、白色の固体として収率１５％で得た。
ヘテロアリールクロリド：２−クロロピラジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルエステル（２：１）
ＭＳ ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２６
cis／trans−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）
標記化合物を、一般手順IIIに従って、無色の油状物として収率３８％で得た。
ヘテロアリールクロリド：４，６−ジクロロピリミジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルエステル（２：１）
ＭＳ ｍ／ｅ：２８４（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２７
cis／trans−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）
酢酸エチル（３７ml）中のcis／trans−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）（１．０５ｇ、３．６９mmol）及びトリエチルアミン（０．５２ml、３．６９mmol）のアルゴンでパージした溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．０７８ｇ）を加えた。反応混合物を水素ガスでパージし、水素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒及びアンモニウム塩をデカライト（Decalite）上での濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．９２ｇ）を、明黄色の油状物として定量的収率で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２８
cis／trans−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１：１）
標記化合物を、一般手順IIIに従って、白色の固体として収率３９％で得た。
ヘテロアリールクロリド：３，６−ジクロロピリダジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
ＭＳ ｍ／ｅ：２８５（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ２９
cis／trans−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）
酢酸エチル（４６ml）中のcis／trans−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）（１．３０ｇ、４．５７mmol）及びトリエチルアミン（０．６４ml、４．５７mmol）のアルゴンでパージした溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．０９７ｇ）を加えた。反応混合物を水素ガスでパージし、水素ガス雰囲気下、室温で４時間撹拌した。触媒及びアンモニウム塩をデカライト（Decalite）上での濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１．０９ｇ、９５％）を、明黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２５１（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ３０
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：３−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２５３（Ｍ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ３１
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ３２
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２５０（Ｍ＋Ｈ＋）
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル ３３
cis−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を一般手順Ｉに従って得た。
フェノール：２−ヒドロキシピリジン
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エステル：trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）
式（VIII）の４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸中間体
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸 １
cis／trans−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：２）
１，４−ジオキサン（７ml）中のcis／trans−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：２）（０．３５ｇ、１．４mmol）の溶液に、２M 水酸化ナトリウム水溶液（７．０ml、１４mmol）を加えた。室温で１６時間の撹拌に続き、０．５M 塩化水素水溶液（５０ml）でｐＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチル１００mlずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（０．２６ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２２１（Ｍ−Ｈ＋）。
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸 ２
cis／trans−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：１）
１，４−ジオキサン（１８ml）中のcis／trans−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）（０．９０ｇ、３．６mmol）の溶液に、２M 水酸化ナトリウム水溶液（１８ml、３６mmol）を加えた。室温で３時間の撹拌に続き、１M 塩化水素水溶液（４２ml）でｐＨ２〜３に酸性化し、そして酢酸エチル１００mlずつで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（０．７６ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２２１（Ｍ−Ｈ＋）。
４−アリールオキシ−シクロヘキサンカルボン酸 ３
cis／trans−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：１）
１，４−ジオキサン（２１ml）中のcis／trans−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１）（１．０５ｇ、４．１９mmol）の溶液に、２M 水酸化ナトリウム水溶液（２１ml、４２mmol）を加えた。室温で１６時間の撹拌に続き、１M 塩化水素水溶液（４４ml）でｐＨ２〜３に酸性化し、そして酢酸エチル１００mlずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（０．８０ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２２１（Ｍ−Ｈ＋）。
式（II）のヒドラジド中間体
一般手順IV： ヒドラジドへのエステルの変換
式（VI）の４−（アリールオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エステル（１当量）とヒドラジン水和物（５当量）との混合物を、１２０℃で５時間加熱する。室温に冷ました後、反応混合物を、ジクロロメタンと水に分配する。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
ヒドラジド １
trans−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
trans−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．０７ｇ、４．５７mmol）とヒドラジン水和物（０．２２ｇ、４．４８mmol）の混合物を、１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗標記化合物を白色の固体として定量的収率で得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ：２３５（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２
cis−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
cis−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．５５ｇ、２．３mmol）とヒドラジン水和物（０．１１ｇ、２．３mmol）の混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をトルエン（７０ml）に懸濁した。溶媒の蒸発の後、残留物をトルエン（７０ml）に再び懸濁した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１〜２mbar）下で乾燥させて、粗標記化合物（０．５０ｇ、９２％）を明黄色の泡状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ：２３５（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ３
trans−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
trans−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２３ｇ、０．９３mmol）とヒドラジン水和物（０．０４６ｇ、０．９１mmol）の混合物を、１２０℃で３．５時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をトルエン（７０ml）に懸濁した。溶媒の蒸発の後、残留物をトルエン（７０ml）に再び懸濁した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１〜２mbar）下で乾燥させて、粗標記化合物（０．２２ｇ、９６％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２５３（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ４
trans−４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ５
trans−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ６
trans−４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
trans−４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．９３mmol）とヒドラジン水和物（０．０４４ml、０．９１mmol）の混合物を、１２０℃で２２時間加熱した。更なるヒドラジン水和物（０．０２０ml、０．４２mmol）の添加に続いて、１２０℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．２１ｇ、８６％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２６９（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ７
trans−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
trans−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．７５mmol）とヒドラジン水和物（０．０３５ml、０．７３mmol）の混合物を、１２０℃で２２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．１８ｇ、９２％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ８
trans−４−（３−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（０．５ml）中のtrans−４−（３−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２７７ｇ、１．０７mmol）とヒドラジン水和物（０．１０４ml、２．１４mmol）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（７ml）で粉砕した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．１５ｇ、５５％）を明赤色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ９
trans−４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２４９（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １０
trans−４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。
ヒドラジド １１
trans−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １２
trans−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。
