JP2012116841A - ジヒドロエルゴタミンを肺吸入により体循環に送達するためのエアゾール製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】乾燥粉末と噴射剤懸濁液を肺エアゾール又は鼻腔スプレー吸入により投与するためのジヒドロエルゴタミン又は医薬的に許容可能なその塩の医薬エアゾール製剤の提供。
【解決手段】偏頭痛等の各種疾患状態及び症状の治療に使用することができる。超臨界流体法により製造され、ジヒドロエルゴタミンからなる粒状粉末薬剤と；（ｉｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンの混合物であるヒドロフルオロアルカン噴射剤を含み、前記粒状粉末薬剤が１０ミクロン以下の平均粒度であり、界面活性剤を含まない、吸入送達用安定医薬エアゾール製剤。本エアゾール製剤は安定性、純度に優れ、特に肺送達に適した吸入可能な粒度の粒子を含む。
【選択図】図１

Description

本発明はジヒドロエルゴタミン又は医薬的に許容可能なその塩の肺吸入投与用医薬エアゾール製剤に関する。

セロトニンアゴニストの投与は各種疾患状態及び症状の治療に定着しており、限定されないが、急性偏頭痛の治療が挙げられる。最も広く使用されているセロトニンアゴニストはトリプタンであり、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン及びアルモトリプタンが挙げられる。これらの化合物はセロトニン５−ＨＴ_{１Ｄ／１Ｂ}受容体と特異的に結合する。比率は劣るが、酒石酸エルゴタミンやジヒドロエルゴタミン等のエルゴットアルカロイドも各種疾患状態及び症状に使用されており、限定されないが、急性偏頭痛の治療が挙げられる。ジヒドロエルゴタミンは慢性連日性頭痛（旧名称：「変容性」偏頭痛）に広く使用されている。エルゴットアルカロイドは５−ＨＴ_１Ｄ、５−ＨＴ_１Ａ、５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｃ、ノルアドレナリンα_２Ａ、α_２Ｂ、及びα、ドーパミンＤ_２Ｌ及びＤ_３受容体との結合に関してトリプタンよりも選択性が低い。

エルゴットアルカロイドはその潜在的利点にも拘わらずあまり使用されていないが、その一因はこれらの化合物を適切な送達用製剤で安定化しにくい点にある。安定化の問題の結果、エルゴットアルカロイド化合物は送達が安定せず、投薬が安定しない。ジヒドロエルゴタミンは経口及び鼻腔内投与でも使用されている（Ｍｉｇｒａｎａｌ（登録商標）−Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＵＳ５９４２２５１、ＥＰ０８６５７８９Ａ３、及びＢＥ１００６８７２Ａ）が、筋肉内注射又は静脈内投与により投与することが最も多い（Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。最近、単剤及び非ステロイド性鎮痛薬との併用剤としてのジヒドロエルゴタミン製剤が筋肉内自己注射器用に開発された（米国出願２００３００４０５３７、ＵＳ６０７７５３９、ＷＯ００５７８１Ａ３、ＥＰ１１６５０４４Ａ２、ＣＮ１３４７３１３Ｔ、及びＡＵ００３８８２５Ａ５）。鼻腔内投与による治療用にも単剤又は強力鎮痛薬との併用剤としてのジヒドロエルゴタミンが製剤化されている（ＵＳ４４６２９８３、ＵＳ５７５６４８３、ＥＰ０６８９４３８Ａ１、ＡＵ６４２８８９４Ａ１、及びＷＯ９４２２４４５Ａ３）。ジヒドロエルゴタミンの舌下投与用スプレー又はエアゾール製剤も開発されている（米国出願２００３００１７９９４）。酒石酸エルゴタミンは注射、座剤による直腸、及び定量噴霧式吸入器（Ｍｅｄｉｈａｌｅｒ−Ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ（登録商標）−３Ｍ）による吸入でも投与されているが、経口又は舌下投与が最も一般的である。

エルゴタミンとジヒドロエルゴタミンは直腸、経口、舌下及び鼻腔内バイオアベイラビリティーが非常に低く、投与量の２％〜１０％しか体循環に到達しない。注射は痛みを伴い、局所炎症を生じ、コンプライアンスを低下させ、ＩＶ投与には費用のかかる臨床監督が必要であるため、エルゴットアルカロイドを肺吸入により投与できるならば非常に望ましい。エルゴットアルカロイドを肺吸入すると、肺胞上皮から毛細血管循環に迅速に輸送され、肺におけるエルゴットアルカロイド化合物の代謝機構が相対的に減少するため、その薬剤が標的受容体に到達する前の初回通過代謝が最小になる。肺送達は酒石酸エルゴタミンの場合に９２％までのバイオアベイラビリティーに達することが立証されている。肺吸入投与は更に偏頭痛投薬に特有の胃腸障害が回避され、エルゴットアルカロイド化合物の苦味による鼻腔内及び舌下投与時の不味さが最小限になる。肺吸入は注射の侵襲性に伴う投与への抵抗感と臨床監督費用が最小限になる。

吸入投与用酒石酸エルゴタミン製剤は最近の多数の文献に記載されており（ＵＳ６４６１５９、ＵＳ６４５１２８７、ＵＳ６３９５３００、ＵＳ６３９５２９９、ＵＳ６３９０２９１、ＵＳ６３１５１２２、ＵＳ６１７９１１８、ＵＳ６１１９８５３、ＵＳ６４０６６８１）、特に噴射剤を利用した定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）製剤が記載されている（ＵＳ５７２０９４０、ＵＳ５６８３６７７、ＵＳ５７７６４３４、ＵＳ５７７６５７３、ＵＳ６１５３１７３、ＵＳ６３０９６２４、ＵＳ６０１３２４５、ＵＳ６２００５４９、ＵＳ６２２１３３９、ＵＳ６２３６７４７、ＵＳ６２５１３６８、ＵＳ６３０６３６９、ＵＳ６２５３７６２、ＵＳ６１４９８９２、ＵＳ６２８４２８７、ＵＳ５７４４１２３、ＵＳ５９１６５４０、ＵＳ５９５５４３９、ＵＳ５９９２３０６、ＵＳ５８４９２６５、ＵＳ５８３３９５０、ＵＳ５８１７２９３、ＵＳ６１４３２７７、ＵＳ６１３１５６６、ＵＳ５７３６１２４、ＵＳ５６９６７４４）。これらの文献の多くは酒石酸エルゴタミンの安定な製剤を製造するために賦形剤又は溶媒を必要とする。１９８０年代後期に３Ｍは酒石酸エルゴタミンの肺吸入製剤（Ｍｅｄｉｈａｌｅｒ−Ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ（登録商標）−３Ｍ）を開発し、認可を受け、販売している。しかし、処方が安定しないという問題と、その結果として投薬が安定しないという問題を避けられず、１９９０年代には市場から撤退した。

