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JP2011529057A - アダマンチルジアミド誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

アダマンチルジアミド誘導体およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のアダマンチル−ジアミド誘導体（Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義する通りである）、またはその薬学的に許容可能な塩、および医薬組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。

Description

本発明は、アダマンチルジアミド誘導体、ならびにそれらを使用する医薬組成物および治療方法を提供する。
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕ５受容体またはｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターとして作用するアダマンチルジアミド誘導体、ならびにこれらの化合物を用いる医薬組成物および治療方法に関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸神経伝達を調節する１つの手段は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）によるものであり、別の手段は、イオンチャネル型受容体である。現在、８種のｍＧｌｕＲがクローン化され、配列相同性、好ましいシグナル伝達経路および薬理学に基づいて３つの群に分類されている。ｍＧｌｕＲの第Ｉ群には、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５が含まれ、一方第ＩＩ群は、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、第ＩＩＩ群は、ｍＧｌｕ４、６、７および８受容体を含む。
ｍＧｌｕ受容体は、正常な脳機能において、ならびに神経、精神、および神経筋障害において重要な役割を有する。ｍＧｌｕ５受容体は主にシナプス後性に存在し、辺縁系の脳領域において高度に発現している。ｍＧｌｕ５受容体はまた、視床、脊髄、および迷走神経系に、ならびに皮膚中に末梢的に、神経終末およびＣ線維に発現する。
ｍＧｌｕ５受容体に対するリガンドは、末梢および中枢神経系障害のために有望であることが示されてきた。例えば、G. Jaeschkeら、「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential」、Expert Opin. Ther. Patents、2008、18、2：123〜142頁（非特許文献１）を参照されたい。しかし、オルソステリック結合部位を標的とするグルタミン酸類似体は、低い脳透過性、および異なるｍＧｌｕＲサブタイプに対する不十分な選択性によって制限されることがあるという意見を提供するものもある。合成アゴニストは、代謝的に安定であるように設計されていることが多いため、受容体の連続的刺激をもたらし得る。この連続的刺激は、潜在的な受容体脱感作の問題によって必ずしも望ましいものではない。また、受容体占有率に関して、合成アンタゴニストは、受容体機能の持続的な遮断をもたらすことがあり、これは中枢神経系障害の病理動態と適合性でないことがある。
しかし、アロステリック調節によって、ｍＧｌｕ５受容体に対するより選択的で制御された「微調整された（ｆｉｎｅ−ｔｕｎｉｎｇ）」作用が実現可能である。例えば、P. Bachら、「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications」、Expert Opin. Ther. Patents、2007、17、4：371〜381頁（非特許文献２）を参照されたい。アロステリック調節は、オルソステリックな一次基質またはリガンド結合部位とは異なる受容体上の部位へのモジュレーターリガンドによる結合を意味する。このリガンド結合過程は、コンフォメーション変化をもたらし、これはタンパク質（例えば、ｍＧｌｕＲ５を含めたｍＧｌｕＲなどのＧタンパク質共役受容体）の機能に非常に影響を与え得る。ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節する新規なｍＧｌｕＲ５リガンドは、従来の中枢神経系薬剤の治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）および／または中枢神経系障害の治療を改善し得る。
米国特許仮出願第６１／０８３５６３号 米国特許仮出願第６１／１６０８０４号
G. Jaeschkeら、「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential」、Expert Opin. Ther. Patents、2008、18、2：123〜142頁 P. Bachら、「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications」、Expert Opin. Ther. Patents、2007、17、4：371〜381頁 S.M. Bergeら、J. Pharm. Sci.、1977、66、1：2 G.S. Paulekuhn,ら、J. Med. Chem.、2007、50、26：6665〜6672頁 Harrison's Principles of Internal Medicine、Anthony Fauciら（編）、第14版、New York：McGraw Hill（1998） May, L.T.、Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.、2007、47、1〜51頁 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版（DSM-IV）（American Psychiatric Association：Arlington、VA、1994） J. A. O'Brienら、Mol Pharmacol.、2003、64、731〜740頁 Y. ChengおよびW.H. Prusoff、Biochem. Pharmacol.、1973、22、3099〜3108頁 K. Njung'e, K.およびS.L. Handley、Pharmacology, Biochemistry and Behavior、1991、38、63〜67頁 N.A. Mooreら、Behavioural Pharmacology.、1994、5、196〜202頁 J.F. Cryanら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews、2005、29、547〜569頁 WalkerおよびDavis.、Biol. Psychiatry、1997、42、461〜471頁 Vogelら（Psychopharmacologia、1971、21、1〜7頁） D.H. OverstreetおよびG. Griebel、Pharmacol Biochem Behav.、2005、82、1：223〜227頁 Santarelliら、2003 Dulawaら、Neuropsychopharmcol.、2004、29、1321〜1330頁 Holickら、Neuropsychopharmcol.、2008、33、2：406〜417頁 CryanおよびLucki、Pharmcol. & Exp. Therap.、2000、295、3、1120〜1126頁 S.E. FileおよびP. Seth、European Journal of Pharmacology、2003、463、35〜53頁 S.M. KorteおよびS.F. De Boer、European Journal of Pharmacology、2003、463、163〜175頁 E. H. Leeら、Chin. J. Physiol.、1992、35、4：317〜36頁 W. Schultz Prog. Neurobiol.、1982、18、2〜3：121〜66頁 L. E. Annettら、Exp. Neurol.、1994、125、2：228〜46頁 N. Breysseら、J. Neurosci.、2002、22、13：5669〜5678頁 D. Rylanderら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2009、330、1：227〜235頁 L. Chenら、Brain Res.、In Press, Uncorrected Proof、２００９年６月２１日、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２００９．０６．０４０ Q.J. Yanら、Neuropharmacol.、2005、49、1053〜1066頁 G. Doulenら、Neuron、2007、56、955〜962頁 R. Depoortereら、Neuropsychopharmacology、2003、28、11：1889〜902頁 W. J. Freedら、Neuropharmacology、1984、23、2A：175〜81頁 F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology、1998、19、1：18〜25頁 Y. K. Fungら、Pharmacol. Biochem. Behav.、1986、24、1：139〜41頁 Y. K. Fungら、Steroids、1987、49、4〜5：287〜94頁 T. J. Gouldら、Behav. Pharmacol.、2002、13、4：287〜94頁 A. O. Hammら、Brain、2003、126、Pt 2：267〜75頁 J. P. Aggletonら、Behav. Brain Res.、1996、19、2：133〜46頁 Morris. Learn. Motiv.、1981、12、239〜260頁 B. Bontempiら、Eur. J. Neurosci.、1996、8、11：2348〜60頁 M. DayおよびM. Good、Neurobiol. Learn. Mem.、2005、83、1：13〜21頁 J. L. Muirら、Psychopharmacology （Berl）、1995、118、1：82〜92頁 Robbinsら、Ann. N. Y. Acad. Sci.、1998、846、222〜37頁 KimおよびChung、Pain、1992、50、355〜363頁 Wheeler-Acetoら、Psychopharmacology、1991、104、35〜44頁 H. Y. Liuら、J. Neurosci. Res.、2002、70、2：238〜48頁
本発明は、これらの目的、および他の重要な目的を対象とする。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2011529057
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立にアルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ３、−ＮＨＲ３、−Ｎ（アルキル）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨまたは−ＯＲ３で一置換、二置換または三置換されており、
Ｒ３は、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜３アルキルヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルバメート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである］
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する
（ただし、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−メトキシ−ベンズアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−エトキシ−ベンズアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−メトキシ−ベンズアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（２−ヨード−ベンズアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス−ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−ニトロベンズアミド）；および
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス−（３−ピリジンカルボキサミド）
ではないことを条件とする）。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含み、疾患または障害は、中枢神経系の疾患または障害である。この方法のいくつかの実施形態において、疾患または障害の症状が治療される。
＜発明の詳細な説明＞
一態様によれば、本発明は、アダマンチルジアミド誘導体を提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2011529057
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ３、−ＮＨＲ３、−Ｎ（アルキル）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨまたは−ＯＲ３で独立に一置換、二置換または三置換されている、アルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルバメート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである］であって、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−メトキシ−ベンズアミド）（すなわち、ＣＡＳ登録番号８９９２８９−３６−２を有する化合物）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−エトキシ−ベンズアミド）（すなわち、ＣＡＳ登録番号８９９２８９−２４−８を有する化合物）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−メトキシ−ベンズアミド）（すなわち、ＣＡＳ登録番号８９９２５９−９６−２を有する化合物）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）（すなわち、ＣＡＳ登録番号１７３０６８−４６−７を有する化合物）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（２−ヨード−ベンズアミド）（すなわち、ＣＡＳ登録番号８９９２５９−９２−８を有する化合物）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス−ベンズアミド（すなわち、ＣＡＳ登録番号１０３３０７−８１−９を有する化合物）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−ニトロベンズアミド）（すなわち、ＣＡＳ登録番号３５００２４−３９−４を有する化合物）；および
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス−（３−ピリジンカルボキサミド）（すなわち、ＣＡＳ登録番号３７１９３３−９５−８を有する化合物）
ではないことを条件とする、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
「アルキル」という用語は、単独で用いて、または基の部分として、本明細書において特に明記しない限り、１〜８個の炭素原子の直鎖または分岐状飽和炭化水素として定義される。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個または１個の炭素原子を含有する。「アルキル」という用語が炭素原子の範囲なしに本明細書において現れる場合、それはＣ１〜Ｃ８の範囲を意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの化学基が含まれる。
「アルコキシ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、−Ｏ−アルキルとして定義され、「アルキル」は、本明細書において上記で定義された通りである。アルコキシ部分の例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および同族体、異性体などの化学基が含まれる。アルコキシはまた、−Ｏ−アルキル部分を意味し、アルキル基は、これらだけに限定されないが、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＯＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣＯＣＨ３、および−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３を含めた、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどで置換されている。
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、３〜８個の環炭素原子を有する環状アルキル基として定義され、「アルキル」は、本明細書において定義する通りである。シクロアルキル部分の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの化学基が含まれる。
本明細書において使用する場合、「ケトシクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、そこに結合したケト基を有するシクロアルキルとして定義され、「シクロアルキル」は、本明細書において定義する通りである。例には、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードとして定義する。
「アリール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、１４個までの炭素原子の芳香族炭化水素として定義され、これは単環（単環式）、または一緒に縮合もしくは共有結合した多環（例えば、二環式、三環式、多環式）のことがある。アリール部分の任意の適切な環位置は、定義された化学構造に共有結合していることがある。アリール部分の例には、これらに限定されないが、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチルなどの化学基が含まれる。アリール基は、本明細書に記載されているように非置換または置換されていることがある。
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式（一緒に縮合、もしくは共有結合している）芳香族炭化水素環として定義される。ヘテロアリール基は、１４個までの炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、２−キノリニル、２−キナゾリニル、３−フェニル−２−キノリニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されているように非置換または置換されていることがある。
「ヘテロシクリル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、複素環の任意の環原子から水素原子を除去することによって形成される一価基として定義される。
「アシル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基として定義され（アルキルは、本明細書において上記で記載されている通りである）、すなわち、ホルミル、アセチルなどのアルキルカルボニルである。
「アミノアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、アルキル−アミノとして定義され、「アルキル」という用語は、本明細書において上記で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である。非限定例には、−ＣＨ３ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２Ｎ−などが含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いて、本明細書において特に明記しない限り、アミノ−アルキルとして定義され、「アルキル」という用語は、本明細書において上記で定義された通りであり、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、または−Ｎ＜である。非限定例には、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２などが含まれる。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チオフェニル、フラニル、またはベンゾフラニルである。いくつかの実施形態において、両方のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態において、両方のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チオフェニル、フラニル、およびベンゾフラニルからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのアリールまたはヘテロアリールは、上記で記載されているように置換されている。いくつかのこのような実施形態において、１個、２個、または３個の置換基は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、フルオロ、フラニルおよびチオフェニルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立に、フェニル、３または４−メチル−フェニル、３または４−クロロ−フェニル、３または４−フルオロ−フェニル、３または４−ジメチルアミノ−エトキシ−フェニル、３または４−ジメチルアミノ−フェニル、３または４−シアノ−フェニル、３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、ピリジル、２−ピリジル、４−ピリジル、４−または５−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、チアゾール−２−イル、５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（フラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、インダゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−５−イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下記の実験の項において開示されている化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、下記の表１、２、３、または４からの１つである。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかがヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかがアリールである。
本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである。
いくつかの実施形態において、両方のアリールは、フェニルである。いくつかの実施形態において、両方のヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである少なくとも１つのヘテロアリールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジニルであり、ピリジニルは、上記で定義する通り一置換、二置換、または三置換されている。いくつかのこのような実施形態において、１個、２個、または３個の置換基は、独立に、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ３、−ＮＨＲ３、−Ｎ（アルキル）Ｒ３であり、Ｒ３は、上記で定義する通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２は、シクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１またはＲ２のいずれかがシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのシクロアルキルは、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、上記で記載している三置換を超えてさらに置換されており、すなわち、シクロアルキルは、上記で記載しているように３度を超えて置換されており、例えば、シクロアルキルは、フッ素で四置換されている。
本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのシクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、上記で記載しているように置換されている。いくつかのこのような実施形態において、１個、２個、または３個の置換基は、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、フルオロ、フラニルおよびチオフェニルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態において、１個、２個、または３個の置換基は、アミノ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、フラニル、ピロリジニル、チオフェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、下記の実験の項において開示されている化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、下記の表１、表２、表３または表４からの１つである。
本発明の別の態様は、医薬有効量の本発明による化合物と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物である。
本発明の組成物は、経口的（舌下を含めた）、インプラントによる、非経口的（静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含めた）、直腸、鼻腔内、局所的、目（点眼薬による）、経膣的、ならびに経皮的などの任意の投与方法に適合し得る。