ヒドラジド １３
trans−４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（０．５ml）中のtrans−４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．７７mmol）とヒドラジン水和物（０．０３７ml、０．７６mmol）の混合物を、１２０℃で２２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．１８ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２６０（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １４
trans−４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
trans−４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．０９１ｇ、０．３６mmol）とヒドラジン水和物（０．０２ml、０．３６mmol）の混合物を、１２０℃で２２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をトルエンに懸濁した。溶媒の蒸発の後、残留物を高真空（１〜２mbar）下で乾燥させて、粗標記化合物（０．７３ｇ、８１％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２４９（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １５
trans−４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
trans−４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．１４８ｇ、０．５４８mmol）とヒドラジン水和物（０．１０６ml、２．１９mmol）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ml）で１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を（０．１４ｇ、９６％）を明黄色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２７１（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １６
trans−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
メタノール（０．５ml）中のtrans−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．１３０ｇ、０．４５７mmol）とヒドラジン水和物（０．０２ml、０．４５mmol）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．１１２ｇ、８６％）を、黄色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２８５（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １７
trans−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
メタノール（０．５ml）中のtrans−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．１３０ｇ、０．４５７mmol）とヒドラジン水和物（０．０２２ml、０．４５mmol）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル５０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物と出発物質の３：１の混合物を得た。この混合物（０．１２ｇ）及びヒドラジン水和物（０．０２２ml、０．４５mmol）を、１，４−ジオキサン（０．４ml）に溶解し、１８時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル５０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．１２０ｇ、８３％）を、純度９０％を有する黄色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２８５（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １８
trans−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（０．５ml）中のtrans−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．１４１ｇ、０．５９９mmol）とヒドラジン水和物（０．０２９ml、０．５９mmol）の混合物を、１２０℃で２２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．０６１ｇ、４３％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド １９
trans−４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（０．５ml）中のtrans−４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．１９ｇ、０．７０mmol）とヒドラジン水和物（０．１４ml、２．８mmol）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をトルエン（１００ml）で粉砕した。生成物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、粗標記化合物（０．１５ｇ、７９％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２０
trans−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（１ml）中のtrans−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．３３ｇ、５．６６mmol）とヒドラジン水和物（０．５５ml、１１mmol）の混合物を、１２０℃で６８時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を蒸発させ、高真空（およそ１〜２mbar）下、１００℃で２時間乾燥させて、粗標記化合物（１．２８ｇ、９６％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２１
trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２２
trans−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
標記化合物を、trans−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから一般手順IVに従って得た。
ヒドラジド ２３
trans−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（０．５ml）中のtrans−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．７６mmol）とヒドラジン水和物（０．１５ml、３．０mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、高真空（およそ１〜２mbar）下、乾燥させて、粗標記化合物（０．１９ｇ、９５％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２４
cis／trans−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：２）
ＴＨＦ（６ml）中のcis／trans−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：２）（０．２５８ｇ、１．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．１６２ml、１．１６mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．１１１ml、１．１６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。アンモニウム塩を濾過により除去した。濾液を、メタノール（１０ml）中のヒドラジン水和物（０．１１６ｇ、２．３２mmol）の冷溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（５０ml）と混合物（１M 水酸化ナトリウム水溶液とブラインの１：１の混合物）（５０ml）に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル５０mlずつで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を（０．１７７ｇ、６５％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２５
trans−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
cis／trans−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．１１ｇ、４．４１mmol）とヒドラジン水和物（０４４２ｇ、８．８３mmol）の混合物を、１２０℃で７２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）と水（３０ml）に分配した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル５０mlずつで２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗cis／trans−ヒドラジドを酢酸エチル（５ml）で粉砕した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、粗標記化合物（０．２３６ｇ、２３％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２６
cis／trans−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：１）
ＴＨＦ（１６ml）中のcis／trans−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：１）（０．７５０ｇ、３．３７mmol）及びトリエチルアミン（０．４７０ml、３．３７mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．３２２ml、３．３７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。アンモニウム塩を濾過により除去した。濾液を、メタノール（２０ml）中のヒドラジン水和物（０．３３８ｇ、６．７５mmol）の冷溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（１００ml）と、１M 水酸化ナトリウム水溶液溶液とブラインの１：１の混合物（３０ml）とに分配した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル１００mlずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．５８８ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２７cis／trans−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：１）
ＴＨＦ（１７ml）中のcis／trans−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（１：１）（０．７８０ｇ、３．５１mmol）及びトリエチルアミン（０．４８９ml、３．３７mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．３３４ml、３．５１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。アンモニウム塩を濾過により除去した。濾液を、メタノール（２０ml）中のヒドラジン水和物（０．３５１ｇ、７．０２mmol）の冷溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチル（１００ml）と、１M 水酸化ナトリウム水溶液とブラインの１：１の混合物（３０ml）とに分配した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル７５mlずつで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．５８０ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２８
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（１ml）中のtrans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．６０ｇ、２．４mmol）とヒドラジン水和物（０．５３ml、１１mmol）の混合物を、１２５℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタン（７５ml）と水（７５ml）に分配した。水層をジクロロメタン（７５ml）で洗浄した。合わせた有機層を水（７５ml）及びブライン（７５ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．４５ｇ、８３％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ２９
trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（１ml）中のtrans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．９２ｇ、３．６mmol）とヒドラジン水和物（０．８０ml、１６mmol）の混合物を、１２５℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタン（７５ml）と水（７５ml）に分配した。水層をジクロロメタン（７５ml）で洗浄した。合わせた有機層を水（７５ml）及びブライン（７５ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を（０．５５ｇ、６７％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ３０
trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（１ml）中のtrans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．６２ｇ、２．５mmol）とヒドラジン水和物（０．５５ml、１１mmol）の混合物を、１２５℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタン（７５ml）と水（７５ml）に分配した。水層をジクロロメタン（７５ml）で洗浄した。合わせた有機層を水（７５ml）及びブライン（７５ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．４８ｇ、８６％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２５０（Ｍ＋Ｈ＋）
ヒドラジド ３１
cis−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
ｎ−ブタノール（０．５ml）中のcis−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．３９ｇ、１．６mmol）とヒドラジン水和物（０．４０ml、８．２mmol）の混合物を、１２５℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタン（７５ml）と水（７５ml）に分配した。水層をジクロロメタン（７５ml）で洗浄した。合わせた有機層を水（７５ml）及びブライン（７５ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（０．３５ｇ、９１％）を無色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）
式（III）のチオラクタム中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ） ４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（８４０ml）中の５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４ml、０．４６mol）の溶液に、水浴での冷却により内部温度を３２℃未満に保持している間に、塩化チオニル（３４ml、０．４６mol）を３０分間の間滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を温tert−ブチルメチルエーテル（９７０ml）で粉砕した。アンモニウム塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（８５ｇ、９９％）を褐色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋）。
ｂ） （５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（１０００ml）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４ml、０．８６６５mol）の混合物を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を温tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した。アンモニウム塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１１１ｇ、９９％）を無定形の褐色の固体として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）
ｃ） ［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２００ml）中の（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）の溶液を、０℃で２時間、更に室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７６．４ｇ、５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）
ｄ） ［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１２００ml）中の［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の溶液に、臭化亜鉛（８．５ｇ、０．０３７mol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。パラジウム触媒（１０％担持活性炭、７．９ｇ、０．００７４mol）の添加の後、混合物を大気圧でおよそ４８時間の間、水素ガスおよそ１３Ｌが消費されてしまうまで水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで各々２回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（６０．６ｇ、９５．５％）を黄色のロウ状固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋Ｈ＋）
ｅ） ７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６００ml）中の［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を氷−水バッチ（bacth）での冷却下、５℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて水（４００ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０ml）及び酢酸エチル（８００ml）の添加をした。１０分後、沈殿物を濾過により回収した。有機層を濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を沈殿物（これは、予め濾過により回収しておいた）と合わせ、熱酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物（４６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：２９５（Ｍ−Ｈ＋）。
ｆ） ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００ml）中の７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）と２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）の混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物を熱エタノールから結晶化させて、標記化合物（３７．５ｇ、８６．４％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：３１１（Ｍ−Ｈ＋）。
７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成についての上記手順に従い、工程ａ）で５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコールを使用して、明黄色の固体として同等の収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２９７（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例
一般手順Ｖ： ヒドラジド及びチオラクタムのトリアゾールへの縮合
ｎ−ブタノール中の式（II）のヒドラジド誘導体（１〜１．５当量）及び式（III）のチオラクタム（１当量）の混合物（０．１〜０．２M ）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ）の化合物を得る。式（III−１）のチオラクタム（Ｒ２が、tert−ブトキシカルボニルである、式（III）の化合物）を使用する場合、その結果得られた式（I-a）のトリアゾール生成物のＮ−tert−ブトキシカルボニル基は部分的に又は完全に熱的に開裂されていてもよく、式（I-b）の第二級アミン誘導体が追加の生成物又は単一の生成物として得られる。
一般手順VI： Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の開裂
１．２５M メタノールの又は１．５M エタノールの塩化水素溶液中の、一般式（I-a）のＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）の溶液（ＨＣｌ １０〜２０当量）を、５０℃で１５〜６０分間加熱する。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮して、一般式（I-b）の第二級アミン誘導体を塩酸塩として得る。場合により、遊離塩基は、塩酸塩を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）に分配することによって得ることができる。層を分離し、水層を有機溶媒で２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、式（I-b）の化合物の遊離塩基を得る。
一般手順VII： 還元的Ｎ−アルキル化
メタノール中の、遊離塩基として又は塩酸塩としての式（I-b）の化合物（１当量、０．１〜０．２M ）、トリエチルアミン（式（I-b）の化合物の塩酸塩を用いる場合、１当量）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を、２〜６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加える。反応混合物を室温で３〜１６時間撹拌し、１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式（Ｉ）のＮ−アルキル誘導体を得る。
実施例１
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の泡状物として収率８３％で得た。
ヒドラジド：trans−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として収率９８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率６４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン
ジクロロメタン中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩（０．０７１ｇ、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（０．０４８ml、０．３５mmol）の溶液に、アセチルクロリド（０．０１３ml、０．１８mmol）を室温で加えた。１８時間の撹拌に続いて、１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）とジクロロメタン（５０ml）に分配した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、標記化合物（０．０３９ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４３７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
ジクロロメタン（５ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン酸塩（０．０６５ｇ、０．１５mmol）及びトリエチルアミン（０．０４４ml、０．３２mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１３ml、０．１７mmol）を室温で加えた。２０時間の撹拌の後、反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーのカラムに直接移した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルでの溶離により、標記化合物（０．０５１ｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６
trans−２−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びグリコールアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率５９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びアセトンから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率４５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド
ジクロロメタン（２．５ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．１４mmol）及びトリエチルアミン（０．０３０ml、０．２２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（０．０２３ml、０．２２mmol）を室温で加えた。７２時間の撹拌の後、反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーのカラムに直接移した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルでの溶離により、標記化合物（０．０４２ｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