酒石酸エルゴタミンを使用したドライパウダー吸入装置による吸入用粉末も記載されている（ＵＳ６２００２９３、ＵＳ６１２０６１３、ＵＳ６１８３７８２、ＵＳ６１２９９０５、ＵＳ６３０９６２３、ＵＳ５６１９９８４、ＵＳ４５２４７６９、ＵＳ５７４０７９３、ＵＳ５８７５７６６、ＵＳ６０９８６１９、ＵＳ６０１２４５４、ＵＳ５９７２３８８、ＵＳ５９２２３０６）。肺投与用水性エアゾール酒石酸エルゴタミン製剤も記載されている（ＵＳ５８１３５９７）。

酒石酸エルゴタミンの肺吸入用エアゾール送達はこれらの多数の文献に記載されているが、ジヒドロエルゴタミンの肺吸入送達については殆ど記載されていない（ＵＳ４４６２９８３）。ジヒドロエルゴタミンを酒石酸エルゴタミンと同様に送達することは自明であると思われるが、ジヒドロエルゴタミンは利用可能なエアゾール送達剤形で安定化することが非常に困難であった。効力と活性を維持するためには、賦形剤の不在下又はジヒドロエルゴタミンの効力を低下させず且つ肺に非毒性の賦形剤の存在下で安定化することが可能な溶液、粉末又は懸濁液としてジヒドロエルゴタミンを製剤化する必要がある。ジヒドロエルゴタミンは非常に劣化し易く、光、酸素及び熱に暴露するか又は酸化もしくは加水分解条件に暴露すると劣化する。ジヒドロエルゴタミンの鼻腔スプレー又は注射送達用水性製剤は溶液中のジヒドロエルゴタミンを安定化するためにカフェイン、デキストラン又はシクロデキストラン等のキレート剤又は錯形成剤が必要である。このような安定化剤は局所炎症を引き起こしたり、急性毒性であるため、肺送達に不適合であることが多い。ジヒドロエルゴタミン溶液の劣化を更に抑制するためには、開放に特殊オープナーを必要とする暗色ガラスバイアルにジヒドロエルゴタミン製剤を密封し、濾過してガラス破片を除去し、使用直前に注射器又はスプレーアプリケーターに移す。あるいは、二相自己注射器フォーマット（ガラスバイアル、シリンジ又はブリスターパッケージ（例えばＰｏｚｅｎ ＭＴ３００）内で粉末部分を液体と混合する）等でジヒドロエルゴタミン粉末を注射液と混合することにより使用直前にジヒドロエルゴタミン溶液を調製することができる。このような即席製剤アプローチはジェット又は超音波噴霧による肺送達用溶液を調製するように応用することも想定される。しかし、水溶液から吸入エアゾールを発生するために使用されている公知噴霧方法はいずれも効力と活性に多様な直接変化を生じるに十分な熱及び酸素濃度にジヒドロエルゴタミンを暴露するものである。安定な製剤を獲得又はエアゾール化する際に切り離せないこれらの問題により、ジヒドロエルゴタミンはまだ肺吸入投与に適していない。

別のエアゾール送達法は加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）を使用する方法であり、ハロカーボン噴射剤により薬剤の溶液又は懸濁液を小孔に通し、噴射剤液滴の内側の薬剤から構成される微細な吸入可能なミストを発生する。安定なｐＭＤＩ製剤を製造するためには、薬剤は噴射剤とｐＭＤＩバルブ装置の内側で安定であり且つこれらと物理化学的に適合性の溶液又は微粒子懸濁液を形成できなければならない。点鼻液又は注射液について上述した溶液安定性と肺毒性の問題はｐＭＤＩ製剤にも当てはまり、更に噴射剤適合性の要件が加わり、水やアルコール等の肺適合性であると一般に認められている試薬を使用できない。懸濁液では、約５．８ミクロン未満（肺深部浸透に必要な空気力学的質量中央径）の微粒子が必要であり、粒子は懸濁液中で安定でなければならない。このような粒子は噴射剤に分散できる粉末とするように粉砕、超微粉砕、微粉砕等の摩砕法、又は噴霧乾燥、溶液析出、もしくは凍結乾燥等の多相析出法によりバルク薬剤から製造される。これらの方法は熱又は化学的相互作用により薬剤の物理化学的性質を直接変化させることが多い。ジヒドロエルゴタミンは非常に不安定な化合物であるので、これらの方法は噴射剤に再分散できる粉末を製造するには不適切であるか、あるいは最初は粉末が分散可能であっても、粒度が経時的に増加したり、製剤と接触することによりその化学的組成が経時的に変化することが分かっている。この不安定により効力、活性が変化したり、粒度が増加して３．０ミクロンを上回り、ｐＭＤＩ懸濁液製剤アプローチをジヒドロエルゴタミンエアゾール送達に利用できなくなる。

吸入可能なエアゾールを発生する別の方法は薬剤の粉末製剤を使用者の呼気に分散させて肺に吸入するドライパウダー吸入器の使用である。ｐＭＤＩ懸濁液製剤について上述した問題は安定な乾燥粉末製剤の製造にも当てはまる。