本発明の化合物は、遊離塩基、または薬学的に許容可能な酸もしくは塩基に由来する塩の形態で使用することができる。塩には、これらだけに限定されないが、下記が含まれる。無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸との塩。他の塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム）との塩、または有機塩基との塩（第四級アンモニウム塩を含めた）が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸および有機酸付加塩のさらなる非限定例には、［S.M. Bergeら、J. Pharm. Sci.、1977、66、1：2（非特許文献３）、およびG.S. Paulekuhn,ら、J. Med. Chem.、2007、50、26：6665〜6672頁（非特許文献４）］において一覧表示されているものが含まれる。
本発明の化合物はまた、一般に、インビボで活性部分に容易に変換される、化合物の機能的誘導体である、エステル、カルバメートの形態、および他の従来のプロドラッグ形態で使用することができる。生体系への化合物の導入によって生じる活性種として定義される、本発明の化合物の代謝物もまた含まれる。
本発明の化合物が上記のように用いられるとき、１種もしくは２種以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体、例えば、溶剤、希釈剤などと合わせてもよい。このような医薬製剤は、錠剤、カプセル剤（例えば、徐放および持続放出製剤を含めた）、丸剤、ロゼンジ剤、エアゾール剤、分散性散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤（例えば、懸濁化剤、例えば、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有する）、シロップ剤（例えば、糖または糖代用品（アスパルテームなど）を、例えば、約１０〜約５０％の糖または糖代用品で含有する）、エリキシル剤などの形態で経口的に、あるいは無菌注射剤、懸濁剤または乳剤（例えば、等張性媒体中で約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有する）の形態で非経口的に投与し得る。このような製剤は、より通例では約５％〜約６０重量％の担体と組み合わせて、例えば約２５〜約９０％の活性成分を含有し得る。用いる活性成分（例えば、本発明の化合物または塩、およびそのプロドラッグまたは代謝物）の有効量は、使用される特定化合物、塩、プロドラッグまたは代謝物、患者の投与方法、年齢、体重、性別および医学的状態、ならびに治療される疾患、障害、状態、および／または系の重症度によって変化し得る。個々の哺乳動物のための適切な投与および剤形の選択は、当業者であれば明らかであろう。このような決定は、当技術分野において通常の技量の医師、獣医師または臨床医にとって通例である（例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine、Anthony Fauciら（編）、第14版、New York：McGraw Hill（1998）（非特許文献５）を参照されたい）。さらに、投与計画は調節されて、最適な治療反応を実現し得る。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、または治療状況の必要性が示されるのに比例して用量を減少させてもよい。
固体担体、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリン、液体担体、例えば、滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、ならびに食用油（トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油など）は、活性成分の性質および所望の特定の投与形態に適切なように用いることができる。医薬組成物の調製において通例用いられる佐剤を、好都合に含めてもよい。佐剤の非限定例には、香味剤、着色剤、保存剤、ならびに抗酸化剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡなど）が含まれる。
活性化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与し得る。遊離塩基、中性化合物または薬理学的に許容可能な塩としての活性化合物の溶液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のこれらの混合物中で調製することができる。これらの製剤は、保存剤を含有し、保存および使用の通常の条件下で微生物が増殖することを防止することができる。
注射用または注入用の使用に適した医薬品形態には、無菌水溶液剤、懸濁剤または分散剤、および無菌注射剤もしくは注入剤、懸濁剤または分散剤の即時調製のための無菌散剤が含まれる。全ての場合において、この形態は無菌でなくてはならず、かつ注射および注入が容易となる程度まで流動性でなくてはならない。それは製造および保存の条件下で安定的でなくてはならず、かつ微生物の汚染作用に対して保護されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、ならびに植物油を含有する溶剤または分散媒でよい。
さらに、本発明の活性化合物は、当業者には公知の鼻腔内または経皮的な送達に適したビヒクルを使用して、鼻腔内または経皮的に投与することができる。経皮的投与には、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、ペースト剤、パッチ、懸濁剤、溶液剤、ならびに坐剤（直腸および膣の）などの担体系を使用した、体表ならびに体内通路の内層（上皮組織および粘膜組織を含めた）を通した全ての投与が含まれる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠液体、または水中油型もしくは油中水型の半固形エマルジョンのことがある。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散した吸収性粉末からなるペースト剤がまた適切であることがある。担体を伴うもしくは伴わない活性成分を含有するレザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有するマトリックスなど、種々の閉塞性装置を使用して、血流へ活性成分を放出させることができる。他の閉塞性装置は、文献において公知である。経皮的な送達系を使用するとき、用量投与は、単回用量または分割された１日用量よりはむしろ連続的である。
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系の形態で投与することができ、リポソームの脂質二重層は種々のリン脂質から形成される。本発明の化合物はまた、化合物がカップリングしているモノクローナル抗体などの担体の使用によって送達し得る。本発明の化合物がまたカップリングし得る他の担体は、活性成分の制御放出を達成するのに有用な可溶性ポリマーまたは生分解性ポリマーである。
本発明の化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有していることがあり、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーを生じることがあることは当業者であれば理解している。本発明には、個々のジアステレオマーおよび分割された鏡像異性的に純粋な立体異性体を含めた全ての立体異性体、ならびにラセミ化合物、ならびに立体異性体の全ての他のバリエーション、ならびに示された活性を有するその混合物および薬学的に許容可能な塩が含まれる。光学異性体は、当業者には公知の通例の手順によって純粋な形態で得ることができ、これらに限定されないが、キラルクロマトグラフィー分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成が含まれる。本発明は、全ての可能性のある位置異性体、エンド−エキソ異性体、および示された活性を有するこれらの混合物を包含することもまた理解される。このような異性体は、当業者には公知の通例の手順によって純粋な形態で得ることができ、これらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが含まれる。本発明の化合物のいくつかは束縛回転によってキラルであることがあり、当業者には公知の通例の手順によって分割され、純粋な形態で得ることができるアトロプ異性体を生じることがあることを当業者は理解する。本発明の化合物のいくつかには、互変異性体を含めて構造異性体が含まれることを当業者はさらに理解する。
本発明の化合物の全ての多形および水和物も本発明に含まれる。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を使用するための方法である。本発明は、本発明の化合物と、本明細書に記載の方法において有用な任意の医薬組成物との任意の組合せの全ての、同時、連続または別々の使用を包含することが理解される。
いくつかの実施形態において、この方法には、有効量の本明細書に記載されている２種以上の化合物またはその塩の組合せを投与することが含まれる。「本明細書に記載されている２種以上の化合物またはその塩の組合せ」、あるいは「本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩」という語句、あるいは特定の化合物について記載する同様の言い回しには、任意の割合および組合せの塩、中性または遊離塩基の形態のこのような化合物の投与が含まれ、すなわち、各々が塩基形態の、各々が中性形態の、または各々が塩の形態の、または１種もしくは複数が塩基の形態および１種もしくは複数が中性形態の、または１種もしくは複数が塩基形態および１種もしくは複数が塩の形態の、または１種もしくは複数が中性の形態および１種もしくは複数が塩の形態（任意の割合の中性および／または塩基性化合物および／または塩である）のこのような化合物の投与が含まれることが特に意図される。
本明細書において使用する場合、「有効量」という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、意図する生物学的作用を引き起こすのに十分な量を意味することを意図する。「治療有効量」という語句は、本発明の化合物に適用されるとき、障害または病態、あるいは障害または疾患の症状を、改善、緩和、安定化、逆転、減速または進行を遅らせるのに十分な化合物の量を意味することを意図する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物の組合せの投与を提供する。このような例において、「有効量」は、意図した生物学的作用をもたらすのに十分な組合せの量である。
「治療」または「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、疾患または障害を治癒、改善または進行を逆転させ、あるいはこのような疾患または障害の１つもしくは複数の症状または副作用を改善または逆転させることを意味する。「治療」または「治療する」とはまた、本明細書において使用する場合、系、状態または疾患もしくは障害の状況の進行を阻害または遮断（遅延において見られるような）、抑止、抑制、妨げまたは妨害することを意味する。本発明の目的のために、「治療」または「治療する」とは、有益または所望の臨床的結果を得るためのアプローチをさらに意味し、「有益または所望の臨床的結果」には、部分的または全体的、検出可能または検出不可能であろうと、これらに限定されないが、症状の軽減、障害または疾患、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患または障害の状態の程度の減少、疾患または障害の状態の遅延または減速、疾患または障害の状態の改善または緩和、および疾患または障害の緩解が含まれる。
「予防する」または「予防」という用語は、本明細書において使用する場合、起こらない、または存在しないようにすることを意味する。「投与」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物を直接投与すること、あるいは哺乳動物内で有効量の化合物を形成するであろうこのプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することを意味する。
本発明はまた、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含み、疾患または障害は、中枢神経系の疾患または障害である。
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節することができる。オルソステリックリガンドのｍＧｌｕＲ５受容体への親和性を増強または高める、かつ／またはオルソステリックアゴニストの効力を増強または高めるアロステリックモジュレーターは、アロステリックエンハンサー（または、増強剤）またはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。例えば、May, L.T.、Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.、2007、47、1〜51頁（非特許文献６）を参照されたい。オルソステリックリガンドのｍＧｌｕＲ５受容体への親和性を減少または減らし、かつ／またはオルソステリックアゴニストの効力を減少または減らすアロステリックモジュレーターは、アロステリックアンタゴニスト（または阻害剤）またはネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）である。Ｉｄ。
いくつかの実施形態において、本発明の方法の哺乳動物は、ヒトである。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、中枢神経系の疾患または障害は、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害である。いくつかのこのような実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害は、気分障害、不安、統合失調症（統合失調感情障害を含めた）、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、外傷誘発性神経変性、ＡＩＤＳ誘発性脳症、別の感染症が関連する脳症（すなわち、非ＡＩＤＳ誘発性脳症）、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書において使用する場合、「気分障害」という語句とは、これらだけに限定されないが、双極性障害、抑うつ障害、気分循環障害、気分変調性障害、一般的身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に起因する気分障害、他に特定されない気分障害、および物質によって誘発される気分障害などの感情の状態の異常によって特徴付けられるいくつかの心理的障害のいずれかを意味し、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第4版（DSM-IV）（American Psychiatric Association：Arlington、VA、1994（非特許文献７））によって特徴付けられる通りである。
本明細書において使用する場合、「自閉症スペクトラム障害」（ＡＳＤ）という語句とは、思考、感情、言語、および他者と関わる能力における重篤な広汎性障害をもたらす障害を意味し、これは幼児期に最初に診断されることが多く、重症型であるいわゆる自閉症性障害（「古典的」自閉症）から、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、より軽症型であるアスペルガー症候群までに亘る。この語句にはまた、本明細書において使用する場合、レット症候群および小児期崩壊性障害が含まれ、本明細書において使用する場合、「広汎性発達障害」（ＰＤＤ）という語句と同義である。
いくつかのこのような実施形態において、気分障害は、うつ病（すなわち、抑うつ障害）である。いくつかのこのような実施形態において、うつ病は、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病（すなわち、顕著な原因がない急性うつ病）、退行期うつ病（すなわち、中年または高齢者において起こるうつ病）、反応性うつ病（すなわち、明らかな精神的外傷を残すような人生のエピソードによって引き起こされるうつ病）、産後うつ病、一次性うつ病（ｐｒｉｍａｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（すなわち、医学的疾患または障害などの明らかな身体的または心理学的原因を有さないうつ病）、精神病性うつ病、および二次性うつ病（すなわち、別の医学的疾患または障害などのいくつかの他の根底にある状態によってもたらされるように思われるうつ病）からなる群から選択される。
いくつかのこのような実施形態において、不安疾患または障害は、全般性不安障害、パニック性不安、強迫性障害、社会恐怖、パフォーマンス不安（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｎｘｉｅｔｙ）、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、一般的身体疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、アルコール離脱によって誘発される不安、およびこれらの組合せを含む群から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法の中枢神経系の疾患または障害は、発作疾患または障害である。いくつかの実施形態において、発作疾患または障害は、痙攣、てんかん、てんかん重積状態、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法の中枢神経系の疾患または障害は、炎症性疼痛、神経因性疼痛および片頭痛の痛みからなる群から選択される疼痛疾患または障害である。いくつかの実施形態において、神経因性疼痛または片頭痛の痛みの疾患または障害は、異痛症、痛覚過敏疼痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する神経因性疼痛、片頭痛に関連する神経因性疼痛、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法の中枢神経系の疾患または障害は、ニューロンの過興奮状態の疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ニューロンの過興奮状態の疾患または障害は、薬物離脱症状におけるニューロンの過興奮状態、中毒におけるニューロンの過興奮状態、またはこれらの組合せである。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害の少なくとも１つの症状が治療される。
いくつかの実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害は、うつ病である。いくつかのこのような実施形態において、うつ病の少なくとも１つの症状は、憂うつ、抑うつ気分、一部または全部の活動における興味または喜びの喪失、食欲の変化、体重の変化、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、低い自尊心、思考、集中もしくは決断する能力の減少、絶望感または無価値感、精神運動性激越または遅滞、自己非難、不適当な罪悪感、死または自殺についての頻繁な思考、自殺の計画または企図、あるいはこれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害は、不安である。いくつかのこのような実施形態において、不安の少なくとも１つの症状は、憂慮、恐怖、震え、筋肉痛、不眠、腹部の不調、眩暈、怒りやすいこと、固執、反復性思考、強迫行為、心悸亢進、胸痛、胸部不快感、発汗、ピリピリ感（ｔｉｎｇｌｉｎｇ ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ）、息詰まりの感覚、理性を失うことの恐れ、フラッシュバック、悪夢、侵入的思考、侵入的回想、回避行動、情緒的無感動（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｎｕｍｂｉｎｇ）、就寝できないこと、不安な気持ち、過剰な驚愕反応、過覚醒、怒りの爆発、失神、紅潮（ｂｌｕｓｈｉｎｇ）、多量の発汗、またはこれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害は、統合失調症である。いくつかのこのような実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの症状は、幻覚、妄想、パラノイア、およびこれらの組合せからなる群から選択される陽性症状である。いくつかのこのような実施形態において、統合失調症の症状は、社会的ひきこもり、感情平板化、無快感症、意欲の低下、およびこれらの組合せからなる群から選択される陰性症状である。いくつかのこのような実施形態において、統合失調症の症状は、注意力の重度の欠如、対象の名前を挙げること（ｏｂｊｅｃｔ ｎａｍｉｎｇ）における重度の欠如、作業記憶の重度の欠如、長期記憶保存の重度の欠如、実行機能の重度の欠如、情報処理の遅れ、神経活動の遅れ、長期間のうつ病、およびこれらの組合せからなる群から選択される認知症状である。
本発明の方法のいくつかの実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害は、パーキンソン病である。いくつかのこのような実施形態において、パーキンソン病の少なくとも１つの症状は、レボドパ誘発性ジスキネジー、乏しいバランス、パーキンソン歩行、動作緩徐、硬直、振戦、話し方の変化、表情の喪失、小字症、嚥下困難、流涎、疼痛、認知症、混乱、睡眠障害、便秘、皮膚の問題、うつ病、恐怖、不安、記憶困難、緩慢な思考、性機能障害、排尿の問題、疲労、痛み、エネルギーの喪失、またはこれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかのこのような実施形態において、アルツハイマー病の少なくとも１つの症状は、記憶障害、注意力の障害、判断力の障害、意志決定の障害、物理的な環境に対する見当識障害、言語障害、速度に依存する活動の障害、抽象的推論の障害、視空間能力の障害、実行機能の障害、行動異常の障害、無関心および消極性、感情鈍麻、不適切な着こなし、自分の面倒をあまり見ないこと、激越、激しい発露（ｖｉｏｌｅｎｔ ｏｕｔｂｕｒｓｔ）、攻撃性、うつ病、不安、幻覚、妄想、性格の変化、気分の変化、認知症、またはこれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害は、多発性硬化症である。いくつかのこのような実施形態において、多発性硬化症の少なくとも１つの症状は、視神経炎、かすみ目、眼痛、色覚の喪失、失明、複視、二重視、眼振、目の痙攣様の動き、眼ディスメトリア、常時の過少なまたは過剰な目の動き、核間性眼筋麻痺、眼振、複視、運動および音の眼内閃光、複視、求心性瞳孔障害、運動性不全麻痺、単不全麻痺、不全対麻痺、不全片麻痺、四肢不全麻痺（ｑｕａｄｒａｐａｒｅｓｉｓ）、麻痺、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺、四肢の麻痺（ｑｕａｄｒａｐｌｅｇｉａ）、痙性、構音障害、筋萎縮、痙縮、痙攣、緊張低下、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、不穏下肢症候群、下垂足、反射機能不全（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｆｌｅｘｅｓ）（ＭＲＳ、バビンスキー反射、ホフマン反射、チャドック反射）、感覚異常、知覚麻痺、神経痛、神経因性疼痛、神経原性疼痛、レルミット、固有受容機能不全、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、ディスメトリア、前庭性運動失調、めまい、発語運動失調（ｓｐｅｅｃｈ ａｎｔａｘｉａ）、ジストニー、拮抗運動反復不全、頻尿、膀胱痙性、弛緩性膀胱、排尿筋・括約筋筋失調、勃起不全、無オルガスム症、逆行性射精、不感症、便秘、便意切迫（ｆｅｃａｌ ｕｒｇｅｎｃｙ）、うつ病、認知機能障害、認知症、気分変動、情動不安定、多幸症、双極性症候群（ｂｉｐｏｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、不安、失語、失語症、疲労、ウートホフ症状、胃食道逆流、睡眠障害、あるいはこれらの組合せである。
本発明は、胃食道逆流を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
本発明は、アルコール依存を治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、中枢神経系の疾患または障害の治療ための医薬の調製において使用される。いくつかの実施形態において、中枢神経疾患または障害は、本明細書において上記で開示した通りである。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を生成する方法である。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、これらだけに限定されないが、下記で概要を述べる一般法の１つによって調製し得る。例えば、以下のスキーム１〜１１は、本発明のいくつかの実施形態の例示として意図され、それらのために、本発明を限定することを意味しない。
下記は、特定の場合に他に特定しない限り、本明細書において使用するような頭字語を定義する。
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ番号５６６０２−３３−６
ＤＣＭ＝ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＡＳ番号７０８７−６８−５
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＣＡＳ番号１２７−１９−５
ＤＭＣ＝ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＡＳ番号６８−１２−２
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＣＡＳ番号２６３８６−８８−９
ＥＤＣＩ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＣＡＳ番号９３１２８−４０−６
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ番号９４７９０−３７−１
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−ピロリドン、ＣＡＳ番号８７２−５０−４
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ番号１２８６２５−５２−５
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ＣＡＳ番号１２５７００−６７−６
ＴＥＡ＝トリエタノールアミン、ＣＡＳ番号１０２−７１−６
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９