アセトニトリル（１ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．１５mmol）及び炭酸カリウム（０．０６２ml、０．４５mmol）の混合物に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸（０．０４０ml、０．１６mmol）を室温で加えた。５０℃で７２時間の撹拌に続いて、１M 水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）とジクロロメタン（５０ml）に分配した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン５０mlずつ２回で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるラッシュクロマトグラフィーでの精製により、標記化合物（０．０４４ｇ、６３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン
テトラヒドロフラン（２ml）中のtrans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩（０．１７９ｇ、０．４１mmol）の混合物に、トリエチルアミン（０．０５８ml、０．４１mmol）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌した。アンモニウム塩を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３ml）に溶解し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０５６ｇ、０．５４mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０４ｇ、０．５４mmol）の逐次添加を行った。５０℃で１８時間の撹拌に続いて、水（５０ml）とジクロロメタン（５０ml）に分配した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、標記化合物（０．０５７ｇ、２８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４８０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１
trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の固体として収率５４％で得た。
ヒドラジド：trans−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１２
trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、明黄色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３７９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率６３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：３９３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４
cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の固体として収率６９％で得た。
ヒドラジド：cis−４−フェノキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５
cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の固体として収率６６％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１９
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物をtrans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから、一般手順VIIに従って、白色の固体として収率７０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２０
trans−８−クロロ−１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２１
trans−４−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２２
trans−４−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル
標記化合物を、trans−４−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２３
trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２４
trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２５
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４７７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２６
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の固体として収率７４％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５２９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２７
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２８
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、無色の油状物として収率８３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２９
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の泡状物として収率７５％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３０
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３１
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率４３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３２
trans−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、褐色の固体として収率１８％（ＬＣ−ＭＳにより純度およそ８０％を有する）で得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３３
trans−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、褐色の固体として収率９５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３４
trans−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル
標記化合物を、trans−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、黄色の固体として収率４３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３５
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３６
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３７
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３８
trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３９
trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４０
trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４６５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４１
trans−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４２
trans−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４３
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４４
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４５
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４６
trans−８−クロロ−１−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の泡状物として収率５２％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４７
trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、一般手順VIに従って、白色の固体として収率９９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４８
trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル
標記化合物を、trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率５０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４９
trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、黄色の固体として収率５２％で得た。
ヒドラジド：trans−４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５０
trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、明黄色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、明黄色の固体として収率７２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５２
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を一般手順Ｖに従って、明黄色の固体として収率５８％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例５３
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５４
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率３９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５５
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、黄色の固体として収率７８％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５４５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５６
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５７
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の泡状物として収率６０％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４５９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５８
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、黄色の固体として収率７３％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：５４５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５９
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として収率９７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６０
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の泡状物として収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４５９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６１
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の泡状物として収率５１％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｅ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６２
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６３