米国特許第５９４２２５１号明細書 欧州特許出願公開第０８６５７８９号明細書 ベルギー特許出願公開第１００６８７２号明細書 米国特許出願公開第２００３／００４０５３７号明細書 米国特許第６０７７５３９号明細書 国際公開第００／００５７８１号 欧州特許出願公開第１１６５０４４号明細書 中国特許出願公開１３４７３１３号明細書 オーストラリア特許出願公開００３８８２５号明細書 米国特許第４４６２９８３号明細書 米国特許第５７５６４８３号明細書 欧州特許出願公開第０６８９４３８号明細書 オーストラリア特許出願公開６４２８８９４号明細書 国際公開第９４／２２４４５号 米国特許出願公開第２００３／００１７９９４号明細書 米国特許第６４６１５９号明細書 米国特許第６４５１２８７号明細書 米国特許第６３９５３００号明細書 米国特許第６３９５２９９号明細書 米国特許第６３９０２９１号明細書 米国特許第６３１５１２２号明細書 米国特許第６１７９１１８号明細書 米国特許第６１１９８５３号明細書 米国特許第６４０６６８１号明細書 米国特許第５７２０９４０号明細書 米国特許第５６８３６７７号明細書 米国特許第５７７６４３４号明細書 米国特許第５７７６５７３号明細書 米国特許第６１５３１７３号明細書 米国特許第６３０９６２４号明細書 米国特許第６０１３２４５号明細書 米国特許第６２００５４９号明細書 米国特許第６２２１３３９号明細書 米国特許第６２３６７４７号明細書 米国特許第６２５１３６８号明細書 米国特許第６３０６３６９号明細書 米国特許第６２５３７６２号明細書 米国特許第６１４９８９２号明細書 米国特許第６２８４２８７号明細書 米国特許第５７４４１２３号明細書 米国特許第５９１６５４０号明細書 米国特許第５９５５４３９号明細書 米国特許第５９９２３０６号明細書 米国特許第５８４９２６５号明細書 米国特許第５８３３９５０号明細書 米国特許第５８１７２９３号明細書 米国特許第６１４３２７７号明細書 米国特許第６１３１５６６号明細書 米国特許第５７３６１２４号明細書 米国特許第５６９６７４４号明細書 米国特許第６２００２９３号明細書 米国特許第６１２０６１３号明細書 米国特許第６１８３７８２号明細書 米国特許第６１２９９０５号明細書 米国特許第６３０９６２３号明細書 米国特許第５６１９９８４号明細書 米国特許第４５２４７６９号明細書 米国特許第５７４０７９３号明細書 米国特許第５８７５７６６号明細書 米国特許第６０９８６１９号明細書 米国特許第６０１２４５４号明細書 米国特許第５９７２３８８号明細書 米国特許第５９２２３０６号明細書 米国特許第５８１３５９７号明細書

ジヒドロエルゴタミンの吸入送達に適した製剤が当分野に存在していないことは明白である。

本発明は肺エアゾール又は鼻腔スプレー吸入により乾燥粉末と噴射剤懸濁液を投与するためのジヒドロエルゴタミン又は医薬的に許容可能なその塩の安定な新規製剤について記載する。このような製剤は限定されないが、偏頭痛等の各種疾患状態及び症状の治療に使用することができる。更に、ジヒドロエルゴタミン又は医薬的に許容可能なその塩の新規製剤の製造方法も記載する。

乾燥粉末により送達したＤＨＥ粒子の迅速な吸収を例証する薬物動態データを示す。この試験では、ＤＨＥ粒子をＤＰＩフォーマット（総用量１ｍｇ）と静脈内ボーラス（総用量０．５ｍｇ）によりイヌに投与し、イヌ血清中のＤＨＥ濃度を所定間隔で測定した。

吸入投与される活性化合物は局所、又は全身作用を示すために肺深部に浸透する必要がある。これを達成するためには、活性化合物の粒子は約０．５〜５．８μｍの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を越えない粒径でなければならない。この最適粒度範囲の粒子は結晶化段階中には殆ど生成されず、０．５〜５．８μｍ範囲の粒子を製造するためには二次処理が必要である。このような二次処理としては限定されないが、ジェットミル、超微粉砕及び機械的粉砕による摩砕、多相析出（例えば溶液析出、噴霧乾燥、凍結乾燥）が挙げられる。このような二次処理は大きな熱及び機械的勾配を伴い、活性化合物の効力や活性を直接劣化させたり、位相欠陥や化学的不安定を引き起こし、その後の処理又は保存時に粒子の寸法、形状又は化学的組成を変化させる。これらの二次処理は更に実質的量の自由エネルギーを粒子に付与し、この自由エネルギーは一般に粒子の表面に貯蔵される。粒子により貯蔵されたこの自由エネルギーは凝集力を生じ、この自由エネルギーを低下させるため、粒子を集塊にさせる。凝集プロセスが長引くと、吸入可能な活性化合物粒子が粒状製剤中に存在しなくなったり、凝集相互作用の強度が大きいためにこのような粒子を粒状製剤から生成できなくなる。吸入送達の場合には吸入装置による送達に適した形状で粒子を保存しなければならないのでこのプロセスは悪化する。粒子は比較的長時間保存されるので、凝集プロセスは保存中に増進する可能性がある。粒子の凝集は吸入装置による粒子の再分散を妨げ、肺送達及び鼻腔送達に必要な吸入可能な粒子を生成できなくなる。

更に、キャリヤー及び／又は賦形剤の使用等の凝集作用を解消するために使用されている製薬分野の慣用方法の大半は、これらの物質の肺毒物学的プロフィルが望ましくないことから吸入用医薬形態では使用することができない。

本発明は乾燥粉末と噴射剤懸濁液を肺エアゾール吸入又は鼻腔スプレー吸入により投与するためのジヒドロエルゴタミン又は医薬的に許容可能なその塩（本明細書ではＤＨＥと言う）の安定な新規製剤について記載する。１態様では、ＤＨＥはメシル酸塩として使用される。ＤＨＥ粉末は超臨界流体法を使用して製造される。超臨界流体法は吸入送達用ＤＨＥ粒子の製造に有意利点を提供する。重要な点として、超臨界流体法は所望粒度の吸入可能な粒子を１段階で製造し、粒度を低減するために二次処理の必要がない。従って、超臨界流体法により製造された吸入可能な粒子は表面自由エネルギーが低下し、その結果、凝集力が低下し、凝集しにくくなる。製造された粒子は更に均質な粒度分布を示す。更に、製造された粒子は表面が滑らかで結晶構造の再現性があるのでこの点でも凝集しにくくなる。