式（Ｉ）の対称アミド（Ｒ１＝Ｒ２）は、通例のアミド化手順を使用して、スキーム１において略述した方法によって、市販の化合物１であるアダマンタン−１，３−ジアミンから調製することができ、Ｒ１は、Ｒ２と等しく、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において上記で定義する通りである。
Figure 2011529057
 式（Ｉ）の非対称アミド（Ｒ１≠Ｒ２）はまた、スキーム２および３で略述する方法によって調製することができ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書において上記で定義する通りである。
Figure 2011529057
 通例のアミド化手順を使用した、Ｒ１ＣＯＣｌおよびＲ２ＣＯＣｌの混合物、またはＲ１ＣＯ２ＨおよびＲ２ＣＯ２Ｈの混合物による化合物１のアミド化によって、式（Ｉ）の非対称アミドが得られる。
Figure 2011529057
 通例のアミド化手順を使用した、Ｒ２ＣＯ２ＨまたはＲ２ＣＯＣｌによる中間体Ａのアミド化によって、式（Ｉ）の非対称アミドが得られる。
中間体Ａは、スキーム４〜６において略述する方法によって調製することができる。
Figure 2011529057
 通例のアミド化手順を使用したＲ１ＣＯ２ＨまたはＲ１ＣＯＣｌによる化合物１のアミド化によって、中間体Ａが得られる。この経路の収率は、ビス−アミドの形成によって低い。
Figure 2011529057
 市販の１−アダマンタンカルボン酸（化合物２）は、リッター反応によってアセトアミド３に変換することができる。酸性条件下での化合物３の加水分解によって、相当するアミン塩が得られ、次いでそれはメチルエステル４に変換される。化合物４の通例のアミド化によって、化合物５が得られる。エステル５の加水分解、それに続く標準的クルチウス転位によって、中間体Ａが得られる。
Figure 2011529057
 市販の３−アミノ−アダマンタン−１−オール（化合物６）の通例のアミド化によって、モノアミド７が得られ、次いでそれはリッター反応によって化合物８に変換される。化合物８の加水分解によって、中間体Ａが得られる。
可溶化基を有するアミド（式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃ）は、スキーム７〜９において略述する方法によって調製することができる。
Figure 2011529057
 マイクロ波照射により、塩基条件下でアミン（Ｒ２０）ＮＨ（Ｒ２１）により中間体Ｂをクロリドを置換することによって、式（Ｉ−Ａ）の化合物が生じ、Ｒ２０およびＲ２１は、アルキルであり、または一緒に結合し、ヒドロキシル、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ジアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルで場合により置換されている複素環を形成し、あるいはＲ２０およびＲ２１の一方はＨであり、他方は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ジアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルで任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキルまたは複素環であり、Ｑ、ＹおよびＷは、ＣＲ２３（Ｒ２３は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである）であり、あるいはＱ、ＹおよびＷの１つは、窒素である。
Figure 2011529057
 ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基条件下にて、Ｒ２４Ｂｒ、Ｒ２４ＯＭｓまたはＲ２４ＯＴｓによる市販の化合物９のアルキル化によって、化合物１０が得られる。Ｒ２４ＯＭｓまたはＲ２４ＯＴｓは、相当するＲ２４ＯＨおよびＭｅＳＯ２Ｃｌまたは４−メチルベンゼンスルホニルクロリドから容易に作製することができる。エステル１０のけん化によって、カルボン酸１１が得られる。通例の手順を使用した中間体Ａによる化合物１１のアミド化によって、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られ、Ｒ２４は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ジアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキルで任意選択で置換されている、アルキル、シクロアルキルまたは複素環である。
Figure 2011529057
 中間体Ａによる市販のカルボン酸１２の通例のアミド化によって、化合物１３が得られ、それを脱メチル化によって、化合物１４が得られる。ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＣＮ中でのＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基条件下での、Ｒ２４ＯＨによる化合物１４の光延反応、またはＲ２４Ｂｒ、Ｒ２４ＯＭｓもしくはＲ２４ＯＴｓによる化合物１４のアルキル化によって、式（Ｉ−Ｃ）の化合物が得られ、Ｕは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ２４は、本明細書において上記で定義された通りである。
中間体Ｂは、スキーム１０において略述した方法によって作製することができる。
Figure 2011529057
 カルボン酸１５による中間体Ａの通例のアミド化によって、中間体Ｂが得られる。
市販されていないカルボン酸は、スキーム１１において略述した方法によって作製することができる。
Figure 2011529057
 １００℃でＺｎ（ＣＮ）２、および触媒Ｐｈ２−ペントジエノンＰｄおよびリガンド（Ｐｈ２Ｐ）２−フェロセン（ＤＭＦ中）などの通例の手順を使用した、シアノによる化合物１６のハロゲンＸ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）の置換えによって、化合物１７が得られ、それは酸性または塩基性条件下での加水分解によって中間体Ｃが得られる。
実験項
１ 一般法
特に別の言及がなければ、実験手順は、下記の条件下で行った。全ての操作は、室温で（約１８℃〜約２５℃）窒素雰囲気下にて行った。溶媒の蒸発は、減圧下または高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｉｎｅｒ、ＮＹ、ＵＳＡ）中で、ロータリーエバポレーターを使用して行った。一連の反応に引き続いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を行った。反応時間は、例示をするためだけに示す。シリカゲルクロマトグラフィーは、プレパックドシリカゲルカートリッジを有するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）で行い、またはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。全ての最終生成物の構造および純度は、下記の分析方法（核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびＬＣ−ＭＳ）の少なくとも１つによって確実にした。ＮＭＲスペクトルは、示した溶媒を使用してＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（商標）３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ Ｃｏｒｐ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ＩＮＯＶＡ（登録商標）４００（Ｖａｒｉａｎ、Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表し、シグナルの形状について使用した従来の略語は、ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅化したなどである。特に断りのない限り、質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩシステムまたはＱｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）システム（両方ともＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡから）によって、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＭＳ）を使用して得た。（Ｍ＋Ｈ）＋を報告する。
２ 本発明の中間体の調製
他に特定しない限り、本発明の中間体を含めた化合物の調製において使用される試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入した。
中間体１：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 中間体１は、下記の通りスキーム４（上記）の方法によって調製した。
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸および（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＩＥＡ（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、続いてアダマンタン−１，３−ジアミン（１．３ｇ、８ｍｍｏｌ、Ｚｅｒｅｎｅｘ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔｅｒ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、１８〜９５％、３．９分、５分のサイクル時間、１９〜３０％のアセトニトリルの緩勾配を０．７〜２．５分使用して近接して溶出する不純物を分離、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、０．５ｇ（２０％）の表題化合物である６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８９〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．０９〜１．６７（ｍ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１はまた、中間体２のためと同じ合成手順によって作製した（下記を参照されたい）。３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１４．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）から出発して、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸とカップリングさせて、３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１４．９ｇ、７５％）を得た。次いで、メチルエステルを加水分解し、３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（１２．２ｇ、８６％）を得た。最後に、３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のクルチウス転位によって、中間体１（８．４８ｇ、９３％）を得た。
中間体２：ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 中間体２は、下記の通りスキーム５（上記）の方法によって合成した。
ステップ１：３−アセチルアミノ−アダマンタン−１−カルボン酸
Figure 2011529057
 １０Ｌの反応器に、１−アダマンタンカルボン酸（５０３ｇ、２．７９ｍｏｌ；ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ Ｈｉｌｌｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）および７０％硝酸（４００ｍＬ、６．７２ｍｏｌ）を加え、このように得られた懸濁液を再循環冷却機で０℃にて冷却した。混合物に、温度が１０℃未満に保たれるような速度で、９８％硫酸（３．００Ｌ、５５．５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了すると、アセトニトリル（２．００Ｌ、３８．５ｍｏｌ）を、温度が１０℃未満に保たれるような速度で加えた。全てのアセトニトリルを加えた後、反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、粗反応物を、少量の水と混合した約１０Ｌの氷を充填した２０Ｌの反応器に加え、このように得られた混合物を撹拌し、室温に温めた。次いで、固体を濾過し、水で洗浄した。さらなる固体が酸性水層から沈殿し、これらをまた濾過し、水で洗浄した。次いで、合わせた固体材料を高真空下にて５０℃で２日間乾燥させ、４３２ｇ（７３％）の表題化合物である３−アセチルアミノ−アダマンタン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ２：３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸塩酸塩
Figure 2011529057
 還流凝縮器、機械式撹拌機および温度プローブを備えた５Ｌの三つ口フラスコに、３−アセチルアミノ−アダマンタン−１−カルボン酸（４３２ｇ、１．８２ｍｏｌ）、水（１．００Ｌ）および濃塩酸（２．４４Ｌ）を加え、このように得られた混合物を９５℃で６日間加熱した。この間に、固体材料が溶液から沈殿した。０℃で冷却した後、固体を濾過し、アセトンで洗浄した。次いで、固体を高真空下にて５０℃で約２時間乾燥させ、３２８ｇ（７８％）の表題化合物である３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸塩酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．６９〜１．４８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３：３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
Figure 2011529057
 還流凝縮器および温度プローブを備えた２Ｌの三つ口フラスコに、３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸塩酸塩（１００ｇ、４３２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０Ｌ）を加えた。この溶液に、塩化チオニル（１５．７ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却すると、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールの大部分を除去した。次いで、ヘプタン（約１Ｌ）を加え、混合物を再度減圧下で濃縮し、その時点で固体が沈殿し始めた。この方法をまた３度繰り返し、次いで固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、外気で乾燥させ、９７．２ｇ（９２％）の表題化合物である３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 2011529057
 丸底フラスコに、３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２０．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５００ｍＬ）を加え、溶液を０℃で冷却した。次いでこの溶液に、トリエチルアミン（５７ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）、続いてピコリノイルクロリド塩酸塩（１５．２ｇ、８５．４ｍｍｏｌ；ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ Ｈｉｌｌｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を加え、反応物を０℃で３０分間、次いで室温で６時間撹拌した。反応物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、二相性混合物を数分間激しく間撹拌し、次いで２Ｌの分液漏斗に移した。混合物を抽出し、層を分離し、水層を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２４．８ｇ（９７％）の表題化合物である３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルを薄茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４〜８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３４〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
Figure 2011529057
 丸底フラスコに、３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（２４．８ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（１４．９ｇ、３５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２５時間激しく撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除去し、次いで水溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、固体クエン酸一水和物を加えることによってｐＨを約３〜４に調節した。多量の白色の沈殿物が現れ、それを濾過し、水で洗浄し、高真空下にて５０℃で乾燥させ、２２．１ｇ（９３％）の表題化合物である３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ６：ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 丸底フラスコに、３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を加えた。懸濁液に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、固体の大部分が溶解するまで混合物を数分間撹拌した。次いで、混合物に、ジフェニルホスホン酸アジド（７．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を添加漏斗に移し、９０℃で加熱したトルエン（７０ｍＬ）を含有する、還流凝縮器を備えた三つ口丸底フラスコに滴下で添加した。添加後、反応物を９０℃でさらに２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物を６．０Ｎの塩酸水溶液（５５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにゆっくり加え、１時間激しく撹拌した。二相性混合物を分液漏斗に移し、トルエン層を廃棄した。次いで、酸性水溶液層を、ｐＨ１０が得られるまで固体炭酸ナトリウムでゆっくりと処理した。水層を５００ｍＬの分液漏斗に移し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８．３８ｇ（９３％）の表題化合物であるピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミドを粘着性の泡として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．７１〜１．５１（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２はまた、下記の通りスキーム６（上記）の方法によって作製した。
ステップ１：ピリジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 ４０ｍｌのバイアルに、ピコリン酸（０．６８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで５分間撹拌し、透明な溶液を得た。３−アミノ−アダマンタノール（０．８４ｇ、５．０ｍｍｏｌ；ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８９７−４Ｇ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｖｅ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ９４０４３）を上記の溶液に加え、ｒｔで２時間撹拌した。Ｇｅｎｅｖａｃ中でＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１．３２ｇ（９７％）の粗表題化合物であるピリジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミドを油として得て、室温で静置するとそれは無色の固体となった。ＬＣ／ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、２０〜８５％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））：保持時間：０．７９分；純度（ＵＶ２５４）：１００％；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド
Figure 2011529057
 クロロアセトニトリル（２．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。硫酸（１．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。ピリジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミド（０．４２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、ステップ１から）を一度に加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。濃い溶液を氷−水（１０ｍＬ）に注いだ。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で冷却する間、水相（上部）のｐＨを１０ＮのＮａＯＨ水溶液で１０〜１３に調節した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、０．５３ｇ（９６．９％）の粗表題化合物であるピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミドを油として得て、室温で静置するとそれは無色の固体となった。ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、２０〜８５％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））：保持時間：１．０８分；純度（ＵＶ２５４）：１００％；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−アセチルアミノ）アダマンタン−１−イル］−アミド（１．６９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、ステップ２から）およびチオ尿素（０．５６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍｌのバイアルに、エタノール（２０．０ｍＬ）、および酢酸（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を７８℃で一晩撹拌した。反応溶液をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を使用して、溶液のｐＨを１０〜１３に調節した。混合物を分離漏斗中に移し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１．３５ｇ（９５．４％）の粗表題化合物であるピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミドを油として得て、室温で静置すると無色の固体となった。ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、１０〜８５％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））：保持時間：０．６３分；純度（ＵＶ２５４）：９３％；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。それを、次のステップであるアミド化において、それ以上精製することなく使用した。
中間体３：Ｎ−（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2011529057
 中間体２の合成と同じ手順を使用して、中間体３を４．３３ｍｍｏｌの反応スケールで作製し、１．２６ｇ（９５．６％）の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、１０〜８５％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））：保持時間：０．７０分；純度（ＵＶ２５４）：９５％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
中間体４：６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 中間体４は、下記の通りスキーム１０（上記）の方法によって中間体２から調製した。
４０ｍｌのバイアルに、６−クロロピリジン−２−カルボン酸（０．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、透明な溶液を得た。ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド（中間体２、１．３８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｇｅｎｅｖａｃ中でＤＭＦを除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、１．８５ｇ（９５．２％）の粗表題化合物である６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、３０〜９０％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））：保持時間：１．１７分；純度（ＵＶ２５４）：１００％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