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率４１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６４
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の泡状物として収率７１％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｅ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６５
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６６
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIに従って、白色の固体として収率６５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６７
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の泡状物として収率７７％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｅ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６８
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６９
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率４１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７０
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｅ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７１
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７２
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルＭＳ ｍ／ｅ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７４
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７５
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７６
trans−８−クロロ−１−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の泡状物として収率６４％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．５ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７７
trans−８−クロロ−１−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７８
trans−８−クロロ−１−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率１５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７９
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例８０
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及びcis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｖに従ってフラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後で得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：２）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、オフホワイトの固体として収率３８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、オフホワイトの固体として収率８％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８１
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、黄色の固体として収率７３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８２
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率３４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８３
trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、白色の固体として収率７０％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８４
trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、黄色の固体として収率８４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８５
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率４５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８６
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例８７
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及びcis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｖに従って、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後で得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：１）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体として収率２４％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｖに従って、白色の固体として収率２３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８８
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、オフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８９
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率２９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９０
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、白色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９１
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率２８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９２
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例９３
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及びcis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｖに従ってフラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の後で得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１：１）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体として収率１９％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、白色の固体として収率２３％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９４
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、オフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９５
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率１１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９６
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから一般手順VIに従って、オフホワイトの固体として定量的収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９７
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９８
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順Ｖに従って２工程を経て、続く一般手順VIの条件下での粗生成物の処置により、白色の固体として収率７８％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９９
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率６９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１００
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びアセトアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率３６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０１
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順Ｖに従って２工程を経て、続く一般手順VIの条件下での粗生成物の処置により、白色の固体として収率７３％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４１４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率６１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０３
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びアセトアルデヒドから一般手順VIIに従って、無色のロウ状の固体として収率７６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０４
trans−８−クロロ−５−（２−フルオロ−エチル）−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
アセトニトリル（１．２ml）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．１０ｇ、０．２４mmol）と炭酸カリウム（６７mg、０．４８mmol）の混合物を、１−ブロモ−２−フルオロエタン（３７mg、０．２９mmol）で０℃にて処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（１７mg、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４６０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０５
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順Ｖに従って２工程を経て、続く一般手順VIの条件下での粗生成物の処置により、白色の固体として収率７２％で得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０６
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率５４％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０７
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びアセトアルデヒドから一般手順VIIに従って、無色のロウ状の固体として収率６２％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０８
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（１ml）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．１０ｇ、０．２４mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ml、０．４９mmol）の混合物を、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２，２−ジフルオロ−エチルエステル（６３mg、０．２９mmol）で０℃にて処理した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）に分配した。水層を酢酸エチル５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウムの１M 水溶液５０mlずつで２回洗浄した。水層を各々、酢酸エチル５０mlで１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、標記化合物（９８mg、８５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：４７４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０９