このような超臨界流体法としては、急速膨張法（ＲＥＳ）、溶液強化拡散法（ＳＥＤＳ）、ガス貧溶媒化法（ＧＡＳ）、超臨界貧溶媒化法（ＳＡＳ）、ガス飽和溶液析出法（ＰＧＳＳ）、圧縮貧溶媒析出法（ＰＣＡ）、エアゾール溶媒抽出法（ＡＳＥＳ）、又はこれらの任意組み合わせが挙げられる。これらの各超臨界流体法の基礎となる技術は当分野で周知であるので、本明細書では記載しない。１特定態様では、使用する超臨界流体法はＰａｌａｋｏｄａｔｙらにより米国出願２００３ ０１０９４２１に記載されているようなＳＥＤＳ法である。

超臨界流体法はドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）フォーマットで既定量吐出により直接使用することができる乾燥粒子を製造し、あるいは製造された粒子を定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）フォーマットで医薬的に許容可能な噴射剤等の懸濁媒体に直接懸濁／分散させることができる。製造された粒子は使用する超臨界流体法と使用条件に応じて結晶質と非晶質の場合がある（例えば、ＳＥＤＳ法は非晶質粒子を製造することが可能である）。上述のように、製造された粒子は慣用方法により製造された粒子に比較して優れた特徴をもち、限定されないが、滑らかで均質な表面、低エネルギー、均質な粒度分布及び高純度が挙げられる。これらの特徴は粒子の物理化学的安定性を増進し、ＤＰＩフォーマット又はＭＤＩフォーマットで使用する場合に粒子の分散を促進する。

粒度はエアゾール粒子の投与によりＤＨＥ粒子を肺に吸入できるように選択する必要がある。１態様では、粒度分布は２０ミクロン未満である。代替態様では、粒度分布はカスケードインパクターにより測定したＭＭＡＤ約０．０５０ミクロン〜１０．０００ミクロンであり、更に別の代替態様では、粒度分布はカスケードインパクターにより測定したＭＭＡＤ約０．４００〜３．０００ミクロンが好ましい。上記超臨界流体法はこれらの範囲の下端の粒度を生じる。

ＤＰＩフォーマットでは、当分野で公知の通り、静電的方法、低温測定法、又は慣用方法によりＤＨＥ粒子を剤形に定量分配することができる。ＤＨＥ粒子は単独（ニート）で使用してもよいし、キャリヤーや分散粉末等の１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤と併用してもよく、限定されないが、ラクトース、マンノース、マルトース等、又は界面活性剤コーティングが挙げられる。１好適製剤では、付加賦形剤を添加せずにＤＨＥ粒子を使用する。当分野で一般に使用されている簡便な剤形の１つはアルミ箔ブリスターパックである。この態様では、ＤＰＩで使用するために付加賦形剤を添加せずにＤＨＥ粒子をアルミ箔ブリスターパックに定量充填する。典型的１回吐出量は約０．０５０ｍｇ〜２．０００ｍｇ、又は約０．２５０ｍｇ〜０．５００ｍｇとすることができる。当分野で公知の通り、ブリスターパックに穴を開け、静電力、空気力学的力、機械的力、又はその任意組み合わせにより呼気に分散させることができる。１態様では、既定１回吐出量の＞２５％が吸入により肺に送達され、代替態様では、既定１回吐出量の＞５０％が吸入により肺に送達され、更に別の代替態様では、既定１回吐出量の＞８０％が吸入により肺に送達される。ＤＰＩフォーマットの送達によるＤＨＥ粒子の吸入可能画分（米国薬局方、第６０１章に従って測定）は２５％〜９０％であり、ブリスターパック内の残留粒子は既定１回吐出量の５％〜既定１回吐出量の５５％である。

ＭＤＩフォーマットでは、医薬的に許容可能な噴射剤等の懸濁媒体に粒子を直接懸濁／分散させることができる。１特定態様では、懸濁媒体は噴射剤である。噴射剤はＤＨＥ粒子の溶媒とならないことが望ましい。適切な噴射剤としては限定されないが、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）等のＣ_１−４ヒドロフルオロアルカンが挙げられ、単独又は任意組み合わせで使用することができる。二酸化炭素とアルカン（例えばペンタン、イソペンタン、ブタン、イソブタン、プロパン及びエタン）も噴射剤として使用することができ、又は上記Ｃ_１−４ヒドロフルオロアルカン噴射剤とブレンドすることができる。ブレンドの場合には、噴射剤は前記二酸化炭素０〜２５％とアルカン０〜５０％を含有することができる。１態様では、ＤＨＥ粒子分散系は界面活性剤を添加せずに得られる。代替態様では、ＤＨＥ粒子分散系は必要に応じて界面活性剤を添加することができ、界面活性剤はＤＨＥに対して質量比０．００１〜１０とする。典型的界面活性剤としては、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、ミリスチン酸塩、アルキルエーテル、アルキルアリールエーテル、ソルビン酸及び吸入送達用化合物製剤化分野の当業者により使用されている他の界面活性剤、又は上記のものの任意組み合わせが挙げられる。特定界面活性剤としては限定されないが、モノオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ−８０）とミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。ＤＨＥ粒子分散系は更に界面活性剤を使用する場合にその溶解を助長するために少量の極性溶媒を添加することができる。適切な極性化合物としてはＣ_２−６アルコール及びポリオール（例えばエタノール、イソプロパノール、ポリプロピレングリコール及びこれらの任意組み合わせ）が挙げられる。極性化合物は噴射剤に対して質量比０．０００１％〜４％で添加することができる。４％を越える量の極性溶媒はＤＨＥと反応したり、ＤＨＥを溶解する恐れがある。１特定態様では、極性化合物はエタノールであり、噴射剤に対して質量比０．０００１〜１％で使用する。ＤＨＥ粒子製剤には医薬的に許容可能な噴射剤及び界面活性剤と平衡状態になる量を上回る量の水又はヒドロキシル含有化合物を添加しない。水及びヒドロキシル含有化合物がその平衡点となるように噴射剤と界面活性剤（使用する場合）を使用前に水及びヒドロキシル含有化合物と接触させてもよい。