中間体５：６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチルピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 中間体４と同様に、中間体５は、中間体１（２．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、中間体５（１．９４ｇ、６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，５Ｈ）、２．４０〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．１２（ｍ，８Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６：６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド
Figure 2011529057
 中間体４と同様に、中間体６は、中間体３から４．６ｍｍｏｌの反応スケールで調製した。粗生成物（１．９９ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、３０〜９０％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））：保持時間：１．２１分；純度（ＵＶ２５４）：１００％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
中間体７：ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 中間体７は、化合物４（上記）から下記の通りスキーム５の方法によって合成した。
ステップ１：３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
Figure 2011529057
 丸底フラスコに、３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（７．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、２−ピラジンカルボン酸（３．７１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を激しく撹拌し、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（１５．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（９．９ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、二相性混合物を数分間激しく撹拌し、次いで１Ｌの分液漏斗に移した。混合物を抽出し、層を分離し、水層を塩化メチレン（２００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）を加えた。二相性混合物に、水酸化リチウム一水和物（５．３８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２２時間激しく撹拌した。揮発性物質の大部分を減圧下で除去し、このように得られた水溶液を５００ｍＬの分液漏斗に移し、塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を水（２００ｍＬ）で希釈し、固体クエン酸一水和物を加えることによってｐＨを約３〜４に調節した。多量の白色の沈殿物が現れ、それを濾過し、水で洗浄し、高真空下にて５０℃で乾燥させ、８．１１ｇ（９５％）の表題化合物である３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１４〜１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．２３〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 ステップ６において中間体２を調製するために使用したのと同じ手順を使用して、３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（４．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）から、クルチウス転位によって、３．５６ｇ（９９％）の表題化合物であるピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３１〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．７１〜１．５１（ｍ，６Ｈ）（注意：−ＮＨ２は２．５２〜１．７８ｐｐｍの間に隠れている）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 中間体８は、化合物４（上記）から下記の通りスキーム５の方法によって合成した。
ステップ１：３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸
Figure 2011529057
 ステップ１において中間体７を調製するために使用したのと同じ手順を使用して、３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（７．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および６−メチルピラジン−２−カルボン酸（４．１３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、ＲｉｈａＣｈｅｍ、Ｋｏｓｔａｌｏｖ Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）から、ＰｙＢＯＰ（登録商標）によるカップリング反応、それに続くメチルエステル基の塩基性加水分解によって、８．０１ｇ（８９％）の表題化合物である３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０３〜１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）アミド
Figure 2011529057
 ステップ６における中間体２を調製するために使用したのと同じ手順を使用して、３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（３．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）から、クルチウス転位によって、２．６５ｇ（９７％）の表題化合物である６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）アミドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３２〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．５２（ｍ，６Ｈ）（注意：−ＮＨ２は２．４１〜１．２９ｐｐｍの間に隠れている）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９：ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 中間体７の合成と同じ手順を使用して、中間体９は、１６．８ｍｍｏｌの反応スケールで３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から作製し、ピリミジン−４−カルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）、および４．００ｇ（８８％）の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、２０〜８５％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス））：保持時間：０．２４分；純度（ＵＶ２５４）：９５％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
中間体１０：２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 中間体７の合成と同じ手順を使用して、中間体１０は、１５．８ｍｍｏｌの反応スケールで３−アミノ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル塩酸塩および２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．）から作製し、４．６ｇ（１００％）の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、２０〜８５％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス））：保持時間：０．３０分；純度（ＵＶ２５４）：８２％。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
中間体１１：４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 2011529057
 中間体１１は、下記の通りスキーム１１（上記）の方法によって作製した。
ステップ１：４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2011529057
 ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（１．６８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物を１００ｍＬの分液漏斗に移し、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物である４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリルを茶色の油として得て、それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 2011529057
 ステップ１からの粗４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボニトリルを、塩化水素の水（６Ｍ、２０．０ｍＬ）溶液に溶解し、一晩還流温度で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、トルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。この方法を１，４−ジオキサンおよびエチルエーテルで繰り返し、次いで固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、４．８０ｇ（８２．１％）の表題化合物である４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸を茶色の固体として得て、それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１２：４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 2011529057
 ステップ１：４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2011529057
 ２−クロロ−４−メチルピリミジン（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ；３Ｂ Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃｈｉｎａ）のエチルエーテル（２４ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（２．８６ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のトリメチルアミン（１：３、トリメチルアミン：水、２４．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水層をエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物である４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．８０ｇ；６４．８％）を得て、それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 2011529057
 ４−メチル−ピリミジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５０４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の水（１２．５ｍＬ）溶液を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、クエン酸でｐＨ約２に酸性化し、ＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、０．２９４ｇの表題化合物である４−メチル−２−ピリミジンカルボン酸（５１％）を得て、それはそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
３ 本発明の化合物の調製
他に特定しない限り、本発明の中間体を含めた化合物の調製において使用した試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入した。
例１
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド）
Figure 2011529057
 例１は、下記の通りスキーム１（上記）の方法によって調製した。
６−メチルピコリン酸（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。アダマンタン−１，３−ジアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；Ｚｅｒｅｎｅｘ（商標）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔｅｒ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）を加え、反応を１６時間進行させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２５〜９５％、３．９分、５分のサイクル時間、２８〜５８％のアセトニトリルの緩勾配を０．７５〜３．５分使用して近接して溶出する不純物を分離、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭの酢酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍの粒径）上で精製し、表題化合物（３３ｍｇ、８０％）をオフホワイトの油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．１３（ｍ，１０Ｈ）。１．７５〜１．７１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（２−ピリジンカルボキサミド）
Figure 2011529057
 例２は、下記の通りスキーム１（上記）の方法によって調製した。
アダマンタン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ；Ｚｅｒｅｎｅｘ（商標）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔｅｒ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）を含有するバイアル中に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（登録商標）、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）を加えた。反応物中に、ピリジン−２−カルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ；ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ Ｈｉｌｌｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、３０〜９５％、３．９分、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍの粒径）上で精製し、表題化合物を茶色がかった油（５８ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，ｂｒ ２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｍ，２Ｈ）。２．２０〜２．１３（ｍ，８Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２と類似の方法において、表１の例３〜５（下記）は、市販のアリールまたはヘテロアリールカルボニルクロリドから０．１〜０．３ｍｍｏｌの反応スケールで作製した。
例６
ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド
Figure 2011529057
 例６は、下記の通りスキーム４および３（上記）の方法によって調製した。
アダマンタン−１，３−ジアミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を含有するバイアルに、５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。激しく撹拌しながら、ピコリノイルクロリド塩酸塩（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＤＣＭ（ジクロロメタン）に再溶解した。懸濁液に、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−塩化ベンゾイル（７９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２５〜９５％、３．９分、５分のサイクル時間、３５〜６５％のアセトニトリルの緩勾配を０．７５〜３．５分使用して近接して溶出する不純物を分離、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭの酢酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍの粒径）上で精製し、表題化合物（２８ｍｇ、２２％）をオフホワイトの油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，ｂｒ １Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、５．８７（ｓ，ｂｒ １Ｈ）、２．５６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｍ，２Ｈ）。２．２４〜２．１２（ｍ，８Ｈ）、１．７６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例６と類似の方法において、表１の例７〜１０（下記）は、０．３ｍｍｏｌの反応スケールで、市販のアリールまたはヘテロアリールカルボニルクロリドから作製した。
例１１
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド）
Figure 2011529057
 例１１は、下記の通りスキーム１（上記）の方法によって合成した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）、続いてアダマンタン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、１ｍＬのＴＨＦ中０．１ｍｍｏｌ；Ｚｅｒｅｎｅｘ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔｅｒ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）を加えた。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、３０〜９５％、３．７分、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、１８ｍｇ（４０％）の表題化合物であるＮ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドをオフホワイトの油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．９８〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、２．３６〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１３（ｍ，８Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１１と類似の方法において、表１の例１２〜１６（下記）を、市販のアリールまたはヘテロアリールカルボン酸から０．１〜０．３ｍｍｏｌの反応スケールで作製した。
例１７
Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）
Figure 2011529057
 例１７は、下記の通りスキーム１（上記）の方法によってヘテロアリールカルボニルクロリドから合成した。
アダマンタン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；Ｚｅｒｅｎｅｘ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔｅｒ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、１８〜９５％、３．９分、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭの酢酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、１９ｍｇ（５０％）の表題化合物であるＮ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４〜６．７１（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、２．４９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．３３〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．０６（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１８
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 例１８は、市販のカルボン酸（上記）を使用して下記の通りスキーム２の方法によって合成した。
アダマンタン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；Ｚｅｒｅｎｅｘ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔｅｒ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２５〜９５％、３．４分、５分のサイクル時間、２５〜５０％のアセトニトリルの緩勾配を０．７５〜３．３分使用して近接して溶出する不純物を分離、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、１５ｍｇ（３７％）の表題化合物である５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．３７〜２．０９（ｍ，１０Ｈ）、１．７３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１９
チアゾール−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 例１９は、市販のカルボン酸塩化物（上記）を使用して下記の通りスキーム２の方法によって合成した。
アダマンタン−１，３−ジアミン（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ｚｅｒｅｎｅｘ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｔｄ．、Ｇｒｅａｔｅｒ Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）およびチアゾール−２−カルボニルクロリド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２５〜９５％、３．９分、５分のサイクル時間、２７〜５３％のアセトニトリルの緩勾配を０．７５〜３．３分使用して近接して溶出する不純物を分離、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、１５ｍｇ（３８％）の表題化合物であるチアゾール−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１１（ｍ，８Ｈ）、１．７１〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２０
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 例２０は、下記の通りスキーム３（上記）の方法によって中間体１から合成した。
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド（中間体１、２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２５〜９５％、３．９分、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、１０ｍｇ（３０％）の表題化合物である６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７６〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．０８（ｍ，１０Ｈ）、１．７２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２０と類似の方法において、表１の例２１〜５７（下記）は、市販のアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボン酸、あるいはアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボニルクロリドから０．０５〜７．０ｍｍｏｌの反応スケールで作製した。