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順Ｖに従って、明黄色の固体として収率７９％で得た。
ヒドラジド：cis−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭＳ ｍ／ｅ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１０
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIに従って、明黄色の固体として収率８１％で得た。
ＭＳ ｍ／ｅ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１１
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから一般手順VIIに従って、白色の固体として収率５１％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１０（Ｍ＋Ｈ＋）

Claims (26)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2012510441
    ［式中、
    Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；
    Ｒ２は、
    Ｈ、
    Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールである）、
    −（ＣＨ２）ｒＮＲｉＲｉｉ、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、Ｃ１−１２−アルキルは、非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
    −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノもしくはＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
    −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、或いは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はＢより独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）であり、
    ｑは、１、２、３又は４であり、
    ｒは、２、３又は４であり、
    Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ、又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルであり、
    Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、
    単環式もしくは二環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分、
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される環ヘテロ原子を１〜４個含有し、残りの環原子がＣである、一価の５員もしくは６員単環式芳香族環、又は９員もしくは１０員二環式芳香族環であり、
    各々、非置換であるか、又はＡより独立に選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
    Ａが、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルである、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１が、単環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分である、請求項１又は２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１が、ナフチル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１が、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，５−ジ−フルオロ−フェニル、ナフト−２−イル、ナフト−１−イル、ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２，６−ジ−メチル−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−４−イル又はピリダジン−３−イルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，５−ジ−フルオロ−フェニル、ナフト−２−イル、ナフト−１−イル、ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、２，６−ジ−メチル−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−４−イル又はピリダジン−３−イルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ１が、フェニル又はピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ２が、
    Ｈ、
    Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨ又はＦで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又は Ｃ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、そしてｑは、１、２、３ 又は４、好ましくは１である）、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
    −Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである）である、
    請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ２が、
    Ｈ、
    Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか、又は１個以上のＯＨで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、フェニル又は５員もしくは６員ヘテロアリールであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、そしてｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
    −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
    −Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（ここで、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立に、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキル）である、
    請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｃ１−１２−アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ２が、２−ヒドロキシ−エチル、２−フルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）メチル、−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、ｉ−プロピル、メチル、−Ｓ（Ｏ）２メチル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（メチル）２である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ２が、２−ヒドロキシ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）メチル、−ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、ｉ−プロピル、メチル、−Ｓ（Ｏ）２メチル又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（メチル）２である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ２がメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ３がＣｌである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. 化合物が、下記：
    trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
    trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−２−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール、
    trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸 ジメチルアミド、
    trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
    trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−フルオロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
    trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−４−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
    trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
    trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩、
    trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロへキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
    trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、 trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
    trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans− ８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン 、
    cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−５−（２−フルオロ−エチル）−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
    trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、又は
    trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンより選択される、
    請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. 化合物が、trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン又はtrans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレンより選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. 化合物が、trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレンより選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2012510441
    で示される化合物を、式（III）：
    Figure 2012510441
    で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である］の化合物を得る工程を含む、方法。
  19. 請求項１８記載の方法により得る場合の、式（Ｉ）の化合物。
  20. 治療活性物質として用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  21. 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. 請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
  23. 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  25. 月経困難症、男性又は女性の性的機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
  26. 本明細書の先に記載された発明。
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