噴射剤／界面活性剤組成に合わせて標準定量バルブ（例えばＮｅｏｔｅｃｈｎｉｃｓ、Ｖａｌｏｉｓ、又はＢｅｓｐａｋ製品）及び缶（例えばＰｒｅｓｓＰａｒｔ又はＧｅｍｉ製品）を適宜使用することができる。１〜数百回の吐出回数を達成するためには２．０ｍｌ〜１７ｍｌの缶充填容量を使用することができる。充填容量に関係なく特定吐出回数を制限するように場合によりロックアウト機構付き吐出回数カウンターを備えることもできる。噴射剤懸濁液中のＤＨＥの総質量は一般に噴射剤１００μｌ当たりＤＨＥ０．１００ｍｇ〜２．０００ｍｇとする。５０〜１００μｌの標準ＭＤＩ定量バルブを使用すると、１プッシュ０．０５０μｇ〜１．０００μｇが定量噴霧される。吸入同調を最大にするために呼気連動型アクチュエーターを使用することが好ましいが、治療効力を達成するために必須ではない。このようなＭＤＩの吸入可能画分は（米国薬局方、第６０１章に従って測定した場合に）１回吐出量の２５％〜７５％である。

以下、実施例により本発明の所定態様を例証するが、以下の実施例により本発明を限定するものではない。

乾燥粉末ＤＨＥの安定性
Ｐａｌａｋａｄｏｔｙら（米国出願２００３０１０９４２１）により記載されているようなＳＥＤＳ超臨界流体法によりＤＨＥ粒子を製造した。製造したＤＨＥ粒状粉末をＨＰＬＣによりアッセイして純度を測定し、当分野で公知の標準操作条件下にＡｅｒｏｓｉｚｅｒ計器を使用して空気力学的質量中央径を測定した。表１から明らかなように、製造時にＤＨＥ粒子はＨＰＬＣ純度９８．３％及び粒度１．１３１ミクロン（ＭＭＡＤ）であった。ＤＨＥ粒状粉末を（ｉ）３ケ月間４０℃及び７５％相対湿度と、（ｉｉ）２５℃及び６０％相対湿度の標準加速エージング条件下においた。ＤＨＥ粒子を密閉暗色ガラス容器に入れ、適当な恒温炉に３ケ月間保管した。３ケ月後に純度と粒度を再び上記のように測定した。表１から明らかなように、３ケ月間４０℃及び７５％相対湿度で静置したサンプルは純度１０２．０％及び粒度１．０９１ミクロン（ＭＭＡＤ）であった。同様に、２５℃及び６０％相対湿度で静置したサンプルは純度１０１．０％及び粒度１．０４４ミクロン（ＭＭＡＤ）であった。

これらのデータによると、超臨界流体技術を使用して製造したＤＨＥ粒状粉末は製造時と３ケ月間加速環境エージング後の再分散性が優れていた。重要な点として、ＤＨＥ粒子は安定しており、３ケ月間加速環境エージング後でも肺深部浸透に適した吸入可能な粒度範囲（＜３．０ミクロン）であった。従来の手段により適切なＤＨＥ粒子を製造することは困難であったので、このような結果は全く予想外であった。これらの結果によると、超臨界流体技術を使用して製造したＤＨＥ粒状粉末はＤＰＩフォーマットによる肺送達に適している。注目すべき点として、試験したＤＨＥ粒状粉末は賦形剤を添加しておらず、従来技術製剤に対して有意な進歩である。上記に試験したものと同一ロット（ｎｏ．３８０１０８７）のＤＨＥ粒状粉末を下記のようにＭＤＩフォーマット用製剤例で使用した。

ＭＤＩ式肺送達用ＤＨＥ製剤
上記のように、賦形剤を添加するか又は添加せずにＤＨＥ粒子の各種製剤を製造することができるが、（噴射剤以外に）賦形剤を添加せずに製剤を製造することが好ましい。製剤で使用したＤＨＥ粒子は実施例１に記載したものと同一ロットから入手した。

ＰｒｅｓｓＰａｒｔ製塗装ＡＩ缶にＢｅｓｐａｋ ＢＫ３５７バルブとＢｅｓｐａｋ ６３６アクチュエーターを装着し、１プッシュ総容量が１００μｌとなるように各製剤をパッケージングした。本発明の教示の例示である製剤を表２に示し、これらの製剤の性能特性を表３に示す。表２に示す製剤は本発明と特許請求の範囲を限定するものではなく、単に本発明の教示を例証するための特定態様の例として記載する。ＤＨＥ製剤は下記一般方法に記載するように製造した。表２に記載する製剤では非晶質ＤＨＥ粒子と結晶質ＤＨＥ粒子に加え、非超臨界流体法により製造した超微粉砕結晶質ＤＨＥ粒子も使用した。

製剤の微粒子率を測定すると共に、各種製剤に含まれるＤＨＥ粒子の空気力学的質量中央径を測定した。微粒子率は米国薬局方第６０１章に記載の方法及び規格に従い、Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクター（２８．３ＬＰＭ）を使用して測定した。表３中、微粒子率は検出器に衝撃を与える直径４．８ミクロン以下のＤＨＥ粒子の百分率を示す。これは任意所与製剤で対象の肺に送達される薬剤の量の概数値である。微粒子吐出量はプッシュ段階中に送達される薬剤の実際の量である。ＭＭＡＤは当分野の標準プロトコールを使用してＡｅｒｏｓｉｚｅｒにより測定した。表３から明らかなように、ＤＨＥ製剤の組成は製剤の性能特性に有意影響を与えた。