例２０と類似の方法において、表１の例１１４〜１３０、１３２〜１３９および１４２（下記）は、市販のアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボン酸、あるいはアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボニルクロリドから作製した。
例２０と類似の方法において、表１の例１３１および１４１（下記）は、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１１）および４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１２）から作製した。
例５８
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 例５８は、下記の通りスキーム３（上記）の方法によって中間体２から合成した。
丸底フラスコに、ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド（３．１０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、中間体２）、６−メチルピラジン−２−カルボン酸（１．８３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ；ＲｉｈａＣｈｅｍ、Ｋｏｓｔａｌｏｖ、Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）および塩化メチレン（１２０ｍＬ）を加えた。次いで溶液に、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（６．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３．８５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を塩化メチレン（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と共に５００ｍＬの分液漏斗に移し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（２×７５ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２７〜９５％、３．５分；緩勾配、３０〜６０％、０．７５〜３．４分；５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：３８ｍＭの酢酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本）、移動相およびカラム温度：５０℃）上で精製した。次いで、画分を減圧下で濃縮し、アセトニトリルの大部分を除去し、このように得られた水層を固体炭酸ナトリウム（ｐＨ＞１０）で塩基性にし、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３．２１ｇ（７４％）の表題化合物である６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５４〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１〜２．５７（ｍ，５Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２７〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例５８と類似の方法において、表１の例５９〜９２（下記）は、市販のアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボン酸、あるいはアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボニルクロリドから０．０５〜０．５ｍｍｏｌの反応スケールで作製した。
例５８と類似の方法において、表１の例１０５〜１１１（下記）は、市販のアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボン酸、あるいはアリール、ヘテロアリールまたは脂肪族カルボニルクロリドから作製した。
例５８と類似の方法において、表１の例１１３（下記）は、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１１）から作製した。
例５８と同様に、表１の例９３〜１０４（下記）は、中間体３、Ｎ−（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド、および市販のヘテロアリールカルボン酸から０．０５〜０．５ｍｍｏｌの反応スケールで作製した。
例５８と同様に、例１８２および１８４は、各々、中間体３であるＮ−（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド、および４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１２）および４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１１）から作製した。
例５８と同様に、表１の例１８３（下記）は、中間体３であるＮ−（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド、および市販のヘテロアリールカルボン酸から作製した。
例５８と同様に、表１の例１４５〜１７９（下記）は、中間体８である６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド、および市販のアリールまたはヘテロアリールカルボン酸から作製し、一方表１の例１８１（下記）は、中間体８および４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１１）から作製した。
例５８と同様に、表１の例１８５〜１８８（下記）は、中間体７であるピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド、および市販のヘテロアリールカルボン酸から作製した。例１８９は、中間体７および４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１２）から作製した。
例５８と同様に、表１の例１９１〜１９３（下記）は、中間体１０である２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド、および市販の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ、ＵＳＡ）、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１１）または４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１２）から作製した。
例５８と同様に、表１の例１９４〜１９６（下記）は、中間体９であるピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド、および４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１２）、市販の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸または４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸（中間体１１）から作製した。
例１４３
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 表１の例１４３（下記）は、ＮａＢＨ４還元（上記）によって下記の通り例１４２から作製した。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−アセチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、例１４２）を含有するバイアル中に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２５〜９５％、３．６分、緩勾配、３３〜６３％のアセトニトリル、０．７５〜３．３分、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：４８ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍの粒径）上で精製し、４５ｍｇ（９０％）の表題化合物である６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９０−（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，ｂ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ １Ｈ）、７．２０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９１〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，ｂ，５Ｈ）、２．３１〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０６（ｍ，８Ｈ）、１．６９〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１４４
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2011529057
 表１の例１４４（下記）は、下記の通りグリニャール反応（上記）によって例１４２から作製した。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−アセチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、例１４２）を含有するバイアル中に、１Ｍのメチルリチウム（０．４ｍＬ）を−４０℃で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を冷水でクエンチし、濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、２８〜９５％、３．６分；緩勾配、３３〜６０％のアセトニトリル、０．７５〜３．４分；５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：４８ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍの粒径）上で精製し、２５ｍｇ（６９％）の表題化合物である６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−イル）−アミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ，５Ｈ）、２．３９〜２．１３（ｍ，１０Ｈ）、１．７６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１８０
２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 表１の例１８０（下記）は、スキーム３の方法によって中間体８および２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸から作製し、それは下記の通り相当するエステル（上記）から調製した。
Figure 2011529057
 マイクロ波バイアルに、２００μＬの水中の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＣＮＨ Ｔｅｃｈ、ＭＡ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、および水酸化リチウム（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃にて５分間加熱し、次いで減圧下濃縮乾燥した。残渣に、中間体８、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＡＫＳＣＩ、ＣＡ）を加えた。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮乾燥した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳシステム（勾配：水中のアセトニトリル、３０〜９５％、３．６分；５分のサイクル時間；緩勾配４０〜６８％のアセトニトリル、０．７５〜３．４分、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：４８ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５ｕｍの粒径）上で精製し、６０ｍｇ（４０％）の表題化合物である２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，ｂ，５Ｈ）、２．４２〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１７（ｍ，８Ｈ）、１．７７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１８０と同様に、表１の例１１２、１４０および１９０（下記）は、各々、中間体２であるピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド、中間体１である６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド、および中間体７であるピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミドから作製した。
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
例１９７
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 表２の例１９７（下記）は、下記の通りスキーム７（上記）の方法によって中間体４から合成した。
マイクロ波バイアルに、撹拌棒、６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド（中間体４、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１．０ｍＬ）、モルホリン（０．０５ｍＬ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下１８０℃で１５分間加熱した。
反応混合物を室温に冷却した。溶媒を、高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、上記）で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）および水（２×２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ精製システム（勾配：水中のアセトニトリル、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭの酢酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、１．３ｍｇの表題化合物である６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得た。生成物は、ＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、３０〜９０％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））によって品質検査（ＱＣ）した。保持時間：１．２６分；純度（ＵＶ２５４）：９５％；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１９７と類似の方法において、表２の例１９８〜２０３（下記）は、０．０５〜０．３ｍｍｏｌスケールで、中間体４および市販のアミンから合成し、表２の例２０４〜２１１（下記）は、０．０５ｍｍｏｌスケールで、中間体５および市販のアミンから合成し、表２の例２１２〜２１９（下記）は、０．０５ｍｍｏｌスケールで、中間体６および市販のアミンから合成した。
例２２０
６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 表２の例２２０（下記）は、下記の通りスキーム７（上記）の方法によって中間体４から合成した。
マイクロ波バイアル、撹拌棒、６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド（中間体４、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡ（１ｍＬ）、３−メトキシ−プロピルアミン（０．０５ｍＬ）および炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３０℃でマイクロ波照射下にて３０分間加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃ中で溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、および水（２×２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳシステム（勾配：水中のアセトニトリル、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭの酢酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））上で精製し、３．９ｍｇの表題化合物である６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得た。生成物をＬＣ−ＭＳ（勾配：水中のアセトニトリル、３０〜９０％、１．７分、２分のサイクル時間、流量：５．０ｍＬ／分、移動相添加物：３０ｍＭのギ酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、３μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本））によって品質検査（ＱＣ）した。保持時間：１．２９分；純度（ＵＶ２５４）：９４％；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２２０と類似の方法において、表２の例２１９〜２３０（下記）は、０．０５〜０．３ｍｍｏｌスケールで、中間体４および市販のアミンから合成した。表２の例２３１〜２４０（下記）は、０．０５ｍｍｏｌスケールで、中間体５および市販のアミンから合成し、表２の例２４１〜２５２（下記）は、０．０５ｍｍｏｌスケールで、中間体６および市販のアミンから合成した。
例２５３
６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 表２の例２５３（下記）は、下記の通りスキーム７（上記）の方法によって中間体４から合成した。
マイクロ波バイアルに、撹拌棒、６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド（中間体４、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）アセトアセトネート（２０ｍｇ）、ＤＭＡ（１ｍＬ）、イミダゾール（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８０℃でマイクロ波照射下にて１５分間加熱した。高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ、Ｉｎｃ．、上記）中で溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、および水（２×２ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳシステム（勾配：水中のアセトニトリル、５分のサイクル時間、流量：１００ｍＬ／分、移動相添加物：２５ｍＭの酢酸アンモニウム、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、３０×５０ｍｍ、５μｍの粒径（ジーエルサイエンス、東京、日本）上で精製し、４．５ｍｇの表題化合物である６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２５３と類似の方法において、表２の例２５４〜２５５（下記）は、０．０５ｍｍｏｌの反応スケールで、各々中間体５および６から合成した。
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
表３の例２５６および２５７（下記）は、スキーム３によって、各々、中間体８および市販の６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸および６−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸から０．０５ｍｍｏｌスケールで作製した。
Figure 2011529057
４ 本発明の仮定上の化合物
例５８と同様に、表４（下記）の例２５８〜２７９は、スキーム３および５の方法によって、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸から作製することができる。４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸、２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸、２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸、６−トリフルロメチル−ピラジン−２−カルボン酸、および５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸などの市販されていないカルボン酸は、中間体１１である４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸、および中間体１２である４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸の合成と同様に、スキーム１１の方法によって、２−クロロ−４−メチル−ピリミジン、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、２−クロロ−６−トリフルロメチル−ピラジン、および２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピラジンなどの市販のヘテロアリール−クロリドから容易に作製することができる。
例２８０
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 例２８０は、下記の通りスキーム９（上記）の方法によって作製することができる。
ステップ１：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド
Figure 2011529057
 ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミドは、市販の３−メトキシ安息香酸および中間体８、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アミドの通例のアミド化から作製することができる。
ステップ２：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド
Figure 2011529057
 ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミドは、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミドのＤＣＭ中のＢＢｒ３による処理によって容易に作製することができる。
ステップ３：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミドおよび２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−エタノールの通例の光延反応、それに続くフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）による処理によるｔ−ブチルジメチルシロキシ基の脱保護によって、表題化合物である６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得ることができた。
表４の例２８１（下記）は、例２８０と同様に作製することができる。
例２８２
６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 例２８２は、６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド（ステップ２、例２８０）から作製することができる。
ステップ１：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−オキソ−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基条件下にて６０℃でのＤＭＦ中の１−ブロモ−プロパン−２−オンによる６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド（ステップ２、例２８０）のアルキル化によって、表題化合物である６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−オキソ−プロポキシ）−ベンゾイル−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得ることができた。
ステップ２：６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド
Figure 2011529057
 ０℃でのＴＨＦまたはエーテル中のＭｅＭｇＢｒによる６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−オキソ−プロポキシ）−ベンゾイル−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドの反応によって、表題化合物である６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミドを得ることができた。
表４の例２８３（下記）は、例２８２と同様に作製することができる。
Figure 2011529057
Figure 2011529057
Figure 2011529057
５ 本発明の化合物の薬理学的評価
本発明の化合物は、下記のようなアッセイにおいてインビトロおよびインビボで試験されてきており、かつインビトロおよびインビボで試験することができる。
インビトロアッセイ