ＳＥＤＳ超臨界流体法により製造したＤＨＥ結晶質粒子は一般に同一技術により製造したＤＨＥ非晶質粒子よりも優れた結果を示した。ＳＥＤＳにより製造した結晶質粒子と非晶質粒子（サンプル１，４及び８）はいずれも標準超微粉砕結晶質ＤＨＥ粒子（サンプル５及び６）に比較して有意に高い性能を示した。例えば、サンプル番号１０（ＳＥＤＳにより製造した結晶質ＤＨＥを１００％ＨＦＡ１３４ａ＋ミリスチン酸イソプロピル０．２ｍｇに分散）は微粒子率４４．６％（１４．４倍）及び粒度２．２ミクロン（ＭＭＡＤ）であったが、これに対してサンプル番号５（超微粉砕結晶質ＤＨＥを１００％ＨＦＡ１３４ａ＋ミリスチン酸イソプロピル０．２ｍｇに分散）は微粒子率が僅か３．１％であり、粒度は５．７ミクロン（ＭＭＡＤ）であった。この比較は肺吸入送達用ＤＨＥ粒子の製剤化において従来技術で遭遇する問題、即ち吸入可能なＤＨＥ粒子を得にくいという問題を実証するものである。特に好ましい製剤はサンプル２及び１８である。サンプル２はＳＥＤＳにより製造した結晶質ＤＨＥを１００％ＨＦＡ２２７に分散させ、サンプル１８はＳＥＤＳにより製造した結晶質ＤＨＥを７０％ＨＦＡ２２７／３０％ＨＦＡ１３４ａ混合物に分散させたものである。サンプル２は微粒子率４１．２％と粒度ＭＭＡＤ２．３ミクロンを示し、サンプル１８は微粒子率４７．９％と粒度ＭＭＡＤ１．９ミクロンであった。これらの各製剤はＤＨＥの肺送達に優れた品質を示す。

ＤＨＥの肺送達
ＤＰＩ又はＭＤＩによる送達では、ＤＨＥ粒子（ＤＰＩ態様）又はＤＨＥ粒子分散系（ＭＤＩ態様）の１回吐出量の高比率が（亜区域細気管支を越えて）肺末梢に送達され、肺中枢又は解剖学的死腔に送達される比率は低く、口腔咽頭体腔に送達される比率はほんの僅かである。例えば、表３の微粒子率データは上記各製剤で肺に投与されるＤＨＥの百分率を示す。表３から明らかなように、上記超臨界流体法を使用して製造した結晶質ＤＨＥでは、ＤＨＥ総吐出量の３１．７％〜５１．８％の比率が肺に送達される。特に、サンプル２及び１８は界面活性剤や他の材料を添加せずに（即ち噴射剤しか添加せずに）４１．２％と４７．９％の送達比率を示す。迅速且つ効率的な毛細血管循環への吸収を生じるような有意量のＤＨＥが肺胞体腔に送達される。１態様では、ＤＨＥのピーク血中又は血漿中濃度は５〜１０分以内に出現し、迅速な治療作用を生じることができた。このような薬物動態応答は静脈内投与と同等であり、経口投与（３０分〜２時間）、舌下（３０分〜２時間）、鼻腔内（１５分〜３０分）及び筋肉内注射（１５分〜２５分）よりも有意に速い。

図１は乾燥粉末により送達したＤＨＥ粒子の迅速な吸収を例証する薬物動態データを示す。この試験では、ＤＨＥ粒子をＤＰＩフォーマット（総用量１ｍｇ）と静脈内ボーラス（総用量０．５ｍｇ）によりイヌに投与し、イヌ血清中のＤＨＥ濃度を所定間隔で測定した。図１から明らかなように、吸入後３０秒以内に測定可能な血中ＤＨＥ濃度が出現し、ピーク濃度は吸入後５〜１０分に出現した。更に、血中ＤＨＥ濃度は静脈内送達に比較して長期間高レベルに維持された。

下表４は吸入後のイヌ血清中のＤＨＥのＴ_ｍａｘとＦ（バイオアベイラビリティー）を示す（ｎ＝３）。同表から明らかなように、Ｔ_ｍａｘは平均６．７分（標準偏差２．９分）で出現し、ＤＨＥのバイオアベイラビリティーは５２％（標準偏差２７％）であった。これらの結果は吸入経路によるＤＨＥの優れた肺送達とバイオアベイラビリティーを示す。

製剤の製造
以下のプロトコールは表２及び３に記載した製剤の製造方法の概要である。以下の記載は非限定的な例示であり、製剤の他の製造方法も利用できる。

ＨＦＡ２２７
噴射剤としてＨＦＡ２２７を添加し、界面活性剤を添加しない製剤の場合には、（冷却ジャケット、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ、及び三ツ口カバーを装着し、重量計に載せた）混合ケトルに乾燥ＤＨＥ粉末を秤量投入する。ケトルを０℃まで冷却し、乾燥窒素ブランケット下においた後、ＨＦＡ２２７の使用予定総質量の約５０％を充填する。ＨＦＡ２２７は５００ミリバールの圧力下に温度約０℃でステンレス鋼チューブを通して容器にポンプ導入する。ケトルの底の薬剤粉末チャージに衝突するＨＦＡ２２７の力はＤＨＥ粉末を噴射剤中に懸濁／分散させるために十分である。ケトル内のＨＦＡ２２７レベルがライトニングミキサーのプロペラの上まできたらミキサーを始動させ、懸濁液を中速で連続撹拌する。ＨＦＡ２２７（使用予定総容量の５０％）の添加後２０分間混合後、混合物を缶にポンプ導入し、各缶に約５０％重量を充填する。各缶の上端部にバルブをかしめ止めし、弁棒を通してｐ２２７の残余を加圧下に充填し、１００％重量とする。缶を水試験、吐出試験、秤量チェックし、試験に供する。

ＨＦＡ２２７＋界面活性剤を添加する製剤の場合には、（冷却ジャケット、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ、及び四ツ口カバーを装着し、重量計に載せた）混合ケトルを０℃まで冷却し、乾燥窒素ブランケット下におく。ＨＦＡ２２７の使用予定総質量の約２０％がケトルに導入されるまで、５００ミリバールの圧力下に温度約０℃でステンレス鋼チューブを通してＨＦＡ２２７をケトルにポンプ充填する。別に界面活性剤を秤量し、ミキサーで連続撹拌下に容器内のＨＦＡ２２７に添加する。界面活性剤の添加完了後、ホモジナイザーを始動させ、混合物を約２０分間音波処理する。更にｐ２２７総量の３０％を５００ミリバールの圧力下に温度約０℃でステンレス鋼チューブを通して容器にポンプ導入する。音波処理器を停止し、ライトニングミキサーを始動させる。薬剤粉末を容器に添加し、中速で連続撹拌する。２０分間混合後、混合物を缶にポンプ導入し、各缶に約５０％重量を充填する。各缶の上端部にバルブをかしめ止めし、弁棒を通してｐ２２７の残余を加圧下に充填し、１００％重量とする。缶を水試験、吐出試験、秤量チェックし、試験に供する。

ＨＦＡ１３４ａ
ＨＦＡ１３４ａを添加する製剤の場合には、（冷却ジャケット、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ、及び三ツ口カバーを装着し、重量計に載せた）混合ケトルに乾燥粉末を秤量投入する。ケトルを−２７℃まで冷却し、乾燥窒素で約２０００ミリバールに加圧した後、ＨＦＡ１３４ａの使用予定総質量の約５０％を充填する。ＨＦＡ１３４ａは２５００ミリバールの圧力下に温度約−２７℃でステンレス鋼チューブを通して容器にポンプ導入する。ケトルの底の薬剤粉末チャージに衝突するＨＦＡ１３４ａの力はＤＨＥ粒子を噴射剤中に懸濁／分散させるために十分である。ケトル内のＨＦＡ１３４ａレベルがライトニングミキサーのプロペラの上まできたらミキサーを始動させ、懸濁液を中速で連続撹拌する。ＨＦＡ１３４ａの５０％の添加完了後２０分間混合後、混合物を缶にポンプ導入し、各缶に約５０％重量を充填する。各缶の上端部にバルブをかしめ止めし、弁棒を通してＨＦＡ１３４ａの残余を加圧下に充填し、１００％重量とする。缶を水試験、吐出試験、秤量チェックし、試験に供する。

ＨＦＡ１３４ａ＋界面活性剤を添加する製剤の場合には、（冷却ジャケット、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ、及び四ツ口カバーを装着し、重量計に載せた）混合ケトルを−２７℃まで冷却し、乾燥窒素ブランケット下におく。ＨＦＡ１３４ａの使用予定総質量の約２０％がケトルに導入されるまで、２５００ミリバールの圧力下に温度約−２７℃でステンレス鋼チューブを通してＨＦＡ１３４ａをケトルにポンプ充填する。別に界面活性剤を秤量し、ミキサーで連続撹拌下に容器内のＨＦＡ１３４ａに添加する。界面活性剤の添加完了後、ホモジナイザーを始動させ、混合物を約２０分間音波処理する。更にＨＦＡ１３４ａの３０％を２５００ミリバールの圧力下に温度約−２７℃でステンレス鋼チューブを通して容器にポンプ導入する。音波処理器を停止し、ライトニングミキサーを始動させる。薬剤粉末を容器に添加し、中速で連続撹拌する。２０分間混合後、混合物を缶にポンプ導入し、各缶に約５０％重量を充填する。各缶の上端部にバルブをかしめ止めし、弁棒を通してＨＦＡ１３４ａの残余を加圧下に充填し、１００％重量とする。缶を水試験、吐出試験、秤量チェックし、試験に供する。

ＨＦＡ２２７とＨＦＡ１３４ａの混合物
ＨＦＡ２２７とＨＦＡ１３４ａの両方を添加し、界面活性剤を添加しない製剤の場合には、（冷却ジャケット、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ、及び三ツ口カバーを装着し、重量計に載せた）混合ケトルに乾燥粉末を秤量投入する。ケトルを０℃まで冷却し、乾燥窒素で約５００ミリバールに加圧した後、ＨＦＡ２２７の使用予定総質量の約１００％を充填する。ＨＦＡ２２７は５００ミリバールの圧力下に温度約０℃でステンレス鋼チューブを通して容器にポンプ導入する。ケトルの底の薬剤粉末チャージに衝突するｐ２２７の力はＤＨＥ粒子を噴射剤中に懸濁／分散させるために十分である。ケトル内のＨＦＡ２２７レベルがライトニングミキサーのプロペラの上まできたらミキサーを始動させ、懸濁液を中速で連続撹拌する。ＨＦＡ２２７の添加完了後２０分間混合後、混合物を缶にポンプ導入し、（ＨＦＡ１３４ａ／ＨＦＡ２２７の最終重量比に応じて）所期最終重量の約３０％〜５０％から７０％までを各缶に充填する。各缶の上端部にバルブをかしめ止めし、弁棒を通してＨＦＡ１３４ａ質量の１００％を加圧下に充填し、１００％重量とする。缶を超音波水浴で１５分間音波処理し、水試験、吐出試験、秤量チェックし、試験に供する。

ＨＦＡ２２７とＨＦＡ１３４ａの両方と界面活性剤を添加する製剤の場合には、（冷却ジャケット、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ、及び三ツ口カバーを装着し、重量計に載せた）混合ケトルを０℃まで冷却し、乾燥窒素ブランケット下におく。ＨＦＡ２２７の使用予定総質量の約１００％がケトルに導入されるまで、５００ミリバールの圧力下に温度約０℃でステンレス鋼チューブを通してＨＦＡ２２７をケトルにポンプ充填する。別に界面活性剤を秤量し、ミキサーで連続撹拌下に容器内のＨＦＡ２２７に添加する。界面活性剤の添加完了後、ホモジナイザーを始動させ、ケトルを−２７℃まで冷却しながら混合物を約２０〜４０分間音波処理する。ＨＦＡ１３４ａ総量の約３０％を２５００ミリバールの圧力下に温度約−２７℃でステンレス鋼チューブを通して容器にポンプ導入する。音波処理器を停止し、ライトニングミキサーを始動させる。薬剤粉末を容器に添加し、中速で連続撹拌する。２０分間混合後、混合物を缶にポンプ導入し、各缶に約５０％重量を充填する。各缶の上端部にバルブをかしめ止めし、弁棒を通してＨＦＡ１３４ａの残余を加圧下に充填し、１００％重量とする。缶を水試験、吐出試験、秤量チェックし、試験に供する。