放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイは、僅かに修正して［J. A. O'Brienら、Mol Pharmacol.、2003、64、731〜740頁（非特許文献８）］に記載されているように行った。手短に言えば、［３Ｈ］メトキシ−５−（２−ピリジニルエチニル）ピリジン（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）濾過結合のために、解凍後に、膜ホモジネートをｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ結合緩衝液に、４０μｇのタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度に再懸濁させた。インキュベーションには、５ｎＭの［３Ｈ］ＭＰＥＰ、膜、および緩衝液または様々な濃度の化合物を含んだ。試料を振盪しながら室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合は、１０μＭのＭＰＥＰで定義した。インキュベーション後、試料をＧＦ／Ｃフィルター（０．２５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に予浸した）上で濾過し、次いでＴｏｍｔｅｃ（登録商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ９６（登録商標）Ｍａｃｈ ＩＩＩセルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を使用して０．５ｍＬの氷冷の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で４度洗浄した。
ＩＣ５０値は阻害曲線から導き、Ｋｉ値は、［Y. ChengおよびW.H. Prusoff、Biochem. Pharmacol.、1973、22、3099〜3108頁（非特許文献９）］に記載されているチェンおよびプルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ））（［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、飽和等温線から導かれる受容体におけるその解離定数である）によって計算した。例１および２についてのＫｉ値は、各々６．７および４０ｎＭであった。例１９、４２、４４、５８、６５、６７、６９、７２、７４、７９、９３、９４、９５、９６、１０５、１０７、１１９および１２０は、６〜７００ｎＭの範囲のＫｉ値を有する。
ネガティブまたはポジティブアロステリック活性について試験するためのカルシウム動員アッセイ
ラット代謝調節型グルタミン酸受容体５（ｒｍＧｌｕＲ５）についてのｃＤＮＡは、Ｓ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（京都大学、京都、日本）からの寛大な贈り物であった。ｒｍＧｌｕＲ５は、ＨＥＫ２９３細胞系で安定的に発現させ、補助剤（１０％仔ウシ血清、４ｍＭのグルタミン、１００ユニット／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび０．７５ｍＭのＧ１４１８）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。アッセイの２４時間前に、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルブラックウォールマイクロタイタープレートに細胞を播種した。アッセイの直前に、培地を吸引し、５％ＣＯ２中３７℃にて１時間、アッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））：１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、および２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２．５ｍＭのプロベニシド）中の３μＭのＦｌｕｏ−４／０．０１％プルロン酸で細胞を染料負荷（２５μＬ／ウェル）した。過剰な染料を廃棄した後、細胞をアッセイ緩衝液中で洗浄し、３０μＬ／ウェルと等しい最終容量で層にした。基底蛍光は、４８８ｎｍの励起波長および５００〜５６０ｎｍの発光領域で、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）においてモニターする。レーザー励起エネルギーは、基底蛍光読取りが概ね１０，０００相対蛍光単位となるように調節した。細胞は、いずれもアッセイ緩衝液に希釈した試験化合物の存在下で、ＥＣ２０またはＥＣ８０濃度のグルタミン酸で刺激し、相対蛍光単位を、室温で３分の期間に亘り規定の間隔（曝露＝０．６秒）で測定した。陰性対照から導かれる基底読取りを、全ての試料から減じた。蛍光の最大変化を各ウェルについて計算した。蛍光の最大変化から導かれる濃度反応曲線を非線形回帰（ヒルの式）によって分析した。化合物がＥＣ８０のグルタミン酸への応答を濃度依存的阻害する場合、これらの濃度反応曲線からネガティブモジュレーターを同定することができる。例示的な化合物である例１〜１０を、ネガティブアロステリック調節について上記のアッセイにおいて試験した。ＦＬＩＰＲでの最大阻害は９０％〜９９％の範囲であり、一方ＦＬＩＰＲでのＩＣ５０は０．９ｎＭ〜１３００ｎＭの範囲であった。例１１〜１６３をまた、上記のアッセイにおいて試験した。例１１〜１０４について、ＦＬＩＰＲでの最大阻害は６３％〜９９％の範囲であり、一方ＦＬＩＰＲでのＩＣ５０は０．７ｎＭ〜６００ｎＭの範囲であった。例１０５〜１６３について、ＦＬＩＰＲでの最大阻害は７０％〜９９％の範囲であり、一方ＦＬＩＰＲでのＩＣ５０は０．７ｎＭ〜１８００ｎＭの範囲であった。例１６４〜１７８、１８１〜１８２、１８４〜１８７、１８９〜１９４、１９６、１９７〜２５５を、ネガティブアロステリック調節について上記のアッセイにおいて試験した。ＦＬＩＰＲ最大阻害は６３％〜９９％の範囲であり、一方ＦＬＩＰＲでのＩＣ５０は０．４ｎＭ〜１３００ｎＭの範囲であった。
化合物がＥＣ２０のグルタミン酸への応答を濃度依存的に増加させる場合、これらの濃度反応曲線から正のモジュレーターを同定することができる。例２５６〜２５７は、各々、３００ｎＭおよび８３０ｎＭのＦＬＩＰＲでのＥＣ５０、ならびに１７０％および１２０％の最大調節を有する正の調節を示した。
インビボアッセイ
例１、２および５８は、（１）［K. Njung'e, K.およびS.L. Handley、Pharmacology, Biochemistry and Behavior、1991、38、63〜67頁（非特許文献１０）］に記載したものと同様のマウスビー玉隠し（ｍＭＢ）法、および（２）［N.A. Mooreら、Behavioural Pharmacology.、1994、5、196〜202頁（非特許文献１１）］に記載されている修正したＧｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ葛藤試験を使用して、抗不安薬作用についてインビボで評価した。
ｍＭＢ試験についてさらに具体的には、体重２５〜３０ｇの成体雄性ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を使用した。全ての動物は、標準的なコロニー室中に、１２：１２の明／暗サイクル（午前６：００に点灯）で、試験前少なくとも１週間、群で収容した。食物および水は自由に摂取させた。動物を秤量し、尾にマーク付けし、試験前に投与群に無作為に割り付けた。
各試験のために、ビヒクルもしくは試験化合物の注射の６０分後、または陽性対照であるブスピロンの注射の３０分後、マウスを個々に、１．５インチのＡｓｐｅｎ敷料（ＰＷＩブランド）および２列の１０個のビー玉（試験ケージ毎に全部で２０個のビー玉）を有する試験ケージに入れた。フィルタートップを使用して、各試験ケージを覆った。３０分後、マウスを試験ケージから出し、それらのホームケージに戻した。完全に見えるビー玉（２／３未満が敷料で覆われている）の数を計数し、２０から減算し、埋められたビー玉の数を得た。各群、１２匹のマウスを試験した。
試験には複数の試験が含まれ、ブスピロン塩酸塩（ＢＵＳ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）（陽性対照）および／または本発明の化合物を評価するために各試験を行った。各化合物を、試験の直前に、２０％β−シクロデキストリン（本発明の化合物）または蒸留水（ＢＵＳ）に溶解し、皮下（ＳＣ）または腹腔内（ＩＰ）注射によって、示した前処置時間（すなわち、３０分、６０分、または１２０分の前処置）に、１つまたは複数の用量（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および／または３０ｍｇ／ｋｇなど）で投与した。用量は、体重１Ｋｇ当たりの薬物（塩の形態）のｍｇで測定した。データは、一元配置ＡＮＯＶＡおよび事後ダネット検定を使用して分析した。
さらに具体的にはＧｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ葛藤試験のために、げっ歯類オペラントチャンバー（ＥＮＶ−００７ＣＴ、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．（Ｇｅｏｒｇｉａ、ＶＴ））および消音チャンバー（ＥＮＶ−０１８ＭＤ、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）を使用した。各チャンバーは、ハウスライト、キューライト、グリッド床（プログラム可能なショック発生器（ＥＮＶ−４１４、Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ．）によってフットショックを送る）および食物ホッパーを備えていた。２つのレバーが、食物ホッパーの両側に位置した。ラットを左のレバーのみに反応するように訓練した。食物強化を行った（Ｄｕｓｔｌｅｓｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｅｌｌｅｔｓ、４５ｍｇ、ＢｉｏＳｅｒｖ、（Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ、ＮＪ））。ＭＥＤ−ＰＣＩＶソフトウェア（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）を使用して実験セッションを行い、データを集めた。
葛藤手順を始める前に、最初に定率強化スケジュール（ＦＲ１、２、５、および１０）でレバー押しを動物に訓練した。動物が２日連続ＦＲ１０スケジュールで２５回の報酬を得た後、動物に３つの構成要素の葛藤スケジュールで訓練を始めた。３つの構成要素は、下記の通りであった。（１）平均して３０ｓの可変のタイムスケジュールでレバー押しを強化する、変動間隔３０ｓ（ＶＩ３０）の罰せられない食物強化スケジュールであり、この期間は９分の期間であり、後方のハウスライト照明のみによって示された。（２）その直後は３分のタイムアウト期間（ＴＯ）であり、これは完全な闇によって示され、反応が記録されたが、報酬を与えられも罰しもされなかった。（３）３分の期間の間、レバー押し１０回毎に食物およびフットショック（０．３ｍＡ、５００ｍｓ）を同時に与える、罰せられる定率強化１０（ＦＲ１０）の強化スケジュールであり、この構成要素は、後方のハウスライトの照明および各レバーの上のキューライトによって示された。これらの３つの構成要素を、毎日の３０分のセッションの間同じ順番で２度繰り返した。
安定な反応速度が５日間観察されたとき（有意な上昇傾向または下降傾向がない）に、試験を始めた。動物を、水曜日および金曜日にラテン方格法デザインを使用して試験した。動物はそれら自身の対照の役割を果たし、全ての処置を受けた。ベースラインパフォーマンスを維持するために、動物をまた残りの３週日訓練した。
試験は、１２匹の体重４２６〜５６７ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ））を使用して行った。動物を、制御した温度（６８〜７２°Ｆ）および１２時間の明／暗サイクル（０６：００に点灯）で維持したコロニー室内に対で収容した。動物に水を自由に与え、一方食物は、月曜日から木曜日まで訓練／試験の後１５ｇのＢａｃｏｎ Ｌｏｖｅｒ’ｓ Ｔｒｅａｔｓ（ＢｉｏＳｅｒｖ）に制限した。金曜日から日曜日は、日曜日にケージを変えて、食物を取り除くまで、動物にＬａｂ Ｄｉｅｔ ５０１２ Ｒａｔ Ｄｉｅｔ（ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＬＬＣ、Ｂｒｅｎｔｗｏｏｄ、ＭＯ）を自由に与えた。
試験には複数の試験が含まれ、各試験を行い、参照化合物または本発明の化合物を評価した。参照抗不安薬には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムおよびブスピロンが含まれ、それを食塩水または水に溶解し、ＳＣ、ＩＰ、および／またはＰＯで投与した。試験化合物を２０％β−シクロデキストリンに溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調節した。各試験について、評価する化合物は、試験の６０分前に経口投与によって２ｍＬ／ｋｇの注入量を使用して、１種または複数の用量（１０、２０、３０および／または５０ｍｇ／ｋｇなど）で、ビヒクル対照群と比較して試験した。用量は、体重１ｋｇ当たりの薬物（塩の形態）のｍｇで測定した。データは、反復測定ＡＮＯＶＡおよび事後ダネット検定を使用して分析した。
本発明の化合物は、有意な抗不安作用を有する。例えば、例１は、両方のアッセイ（ｍＭＢ ＥＤｍｉｎ、３ｍｇ／ｋｇ；Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ ＥＤｍｉｎ、１０ｍｇ／ｋｇ）において有意な活性を示した。例２はまた、両方のアッセイ（ｍＭＢ ＥＤｍｉｎ、３０ｍｇ／ｋｇ、Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ ＥＤｍｉｎ、２０ｍｇ／ｋｇ）において有意な活性を示した。例５８は、両方のアッセイ（ｍＭＢ ＥＤｍｉｎ、１０ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ；Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓｅｉｆｔｅｒ ＥＤｍｉｎ、１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）において、および下記の表に示されているように有意な活性を示した。
Figure 2011529057
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本発明の化合物を、抗うつ性作用についてインビボで評価した。うつ様活動作の評価は、［J.F. Cryanら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews、2005、29、547〜569頁（非特許文献１２）］に記載されているのと同様の強制水泳試験を使用して測定した。試験のために使用した動物は、体重２２〜２４ｇの成体雄性ＮＩＨ Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ））であり、それらを順化し、ｍＭＢ試験において使用したマウスについて上記で記載したように収容した。
マウス強制水泳試験（ｍＦＳＴ）では、ビヒクルもしくは試験化合物の注射の６０分後、または陽性対照であるイミプラミン塩酸塩（ＩＭＩ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の注射の３０分後に、マウスを個別に、１１ｃｍの深さの水道水（２３〜２５℃）を含む透明なＰｙｒｅｘ（登録商標）シリンダー（直径１１ｃｍ、高さ１６．５ｃｍ）に入れた。イミプラミンは等張食塩水で調製し、試験化合物はｍＭＢ試験について上記したように調製した。使用した用量は、ｍＭＢ試験について上記した通りであった。浮遊、水泳、およびもがき（「よじ登り」）に費やした時間の割合を、６分のセッションの間に測定した。水泳セッションをビデオでモニターし、Ｂｉｏｂｓｅｒｖｅ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ ＦＳＴ装置およびソフトウェア（Ｂｉｏｂｓｅｒｖｅ ＧｍｂＨ、Ｂｏｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して実時間で分析した。群のサイズは１２匹から１３匹のマウスの範囲であった。用量は、体重１ｋｇ当たりの薬物（塩の形態）のｍｇで測定した。データは、一元配置ＡＮＯＶＡおよび事後ダネット検定を使用して分析した。
本発明の化合物は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、またはこれらの組合せで、ｍＦＳＴにおいて有意な抗うつ性作用を有した。（統計的有意性（ｐ＜０．０５）は、事後ダネット検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡを使用して決定した。）
本発明の化合物のインビボ作用はまた、インビボの行動上の動物モデルの下記の限定的ではない例を使用することによって評価してもよい。下記の行動上のモデルは、相当する障害または疾患を治療する本発明の化合物の効力を決定するのに有用な唯一のモデルとしては意図しない。
本発明の化合物はまた、［WalkerおよびDavis.、Biol. Psychiatry、1997、42、461〜471頁（非特許文献１３）］に記載されているように、光によって増強された驚愕（ＬＥＳ）反射法を使用して、抗不安薬作用についてインビボで評価することができる。驚愕反応は、高強度の予想外の刺激に対する骨格筋群の協調した収縮である。大部分の感覚の種類を使用することができるが、容易に制御されるために音が最も頻繁に用いられる。したがって、十分な強度の短い破裂（例えば、１１５ｄＢ）が起こるとき、不随意性の驚愕反応が起こる。高い光のレベルはラットなどの夜行性種における驚愕反応を増加させ、この作用はいかなる事前の条件付けを必要としない。不安を緩和する薬剤である抗不安薬は、光によって増強された驚愕を減少させる。
ＬＥＳ試験について、市販の防音されている驚愕チャンバー（例えば、ＳＲ−ＬＡＢ（商標）Ｓｔａｒｔｌｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からなる装置を使用できる。全ての実験事象およびデータ記録は、コンピュータプログラム（例えば、ＳＲ−ＬＡＢ（商標）コントロールユニット）によって制御することができる。歪みゲージを含有するベースプレートに結合している、ラットより僅かに大きな、小さなＰｅｒｓｐｅｘ（登録商標）円筒中の驚愕チャンバー中にラットを入れる。驚愕反応の間に起こるものなどのラットの上下運動によって、ベースプレートの変形が引き起こされ、それは歪みゲージにおいて、運動の大きさ、すなわち、驚愕反応の大きさに比例する電流を生じさせる。拡声器をラットの真上に置き、背音および刺激を送る。光源（２５００〜３５００Ｌｕｘ）を、各驚愕チャンバー中に置く。
ＬＥＳ試験は、２回の２０分のセッション（最初は、光を消して、次いで光を付けて）からなり、最初の５分は慣らすためであり、その間７０ｄＢの強度の暗騒音をチャンバー内に流す。各慣らし期間の終わりに、１１０ｄＢの１０回の刺激を与え、動物を慣らす。その後、３種のトライアルタイプを、各々８回擬似ランダム順で提示する。トライアルは１５〜２５秒の間隔を開ける。トライアルのタイプは、１００、１０５または１１０ｄＢの驚愕であり、この間に１００、１０５または１１０ｄＢでの４０ｍｓの白色雑音の破裂を流し、驚愕反応を引き起こす。光または雑音がない５分の期間によって、２つのセッションの間隔を開ける。使用することができる適切なラット種には、雄性Ｒｊ：Ｗｉｓｔｅｒ（Ｈａｎｓ）ラット（試験の初めに１８０〜２８０ｇの体重、試験毎の５０ｇの最大体重範囲）（Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）が含まれる。ラットは、試験前の少なくとも５日に、食物および水を自由に与え、実験室（試験施設）条件に順化させるべきである。順応条件は、科学文献に記載されているものおよび／または当業者には公知のものと比較可能であるべきである。
驚愕プラットフォームからのアウトプットを、驚愕刺激の発生から開始して４０ｍｓ記録する。３つの変数（全記録期間に亘る平均反応、ピーク反応、およびピーク反応までの時間）を各トライアルについて記録する。驚愕強度は、暗いまたは明るい条件下での各タイプの８回のトライアルを平均し、光によってもたらされる驚愕の大きさ（ＬＥＳ）（平均およびピーク値）の増加割合を計算することによって各ラットについて計算する。ピーク反応までの時間は、反応時間の測定値である。
試験は、例えば、１群毎に１２匹のラットを使用して、非盲検で行う。試験には、各試験が参照化合物（例えば、クロルジアゼポキシド）、比較化合物（例えば、プレガバリン）および／または本発明の化合物を評価するために行われる複数の試験が含まれる。例えば、試験１において、クロルジアゼポキシドおよびプレガバリンなどの公知の抗不安薬を使用し、それに続きｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）を使用した試験２、次いで試験３を本発明の化合物を使用して行う。代わりに、各試験は、同時に、または順次および同時の組合せによって行うことができる。各試験のために、評価される化合物は、ビヒクル対照群と比較して、試験の６０分前に経口投与によって１種または複数の用量（１、３、１０、３０および／または１００ｍｇ／ｋｇなど）で試験する。試験前に試験化合物は、最も高い意図した用量を蒸留水中で１０分間冷たいまま撹拌することによって、溶解性について試験することができる。可溶性である場合、蒸留水は、ビヒクルの役割を果たすことができる。不溶性である場合、試験化合物は、蒸留水中の０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に懸濁することができる。用量は、質量対容量（Ｗ／Ｖ）のストック溶液として調製することができ、次いで溶液中の化合物については段階希釈（Ｖ／Ｖ）、または懸濁液中の化合物については別々に秤量（Ｗ／Ｖ）する。
各試験のために、データは、対応のないスチューデントのｔ検定を使用して、処置群をビヒクル対照と比較することによって分析する。各群におけるＬＥＳは、対応のあるスチューデントのｔ検定を使用して、各処置群内で、暗いおよび明るい条件下での驚愕反応の強度を比較することによって分析する。
抗不安薬は罰せられながらの飲水を増加させるため、Vogelら（Psychopharmacologia、1971、21、1〜7頁）（非特許文献１４）によって記載されている「フォーゲル葛藤試験」を使用して、化合物の抗不安作用を検出することができる。試験において、ラットに概ね４８時間水を与えず、次いで１ｃｍの間隔を置いたステンレス鋼のバー（０．４ｃｍ）からなる床を有する透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）囲い（１５×３２×３４ｃｍ）中に個々に入れる。囲いの背面壁は、不透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）でできており、それによって実験動物から観察者を隠す。反対の壁の中央の床から５ｃｍ上に、金属製の水注ぎ口がケージ中に突出し、ショック発生装置（Ａｐｅｌｅｘ：タイプ０１１３４６）の一極に連結している。ショック発生装置の他の極は、金属製グリッド床に連結している。
水注ぎ口を見つけるまでラットを自由に探索させる。次いで、飲む毎に、飲むことを開始した２秒後に僅かな電気ショック（１．７ｍＡ、１ｓ）を与える。３分の試験の間に罰せられながらの飲水の数を計数する。
試験は、例えば群毎に１０匹のラットによって盲検で行う。試験には、上述のＬＥＳ試験のように調製および投与した参照化合物および本発明の化合物を使用した複数の試験が含まれる。順応条件を伴う試験のために適切な動物は、例えば、ＬＥＳ試験について上記で記載したような雄性Ｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｈａｎｓ）ラットである。データは、対応のないスチューデントのｔ検定を使用して、処置群を適切な対照と比較することによって分析する。
抗うつ性作用は、［D.H. OverstreetおよびG. Griebel、Pharmacol Biochem Behav.、2005、82、1：223〜227頁（非特許文献１５）］に記載されているように、ＦＳＴおよび社会的相互作用試験において、Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｉｎｅ（ＦＳＬ）ラットを使用して評価することができる。さらに具体的には、本発明の化合物は、２０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調製することによって多回投与（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇなど）で、およびビヒクル対照に対して試験する。ＦＳＬビヒクル対照群に加えて、Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｌｉｎｅラットのビヒクル対照群を試験する。試験化合物は、ＩＰ注射（２ｍｇ／ｋｇの注入量）によって１４日間毎日投与する。OverstreetおよびGriebel、2005に記載されているように、１４日目の注射の２２〜２４時間後、１５日目に動物を社会的相互作用試験および強制水泳試験において試験する。群毎に６匹〜８匹の動物を試験する。
抗不安薬および抗うつ性作用はまた、減少したＨＰＡ軸フィードバックについてのパラダイムを使用して評価することができる（Ｄａｖｉｄら、２００７、ＳＦＮミーティング、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）。飲料水中のコルチコステロンの慢性送達に基づいたこのモデルは、マウスにおいて不安およびうつ様行動をもたらす。モデルは、４週間または７週間の、低用量（７μｇ／ｍＬ）ではなく高用量（３５μｇ／ｍＬ）のコルチコステロンの持続性の投与からなる。このような処置は、Ｃ５７Ｂｌ６／ＮＴａｃマウス系において、３０分のオープンフィールド試験（ＯＦ）間にアリーナの中央で過ごした時間およびアリーナの中央に入った数の減少によって示される不安およびうつ様行動を誘発したが、一方総移動は変わらなかった。また、摂食への潜時は、新奇性抑制摂食（ＮＳＦ）パラダイムに供したコルチコステロン処置マウスにおいて増加した。コルチコステロン処置はホームケージ（見慣れた環境）において食物摂取を変化させなかったため、摂食潜時の変化は、食欲の変化または根底にある代謝異常のためではなかった。重要なことに、血漿中濃度として測定する急性ストレス要因（６分の強制水泳試験（ＦＳＴ））に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびコルチコステロン（ＣＯＲＴ）反応は、Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴａｃマウスにおいて鈍った。これらの結果は、ＣＤ１系マウスにおいて確認された。抗うつ剤イミプラミン（４０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）およびフルオキセチン（１８ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）による３週間の処置は、ＯＦ、ＮＳＦおよびＦＳＴにおいて、７週間のコルチコステロン処置によってもたらされる不安およびうつ様作用を逆転させた。