アルコール添加、界面活性剤添加又は不添加
極性化合物（例えばアルコール類）を添加する製剤の場合には、（冷却ジャケット、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ、Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｒ、及び三ツ口カバーを装着し、重量計に載せた）混合ケトルを０℃まで冷却し、乾燥窒素ブランケット下におく。ＨＦＡ２２７の使用予定総質量の約１００％がケトルに導入されるまで、５００ミリバールの圧力下に温度約０℃でステンレス鋼チューブを通してＨＦＡ２２７をケトルにポンプ充填する。界面活性剤とアルコールを別に秤量後、界面活性剤が溶けるまで混合する。ミキサーで連続撹拌下に精密定量ポンプを使用して界面活性剤／アルコール溶液を約２０分間かけてケトルにポンプ導入する。界面活性剤／アルコール溶液の添加完了後、ホモジナイザーを始動させ、ケトルを−２７℃まで冷却しながら混合物を約２０〜４０分間音波処理する。ＨＦＡ１３４ａ総量の約３０％を２５００ミリバールの圧力下に温度約−２７℃でステンレス鋼チューブを通して容器にポンプ導入する。音波処理器を停止し、ライトニングミキサーを始動させる。薬剤粉末を容器に添加し、中速で連続撹拌する。２０分間混合後、混合物を缶にポンプ導入し、各缶に約５０％重量を充填する。各缶の上端部にバルブをかしめ止めし、弁棒を通してＨＦＡ１３４ａの残余を加圧下に充填し、１００％重量とする。缶を水試験、吐出試験、秤量チェックし、試験に供する。界面活性剤を添加しない特殊な場合には、界面活性剤をアルコールに添加しない点を除いて同一手順に従う。

以上の開示に基づき、当業者は他の種々の変形、特徴、又は改良を想到することができる。このような他の変形、特徴及び改良も本発明に含むものとする。引用文献はその開示内容全体を参考資料として本明細書に組込む。

Claims (22)

1. （ｉ）超臨界流体法により製造され、ジヒドロエルゴタミンからなる粒状粉末薬剤と；（ｉｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンの混合物であるヒドロフルオロアルカン噴射剤を含み、前記粒状粉末薬剤が１０ミクロン以下の平均粒度であり、界面活性剤を含まない、吸入送達用安定医薬エアゾール製剤。
2. ジヒドロエルゴタミンがメシル酸塩である請求項１に記載のエアゾール製剤。
3. 前記超臨界流体法が急速膨張法、溶液強化拡散法、ガス貧溶媒化法、超臨界貧溶媒化法、ガス飽和溶液析出法、圧縮貧溶媒析出法及びエアゾール溶媒抽出法から構成される群から選択される請求項１に記載のエアゾール製剤。
4. 前記超臨界流体法が溶液強化拡散法である請求項１に記載のエアゾール製剤。
5. 前記ヒドロフルオロアルカン噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンの混合物であり、前記混合物が３０％以下の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する請求項１に記載のエアゾール製剤。
6. 前記ヒドロフルオロアルカン噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンの混合物であり、前記混合物が３０％以下の１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンを含有する請求項１に記載のエアゾール製剤。
7. 前記粒状粉末薬剤が１０分未満でピーク血液中吸収を示す請求項１に記載のエアゾール製剤。
8. 粒状粉末薬剤が３０％以上の吸入可能画分を有する請求項１に記載のエアゾール製剤。
9. 粒状粉末薬剤が５０％以上の吸入可能画分を有する請求項１に記載のエアゾール製剤。
10. 定量噴霧式吸入器により投与される請求項１に記載のエアゾール製剤。
11. 前記粒状粉末薬剤が３ミクロン以下の平均粒度である請求項１に記載のエアゾール製剤。
12. （ｉ）超臨界流体法により製造され、ジヒドロエルゴタミンからなる粒状粉末薬剤と；（ｉｉ）１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンの混合物であるヒドロフルオロアルカン噴射剤を含有しており、前記粒状粉末薬剤が１０ミクロン以下の平均粒度であり、界面活性剤を含まない、前記薬剤の安定分散物である、吸入送達用医薬エアゾール製剤。
13. ジヒドロエルゴタミンがメシル酸塩である請求項１２に記載のエアゾール製剤。
14. 前記超臨界流体法が急速膨張法、溶液強化拡散法、ガス貧溶媒化法、超臨界貧溶媒化法、ガス飽和溶液析出法、圧縮貧溶媒析出法及びエアゾール溶媒抽出法から構成される群から選択される請求項１２に記載のエアゾール製剤。
15. 前記超臨界流体法が溶液強化拡散法である請求項１２に記載のエアゾール製剤。
16. 前記ヒドロフルオロアルカン噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンの混合物であり、前記混合物が３０％以下の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する請求項１２に記載のエアゾール製剤。
17. 前記ヒドロフルオロアルカン噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンと１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンの混合物であり、前記混合物が３０％以下の１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンを含有する請求項１２に記載のエアゾール製剤。
18. 前記粒状粉末薬剤が１０分未満でピーク血液中吸収を示す請求項１２に記載のエアゾール製剤。
19. 粒状粉末薬剤が３０％以上の吸入可能画分を有する請求項１２に記載のエアゾール製剤。
20. 粒状粉末薬剤が５０％以上の吸入可能画分を有する請求項１２に記載のエアゾール製剤。
21. 定量噴霧式吸入器により投与される請求項１２に記載のエアゾール製剤。
22. 前記粒状粉末薬剤が３ミクロン以下の平均粒度である請求項１２に記載のエアゾール製剤。

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