このような試験において、２４０匹の８〜１０週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ｎｔａｃ系の成体雄性マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓ（Ｄｅｎｍａｒｋ））を、試験の前少なくとも１週間施設に順化させ（例えば、ケージ毎に５匹、１２時間（０６：００〜１８：００）の明暗サイクル、２２℃）、食物および水を自由に与える。
本発明の化合物（１日当たり３０または６０ｍｇ／ｋｇ、固形飼料中）、フルオキセチン（１日当たり１８ｍｇ／ｋｇ、飲料水中）またはビヒクル（０．４５％β−シクロデキストリン、飲料水中のβＣＤ）を、飲料水を介してビヒクルまたはコルチコステロン（３５μｇ／ｍＬ）で処置したマウスに投与する。処置の７週間後、下記で示すように、マウスを下記の行動試験において試験する（ＯＦ、ＮＳＦ、ＦＳＴおよびスクロースはねかけ毛づくろい試験（ｓｕｃｒｏｓｅ ｓｐｌａｓｈ ｇｒｏｏｍｉｎｇ ｔｅｓｔ））。処置は、飲料水を介して３週間与えるβＣＤまたはコルチコステロン（３５μｇ／ｍＬ）で始める（群毎にｎ＝２００匹のマウス）。その後、下記に示すように、さらに４週間、βＣＤまたはコルチコステロンによる投与を続け、マウスを３０匹ずつの８群に分ける。
１〜８週 ３〜７週
ビヒクル（βＣＤ） ビヒクル
ビヒクル（βＣＤ） フルオキセチン、１８ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル（βＣＤ） 試験化合物、３０ｍｇ／ｋｇ
ビヒクル（βＣＤ） 試験化合物、６０ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日のコルチコステロン ビヒクル
３５μｇ／ｍＬ／日のコルチコステロン フルオキセチン、１８ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日のコルチコステロン 試験化合物、３０ｍｇ／ｋｇ
３５μｇ／ｍＬ／日のコルチコステロン 試験化合物、６０ｍｇ／ｋｇ
マウスは、この順序で行動上パラダイムにおいて試験する：ＯＦ、ＮＳＦ、スクロースはねかけ試験、次いでマウスＦＳＴ（１５匹の動物／群）。
オープンフィールド試験
Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）オープンフィールドボックス（４３×４３ｃｍ２）（ＭＥＤ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｇｅｏｒｇｉａ、ＶＴ）中で１０分のセッションに亘り運動活性を定量化する。２組の１６パルス変調赤外光ビームを、２．５ｃｍ離して反対の壁上に置き、ｘ−ｙ移動を記録する。４０Ｗの白色電球を部屋の中央に置き、フロアレベルで約２００ｌｘの照明を与える。活動チャンバーは、１００ｍｓ分解能でのデータ収集のためにコンピュータインターフェースである。各オープンフィールドを中央および周囲領域に分割するコンピュータが定義するグリッド線であり、４本の線の各々は各壁から１１ｃｍである。依存的測定値は、中央で過ごした総時間、中央に入った回数、および総移動距離で割った中央における移動距離である。全体的な運動活性を、総移動距離（ｃｍ）として定量化する。
新奇性抑制摂食
新奇性抑制摂食（ＮＳＦ）は、食べる欲求および明るく照らしたアリーナの中央にあえて侵入する恐怖という競合するモチベーションを誘発する葛藤試験である。従来の抗不安薬物はそれを減少させるため、食べ始めるまでの潜時は、不安様行動の指標として使用される。ＮＳＦは、上記のように５分の期間の間に行う（Santarelliら、2003（非特許文献１６））。手短に言えば、試験装置は、プラスチックボックス（５０×５０×２０ｃｍ）からなった。床は、概ね２ｃｍの木製敷料で覆われる。行動試験の２４時間前、全ての食物を、ホームケージから取り出す。試験の時間に、単一のペレット食物（通常の固形飼料）を、ボックスの中央に位置する白紙のプラットフォーム上に置く。動物を迷路の角に入れ、ストップウォッチを直ぐに開始する。マウスが座って、前足を使用して噛み付いているときに、対象とする測定（咀嚼）をスコア化する。この試験の直後に、マウスをそれらのホームケージに移し、５分で消費した食物の量を測定する（ホームケージでの摂餌量）。マウスを明期の間に試験する。抗うつ剤は食欲に様々な作用を有することが知られているため、試験の直後に動物をそれらのホームケージ（見慣れた環境）に戻すことによって摂食欲求を評価する。次いで、５分の期間に亘り消費した食物の量を測定する。
はねかけ試験（ｓｐｌａｓｈ ｔｅｓｔ）
３週間のフルオキセチン処置の存在下または非存在下で、コルチコステロン措置の終わり（７週目の終わり）に毛づくろい潜時を評価する。この試験は、２００μｌの１０％スクロース溶液をマウスの鼻にかけることにある。次いで、毛づくろいの頻度を記録する。
マウス強制水泳試験
［Dulawaら、Neuropsychopharmcol.、2004、29、1321〜1330頁（非特許文献１７）；Holickら、Neuropsychopharmcol.、2008、33、2：406〜417頁（非特許文献１８）］に記載されているような修正した強制水泳試験手順を使用する。マウスを２３〜２５℃に維持した１８ｃｍの水を含有するガラスシリンダー（高さ：２５ｃｍ、直径：１０ｃｍ）に個々に入れ、円筒の側上に直接位置した三脚架カメラによって６分間録画する。水泳およびよじ登りの増加は、各々、ラット［例えば、CryanおよびLucki、Pharmcol. & Exp. Therap.、2000、295、3、1120〜1126頁（非特許文献１９）を参照されたい］およびマウス［例えば、Dulawaら（2004）；Holickら、（2008）を参照されたい］におけるセロトニン作動およびノルアドレナリン作動系の活性化と関連付けされてきた。したがって、主な行動（水泳、静止またはよじ登り）を、６分の試験期間の最後の４分の間にここでスコア化する。
抗不安薬様特性はまた、これらのさらなる試験を使用して評価することができる。（１）［S.E. FileおよびP. Seth、European Journal of Pharmacology、2003、463、35〜53頁（非特許文献２０）］に記載されている社会的相互作用、および（２）［S.M. KorteおよびS.F. De Boer、European Journal of Pharmacology、2003、463、163〜175頁（非特許文献２１）］に記載されている高架式十字迷路。
パーキンソン病（ＰＤ）は、［E. H. Leeら、Chin. J. Physiol.、1992、35、4：317〜36頁（非特許文献２２）］に記載されているように、ラットにおけるＭＰＴＰの神経毒性を測定することによって評価することができる。また動物における実験的に誘発される線条体ＤＡ枯渇は、［W. Schultz Prog. Neurobiol.、1982、18、2〜3：121〜66頁（非特許文献２３）］に記載されているような、パーキンソニズムの有効なモデルである。カテコールアミン作動性ニューロンを障害する特定の物質の能力は、［L. E. Annettら、Exp. Neurol.、1994、125、2：228〜46頁（非特許文献２４）］に記載されているように、動物においてＤＡ欠乏を生じさせるために広範に使用されてきた。ＰＤはまた、［N. Breysseら、J. Neurosci.、2002、22、13：5669〜5678頁（非特許文献２５）；D. Rylanderら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、2009、330、1：227〜235頁（非特許文献２６）；およびL. Chenら、Brain Res.、In Press, Uncorrected Proof（非特許文献２７）、オンラインで入手可能、２００９年６月２１日、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｒａｉｎｒｅｓ．２００９．０６．０４０］に記載されているように、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）によって誘発される神経毒性を測定することによって評価することができる。
脆弱Ｘ症候群は、［Q.J. Yanら、Neuropharmacol.、2005、49、1053〜1066頁（非特許文献２８）］に記載されているようなｆｍｒ１ｔｍ１Ｃｇｒマウスモデル、ならびに［G. Doulenら、Neuron、2007、56、955〜962頁（非特許文献２９）］に記載されているようなｍＧｌｕＲ５発現が選択的に減少したＦｍｒ１ノックアウトマウスを使用して評価することができる。
前臨床的に、動物をまた、統合失調症と関連する症状の遮断／弱化について評価することができる。統合失調症の動物モデルにおける陽性症状は、［R. Depoortereら、Neuropsychopharmacology、2003、28、11：1889〜902頁（非特許文献３０）］に記載されているように、自発運動活性における同時に起こる対応した変化と共に、ドーパミン（ＤＡ）活性の活性の全体的なレベルの変化を測定すること、［W. J. Freedら、Neuropharmacology、1984、23、2A：175〜81頁（非特許文献３１）；F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology、1998、19、1：18〜25頁（非特許文献３２）］に記載されているように、モデル精神病または運動亢進の誘発によるＤ−アンフェタミン（ＡＭＰＨ）およびフェンシクリジン（ＰＣＰ）によって評価することができる。例えば、Depoortereら、2003は、定型および非定型抗精神病効力を有する化合物を特性決定することによって、陽性総体症状および副作用プロファイルに関連する、自発運動活性、カタレプシー、よじ登りおよび常同症を評価するための試験について記載した。アポモルフィンが誘発するよじ登り、常同症およびカタレプシー（ＡＩＣ）の弱化は、［Y. K. Fungら、Pharmacol. Biochem. Behav.、1986、24、1：139〜41頁（非特許文献３３）およびY. K. Fungら、Steroids、1987、49、4〜5：287〜94頁（非特許文献３４）］に記載されているように評価することができる。さらに、統合失調症の陰性症状は、F. Sams-Dodd、1998（上記）に記載されているように、ＰＣＰなどのＮＭＤＡアンタゴニストの影響下で、社会的相互作用を測定することによって評価することができる。
アルツハイマー病からのものを含めて記憶の認知症状は、［T. J. Gouldら、Behav. Pharmacol.、2002、13、4：287〜94頁（非特許文献３５）、およびA. O. Hammら、Brain、2003、126、Pt 2：267〜75頁（非特許文献３６）］に記載されている恐怖条件付けパラダイム、ならびに［J. P. Aggletonら、Behav. Brain Res.、1996、19、2：133〜46頁（非特許文献３７）］に記載されているラジアルアーム試験などのモデルによって評価することができる、一方空間的参照記憶および学習は、［Morris. Learn. Motiv.、1981、12、239〜260頁（非特許文献３８）；B. Bontempiら、Eur. J. Neurosci.、1996、8、11：2348〜60頁（非特許文献３９）］に記載されているようにモリス水迷路試験において評価することができる。さらに具体的には、モリス水迷路試験において、円形の水タンク（直径１５０ｃｍおよび高さ４５ｃｍ）に約３０ｃｍの水を充填し、２６〜２８℃に維持し、回避プラットフォーム（１５ｃｍの直径）は外周から１８ｃｍの、常に水面下１．５ｃｍの同じ位置にある。水は無毒性着色剤（例えば、粉乳）を添加することによって不透明となり、プラットフォームが見えなくなる。動物に１日に亘り１回の訓練を行う。訓練は、水迷路における４回連続のトライアルからなり、各々が６０秒間隔を開ける。各トライアルのために、動物を回避プラットフォームから等距離の２つの開始点の１つにおいて水迷路に入れ、回避プラットフォームを探させる。動物は、新規なトライアルを開始する前に６０秒間、回避プラットフォーム上に置く。動物が１２０秒以内にプラットフォームを見出さない場合、動物を水から出し、プラットフォーム上に６０秒間置く。４回のトライアルの間、動物毎に無作為で決定した順番で、動物に各開始点から２度水迷路を開始させる。順応条件での試験のために適切な動物は、例えば、ＬＥＳ試験について上記で記載したような雄性Ｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｈａｎｓ）ラットである。
トライアルをビデオ記録し、ビデオ追跡システム（ＳＭＡＲＴ、Ｐａｎｌａｂ、Ｓ．Ｌ．、Ｃｏｒｎｅｌｌａ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）、Ｓｐａｉｎ）を使用して動物の行動を分析する。各トライアルにおいて行った主要な測定は、プラットフォームを見つけるための移動距離である。行った第２の測定は、泳ぐスピードおよび回避潜時である。試験は、実験群毎に例えば１２匹のラットを使用して盲検で行う。試験には、上述のＬＥＳ試験のように調製し、投与する参照化合物および本発明の化合物を使用した複数の試験が含まれる。各試験のために、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネットｔ検定を使用して、処置群をビヒクル対照と比較することによってデータを分析する。上述のフォーゲル葛藤試験との比較可能性を増加させるために、全ての試験において、ラットに試験前の概ね２４時間摂水制限させる（１日目）。しかし、試験は摂水制限していないラットにおいて行う（２日目）。
さらに、認知に関して、記憶および海馬機能低下は、［M. DayおよびM. Good、Neurobiol. Learn. Mem.、2005、83、1：13〜21頁（非特許文献４０）］に記載されているように、卵巣摘出した（ＯＶＸ）雌性ラットにおいてシナプス可塑性の修復を測定することによって評価することができる。さらに、統合失調症による注意力機能の変化は、［J. L. Muirら、Psychopharmacology （Berl）、1995、118、1：82〜92頁（非特許文献４１）およびRobbinsら、Ann. N. Y. Acad. Sci.、1998、846、222〜37頁（非特許文献４２）］に記載されている５（５）選択連続反応時間試験（５ＣＳＲＴ）によって試験することができる。
ヒト患者は、当業者の技術の範囲内の試験のいずれかによって、認知疾患または障害について評価することができる。
鎮痛作用は、［KimおよびChung、Pain、1992、50、355〜363頁（非特許文献４３）］に記載されているように、神経因性疼痛モデル（「Ｃｈｕｎｇモデル」）によって評価することができる。ラットにおいて脊髄神経をきつく結紮することは、痛覚過敏、アロディニアおよび自発痛と関連し、したがってヒトにおいて末梢神経因性疼痛についてのモデルを構成する。抗痛覚過敏剤は、疼痛感受性のこれらの慢性の徴候を減少させる。したがって、Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、ラットを麻酔し（ペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、クロルヘキシジンで側腹部を噴霧で洗浄した後、Ｌ４−Ｓ２レベルで切開を行い、左Ｌ５神経を曝露する。純粋なアルコールで消毒した木綿糸（標準、非手術品質）を、Ｌ５神経の周りに置き、単一の結紮糸をＬ５神経の周りにきつく縛る。次いで、傷を縫合し、ＣｏｔｈｉＶｅｔ（登録商標）（チドメグサチンキ剤スプレー）（Ｎｅｏｇｅｎ（登録商標）Ｃｏｒｐ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）を噴霧する。ラットにＣｌａｍｏｘｙｌ（０．６７ｍＬ／ｋｇ）の皮下注射をし、回復させる。慢性疼痛状態が十分に確立した手術の少なくとも２週間後に、ラットを両方の後足の触覚刺激および熱刺激に連続して供する。
触覚刺激のために、動物をグリッド床上の逆にしたアクリルプラスチックボックス（１８×１１．５×１３ｃｍ）下に入れる。次いで、電子的Ｖｏｎ Ｆｒｅｙプローブ（モデル１６１０、ＢＩＯＳＥＢ、Ｖｉｔｒｏｌｌｅｓ Ｃｅｄｅｘ、Ｆｒａｎｃｅ）の先端を、最初に傷害のない後足、次いで傷害のある後足に力を強めながら当て、足引っ込めを誘発するのに必要な力を自動的に記録する。この手順を３度行い、足毎の平均の力を計算する。
熱刺激のために、装置（Ｎｏ．７３７１、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ ＶＡ、Ｉｔａｌｙ）は、高架のガラス製床の上に置いた個々のアクリルプラスチックボックス（１７×１１×１３ｃｍ）からなる。ラットをボックスに入れ、１０分間自由にさせて慣らす。次いで、移動式赤外線輻射源（９６±１０ｍＷ／ｃｍ２）を最初傷害のない後足、次いで傷害のある後足の下に集中させ、足引っ込め潜時を自動的に記録する。組織の損傷を予防するために、４５秒後に熱源を自動的に遮断する。
化合物による処置を受ける前に、全ての動物を後足の触覚刺激に供し、傷害のある後足の疼痛反応に基づいて対応する投与群に割り付ける。試験は、例えば群毎に１０匹の摂水制限したラットを使用して盲検で行う。試験のために適切な動物は、例えば、ＬＥＳ試験について上記で記載したような雄性Ｒｊ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｈａｎｓ）ラットである。試験には、参照化合物および本発明の化合物を使用した複数の試験が含まれる。ＬＥＳ試験について上記で記載したようなプレガバリンおよびＭＰＥＰに加えて、デュロキセチンは、糖尿病および線維筋痛症と関連する神経因性疼痛に関して抗痛覚過敏性であるため、参照化合物として使用することができる。上述のＬＥＳ試験のように、化合物を調製し、投与する。試験は、処置の間に最低１週間の休薬期間を置いて、同じバッチの処置したラットを繰り返し使用して行うことができる。また、上述のフォーゲル葛藤試験との相互比較性を増加させるために、全ての試験において、ラットを各試験の前概ね４８時間摂水制限させる。各Ｃｈｕｎｇモデル試験について、データは、対応のないスチューデントのｔ検定を使用して、処置群を適切な対照と比較することによって分析する。
さらに、鎮痛／抗炎症活性は、［Wheeler-Acetoら、Psychopharmacology、1991、104、35〜44頁（非特許文献４４）］によって記載されているものなどの、マウスにおいてホルマリン足試験を使用してインビボで評価することができる。試験のために、マウスに、後ろの左足に５％ホルマリン（２５μＬ）を足底内注射する。この処置によって、対照動物において足舐めを誘発する。舐めることに費やされる時間は、ホルマリンの注射の直後から始めて５分間（初期）、およびホルマリンの注射の１５分後から始めて１５分間（後期）計る。
試験は、例えば、群毎に１０匹のマウスを使用して盲検で行う。試験のために適切な動物は、例えば、試験の初めに２０〜３０ｇの体重（実験毎の最大範囲＝５ｇ）の雄性Ｒｊ：ＮＭＲＩマウス（Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ）である。ＬＥＳ試験において使用した動物について記載したように、動物を順化させる。試験には、参照化合物（例えば、モルヒネ）、比較化合物（例えば、ガバペンチンおよびデュロキセチン）、ならびに本発明の化合物を使用した複数の試験が含まれる。本発明の化合物は、ＬＥＳ試験において上記で記載したように多回投与で評価することができ、ビヒクル対照群と比較してホルマリンの６０分前に皮下注射で投与し、一方モルヒネ（６４ｍｇ／ｋｇ、経口）、ガバペンチン（３００ｍｇ／ｋｇ、経口）およびデュロキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）は、ホルマリンの６０分前に経口で投与する。データは、対応のないマンホイットニーＵ検定を使用して、処置群をビヒクル対照群と比較することによって分析する。
多発性硬化症は、［H. Y. Liuら、J. Neurosci. Res.、2002、70、2：238〜48頁（非特許文献４５）］において記載されている実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルによって評価することができる。
様々な変更および／または修正を本発明の態様または実施形態に対して行うことができ、このような変更および／または修正は、本発明の精神から逸脱することなしに行うことができることを当業者であれば理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、全てのこのような同等の変形形態を、本発明の精神および範囲に入るものとして包含することを意図する。
参照文献、書籍、特許および特許出願を含めて本出願において引用した各参照は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
本出願は、各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、各々２００８年７月２５日、および２００９年３月１７日に出願された米国特許仮出願第６１／０８３５６３号（特許文献１）および同第６１／１６０８０４号（特許文献２）の利益を主張する米国特許非仮出願である。

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2011529057
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立にアルキル、シクロアルキル、ケトシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が場合により独立にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ３、−ＮＨＲ３、−Ｎ（アルキル）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＨまたは−ＯＲ３で一置換、二置換または三置換されており、
    Ｒ３は、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルバメート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである］
    で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩
    （ただし、式（Ｉ）の化合物は、
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−メトキシ−ベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−エトキシ−ベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−メトキシ−ベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（２−ヨード−ベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス−ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−ニトロベンズアミド）；および
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス−（３−ピリジンカルボキサミド）ではないことを条件とする）。
  2. Ｒ１およびＲ２が、両方ともアリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ２が、両方ともヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がアリールであり、そしてＲ２がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ２がシクロアルキル、ケトシクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１またはＲ２が、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１またはＲ２が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１またはＲ２が、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. 少なくとも１つのアリールが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  10. 少なくとも１つのヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾリル、またはチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  11. シクロアルキルが、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  12. 少なくとも１つのシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、上記で定義する通りに置換されている、請求項１に記載の化合物。
  13. １個、２個または３個の置換基が、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ−エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ−エトキシ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、フラニル、ピロリジニル、チオフェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記ヘテロアリールがピリジニルであり、前記ピリジニルが上記で定義する通りに一置換、二置換または三置換されている、請求項１２に記載の化合物。
  15. 前記１個、２個または３個の置換基が、独立に、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｒ３、−ＮＨＲ３、−Ｎ（アルキル）Ｒ３であり、Ｒ３が、上記で定義する通りである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記シクロアルキルが、フッ素で四置換されている、請求項８に記載の化合物。
  17. 化合物が、
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（２−ピリジンカルボキサミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−クロロ−ベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−ピリジンカルボキサミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−シアノ−ベンズアミド）；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（キノリン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（キノキサリン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（チオフェン−２−カルボキサミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−フルオロベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（３−メチルベンズアミド）；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）；
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    チアゾール−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸−｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリダジン−３−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−シアノメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ベンゾフラン−５−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    キノキサリン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ベンゾチアゾール−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−クロロメチル−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２，６−ジカルボン酸２−メチルアミド６−（｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド）；
    ２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    １−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル−カルバモイル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ピリジン−２−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−アダマンタン−１−イル）−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−４−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−６−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（２−カルバモイル−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（２−カルバモイル−エチルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−トリフルロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−｛［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−イル）−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−１−イル）−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２，６−ジメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−アミノピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２，６−ジメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４−フルオロピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４−メトキシピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（３−フルオロピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（５−メチルピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリジン−２，６−ジカルボン酸２−アミド６−（｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド）；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−フルオロピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４−ブロモピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−｛３−［（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イルカルバモイル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−アセチルピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    Ｎ，Ｎ’−（１，３−アダマンチレン）ビス（６−メチル−ピラジン−２−カルボキサミド）；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−エトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−エトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−フルオロ−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（６−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（２−フルオロ−５ トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（４−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（４−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−アダマンタン−１−イル］−アミド；
    ６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（６−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ピラジン−２−カルボン酸｛３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（２−メチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛３−［（４−メチル−ピリミジン−２−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−メチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    ４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸｛３−［（ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−１−イル｝−アミド；
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  19. 疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含み、前記疾患または障害が、中枢神経系の疾患または障害である、方法。
  20. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記中枢神経系の疾患または障害が、認知、神経変性、精神または神経の疾患または障害である、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記認知または神経変性の疾患または障害が、気分障害、不安、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルトヤコブ病、外傷誘発性神経変性、ＡＩＤＳ誘発性脳症、非ＡＩＤＳ誘発性脳症、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記気分障害が、うつ病である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記うつ病が、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病、退行期うつ病、反応性うつ病、産後うつ病、一次性うつ病（ｐｒｉｍａｒｙ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、精神病性うつ病、二次性うつ病、これらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記不安疾患または障害が、全般性不安障害、パニック性不安、強迫性障害、社会恐怖、パフォーマンス不安（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｎｘｉｅｔｙ）、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、心気障害、分離不安障害、広場恐怖症、特定恐怖症、一般的身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、アルコール離脱によって誘発される不安、およびこれらの組合せを含む群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記中枢神経系の疾患または障害が、炎症性疼痛、神経因性疼痛および片頭痛の痛みからなる群から選択される疼痛疾患または障害である、請求項１９に記載の方法。
  27. 前記神経因性疼痛または片頭痛の痛みの疾患または障害が、異痛症、痛覚過敏疼痛、幻肢痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する神経因性疼痛、片頭痛に関連する神経因性疼痛、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記中枢神経系の疾患または障害が、ニューロンの過興奮状態（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）の疾患または障害である、請求項１９に記載の方法。
  29. 前記ニューロンの過興奮状態の疾患または障害が、薬物離脱症状におけるニューロンの過興奮状態、中毒におけるニューロンの過興奮状態、またはこれらの組合せである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記疾患または障害の少なくとも１つの症状が治療される、請求項２１に記載の方法。
  31. 前記疾患または障害が、うつ病である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記うつ病の少なくとも１つの症状が、憂うつ、抑うつ気分、一部または全部の活動における興味または喜びの喪失、食欲の変化、体重の変化、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、低い自尊心、思考、集中もしくは決断する能力の減少、絶望感または無価値感、精神運動性激越または遅滞、自己非難、不適当な罪悪感、死または自殺についての頻繁な思考、自殺の計画または企図、あるいはこれらの組合せである、請求項３２に記載の方法。
  33. 前記疾患または障害が、不安である、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記不安の少なくとも１つの症状が、憂慮、恐怖、震え、筋肉痛、不眠、腹部の不調、眩暈、怒りやすいこと、固執、反復性思考、強迫行為、心悸亢進、胸痛、胸部不快感、発汗、ピリピリ感（ｔｉｎｇｌｉｎｇ ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ）、息詰まりの感覚、理性を失うことの恐れ、フラッシュバック、悪夢、侵入的思考、侵入的回想、回避行動、情緒的無感動（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｎｕｍｂｉｎｇ）、就寝できないこと、不安な気持ち、過剰な驚愕反応、過覚醒、怒りの爆発、失神、紅潮（ｂｌｕｓｈｉｎｇ）、多量の発汗、胃食道逆流またはこれらの組合せである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記疾患または障害が、統合失調症である、請求項３０に記載の方法。
  36. 統合失調症の少なくとも１つの症状が、幻覚、妄想、パラノイア、およびこれらの組合せからなる群から選択される陽性症状である、請求項３５に記載の方法。
  37. 統合失調症の少なくとも１つの症状が、社会的ひきこもり、感情平板化、無快感症、意欲の低下、およびこれらの組合せからなる群から選択される陰性症状である、請求項３５に記載の方法。
  38. 統合失調症の少なくとも１つの症状が、注意力の重度の欠如、対象の名前を挙げること（ｏｂｊｅｃｔ ｎａｍｉｎｇ）における重度の欠如、作業記憶の重度の欠如、長期記憶保存の重度の欠如、実行機能の重度の欠如、情報処理の遅れ、神経活動の遅れ、長期間のうつ病、およびこれらの組合せからなる群から選択される認知症状である、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記疾患または障害が、パーキンソン病である、請求項３０に記載の方法。
  40. パーキンソン病の少なくとも１つの症状が、レボドパ誘発性ジスキネジー、乏しいバランス、パーキンソン歩行、動作緩徐、硬直、振戦、話し方の変化、表情の喪失、小字症、嚥下困難、流涎、疼痛、認知症、混乱、睡眠障害、便秘、皮膚の問題、うつ病、恐怖、不安、記憶困難、緩慢な思考、性機能障害、排尿の問題、疲労、痛み、エネルギーの喪失、またはこれらの組合せである、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項３０に記載の方法。
  42. アルツハイマー病の少なくとも１つの症状が、記憶障害、注意力の障害、判断力の障害、意志決定の障害、物理的な環境に対する見当識障害、言語障害、速度に依存する活動の障害（ｓｐｅｅｄ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）、抽象的推論の障害、視空間能力の障害、実行機能の障害、行動異常の障害、無関心および消極性、感情鈍麻、不適切な着こなし、自分の面倒をあまり見ないこと、激越、激しい発露（ｖｉｏｌｅｎｔ ｏｕｔｂｕｒｓｔ）、攻撃性、うつ病、不安、幻覚、妄想、性格の変化、気分の変化、認知症、またはこれらの組合せである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記認知または神経変性の疾患または障害が、多発性硬化症である、請求項３０に記載の方法。
  44. 多発性硬化症の少なくとも１つの症状が、視神経炎、かすみ目、眼痛、色覚の喪失、失明、複視、二重視、眼振、目の痙攣様の動き、眼ディスメトリア、常時の過少なまたは過剰な目の動き、核間性眼筋麻痺、眼振、複視、運動および音の眼内閃光、複視、求心性瞳孔障害、運動性不全麻痺、単不全麻痺、不全対麻痺、不全片麻痺、四肢不全麻痺（ｑｕａｄｒａｐａｒｅｓｉｓ）、麻痺、対麻痺、片麻痺、四肢麻痺、四肢の麻痺（ｑｕａｄｒａｐｌｅｇｉａ）、痙性、構音障害、筋萎縮、痙縮、痙攣、緊張低下、クローヌス、ミオクローヌス、ミオキミア、不穏下肢症候群、下垂足、反射機能不全（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｆｌｅｘｅｓ）（ＭＲＳ、バビンスキー反射、ホフマン反射、チャドック反射）、感覚異常、知覚麻痺、神経痛、神経因性疼痛、神経原性疼痛、レルミット、固有受容機能不全、三叉神経痛、運動失調、企図振戦、ディスメトリア、前庭性運動失調、めまい、発語運動失調（ｓｐｅｅｃｈ ａｔａｘｉａ）、ジストニー、拮抗運動反復不全、頻尿、膀胱痙性、弛緩性膀胱、排尿筋・括約筋筋失調、勃起不全、無オルガスム症、逆行性射精、不感症、便秘、便意切迫（ｆｅｃａｌ ｕｒｇｅｎｃｙ）、うつ病、認知機能障害、認知症、気分変動、情動不安定、多幸症、双極性症候群（ｂｉｐｏｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、不安、失語、失語症、疲労、ウートホフ症状、胃食道逆流、睡眠障害、あるいはこれらの組合せである、請求項４３に記載の方法。
  45. 治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む、胃食道逆流を治療する方法。
  46. 治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む、アルコール依存を治療する方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533657A (ja) * 2012-09-17 2014-12-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体およびそれらの使用
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WO2022075396A1 (ja) * 2020-10-09 2022-04-14 保土谷化学工業株式会社 アダマンタン化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子、電子機器

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2178862A1 (en) * 2007-08-13 2010-04-28 GE Healthcare AS Chelators, paramagnetic chelates thereof and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging (mri)
JP5572625B2 (ja) 2008-07-25 2014-08-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット アダマンチルジアミド誘導体およびそれらの使用
RU2523448C2 (ru) * 2008-08-04 2014-07-20 СиЭйчДиАй ФАУНДЕЙШН, Инк, Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
AU2011328194B2 (en) * 2010-11-08 2015-04-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AR084457A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
KR102181011B1 (ko) 2011-08-30 2020-11-20 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
US9212165B2 (en) 2011-09-16 2015-12-15 H. Lundbeck A/S Bicarbocyclic and tricarbocyclic ethynyl derivatives and uses of same
KR101576235B1 (ko) 2012-11-30 2015-12-11 한국생명공학연구원 신규한 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 약학적 조성물
CN103936770B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用
CN103923107B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶配合物、中间体及其制备方法和应用
CN103936771B (zh) * 2014-04-11 2016-06-01 安徽师范大学 金刚烷基吡啶甲酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用
ES2747633T3 (es) 2014-07-17 2020-03-11 Chdi Foundation Inc Combinación de inhibidor KMO 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)pirimidina-4-ácido carboxílico con un agente antiviral para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con VIH
JP2021501785A (ja) 2017-11-02 2021-01-21 カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー 統合的ストレス経路の調節剤
EP4404719A1 (en) * 2021-09-17 2024-07-24 Samsung Display Co., Ltd. Novel compound for light-emitting device, and organic light-emitting device comprising same
WO2023235880A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Aeovian Pharmaceuticals, Inc. Cd38 modulators and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11239730A (ja) * 1997-01-14 1999-09-07 Daicel Chem Ind Ltd ニトロ化又はカルボキシル化用触媒、それを用いたニトロ化又はカルボキシル化方法、及びアダマンタン誘導体
JP2003500480A (ja) * 1999-06-02 2003-01-07 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび中枢神経系の疾病を治療するためのその使用
WO2003068726A1 (fr) * 2001-12-27 2003-08-21 Daicel Chemical Industries, Ltd. Derive amide d'amine alicyclique et procede de production de celui-ci

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3053907A (en) * 1958-11-21 1962-09-11 Du Pont Nitroadamantanes and their preparation
US3523136A (en) 1965-04-22 1970-08-04 Sun Oil Co Preparation of diamidoadamantane compounds
US6468487B1 (en) * 1997-01-14 2002-10-22 Daicel Chemical Industries, Ltd. Nitration or carboxylation catalysts
JP2003050441A (ja) * 2001-05-29 2003-02-21 Konica Corp 熱現像写真感光材料及び画像形成方法
WO2006090244A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JP5572625B2 (ja) 2008-07-25 2014-08-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット アダマンチルジアミド誘導体およびそれらの使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11239730A (ja) * 1997-01-14 1999-09-07 Daicel Chem Ind Ltd ニトロ化又はカルボキシル化用触媒、それを用いたニトロ化又はカルボキシル化方法、及びアダマンタン誘導体
JP2003500480A (ja) * 1999-06-02 2003-01-07 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストおよび中枢神経系の疾病を治療するためのその使用
WO2003068726A1 (fr) * 2001-12-27 2003-08-21 Daicel Chemical Industries, Ltd. Derive amide d'amine alicyclique et procede de production de celui-ci

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013058546; Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｐａｔｅｎｔｓ Ｖｏｌ．１７，　Ｎｏ．４, 2007, ｐ．３７１-３８４ *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533657A (ja) * 2012-09-17 2014-12-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 炭素二環式および炭素三環式エチニル誘導体およびそれらの使用
WO2017131097A1 (ja) 2016-01-26 2017-08-03 国立大学法人東北大学 アダマンタン誘導体およびその使用
JPWO2017131097A1 (ja) * 2016-01-26 2018-12-13 国立大学法人東北大学 アダマンタン誘導体およびその使用
US10487045B2 (en) 2016-01-26 2019-11-26 Tohoku University Adamantane derivative and use thereof
WO2019026994A1 (ja) 2017-08-02 2019-02-07 国立大学法人東北大学 アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬としての使用
KR20200033937A (ko) 2017-08-02 2020-03-30 고쿠리츠다이가쿠호진 도호쿠다이가쿠 아다만틸메틸아민 유도체 및 그 의약으로서의 사용
US11608313B2 (en) 2017-08-02 2023-03-21 Tohoku University Adamantylmethylamine derivative and use thereof as pharmaceutical
WO2022075396A1 (ja) * 2020-10-09 2022-04-14 保土谷化学工業株式会社 アダマンタン化合物および有機エレクトロルミネッセンス素子、電子機器

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